Onkološki inštitut Ljubljana  Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije  2. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA                                               Brdo pri Kranju, 8. april 2011  ZBORNIK          2    Izdajatelj   Onkološki inštitut Ljubljana  Zaloška 2  1000 Ljubljana  http://zora.onko‐i.si     Uredniški odbor  Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj, Mojca Florjančič, Mojca Kuster   01/58 79 672  uivanus@onko‐i.si    Organizatorja izobraževalnega dneva  Onkološki inštitut Ljubljana in Ministrstvo za zdravje RS    Strokovni odbor   Maja Primic Žakelj  Marjetka Uršič Vrščaj  Ana Pogačnik  Alenka Repše Fokter  Margareta Strojan Fležar  Andrej Možina  Marija Ilijaš Koželj    Organizacijski odbor   Urška Ivanuš  Blanka Mikl Mežnar  Mojca Florjančič  Mojca Kuster  Polona Škulj      Leto izida: 2011  Število izvodov: 400       2. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA   Brdo pri Kranju, 8. april 2011  ZBORNIK   CIP ‐ Kataložni zapis o publikaciji  Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana    618.146‐006‐072(082)    IZOBRAŽEVALNI dan programa ZORA (2; 2011; Predoslje)  Zbornik/2. izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011;  [organizator] Onkološki inštitut Ljubljana [in] Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije;  uredniški odbor Urška Ivanuš ... et al. ‐ Ljubljana: Onkološki inštitut, 2011    ISBN 978‐961‐6071‐65‐9  1. Ivanuš, Urška 2. Onkološki inštitut (Ljubljana) 3. Slovenija.  Ministrstvo za zdravje  255468544    PREDGOVOR    Spoštovane udeleženke in udeleženci Drugega izobraževalnega dne programa ZORA,    Veseli in počaščeni smo, da ste se letos v še večjem številu odzvali vabilu na naše drugo  srečanje.  Tudi  letos  smo  na  srečanje  povabili  sodelavce  programa  ZORA  različnih  strok,  tako  ginekologe in medicinske sestre kot citologe, presejalce, patologe in javnozdravstvenike. Prepričani  smo, da tako formalna kot neformalna izmenjava izkušenj med vsemi sodelavci multidisciplinarnega  tima, ki sodeluje v programu ZORA, pripomore k boljši obravnavi žensk, ki jim je program namenjen  in s tem k manjšanju bremena raka materničnega vratu v naši državi.    Poleg  osnovnih  kazalnikov  uspešnosti  programa  ZORA  tudi  letos  predstavljamo  nekatere  novosti s področja citologije, patologije in ginekologije. V drugi polovici leta 2011 končno prehajamo  na citološki izvid po novi klasifikaciji Bethesda, v skladu s tem pa so posodobljene tudi smernice za  obravnavo žensk s predrakavimi spremembami, zato bomo pregledali, kje so bistvene spremembe.  Od lanskega oktobra je pri nas uveljavljen tudi triažni test HPV, zato bodo gotovo zanimive prve  izkušnje v zvezi s tem testiranjem. Povabili smo tudi gostjo iz tujine, epidemiologinjo dr. Matejko  Rebolj, ki bo predstavila izsledke raziskav, ki proučujejo test HPV kot nadomestilo citološkemu brisu v  presejanju. Za patologe je poseben izziv mikroinvazivni karcinom; gotovo bodo zanimive dileme in  novosti v njegovi diagnostiki. Do konca marca je bila v javni razpravi Strategija razvoja in celostne  ureditve ginekološko porodniške službe. O tem, kakšno naj bo v njej mesto ZORE, bosta izmenjali  stališča politika in stroka. In ne nazadnje, marsikateri primer v vsakdanji praksi je težko obravnavati  tako, kot je zapisano v algoritmih smernic; o tem, s kakšnimi izzivi se srečujejo kolegice in kolegi,  bodo pokazali zanimivi primeri iz prakse.    Letošnje srečanje sta finančno omogočila Ministrstvo za zdravje in Onkološki inštitut Ljubljana,  ki je sedež DP ZORA. Najlepše se zahvaljujemo za njuno podporo, udeleženkam in udeležencem pa  želimo, da bi jim ta dan ostal v lepem in koristnem spominu.      Strokovni in organizacijski odbor  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 3   PROGRAM    8.00 – 9.00     Registracija  9.00 – 9.15   Pozdravne besede  9. 15 – 9.30     DP ZORA v obdobju 2005 do 2010    M. Primic Žakelj  9.30 – 9.45     Citološki izvid in priporočila po novi klasifikaciji Bethesda   A. Pogačnik  9.45 – 10.15     Prenovljene smernice za obravnavo žensk s predrakavimi spremembami   M. Uršič Vrščaj  10.15 – 10.25     Obrazec za beleženje kolposkopskega izvida   A. Možina  10.25 – 10.40     ZORA v luči predloga Strategije razvoja in celostne ureditve ginekološko   porodniške službe  R. Medved   10.40 – 10.55     Ginekološko porodniška dejavnost na primarni ravni    M. Ilijaš Koželj  10.55 – 11.30     Razprava  11.30 – 12.00      Odmor za kavo  12.00 – 12.30      Presejanje za raka materničnega vratu s testom HPV   ‐ izsledki evropskih raziskav   M. Rebolj  12.30 – 12.50     Cepljenje proti HPV   M. Poljak  12.50 – 13.00      Prve izkušnje s triažnim testom HPV v Sloveniji  U. Ivanuš  13.00 – 13.10      Praktične izkušnje HPV testiranja v ambulanti za ginekologijo in porodništvo   M. Igličar  13.10 – 13.45     Razprava  13.45 – 14.45     Odmor za kosilo  14.45 – 15.00      Konzilij za predrakave spremembe v ljubljanski in celjski regiji   M. Strojan Fležar, A. Repše Fokter  15.00 – 15.20   Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom materničnega vratu: dileme in  novosti v histopatološki diagnostiki   H. Gutnik, M. Strojan Fležar    2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 4   15.20 – 17.30     Prikaz zanimivih primerov iz prakse   koordinira in vodi A. Repše Fokter     Atipične žlezne celice  Inštitut za patologijo, MF Ljubljana  Tadeja Štrumbelj, Andrej Možina, Helena Gutnik, Andreja Legen, Margareta  Strojan Fležar   Prekancerozne spremembe v pomenopavzi  UKC Maribor in ZD Lenart  Tatjana Kodrič, Simona Hutter Čelik, Rajko Kavalar    Adenokarcinom materničnega vratu  SB Celje in ZD Celje  Alenka Repše Fokter, Simona Šramek Zatler, Tatjana Benčič Torbica, Olivera  Milanović, Metka Zorko   Nediferenciran karcinom materničnega vratu  SB Novo mesto  Alenka Repše Fokter, Andreja Rebolj, Brigita Medle, Nada But Cigler, Aljoša  Preskar   Mezonefrični adenokarcinom in nevroendokrini karcinom   materničnega vratu   SB Izola  Urška Ferletič, Sabrina Zajec, Jadranka Vrh Jermančič, Vivijana Snoj   Diagnostične dileme pri patoloških brisih in Precenjena kolposkopska  slika v nosečnosti  Ginekološka klinika, UKC Ljubljana  Marja Lenart, Jasna Šinkovec, Andrej Možina, Branko Cvjetićanin, Gorazd Kavšek   Citološke spremembe pri cervicitisu  Onkološki inštitut Ljubljana  Živa Pohar Marinšek, Jasna Šinkovec, Leon Meglič, Tanja Planinšek    17.30 – 18.00     Zaključek  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 5   2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 6     KAZALO        Državni program ZORA v letih 2005−2009                                                                                                        9   ...................................................................................................................................................................  Citološki izvid in priporočila po novi klasifikaciji Bethesda                                                                         13   ...................................................................................................................................................................  Prenovljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami   materničnega vratu                                                                                                                                             19  ...................................................................................................................................................................  Obrazec za beleženje kolposkopske preiskave                                                                                              27  ...................................................................................................................................................................  ZORA v luči predloga Strategije razvoja in celostne ureditve ginekološko porodniške službe            30  ...................................................................................................................................................................  Ginekološko porodniška dejavnost na primarni ravni                                                                                34  ...................................................................................................................................................................  Presejanje za raka materničnega vratu s testom HPV – izsledki evropskih raziskav                             40  ...................................................................................................................................................................  Cepljenje proti HPV                                                                                                                                              43  ...................................................................................................................................................................  Prve izkušnje s triažnim testom HPV v Sloveniji                                                                                            45   ...................................................................................................................................................................  Praktične izkušnje HPV testiranja v ambulanti za ginekologijo in porodništvo                                      53  ...................................................................................................................................................................  Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu v ljubljanski regiji                                            55  ...................................................................................................................................................................  Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu v celjski regiji                                                    57  ...................................................................................................................................................................    2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 7   Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom materničnega vratu:   dileme in novosti v histopatološki diagnostiki                                                                                               58  ...................................................................................................................................................................  Prikaz zanimivih primerov iz prakse                                                                                                                 60  ..................................................................................................................................................................  Izročki predavanj                                                                                                                                                  61  ...................................................................................................................................................................  Kazalo avtorjev                                                                                                                                                   125  ...................................................................................................................................................................  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 8   Državni program ZORA v letih 2005–2009    Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš    Onkološki inštitut Ljubljana        V Sloveniji imamo organizirani populacijski presejalni program za zgodnje odkrivanje predrakavih  sprememb materničnega vratu (DP ZORA) že od leta 2003. Slovenske ženske so presejalni program  ZORA dobro sprejele in več kot 70 % se jih redno udeležuje presejalnih pregledov. Slovenija se lahko  pohvali, da se je v šestih letih delovanja DP ZORA incidenca raka materničnega vratu znižala za skoraj  40 %, kar je tudi v evropskem merilu velik uspeh.     Nekateri kazalci uspešnosti programa    Pregledanost, obveščenost in odziv na vabila iz Registra ZORA  Pregledanost ciljne populacije je odstotni delež žensk v starosti 20–64 let, ki so v treh letih, kolikor je  priporočeni interval med presejalnimi pregledi, opravile vsaj en pregled brisa materničnega vratu. V  zadnjem  obdobju  (2007–2009)  je  stopnja  pregledanosti  pri  nas  72,2‐odstotna.  Pregledanost  v  zadnjem triletju dosega 70 % v vseh slovenskih statističnih regijah, razen v Notranjsko kraški, Obalno  kraški, Podravski in Pomurski. Pregledanost presega ciljnih 70 % v starostni skupini 20–49 let, to je v  obdobju ko je število novih bolnic največje. Še vedno je pregledanost manjša od ciljne v starosti 50– 64 let.  V obdobju od 1. 1. 2007 do 31. 12. 2009 smo iz registra ZORA poslali več kot 170.000 vabil; iz  odgovorov je bilo razbrati, da je za bilo za pregled ustreznih 154.541 žensk; pri 47,6 % od njih smo  zabeležili izvid BMV več kot 6 mesecev po poslanem vabilu.   Po evidenci registra ZORA so bile vse ženske v starosti 20–64 let od začetka programa ZORA bodisi  vsaj  enkrat  na  preventivnem  pregledu  ali  pa  so  vsaj  prejele  naše  vabilo,  kar  pomeni,  da  so  o  programu obveščene.      2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 9     Rezultati izvidov BVM  V letu 2009 je bilo pri 229.771 ženskah odvzetih in pregledanih 250.939 BMV, v triletnem obdobju (1.  7. 2006–30. 6. 2009) pa je bilo pri skoraj 500.000 ženskah (495.627) pregledanih 765.345 BMV. V  registru  histoloških  izvidov  smo  registrirali  8.465  izvidov,  od  tega  jih  je  bilo  5.502  rezultat  diagnostičnih posegov.  Med vsemi izvidi BMV, registriranimi v registru ZORA leta 2009, je bilo kot presejalnih opredeljenih  76,3 %, približno 10 % je bilo kontrolnih, približno 10 % pa je bilo pregledanih zaradi kliničnih težav.  Od leta 2003 se zmerno veča delež presejalnih BMV, delež BMV zaradi kontrolnih pregledov se je v  zadnjih letih nekoliko zmanjšal, zvečal pa se je delež BMV, odvzetih pri kurativnih pregledih.  Od vseh, v letu 2009 registriranih izvidov BMV, jih je bilo 85,0 % opredeljenih kot normalnih, 6,1 % z  reaktivnimi  spremembami,  patoloških  izvidov  je  bilo  8,7  %;  v  primerjavi  z  letom  2006  se  je  za  približno 2 % zmanjšal delež reaktivnih in patoloških sprememb.  Na podlagi stopnje patoloških sprememb v BMV se ženski predlaga  nadaljnji postopek, ki spada v  eno od dveh skupin: tisto, kjer je smiselno še počakati in bris znova pregledati čez pol leta (saj lahko  spremembe tudi same izginejo), in tisto, kjer je potrebna takojšnja histopatološka preiskava. V prvo  skupino  spadajo  spremembe,  označene  kot  atipične  ploščate  celice,  atipična  ploščatocelična  metaplazija in blago diskariotične ploščate celice; od vseh brisov leta 2009 smo registrirali 6,9 % takih  brisov. V drugo skupino spadajo spremembe, kot so zmerno diskariotične ploščate celice, hudo  diskariotične ploščate celice ali karcinom in situ, in ploščatocelični karcinom; te spremembe so redke,  leta 2009 jih je bilo 1,1 %.  Tudi spremembe žleznega epitelija so glede na ukrepanje ginekologa razdeljene v dve skupini. Pri  atipičnih žleznih celicah je potreben kontrolni bris čez 6 mesecev, pri hudi atipiji oziroma karcinomu  in situ in adenokarcinomu pa takojšnji kontrolni pregled s histopatološko preiskavo. V letu 2009 je  bilo manj kot 1 % brisov s spremembami žleznega epitelija.  Primerjava rezultatov med desetimi trenutno delujočimi laboratoriji za ginekološko citopatologijo v  Sloveniji kaže, da so razlike med njimi iz leta v leto manjše. Razloge za večja odstopanja dveh  laboratorijev pa bo treba v prihodnje natančneje pregledati.        2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 10   Rak materničnega vratu v Sloveniji do leta 2009 in pregled zgodovine BMV bolnic, zbolelih v letih  2007–2008  Incidenca raka materničnega vratu, kot jo spremlja Register raka RS, se je od uvedbe organiziranega  državnega presejalnega programa zmanjšala za skoraj 40 %, z 210 novih primerov leta 2003 na 129  novih primerov leta 2009. To je tudi za evropska merila odličen dosežek. Pregled zgodovine BMV pri  283 bolnicah, zbolelih v letih 2007–2008 kaže, da več kot polovica  (155) v obdobju 6 mesecev do 3  leta in pol pred diagnozo ni imela registriranega izvida BMV, bodisi sploh nobenega (85), ali pa samo  več  kot  3  leta  in  pol  pred  diagnozo  (70);  te  ženske  se  presejalnega  programa  zagotovo  niso  udeleževale redno. 70 bolnic je imelo v registru zabeležen samo en BMV, in sicer manj kot pol leta  pred  diagnozo;  tudi  te  bolnice  niso  redno  prihajale  na  preventivne  preglede.  Preostale  bolnice  ostajajo izziv stroki; brez natančnega pregleda citoloških izvidov in njihove klinične obravnave je  težko ugotoviti, ali in kje je pri njih presejanje zatajilo.  V zadnjih dveh letih je poleg manjšanja incidence RMV opaziti tudi manjšanje incidence CIN 3 ob  večanju  incidence  CIN  2.  Predvidevamo,  da  gre  za  pričakovani,  pozitivni  učinek  presejalnega  programa, ko se zaradi velike pregledanosti populacije in počasne narave napredovanja bolezni  predrakave spremembe odkrivajo in zdravijo pravočasno, še preden se razvijeta rak ali CIN 3.  Umrljivost za rakom materničnega vratu, ki je dodatni kazalec uspešnosti presejanja, pri nas nikoli ni  bila tako velika kot v državah s podobno incidenco; zagotovo tudi na račun večjega deleža rakov,  odkritih v zgodnejših stadijih, predvsem pa je tako pri nas, kot tudi drugod, opredeljevanje te bolezni  kot vzroka smrti zelo problematično. Zaradi te bolezni je v začetku tega tisočletja po uradnih podatkih  pri nas letno umrlo med 40 in 50 žensk, v zadnjih letih pa med 30 in 40.    Zaključek  Program ZORA uspešno deluje predvsem zaradi dobrega dela številnih ginekologov v primarnem  zdravstvenem varstvu žensk, presejalcev, citopatologov in patologov v laboratorijih in vseh drugih  strokovnjakov, ki sodelujejo v multidisciplinarnem postopku presejanja in zdravljenja predrakavih in  rakavih sprememb materničnega vratu.   Želimo si, da bi še nadaljnje izboljšanje prinesle novosti, ki jih uvajamo v letu 2011, kot so prenovljene  smernice  za  obravnavo  žensk  s  predrakavimi  spremembami,  triažni  test  HPV,  ne  nazadnje  tudi  klasifikacija citološkega izvida po Bethesdi.  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 11   Dolgoročno  pa  bo  treba  najti  rešitve  za  vzdržno  delovanje  programa  ZORA  v  organizaciji  zdravstvenega varstva in ne nazadnje vse izvajalce povezati z enotnim informacijskim sistemom, ki bo  omogočal elektronsko zbiranje podatkov, od citološkega, kolposkopskega in histološkega izvida do  zdravljenja. Ti podatki bi morali biti dostopni vsem tistim izvajalcem, ki te podatke potrebujejo, bodisi  za strokovno pravilne odločitve o diagnozi in optimalnem postopku nadaljnje obravnave posamezne  ženske (ginekologi, citologi, patologi), bodisi za spremljanje in optimizacijo kakovosti in učinkovitosti  tako presejalnega programa kot dela posameznih izvajalcev.       Viri:   1. Register ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, objavljeni in še neobjavljeni podatki.   2. Zadnik V, Primic Žakelj M. SLORA: Slovenija in rak. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut  Ljubljana. www.slora.si (1. 4. 2011).  3. Register raka RS, Onkološki inštitut Ljubljana, neobjavljeni podatki.       2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 12   Citološki izvid in priporočila po novi klasifikaciji Bethesda    Ana Pogačnik     Onkološki inštitut Ljubljana        Uvod  V Evropski zvezi, kakor tudi drugod po svetu, so se uporabljale različne klasifikacije za odkrivanje  predrakavih sprememb materničnega vratu in posledično je bilo tudi zdravljenje različno. Glavni  namen snovalcev klasifikacije po Bethesdi je bil ustvariti tako terminologijo, da bo citološki izvid brisa  materničnega vratu (BMV) jasen in bo jasno odražal nadaljnjo obravnavo žensk s spremembami  materničnega vratu (1). V Sloveniji smo klasifikacijo sprememb materničnega vratu spremenili leta  2006 (2). Evropske smernice iz leta 2008 priporočajo, da vse države uporabljajo klasifikacijo po  Bethesdi ali njej primerljive različice. Tako smo se odločili, da bomo odpravili še tistih nekaj razlik, ki  ločijo našo klasifikacijo od Bethesde (3). Posodobljen citološki izvid je še vedno razdeljen na tri dele:  uporabnost brisa, ocena sprememb na celicah in priporočila.     Uporabnost BMV  Prva sprememba v novi klasifikaciji je razdelitev uporabnosti BMV v dve skupini, in sicer uporaben in  neuporaben bris. Uporaben bris je tisti, v katerem je najmanj 8000 celic ploščatega epitelija ali  metaplastičnih celic in  je vsaj 75% BMV preglednega. Če v BMV ni celic tranformacijske zone, brisa  ne ocenimo kot manj uporabnega, kot v sedanji klasifikaciji, ampak na napotnici označimo, da v BMV  ni  endocervikalnih/metaplastičnih  celic,  kar  mora  ginekolog  upoštevati  pri  svojem  nadaljnjem  postopku. Retrospektivne študije so pokazale, da odsotnost endocervikalnih/metaplastičnih celic v  BMV ne predstavlja povečanega tveganja, da se bo kasneje odkrila ploščatocelična lezija (4). Na novi  napotnici  je  rubrika  »bodite  pozorni  na«,  v  kateri  bodo  citologi  opozorili  ginekologe  na  pomanjkljivosti v BMV, ne glede na to, da bodo ocenili BMV kot uporabnega.        2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 13   Terminologija  Klasifikacija po Bethesdi, ki jo uvajamo, deli citološke izvide BMV v dve kategoriji:  »bris negativen «,  kamor uvrščamo normalen bris in neneoplastične spremembe, ter kategorijo »bris patološki«.    Bris negativen  a. Normalen bris  Bris je normalen, če vsebuje celice ploščatega epitelija (intermediarni in superficijalni sloj in v  atrofiji celice parabazalnega sloja), endocervikalne žlezne celice, metaplastične celice, levkocite,  bakterije, v prvi polovici menstruacijskega ciklusa lahko v brisu najdemo tudi celice odluščenega  endometrija.  Pri  odvzemih  s  krtačko  lahko  vidimo  v  brisu  postrgane  endometrijske  celice  spodnjega  materničnega  segmenta  in  histiocite.  Prisotnost  celic  spodnjega  materničnega  segmenta  seveda  ne  predstavlja  povečanega  tveganja  za  razvoj  endometrijskega  karcinoma,  ampak so posledica visokega odvzema s krtačko.   b. Neneoplastične spremembe    Namesto reaktivnih sprememb uvajamo izraz neneoplastične spremembe, da bi jasno poudarili,  da spremembe iz te skupine ne predstavljajo povečanega tveganja za razvoj neoplazije. Med  neneoplastične  spremembe  spadajo:  vnetje,  regeneracija,  hiper/parakeratoza,  mehanski  vpliv  materničnega vložka (IUV), prisotnost žleznih celic po histerektomiji, vpliv terapije, endometrijske  celice po 40 letu starosti, tubarna metaplazija, folikularni cervicitis in še kakšne druge spremembe.  Če je v brisu prisotno vnetje, vendar pa je vsaj 25 % BMV preglednega, v katerem je dovolj celic, in  lahko ocenimo, da so celice normalnega videza, lahko ocenimo BMV kot negativen, ginekolog pa  se  bo  sam,  glede  na  klinično  sliko  odločil  ali  bo  vnetje  zdravil  ali  pa  ne. Č e  v  brisu  vidimo  povzročitelja  vnetja,  ga  vpišemo  in  s  tem  verjetno  ginekologu  pomagamo  pri  odločitvi  o  nadaljnjem postopku. Regeneracija je proces, pri katerem celice ploščatega ali žleznega epitelija  zaradi  različnih  vzrokov,  kot  so  vnetje,  poškodba,  krioterapija,  biopsija,  propadejo  te  pa  nadomestijo  nove celice z diferenciacijo iz bazalnega sloja. V BMV vidimo krpe velikih nezrelih  celic z jasnimi citoplazemskimi mejami in povečanimi jedri s poudarjenimi jedrci. Seveda ni vedno  lahko razlikovati neneoplastičnih sprememb od »atipičnih sprememb ploščatega epitelija« ali celo  ploščatocelične intraepitelijske lezije nizke stopnje (PIL‐NS). Tu nam pomagajo izkušnje in zato  morajo presejalci tiste BMV, v katerih vidijo neneoplastične spremembe, pokazati citopatologu za  dokončno odločitev. Pri ženskah, ki imajo vstavljen IUV, je zelo pomembno, da je to označeno na  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 14   napotnici,  kajti  zaradi  kroničnega  draženja,  ki  ga  povzroča  IUV,  so  vidne  spremembe  na  endocervikalnih in/ali endometrijskih žleznih celicah, kar lahko povzroči napačno pozitiven izvid.  Tudi prisotnost žleznih celic po histerektomiji lahko povzroči napačno pozitiven izvid. V novi  klasifikaciji smo med neneoplastične oz. dodali tubarno metaplazijo, ki ima dokaj značilno sliko,  vendar pa lahko citopatologom in presejalcem povzroča preglavice pri diferenciaciji z atipičnimi  žleznimi celicami ali celo ploščatocelično intraepitelijsko lezijo visoke stopnje (PIL‐VS). V brisu  najdemo cilindrične endocervikalne celice v majhnih skupinah ali nagrmadene druga čez drugo, s  povečanimi jedri, ki so pogosto tudi hiperkromna, vendar je kromatin enakomerno razporejen,  citoplazma  pa  je  vakuolizirana.  Prisotnost  cilij  na  terminalni  plošči  je  značilnost  tubarne  metaplazije in nam pomaga pri njeni prepoznavi. Folikularni cervicitis je redka oblika kroničnega  cervicitisa  in  predstavlja  razvoj  zrelih  limfocitih  foliklov  pod  stanjšanim  ploščatim  epitelijem  predvsem  pri  postmenopauzalnih  ženskah,  pri  ženskah  z  ulceroznimi  spremembami  na  vratu  maternice, lahko pa ga povzroči tudi grobo jemanje brisov. V BMV vidimo številne limfatične  celice, plazmatke in posamezne makrofage. Sprememba ne predstavlja predrakave spremembe,  lahko pa neizkušenega pregledovalca BMV zavede, da postavi napačno pozitivno diagnozo. V  rubriko  druge  spremembe  običajno  uvrstimo  nespecifične  reaktivne  spremembe  bodisi  na  ploščatem  ali  na  žleznem  epiteliju.  Celice  ležijo  v  skupinah,  imajo  povečana  jedra,  vidni  so  nukleoli. Citoplazma je obilna, vidne so jasne meje med celicami. Po citoplazmi ločimo ali so  spremenjene ploščate ali žlezne celice.     Med neneoplastičnimi spremembami velja posebno pozornost posvetiti hiper/parakeratozi, ker se  pod to benigno spremembo epitelija lahko skriva displazija ali celo karcinom (5). Zato je pri  hiper/parakeratozi  v  »Smernicah  za  celostno  obravnavo  žensk  z  predrakavimi  spremembami  materničnega  vratu«  (Smernice  za  ginekologe)  priporočen  odvzem  ponovnega  brisa  po  12  mesecih, za vse ostale neneoplastične spremembe pa je priporočilo redna kontrola (6). Čeprav  BMV  ni  namenjen  odkrivanju  raka  ali  predrakavih  sprememb  na  endometriju,  prisotnost  endometrijskih celic po 40. letu starosti opozori ginekologa, da je potrebna nadaljnja obravnava  ženske glede na nevarnostne dejavnike za razvoj endometrijskega karcinoma  pri posamezni  ženski.         2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 15   Patološke spremembe  Patološke spremembe na  ploščatem epiteliju delimo v pet kategorij:  - atipične ploščate celice, neopredeljene (APC‐N);  - atipične ploščate celice, ni mogoče izključiti PIL visoke stopnje (APC‐VS);  - ploščatocelična intraepitelijska lezija (PIL) nizke stopnje (blago‐diskariotične ploščate celice)  (PIL‐NS);  - ploščatocelična  intraepitelijska  lezija  (PIL)  visoke  stopnje  (zmerno  in  hudo‐diskariotične  celice) (PIL‐VS);  - ploščatocelični karcinom (P‐CA).  Razdelitev patoloških sprememb na ploščatem epiteliju se nekoliko razlikuje od razdelitve po stari  napotnici,  in  sicer  smo  izpustili  kategorijo  atipične  metaplastične  celice  in  namesto  nje  uvedli  »atipične  ploščate  celice,  ni  mogoče  izključiti  PIL‐VS  (APC‐VS)«.  Ta  kategorija  v  klasifikaciji  po  Bethesdi predstavlja posebno vmesno kategorijo, ker so spremembe na celicah neizrazite in jih zato  ne moremo razvrstiti v kategoriji PIL NS ali PIL‐VS. Zato je potrebna pri oceni APC‐VS posebna  obravnava ženske,  in sicer je priporočena kolposkopija, na podlagi le‐te pa odločitev o nadaljnji  obravnavi ženske. Druga razlika med staro in novo klasifikacijo je združitev razredov zmerna in huda  diskarioza v enotno skupino PIL‐VS, kajti reproducibilnost teh dveh razredov je slaba in pri obeh je  postopek ginekologa enak, to je napotitev na kolposkopijo in odvzem tkiva za histološko preiskavo.     Če so v brisu prisotne atipične žlezne celice, skušamo določiti ali so endocervikalne ali endometrijske.  Patološke spremembe na endocervikalnih žleznih celicah delimo na štiri kategorije:   - atipične žlezne celice, neopredeljene (AŽC‐N);  - atipične žlezne celice, verjetno neoplastične (AŽC‐VS);  - endocervikalni adenokarcinom in situ (AIS);  - adenokarcinom (A‐CA).  Tako na endocervikalnih kot  endometrijskih žleznih celicah lahko vidimo različne celične spremembe  povezane  z  benignimi  procesi  v  cervikalnem  kanalu  in  endometriju,  vendar  te  spremembe  niso  specifične za določene procese, ampak lahko celo posnemajo neoplastične spremembe. Zato je s  citološkega  vidika  razdelitev  na  atipične  žlezne  celice,  neopredeljene  (AŽC‐N)  in  AŽC,  verjetno  neoplastične  (AŽC‐VS),  kot  jo  predvideva  nova  klasifikacija,  zelo  težka.  Celo  neneoplastične  spremembe (npr. tubarna metaplazija) imajo lahko podobno citološko sliko kot AŽC‐VS. Zato smo  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 16   novembra 2010 v okviru Citološke sekcije s pomočjo Onkološkega inštituta in Medicinske fakultete  Univerze  v  Ljubljani  organizirali  posebno  delavnico  posvečeno  prav  spremembam  na  žleznem  epiteliju. V novih smernicah za ginekologe je obravnava žensk z AŽC‐N in AŽC‐VS enaka, kar nam je  citopatologom žal, ker smo mnenja, da je abrazija pri AŽC‐N nekoliko preveč agresiven postopek.  Menimo, da bi bila citološka kontrola čez 6 mesecev primernejša, vendar je ginekološka stroka  odločila tako in se je potrebno pri obravnavi žensk držati Smernic za ginekologe.     Priporočila  Zelo pomembna razlika med novo in staro napotnico je v tem, da v večini primerov citopatologi ne  bomo več odločali o tem, kaj se bo z žensko dogajalo naprej, temveč bo odločitev prepuščena  ginekologu.  Vsi  postopki  obravnave  žensk  s  spremembami  materničnega  vratu  so  opisani  v  Smernicah za ginekologe (5). Samo ginekolog namreč pozna celotno zgodovino BMV in tudi rezultate  triažnih testov HPV, zato lahko le on odloča o tem, kaj je za žensko najbolj pomembno storiti. Tudi ta  korak predstavlja poenotenje s Bethesdo. Izjemoma bomo citopatologi zapisali, da bi želeli ponovitev  BMV pri hudem vnetju, pri katerem ne bomo gotovi v svojo oceno ali pa pri atrofiji, ko včasih vidimo  atipije in ne vemo ali so posledica hormonskega stanja ali je v BMV vidna diskarioza. Zato bo zelo  pomembno, da bodo ginekologi zelo dobro poznali nove Smernice za celostno obravnavo žensk s  predrakavimi spremembami materničnega vratu.     Napotnica  Z novo klasifikacijo bomo uporabljali tudi nekoliko spremenjeno napotnico. V delu, ki ga izpolni  ginekolog, ne bo sprememb. V delu, ki ga izpolni presejalec ali citopatolog pa bodo namesto številk  pred opisom sprememb kratice, tako da bodo lahko ginekologi, namesto računalniških šifer, ki so se v  pogovoru pogosto uporabljale kot diagnoze, v medsebojnem pogovoru uporabljali kratice, ki jih v  sodobnem medsebojnem posredovanju diagnoz tako radi uporabljamo. Namreč dosedanja uporaba  računalniških šifer namesto citološkega izvida in sporočanje ženskam, da imajo bris  C4, je več kot  neprimerno. Računalniške številke bodo na izvidu v svetlem tisku verjetno še zapisane, vendar samo  zato, da bo vnos izvidov v računalniški sistem lažji in z manj napakami.     Upamo,  da  bo  posodobljena  klasifikacija  s  posodobljenimi  Smernicami  za  ginekologe  pomagala  ginekologom pri enotni obravnavi žensk s spremembami materničnega vratu in, da bomo lahko sedaj  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 17   brez težav svoje rezultate zdravljenja in odkrivanja predrakavih sprememb primerjali z drugimi iz  svetovne literature.        Viri:   1. Solomon D,  Nayar  N.  The  Bethesda  system  for  reporting  cervical  cytology.  Definition,  criteria,  and  explanatory notes, sec ed. New York Berlin Heidelberg  Hong Kong London  Milan Paris Tokyo Springer  2004,1994.  2. Pogačnik A, Kirbiš Srebotnik I, Repše Fokter A et al.: Navodila za poenotenje izvidov brisov materničnega  vratu. 2. prenovljena izdaja. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2005   3.   Wiener HG, Klinkhamer P, Schenck U, Bulten J, Bergeron C, Herbert A. Laboratory guidelines and quality  assurance practices for cytology. In: Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener  HG, Herbert A, Daniel J, von Karsa L, editors.  European guidelines for quality assurance in cervical cancer  screening. 2nd ed. International Agency for research on Cancer; 2008.  4. Birdsong  GG.  Pap  smear  adequacy:  is  our  understanding  satisfactory  or  limited?  Diagn  Cytopathol  2001;24:79‐81.  5. Williamson BA, DeFrias DVS, Gunn R, et al.:Significance of extensive hyperkeratosis on cervical/vaginal  smears. Acta Cytol 2003;47:749‐752.  6. Uršič‐Vrščaj  M,  Rakar  S,  Možina  A,  et  al.:  Smernice  za  celostno  obravnavo  žensk  s  predrakavimi  spremembami materničnega vratu (2011) v tisku.     2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 18   Prenovljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi  spremembami materničnega vratu     Marjetka Uršič Vrščaj 1 , Stelio Rakar 2 , Andrej Možina 2 ,  Iztok Takač 3 , Dušan Deisinger 4 , Borut Kobal 2 ,  Andrej Zore 2 , Tatjana Kodrič⁵, Eda Bokal Vrtačnik 2 , Vida Stržinar 1 ,  Maja Primic Žakelj 1         1  Onkološki inštitut Ljubljana  2  SPS Ginekološka klinika, UKC Ljubljana  3   Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor  4  Oddelek za ginekologijo in porodništvo, SB Izola  ⁵ Zdravstveni dom Lenart v Slovenskih goricah        Povzetek  Posodobitev Smernic za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu  iz leta 2006 je bila nujna zaradi vsaj dveh dogodkov: prvi dogodek je bila potrditev predloga o uvedbi  triažnega testa HPV za vse ženske v Sloveniji na seji Zdravstvenega sveta, novembra 2009. Triažni test  HPV je tako postal del diagnostičnega postopka za ženske z atipičnimi ali metaplastičnimi ploščatimi  celicami v brisu materničnega vratu (BMV), za ženske z blago‐diskariotičnimi celicami v BMV, stare  35. let in več in za ženske z ugotovljenim CIN 1.   Drugi dogodek je bil povezan z novo citološko napotnico, ki so jo pripravili citopatologi v letu 2010 in,  ki glede na staro napotnico, uvaja nekatere nove izvide BMV. Posodobljene Smernice za celostno  obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu v letu 2010 zato že upoštevajo te  nove izvide BMV in priporočajo najprimernejše načine ukrepanja tudi pri teh novih izvidih. Zaradi  upoštevanja nekaterih najnovejših dognanj v zadnjih letih  so posodobljene slovenske Smernice tudi v  evropskem  merilu  eden  od  najsodobnejših  dokumentov  na  področju  učinkovitega  odkrivanja  predrakavih sprememb.    Ključne besede: predrakave spremembe materničnega vratu, humani virusi papiloma, triažni test  HPV        2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 19   1.  Uvod  Evropska priporočila za odkrivanje raka materničnega vratu, objavljena leta 2008, vključujejo triažni  test  HPV  kot  pomembno  novo  diagnostično  metodo  na  področju  sekundarne  preventive  raka  materničnega  vratu −  kar  pomeni  učinkovitejše  odkrivanje  predrakavih  sprememb  v  primeru  pozitivnega  testa  HPV  pri  ženskah  z  začetno  patološkimi  BMV.  Triažnega  testa  HPV  ne  smemo  zamenjevati s presejalnim testom HPV, ki bo zelo verjetno v prihodnosti zamenjal presejalni BMV.   Strokovna izhodišča, način uporabe (starost žensk), ukrepanje pri pozitivnem testu so pri presejalnem  testu HPV drugačni kot pri triažnem testu HPV.   Tudi najnovejši izsledki raziskav potrjujejo izsledke preteklih raziskav, da je z odkrivanjem prisotnosti  onkogenih  HPV  (test  HPV  DNA,  po  metodi  HC2)  na  materničnem  vratu  pri  ženskah  z  začetno  patološkimi  brisi,  mogoče  učinkoviteje  odkrivati  predrakave  spremembe  kot  s  klasičnim  BMV.  Občutljivost testa HPV je pri citološkem izvidu neopredeljene atipične ploščate celice (APC‐N ali v  angleški literaturi ASC‐US) za odkrivanje CIN 2 za 16% večja v primerjavi s ponavljajočimi se brisi  materničnega vratu. Občutljivost za odkrivanje CIN 3 pa je za 14% večja, brez statistično pomembne  razlike glede specifičnosti. Največji pomen testa HPV je še vedno v njegovi negativni napovedni  vrednosti. Če s testom HPV ne odkrijemo onkogenih HPV (negativen test HPV) lahko z več kot 99%  verjetnostjo trdimo, da predrakavih sprememb materničnega vratu pri preiskovani ženski ni.  Evropske smernice za presejanje raka materničnega vratu iz leta 2008 opredeljujejo pomen triažnega  testiranja na HPV pri neopredeljenih atipičnih ploščatih celicah kot prvo, najprimernejšo metodo za  obravnavo  teh  žensk,  v  primerjavi  s  ponavljajočimi  se  brisi  materničnega  vratu  ali  takojšnjo  kolposkopijo.  Ker  je  kolposkopija,  podobno  kot  BMV,  zelo  subjektivna  metoda,  lahko  takojšnja  kolposkopija, glede na mnenje mnogih domačih in tujih strokovnjakov, vodi k prehitremu ukrepanju  in do škodljivih posledic za ženske. Takojšnja kolposkopija naj bi bila primeren ukrep pri ženskah z  APC‐N le v primeru, ko iz izkušenj vemo, da se ženska na dogovorjeni kontrolni pregled ne bo vrnila.  Priporočljiva starost HPV‐triažiranja pri ženskah z neopredeljenimi atipičnimi ploščatimi celicami je po  20. ali 25.  letu oz. glede na starost pričetka presejanja. Pomembne novejše podatke je leta 2009  objavil M. Arbyn s sodelavci v obliki meta analize 32. raziskav o triažnem testiranju na HPV pri  ženskah z neopredeljenih atipičnimi ploščatimi celicami in blago‐diskariotičnimi celicami.  Zaključki so  podobni  predhodnim,  točno  določene  spodnje  starostne  meje,  ki  ne  bi  opravičevala  triažnega  testiranja na HPV pri mladih ženskah z APC‐N, ni (priporočena starost je zato 20. ali 25. let oz., ko se  prične presejanje). Triažnega testa HPV ne uporabljamo pri adolescentkah, zaradi visokega deleža  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 20   okuženih.  Ameriške smernice (NCCN) za leto 2011 priporočajo triažni test HPV pri ženskah po 20.  letu.   Atipične žlezne celice v BMV niso pogoste. Glede na najnovejše podatke je delež odkritih patoloških  sprememb (CIN 2,3, AIS, ali invazivni karcinom) pri ženskah z atipičnimi žleznimi spremembami med  9‐38%.  Delež ugotovljenih patoloških sprememb pri izvidu atipične žlezne celice se je povečal,  predvsem v izsledkih novejših raziskav, ki so temeljile na uporabi tekočinske citologije. Glede na  najnovejše  ameriške  smernice  je  pri  vseh  ženskah  z  atipičnimi  žleznimi  celicami  (ne  glede  na  podskupine,  tudi  pri  neopredeljenih  atipičnih  žleznih  celicah)  potrebno  narediti  kolposkopijo,  endocervikalno abrazijo, HPV‐testiranje in abrazijo endometrija ‐  pri ženskah po 35. letu ali pri  mlajših ženskah s kliničnimi znaki.     2.  Zakaj in kako smo posodobili Smernice iz leta 2006?  Posodobitev Smernic za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu  iz leta 2006  je bila nujna zaradi vsaj dveh razlogov, nezanemarljivi pa so tudi novi strokovni podatki  na tem področju v zadnjih letih.  2.1  Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu iz leta  2006 so že vključevale triažni testa HPV, kot dodatno diagnostično metodo pri ženskah vseh  starosti  z  atipičnimi  ali  metaplastičnimi  ploščatimi  celicami  v  BMV,  pri  ženskah  z  blago‐ diskariotičnimi celicami v BMV, ki so stare 35. let in več in pri ženskah z ugotovljenim CIN 1. Ker  test HPV leta 2006 ni bil dostopen vsem ženskam v Sloveniji, smo v Smernicah iz leta 2006 po  dveh začetno patoloških brisih materničnega vratu upoštevali dve poti kontroliranja žensk: s  klasičnim BMV (pot 1) in s testom HPV (pot 2). Ključni del posodobitve v novih Smernicah 2010  je opustitev poti 1 – kontroliranja žensk samo z BMV.   2.2  Posodobitev razvrščanja izvidov BMV, predvsem pa uvajanje nekaterih novih izvidov BMV, ki so  ga  pripravili  kolegi  citopatologi  v  letu  2010,  je  zahtevala  tudi  nekatere  dopolnitve  v  posodobljenih  Smernicah  2010.  V  posodobljeni  citološki  napotnici  ni  več  izvida  atipična  ploščatocelična metaplazija, nova izvida sta atipične ploščate  celice, ki so  neopredeljene in  atipične  ploščate  celice,  pri  katerih  ni  mogoče  izključiti  PIL  visoke  stopnje.  Nova  izvida  na  področju žleznih sprememb sta neopredeljene atipične žlezne celice in žlezne celice, verjetno  neoplastične. Posodobljene Smernice zato že upoštevajo te nove izvide BMV in priporočajo  najprimernejši način ukrepanja tudi pri teh izvidih.  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 21   2.3. Novi strokovni podatki, objavljeni v zadnjih letih in nove Evropske smernice, ki so v postopku  zadnjih priprav na tiskanje, dodatno potrjujejo uporabnost triažnega testa HPV za učinkovitejše  odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu. Triažni test HPV je postal del obravnave  tudi  pri  nekaterih  ženskah  z  žleznimi  spremembami  v  BMV  in  po  zdravljenju  predrakavih  sprememb materničnega vratu.      3.  Katere so pomembnejše novosti v Smernicah 2010?  3.1   Atipične ploščate celice, neopredeljene (APC‐N), pri ženskah, starih 20 let in več.  Novost je, da  tudi  pri  ženskah  s  ponovnim  izvidom  APC‐N,  po  šestih  mesecih  in  v  primeru  negativnega  triažnega testa HPV priporočamo vrnitev v redni presejalni program. V primeru negativnega  izvida BMV in pozitivnega testa HPV priporočamo ponovni triažni test čez eno leto. Atipične  ploščate  celice,  pri  katerih  ni  mogoče  izključiti  PIL  visoke  stopnje  (APC‐VS)  –  ravnamo  po  priporočilih za ukrepanje kot pri izvidu PIL visoke stopnje.  3.2  Blago diskariotične celice  pri ženskah, starih 35 let ali več. Pri ženskah, starih 35 let ali več s  ponovnim izvidom APC‐N po šestih mesecih in v primeru negativnega triažnega testa HPV,  priporočamo prav tako vrnitev v redni presejalni program. V primeru negativnega izvida BMV ali  tudi APC‐N in pozitivnega testa HPV pa priporočamo ponovni triažni test čez eno leto.  3.3  V  primeru  odkritega  CIN  1  in  ob  upoštevanju  izpolnjenih  pogojih  kot  so:  zadovoljiva  in  kakovostno kolposkopsko vodena biopsija, predvsem pri bolnicah, starih manj kot 50 let, pri  katerih pričakujemo, da bodo hodile na redne kontrolne preglede, v posodobljenih Smernicah  2010 priporočamo sledenje s triažnim testom HPV.  3.3   Novost v posodobljenih Smernicah je tudi vključitev triažnega testa HPV pri nekaterih bolnicah z  žleznimi spremembami v BMV. Pri ženskah z neopredeljenimi atipičnimi žleznimi celicami, po  negativnem histološkem izvidu (kolposkopija, abrazija cervikalnega kanala) in reviziji citološkega  brisa, priporočamo triažni test HPV. Ukrepanje, ki sledi je odvisno od izvida testa HPV in starosti  bolnic: manj kot 35 let ali 35 let in več.   3.4  V Smernicah, ki so bile objavljene leta 2006 smo že priporočali triažni test HPV po zdravljenju  predrakavih  sprememb  kot  učinkovit  način  uspešnejšega  odkrivanja  rezidualne  predrakave  spremembe ali obnovljene bolezni,  vendar le v posebnih primerih, npr. pri zelo mladih bolnicah,  ki  še  niso  rodile.  V  posodobljenih  Smernicah  2010,  upoštevajoč  nove  strokovne  podatke,  priporočamo  v  primeru  odsotnosti  displastičnih  sprememb  v  robovih  konusa  ali  v  primeru  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 22   prisotnega CIN 1 v robovih konusa, kontrolni BMV, ki ga odvzamemo 6 mesecev po zdravljenju.  Če  je  negativen,  ga  ponovimo č ez  6  mesecev  in  tedaj  naredimo  še  test  HPV. Č e  sta  oba  negativna, ju ponovimo čez 12 mesecev. Če sta oba izvida ponovno negativna, ponovimo BMV  čez tri leta. Pri bolnicah po zdravljenju CIN s prisotnimi spremembami CIN 2 ali 3 v robovih  konusa, moramo odvzeti kontrolni BMV po šestih mesecih ali pa takoj pristopimo k ponovnemu  izrezu (eksciziji) preostale spremembe in/ali abraziji cervikalnega kanala. Če je BMV normalen,   ga  ponovimo č ez  6  mesecev,  tedaj  pa  določimo  tudi  HPV.  Pri  patološkem  BMV  naredimo  kolposkopijo in morebitno  biopsijo.   3.5  Novost pri kolposkopiji v  nosečnosti  je  pri  endocervikalnem  brisu,  ki  je  tudi  v  nosečnosti  dopustna  metoda  za  odkrivanje  predrakavih  sprememb  materničnega  vratu.  Abrazija  cervikalnega kanala ni sprejemljiva metoda, kot je to tudi zapisano v obeh Smernicah.  3.6  Povezava med okužbo z onkogenimi HPV in RMV je vplivala na razvoj cepiv proti okužbi z  nekaterimi najpogostejšimi onkogenimi HPV. Ker v Sloveniji poteka od leta 2009 profilaktično  cepljenje 12‐letnih deklic kot del državnega programa cepljenj in ker je cepljenje tudi v svetu del  sodobnega pristopa k preprečevanju raka materničnega vratu, poleg rednih odvzemov brisov  materničnega vratu, smo v posodobljenih Smernicah tudi temu vprašanju namenili nekaj vrstic.    4.  Za prakso ali kako beremo klinično pot?  Posodobljene Smernice 2010 kažejo smer odločanja in priporočeno klinično pot od zgoraj navzdol,  podobno kot Smernice 2006 in večina evropski ali ameriških podobnih dokumentov.  Avtorji Smernic  se zavedamo, da sledenje po Smernicah ni enostavno. Pričakujemo, da bodo posamezne klinične  poti, objavljene v obliki žepne izdaje, olajšale odločanje v posameznih primerih. Zaradi vprašanj  nekaterih  kolegov,  kako  se  odločamo  v  določenem  primeru,  prikazujemo  posamezne  korake  odločanja na primeru  izvida BMV, ki govori za atipične ploščate celice, neopredeljene.     4.1  Izvid BMV govori za atipične ploščate celice‐neopredeljene.   Prvi korak. Izvid odvzetega BMV govori za atipične ploščate celice, neopredeljene. Žensko  naročimo na kontrolni pregled čez 6 mesecev: takrat ponovno odvzamemo BMV in bris za  triažni test HPV (v tem zaporedju). Ko dobimo izvide, upoštevamo oba izvida (BMV in izvid  testa HPV). Ko upoštevamo oba izvida ugotovimo, da imamo štiri možnosti:     2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 23   A./ Izvid BMV je negativen ali APC‐N in izvid triažnega testa HPV je negativen ali  B./  Izvid BMV je negativen in izvid triažnega testa HPV je pozitiven ali  C./ Izvid BMV je negativen ali APC‐N in izvid triažnega testa HPV je pozitiven ali  D./ Izvid BMV govori za blago diskariozo ali več in izvid triažnega testa HPV je negativen ali pozitiven.   Drugi korak ‐  če je izvid BMV negativen ali APC‐N in izvid triažnega testa HPV negativen.  Žensko naročimo na redni kontrolni odvzem BMV čez tri leta, v kolikor je pred tem imela že  dvakrat negativen obletni bris.    Drugi korak ‐  če je izvid BMV negativen in izvid triažnega testa HPV pozitiven. Žensko  naročimo na kontrolni pregled čez eno leto in takrat ponovimo triažni test HPV. Izvid testa  HPV je lahko negativen ali pozitiven. Tretji korak – izvid triažnega testa HPV je negativen.   Žensko naročimo na odvzem BMV čez tri leta. Tretji korak – izvid triažnega testa HPV je  pozitiven. Naredimo kolposkopijo in biopsijo.   Drugi korak ‐  če je izvid BMV negativen ali APC‐N in izvid triažnega testa HPV pozitiven ali  če izvid BMV govori za blago diskariozo ali več in je izvid triažnega testa HPV negativen ali  pozitiven. V obeh primerih naredimo kolposkopijo. Le v primeru zanesljive kolposkopske  ocene in morebitne biopsije, glede na izvide, naredimo naslednji, tretji korak. Tretji korak ‐   če je bil izvid kolposkopije normalen ali, če je bil izvid biopsije negativen glede prisotnosti  CIN ali karcinoma, kljub zadovoljivi kolposkopski oceni, naročimo žensko na kontrolni pregled  čez eno leto in takrat naredimo triažni test HPV. Četrti korak – izvid testa HPV po enem letu je  negativen.  Žensko naročimo na odvzem BMV čez tri leta.  Četrti korak – izvid testa je  pozitiven. Naredimo kolposkopijo in biopsijo.  Tretji korak – izvid biopsije potrdi CIN ali  karcinom. Upoštevamo smernice za ukrepanje pri CIN 1 ali CIN 2 ali 3 oz. bolnico z rakom  materničnega vratu napotimo na ginekološko‐onkološki konzilij.    5.  Zaključek  Smernice 2010 vsebujejo prenovljena in posodobljena priporočila, ki temeljijo na soglasju avtorjev o  najsodobnejših  ukrepih  odkrivanja,  zdravljenja  in  sledenja  žensk  s  predrakavimi  spremembami  materničnega vratu. Zapisane smernice so priporočila, o nadaljnjih ukrepih pa odloča ginekolog oz.  ginekologinja, ki zdravi bolnico, v skladu s klinično anamnestičnimi podatki in v soglasju z bolnico ter v  skladu s sodobnim poznavanjem problema. Končna odločitev je pravica in odgovornost ginekologa  oz. ginekologinje, ki bolnico spremlja in/ali zdravi.  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 24   Viri (po abecednem vrstnem redu):  4. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Kaliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: Clinical applications of HPV  testing. A summary of meta‐analyses. Vaccine 2006:24(Suppl 3):578‐89.   5. Arbyn M, Martin‐Hirsch P, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E et al. Triage of women with equivocal  or low‐grade cervical cytology results: a meta‐analysiys of the HPV test positivity rate. J. Cell. Mol. Med.  Vol 13, No 14, 2009, pp 648‐59.   6. Arnold K. Guidelines for Abnormal Pap Tests: Do Physicians Follow them? JNCI, 2002: 94:880‐1.  7. Bais AG, Rebolj M, Snijders PJ, De Schipper FA, van der Meulen DA et al. Triage using HPV‐testing in  persistent borderline and mildly dyscariotic smears; proposal for new guidelines. Int J Cancer, 2005; 116:  122‐9.  8. Berkhof J, de Bruijne MC, Zielinski GD, Bulkmans NW, Rozendaal L et al. Evaluation of cervical screening  strategies  with  adjunct  high‐risk  human  papillomavirus  testing  for  women  with  borderline  or  mild  dyskaryosis. Int J Cancer, 2006; 118: 1759‐68.  9. Cancer Screening in the European Union, First report (IARC, 2008)  10. Clinical Practice Guidelines in Oncology, Cervical screening ‐ v.1.2011, NCCN, 2010.   11. Cuzick J, Starewski A, Cubie H, Hulman G, Kitchener H, Luesley D, et al. Management of women who test  positive for high‐risk types of human papillomavirus. The HART study. Lancet 2003;362(9399):1871‐6.  12. Cuzick J, Arbyn M, Sankaranarayanan R, Tsu V, Ronco, G, Mayrand MH, Dillner J, Meijer CJLM. Overview of  Human papillomavirus‐based and other Novel Option for Cervical Cancer Screening in developed and  developing Countries. Vaccine 2008; 26S:K29‐K41.  13. Comprihensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. WHO, 2006.  14. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second edition. 2008. Europen  Communities. Belgium.  15. EJC special issue 2009  16. IARC. IARC handbooks of cancer prevention: Cervix cancer screening, vol. 10, Lyon: IARC Press; 2005.  17. Incidenca raka v Sloveniji, Register raka za Slovenijo, Onkološki inštitut Ljubljana, 2008.  18. Jančar N. Razporeditev genotipov in podtipskih različic humanih virusov papiloma pri bolnicah z rakom  materničnega vratu v Sloveniji. Doktorska disertacija. Univerza v Ljubljani. Medicinska fakulteta, 2009.  19. Kovanda A et al. Pre‐vaccination distribution of human papillomavirus (HPV) genotypes in women with  cervical intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN 3) lesions in Slovenia. Acta Dermatoven APA 2009; 18 (2):  47‐52.  20. Mandelblatt JS, Lawrence WF, Womak SM. et al. Benefits and Costs of Using HPV Testing to Screen for  Cervical Cancer. JAMA, 2002;287:2372‐81.  21. Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK, Powell KJ, Jay N, Hanson EN, et al. Regression of low‐grade squamous  intra‐epithelial lesions in young women. Lancet 2004;364: 1678‐83.  22. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2007 in 2008. Onkološki inštitut Ljubljana 2009.  23. Rebolj M et al. Human papillomavirus triage of women with persistent bordeline or mildly dyskariotic  smears: Comparison of costs and side effects of three alternative strategies. Int J Cancer. 2007; 121: 1529‐ 35.   24. Register raka za Slovenijo. Poročilo za leto 2007, Onkološki inštitut Ljubljana, 2009.   2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 25   25. Ronco G, Cuzick J, Segnan J, Brezzi S, Carozzi F, Folicaldi S, et al. HPV triage for low grade (L‐SIL) cytology is  appropriate for women over 35 in mass cervical cancer screening using liquid based cytology. Eur J Cancer  2007;43(3):476‐80.  26. Uršič Vrščaj M et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega  vratu. Ljubljana: Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo, 2007.  27. Zielinski  GD,  Bais  AG,  Helmerhost  TJ,  Verheijen  RH,  De  Schipper  FA,  Snijders  PJ,  Voorhost  FJ,  van  Kemenade FJ, Rozendal L and Meijer CJ. HPV testing and monitoring of women after treatment of CIN 3:  review of the literature and meta‐analysis. Obstet Gynecol Surv 2004;59:543‐53.  28. www.cancerscreening.nhs.uk/cervical   29. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, et al. 2006 consensus guidelines for the  management of women with abnormal cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007; 189(1):346‐50.           2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 26   Obrazec za beleženje kolposkopske preiskave    Andrej Možina    Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center, Ljubljana         Kolposkopija je vizualna diagnostična metoda omejene zanesljivosti. Občutljivost metode ni visoka,  (pozitivna napovedna vrednost za CIN3 je 78%), prav tako je nizka njena specifičnost (60‐70%), kar  predstavlja  določene probleme z vidika nepotrebnih diagnostičnih ali terapevtskih posegov. Metoda  je izrazito subjektivna in kot taka zahteva kontinuiran nadzor in analiziranje vseh postopkov tako s  strani kolposkopista, kolposkopske enote in strokovnih združenj, kakor tudi s strani odgovornega  nosilca  državnega  presejalnega  programa.  Kolposkopija  se  v  skladu  z  sodobnimi  spoznanji  ne  uporablja pri vsakem ginekološkem pregledu, pač pa v skladu z indikacijami in redkeje na podlagi  kliničnih znakov, ki jih prepozna ginekolog v razgovoru z bolnico ali pri samem kliničnem pregledu.  Njeno mesto v presejalnem programu za odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu (DP  ZORA) v Sloveniji opredeljuje Uradni list RS št. 33/02 .    Zaradi relativno skromnih napovednih vrednosti je potreba po nacionalnih priporočilih strokovnih  združenj  pogoj  za  zagotavljanje  kakovosti  postopkov.  Združenje  za  ginekološko  onkologijo,  kolposkopijo in cervikalno patologijo Slovenije (ZGO) je v letu 2003 pripravilo »Standarde in kazalce  kakovosti  pri  odkrivanju  in  zdravljenju  predrakavih  sprememb  materničnega  vratu.«  V  šestih   sklopih je predstavljenih 32 kazalcev kakovosti, katerih uresničevanje vodi v dobro klinično prakso.  Dokument se sklicuje na stanovsko združenje v Evropski zvezi  (European Association for Colposcopy,  EFC), še bolj pa na stanovsko združenje angleških kolposkopistov,  ki soustvarjajo presejalni program  v tej državi (NHSCSP Publication 1996, 2000). Dokument je v letu 2004 potrdil RSK za ginekologijo in  perinatologijo, hkrati s priporočili postopnega uvajanja, spremljanja in posodabljanja.    V četrtem poglavju dokument govori o rednem zbiranju, spremljanju in posredovanju podatkov,  kamor sodi tudi obrazec za beleženje kolposkopske preiskave. Istega leta RSK za ginekologijo in  perinatologijo,  zavedajoč  se  pomena  analiziranja  podatkov  za  napredek  kakovosti,  sprejme  priporočilo  o  uvedbi  Registra  cervikalne  patologije  Slovenije.  Analize  skladnosti  citoloških,  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 27   kolposkopski  in  histoloških  preiskav  omogočajo  realen  in  celovit  vpogled  v  proces  kakovosti  postopkov diagnostike in zdravljenja in so predpogoj za dograjevanje in izboljševanje procesa.    Kolposkopski  obrazec  je  torej  delovni  dokument,  ki  je  namenjen  dobri  klinični  praksi  in  s  tem  kakovostni  oskrbi  bolnice.  Natančni  anamnestični  podatki  zagotavljajo  varnost  pred  neželenimi  dogodki (alergične reakcije, krvne bolezni, uporaba diferentnih zdravil itd), oris kolposkopske slike z  mesti  odvzema  biopsij  je  predpogoj  za  uspešno  sodobno  konzervativno  zdravljenje  predrakavih  sprememb  in  še  posebej  za  sledenje  nizko  tveganih  displazij.  Reproduktivni  nameni  in  velikost  predrakavih sprememb narekujejo različen terapevtski pristop, oris velikosti invazivnega karcinoma v  veliki meri vpliva na odločitve o bolj ali manj radikalnem posegu, oziroma o ohranitvi reproduktivne  sposobnosti  ženske.  Medsebojno  komuniciranje  med  kolegi  ni  možno  brez  ustreznega  kolposkopskega zapisa na temeljih mednarodne klasifikacije, ki naj vsebuje vse potrebne podatke iz  preteklosti,  indikacijo  za  kolposkopski  pregled,  kolposkopsko  sliko  s  podatki  o  (ne)zadovoljivi  kolposkopski sliki, kolposkopsko diagnozo, načrt  in rezultat zdravljenja ter sklepno priporočilo za  nadaljnje sledenje.    Kolposkopski  zapis bo v določeni meri obremenil in upočasnil delo ginekologa. V svetu obstaja veliko  različnih  kolposkopskih obrazcev,  ki se  med  seboj  razlikujejo  tako  v  obliki  kot  v  obsegu  zajetih  podatkov.  Nastajajoči  kolposkopski  zapis  v  sklopu  državnega  programa  ZORA  bo  enostaven,  pregleden in bo zajemal minimalni potrebni nabor podatkov za preverjanje diagnostičnih standardov  za kolposkopijo. Hkrati z uvajanjem novega dokumenta  je treba pripraviti tudi  nove  časovne  normative  za  kolposkopsko  diagnostiko.  Na  ravni  nacionalnih  strokovnih  združenj  in  državnega  programa  ZORA  je  prevladalo  spoznanje,  da  brez  dobrih  podatkov  in  registracije  kolposkopskih  izvidov  v  okviru  enotnega  informacijskega  sistema  ni  mogoče  celostno  spremljati  in  nadzirati  kakovosti postopkov, kar pa je pogoj za ohranjanje in izboljševanje kakovosti obravnave žensk s  predrakavimi spremembami materničnega vratu.  Le kakovostna obravnava vodi k želenim učinkom,  to je zmanjšanju incidence RMV v Sloveniji.    Zaključek  Slovenija je v zadnjem desetletju napravila velik korak naprej s smiselnimi ukrepi pri obvladovanju  RMV,  kar  potrjuje  tudi  znatno  zmanjšanje  incidence  RMV.  Vse  to  se  je  zgodilo  brez  novega  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 28   kolposkopskega  obrazca.  Novi  obrazec  sam  po  sebi  sicer  ni  zagotovilo  za  nadaljnje  manjšanje   incidence  RMV,  je  pa  nujen  pogoj,  ki  bo  ob  ustreznem  zbiranju,  registraciji  in  analizi  podatkov  omogočal uvajanje potrebnih sprememb za izboljšanje kakovosti obravnave žensk s predrakavimi  spremembami materničnega vratu  na vseh nivojih in s tem pomembno prispeval k nadaljnjemu  zmanjševanju incidence RMV v Sloveniji.        Viri (po abecednem vrstnem redu):  1. ACOG Committee Opinion.Colposcopy training and practice.1994;No133  2. Cartier R. Practical Colposcopy, Third edition, Laboratoire Cartier, 1993  3. Gordon DD, Advanced Colposcopy; Complete lower genital tract, 2003  4. Julian TM. A manual of clinical colposcopy, Parthenon publishing group,1998   5. Možina A. Zgodnja detekcija raka materničnega vratu, kolposkopski tečaj.Zbornik predavanj, Ljubljana  2003  6. Možina A, Rakar S, Uršič Vrščaj M. Najpogostejše napake pri odkrivanju in zdravljenju RMV, Prvi Slovenski  kongres o cervikalni patologiji s kolposkopskim tečajem, Zbornik, 2003  7. NHS Cervical Cancer Screening Publications Standards and Quality in Colposcopy,1996  8. NHS Cervical Cancer Screening Publications No 20, Colposcopy and programme management. Guidelines  for the NHSCSP, 2010  9. NHSCSP, NCN Workshop on information in Coplposcopy, 1996  10. Stafl A, Wilbanks GD. An international terminology of colposcopy: Report of the Nomenclature Committee  of the International Federation of Cervical pathology and Colposcopy.Obstet Gynecol 1991  11. Townsend DE, Richart RM. Diagnostic errors in Colposcopy. Gynec Oncol  12. Wright VC. Basic and advanced Colposcopy.Biomedical Communication,1995          2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 29   ZORA v luči predloga Strategije razvoja in celostne ureditve  ginekološko porodniške službe    Robert Medved    Sektor za razvoj sistema zdravstvenega varstva, Ministrstvo za zdravje        Ključne  besede:  Strategija  razvoja  in  celostne  ureditve  ginekološko  porodniške  službe,  ZORA,  Ministrstvo za zdravje.    Uvod  V letu 2009 je bila na Ministrstvu za zdravje imenovana delovna skupina za pripravo nove racionalne  mreže porodnišnic, ki je pripravila dokument Racionalizacija mreže porodnišnic v Sloveniji. Dokument  je obravnaval in potrdil Zdravstveni svet. Dokument je objavljen tudi na spletni strani ministrstva in je  dosegljiv  na  naslovu:  http://www.mz.gov.si/si/delovna_podrocja/zdravstveno_varstvo/razvoj_  sistema_zdravstvenega_varstva/racionalizacija_mreze_porodnisnic_v_sloveniji/. Delovna skupina, ki  je dokument pripravila,  je bila sestavljena iz vrhunskih strokovnjakov s področja ginekologije in  porodništva, ki so pri svojem delu uporabili vse svoje znanje in izkušnje, ki jih imajo na tem področju.  Delovna skupina je elaborat zaključila z dvema priporočiloma, in sicer:   da predlagajo združevanje majhnih porodnišnic in prestrukturiranje vsebine dela v preostalih  porodnišnicah po tem procesu ter   da  predlagajo  vključevanje  zunajbolnišničnih  ginekologov‐porodničarjev  v  dežurno  službo  v  porodnišnicah.   Delovna skupina je v elaboratu navedla tudi literaturo, ki so jo za pripravo uporabili, kot tudi seznam  minimalne opreme za delovanje porodne sobe s skupnimi stroški, pregled minimalne kadrovske  zasedbe  za  delovanje  porodne  sobe  z  izračunom  bruto  osebnega  dohodka  za  1  leto  in  oceno  povečanja  števila  porodov  po  porodnišnicah  zaradi  morebitne  ukinitve  posameznih  porodnišnic.  Ocena temelji na krajevni porazdelitvi rojevanja glede na kraj stalnega bivališča v prejšnjih letih.    2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 30   Na Ministrstvu za zdravje smo ugotovili, da se objavljeni elaborat Racionalizacija mreže porodnišnic v  Sloveniji omejuje le na porodniško službo in ne obravnava celotne ginekološko porodniške službe, ki  deluje kot zaključena celota, zato je bila v mesecu avgustu 2010 imenovana nova delovne skupina z  nalogo, da pripravi predlog Strategije razvoja in celostne ureditve ginekološko–porodne službe v  Republiki Sloveniji do leta 2020, ki mora vsebovati celovit pregled in predloge za preoblikovanje  ginekološko–porodniške službe v Republiki Sloveniji.    Predlog Strategije razvoja in celostne ureditve ginekološko porodne službe v Republiki Sloveniji  Delovna skupina je predlog Strategije pripravila v oktobru leta 2010 in ga posredovala na Ministrstvo  za zdravje. Predlog Strategije je bil obravnavan in potrjen na seji Razširjenega strokovnega kolegija za  ginekologijo in porodništvo dne 26. 11. 2010. Zdravstveni svet je predlog Strategije obravnaval in  potrdil na seji dne 25. 1. 2011. Dan kasneje, to je 26. 1. 2011, je  bil predlog Strategije dan v javno  razpravo, ki je trajala dva meseca, do 31. 3. 2011. Predlog Strategije razvoja in celostne ureditve  ginekološko  porodniške  službe  v  Republiki  Sloveniji  je  objavljen  na  spletni  strani  ministrstva  in  dosegljiv na naslovu: http://www.mz.gov.si/si/mz_za_vas/strategija_razvoja_in_celostne_  ureditve_ginekolosko_porodne_sluzbe_v_rs/.  Predvideni nadaljnji koraki pri implementaciji predloga Strategije:   pripravljena bo ekonomska analiza učinkov implementacije predloga Strategije;   ker je bilo v okviru javne razprave precej pripomb na poglavje 3 ‐ Obremenjenost hospitalnih  ginekologov z ambulantnim porodniškim in kirurškim delom, kateremu je bilo večkrat očitano,  da so podatki v njem netočni, kar do neke mere ugotavljajo tudi že avtorji sami, bo poglavje 3  popravljeno in dopolnjeno z novejšimi podatki;   pripravljen bo nov predlog Strategije, ki bo dopolnjen z novimi podatki in bo upošteval vse  relevantne pripombe iz javne razprave;   na osnovi novega predloga Strategije bo pripravljen tudi akcijski načrt.  Predlog  Strategije  je  napisan  v  8  poglavjih  na  60  straneh  in  zajema  vsa  pomembna  področja  ginekologije in porodništva, in sicer: porodništvo, babištvo, ginekologijo, reproduktivno medicino in  ambulantno službo. Na vsakem od teh področij podaja predloge za spremembe. Poglavitni predlogi  za spremembe posameznih področij so povzeti v nadaljevanju.      2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 31   Predlogi za spremembe na področju porodništva:  1. Ohraniti je potrebno nivojsko strukturo organizacije službe: primarna, sekundarna in terciarna  raven.   2. Sekundarna  raven  naj  postane  vodilni  organizator  in  koordinator  ginekološko  porodniške  službe.   3. Specialistom je potrebno omogočiti delo na primarnem in sekundarnem nivoju.   4. Na primarnem in sekundarnem nivoju je potrebno vključiti babice kot samostojne skrbnice za  zdrave in neogrožene nosečnice in porodnice.  5. Mesto poroda naj ostanejo porodniški oddelki bolnišnic, v katerih je mogoče uvesti samostojno  babiško enoto. Porodi v samostojnih babiških enotah in na domu niso mogoči, dokler ne bodo  sprejeti določeni zakonski predpisi, ki bodo omogočili varen porod na domu in v samostojnih  babiških oddelkih.     Predlogi za spremembe na področju babištva:  1. Predlog  za  izvajanje  evropske  direktive  2005/96/EG  s  prenosom  določenih  kompetenc  z  zdravnika na babico.  2. Predlog za uvedbo stopenjske obravnave nosečnic in porodnic.  3. Pobuda  za  izvajanje  določil  Navodila  o  spremembah  in  dopolnitvah  navodila  za  izvajanje  preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni (Ur.l. RS, št. 33/2002), ki omogočajo  babici izvajanje petih pregledov v nosečnosti.    Predlogi za spremembe na področju ginekologije:  1. Obvezno vključevanje vseh ginekologov‐porodničarjev v dežurno službo, ne glede na mesto in  način zaposlitve.  2. Združevanje manjših ginekološko porodniških oddelkov v skupne enote.  3. Uvedba regionalnih dežurnih centrov, v katerih bi dežurali vsi ginekologi‐porodničarji iz regije.    Predlogi za spremembe na področju reproduktivne medicine:  1. Uveljavljanje standardov Evropskega združenja za humano reprodukcijo.  2. Organizacija »one stop‐ one day«  ambulant.  3. Uvedba subspecializacije iz reproduktivne medicine.  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 32   4. Izdelava smernic za stopenjsko diagnostiko in terapijo neplodnosti.  5. Certificiranje posameznikov in ustanov po mednarodnih standardih.    Predlogi za spremembe na področju ambulantne službe:  1. Vključevanje ambulantnih ginekologov v delo na vseh treh ravneh.  2. Omogočiti  ginekologom  primarne  ravni  opravljanje  manjših  diagnostičnih  in  terapevtskih  posegov.  3. Nekatere preventivne dejavnosti (vodenje nosečnic in program ZORA) prenesti na diplomirane  medicinske sestre oziroma diplomirane babice.    Zaključek  Predlog Strategije razvoja in celostne ureditve ginekološko porodniške službe v Republiki Sloveniji  predlaga, da se preventivne dejavnosti, kot na primer jemanje brisov pri zdravih ženskah v okviru  Državnega programa ZORA, prenese na diplomirane medicinske sestre oziroma diplomirane babice.        Vir:  Strategija razvoja in celostne ureditve ginekološko porodniške službe v Republiki Sloveniji, Ljubljana, oktober  2010.      2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 33   Ginekološko porodniška dejavnost na primarni ravni  Marija Ilijaš Koželj  Združenje za ambulantno ginekologijo‐SZD        V  Sloveniji  imamo  dolgo  tradicijo  varovanja  zdravja  žensk  in  otrok.  V  zametkih  se  je  začela  ta  dejavnost po letu 1920, ko je A. Štampar pričel razvijati celovito obravnavo zdravstvenega varstva  zunaj bolnišnic. Prvi dispanzerji za ženske in otroke so nastali najprej  v Ljubljani v letu 1923, nato pa   tudi   v drugih slovenskih krajih. Po drugi svetovni vojni je Svetovna zdravstvena organizacija (SZO)  sprejela  idejo  »skupne  obravnave  zdravstvenega  varstva  (ZV)  žensk,  otrok  in  mladine«  in  ga  poimenovala  »Maternal  and  Child  Health«.  Z  organizacijo  dispanzerske  službe  in  koncentracijo  porodov v porodnišnicah je začel dr. P. Lunaček. Pozneje so te dejavnosti aktivno razvijali  še drugi (B.  Tekavčič, Z. Humer, S. Lunaček in  M. Škarja – Skerget ter S. Cvahte, S. Krajnc – Simoneti.)   Reproduktivno zdravstveno varstvo žensk v Sloveniji deluje po principu dispanzerske metode dela;  celostna obravnava ženske z namenom zgodnje diagnostike in ukrepanja  kar manjša stroške (manj  invazivni posegi, manj obsežne operacije, zgodnje okrevanje, krajša hospitalizacija) ter izboljšuje  zdravje žensk in zagotavlja kakovostno zdravstveno varstvo žensk .    Vsebine celostne obravnave reproduktivnega zdravstvenega varstva žensk na primarni ravni (RZVŽ)  Preventivni programi varovanja RZVŽ so opredeljeni v Pravilniku za  izvajanje preventivnih programov  v primarnem reproduktivnem ZV (Uradni list RS) in obsegajo načrtovanje družine, svetovanje različnih   kontracepcijskih  metod,  preprečevanja  neplodnosti  ter  spolno  prenosljivih  okužb,  predporodno  varstvo  v  nosečnosti,  aktivno  presejanje  za  raka  materničnega  vratu  (Program  ZORA),  zgodnje  odkrivanje raka dojk ter obravnavo žensk v peri– in pomenopavzi.   Zaradi dobre strokovne usposobljenosti in opremljenosti  ambulant lahko opravimo ob enem obisku  vso potrebno preventivno in kurativno skrb za žensko.        2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 34   Kazalci uspešnosti RZVŽ na primarni ravni so na solidni evropski ravni  Generacije ginekologov so skupaj z ostalimi zdravstvenimi delavci v preteklih desetletjih izboljšali  zdravje žensk in novorojencev, ne glede na organizacijske oblike in spreminjajoča se poimenovanja  teh dejavnosti.  V  predporodno varstvo prihaja  99,7%  nosečnic, 99% jih rodi v porodnišnicah.  Zmanjšala se je perinatalna umrljivost in je leta 2007 znašala 3,9/1000, zmanjšala se je umrljivost   dojenčkov (2,8/ 1000 živorojenih).   Z večjim osveščanjem žensk na področju načrtovanja družine, se je zmanjšala splavnost in povečala  raba kontracepcijskih  metod. Število registriranih  dovoljenih splavov smo znižali v letu 2001 na  15,2/1000 žensk. Najbolj se je znižala splavnost in rodnost v mladostniških skupinah, saj je splavnost  v skupini mlajših mladostnic do 16 let okoli 2/1000. Zmanjšala se je incidenca raka materničnega  vratu (12,5/100.000 v letu 2009). V primerjavi z drugimi izvajalci na primarni ravni je število napotitev  v bolnišnico zelo nizko (2,3 %).     Kadri v primarnem reproduktivnem zdravstvenem varstvu žensk  V  Sloveniji  predstavljajo  ženske,  starejše  od  15  let  skoraj  polovico  populacije.  Po  podatkih   Centralnega  registra  prebivalstva  Statističnega  urada  Republike  je  bilo  leta  2007  887.977  žensk  starejših od 15 let.  Po podatkih  Inštituta za varovanje zdravja je bilo na dan 1. 1. 2009 zabeleženih 139 redno zaposlenih  zdravnikov (!) v dejavnosti reproduktivnega varstva žensk na primarni ravni, po podatkih Zavoda za  zdravstveno zavarovanje Slovenije 136,5, v Registru zdravnikov Zdravniške zbornice Slovenije pa je  zabeleženih  111 specialistov ginekologije in porodništva.  Starostna struktura specialistk in specialistov ginekologije in porodništva na primarni ravni je zelo  neugodna. Polovica ginekologov je starejših od 50 let, le 2 odstotka pa predstavljajo mlajši od 35 let.  Števila predvidenih upokojitev ginekologov na primarni ravni do leta 2014 (27,03 %) število novih  specializacij v prihodnjih letih odhajajočega števila ginekologov ne bo dohitelo.  (Tabela 1).   Kljub zaskrbljujoči situaciji se število ginekologov ne povečuje, ker še vedno prevladuje zmotno  mnenje stroke in zdravstvene politike, da je ginekologov v Sloveniji dovolj.        2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 35   Tabela 1: Starostna struktura specialistov ginekologije in porodništva na primarni ravni (Vir: Register  zdravnikov ZZS, 1. 1. 2009)    0 2 7 22 15 33 18 9 5 0 5 10 15 20 25 30 35 123456789 Starostni razred Število zdravnikov 111 Skupaj 5 nad 66 9 61 do 65 18 56 do 60 33 51 do 55 15 46 do 50 22 41 do 45 7 36 do 40 2 31 do 35 0 do 30 Število Starostni razred   Zdravstvena reforma je leta 1992 prinesla izbiro osebnega zdravnika, zasebno prakso in uvajanje  glavarinskega  sistema  plačevanja  ZV  na  primarni  ravni.  Uvedba  glavarinsko‐količniškega  sistema  vrednotenja storitev v RZVŽ na primarni ravni in predpisovanje normativa glavarine na osnovi delitve  celotne populacije žensk starejših od 15 let s številom »obstoječih« ginekologov na primarni ravni  sicer navidezno zagotavlja vsaki ženski pravico in dostop do zdravstvenega varstva na primarni ravni.  Ogroženo pa je varno in kakovostno delo v ambulantah za RZVŽ na primarni ravni, zmanjšuje se čas  za obravnavo pacientk in daljšajo se čakalne dobe.  Dogovorjeno ter predlagano s strani Razširjenega strokovnega kolegija za ginekologijo in porodništvo  leta 2002 je bilo, da je za izračun mreže in financiranja RZVŽ ciljna populacija v starosti od 20 do 75  let, saj je ta populacija dejansko v celoti vključena v vseh pet preventivnih programov od načrtovanja  družine,  nosečnostnih  programov  do  programov  v  peri–  in  pomenopavzi.  Poleg  tega  je  bilo  dogovorjeno, da potrebna opredeljenost ni 100 % ampak med 80 do 85 %.  V začetku delovanja DP ZORA je bilo opredeljeno tudi 3‐letno prehodno obdobje za uskladitev timov  in  za  uravnoteženje  mreže  izvajalcev  RZVŽ,  kar  je  v  praksi  pomenilo  prehod  iz  5.500  žensk  na  ginekologa na 5.000 žensk in s tem  omogočiti stroki, da se opravlja program kakovostno in  v skladu s  predpisanimi smernicami DP ZORA.   2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 36   Ti dogovori so bili doseženi pri ministru, informacije so bile posredovane ZZZS kakor tudi RSK za  ginekologijo in porodništvo. Dogovorjeno je bilo tudi, da bo po končanem triletnem prvem ciklu  delovanja DP ZORA potrebno oceniti normative in jih prilagoditi dejanskim potrebam.  V letu 2009 je RSK za ginekologijo in porodništvo sprejel sklep, da je 4.000 opredeljenih žensk na  ginekologa strokovno utemeljen in zagotavlja kakovostno izvajanje zdravstvenega varstva žensk na  primarni ravni na osnovi postopkov, ki so dokazani z medicinsko znanostjo. Sklep je bil posredovan  Ministrstvu za zdravje RS. V letu 2009 je RSK za ginekologijo in porodništvo sprejel tudi časovne  normative za posamezne preglede  v RZVŽ na primarni ravni. Sklep je bil posredovan Ministrstvu za  zdravje (Tabela 2).    Tabela 2: Časovni  normativi za RZVŽ na primarni ravni (RSK za ginekologijo in porodništvo, 2009)  1. Ginekološki pregled 15 minut 2. Prvi sistemati čni pregled nose čnice 20 minut 3. Ponovni sistemati čni pregled nose čnice 15 minut 4. Ginekološki UZ 15 minut 5. UZ morfologija ploda 30 minut 6. CTG 20 minut 7. Klini čni pregled dojk 10 minut     »Devet minut za pacientko«  Leta  2007  so  ginekologi  na  primarni  ravni  opravili  1.277.987  pregledov. Č e  upoštevamo  število  ginekologov,  ki  jih  navaja  ZZZS  (136  ginekologov),  pomeni,  da  je  vsak  ginekolog  opravil  9.388  pregledov, kar je 42 obiskov na dan, pri čemer je imel za vsak obisk na voljo devet minut. Če  upoštevamo število ginekologov, ki jih navaja Register Zdravniške zbornice (111 ginekologov), pa to  pomeni,  da  so  za  vsako  pacientko  imeli  na  voljo  le  sedem  minut  in  pol.  Ob  pričakovanem  upokojevanju  leta 2014 bo imel ginekolog za pregled  le še 5,4 minute.    Organizacija RZVŽ na primarni ravni  V zadnjih desetih letih so se pojavljale številne ideje (stroka, zdravstvena politika), kako naj bo RZVŽ  na primarni ravni  organizirano, kje in kdo naj bi ga izvajal. Poleg ustaljene organizacije obstajajo tudi  drugačna razmišljanja. Pomanjkanje ginekologov na sekundarni in  terciarni ravni ter zgledovanje po  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 37   organizaciji ginekološke službe v državah z drugačno organizacijo zdravstva, kot je naša, je obudila  idejo  o  vključitvi  ginekologov  primarne  ravni  v  bolnišnično  delo  (s  poudarkom  na  zagotavljanju  dežurne službe). Ideja ni nova, saj je sodelovanje ginekologov iz primarne ravni dobro potekalo v  bolnišnicah  na  sekundarni  ravni  in  tudi  v  Mariboru.  V  Ljubljani  pa  je  bilo  neizvedljivo  zaradi  »administrativnih in finančnih zaprek«.  Sklep  skupščine  Združenja  za  ambulantno  ginekologijo  SZD  je:  »Dokler  bo  tako  sodelovanje  prostovoljno ter organizacijsko, administrativno in finančno urejeno, ga  je potrebno omogočiti vsem,  ki to želijo, so zanj usposobljeni in nanj pripravljeni.«  Pred  leti  je  bela  knjiga  (med  vrsticami)  ukinjala  ginekologe  na  primarni  ravni  in  skrb  za  RZVŽ  prenašala na družinske zdravnike.  V zadnjem času je aktualna ideja, da bi del nalog, ki jih opravljajo ginekologi, prenesli na babice. Če bi  to prevzele diplomirane medicinske sestre oziroma babice, bi po mnenju članic in članov Skupščine  Združenja za ambulantno ginekologijo SZD, morale same sklepati koncesijske pogodbe, delo izvajati  samostojno in za to prevzeti tudi odgovornost. Tako radikalne spremembe zahtevajo spremembo  zakonodaje, saj je zdravnik kot edini nosilec zdravstvene dejavnosti odgovoren za delo celotnega  tima, torej tudi medicinske sestre. Nujno bi bilo spremeniti programe izobraževanj izvajalcev, ki naj bi  sprejeli  delo na primarni ravni.   Združenje za ambulantno ginekologijo SZD vidi prihodnost v razvoju ambulantne ginekologije, kot ta  poteka po svetu, kjer se nekatere dejavnosti (diagnostične metode, manjši operativni posegi) zaradi  racionalnosti in zniževanja stroškov umikajo iz bolnišnic v ambulante.   Vsaka reorganizacija je  dinamičen proces, ki zahteva temeljite analize, premišljene predloge in  primerno dolg časovni rok za pripravo in uveljavitev sprememb. Od vsake reorganizacije se tudi  pričakujejo izboljšave. Najpomembneje je, da se zdravstvena politika odloči za dolgoročne, sistemske  rešitve in temu tudi sledi.    Zaključki  Reproduktivno zdravstveno varstvo žensk na primarni ravni je prednostna naloga sodobne družbe. V  letih načrtnega vlaganja v razvoj dejavnosti, izobraževanje izvajalcev in žensk je  vzpostavilo sodobno  skrb za ženske.   Kazalci uspešnosti RZVŽ na primarni ravni so dobri in mednarodno primerljivi.    2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 38   Večja glavarina in manjše število ginekologov na primarni ravni vodita v večje tveganje strokovnih  napak  in  v  podaljševanje č akalnih  dob,  povečuje  se  preobremenjenosti,  kar  povzroča  večje  izgorevanje  ginekologov.  Slabo načrtovanje kadrov je privedlo do slabe starostne strukture ginekologov za dejavnost RZVŽ na  primarni ravni.   V viziji razvoja primarnega zdravstvenega varstva žensk vidimo ginekologi na primarni ravni možnost  za  razvoj  sodobnega  reproduktivnega  zdravstvenega  varstva,  ki  bi  omogočilo  ginekologom  prevzemanje tistih diagnostičnih in terapevtskih postopkov, ki obremenjujejo bolnišnice, saj so lahko  opravljeni zunaj nje in blizu ženske.     Viri:  1.   Pravilnik za izvajanje preventivnih programih za varovanje reproduktivnega zdravja žensk na primarni  ravni (UL RS IV/2002)  2.  Kirar Fazarinc I, Obersnel Kveder D, Istenič Pikel H, Ilijaš Koželj M, Jemec M, Igličar   M,    Bezjak S.  Primarno zdravstveno varstvo žensk. Kongres slovenskih ginekologov in porodničarjev, Rogla 2003  3.   Zdravstveni statistični letopis RS za leto 2007, Ljubljana 2007  4.   Register zdravnikov, Zdravniška zbornica Slovenije, Ljubljana 2009   5.   Zapisniki sej RSK za ginekologijo in porodništvo 2009, Ljubljana 2009      2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 39   Presejanje za raka materničnega vratu s testom HPV – izsledki  evropskih raziskav    Matejka Rebolj*    Center za epidemiologijo in presejanje, Oddelek za javno zdravje, Fakulteta za medicinske vede, Fakulteta za  medicinske vede, Univerza v Københavnu, København, Danska        Kljub relativno nizki občutljivosti za predrakave spremembe (cervikalna intraepitelijska neoplazija,  CIN) je presejanje s citološkim pregledom brisa materničnega vratu (BMV) pripomoglo k znatnemu  zmanjšanju incidence in umrljivosti za rakom materničnega vratu (RMV). Odkritje, da je za razvoj  RMV potrebna predhodna okužba z enim od onkogenih  genotipov humanih papilomskih virusov  (HPV), je pripeljalo do spoznanja, da  lahko uporaba testov HPV, ki odkrivajo okužbe z onkogenimi  HPV,  obstoječe  presejalne  programe  še  izboljša.  Teste  HPV  je  možno  uporabljati  v  primarnem  presejanju (namesto citološkega pregleda BMV), kot triažne teste (ob začetno patoloških citoloških  spremembah) ali za spremljanje uspešnosti zdravljenja predrakavih sprememb materničnega vratu.  Namen  predavanja  je  kritično  ovrednotiti  uporabo  testov  HPV  v  primarnem  presejanju.  V  nadaljevanju je podan kratek pregled  vseh šestih evropskih randomiziranih raziskav, ki so primerjale  primarno presejanje s testom HPV in primarno presejanje s citološkim pregledom BMV.  Dve izmed  teh raziskav sta bili opravljeni v Italiji, ter po ena v Veliki Britaniji, na Finskem, na Švedskem in na  Nizozemskem. Rezultati prvega in drugega kroga presejanja so znani za vse raziskave z izjemo Finske.     V prvem krogu presejanja je bila v večini raziskav postavljena diagnoza ≥CIN3 pogosteje na podlagi  presejalnega testa HPV kot citološkega pregleda BMV. Razlike med raziskavami so bile precejšnje, saj  je relativna pogostost diagnoz ≥CIN3 na podlagi testa HPV v primerjavi s citološkim pregledom BMV   nihala  med ‐3%  do  +195%  (1‐4).  Tega  nihanja  ni  mogoče  pripisati  dejstvu,  da  mnogo  žensk  s  pozitivnim presejalnim testom, ki so bile napotene na kolposkopski pregled, tega pregleda ni opravilo  (5).   Pomen presežka diagnoz ≥CIN3 iz prvega kroga se je pokazal kot klinično pomemben 3‐5 let  kasneje, ko so se ženske udeležile drugega kroga presejanja. V obeh italijanskih in v nizozemski  raziskavi, ne pa tudi v britanski, je bila v drugem krogu presejanja diagnoza raka materničnega vratu  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 40   postavljena manjkrat pri ženskah, ki so bile v prvem krogu presejane s testom HPV, kot pri ženskah, ki  so bile v prvem krogu presejane s citološkim pregledom BMV (3,4,6). Za druge raziskave popolni  podatki o morebitni zmanjšani incidenci raka materničnega vratu še niso znani, prav tako tudi niso  znani podatki o umrljivosti zaradi raka materničnega vratu. O umrljivosti je poročala le indijska  raziskava  (7),   vendar  je  potrebno  zaradi  nekaterih  metodoloških  problemov  njene  rezultate  interpretirati z zadržkom (8).     Uporaba testa HPV v primarnem presejanju je torej zmanjšala incidenco raka materničnega vratu bolj  kot uporaba citološkega pregleda BMV, vendar je hkrati povečala delež kolposkopij in zdravljenj  CIN2/3. Za vsako prihranjeno diagnozo raka materničnega vratu zaradi uporabe testa HPV so v  nizozemski raziskavi, kljub dokaj strogim kriterijem za napotitev na kolposkopski pregled, opravili  dodatnih 17 kolposkopij in 6 zdravljenj več, kot bi jih z uporabo citološkega pregleda BMV (6). V  italijanskih raziskavah, kjer so bili pogoji za napotitev na kolposkopski pregled manj strogi, sta ti  številki za vsako prihranjeno diagnozo raka materničnega vratu narasli na 332 dodatnih kolposkopij in  26 dodatnih zdravljenj (9). Poleg tega je v večini raziskav uporaba presejalnega testa HPV v primerjavi  s citološkim pregledom BMV podvojila pogostost napačno pozitivnih testov, t.j. pozitivnih testov pri  ženskah  brez  CIN  ali  raka  (2). Č eprav  večina  žensk  z  napačno  pozitivnimi  testi  ni  potrebovala  kolposkopskega pregleda, so te ženske vseeno morale opraviti dodatne preglede in teste  in so še  nekaj  mesecev  po  presejalnem  testiranju  ostale  v  negotovosti  glede  svojega  zdravja  (10).  Na  predavanju bodo predstavljeni in kritično ovrednoteni določeni ukrepi, s katerimi je možno zmanjšati  pogostost  dodatnih  kolposkopij,  zdravljenj  in  napačno  pozitivnih  rezultatov  testov,  ki  izhajajo  iz  primarnega presejanja s testom HPV (10,11,12).     Raziskave kažejo, da bo primarno presejanje s testom HPV v prihodnosti omogočilo varno podaljšanje  presejalnih intervalov, ki so v večini evropskih držav sedaj 3‐5‐letni. Pred strokovnim priporočilom za  uvedbo primarnega presejanja s testom HPV pa  bo nujno dogovoriti dodatne ukrepe, s katerimi  bomo brez zmanjšanja učinkovitosti samega testiranja uspeli zmanjšati njegove neželene učinke.       __________________________________________________________________________________  *Predavanje je nastalo na podlagi raziskav, opravljenih v sodelovanju s prof. Elsebeth Lynge, vodjo Centra za  epidemiologijo in presejanje.    2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 41   Viri:    1. Anttila A, Kotaniemi‐Talonen L, Leinonen M, Hakama M, Laurila P, Tarkkanen J et al. Rate of cervical  cancer, severe intraepithelial neoplasia, and adenocarcinoma in situ in primary HPV DNA screening with  cytology triage: randomised study within organised screening programme. BMJ 2010; 340:c1804.  2. Lynge E, Rebolj M. Primary HPV screening for cervical cancer prevention: results from European trials. Nat  Rev Clin Oncol 2009; 6(12):699‐706.  3. Kitchener HC, Almonte M, Gilham C, Dowie R, Stoykova B, Sargent A et al. ARTISTIC: a randomised trial of  human papillomavirus (HPV) testing in primary cervical screening. Health Technol Assess 2009; 13(51):1‐iv.  4. Ronco G, Giorgi‐Rossi P, Carozzi F, Confortini M, Dalla Palma P, Del MA et al. Efficacy of human  papillomavirus testing for the detection of invasive cervical cancers and cervical intraepithelial neoplasia:  a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11(3):249‐257.  5. Rebolj M, Lynge E. Incomplete follow‐up of positive HPV tests: overview of randomised controlled trials  on primary cervical screening. Br J Cancer 2010; 103(3):310‐314.  6. Bulkmans NW, Berkhof J, Rozendaal L, van Kemenade FJ, Boeke AJ, Bulk S et al. Human papillomavirus  DNA testing for the detection of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 and cancer: 5‐year follow‐up of  a randomised controlled implementation trial. Lancet 2007; 370(9601):1764‐1772.  7. Sankaranarayanan R, Nene BM, Shastri SS, Jayant K, Muwonge R, Budukh AM et al. HPV screening for  cervical cancer in rural India. N Engl J Med 2009; 360(14):1385‐1394.  8. Rebolj M, Lynge E. Has cytology become obsolete as a primary test in screening for cervical cancer? J Med  Screen 2010; 17(1):1‐2.  9. Castle PE, Katki HA. Benefits and risks of HPV testing in cervical cancer screening. Lancet Oncol 2010;  11(3):214‐215.  10. Rebolj M, Pribac I, Lynge E. False‐positive Human Papillomavirus DNA tests in cervical screening: It is all in  a definition. Eur J Cancer 2011; 47(2):255‐261.  11. Rebolj M, Bonde J, Njor SH, Lynge E: Human Papillomavirus testing in primary cervical screening and the  cut‐off point for the Hybrid Capture 2 test: A systematic review. BMJ (in press).  12. Rebolj M, Lynge E in sodelavci. Dva članka trenutno v recenzijskem postopku.         2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 42   Cepljenje proti HPV    Mario Poljak     Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani      Človeški papilomavirusi (HPV) so zelo heterogena skupina virusov, ki jih povezujemo z nastankom  številnih benignih in malignih novotvorb ploščatoceličnega epitelija. Dvanajst onkogenih genotipov  HPV (najpomembnejša sta genotipa HPV‐16 in HPV‐18) je odgovornih za nastanek več kot 99 % raka  materničnega vratu, 84 % raka zadnjika, 70 % raka nožnice, 47 % raka penisa, 40 % raka ženskega  zunanjega spolovila (vulve) ter 28 % raka ustnega dela žrela. Nasprotno je 12 neonkogenih genotipov  HPV  (najpomembnejša  sta  genotipa  HPV‐6  in  HPV‐11)  odgovornih  za  nastanek  več  kot  95  %  genitalnih bradavic in ploščatoceličnih papilomov grla.    V  zadnjih  nekaj  letih  sta  razvoj  in  uspešna  uvedba  profilaktičnih  cepiv  proti  HPV  omogočila  pomemben  napredek v  učinkovitemu preprečevanju okužbe s HPV. Trenutno sta na evropskem  tržišču dve profilaktični cepivi proti HPV: štirivalentno in dvovalentno. Profilaktični cepivi temeljita na  uporabi t. i. virusom podobnih delcev (ang. viral‐like particles), ki predstavljajo umetno narejene  kapside  HPV,  sestavljene  iz  rekombinantnih  virusnih  beljakovin  L1.  Virusom  podobni  delci  ne  vsebujejo virusne DNA, ne morejo okužiti človeških celic, niti se v njih razmnoževati ali povzročati  bolezni.     Štirivalentno cepivo vsebuje virusom podobne delce genotipov HPV‐6, HPV‐11, HPV‐16 in HPV‐18 in  je  v  EU  od  septembra  2006  odobreno  za  preprečevanje  nastanka  raka  materničnega  vratu,  predrakavih  sprememb  materničnega  vratu,  ženskega  zunanjega  spolovila  in  nožnice  ter  anogenitalnih  bradavic.  Učinkovitost  štirivalentnega  cepiva  je  bila  v  začetnih  indikacijah  v  EU  omejena le na HPV‐6, HPV‐11, HPV‐16 in HPV‐18, od avgusta 2010 je postavljena nekoliko širše in ni  več omejena samo na zaščito pred cepilnimi genotipi HPV. Znotraj indikacij v EU s štirivalentnim  cepivom lahko cepimo osebe ženskega spola od 9. leta starosti dalje, brez zgornje omejitve starosti.  Ameriška  FDA  je  štirivalentno  cepivo  odobrila  za  oba  spola:  pri  ženskah  v  starosti  9‐26  let  za  preprečevanje štirih rakov: raka materničnega vratu, raka ženskega zunanjega spolovila, raka nožnice  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 43   in raka zadnjika, predrakavih sprememb navedenih rakov (CIN1‐3, adenokarcinom in situ, VIN2‐3,  VaIN2‐3, AIN1‐3) in anogenitalnih bradavic ter pri moških v starosti 9‐26 let za preprečevanje raka  zadnjika, predrakavih sprememb zadnjika (AIN1‐3) ter anogenitalnih bradavic. Ameriška FDA omejuje  učinkovitost štirivalentnega cepiva pri obeh spolih na HPV‐6, HPV‐11, HPV‐16 in HPV‐18. Osnovno  cepljenje s štirivalentnim cepivom se izvaja s tremi posameznimi odmerki cepiva po shemi 0., 2., 6.  mesec.    Dvovalentno cepivo vsebuje virusom podobne delce genotipov HPV‐16 in HPV‐18 in je v EU od  septembra 2007 odobreno za preprečevanje raka materničnega vratu in predrakavih sprememb  materničnega vratu (CIN1‐3, adenokarcinom in situ). Učinkovitost dvovalentnega cepiva je bila v EU v  začetnih indikacijah omejena le na HPV‐16 in HPV‐18, od avgusta 2010 je postavljena nekoliko širše in  ni več omejena samo na zaščito pred cepilnimi genotipi HPV. Znotraj indikacije v EU lahko cepimo  osebe ženskega spola v starosti od 10 do 25 let. Ameriška FDA je odobrila enake indikacije za  dvovalentno cepivo kot EMA, vendar omejuje učinkovitost cepiva na HPV‐16 in HPV‐18. Osnovno  cepljenje z dvovalentnim cepivom se izvaja s tremi posameznimi odmerki cepiva po shemi 0., 1., 6.  mesec.    Do marca 2011 je bilo z obema HPV‐cepivoma cepljenih več kot 50 milijonov ljudi. Idealni čas  cepljenja proti HPV je obdobje pred prvimi spolnimi odnosi in ni neposredno vezan na starost. Glede  na to, da cepljenje ščiti predvsem pred boleznimi, ki jih povzročajo genotipi virusa, vključeni v cepivo,  je  pri  cepljenih  ženskah  zaenkrat  treba  izvajati  presejalne  preglede  za  odkrivanje  predrakavih  sprememb materničnega vratu v enakem obsegu in na enak način kot pri necepljenih. Cepivi proti  HPV nimata nobenega merljivega terapevtskega učinka in zato nista indicirani za zdravljenje raka  materničnega vratu in drugih s HPV povezanih rakov ali za zdravljenje in preprečevanje napredovanja  predrakavih  sprememb  materničnega  vratu,  ženskega  zunanjega  spolovila,  nožnice  in  zadnjika.  Razvoj  profilaktičnih  cepiv  proti  HPV  druge  generacije  temelji  na  vključevanju  večjega  nabora  genotipov  HPV,  nižanju  njihove  cene,  večanju  temperaturne  obstojnosti  cepiva  ter  enostavnejši  aplikaciji (npr. transdermalna ali intranazalna aplikacija).      2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 44   Prve izkušnje s triažnim testom HPV v Sloveniji    Urška Ivanuš 1 , Mario Poljak 2 , Živa Pohar Marinšek 1 , Marjetka Uršič Vrščaj 1     1 Onkološki inštitut Ljubljana  2 Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani      Izhodišče  Triažni test HPV uporabljamo v obravnavi žensk z začetno patološkimi spremembami materničnega  vratu z namenom pravočasne prepoznave žensk z večjim (HPV‐pozitivne) in manjšim (HPV‐negativne)  tveganjem za razvoj raka materničnega vratu (RMV). Test pri posamezni ženski ugotavlja okužbo z  onkogenim HPV. Če okužbe z onkogenim HPV pri ženski ni (negativen triažni test HPV), ima ta kljub  začetno patološkim spremembam materničnega vratu zelo majhno tveganje za razvoj RMV. Klinično  preizkušene teste za dokazovanje okužb z onkogenimi HPV uporabljamo v Sloveniji od leta 1998  (Poljak in sod, 1999).   Triažni  test  HPV  je  bil  prvič  vključen  v  Smernice  za  celostno  obravnavo  žensk  s  predrakavimi  spremembami leta 2006 (Smernice 2006). Preiskava je bila za ženske samoplačniška in je ni bilo  mogoče  opraviti  pri  vseh  izvajalcih  državnega  programa  ZORA  (DP  ZORA).  Konec  leta  2009  sta  Onkološki inštitut Ljubljana, nosilec DP ZORA in Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in  cervikalno patologijo (ZGO) na Zdravstveni svet Ministrstva za zdravje RS vložila vlogo za vključitev  triažnega testa HPV v pravice iz zdravstvenega zavarovanja. Zdravstveni svet Ministrstva za zdravje RS  je decembra 2009 ta predlog potrdil in kot nadgradnjo programa ZORA odobril uporabo testa Hybrid  Capture 2 (hc2) za ugotavljanje okužbe s HPV pri točno določenih indikacijah. Test hc2 (HPV DNA  Test, Qiagen, Hilden, Nemčija), trenutno edini ustreza priporočilom Evropskih smernic za presejanje  za raka materničnega vratu in je eden izmed dveh testov HPV, ki imajo tudi dovoljenje FDA za  uporabo v presejalnih programih. S 1. oktobrom 2010 je postal triažni test HPV (hc2) pravica iz  zdravstvenega zavarovanja ženske.     Indikacije  Indikacije  za  triažni  test  HPV  so  natančno  določene.  Opisane  so  v  algoritmih  Smernic  2006  in  navedene na Napotnici za triažni test HPV: triažni test HPV se uporablja pri spremljanju žensk s  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 45   citološkim izvidom brisa materničnega vratu (BMV) (1) atipične ploščate celice (APC) ali atipična  ploščatocelična  metaplazija  (APM),  ne  glede  na  starost  ženske,  (2)  blaga  diskarioza  (BD),  le  pri  ženskah starih 35 let ali več in (3) po diagnozi CIN1. Vsi testi HPV v algoritmih Smernic 2006, tako prvi  kot nadaljnji, so triažni. Marca 2011 sta RSK za ginekologijo in porodništvo in RSK za onkologijo  potrdila posodobljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami, ki naj bi  predvidoma v veljavo stopile še v letu 2011, hkrati s posodobljenim citološkim izvidom, usklajenim s  klasifikacijo  po  Bethesdi  (Smernice  2011).  Posodobljene  smernice  uvajajo  spremembe  tudi  na  področju triažnega testiranja na HPV. Skladno z novimi znanstvenimi dognanji in mednarodnimi  izkušnjami so nekoliko spremenjeni algoritmi, poleg tega pa naj bi se triažni test HPV uporabljal tudi  pri neopredeljenih atipičnih žleznih celicah v brisu materničnega vratu in po zdravljenju nekaterih  predrakavih sprememb.      Uvedba novih obrazcev  Ob  nadgradnji  programa  ZORA  s  triažnim  testom  HPV  sta  v  veljavo  stopila  dva  nova  obrazca:  Napotnica za triažni test HPV in Privolitev po pojasnilu. Napotnica vsebuje identifikacijske podatke o  ženski in napotnem ginekologu ter indikacijo za testiranje. Z uvedbo Smernic 2011 in s tem nekaterih  novih indikacij, bo pravočasno posodobljena tudi napotnica. Privolitev po pojasnilu pojasnjuje pomen  triažnega testa HPV in zbiranja podatkov v Registru ZORA ter naproša žensko za podpis, s katerim  dovoljuje zbiranje podatkov v Registru ZORA. Izkušnje laboratorijev in Registra ZORA kažejo, da je  večina ginekologov  nove obrazce začela uporabljati pravočasno in v skladu z navodili. Izjemno malo  je napotnic s pripisom “brez privolitve”, Register ZORA v tem primeru izvida ne zabeleži. Oznaka  indikacij na obrazcih je v večini primerov ustrezna, redke izjeme smo v Registru ZORA zaznali le pri  blagi diskariozi, nekateri testi pri ženskah s tem izvidom so v nasprotju z indikacijo opravljeni pri  ženskah mlajših od 35 let. Izvajanje triažnega testiranja na HPV in uporaba obeh obrazcev sta opisana  v Navodilih za izvajanje triažnega testiranja na HPV, ki so bila ob uvedbi triažnega testa HPV poslana  vsem ginekologom po pošti, ves čas pa so tudi dostopna na domači strani DP ZORA. V letu 2011 je  predvidena posodobitev  Navodil za odvzem brisa materničnega vratu in izvajanje programa ZORA iz  leta 2005, v katera bodo vključena tudi Navodila za izvajanje triažnega testiranja na HPV, ki po tem ne  bodo več obstajala kot ločena entiteta.       2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 46   Kakovost vzorca  Posebno  pozornost  velja  nameniti  zagotavljanju  kakovosti  vzorca  triažnega  testa  HPV  in  s  tem  zanesljivosti izvida preiskave. Krtačko kompleta za odvzem HPV (DNAPAP Cervical Sampler) je treba  po odvzemu vzorca vedno in obvezno vstaviti v gojišče in v laboratorij poslati gojišče z vloženo  krtačko. Če namreč krtačko v gojišče samo pomočimo in nato odpošljemo le gojišče brez krtačke, se  lahko zgodi, da v gojišču ostane premalo celic in analiza v laboratoriju pokaže negativen rezultat, ki je  lahko napačno negativen zaradi pomanjkanja ali celo odsotnosti celic v gojišču. Zato laboratorij v  primeru,  ko  dobi  gojišče  brez  vstavljene  krtačke,  tega  označi  kot  neuporabnega  in  vzorec  z  obrazložitvijo zavrne ter zaprosi za nov, ustrezen vzorec. Prav tako je izvid nezanesljiv in zato vzorec  neuporaben, če je uporabljeno napačno transportno gojišče (npr. transportno gojišče z vatirano  palčko HC Female Swab Specimen Collection Kit) ali kjer je transportno gojišče poškodovano (npr.  zaradi slabo zatesnjenega pokrovčka del gojišča izteče).    Zbiranje podatkov v Registru ZORA  Analize  triažnih  testov  HPV  opravljata  v  Sloveniji  dva  laboratorija:  Laboratorij  za  molekularno  mikrobiologijo  in  diagnostiko  hepatitisov  in  aidsa  na  Inštitutu  za  mikrobiologijo  in  imunologijo  Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani ter Oddelek za citopatologijo na Onkološkem inštitutu  Ljubljana. Oba laboratorija podatke o opravljenih triažnih testih HPV sproti posredujeta napotnim  ginekologom,  enkrat  mesečno  pa  tudi  v  Register  ZORA,  in  sicer  v  predpisanem  formatu  na  elektronskem mediju, skladno z Metodološkimi navodili za informacijski sistem izvidov triažnih testov  HPV. Osebje Registra ZORA, podobno kot pri citoloških izvidih brisov materničnega vratu, podatke  uvozi v register, kjer se posamezni izvid avtomatično upari k posamezni ženski. Zaradi povezave  Registra ZORA s Centralnim registrom prebivalstva, kjer je ključni identifikator EMŠO ženske, se  avtomatično  lahko  uparijo  le  tisti  izvidi,  kjer  je  EMŠO  na  napotnici  (in  kasneje  na  e‐datoteki  laboratorija) pravilno izpisan. V nasprotnem primeru je treba izvid upariti ročno s pomočjo drugih  identifikatorjev (ime in priimek ženske, datum rojstva, stalno bivališče), kar je časovno potratno in  dopušča  večjo  možnost  napak,  še  posebej, č e  so  tudi  drugi  podatki  na  napotnici  pomanjkljivo  izpolnjeni. Na napotnici tudi ne sme manjkati označba indikacije za triažni test HPV. Če so podatki na  napotnici  pomanjkljivi,  osebje  laboratorija  ali  Registra  ZORA  pokliče  v  napotno  ginekološko  ambulanto in zaprosi za manjkajoče podatke.     2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 47   Uporaba podatkov Registra ZORA  Register ZORA omogoča  (1) načrtovanje, organizacijo,  vodenje, izvajanje in vrednotenje programa za  obvladovanje bremena RMV v Sloveniji, (2) zagotavljanje ustreznega pretoka informacij tako med  izvajalci programa (za zagotavljanje optimalne strokovne obravnave žensk) kot med registrom in  izvajalci,  (3)  spremljanje  in  strokovni  nadzor  kakovosti  storitev  (delo  izvajalcev  programa)   in  postopkov (pot ženske  po klinični poti ZORA), (4) klinične in epidemiološke študije ter stroškovne  analize.   Podatki, ki se zbirajo v registru, bodo v nekaj letih omogočili spremljanje in vrednotenje nadgradnje  programa ZORA s triažnim testom HPV, tako z epidemiološkega vidika (epidemiološki kazalniki) kot z  vidika kakovosti procesov (procesni kazalniki):  1. Pričakujemo zmanjšanje incidence RMV zaradi boljše in hitrejše prepoznave in pravočasnega  zdravljenja  žensk  s  predrakavimi  spremembami  materničnega  vratu  (HPV‐pozitivne  ženske  z  začetno  patološkimi  spremembami  materničnega  vratu).  Analiza  podatkov  151  žensk,  ki  so  zbolele za invazivnim RMV v letu 2007, ki je bila opravljena leta 2009 ob predložitvi vloge na  Zdravstveni svet RS, je pokazala, da je  30 (20 %) teh žensk imelo v Registru ZORA vsaj en ključni  bris, ki bi po sodobnih smernicah narekoval triažni test HPV (APC, APM, BD). Povprečna starost  teh žensk ob diagnozi je bila 45,4 let. Povprečno število kontrolnih brisov (po ključnem brisu in do  datuma diagnoze) pri teh ženskah je bilo 3,1. Od ključnega brisa do datuma diagnoze je minilo  povprečno 3,7 let. Od 151 žensk, ki so zbolele za invazivnim RMV v letu 2007, jih je bilo torej 20 %  takih, ki so v obdobju pred boleznijo imele registriran patološki izvid brisa APC, AMP ali BD in so  na kontrolne preglede hodile redno. Pri teh ženskah bi z uporabo triažnega testa HPV lahko  pravočasno odkrili predrakave spremembe in s tem povečano tveganje za RMV. Z ustreznim  zdravljenjem bi s tem preprečili razvoj invazivnega RMV.   2. Pričakujemo  zmanjšanje  nepotrebnih  kontrolnih  pregledov  in  odvzemov  BMV  in  zmanjšanje  prekomerne invazivne, histološke diagnostike in zdravljenja zaradi boljše in hitrejše prepoznave  žensk, ki imajo manjše tveganje za razvoj RMV (HPV‐negativne). Register ZORA omogoča sledenje  skladnosti obravnave posamezne ženske s trenutno veljavnimi Smernicami.  3. Triažni test HPV bo služil tudi kot eden izmed kazalnikov kakovosti dela citoloških in histoloških  laboratorijev (notranji in zunanji nadzor kakovosti). Register ZORA omogoča povezavo izvidov  triažnega  testa  HPV  z  drugimi  izvidi  pri  izbrani  ženski,  kar  omogoča  celostno  spremljanje  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 48   kakovosti  dela  laboratorijev,  njihovo  medsebojno  primerjavo  in  primerjavo  z  mednarodnimi  standardi.    Analiza prvih rezultatov triažnega testiranja na HPV v Sloveniji in umestitev v mednarodni kontekst  Tabela 1 prikazuje prve, preliminarne rezultate testiranja na HPV v Sloveniji. V prvih štirih mesecih po  vključitvi triažnega testa HPV v program ZORA je bilo v Sloveniji opravljeno skupaj 2196 triažnih  testov HPV, od tega je bilo pozitivnih 740 (34 %) testov, negativnih 1437 (65 %)  testov, 19 (1 %)  vzorcev pa je bilo neuporabnih. Največ triažnih testov je bilo opravljenih zaradi indikacije APC ali APM  (1574 ali 72 %), najmanj pa zaradi indikacije CIN1 (256 ali 12 %).   Prvi rezultati triažnega testiranja na HPV so skladni s pričakovanji, navedenimi v vlogi za Zdravstveni  svet.  Pričakovanja so temeljila na dotedanjih slovenskih podatkih in podatkih Registra ZORA.  Izvidi triažnih testov HPV po indikacijah:   Največji delež pozitivnih triažnih testov (52 %)  je bil pri indikaciji BD (ženske stare 35 let in  več). V mednarodnem kontekstu nas to pričakovano umešča med države z majhnim deležem  pozitivnih triažnih testov HPV pri ženskah s citološko diagnozo blaga diskarioza (LSIL po  Bethesdi). V nedavni metaanalizi (Arbyn in sod, 2009), je povprečni delež HPV‐pozitivnih  žensk s sorodno citološko diagnozo 76 % (intervalni razpon 55 – 89 %; 95 % interval zaupanja:  71 – 81 %). V metaanalizo so bile vključene tudi ženske z BD, mlajše od 35 let (v nekaterih  študijah tudi mlajše od 20 let). Ker je pri mlajših ženskah delež HPV‐pozitivnih pričakovano  večji, a so okužbe večinoma prehodne, lahko manjši delež pozitivnih triažnih testov HPV v  Sloveniji pojasnimo med drugim tudi s tem, da v Sloveniji izvajamo triažno testiranje na  HPV  v obravnavi žensk z BD starih 35 let ali več, in to šest mesecev po postavljeni diagnozi. Prvi  slovenski  rezultati  triažnega  testiranja  na  HPV  zaenkrat  potrjujejo  smiselno  postavljeno  starostno mejo za uvedbo triažnega testa v obravnavo žensk z BD.    Delež pozitivnih testov pri indikaciji APC ali APM pričakovano znaša 30 %. V primerjavi z  mednarodnimi podatki (Arbyn in sod, 2009), kjer delež pozitivnih testov HPV (metoda hc2)  pri sorodnih presejalnih diagnozah (ASC‐US po Bethesdi) znaša povprečno 43 %  (intervalni  razpon 23 – 74 % ; 95 % interval zaupanja: 40 – 46 %), nas to uvršča med države z nizkim  deležem pozitivnih triažnih testov HPV pri začetno patoloških citoloških spremembah APC in  APM. Nizek delež je glede na pretekle slovenske rezultate pričakovan, vendar kljub temu  nekoliko  presenetljiv,  še  posebej  ker  v  Sloveniji  triažni  test  HPV  uporabljamo  tudi  pri  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 49   obravnavi mladih žensk (starih 20 let in več) z začetno patološkimi citološkimi spremembami,  zaradi česar bi bilo pričakovati prej večji ali vsaj tujini primerljiv delež HPV‐pozitivnih. Po  drugi strani bi majhen delež pozitivnih lahko obrazložili s časovnim zamikom, triažni test HPV  opravimo namreč šest mesecev po diagnozi, kar lahko zmanjša delež pozitivnih rezultatov še  posebej pri mladih, kjer je okužba največkrat prehodna. Študije v metaanalizi se med seboj  razlikujejo namreč po tem, kdaj je bil opravljen triažni test HPV, pri nekaterih kar takoj ob  diagnozi.   Delež pozitivnih triažnih testov HPV pri indikaciji CIN1 znaša 32 %. Rezultati metaanalize  (Cuzick in sod, 2006) kažejo, da je ob postavitvi diagnoze  CIN1 HPV‐pozitivnih povprečno 81  % žensk. Pri večini žensk okužba izzveni sama po sebi, zato s časom, brez zdravljenja izzveni  tudi velik delež CIN1. Po enem letu (ko se po obstoječih smernicah v Sloveniji izvaja prvo  triažno testiranje na HPV) se zaradi izzvenevanja okužbe s HPV pričakuje negativen rezultat  triažnega testa v 70 %, po dveh letih pa že v 90 %.    Tabela 1: Izvidi in število triažnih testov HPV po indikacijah, november 2010 – februar 2011   (Vir: Register ZORA)  Indikacija  HPV +  HPV ‐  Neuporaben  vzorec  skupaj  Št.  %  Št.  %  Št.  %  Št.  %  APC/APM  469  29,8  1095  69,6  10  0,6  1574  100,0  BD≥35 let  160  52,3  143  46,7  3  1,0  306  100,0  CIN1  83  32,4  167  65,2  6  2,3  256  100,0  Ni podatka  28  46,7  32  53,3  0  0,0  60  100,0  skupaj  740  33,7  1437  65,4  19  0,9  2196  100,0    Pri interpretaciji teh rezultatov je treba poudariti, da gre zaenkrat za majhen vzorec, zato se rezultati  lahko še spremenijo. Prikazani so  le rezultati po indikacijah, navedenih na napotnicah, zato so v  analizi zajeti vsi triažni testi HPV ne glede na to, ali gre za prvi triažni test po diagnozi (pričakujemo  večji  delež  HPV‐pozitivnih)  ali  za  nadaljnji  (zaradi  naravnega  očiščenja  virusa  pričakujemo  pri  nadaljnjih  triažnih  testih č edalje  manjši  delež  HPV‐pozitivnih).  K  specifiki  slovenskih  rezultatov  prispeva zagotovo tudi starostna struktura žensk, vključenih v presejalni program ZORA, in starostne  omejitve za triažno testiranje na HPV, določene v Smernicah. Ne nazadnje so in bodo rezultati tudi  odsev kakovosti slovenske citologije in histologije. Povezava citoloških in histoloških izvidov z izvidi  triažnih testov HPV bo v prihodnosti laboratorijem in Registru ZORA omogočala spremljanje in nadzor  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 50   kakovosti dela posameznih laboratorijev, bolj očitne bodo postale morebitne razlike med laboratoriji,  tudi v prihodnje pa bo zanimiva primerjava slovenskih podatkov s tujimi.     Uporaba triažnega testa HPV s strani ginekologov  Analiza opravljenih triažnih testov HPV po ginekologih je pokazala, da ginekologi mesečno odvzamejo  zelo različno število vzorcev za triažne teste HPV. Ginekologi, ki v obravnavo žensk s predrakavimi  spremembami materničnega vratu vključujejo triažni test HPV, mesečno odvzamejo v povprečju okoli  pet  vzorcev  za  triažni  test  HPV.  Nekateri  odvzamejo  le  enega,  nekateri  tudi  več  deset  vzorcev  mesečno. Različno število triažnih testov HPV po ginekologih je zaradi  nedavne uvedbe testa v  presejalni  program  pričakovana,  saj  so  nekateri  ginekologi  triažni  test  HPV  uporabljali  že  prej  (samoplačniško), drugi pa se z njim dodobra šele spoznavajo. Prav tako je razlika v uporabi testa  posledica  razlik  v  deležu  patoloških  citoloških  izvidov  BMV  med  ginekologi.  Letne  analize  opravljenega dela in rezultatov po ginekologih in laboratorijih kažejo, da tako med ginekologi kot  laboratoriji obstajajo razlike v deležu posameznih citoloških izvidov. Glede na različne populacije  žensk, ki jih obravnavajo ginekologi na različnih ravneh zdravstvenega varstva, to ni presenetljivo.  Pomemben dejavnik pri tem pa so tudi razlike v ocenjevanju BMV v laboratorijih, ki se med seboj  razlikujejo tudi v deležu normalnih, reaktivnih in patoloških sprememb pri presejalnih brisih.   Še vedno obstajajo ginekologi, ki v Registru ZORA nimajo zabeleženega nobenega izvida triažnega  testa HPV. Vzrokov za to je lahko več, eden izmed njih tudi ta, da ti ginekologi triažnih testov HPV ne  vključujejo  v  obravnavo  žensk  s  predrakavimi  spremembami  materničnega  vratu  in  s  tem  ne  izkoriščajo povsem jasnih in znanstveno dokazanih prednosti, ki jo v obravnavo takih žensk prinaša  triažni test HPV.         Viri (po abecednem vrstnem redu):  1. Arbyn M, Martin‐Hirsch P, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E, Dillner J. Triage of women with  equivocal or low‐grade cervical cytology results.  A meta‐analysis of the HPV test positivity rate. J Cell Mol  Med 2009; 13: 648‐59.  2. Cuzick J, Clavel C, Petry HU, Meijer C, Hoyer H, Ratnam S, Szarewski A, Birembaut  P,  Kulasingam S, Sasieni  P, Iftner T. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical  cancer screening. Int. J. Cancer 2006; 119: 1095–1101.  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 51   3. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. Second edition. 2008. Europen  Communities. Belgium.   4. Poljak M, Brenčič A, Seme K, Vince A, Marin IJ. Comparative evaluation of first‐ and second‐generation  Digene  Hybrid  Capture  assays  for  detection  of  human  papillomaviruses  associated  with  high  or  intermediate risk for cervical cancer. J Clin Microbiol 1999; 37: 796‐797.  5. Register ZORA in Register raka RS, Onkološki inštitut Ljubljana. Objavljeni in neobjavljeni podatki.  6. Uršič Vrščaj M s sod. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega  vratu. Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo. Ljubljana, 2006 in 2011.  7. Uršič Vrščaj M, Primic Žakelj M, Ivanuš U. Vloga na Zdravstveni svet Ministrstva za zdravje RS za uvrstitev  triažnega testa HPV med pravice iz obveznega zdravstvenega zavarovanja, december 2009. Neobjavljeno.    2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 52   Praktične izkušnje HPV testiranja v ambulanti za ginekologijo in  porodništvo    Milena Igličar    Zdravstveni dom Škofja Loka        Uvod  Po navodilu Ministrstva za zdravje in Državnega programa ZORA smo ginekologi v oktobru 2010 začeli  izvajati triažne teste za okužbo z onkogenimi HPV. V eni ginekološki ambulanti v Škofji Loki imamo  registriranih 5689 pacientk, njihova povprečna starost je okoli 45 let. V letu 2009 je bilo odvzetih  2398 brisov materničnega vratu (BMV), od tega je bilo 646 (26.9 %) brisov patoloških. Med njimi je  bilo največ brisov z atipičnimi ploščatimi celicami ( 20.1 % vseh BMV).   Kriteriji za odvzem HPV brisa po navodilih DP ZORA so:  ‐  Atipične ploščate celice (APC ‐ C1) ali atipična ploščatocelična metaplazija (APM‐C10)  ‐  Blaga diskarioza (BD‐C3) pri ženskah starih 35 let in več  ‐  CIN 1    Rezultati  V času od 20. 10. 2010 do 20. 2. 2011 sem odvzela 199 triažnih HPV brisov.  Test je bil v 17 primerih  (8.5 %) pozitiven. Povprečna starost pacientk s pozitivnim izvidom je bila 29.8 let, z negativnim  izvidom pa 37.2 let. Med 182 HPV negativnimi je bil razlog za odvzem HPV brisa v 160 primerih APC, v  20 primerih BD in v 2 primerih CIN1. Med 17 HPV pozitivnimi  brisi je bil razlog za odvzem v 5  primerih prvič zabeležen izvid APC, v 9 primerih ponavljajoč APC ali pred tem zabeležena druga  patologija, v 1 primeru BD in v dveh primerih CIN 1. Pri odločitvi za odvzem in pri beleženju razloga  sem vedno upoštevala zadnji izvid brisa oz. histologije pri CIN 1.   Za primerjavo sem vzela ambulanto dr. Urha in dr. Jemčeve in njune triažne HPV teste v istem  časovnem obdobju. Dr. Urh  prav tako dela v Škofji Loki in BMV pošilja v isti citološki laboratorij.   Povprečna starost njegovih pacientk je okoli 35 let. HPV brisa ni jemal pacientkam, pri katerih je bil  prvič zabeležen bris z  APC ali APM. Od 81 odvzetih HPV brisov je bilo 17 (21 %) pozitivnih.  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 53   Dr. Jemčeva dela v ZD  Kamnik, povprečna starost vseh pacientk v njeni ambulanti je okoli 46 let.  BMV pošilja v drug citološki laboratorij. Leta 2009 je imela med svojimi brisi 11 % patoloških. Od 51  odvzetih HPV brisov je bilo 14 (27.4 %) pozitivnih.     Zaključki  Delež pozitivnih HPV brisov v posameznih ambulantah je precej različen. Odvisen je od starostne  strukture pacientk, kriterija za odvzem HPV brisa in predvsem od deleža patoloških BMV (Tabela 1). V  ambulantah z visokim deležem patoloških brisov se bo število kontrolnih BMV predvsem pri APC in  APM zmanjšalo, saj bomo pri negativnem HPV kontrolni bris odvzeli čez 12 namesto čez 6 mesecev.  Pri BD in hkrati pozitivnem HPV brisu pa se bomo prej odločili za biopsijo. Razmisliti bo treba o  smiselnosti odvzema HPV brisa pri mladih pacientkah, pri katerih so v brisu prvič najdene APC.     Tabela  1:  Delež normalnih, reaktivnih in patoloških sprememb BMV, primerjava izvidov M. Igličar s  slovenskim povprečjem, leto 2009 (Vir: Register ZORA)    Izvid BMV  M. Igličar (%)  Slovenija (%)  Bris normalen  70,6 85 Reaktivne spremembe  2,3 6,1 Patološke spremembe  26,9 8,7 Bris neuporaben  0,3 0,2 Skupaj  100,0 100,0         2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 54   Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu v ljubljanski  regiji    Margareta Strojan Fležar    Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani          Organizirani presejalni programi za odkrivanje predrakavih sprememb na materničnem vratu naj po  Evropskih smernicah za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu zajemajo  celostno obravnavo bolnic, pri katerih s presejanjem odkrijemo patološke spremembe. Obravnava  vključuje tako ne le vse nadaljnje diagnostične postopke,  ampak tudi zdravljenje in kasnejše sledenje.  V  večini  primerov  lahko  obravnava  bolnic  sledi  diagnostičnim  algoritmom,  ki  jih  predpisujejo  evropske in  predvsem nacionalne smernice. Dodaten posvet pa je potreben, kadar na določeni  stopnji  obravnave  ugotovimo,  da  se  izvid  presejalne  preiskave  (citološki  izvid)  ne  ujema  s  koloposkopskim izvidom, oziroma na drugi strani s histopatološkim izvidom bioptičnega vzorca. Od  septembra 2010 lahko med možnosti, kjer se izvidi ne ujemajo, uvrstimo tudi izvide triažnega testa  HPV. Za pojasnjevanje in razreševanje razlik med izvidi in nasvet o nadaljnji obravnavi takih bolnic je v  pomoč posvet v multidisciplinarnem timu – konziliju za predrakave spremembe.     V ljubljanski regiji uvajamo konzilij za obravnavo bolnic s predrakavimi spremembami z letom 2011.  Stalni č lani  konzilija  so  ginekolog‐kolposkopist‐terapevt  kot  vodja  konzilija,  drugi  ginekologi  ter  citopatologi  in  histopatologi  Ginekološke  klinike,  Onkološkega  inštituta  Ljubljana  in  Inštituta  za  patologijo Medicinske fakultete v Ljubljani. Na konziliju lahko sodelujejo vsi izvajalci (ginekologi,  citopatologi, histopatologi, presejalci) v presejalnem programu ZORA v ljubljanski regiji, ki izrazijo  željo po sodelovanju.    Primere za obravnavo na konziliju za predrakave spremembe materničnega vratu lahko posreduje  vsak zdravnik (ginekolog, citopatolog, histopatolog), ki meni, da bi tak način obravnave pripomogel k  lažji odločitvi o nadaljnjih diagnostičnih ali terapevtskih postopkih. Obravnava na konziliju je lahko  tudi možnost za pridobitev dodatnega mnenja glede ustreznosti postopkov. Zdravniki lahko napotijo  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 55   primer na konzilij najmanj 2 tedna pred sestankom. Konzilij poteka 1‐krat mesečno, vsak prvi torek v  mesecu ob 12h v seminarju oddelka za citologijo na Ginekološki kliniki v Ljubljani.     Glede na problem in zahtevnost primera lahko citopatologi različnih ustanov že pred konziliarno  obravnavo  ponovno  pregledajo  brise  materničnega  vratu,  histopatologi  pa  ponovno  pregledajo  bioptične vzorce. Na skupnem sestanku se pogovorimo o primeru in primerjamo izvide morfoloških  preiskav s kolposkopskimi izvidi in izvidi HPV testiranja. Po skupni razpravi vodja povzame ugotovitve  in zabeleži mnenje o priporočilu za nadaljnjo obravnavo za določeno bolnico. Mnenje konzilija tudi v  pisni obliki posredujemo zdravniku, ki je predlagal obravnavo.    Namen konziliarne obravnave bolnic s predrakavimi spremembami je povezati strokovnjake različnih  strok, ki delujejo na različnih ravneh obravnave, in zagotoviti celostno in kakovostno obravnavo tudi v  zapletenih  primerih,  ki  potrebujejo  dodaten  strokovni  posvet.  Upamo,  da  bo  multidisciplinarna  obravnava bolnic s predrakavimi spremembami materničnega vratu kmalu postala vsakdanja dobra  strokovna praksa v vseh slovenskih regijah.    2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 56   Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu v celjski  regiji    Alenka Repše Fokter    Oddelek za patologijo in citologijo, Splošna bolnišnica Celje        Glede na priporočila Evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti v presejanju raka materničnega  vratu smo v Splošni bolnišnici Celje ( SB Celje) spomladi 2009 uvedli redne mesečne sestanke, ki smo  jih  poimenovali  Klinično  patološke  konference.  Na  sestankih  obravnavamo  primere,  kjer  gre  za  neskladja med citološkim, histološkim in/ali kolposkopskim izvidom in potekajo običajno vsak prvi  torek v mesecu v prostorih Oddelka za patologijo in citologijo SB Celje. Primer za obravnavo lahko  predlaga vsak, ki deluje na področju odkrivanja predrakavih sprememb na materničnem vratu, v  praksi pa je to najpogosteje osebni izbrani ginekolog v dogovoru s citopatologinjo in/ali patologi  Oddelka za patologijo in citologijo SB Celje.  Na sestankih obravnavamo tudi druge zapletene primere, pri katerih je potreben multidisciplinarni  pristop in konsenz o najprimernejšem načinu nadaljnjega zdravljenja. Kadar je potrebno, ponovno  pregledamo citološke in histološke preparate, v posameznih primerih pa se posvetujemo tudi s kolegi  iz drugih laboratorijev. Občasno analiziramo nove primere raka materničnega vratu, posredujemo  koristne strokovne informacije, pogovarjamo pa se tudi o vseh drugih temah, ki zanimajo prisotne  udeležence sestanka. Srečanj se udeležujejo ambulantni ginekologi, ki pri svojem delu sodelujejo s SB  Celje, vedno so prisotni predstavniki ginekologov Oddelka za ginekologijo in porodništvo SB Celje,  citopatologinja in najmanj en patolog/patologinja Oddelka za patologijo in citologijo SB Celje. Zapiske  vsakega sestanka in konziliarne izvide trajno hranimo na Oddelku za patologijo in citologijo SB Celje.  Doslej  smo  na  naših  sestankih  obravnavali  že  več  kot  50  primerov  in  prepričani  smo,  da  je  multidisciplinarni pristop pripomogel k izbiri najustreznejših postopkov nadaljnjega ukrepanja pri  naših pacientkah, kar je tudi osnovni namen srečanj. Kljub organiziranemu pristopu k reševanju  zapletenih primerov, ki ga uvajamo s konziliji za predrakave spremembe materničnega vratu, pa ne  smemo  opustiti  neformalnega  posveta  med  ginekologi,  citologi  in  patologi,  saj  se  bomo  tudi  v  prihodnje  srečevali  s  situacijami,  pri  katerih  lahko  problem  rešimo  tudi  samo  s  telefonskim  pogovorom.  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 57   Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom materničnega vratu:   dileme in novosti v histopatološki diagnostiki     Helena Gutnik, Margareta Strojan Fležar     Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani        Rak materničnega vratu (RMV) je maligno obolenje, ki je posledica okužbe z nekaterimi onkogenimi  genotipi  humanih  papilomskih  virusov  (HPV)  in  nastane  po  predhodnem  večletnem  obdobju  predrakavih  sprememb  v  sluznici  materničnega  vratu,  imenovanih  cervikalna  intraepitelijska  neoplazija (CIN). Med histološkimi vrstami RMV prevladuje ploščatocelični karcinom materničnega  vratu (PCMV) , njegova najzgodnejša oblika je mikroinvazivni ploščatocelični karcinom (MIPC), ki je  diagnostično  zahtevna  histopatološka  kategorija.  Opisani  so  številni  histopatološki  kriteriji  za  svetlobnomikroskopsko  oceno,  ki  morajo  biti  za  postavitev  diagnoze  MIPC  jasno  izraženi.  Diagnostično  posebno  zahtevna  je  najzgodnejša  oblika  MIPC,  začetna  stromalna  invazija,  ki  je  pogosto ne moremo zanesljivo ločiti od sprememb pri CIN. Obstajajo pa tudi druge morfološke  spremembe,  ki  lahko  posnemajo  invazijo  in  zahtevajo  precej  izkušenj  pri  ocenjevanju  (mesto  predhodne biopsije, vnetne spremembe, termične poškodbe tkiva...).  Perzistentna infekcija z enim od onkogenih HPV je nujen, ne pa tudi edini pogoj za napredovanje CIN  v PCMV. Pomembno vlogo najverjetneje igra tudi lokalni imunski odziv na virusno okužbo. Zato  intenzivno preizkušajo različne biološke označevalce, ki bi lahko, ob potrjeni okužbi z onkogenim HPV,  dovolj zanesljivo napovedali stopnjo tveganja za napredovanje v lezijo višje stopnje. Večina bioloških  označevalcev  je povezanih z regulacijo celičnega ciklusa (p16, p53, pRb, MCM‐2, topoizomeraza II‐α),   nekateri s stopnjo proliferacije celic (Ki‐67) ali z inhibicijo celične rasti (protein maspin). Določanje  večine naštetih bioloških označevalcev ima napovedno vrednost zlasti za verjetnost napredovanja  CIN nižje stopnje (CIN1) v CIN višje stopnje (CIN2 in 3). Najbolj obetavna biološka označevalca za  napoved verjetnosti prehoda CIN višje stopnje v MIPC pa sta, po ugotovitvah dosedanjih študij,  p53  in pRb.      Ključne  besede:  mikroinvazivni  ploščatocelični  karcinom  materničnega  vratu,  cervikalna  intraepitelijska neoplazija, celični ciklus, biološki označevalci  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 58   Viri:  1. Kurman RJ, TeLinde RW. Blausteins Pathology of the Female Genital Tract. In:Wright TC, Ferenczy A,  Kurman RJ. Carcinoma and Other Tumors of the Cervix. 5th ed. New York: Springer Verlag; 2002. p. 326‐ 331.  2. Crum CP, Lee KR. Diagnostic and Obstetric Pathology. In: Crum CP, Rose PG. Cervical squamous neoplasia.  1st ed. Elsevier Inc.; 2006. p.320‐334.  3. Tavassoli FA, Devilee P. Tumors of the Breast and Female Genital Organs.World Health Organization  Classification of Tumours. Lyon: IARC Press; 2003.  4. Sedlis  A,  Sall  S,Tsukada  Y,  et  al.  Microinvasive  carcinoma  of  the  uterine  cervix.  A  clinical  pathologic  study.Am J Obstet Ginecol 1979; 133:6‐74.  5. Ebeling K, Bilek K, Johannsmeyer D, et al. Microinvasive stage IA cancer of the uterine cervix‐results of the  multicenter based clinic analysis. Geburtshilfe Frauenheilkd 1989; 49:776‐781.  6. Primic Žakelj M, Pogačnik A, Uršič Vrščaj M. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v letih 2006 in  2007. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2008.  7. Primic Žakelj M, Ivanuš U, Pogačnik A, Uršič Vrščaj M. Poročilo o rezultatih državnega programa ZORA v  letih 2007 in 2008. Ljubljana: Onkološki inštitut 2009.  8. Arbin M, Raifu AO, Autier P, Ferlay J. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Annals of  Oncology 2007;18:1718‐1715.  9. Duenas  Gonzales  A,  Lizano  M,  Candelaria  M  et  al.  Epigenetics  of  cervical  cancer.  An  overview  and  therapeutic perspectives. Molecular cancer 2005, 4:38.  10. Baak  JPA,  Kruse  A‐J,  Robboy  SJ  et  al.  Dynamic  behavioural  interpretation  of  cervical  intraepithelial  neoplasia with molecular biomarkers. J Clin Pathol 2006;59:1017‐1028.  11. Xu C, Quddus MR, Sung CJ et al. Maspin expression in CIN 3, microinvasive squamous cell carcinoma, and  invasive squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Modern Pathology 2005;18:1102‐1106.  12. Conesa Zamora P, Domenech Peris A, Orantes Casado FJ et al. Effect of Human Papillomavirus on Cell  Cycle‐ Related Proteins p16, Ki‐67, Cyclin D1, p53 and ProExC in Precursor Lesions of Cervical Carcinoma. A  Tissue Microarray study. Am J Clin Pathol 2009;132:378‐390.  13. Conesa Zamora P, Domenech Peris A, Ortiz Reina S et al. Immunohistochemical evaluation of ProExC in  human papillomavirus‐ induced lesions of the cervix. J Clin Pathol 2009;62:159‐162.     2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 59   Prikaz zanimivih primerov iz prakse     Koordinator: Alenka Repše Fokter        1. Atipične žlezne celice  Inštitut za patologijo, MF Ljubljana  Tadeja Štrumbelj, Andrej Možina, Helena Gutnik, Andreja Legen, Margareta Strojan Fležar  2. Prekancerozne spremembe v pomenopavzi  UKC Maribor in ZD Lenart  Tatjana Kodrič, Simona Hutter Čelik, Rajko Kavalar   3. Adenokarcinom materničnega vratu  SB Celje in ZD Celje  Alenka Repše Fokter, Simona Šramek Zatler, Tatjana Benčič Torbica, Olivera Milanović, Metka  Zorko  4. Nediferenciran karcinom materničnega vratu  SB Novo mesto  Alenka Repše Fokter, Andreja Rebolj, Brigita Medle, Nada But Cigler, Aljoša Preskar  5. Mezonefrični adenokarcinom in nevroendokrini karcinom  materničnega vratu   SB Izola  Urška Ferletič, Sabrina Zajec, Jadranka Vrh Jermančič, Vivijana Snoj  6. Diagnostične dileme pri patoloških brisih in Precenjena kolposkopska slika v nosečnosti  Ginekološka klinika, UKC Ljubljana  Marja Lenart, Jasna Šinkovec, Andrej Možina, Branko Cvjetićanin, Gorazd Kavšek  7. Citološke spremembe pri cervicitisu  Onkološki inštitut Ljubljana  Živa Pohar Marinšek, Jasna Šinkovec, Leon Meglič, Tanja Planinšek    2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 60               Izročki predavanj  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 61     2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 62 DP ZORA v obdobju 2005 do 2010 Maja Primic Žakelj in Urška Ivanuš s sodelavkami Programa in registra ZORA Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2010 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Register in program ZORA  Upravljanje s podatki: informacijski sistem z osnovno bazo podatkov Od l. 1997 do 31. 12. 2010: 2.854.502 izvidov BMV, 250.939 v letu 2009.  Statistična obdelava podatkov in poročanje  Logistična podpora programu  Druge dejavnosti Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 63 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Število vabil, poslanih iz registra ZORA v obdobju 2007-2009 id odgovori nanje Št. % Število vabil, poslanih iz Registra ZORA 170.008 100,0 Odgovori - pregleda se bom udeležila 20.154 11,9 - sem že bila pregledana 7.283 4,3 - nimam maternice 7.654 4,5 - povabite me kasneje 1.343 0,8 - ne želim sodelovati v DP ZORA 530 0,3 - drugo 958 0,6 - ni odgovora 132.086 77,7 Odzivnost - število ustreznih žensk 154.541 90,9 - število žensk z BMV po vabilu 73.565 % ustreznih žensk z BMV po vabilu 47,6 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Pregledanost: odstotni delež žensk z najmanj enim BMV v dveh triletnih obdobjih 70,8 51,6 54,7 62,2 71,8 74,7 77,8 77,8 78,4 81,0 72,1 52,1 58,4 65,5 72,6 75,7 77,9 79,9 78,9 83,4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Skupaj 60–64 55–59 50–54 45–49 40–44 35–39 30–34 25–29 20–24 2003-2006 2007-2010 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 64 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Pregledanost: odstotni delež žensk z najmanj enim BMV v dveh triletnih obdobjih po statističnih regijah 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Gorenjska Goriška JV Slovenija Koroška Notranjsko-kraška Obalno-kraška Osrednjeslovenska Podravska Pomurska Savinjska Spodnjeposavska Zasavska Slovenija 2003-2006 2007-2010 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Razlog odvzema BMV 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Leto Presejalni Kurativni Kontrolni Drugo Ni podatka 2009 Razlog Število % ZORA 41.377 16,5 Preventiva 149.985 59,8 Presejalni BMV 191.362 76,3 Kurativa 24.242 9,7 Kontrola 23.333 9,3 Drugo 11.935 4,8 Ni podatka 67 0,0 BMV iz drugih razl. 59.577 23,7 Skupaj 250.939 100,0 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Ocena BMV, pregledanih leta 2009 Vrsta izvida Normalen 213.417 85,0 Reaktivne spremembe 15.272 6,1 Patološke spremembe 21.813 8,7 Brisa ni mogoče oceniti 437 0,2 Skupaj 250.939 100,0 Vsi BMV Število % Število % 169.517 88,6 43.900 73,7 10.135 5,3 5.137 8,6 11.434 6,0 10.379 17,4 276 0,1 161 0,3 191.362 100,0 59.577 100,0 Presejalni BMV Drugi BMV 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 -19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-64 65+ Vsi Reaktivne spremembe Patološke spremembe 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 65 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Vrsta patoloških sprememb v BMV, pregledanih leta 2009 Patološke spremembe Št. % Ni patoloških sprememb 226.616 90,3 Atipične ploščate celice 12.002 4,8 Atipična pl. celična metaplazija 1.013 0,4 Blago diskariotične pl.celice 5.210 2,1 Zmerno diskariotične pl. celice 2.241 0,9 Hudo diskariotične pl. celice 575 0,2 Ploščatocelični karcinom 61 0,0 Atipične žlezne celice 603 0,2 Huda atipija žleznih celic 68 0,0 Adenokarcinom 25 0,0 Sumljive celice, neopredeljene 10 0,0 Druge maligne celice 5 0,0 Ni podatka 2.510 1,0 Skupaj 250.939 100,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 -19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-64 65+ Skupaj Atipične celice Blago diskariotične pl.celice Zmerno diskariotične pl. celice Hudo diskariotične pl. celice Ploščatocelični karcinom Spremembe žleznih cel. Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Rezultati poizvedb o manjkajočih izvidih kontrolnih BMV BMV 2006 BMV 2007 BMV 2008 BMV 2009 Poslane poizvedbe 2.291 2.471 3.723 4.278 Vrnjeni odgovori 1.058 1.359 2.711 3.023 % vrnjenih 46,2 55,0 72,8 70,7 Vrsta odgovora 1.058 1.359 2.711 3.023 % % % % Kontrolni BMV pregledan 40,4 42,8 43,5 37,6 Opravljena histopatološka preiskava 9,0 15,7 13,3 10,4 Vabljena po prejemu seznama 10,1 14,0 25,7 31,9 Že vabljena, se še ni odzvala 15,7 13,3 3,9 5,5 Napotena na histopatološko preiskavo 5,2 4,6 4,8 4,8 Zamenjala ginekologa 4,3 4,5 3,7 4,1 Nima maternice 12,0 2,6 2,5 2,3 Drugo 2,5 2,4 2,4 2,8 Neznan naslov, odseljena 0,9 0,0 0,4 0,6 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Število BMV po laboratorijih v letu 2009 0 5.000 10.000 15.000 20.000 25.000 30.000 35.000 40.000 45.000 50.000 1 2 3 5 6 8 9 13 14 15 Laboratorij Število BMV 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 66 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Odstotki patoloških BMV po laboratorijih v letih 2006 – 2009 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 2006 2007 2008 2009 1 2 3 5 6 8 9 14 13 15 Slovenija Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Rak materničnega vratu: incidenca in umrljivost 1991-2009 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 Incidenca-GS Incidenca - SSS Umrljivost-GS Umrljivost - SSS 210 129 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Bolnice z RMV (2007 in 2008): pregled zgodovine BMV v registru ZORA  283 bolnic, zbolelih v letih 2007 in 2008, registrirane v RRRS  starost: 24-93 let, v povprečju 51,9 let  224 (79,2%) mlajših od 65 let Porazdelitev bolnic po starosti ob diagnozi 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90+ Age Number 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 67 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Porazdelitev bolnic glede na zgodovino BMV 283 bolnic 2007: 153 2008: 130 Brez izvida v R-ZORA 85 (30.0%) Izvid BMV samo do 6 mes. pred diagnozo 70 (24.7%) 1 ali več izvidov 6-42 mesecev pred diagnozo 128 (45.3%) 1  simptomatske ali  odkrite v presejanju 0  niso hodile na pre- sejalne preglede 2  udeleženke programa- razlogi? Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Bolnice z RMV glede po starosti glede na presejalni status N=85 N=70 N=128 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 1 2 Presejalni status 20-49 50-64 65+ Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Bolnice z RMV po stadiju FIGO glede na presejalni status N=85 N=70 N=128 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0 1 2 Presejalni status FIGO stadij IA IB II+ 9 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 68 Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Patološke spremembe v zadnjem BMV pred diagnozo RMV pri 128 udeleženkah programa in klinični stadij bolezni 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 1 2+ Brez PS PC-N PC-V ŽC N=109 N=19 Stadij FIGO 85 bolnic brez patoloških sprememb Drugi izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo Brdo, april 2011 Izzivi v letu 2011  Uvedba nove napotnice s citološkim izvidom po Bethesdi 2002 s prenovljenimi navodili za laboratorije  Uvedba prenovljenih smernic  Dopolnitev napotnice za triažni test HPV  Prenova zgibanke za ženske  Izdaja poročila programa 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 69 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 CITOLOŠKI IZVID IN PRIPOROČILA PO NOVI KLASIFIKACIJI PO BETHESDI Ana Pogačnik 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Splošna navodila V splošnih navodilih ni sprememb 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Obdelava BMV v laboratoriju Sprejem BMV Barvanje Pokrivanje Shranjevanje preparatov in izvidov 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 70 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje BMV Kakovost brisa ocenimo kot: a. uporaben b. neuporaben 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Bris uporaben Razmaz je tanek, celice se ne prekrivajo, celice imajo ohranjeno morfologijo 8000 celic 75% BMV preglednega. 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Bodite pozorni na majhno število celic slabo fiksiran bris nepregleden zaradi vnetja nepregleden zaradi krvi ni endocervikalnih/metaplastičnih celic čezmerna citoliza drugo 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 71 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Bris uporaben Čeprav v brisu ni elementov transformacijske cone, BMV uporaben, vendar označimo na napotnici, Na napotnici navedemo tudi druge značilnosti kakovosti BMV (n.pr.: epitelijske celice so delno prekrite s krvjo, vnetnicami, delno slabše fiksirane) Pri atrofičnih BMV lahko BMV označimo kot uporaben tudi pri manjšem številu celic kot to zahtevamo pri ženska z normalnim hormonskim statusom 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb NEGATIVEN BRIS PATOLOŠKI BRIS 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb NEGATIVEN BRIS Normalen bris: normalne ploščate celice normalne metaplastične normalne žlezne celice (endocervikalne, endometrijske atrofija Neneoplastične spremembe 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 72 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb NEGATIVEN BRIS Neneoplastične spremembe: - vnetje - regeneracija - hiper/parakeratoza - mehanski vpliv materničnega vložka (IUD) - žlezne celice po histerektomiji - vpliv terapije - prisotnost endometrijskih celic po 40. letu - tubarna metaplazija - folikularni cervicitis - drugo 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb BRIS PATOLOŠKI: patološke spremembe Ploščate celice Žlezne celice Druge celice 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb BRIS PATOLOŠKI Ploščate celice - atipične ploščate celice, neopredeljene - atipične ploščate celice, ne moremo izključiti PIL visoke stopnje - ploščatocelična intraepitelijska lezija (PIL) nizke stopnje (blago-diskariotične ploščate celice) - ploščatocelična intraepitelijska lezija (PIL) visoke stopnje (zmerno in hudo-diskariotične ploščate celice) - ploščatocelični karcinom 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 73 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb BRIS PATOLOŠKI Žlezne celice - atipične žlezne celice, neopredeljene - atipične žlezne celice, verjetno neoplastične - endocervikalni karcinom in situ - adenokarcinom Poreklo žleznih celic: - endocervikalne - endometrijske - metastatske - neopredeljene 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ocenjevanje sprememb BRIS PATOLOŠKI Druge celice - sumljive celice, neopredeljene - druge maligne celice 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Priporočila Kontrola oziroma postopek kot je zapisano v smernicah za ginekologe Izjemoma predlog citopatologa: - bris ponoviti najkasneje v roku 3 mesecev (bris neuporaben) - bris ponoviti po zdravljenju - bris ponoviti po estrogenskem testu - drugo 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 74 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Kratice ploščatoceličnih lezij atipične ploščate celice, neopredeljene APC-N atipične ploščate celice, ne moremo izključiti PIL visoke stopnje APC-VS ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje (blago-diskariotične ploščate celice) PIL - NS ploščatocelična intraepitelijska lezija visoke stopnje (zmerno in hudo-diskariotične ploščate celice) PIL -VS ploščatocelični karcinom P-CA 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Kratice žleznih lezij atipične žlezne celice, neopredeljene AŽC-N atipične žlezne celice, verjetno neoplastične AŽC-VS endocervikalni karcinom in situ AIS adenokarcinom A-CA 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 75 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Prenovljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Takač I, Deisinger D, Kobal B, Zore A, Kodrič T, Bokal Vrtačnik E, Stržinar V, Primic Žakelj M 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Smernice 2010 obravnavane in sprejete na RSKju za onkologijo in RSKju za ginekologijo in porodništvo, 18.3.2011 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 ZGO-SZD, v sodelovanju z DP ZORA 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 76 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Vsebina in pomen priporočil 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Zakaj smo posodobili Smernice iz leta 2006? 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 • Test HPV leta 2006 ni bil dostopen za vse ženske v Sloveniji, tako kot je od novembra 2010. Ključni del posodobitve v novih Smernicah 2010 je opustitev kontroliranja žensk samo z BMV. • Nova citološka napotnica in uvajanje nekaterih novih izvidov BMV (2010) je zahtevala tudi nekatere dopolnitve v posodobljenih Smernicah 2010. • Novi strokovni podatki dodatno potrjujejo uporabnost triažnega testa HPV za učinkovitejše odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu. Triažni test HPV je postal del obravnave tudi pri nekaterih ženskah z žleznimi spremembami v BMV in po zdravljenju predrakavih sprememb materničnega vratu. 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 77 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Odgovori na nekatera strokovna vprašanja • Največji pomen testa HPV je še vedno v njegovi negativni napovedni vrednosti. • Občutljivost testa HPV, pri citološkem izvidu APC-N, je za odkrivanje CIN 2 za 16% večja v primerjavi s ponavljajočimi se brisi materničnega vratu. Občutljivost za odkrivanje CIN 3 pa je za 14% večja, brez statistično pomembne razlike glede specifičnosti. • Triažni test HPV ne smemo zamenjevati s presejalnim testom HPV, ki bo zelo verjetno v prihodnjih letih zamenjal presejalni BMV. Strokovna izhodišča, način uporabe (starost žensk), ukrepanje pri pozitivnem testu so pri presejalnem testu HPV drugačni kot pa pri triažnem testu HPV. 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Odgovori na nekatera strokovna vprašanja • Evropske smernice za presejanje raka materničnega vratu iz leta 2008 opredeljujejo pomen HPV testiranja pri APC-N kot prvo najprimernejšo metodo za obravnavo teh žensk, v primerjavi s ponavljajočimi se brisi materničnega vratu ali takojšnjo kolposkopijo. • Kolposkopja je, podobno kot BMV, zelo subjektivna metoda. Takojšnja kolposkopija lahko vodi k prehitremu ukrepanju in do škodljivih posledic za ženske. • Priporočljiva starost HPV triažiranja pri ženskah z APC-N je po 20. ali 25. letu oz. glede na starost pričetka presejanja. Triažnega testa HPV ne uporabljamo pri adolescentkah, zaradi visokega deleža okuženih. 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Odgovori na nekatera strokovna vprašanja • Atipične žlezne celice v BMV niso pogoste. • Glede na najnovejše podatke je delež odkritih patoloških sprememb (CIN 2,3, AIS, ali invazivni karcinom) pri ženskah z atipičnimi žleznimi spremembami med 9-38%. • Delež ugotovljenih patoloških sprememb pri izvidu atipične žlezne celice se je povečal, predvsem v izsledkih novejših raziskav, ki so temeljile na uporabi tekočinske citologije. • HPV testiranje je del obravnave pri ženskah z neopredeljenimi atipičnimi žleznimi celicami. 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 78 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Pred novostmi – kako beremo klinično pot? 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 PRIMER KLINIČNE POTI: APC-N 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 PRVI KORAK ALI ALI ALI PRVI KORAK IN, GLEDE NA IZVIDE, ŠTIRI MOŽNOSTI 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 79 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 PRVI KORAK DRUGI KORAK PRVA POT 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 PRVI KORAK DRUGI KORAK TRETJI KORAK DRUGA POT 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 PRVI KORAK DRUGI KORAK TRETJI KORAK ČETRTI KORAK TRETJA ALI ČETRTA POT 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 80 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Katere so pomembnejše novosti v Smernicah 2010? 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 81 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 82 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 83 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Pomen kolposkopije v prihodnosti • Z uporabo HPV testiranja je pomen kolposkopije, kot naslednje diagnostične metode, večji. • Kolposkopija z biopsijo (ev. LLETZ) zahteva znanje, primerno opremo in kontinuirano izobraževanje. • Posodobitev standardov kakovosti, beleženje izvida oz. posegov na standardiziran obrazec, vključitev v informacijski sistem, so le del ukrepov v prihodnosti. Hvala za pozornost! 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 84 Obrazec za beleženje kolposkopske preiskave Andrej Možina Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center, Ljubljana 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 RMV v Sloveniji • Stanje se je bistveno izboljšalo • Vse večja pregledanost • Vse več odkritih in konzervativno zdravljenih CIN • Informacijski sistem za podporo QA je v “povojih” 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 “Bolj kot je diagnostična metoda subjektivna in manj kot je zanesljiva, toliko bolj je zavezana k upoštevanju z dokazi podprte medicine” 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 85 Kolposkopska preiskava • je subjektivna preiskava •Skladnost med kolposkopisti je rahla •Je zmerno občutljiva •Nizko specifična •Povzroča velik strah med ženskami •Pogosto vodi v nepotrebno zdravljenje 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 RSK za ginekologijo in perinatologijo 2003-2004 • Standardi in kazalci kakovosti pri odkrivanju in zdravljenju predrakavih sprememb MV • 2-3 letno postopno uvajanje v skladu z priporočenimi standardi in kazalci • Priporočilo za uvedbo Registra cervikalne patologije Standardiziran obrazec za beleženje kolposkopije Z novimi Smernicami prevzema kolposkopska diagnostika pomemben delež odgovornosti za zagotavljanje kakovosti presejalnega programa v celoti 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 86 Standardiziran obrazec za beleženje kolposkopije Je v fazi nastajanja v okviru državnega programa ZORA Njegovo uveljavitev narekujejo stanovska združenja oz. praksa medicinsko razvitih držav v svetu, EFC, European guidelines for QA in cervical cancer screening, RSK za ginekologijo in perinatologijo “Conditio sine qua non” za nastanek RCP in celovit vpogled v kakovost presejalnega programa in njegovo izpopolnjevanje Thomas M. Julian, Wisconsin Univ., ZDA 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Terminologija in dokumentacija • Obvezen in sestavni del kolposkopske preiskave • Mednarodna klasifikacija • Sporazumevanje • Načrt zdravljenja • Sledenje • Raziskovalno delo • Analize postopkov • Spremljanje kakovosti 2. Izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Standardiziran kolposkopski obrazec • Obrazec naj bo enostaven, pregleden in racionalen pri naboru potrebnih podatkov • Zagotovljena mora biti analiza in povratna informacija izvajalcem 3-4 krat letno 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 87 2. Izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Register cervikalne patologije CONUS NEGATIVE HISTOLOGY 0 5 10 15 20 25 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 hospitals % CONUS HISTOLOGY - BORDER 0 5 10 15 20 25 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 hospitals % OSNUTEK 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 OSNUTEK 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 88 Splošni indikatorji kakovosti • Delež konzervativno zdravljenih • Delež RMV po zdravljenju prekanceroz • Delež nepotrebnih zdravljenj • Delež pozitivnih biopsij • Delež ustreznih bioptičnih vzorcev • Delež konusov v nezdravem • RMV v konusu ali po histerektomiji • Delež kirurško oskrbljenih komplikacij po th • Cito:kolpo:histo korelacije • Delež odsotnih žensk iz kolposkopije in terapije • Čakalne dobe na pregled in zdravljenje 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Zaključki: • Standardiziran kolposkopski zapis je predpogoj za izboljšanje kakovosti presejalnega programa • Omogoča spremljanje - analizo izbranih indikatorjev kakovosti ter korekcijo odstopanj od povprečja • Kolposkopski zapis bo znatno obremenil izvajalce; potrebna je celovita revizija pogojev dela kolposkopske dejavnosti v Sloveniji • Zaželjen je visok konsenz kolposkopistov v smeri kakovostne in ne masovne kolposkopije 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 89 REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 1 ZORA v luči predloga Strategije razvoja in celostne ureditve ginekološko porodniške službe dr. Robert Medved, dr. med., vodja Sektorja za razvoj sistema zdravstvenega varstva Ministrstvo za zdravje 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 2 • v letu 2009 imenovana DS za pripravo nove racionalne mreže porodnišnic • DS pripravila elaborat Racionalizacija mreže porodnišnic v Sloveniji • elaborat je obravnaval in potrdil Zdravstveni svet na svoji 5/2010 seji dne 24.8.2010 • elaborat je objavljen in dosegljiv na spletni starni MZ Kronologija Strategije REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 3 • na MZ ugotovili: – elaborat se omejuje le na porodniško službo – ne obravnava celotne ginekološko porodniške službe, ki deluje kot zaključena celota • avgusta 2010 imenovana nova DS z nalogo, da pripravi predlog Strategije razvoja in celostne ureditve ginekološko porodniške službe v RS do leta 2020 s celovitim pregledom in predlogi za preoblikovanje ginekološko porodniške službe Kronologija Strategije 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 90 REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 4 • pripravljen v oktobru 2010 • 17 strokovnjakov s področja ginekologije, porodništva in reproduktivne medicine • 60 strani, 8 poglavij Predlog Strategije REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 5 • posredovan v obravnavo Zdravstvenemu svetu • obravnavan in potrjen na RSK za ginekologijo in porodništvo dne 26.11.2010 • obravnavan in potrjen na seji Zdravstvenega sveta dne 25.1.2011 • predstavitev na Zdravstvenem svetu vzbudila velik medijski odziv Predlog Strategije REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 6 Nadaljnji koraki • dokument je bil v javni razpravi do 31.3.2011 • izvedba ekonomske študije • zaradi nezanesljivosti nekaterih podatkov je potrebno poglavje 3 dopolniti z ekzaktnimi podatki • po koncu javne razprave pripraviti prenovljeno, dopolnjeno strategijo • priprava akcijskega načrta 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 91 REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 7 1. Ohraniti je potrebno nivojsko strukturo organizacije službe: primarni, sekundarni in terciarni nivo. 2. Sekundarni nivo naj postane vodilni organizator in koordinator ginekološko porodniške službe. 3.Specialistom je potrebno omogočiti delo na primarnem in sekundarnem nivoju. 4. Na primarnem in sekundarnem nivoju je potrebno vključiti babice kot samostojne skrbnice za zdrave in nizkorizične nosečnice in porodnice. Predlogi za spremembe-porodništvo REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 8 5. Mesto poroda naj ostanejo porodniški oddelki bolnišnic, v katerih je mogoče uvesti samostojno babiško enoto. Porodi v samostojnih babiških enotah in na domu niso mogoči, dokler niso sprejeti določeni zakonski predpisi, ki bodo omogočili varen porod na domu in v samostojnih babiških oddelkih. Predlogi za spremembe-porodništvo REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 9 1. Predlog za izvajanje evropske direktive 2005/96/EG s prenosom določenih kompetenc z zdravnika na babico. 2. Predlog za uvedbo stopenjske obravnave nosečnic in porodnic. 3. Pobuda za izvajanje določil Navodila o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni (Ur.l. RS, št. 33/2002), ki omogočajo babici izvajanje petih pregledov v nosečnosti. Predlogi za spremebe-babištvo 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 92 REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 10 1. Obvezno vključevanje vseh ginekologov- porodničarjev v dežurno službo, ne glede na mesto in način zaposlitve. 2. Združevanje manjših ginekološko-porodniških oddelkov v skupne enote. 3. Uvedba regionalnih dežurnih centrov, v katerih bi dežurali vsi ginekologi-porodničarji iz regije. Predlogi za spremembe-ginekologija REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 11 1. Uveljavljanje standardov Evropskega združenja za humano reprodukcijo. 2. Organizacija »one stop- one day« ambulant. 3. Uvedba subspecializacije iz reproduktivne medicine. 4. Izdelava smernic za stopenjsko diagnostiko in terapijo neplodnosti. 5. Certificiranje posameznikov in ustanov po mednarodnih standardih. Predlogi za spremembe- reproduktivna medicina REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 12 1. Vključevanje ambulantnih ginekologov v delo na vseh treh ravneh. 2. Omogočiti ginekologom primarne ravni opravljanje manjših diagnostičnih in terapevtskih posegov. 3. Nekatere preventivne dejavnosti (vodenje nosečnic in ZORA program) prenesti na diplomirane medicinske sestre oziroma diplomirane babice. Predlogi za spremembe- ambulantna služba 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 93 REPUBLIKA SLOVENIJA MINISTRSTVO ZA ZDRAVJE 13 Predlog Strategije predlaga, da se preventivne dejavnosti, kot npr. jemanje brisov pri zdravih ženskah v okviru Državnega programa ZORA, prenese na diplomirane medicinske sestre oziroma diplomirane babice. Zaključek 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 94 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Presejanje za raka materničnega vratu s testom HPV – izsledki evropskih raziskav Matejka Rebolj, v sodelovanju z Elsebeth Lynge Center za epidemiologijo in presejanje Oddelek za javno zdravje Fakulteta za medicinske vede Univerza v Københavnu København, Danska 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Uporaba HPV testov • Primarno presejanje • Triaža ob citoloških spremembah nižje stopnje • Test uspešnosti zdravljenja predrakavih sprememb materničnega vratu 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Evropske kontrolirane randomizirane raziskave: primarno presejanje Raziskava Obdobje prvega kroga presejanja Število vključenih žensk Starost žensk Švedska SWEDESCREEN 1997-2000 12,527 32-38 Nizozemska POBASCAM 1999-2002 44,102 29-56 Velika Britanija ARTISTIC 2001-2003 24,510 20-64 Italija NTCC Phase 1 2002-2003 45,174 25-60 Italija NTCC Phase 2 2003-2004 49,196 25-60 Finska Public Health trial 2003-2005 71,337 30-60 (25-≥65) 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 95 Mario Poljak Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani Cepljenje proti HPV high-risk HPV genotypes (12) 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 Bouvard V et al. A review of human carcinogens - Part B: biological agents. Lancet Oncol. 2009;10:321-2. 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 96 low-risk HPV genotypes (12) 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 MSD GSK Silgard™, Gardasil™ Cervarix™ Quadrivalent vaccine Bivalent vaccine HPV-6, HPV-11, HPV-16, HPV-18 HPV-16, HPV-18 Expression system Yeast (Saccharomyces cerevisiae) Insect cells (baculovirus) Composition (quant.) 20 μg HPV-6 L1 protein 20 μg HPV 16 L1 protein 40 μg HPV-11 L1 protein 20 μg HPV 18 L1 protein 40 μg HPV-16 L1 protein 20 μg HPV-18 L1 protein Adjuvant Aluminum hydroxyphosphate sulfate AS04 Dose and administration 0.5 ml, intramuscular 0.5 ml, intramuscular Schedule 0, 2, and 6 months 0, 1, and 6 months EMA FDA Status: 02 April 2011 GARDASIL is a vaccine indicated in girls and women 9 through 26 years of age for the prevention of the following diseases caused by Human Papillomavirus (HPV) types included in the vaccine: - cervical, vulvar, vaginal, and anal cancer caused by HPV types 16 and 18 - genital warts (condyloma acuminata) caused by HPV types 6 and 11 and the following precancerous or dysplastic lesions caused by HPV types 6, 11, 16, and 18: - cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 2/3 and cervical adenocarcinoma in situ (AIS) - cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 1 - vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) grade 2 and grade 3 - vaginal intraepithelial neoplasia (VaIN) grade 2 and grade 3 - anal intraepithelial neoplasia (AIN) grades 1, 2, and 3 Gardasil is a vaccine for use from the age of 9 years for the prevention of: – premalignant genital lesions (cervical, vulvar and vaginal) and cervical cancer causally related to certain oncogenic Human Papillomavirus (HPV) types – external genital warts (condyloma acuminata) causally related to specific HPV types. See sections 4.4 and 5.1 for important information on the data that support this indication. 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 97 EMA FDA Status: 02 April 2011 GARDASIL is indicated in boys and men 9 through 26 years of age for the prevention of the following diseases caused by HPV types included in the vaccine: - anal cancer caused by HPV types 16 and 18 - genital warts (condyloma acuminata) caused by HPV types 6 and 11 and the following precancerous or dysplastic lesions caused by types 6, 11, 16, and 18: - nal intraepithelial neoplasia (AIN) grades 1, 2, and 3. MSD GSK Silgard™, Gardasil™ Cervarix™ Quadrivalent vaccine Bivalent vaccine HPV-6, HPV-11, HPV-16, HPV-18 HPV-16, HPV-18 Expression system Yeast (Saccharomyces cerevisiae) Insect cells (baculovirus) Composition (quant.) 20 μg HPV-6 L1 protein 20 μg HPV 16 L1 protein 40 μg HPV-11 L1 protein 20 μg HPV 18 L1 protein 40 μg HPV-16 L1 protein 20 μg HPV-18 L1 protein Adjuvant Aluminum hydroxyphosphate sulfate AS04 Dose and administration 0.5 ml, intramuscular 0.5 ml, intramuscular Schedule 0, 2, and 6 months 0, 1, and 6 months EMA FDA Status: 02 April 2011 CERVARIX is a vaccine indicated for the prevention of the following diseases caused by oncogenic human papillomavirus (HPV) types 16 and 18: - cervical cancer - cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 2 or worse and adenocarcinoma in situ - cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grade 1. CERVARIX is approved for use in females 10 through 25 years of age. Cervarix is a vaccine for the prevention of - premalignant cervical lesions and cervical cancer causally related to certain oncogenic Human Papillomavirus (HPV) types. See sections 4.4 and 5.1 for important information on the data that support this indication. The indication is based on the demonstration of efficacy in women aged 15-25 years following vaccination with Cervarix and on immunogenicity of the vaccine in girls and women aged 10-25 years. 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 98 Conclusion: Prophylactic HPV vaccines are safe, well tolerated, and highly efficacious in preventing persistent infections and cervical diseases associated with vaccine-HPV types among young females. 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 99 4703 case reports of suspected ADRs for Cervarix between 14/4/2008–28/7/2010, out of at least 4.5 million doses given across the UK (around 1 report per 1000 doses) - 17% injection-site reactions - 11% allergic reactions - 37% side effects listed in the product information (dizziness, headache and nausea) - 21% psychogenic’ reactions, due to the injection process rather than the vaccine itself no serious new risks identified during the extensive use of Cervarix in the UK over 2 years balance of Cervarix benefits and risks remains positive Dorleans F, Giambi C, Dematte L, et al. The current state of introduction of human papillomavirus vaccination into national immunisation schedules in Europe: first results of the VENICE2 2010 survey. Euro Surveill. 2010;15(47):pii=19730. Dorleans F, Giambi C, Dematte L, et al. The current state of introduction of human papillomavirus vaccination into national immunisation schedules in Europe: first results of the VENICE2 2010 survey. Euro Surveill. 2010;15(47):pii=19730. 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 100 Prophylactic HPV vaccines- Unresolved issues I What fraction of cervical cancer overall will be prevented ? Cross-protection ? Will booster vaccinations be necessary, and if so, when ? TIME WILL TELL Prophylactic HPV vaccines- Unresolved issues II Which vaccine is better ? - considerable marketing efforts have been made to compare the two vaccines in relation to the HPV 16 and HPV 18 components - markedly different populations/subpopulations were used in each of the vaccine trials - direct comparison of trials’ results impossible 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 101 Prophylactic HPV vaccines – unresolved issues III Completion of the HPV vaccine schedule & small coverage - at least 80% of pre-adolescent girls need to be vaccinated against HPV to achieve a major reduction in cervical cancer rates in women aged 20–29 years by 2025 - great majority of countries are struggling to achieve high coverage and/or to reach the level of coverage that will have the most impact on cancer rates Prophylactic HPV vaccines – unresolved issues IV Improving girls’/parents/medical workers understanding of HPV infection & vaccination Prophylactic HPV vaccines – unresolved issues V HPV vaccination of women aged 26 years & above HPV vaccination of males - until there is high HPV vaccine coverage among targeted groups, broadening the population eligible for (free) vaccination should be approached with caution - it is important to maintain clarity about the primary purpose of HPV vaccination and to ensure that information, delivery systems and finances are in place to achieve that purpose - vaccination of men or older women could offer individual benefit but this may confuse the public, which is already unclear about age selection 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 102 Prophylactic HPV vaccines – unresolved issues VI - given the likely absence of further large Phase III clinical trials, it is extremely important that countries with national vaccination programs comprehensively evaluate long-term safety and any breakthrough infections of HPV vaccine types over the short and longer term - linkage of vaccination history and cervical screening history is necessary Monitoring of long-term safety and vaccine disease efficacy Prophylactic HPV vaccines – unresolved issues VII - a clear strategy for integrating primary (HPV vaccination) and secondary prevention (cervical screening/HPV testing) must emerge ASAP - cervical screening guidelines have to be reviewed in the next 5-10 years - there is an increasing acceptance that screening based on HPV testing would be better than continuing with cytology as the primary screen Integration of primary & secondary cervical cancer prevention Prophylactic HPV vaccines – unresolved issues VIII The price of HPV vaccine MUST go down substantially ! it would NOT be a satisfactory outcome if HPV vaccines are proven to be safe and effective but are not made available to the women of the world who are most in need of them 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 103 HPV Prophylactic Vaccines – second generation - polyvalent VLP L1 vaccines - L1 capsomers (pentameric subunit of VLP) - VLP L2 vaccines - new adjuvants-based vaccines 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 104 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Prve izkušnje s triažnim testom HPV v Sloveniji Urška Ivanuš, dr .med. Prof. dr. Mario Poljak, dr. med. Prof. dr. Živa Pohar Marinšek, dr. med. Prof. dr. Marjetka Uršič Vrščaj, dr. med. in sodelavci Programa in registra ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana Inštituta za mikrobiologijo in imunologijo, MF Univerze v Ljubljani Citopatološkega odddelka, Onkološki inštitut Ljubljana Indikacije 1. APC in APM (prvi čez 6m) 2. BD ≥ 35 let (prvi čez 6m) 3. CIN 1 (prvi čez 12m) − Vsi testi HPV, ki v algoritmih Smernic izhajajo iz zgornjih indikacij, so triažni (tako prvi kot nadaljnji) − V posodobljenih smernicah bo nekaj novih indikacij (posodobljena bo tudi napotnica) 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Hybrid Capture 2 • Metoda potrjena na Zdravstvenem Svetu MZ decembra 2009 • Dva laboratorija (IMI,OIL) • Transportno gojišče s krtačko • Neuporabni vzorci – Brez krtačke – Napačno transportno gojišče – Poškodovano transportno gojišče 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 } NEZNANA negativna napovedna vrednost testa 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 105 Uvedba novih obrazcev 1. Napotnica za triažni test HPV 2. Privolitev po pojasnilu − Večina ginekologov je nove obrazce začela uporabljati pravočasno in v skladu z navodili − Izjemno malo je napotnic s pripisom “brez privolitve”, Register ZORA v tem primeru izvida ne zabeleži − Oznaka indikacij na obrazcih je v večini primerov ustrezna (redke izjeme pri BD ≥ 35 let) Navodila za izvajanje triažnega testiranja na HPV – dostopna na spletni strani DP ZORA, vključena bodo v posodobljena Navodila za izvajanje programa ZORA, ki so v pripravi. 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Natančnost pri izpolnjevanju napotnice • Pomen EMŠO preiskovanke v glavi napotnice • Pomen drugih podatkov − Večina ginekologov napotnice za triažni test HPV izpolnjuje natančno − Če manjka na napotnici pomemben podatek, osebje laboratorija ali registra ZORA pokliče ginekološko ambulanto in pridobi manjkajoče podatke – potrata časa, finančnih sredstev in energije vseh vpletenih 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Zbirka podatkov v Registru ZORA • Nabor podatkov, ki se zbirajo v Registru ZORA opredeljujejo Metodološka navodila za informacijski sistem izvidov triažnih testov HPV – Podatki z napotnice (identifikacija ženske in ginekologa, indikacija za test) – Uporabnost vzorca – Izvid 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 106 Namen zbiranja podatkov SPREMLJANJE IN NADZOR USPEŠNOSTI UVEDENEGA UKREPA Ali z uvedbo triažnega testa HPV v DP ZORA dosegamo zastavljena cilja: 1. Zmanjšanje incidence RMV zaradi boljše in hitrejše prepoznave in pravočasnega zdravljenja žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu (HPV-pozitivne). 2. Zmanjšanje nepotrebnih kontrolnih pregledov in odvzemov BMV in zmanjšanje prekomerne invazivne, histološke diagnostike in zdravljenja zaradi boljše in hitrejše prepoznave žensk, ki imajo manjše tveganje za razvoj RMV (HPV-negativne). 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Namen zbiranja podatkov SPREMLJANJE IN NADZOR KAKOVOSTI DELA LABORATORIJEV Register ZORA omogoča povezavo izvidov triažnega testa HPV z drugimi izvidi pri izbrani ženski, kar omogoča celostno spremljanje kakovosti dela laboratorijev, njihovo medsebojno primerjavo in primerjavo z mednarodnimi standardi. − Povezava citoloških in histoloških izvidov z izvidi triažnih testov HPV bo v prihodnosti laboratorijem in Registru ZORA omogočala spremljanje in nadzor kakovosti dela posameznih laboratorijev, bolj očitne bodo postale morebitne razlike med laboratoriji. 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Namen zbiranja podatkov SPREMLJANJE IN NADZOR KAKOVOSTI DELA GINEKOLOŠKIH AMBULANT Register ZORA omogoča sledenje uporabe triažnega testa HPV in drugih postopkov v obravnavi posamezne ženske s predrakavo spremembo materničnega vratu. – Identifikacija neuporabnih vzorcev. – Identifikacija napačnih indikacij (npr. indikacija DB ≥ 35 let, ženska pa je mlajša od 35 let), na kar opozorimo ginekologa, ki bi zaradi tega lahko imel težave pri strokovnem nadzoru. – Identifikacija odstopanja obravnave od Smernic. 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 107 Namen zbiranja podatkov POMOČ VSEM IZVAJALCEM PROGRAMA Pomoč pri vpogledu v pretekle izvide, ki jih morata ginekolog ali citopatolog poznati za ustrezno strokovno odločitev o diagnozi in nadaljnji obravnavi ženske. – Problem pri menjavanju ginekologov in laboratorijev. Pomoč ginekološkim timom pri klicanju žensk na zamujene ginekološke preglede. 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Analiza (1) Slika 1: Število triažnih testov HPV po indikacijah, november 2010 – februar 2011 (Vir: Register ZORA) 1574 306 256 60 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 APC/APM BD>=35 let CIN1 ni podatka Število triažnih testov HPV Indikacija 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Analiza (2) Slika 2: Izvidi triažnih testov HPV, november 2010 – februar 2011 (Vir: Register ZORA) 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 1437 65 % 740 34 % 19 1 % 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 HPV - HPV + neuporaben Število triažnih testov HPV Izvid 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 108 Analiza (3) 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Slika 3: Izvidi triažnih testov HPV po indikacijah, november 2010 – februar 2011 (Vir: Register ZORA) 29,8 52,3 32,4 69,6 46,7 65,2 0,6 1,0 2,3 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 APC/APM BD>=35 let CIN1 % Indikacija HPV+ HPV- neuporaben Analiza (4) Mednarodna primerjava Arbyn, 2009 Metaanaliza, triažni test HPV pri ASC-US (APC in APM) in LSIL (BD) Cuzick, 2006 Metaanaliza, triažni test HPV pri CIN (CIN1) Razlike: protokoli (časovni intervali uporabe triažnega testa HPV, starost žensk), kakovost laboratorijev 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 109 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 PRAKTIČNE IZKUŠNJE HPV TESTIRANJA V AMBULANTI ZA GINEKOLOGIJO IN PORODNIŠTVO Milena Igličar, spec. gin. in por. Zdravstveni dom Škofja Loka 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Ambulanta in brisi materničnega vratu • V ambulanti imamo registriranih 5689 pacientk • Povprečna starost vseh pacientk je pb. 45 let • Spremljamo pb. 270 nosečnic letno • L 2009 je bilo odvzetih 2398 brisov materničnega vratu • Patološke spremembe so bile odkrite pri 646 brisih (26.9%) 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Delež normalnih, reaktivnih in patoloških izvidov BMV l.2009(vir register ZORA) Igličar Slovenija Normalen bris ( A ) 70,6 85,0 Reaktivne spr. (B) 2,3 6,1 Patološke spr. (C) 26,9 8,7 Neuporaben 0,3 0,2 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 110 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Kriteriji za odvzem HPV brisa po navodilih DP ZORA • Atipične ploščate celice APC (C1) ali atipična ploščatocelična metaplazija APM (C10) • Blaga diskarioza BD (C3) pri ženskah starih 35 let in več • CIN1 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Rezultati HPV brisov • Število vseh 199 • Čas odvzema 20.10. 2010 – 20.2. 2011 • Število pozitivnih 17 (8.5%) • Povprečna starost poz. 29.8 let neg. 37.2 let 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Razlog za odvzem brisov • 17 poz. HPV: - APC (C1) prvič 5 - APC (C1) večkrat 9 - BD (C3) 1 - CIN 1 2 • 182 neg. HPV: - APC 160 - BD 20 - CIN 1 2 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 111 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Primerjava • Ambulanta dr. Urh: - isti citološki lab. - povprečna starost pacientk pb. 35 let - HPV odvzet šele pri ponavljajočem APC ali APM - 81 odvzetih brisov - 17 poz. (21%) • Ambulanta dr. Jemec: - drug citološki lab. - povprečna starost pacientk pb. 46 let - enaki kriteriji za odvzem HPV brisa (prvič APC ali APM) - 51 odvzetih brisov - 14 poz.(27.4 %) 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 ZAKLJUČKI • Delež pozitivnih HPV brisov je v posameznih ambulantah precej različen. Odvisen je od - starostne strukture pacientk - kriterija za odvzem HPV brisa - deleža patoloških BMV • V ambulantah z visokim deležem patoloških brisov se bo število kontrolnih BMV predvsem pri APC in APM zmanjšal, saj bomo pri negativnem HPV in ponovnem BMV APC kontrolni bris odvzeli čez 12, namesto čez 6 mesecev. • Pri BD in HPV pozitivnem brisu se bomo prej odločili za biopsijo. • Razmisliti bo treba o smiselnosti odvzema HPV brisa pri mladih pacientkah, pri katerih so v brisu prvič najdene APC. 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 112 Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu - ljubljanska regija Margareta Strojan Fležar Inštitut za patologijo Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Org. presejalni programi za odkrivanje predrakavih sprememb na materničnem vratu S presejanjem odkrite patološke spremembe  Celostna obravnava bolnic • Diagnostika • Zdravljenje • Sledenje Arbyn M, et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second Edition - Summary Document. Ann Oncol 2009 Algoritem postopkov – EU smernice 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 113 Algoritem postopkov – nacionalne smernice Algoritem postopkov -? Bris materničnega vratu – citološki izvid Kolposkopija Biopsija Histopatološki izvid Izvid testa HPV .... Neujemanje izvidov Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 • vodja: ginekolog-kolposkopist-terapevt • ginekologi • citopatologi • histopatologi • vsi izvajalci (ginekologi, citopatologi, histopatologi, presejalci) v presejalnem programu ZORA v ljubljanski regiji Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu - ljubljanska regija UKC Ginekološka klinika Onkološki inštitut Ljubljana Inštitut za patologijo MF UL } 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 114 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu - ljubljanska regija • Primer napoti na konzilij zdravnik (ginekolog, citopatolog, histopatolog) Namen konziliarne obravnave: • odločitev o nadaljnih diagnostičnih ali terapevtskih postopkih • dodatno mnenje glede ustreznosti postopkov 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu - ljubljanska regija • 1x mesečno • vsak 1. torek v mesecu • ob 12h • v seminarju oddelka za citologijo UKC SP Ginekološka klinika v Ljubljani 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu - ljubljanska regija • MOŽNOST • ponoven pregled brisov materničnega vratu • ponoven pregled bioptičnih vzorcev vzorcev 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 115 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu - ljubljanska regija Razprava o primeru: • Predstavitev primera • Primerjava vseh izvidov (cito/kolpo/histo/HPV in tudi ponovnega pregleda BMV/biopsij) • Povzetek ugotovitev • Skupno mnenje konzilija glede nadaljnje obravnave 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Konzilij za predrakave spremembe materničnega vratu - ljubljanska regija ZAKLJUČEK • celostna in kakovostna obravnava tudi v zapletenih primerih • konziliji za predrakave sprememebe v vseh slovenskih regijah 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 116 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Konzilij za predrakave spremembe v celjski regiji Alenka Repše Fokter Oddelek za patologijo in citologijo, Splošna bolnišnica Celje 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Konzilij za predrakave spremembe (Klinično patološke konference) • Prvi sestanek: 5. 5. 2009 • Termin: vsak prvi torek v mesecu ob 15h • Lokacija: Oddelek za patologijo in citologijo, Splošna bolnišnica Celje 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Namen sestankov • Obravnava primerov, kjer gre za neskladja med citološkim, histološkim in/ali kolposkopskim izvidom • Obravnava drugih zapletenih primerov, pri katerih je potreben multidisciplinarni pristop in konsenz o najprimernejšem načinu nadaljnjega zdravljenja 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 117 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Namen sestankov • Občasna analiza novih primerov raka materničnega vratu • Posredovanje koristnih strokovnih informacij • Obravnava drugih tem, ki zanimajo prisotne udeležence sestanka 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Vsebine preteklih sestankov • Doslej smo obravnavali več kot 50 primerov • Obravnava Evropskih smernic iz leta 2008 • Seznanitev z aktivnostmi v zvezi s pripravo nove citološke napotnice po Bethesdi 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Vsebine preteklih sestankov • Seznanitev s ponovnimi pregledi BMV pri ženskah, ki so zbolele za RMV • Analiza LLETZ v celjski bolnišnici v letu 2008 • Informacija o rezultatih izvidov BMV citološkega laboratorija SB Celje 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 118 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Vsebine preteklih sestankov • Informacije o novostih v histološkem in citološkem laboratoriju (p16…) • Pomen predoperativne priprave pacientk s strani družinskih zdravnikov in izbranih ginekologov • Pomen dvojnega pregledovanja BMV pri atipični kolposkopiji 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Zaključek • Multidisciplinarni pristop je nedvomno pripomogel k izbiri najustreznejših postopkov nadaljnjega ukrepanja pri naših pacientkah, kar je tudi osnovni namen srečanj. 2. izobraževalni dan programa ZORA Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Zaključek • Kljub organiziranemu pristopu, ki ga uvajamo s konziliji, ne smemo opustiti neformalnega posveta med ginekologi, citologi in patologi, saj se bomo tudi v prihodnje srečevali s situacijami, pri katerih lahko problem rešimo tudi samo s telefonskim pogovorom. 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 119 Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom materničnega vratu dileme in novosti v diagnostiki Helena Gutnik Margareta Strojan Fležar 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Anatomske posebnosti materničnega vratu • Transformacijska cona- prehod ploščatega epitela v žlezni epitel, preraščanje ploščatocelične metaplazije, zapiranje žleznih odprtin ovula Nabothi • Endocervikalne žleze nimajo strukture pravih žlez – invaginacija povrhnjega žleznega epitela v globino žlezne kripte, v globini močno razvejane • Vraščanje ploščatega epitela v kripte endocervikalnih žlez (enako lastnost ima CIN!) tranformacijska cona 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Anatomske posebnosti materničnega vratu - vraščanje CIN v žlezne kripte 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 120 Kriteriji invazije • 1. Celično dozorevanje, prominentni nukleoli • 2. Dezmoplastični stromalni odgovor • 3. Zabrisana epitelijsko-stromalna meja, nazobčane – nepravilne konture • 4. Izguba polarnosti jeder (ni palisadenja- značilnost CIN) • 5. Gubanje in podvojevanje neoplastičnega epitela • 6. Psevdo-invazija v žleze • 7. Retrakcijski artefakti Crum CP, Lee KR: Diagnostic Gynecologic and Obstetric pathology (2006). 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 KRITERIJI INVAZIJE -Celično dozorevanje -Dezmoplastični stromalni odgovor -Zabrisana epitelijsko- stromalna meja, nazobčani robovi -Izguba jedrne polarnosti- ni palisadenja jeder KRITERIJI INVAZIJE dezmoplastični stromalni odgovor 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 121 Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom - stadiji globina invazije WHO FIGO TNM 1 mm in manj zgodnja stromalna invazija ? ? do 3 mm (širina TU do 7 mm) zgodnji invazivni (mikroinvazivni) ploščatocelični karcinom IA1 T1a1 nad 3 do 5 mm (širina TU do 7 mm) zgodnji invazivni (mikroinazivni) ploščatocelični karcinom IA2 T1a2 IA1- verjetnost metastaz v bezgavke pod 1%, verjetnost recidiva 0,9% IA2- verjetnost metastaz v bezgavke 2%, verjetnost recidiva 4% 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Mikroinvazivni ploščatocelični karcinom – stadiji (FIGO) stadij velikost terapija I A I A1 do 3 mm globine, do 7mm širine konizacija (starejše pacientke- histerektomija) I A2 do 5 mm globine, do 7 mm širine vaginalna trahelektomija, laparoskop. limfadenektom.,RT I B I B1 nad 5x7 mm do 4 cm- tu omejen n cervix 1. histerektomija – Wertheim 2. vag. histerekt., laparoskop. limfadenektomija 3. histerektomija, radioterapija 4. radioterapija I B2 nad 4 cm, tu omejen na cervix II A zgor. 2/3 vagine, brez parametrijev II B zgor. 2/3 vagine, s parametriji kemoterapija III A spod. 1/3 vagine III B pelvična stena in/ali hidronefroza IV A sluznica mehurja ali rektuma in/ali izven medenice IV B oddaljene metastaze Spremembe, ki posnemajo invazijo A. Nanos epitela v tkivo (norm. epitel ali CIN) B. Tangencialno rezan epitel, poganjki epitela pod bazalno membrano (norm. epitel ali CIN) C. Spremembe na mestu predhodne biopsije D. Psevdoepiteliomatozna hiperplazija ploščatega epitela E. Vnetje, zabrisana epitelijsko- stromalna meja F. Obsežno vraščanje CIN v žlezne kripte G. Termični (kavterski) artefakti- LLETZ 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 122 Spremembe, ki posnemajo invazijo A. Nanos epitela v tkivo (norm. epitel ali CIN) B. Tangencialno rezan epitel, poganjki epitela pod bazalno membrano (norm. epitel ali CIN) C. Spremembe na mestu predhodne biopsije D. Psevdoepiteliomatozna hiperplazija ploščatega epitela E. Vnetje, zabrisana epitelijsko- stromalna meja F. Obsežno vraščanje CIN v žlezne kripte G. Termični (kavterski) artefakti- LLETZ • A. Nanos epitela v tkivo, implantacijske spremembe (ektopična nosečnost) • B. Tangencialno rezan epitel, benigen ali displastičen • C. Spremembe na mestu predhodne biopsije • D. Vnetne in reparativne spremembe v CIN, tudi psevdoepiteliomatozne spremembe • E. Zabrisana epitelijsko- stromalna meja zaradi vnetja idr. artefaktov • F. Vraščanje CIN v žlezne kripte • G. Termične in mehanske poškodbe Crum CP , Lee KR. Diagnostic and Obstetric Pathology Sedlis A. et al. Microinvasive carcinoma of the uterine cervix: A clinical –pathologic study.Am J Obstet Gynecol 1979; 133(1):64- 74. M G 1 S G2 G1 celični ciklus Okužba z visokorizičnimi tipi HPV- delovanje proteinov E6 in E7 v celičnem ciklusu indukcija celične proliferacije E7 kompleks pRb-E2F kompleks E7-pRb sprostitev E2F aktivira: p16 C-myc N-myc + E6 + p53 kompleks E6-p53 znižan nivo p53 sprostitev Cdk-ciklin kompleksa 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 Imunohistokemija v diagnostiki CIN ter mikroinvazivnega ploščatoceličnega karcinoma • CIN 1  verjetnost prehoda v CIN 2/3 • CIN 3  verjetnost napredovanja v mikroinvazivni karcinom? • Diagnostično zahtevni primeri zgodnje stromalne invazije  ločevanje med CIN/ ostalimi spremembami, ki posnemajo začetno invazijo 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 123 Imunohistokemija- najpogosteje testirani in uporabljani biološki označevalci v diagnostiki sprememb ploščatega epitela materničnega vratu • p16, Ki-67- zvišana ekspresija v CIN višje stopnje • pRb, p53 – znižana ekspresija v CIN višje stopnje (napovedna vrednost- kateri CIN bo napredoval v invazivni karcinom?) 2. Izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 8. april 2011 2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 124 Kazalo avtorjev  po abecednem vrstnem redu        Predavanja:  Eda Bokal Vrtačnik   Dušan Deisinger   Helena Gutnik  Milena Igličar  Marija Ilijaš Koželj  Urška Ivanuš  Borut Kobal   Tatjana Kodrič  Robert Medved   Andrej Možina  Ana Pogačnik  Živa Pohar Marinšek  Mario Poljak  Maja Primic Žakelj   Stelio Rakar   Matejka Rebolj  Alenka Repše Fokter  Margareta Strojan Fležar  Vida Stržinar   Iztok Takač   Marjetka Uršič Vrščaj  Andrej Zore       Prikaz primerov:  Nada But Cigler  Tatjana Benčič Torbica  Branko Cvjetićanin  Urška Ferletič  Helena Gutnik  Simona Hutter Čelik  Rajko Kavalar   Gorazd Kavšek  Tatjana Kodrič  Andreja Legen  Marja Lenart  Brigita Medle  Leon Meglič  Olivera Milanović  Andrej Možina  Tanja Planinšek  Živa Pohar Marinšek  Aljoša Preskar  Andreja Rebolj  Alenka Repše Fokter  Vivijana Snoj  Margareta Strojan Fležar  Jasna Šinkovec  Simona Šramek Zatler  Tadeja Štrumbelj  Jadranka Vrh Jermančič  Sabrina Zajec  Metka Zorko  2. izobraževalni dan programa ZORA, april 2011 _______________________________________ 125