Kognitivna oškodovanost pri amiotrofični lateralni sklerozi - nevropsihološka perspektiva
Cognitive impairment in patients with amyotrophic Lateral sclerosis: a neuropsychological perspective
Vita Štukovnik,1 Janez Zidar,2 Grega Repovš3
1	Služba za nevrorehabilitacijo, Nevrološka klinika, UKC Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana
2	Inštitut za klinično nevrofiziologijo, Nevrološka klinika, UKC Ljubljana, Zaloška 7, 1000 Ljubljana
3	Filozofska fakulteta, Aškerčeva 2,1000 Ljubljana
Korespondenca/ Correspondence:
dr. Vita Štukovnik, univ. dipl. psih.;
vita.stukovnik@kclj.si, tel: 01 522 3209
Ključne besede:
amiotrofična lateralna skleroza, kognitivne funkcije, kognitivna oškodovanost, nevropsihološke raziskave, motorična oškodovanost
Key words:
amyotrophic lateral sclerosis, cognitive functions, cognitive impairment, neuropsychological research, motor impairment
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2013; 82: page 755-66
Prispelo: 13. feb. 2013, Sprejeto: 7. maj 2013
Izvleček
Tradicionalno velja, da je amiotrofična lateralna skleroza (ALS) izključno bolezen motoričnega sistema možganov. Novejše raziskave kažejo, da strukturne in patološke spremembe pri ALS zajemajo tudi nemotorične predele ter da so nekatere od teh sprememb povezane s kognitivno oškodovanostjo bolnikov. Narava in obseg kognitivnih sprememb pri ALS še vedno nista natančno opredeljena. Obstoječe raziskave se razlikujejo v svojih ugotovitvah tako glede prizadetih kognitivnih funkcij kakor tudi glede pogostosti in obsega kognitivnih sprememb. Poseben problem ocenjevanja kognitivnih funkcij bolnikov z ALS in možen razlog za obstoječe neskladnosti v izsledkih je motorična oškodovanost bolnikov z ALS. Standardni nevropsihološki testi, ki se uporabljajo za ocenjevanje kognicije, namreč pogosto zahtevajo neokrnjene motorične sposobnosti pisanja ali govora, v večini dosedanjih nevropsiholoških raziskav pa motorične oškodo-vanosti pri ocenjevanju kognicije niso ustrezno nadzorovali. V pričujočem članku opozarjamo na visoko pogostost in raznolikost kognitivnih motenj pri ALS. Povzemamo poglavitne nevrop-sihološke izsledke in opredeljujemo možnosti in najnovejša priporočila za ugotavljanje tovrstne oškodovanosti pri bolnikih z ALS v kliničnem okolju. Posebna pozornost je pri tem namenjena problemu motorične oškodovanosti pri bolnikih z ALS. V članku opozorimo tudi na večplasten pomen (pre)poznavanja kognitivnih motenj pri tej bolezni ter na še vedno nezadostno seznanjenost bolnikov in svojcev s to problematiko.
Abstract:
Traditionally, ALS has been viewed as a disease of the motor neuron system, characterized by degeneration of both the upper and lower motor neurons, with no compromise to cognitive functions. However, recent studies have shown that structural and pathological changes are not confined to motor areas and that these changes correlate with cognitive dysfunction. Despite these findings, the nature and the extent of cognitive changes in ALS have not yet been clearly defined. Studies differ in their findings with regard to the identification of affected cognitive domains, frequency, and extent of the impairment. The problem of cognitive evaluation in patients with ALS, and a possible reason for disparities between studies, is motor impairment in patients with ALS: many standard neuropsy-chological tests used for the evaluation of cognitive functions rely on participants' intact motor function, but most previous studies have not appropriately accounted for motor impairment in ALS. In this review we highlight the high prevalence and variability of cognitive change in ALS. Major neuropsychological findings in this field are summarized. We also outline the options and latest recommendations for neuropsychological evaluation of ALS patients' cognitive change in the clinical setting. Special emphasis is given to the problem of motor impairment in ALS. We highlight the multilayer importance of reliable identification of cognitive change in this disease, including implications for clinical work.
1. Uvod
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je s približno 86 % vseh primerov najpogostejša oblika bolezni motoričnega nevrona.1 Gre
za hitro napredujočo degenerativno bolezen motoričnega živčnega sistema s starostjo odvisnim nastopom in trajanjem. ALS se
tipično prične žariščno, najpogosteje v spodnjih udih telesa (spinalna oblika bolezni), v 20 % primerov pa je pričetek bulbaren.2 Z napredovanjem so v kasnejših fazah bolezni prizadeti vsi telesni segmenti, bolnik postaja vse slabše gibljiv in končno paraliziran. Bolezen se zaradi šibkosti dihalnih mišic običajno v treh do štirih letih po nastopu simptomov konča s smrtjo.3 Najpogosteje prizadene posameznike med šestdesetim ali sedemdesetim letom starosti, zbolijo pa tudi mlajši ljudje/ Čeprav mehanizmov nastanka še ne razumemo dobro, nedavne raziskave podpirajo hipotezo, da je ALS kompleksna genetska bolezen. Približno 5 % bolnikov ima dedno obliko bolezni (famili-arna oz. fALS)4. Genov, ki povzročajo fALS, je več. Najpogostejši genetski vzrok so mutacije gena C9ORF72.5'6 Preostalih 95 % primerov bolezni je sporadičnih (sALS), čeprav so med temi bolniki tudi taki z mutacijami v genih, ki povzročajo ALS. Klinično se fALS ne razlikuje pomembno od sALS.
Tradicionalno velja, da je ALS izključno bolezen motoričnega sistema možganov, ki pri obolelem ne prizadene kognitivnih in emocionalnih funkcij. Novejše raziskave pa kažejo, da strukturne in patološke spremembe pri ALS zajemajo tudi nemotorične predele možganov ter da so nekatere od teh sprememb povezane s kognitivno oško-dovanostjo bolnikov. Sprva so kognitivno oškodovanost pri tej bolezni našli le pri tistih redkih bolnikih s frontotemporalno demenco.7-11 Blažja oškodovanost kognitivnih funkcij, vezanih predvsem na delovanje frontalnih in temporalnih režnjev, pa se danes ugotavlja tudi pri skoraj polovici vseh nedementnih bolnikov z ALS/2-18 Fronto-temporalni vzorec oškodovanosti kognicije potrjujejo tudi strukturne^^i in funkcij-ske22-25 slikovne študije ter nevropatološke raziskave/6^ Zaradi naštetega vse bolj prevladuje mnenje, da je ALS multisistemska bolezen. Navedene raziskave kažejo tudi, da je stopnja kognitivne oškodovanosti pri ALS zelo variabilna in se spreminja zvezno, od normalnega funkcioniranja v eni skrajnosti, prek blagih, klinično neprepoznavnih motenj v funkcioniranju frontalnih in tem-poralnih režnjev, do demence v drugi skrajnosti.
Članek opozarja na veliko pogostost in raznolikost kognitivnih motenj pri ALS ter kritično ovrednoti večplastni pomen njihovega (pre)poznavanja pri tej bolezni. Povzema poglavitne nevropsihološke izsledke in opredeljuje možnosti in najnovejša priporočila za ugotavljanje tovrstne oškodovanosti pri bolnikih z ALS tudi v kliničnem okolju. Pri tem avtorji posebno pozornost namenjamo problemu motorične oškodovanosti pri bolnikih z ALS, ki lahko pomembno interferira z uporabo klasičnih nevropsihološki-ih diagnostičnih inventarjev in veljavnostjo njihovih izsledkov.
2. ALS z demenco
Povezava med demenco in ALS je bila prepoznana že v prvi polovici dvajsetega stoletja,30 danes pa je splošno sprejeta.10'31-34 Za sindrom ALS s pridruženo demenco se v literaturi danes najpogosteje uporablja izraz »ALS z demenco« (ALS-d, ang. »ALS dementia complex«).
Demenca, ki je pri ALS prepoznana najpogosteje, je klinično skoraj identična fron-totemporalni demenci (FTD)/5 FTD sestoji iz treh različnih kliničnih sindromov, ki vsi nastanejo zaradi žariščne atrofije fron-talnih in sprednjih temporalnih možganskih režnjev.36 Najpogosteje opisana oblika pri bolnikih z ALS je frontalna oblika FTD (fvFTD). Sicer pri FTD opredeljujemo še ne-fluentno progresivno afazijo, ki jo označuje motena govorna produkcija s fonološkimi in gramatičnimi napakami ter težavami s priklicem besed in semantično demenco z oškodovanostjo poimenovanja in razumevanja v kontekstu sicer tekoče, gramatično pravilne govorne produkcije/7^8 Kognitivne in vedenjske spremembe povezane s fvFTD se razlikujejo glede na najpomembneje prizadete nevroanatomske poti. Vedenjsko postanejo nekateri bolniki dezinhi-birani, odkrenljivi, s socialno neprimernim vedenjem in malo zanimanja za druge. Nevropatološke spremembe so pri njih omejene predvsem na orbitofrontalna medialna in sprednja temporalna področja. Drugi bolniki z oškodovanostjo širšega frontotempro-alnega področja (vključno z dolzolateralno prefrontalno skorjo), pa lahko, nasprotno,
postanejo apatični, inertni, mentalno rigi-dni, perseverativni, s pomanjkanjem volje in upadom mentalnega napora. Tretja skupina so bolniki s stereotipnim, ritualističnim vedenjem, ki je povezano z obširnimi spremembami v striatumu. Najpogosteje prepoznana oblika kognitivne oškodovanosti pri ALS je frontalni diseksekutivni sindrom, ki se najbolj nanaša na drugo prej opredeljeno skupino.
Nevropsihološke raziskave kažejo, da se bolniki z ALS-d ne razlikujejo od bolnikov s FTD. Najpogosteje so oškodovani na ne-vropsiholoških testih, ki jih povezujemo z delovanjem frontalnih možganskih re-žnjev,32'33'39-44 medtem ko spomin ni ali pa je zelo malo prizadet (Tabela 1). Z uporabo jezikovnih testov lahko pri bolnikih z ALS-d ugotovimo tudi disfazijo.
Mnogi navajajo tudi pomembne vedenjske spremembe, ki so skladne s klasično FTD.45-47 Vključujejo lahko evforijo, indi-ferentnost in osebnostne spremembe/'1^ Diagnostični pristop, ki temelji zgolj na pregledu kognitivnih funkcij, lahko zato spregleda bolnike z zgodnjo ali blago ALS-d, pri katerih se te vedenjske spremembe pojavijo v kontekstu neokrnjene kognicije.
Sindrom ALS-d označuje 3-5 % vseh obolelih z als,7-h'49-5i in sicer tako bolnike s sALS kot tiste s fALS." Znaki demence se časovno lahko pojavijo za znaki ALS, sočasno z njimi ali pa kot prvi bolezenski znak," kar se ugotavlja najpogosteje. Čas med pojavom kognitivnih in telesnih simptomov lahko traja od nekaj mesecev do sedem let, s povprečjem dveh let.9'i6'48'52'53-55 Nekateri avtorji,i4'52'56 vendar ne vsi,"'^ ugotavljajo, da je ALS-d pogosteje povezana z bulbarnim
Tabela 1: PregLed nevropsihoLoških raziskav pri ALS-d.
Leto	Prvi avtor	Nevropsihološki testi, ki so pokazali oškodovano funkcijo	Nevropsihološki testi, ki so pokazali normalno funkcijo
1990	Neary42	Letter and category verbal fluency, BNT, WCST, WAiS, interpretation of proverbs, Paired associate learning, Weigl's block task	Money road map, Koh's block figures, Warrington memory test, Delayed verbal recall
1992	Peavy44	Letter verbal fluency, BNT, WAiS, Stroop, Mattis dementia rating scale, Go-no-go	Weschler memory scale, Parietal lobe battery, JLO, Cancellation test
1999	GentiLeschi45	Category verbal fluency, BNT, Stroop, Milan overall dementia Assessment, MMSE, Weigl's sorting Test, Verbal judgements, Silly sentences, Verbal forward span, Paired word learning, Corsi's supraSpan spatial learning, Autobiographical memory questionnaire, Semantic questionnaire, Token test, Digit Cancellation	Raven's coloured progressive Matrices, Arithmetic judgements, Corsi's forward Spatial span, Long story recall, Associative matching task, Overlapping figures test, Street's completion test, JLO, Elithorn's perceptual maze test, Dual task
1999	VerceLLetto46	MMSE, Letter and category verbal fluency, WCST, Stroop, Aphasia Test	Weschler memory scale, Rey Words
2002	Morretti R47	MMSE, Letter verbal fluency, WCST, Stroop, NPi, PASAT, interpretation of proverbs, Bilingual aphasia test	Raven's standard progressive matrices, Similarities subtest of WAiS-R, Digit span, Story retrieval, Past events retrieval, JLO, Koh's block
BNT: Boston naming test; JLO: Judgement of line orientation; MMSE: Mini mental state examination; NPI: Neuropsychiatric inventory; PASAT: Paced auditory serial addition task; WAIS: Weschsler adult intelligence scale, WCST: Wisconsin card sorting task.
*Imena vseh testov so navedena v izvirniku, ker v Sloveniji za več izmed njih nimamo na voljo standardiziranih slovenskih različic.
kot spinalnim nastopom bolezni. Preživetje je pri ALS-d krajše kot pri klasični obliki bolezni.59'60 Tudi v primerjavi z bolniki s FTD imajo bolniki z ALS-d slabšo napoved izida bolezni.61
Pri bolnikih z ALS in demenco, ki se primarno kaže z motnjami spomina (kot npr. pri Alzheimerjevi bolezni), skrajšanja preživetja niso našli.57'62
3. Vzorec kognitivne oškodovanosti pri ALS
Nevropsihološke raziskave v zadnjih 15 letih odkrivajo blage in specifične kognitivne spremembe tudi pri nedementnih bolnikih z ALS. Najpogosteje se oškodovanost prepoznava na področju izvršilnih funkcij 12'13'16'18'25 ter v manjši meri na spominskem^ in jezikovnem področju/^^ Blaga kognitivna oškodovanost je pri bolnikih z ALS veliko pogostejša kot slika ALS-d, saj je značilna za 50 % vseh bolnikov z ALS/6'58'6 Raziskave kažejo, da pri bolnikih s kognitivno oškodovanostjo, ki ne dosega stopnje demence, vzorec frontotemporalne disfunkcije prav tako sovpada s skrajšanim preživetjem. Bolniki z ALS z diseksekutivno simptomatiko imajo krajše preživetje kot tisti z oško-dovanostjo jezikovnih ali vidno-prostorskih funkcij, pri katerih se ugotavlja enako preživetje kot pri kognitivno brezhibnih bolni-kih.64'65
Izvršilne funkcije
Izvršilne funkcije tradicionalno obravnavamo kot mentalne procese višjega reda, ki nadzorujejo in organizirajo druge kognitivne procese.66 Predstavljajo heteroge-ni skupek funkcij, ki omogočajo reševanje problemov, odziv na novosti in so ključne v uravnavanju vedenja, inhibiciji odzivov, motivaciji ter nekaterih prvinah spominskega delovanja.66
Med izvršilnimi funkcijami je pri bolnikih z ALS najpogosteje prizadeta fluen-tnost,12'13'16'18'25 ki je mera generativnosti, strategij priklica ter kratkoročnega spomi-na.12 Raziskave v največji meri poročajo o besedni fluentnosti ter kažejo, da sta pri bolnikih z ALS oškodovani ortografska be-
sedna fluentnost, ki jo preverjamo z nalogami tvorjenja besed na izbrano črko pod določenimi pogoji in s časovno omejitvi-
jo12'13'17'18'24'58'67-72 in semantična besedna
fluentnost, ki jo ocenjujemo kot sposobnost tvorjenja besed v določeni semantični kate-goriji.12'63 Potrebno je omeniti, da nekatere raziskave oškodovanosti semantične fluen-tnosti niso potrdile/3 Zmanjšano učinkovitost besedne fluentnosti pri bolnikih z ALS se na podlagi slikovnih preiskav povezuje predvsem s slabšo razvitostjo lokaliziranih predelov leve hemisfere, zlasti dorzolateral-ne prefrontalne skorje (DLPFC)/2 Čeprav se deficiti v besedni fluentnosti najpogosteje prepoznajo v povezavi z izvršilno disfunkcijo, lahko pri bolnikih ALS k znižani flu-entnosti prispeva tudi dejanska jezikovna oškodovanost.68
Poleg oškodovanosti besedne fluentnosti se zasledijo tudi spremembe v učinkovitosti nebesedne fluentnosti, na primer na testih tvorjenja nesmiselnih vzorcev/4 Ludolph25 tako poroča o pogostih perseverativnih napakah pri bolnikih z ALS, ki velikokrat kršijo tudi pravila reševanja naloge. Podobno neupoštevanje pravil reševanja ugotavlja tudi Abrahamsova,63 ki pa v nasprotju z Lu-dolphom ne poroča o perseverativnih napakah.
Številne, čeprav ne vse," raziskave pri bolnikih z ALS poročajo tudi o pomembno oškodovani sposobnosti izmenjavanja nizov (angl. set shifting).69'75-78 Pri tem gre za sposobnosti konceptualizacije abstraktnih kategorij ter izmenjave kognitivnih nizov glede na nagrado in kazen.78 To sposobnost so pri zdravih posameznikih povezali z delovanjem temporalnih in asociacijskih vidnih predelov, malih možganov ter zlasti polja DLPFC.78
Poleg raziskav fluentnosti, ki vsaj delno temelji na sposobnosti začenjanja naloge, zasledimo tudi raziskave sprememb v sposobnosti kognitivne inhibicije, najpogosteje s poskusnim vzorcem t. i. Stroopovega učin-ka.79 Izsledki teh raziskav niso konsistentni, saj nekatere poročajo o zmanjšani učin-kovitosti,69'80 ki naj bi predstavljala znak slabše integritete predfrontalne možganske skorje,81 medtem ko druge razlik niso na-šle.24'25'76
Pozornost
Nevropsihološke raziskave pri bolnikih z ALS kažejo tudi na zmanjšano učinkovitost pozornosti. Motnje pozornostnega sistema so tukaj pogosto vezane na frontalne režnje.58'82 Ocena pozornosti pri teh bolnikih je pomembna, saj ima lahko dezinhibiran tip bolnikov skoraj normalne rezultate na tradicionalnih testih izvršilnih funkcij, vendar kaže pomembno oškodovan odziv na testih selektivne pozornosti/3 Ugotovitve o motenem sistemu pozornosti pri bolnikih z ALS se nanašajo tudi na vzdrževano pozor-nost.58'69'70 Chari pa je opozoril, da do težav s pozornostjo pride šele v pogojih večje kognitivne obremenjenosti.82
Spomin
Dokazi za oškodovano spominsko delovanje pri bolnikih z ALS so v primerjavi z ugotovitvami sprememb v izvršilnem sistemu manj zanesljivi. Pri preverjanju besednega spomina z nalogami takojšnjega priklica gradiva so nekateri ugotovili normalno delovanje bolnikov z ALS,W'25'70'84 drugi pa so pri njih ugotovili pomembne motnje/8'73'80 Podobne neskladnosti med raziskavami so tudi na področju prepoznave besed. Nekateri jih niso ugotovili/8'69'72'73 drugi pa.18'24'68'80 v enem od novejših poročil so opozorili tudi na oteženo prepoznavanje besed z emocionalnim pomenom.85 Skladnost ugotovitev je večja v raziskavah odloženega besednega priklica. Poročila o raziskavah pri bolnikih z ALS, z izjemo Hanagasijeve in sodelavcev,80 poročajo o normalnem odloženem besednem priklicu/0'7i'73'84 Velja tudi, da sposobnost asociativnega učenja pri bolnikih z ALS ni motena"^'^^
Tudi rezultati nevropsiholoških raziskav nebesednega spomina niso enotni. Nekatere raziskave ugotavljajo oškodovan priklic informacij tako po krajšem24'70 kot tudi daljšem časovnem intervalu^^6 druge pa o teh težavah ne poročajo/5'63'76
Neary je že v enem od prvih preglednih člankov s področja kognicije pri ALS postavil hipotezo,83 da je slaba učinkovitost pri spominskih nalogah verjetneje posledica neuspešnega kodiranja informacij kot pa težav s priklicem. Slednje podpira predpo-
stavko, da so spominske motnje pri ALS predvsem odraz motnje izvršilnih procesov. Kasnejše raziskave, v katerih so podrobneje preučevali procese, odgovorne za spominske spremembe pri bolnikih z ALS,17'85'87 so to domnevo potrdile.
Jezikovne funkcije
O oškodovanih jezikovnih funkcijah poročajo tudi pri nedementnih bolnikih z ALS. Pri teh je opisana tako nefluentna afazija/8 kot tudi oškodovanost razumevanja glagolov ob ohranjenem razumevanju samostalnikov in pridevnikov.89 Najpogosteje imajo bolniki težave pri konfrontacijskem poime-
novanju,i5'i7'58'68'80'84 pri katerem so poleg
nezmožnosti poimenovanja ugotovili tudi parafrazije,i8 skrajšano dolžino fraze5i ter primanjkljaje v konstruiranju fraze/0 jezikovne spremembe pri bolnikih z ALS brez demence so opisali šele nedavno. V opisih največkrat poudarjajo, da gre pri tem najverjetneje za povezavo z izvršilno oškodo-vanostjo in ne s sindromom disfazije. Nekateri pa jezikovnih sprememb sploh niso našli.i2'24'25'72
Vidno-prostorske funkcije
Vidno-prostorske funkcije se nanašajo na heterogeno skupino procesov, ki vključujejo pozornost, zaznavo ter prepoznavo objektov in zmožnost prostorske konstrukcije. Raziskave kažejo, da so vidno-prostor-ske funkcije pri večini bolnikov z ALS dobro ohranjene.24'58'72'80 Strong s sodelavci pa pri teh bolnikih ugotavlja nekaj vidno-zaznav-nih primanjkljajev.i8 Bolniki z ALS in FTD imajo pogosto težave z navigacijo v lastnem domačem okolju, lokacijo objektov ter identifikacijo lastnega doma na zemljevidu/0
Socialna kognicija in emocionalno procesiranje
Socialna kognicija, ki je ključna za normalne medčloveške odnose, je v sklopu FTD pogosto prizadeta. Lough s sodelavci9i je pokazal, da imajo bolniki s fvFTD oškodovano prepoznavo vseh emocij, še zlasti jeze in gnusa, kar lahko delno razloži težave teh bolnikov pri prepoznavi socialnih kršitev.
Svojci teh bolnikov pa prepoznavajo pri njih tudi moteno empatijo. Izsledki torej kažejo, da je socialno sklepanje pri fvFTD moteno v več vidikih. Nedavne raziskave so proučevale verjetnost oškodovane socialne kognicije tudi pri bolnikih z ALS. Lule s sodelavci92 je bolnikom s sALS predstavila 52 slik z emocionalno vsebino, ob čemer so raziskovalci beležili njihova subjektivna poročila prijetnosti in vzburjenosti ter obenem s funkcijskim magnetoresonančnim slikanjem (fMRI) spremljali možganski odziv na emocionalno vsebino. Avtorji ugotavljajo, da kažejo bolniki z ALS v primerjavi z zdravimi preiskovanci zmanjšan odziv v anteriorni insuli in eks-trastriatnih vidnih področjih in povzemajo, da se z boleznijo zmanjša čustveni odziv na nevronski in vedenjski ravni delovanja.
Vedenjske spremembe
Danes so vedenjske spremembe prepoznane kot pogosta značilnost ALS. Ocenjevalne lestvice, kot so Neuropsychiatric Inventory (NPI), Frontal Behavior Inventory (FBI) in Frontal System Behavior Scale (FSBS), so pokazale, da je do 63 % bolnikov z ALS apatičnih, razdražljivih, nefleksibilnih, nemirnih in dezinhibiranih."^3^4 Apatija in težave s socialno presojo so bile pogosteje prepoznane pri bolnikih z bulbarnim kot spinalnim nastopom bolezni.94 Pomembno je, da apatijo, ki je eden najpogostejših vedenjskih simptomov,93 s pomočjo natančne zdravstvene anamneze in uporabe validira-nih ocenjevalnih lestvic ustrezno ločimo od depresije, utrudljivosti in respiracijske disfunkcije.
4. Klinične spremenljivke in kognitivna oškodovanost pri ALS
O kognitivnih spremembah, tako de-menci kot blagi kognitivni oškodovanosti, poročajo raziskave zlasti pri bolnikih, pri katerih se je bolezen začela z bulbarnimi simptomi.16'95 Kognitivna oškodovanost naj bi bila prav tako večja pri bolnikih v napredovalih fazah bolezni,18'55'84'96 čeprav vse raziskave tega ne potrjujejo.^'67^7 Upad kognitivnih sposobnosti naj bi bil v primerjavi
s slabšanjem mišične moči pri nedementnih bolnikih z ALS počasen proces.97
5. Ocenjevanje kognitivnih funkcij pri bolnikih z ALS
Obširni nevropsihološki pregledi pri bolnikih z ALS zaradi narave bolezni in s tem povezane utrudljivosti bolnikov pogosto niso mogoči ali so oteženi. Konsenza glede merjenja kognitivne oškodovanosti pri ALS danes še nimamo/8 je pa trenutno na tem področju aktivnih več zdravstvenih organizacij v tujini (Northeast ALS Consortium, NIH). Nekateri raziskovalci so v zadnjem času za ugotavljanje kognitivnih in vedenjskih sprememb pri ALS razvili krajše presejalne pripomočke. ALS Cognitive Behavioral Screen99 npr. vključuje 15 postavk dolg vprašalnik za svojce o vedenjskih spremembah bolnikov z ALS, ter osem postavk dolgo oceno bolnikovih kognitivnih funkcij. Pripomoček je bil v tujini nedavno validi-ran. V slovenskem okolju standardiziranih presejalnih pripomočkov za oceno kognitivne disfunkcije pri ALS še nimamo, kar bo ena pomembnejših nalog na tem področju za prihodnost. Pomembno pa se je zavedati, da lahko s takšnimi presejalnimi postopki le ugotovimo kognitivni upad, za natančnejšo opredelitev vrste in stopnje pa je običajno potreben celosten nevropsihološki pregled z uporabo specifičnih nevropsiholoških preizkusov. Posebna previdnost je potrebna pri uporabi »klasičnih« presejalnih postopkov (npr. Kratki preizkus spoznavnih sposob-nosti100), ki niso bili razviti za prepoznavanje frontotemporalne demence in izvršilnih motenj. Zaradi slabe občutljivosti za prepoznavanje kognitivnega upada, ki je značilen za bolnike z ALS, lahko uporaba takšnih presejalnih testov vodi v lažno negativne rezultate.^
Pregled raziskav pokaže, da se pri ne-vropsihološkem ocenjevanju kognitivnega upada pri ALS v ta namen večinoma uporabljajo »klasični«, standardizirani nevrop-sihološki preizkusi. Pomembna težava pri klasičnem nevropsihološkem ocenjevanju bolnikov z ALS pa je njihova mišična šibkost, ki prizadene bulbarne in/ali spinal -ne mišice. Ker najpogosteje uporabljani
preizkusi kognicije v raziskavah ALS (npr. Stroopov barvno besedni test, Test besedne fluentnosti, Test kompleksnega mentalnega sledenja) večinoma temeljijo na neokrnjenih motoričnih sposobnostih preiskovancev, je učinkovitost ocenjevanja in zanesljivost izsledkov zmanjšana. Na težave ocenjevanja jezikovnih funkcij pri bolnikih z ALS z motnjami govora so sicer opozorili že pred dobrim desetletjem,11 čeprav jih v svojih raziskavah ustrezno obravnavajo le redki. Večina se problemu motorične oško-dovanosti skuša izogniti tako, da izberejo le bolnike brez težje dizartrije ali mišične šibkosti v zgornjih udih.i2'!8'24'25'63'67'70'80'!02'!0 3,104,105 Tak izbor pa je pristranski in lahko vpliva na izsledke raziskave. Le redki pa so problem skušali rešiti z izbiro nevropsiho-loških testov, na katere zmanjšana gibalna sposobnost ne vpliva.51'68'844>104 Abraham-sova je prva za ocenjevanje besedne fluen-tnosti uporabila indeks, ki upošteva tudi motorično hitrost,12'67'68 drugi pa ga uporabljajo le izjemoma.106'107
Na Inštitutu za klinično nevrofiziologi-jo (Univerzitetni klinični center Ljubljana) smo v nedavni raziskavi^ z uporabo posebej prilagojenih in od motorične funkcije neodvisnih preizkusov pokazali, da je pri ocenjevanju kognitivnih funkcij pri ALS s standardnimi nevropsihološkimi preizkusi zaradi možnega motečega vpliva nujno ustrezno nadzorovati motorično oškodova-nost bolnikov. Ob ustrezni prilagoditvi teh preizkusov pa je bil najbolj občutljiv za identificiranje bolnikov s kognitivno oškodova-nostjo preizkus leksikalne besedne fluentno-sti. Rezultati potrjujejo predhodne izsledke, ki konsistentno potrjujejo občutljivost testa leksikalne besedne fluentnosti pri prepoznavanju kognitivnih motenj pri bolnikih z
ALS 2,13,17,18,24,58,67-72
V isti raziskavi smo z uporabo ekološko veljavnega oz. naturalističnega preizkusa izvršilnih funkcij pokazali tudi, da imajo bolniki z ALS pomembne kognitivne motnje, ki lahko interferirajo z učinkovitim izvrševanjem njihovih vsakodnevnih dejavnosti, npr. z oblikovanjem in sledenjem kompleksnejši shemi jemanja zdravil. Glede na obstoječo literaturo gre za prvo nevrop-sihološko opredelitev možne oškodovano-
sti vsakodnevnega delovanja pri bolnikih z ALS, saj so bili za oceno kognitivnega upada v dosedanjih raziskavah v uporabi predvsem preizkusi, vezani na strogo laboratorijsko okolje. Ti pa imajo nizko veljavnost za napovedovanje kognitivnih izidov v dejanskem življenju. Izsledki raziskave kažejo, da je ekološko veljavni preizkus Test razvrščanja zdravil - MSTW9 potencialno pomembno orodje v diagnosticiranju kognitivnih motenj pri bolnikih z ALS, še posebej tistih, ki lahko opozarjajo na okrnjeno zmožnost izvršilnega delovanja bolnikov v vsakodnevnem življenju.
Če povzamemo, osnovna opredelitev kognitivnega upada pri ALS je mogoča z novejšimi presejalnimi postopki, razvitimi posebej v ta namen (standardizacija v Sloveniji bo še potrebna), natančnejša opredelitev vrste in stopnje pa običajno zahteva nevropsihološki pregled. Pri tem je nujno treba ustrezno nadzorovati motorično oško-dovanost preiskovancev. Kot najobčutljivejši kratki preizkus za zaznavanje kognitivne (izvršilne) oškodovanosti se je doslej izkazal preizkus leksikalne besedne fluentnosti. Najnovejše raziskave pa opozarjajo tudi na pomen uporabe ekološko veljavnih preizkusov kognitivnih funkcij pri tej bolezni.
6. Pomen ugotavljanja kognitivne oškodovanosti pri ALS
Natančnejša opredelitev kognitivnih sprememb pri bolnikih z ALS pomembno prispeva k spoznavanju narave bolezni in osvetljuje mehanizme njene patogeneze. Hkrati pa ima lahko ugotovljena oškodo-vanost tudi pomemben praktičen pomen v obravnavi bolnikov pa tudi njihovih svojcev. Eno ključnih področij, kjer je vedenje o kognitivni ohranjenosti bolnikov bistveno, je načrtovanje zdravljenja in nege bolnikov. Diagnoza ALS je travmatična izkušnja tako za obolelega kot tudi za njegove bližnje. Soočanje z napredovanjem bolezni, ki neprestano prinaša nove telesne, duševne in socialne izgube, pogosto zahteva od obolelega pomembne odločitve in izbire. Te vključujejo na primer odločitev za postopke lajša-
nja dihanih težav z neinvazivnim umetnim predihavanjem,110 uporabo komunikacijskih pripomočkov ob oškodovanih govornih sposobnostih in vstavitev endoskopske perkutane gastrostome za prehranjevanje ob oteženem požiranjum - ali pa odločitev, da bolezen napreduje brez navedenih posegov. Za sprejemanje tako težkih z življenjem povezanih odločitev pa je ohranjena kognicija bistvenega pomena.wi
Raziskave kažejo, da so bolniki z ALS--d veliko manj dovzetni za klinične ukrepe za izboljšanje kakovosti življenja, vključno z neinvazivnim umetnim predihavanjem,59 vstavitvijo perkutane gastrostome99 ter delovno in fizikalno terapijo. Ker lahko te pa-liativne metode zdravljenja bistveno izboljšajo kakovost življenja bolnikov z ALS,n2 podaljšujejo pa tudi samo preživetje obole-lih,ii3,ii4 je ustrezna prepoznava in obravnava kognitivnega upada ključnega pomena. Kognitivna oškodovanost pri tem nima pomembnih posledic le za življenje bolnika, temveč tudi za njegove svojce. Nedavna raziskava je pokazala, da je breme nege in oskrbovanja bolnikov s kognitivno oškodo-vanostjo večje kot pri kognitivno ohranjenih bolnikih.ioi Ker večino bolnikov negujejo doma, številne do smrti/" je vedenje o obstoju in naravi kognitivne oškodovanosti pomembno tako za soočanje s tem kot tudi za ustrezno prilagoditev skrbi za bolnike.
Zaključek
Čeprav so ALS tradicionalno pojmovali kot bolezen motoričnega sistema možganov, novejše raziskave kažejo, da gre za multisis-temsko motnjo, ki pomembno prizadene tudi kognitivne funkcije obolelih. V nekaj odstotkih je ALS povezana z razvojem fron-totemporalne demence, pri bistveno večjem
deležu bolnikov pa lahko zaznamo blago kognitivno oškodovanost brez demence, najpogosteje izvršilnih funkcij. Raziskave še vedno niso enotne glede narave in obsega kognitivnih sprememb pri ALS. V tem pregledu ugotavljamo, da so lahko eden možnih razlogov za to uporabljeni diagnostični preizkusi. Večina raziskav za oceno kognicije pri ALS uporablja namreč klasične nevrop-sihološke preizkuse, ki zahtevajo neokrnjene motorične zmožnosti preiskovancev, te pa so pri ALS prizadete že zgodaj v poteku bolezni. Potrebo po nadzoru motorike pri pregledu kognitivnih funkcij smo avtorji članka potrdili tudi v nedavni raziskavi z neposredno primerjavo izidov uporabe za motoriko prilagojenih oz. neprilagojenih preizkusov. Prihodnje delo na področju oblikovanja diagnostičnega inventarja za kognitivno oškodovanost pri ALS mora torej temeljiti ne le na izbiri in/ali oblikovanju občutljivih preizkusov, temveč morajo biti le-ti tudi takšni, da bodo z upoštevanjem motorične oškodovanosti preiskovancev najbolj zvesto odražali objektivno kognitivno oškodova-nost. Več pozornosti pa bo potrebno nameniti tudi ustreznemu seznanjanju bolnikov o možnih kognitivnih spremembah. Kljub danes splošno sprejemu dejstvu o kognitivnih primanjkljajih pri ALS večina bolnikov in svojcev s tem vidikom bolezni še vedno ni ustrezno seznanjena. Nedavne raziskave namreč kažejo, da zdravniki pogosteje ustrezno seznanijo bolnika s telesnimi simptomi bolezni (npr. težave s hojo, mišična šibkost) kot z možnostjo nastopa kognitivnih sprememb in drugih psiholoških simptomov."6 Bolniki in svojci imajo manj informacij o psihološki vidikih bolezni, čeprav v veliki večini poročajo, da bi si informacijo o možnosti kognitivnega upada ali demence pri tej bolezni želeli.^
Literatura
1.	Norris F, Shepherd R, Denys EUK, Mukai E, Elias L, Holden D, et al. Onset, natural history and outcome in idiophatic adult motor neuron disease. J Neurol Sci 1993; 118: 48-55.
2.	McDermott CJ, Shaw PJ. Diagnosis and management of motor neurone disease. BMJ 2008; 336: 658-62.
3.	Turner MR, Parton MJ, Shaw CE, Leigh PN, Al Chalabi A. Prolonged survival of motor neuron
disease: a descriptive study of the King's database 1990-2002. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 995-7.
4.	Logroscino G, Traynor BJ, Hardiman O, Chio A, Mitchell D, Swingler RJ, et al.; EURALS. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in Europe. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 385-90.
5.	DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF, Boxer AL, Baker M, Rutherford NJ, e tal. Expan-
ded GGGGCC hexanucleotide repeat in nonco-ding region of C9ORF72 causes chromosome 9p--linked FTD and ALS. Neuron 2011; 72: 245-56.
6.	Renton AE, Majounie E, Waite A, Simon-Sanchez J, Rollinson S, Gibbs JR, e tal. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 2011; 72: 257-68.
7.	Brownell B, Oppenheimer DR, Hughes JT. The central nervous system in motor neurone disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1970; 33: 338-57.
8.	Eisen A, Krieger C. Pathogenic mechanisms in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Can J Ne-urol Sci 1993; 20: 286-96.
9.	Hudson AJ. Amyotrophic lateral sclerosis and its association with dementia, parkinsonism and other neurological disorders: a review. Brain 1981;
104: 217-47.
10.	Mitsuyama Y. Presenile dementia with motor neuron disease in Japan: clinico-pathological review of 26 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;
47: 953-9.
11.	Strong MJ, Grace GM, Orange JB, Leeper HA. Cognition, language, and speech in amyotrophic lateral sclerosis: a review. J Clin Exp Neuropsychol 1996; 18(2): 291-303.
12.	Abrahams S, Leigh PN, Harvey A, Vythelingum GN, Grise D, Goldstein LH. Verbal fluency and executive dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Neuropsychologia 2000; 38: 734-47.
13.	Abrahams S, Leigh PN, Goldstein LH. Cognitive change in ALS: a prospective study. Neurology 2005; 64: 1222-6.
14.	Bak TH, Hodges JR. The effects of motor neuron disease on language: further evidence. Brain Lang
2004; 89: 354-61.
15.	Cobble M. Language impairment in motor neuron disease. J Neurol Sci 1998; 160 Suppl 1: S47-52.
16.	Lomen-Hoerth C, Murphy J, Langmore S, Kramer JH, Olney RK, Miller B. Are amyotrophic lateral sclerosis patients cognitively normal? Neurology 2003; 60: 1094-7.
17.	Mantovan MC, Baggio L, Dalla Barba G, Smith P, Pegoraro E, Soraru' G. et al. Memory deficits and retrieval processes in ALS. Eur J Neurol 2003; 10: 221-7.
18.	Strong MJ, Grace GM, Orange JB, Leeper HA, Me-non RS, Aere C. A prospective study of cognitive impairment in ALS. Neurology 1999; 53: 1665-70.
19.	Andreadou E, Sgouropoulos P, Varelas P, Goulia-mos A, Papageorgiou C. Subcortical frontal lesions on MRI in patients with motor neurone disease. Neuroradiology 1998; 40: 298-302.
20.	Kato S, Hayashi H, Yagishita A. Involvement of the frontotemporal lobe and limbic system in amyotrophic lateral sclerosis: as assessed by serial computed tomography and magnetic resonance imaging. J Neurol Sci 1993; 116: 52-8.
21.	Kiernan JA, Hudson AJ. Frontal lobe atrophy in motor neuron diseases. Brain 1994; 117: 747-57.
22.	Abrahams S, Goldstein LH, Kew JJM, Brooks DJ, Lloyd CM, Frith CD, et al. Frontal lobe dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. A PET study. Brain 1996; 119: 2105-20.
23.	Abrahams S, Leigh PN, Kew JJ, Goldstein LH, Lloyd CM, Brooks DJ. A positron emission tomography study of frontal lobe function (verbal flu-
ency) in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1995; 129 Suppl: 44-6.
24.	Kew JJ, Goldstein LH, Leigh PN, Abrahams S, Co-sgrave N, Passingham RE, et al. The relationship between abnormalities of cognitive function and cerebral activation in amyotrophic lateral sclerosis. A neuropsychological and positron emission tomography study. Brain 1993; 116: 1399-423.
25.	Ludolph AC, Langen KJ, Regard M, Herzog H, Kemper B, Kuwert T, et al. Frontal lobe function in amyotrophic lateral sclerosis: a neuropsycholo-gic and positron emission tomography study. Acta Neurol Scand 1992; 85: 81-9.
26.	Kato S, Masaya O, Hayashi H, Kawata A, Shimizu T. Participation of the limbic system and its associated areas in the dementia of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1994; 126: 62-9.
27.	Okamoto K. Temporal lobe pathology in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neuropatholo-gy 1998; 18: 222-7.
28.	Wightman G, Anderson VER, Martin J, Swash M, Anderton BH, Neary D, et al. Hippocampal and neocortical ubiquitin-immunoreactive inclusions in amyotrophic lateral sclerosis with dementia. Neurosci Lett 1992; 139: 269-74.
29.	Wilson CM, Grace GM, Munoz DG, He BP, Strong MJ. Cognitive impairment in sporadic ALS: a pathologic continuum underlying a multisystem disorder. Neurology 2001; 57: 651-7.
30.	Meyer A. Über eine der amyotrophischfen Lateralsklerose nahestende Erkrankung mit psychischen Storungen. Zeitschrift für die Gesamte Neurologie und Psychiatrie 1929; 121:107-28.
31.	Clark AW, White CL 3rd, Manz HJ, Parhad IM, Curry B, Whitehouse PJ, et al. Primary degenerative dementia without Alzheimer pathology. Can J Neurol Sci 1986; 13(4 Suppl): 462-70.
32.	Mitsuyama Y, Takamiya S. Presenile dementia with motor neuron disease in Japan. A new entity? Arch Neurol 1979; 36: 592-3.
33.	Morita K, Kaiya H, Ikeda T, Namba M. Presenile dementia combined with amyotrophy: a review of 34 Japanese cases. Arch Gerontol Geriatr 1987; 6:
263-77.
34.	Salazar AM, Masters CL, Gajdusek DC, Gibbs CJ Jr. Syndromes of amyotrophic lateral sclerosis and dementia: relation to transmissible Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 1983; 14: 17-26.
35.	Neary D, Snowden JS, Gustafson L, Passant U, Stuss D, Black S, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998; 51: 1546-54.
36.	Weder ND, Aziz R, Wilkins K, Tampi RR. Fronto-temporal dementias: a review. Ann Gen Psychiatry 2007; 6:15.
37.	McKhann GM, Albert MS, Grossman M, MillerB, Dickson D, Trojanowski JQ; Work Group on Fron-totemporal Dementia and Pick's Disease. Clinical and pathological diagnosis of frontotemporal dementia: report of the Work Group on Frontotem-poral Dementia and Pick's Disease. Arch Neurol 2001; 58: 1803-9.
38.	Hodges JR, Davies RR, Xuereb JH, Casey B, Broe M, Bak T. et al. Clinicopathological correlates in frontotemporal dementia. Ann Neurol 2004, 56:
399-406.
39.	Allen IV, Dermott E, Connolly JH, Hurwitz LJ. A study of a patient with the amyotrophic form of Creutzfeldt-Jakob disease. Brain 1971; 94: 715-24.
40.	Cavalleri F, De Renzi E. Amyotrophic lateral sclerosis with dementia. Acta Neurol Scand 1994; 89:
391-4.
41.	Dickson DW, Horoupian DS, Thal LJ, Davies P, Walkley S, Terry RD. Kluver-Bucy syndrome and amyotrophic lateral sclerosis: a case report with biochemistry, morphometrics, and Golgi study. Neurology 1986; 36: 1323-9.
42.	Neary D, Snowden JS, Mann DM, Northen B, Go-ulding PJ, Macdermott N. Frontal lobe dementia and motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 23-32.
43.	Sherratt RM, Gibberd FB. Motor neurone disease and dementia: probably Creutzfeldt-Jakob disease. Proc R Soc Med 1974; 67: 1063-4.
44.	Peavy GM, Herzog AG, Rubin NP, Mesulam MM. Neuropsychological aspects of dementia of motor neuron disease: a report of two cases. Neurology 1992; 42: 1004-8.
45.	Gentileschi V, Muggia S, Poloni M, Spinnler H. Fronto-temporal dementia and motor neuron disease: a neuropsychological study. Acta Neurol Scand 1999; 100: 341-9.
46.	Vercelletto M, Ronin M, Huvet M, Magne C, Feve JR. Frontal type dementia preceding amyotrophic lateral sclerosis: a neuropsychological and SPECT study of five clinical cases. Eur J Neurol 1999; 6:
295-9.
47.	Moretti R, Torre P, Antonello RM, Carraro N, Ca-zzato G, Bava A. Complex cognitive disruption in motor neuron disease. Dement Geriatr Cogn Di-sord 2002; 14: 141-50.
48.	Mitsuyama Y. »Presenile dementia with motor neuron disease«. Dementia 1993; 4: 137-42.
49.	Kew JJM, Leigh PN. Dementia with motor neuron disease. In Rosser M, ed. Balleire's clinical neurology: unusual dementias, vol. 1. London: Bailleire Tindal; 1992. p 611-26.
50.	Neary D, Snowden JS. Frontal lobe dementia: nosology, neuropsychology and neuropathology. Brain Cogn 1996; 31: 176-87.
51.	Ringholz GM, Appel SH, Bradshaw M, Cooke NA, Mosnik DM, Schulz PE. Prevalence and patterns of cognitive impairment in sporadic ALS. Neurology 2005; 65: 586-90.
52.	Lomen-Hoerth C. Characterization of amyo-trophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2004; 17:
337-41.
53.	Yoshida M. "Amyotrophic lateral sclerosis with dementia: the clinicopathological spectrum". Ne-uropathology 2004; 24: 87-102.
54.	Portet F, Cadilhac C, Touchon J, Camu W. Cognitive impairment in motor neuron disease with bulbar onset. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2001; 2: 23-9.
55.	Rakowicz WP, Hodges JR. Dementia and aphasia in motor neuron disease: an underrecognised association? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 65: 881-9.
56.	Lillo P, Garcin B, Hornberger M, Bak TH, Hodges JR. Neurobehavioral features in frontotemporal dementia with amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 2010; 67: 826-30.
57.	Rippon GA, Scarmeas N, Gordon PH, Murphy PL, Albert SM, Mitsumoto H, et al. An observational study of cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 2006; 63: 345-52.
58.	Massman PJ, Sims J, Cooke N, Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH. Prevalence and correlates of neuropsychological deficits in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61:
450-5.
59.	Olney RK, Murphy J, Forshew D, Garwood E, Miller BL, Langmore S, et al. The effects of executive and behavioral dysfunction on the course of ALS. Neurology 2005; 65: 1774-7.
60.	Lomen-Hoerth C, Strong MJ. Cognition in amyotrophic lateral sclerosis. In Mitsumoto H, Przed-borksi S, Gordon P, de Bene M, eds. Amyotrophic Lateral Sclerosis. London: Marcel Dekker; 2006. p. 115-38.
61.	Josephs KA, Knopman DS, Whitwell JL, Boeve BF, Parisi JE, Petersen, et al. Survival in two variants of tau-negative frontotemporal lobar degeneration: FTLD-U vs FTLD MND. Neurology 2005; 65:
645-7.
62.	Elamin M, Phukan J, Bede P, Jordan N, Byrne S, Pender N, et al. "Executive dysfunction is a negative prognostic indicator in patients with ALS without dementia". Neurology 2011; 76: 1263-9.
63.	Abe K, Fujimura H, Toyooka K, Sakoda S, Yori-fuji S, Yanagihara T. Cognitive function in amyo-trophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 1997; 148: 95-100.
64.	Robertson J, Sanelli T, Xiao S, Yang W, Horne P, Hammond R, et al. Lack of TDP-43 abnormalities in mutant SOD1 transgenic mice shows disparity with ALS. Neurosci Lett 2007; 420: 128-32.
65.	Mase G, Ros S, Gemma A, Bonfigli L, Carraro N, Cazzato G, et al. ALS with variable phenotypes in a six-generation family caused by leu144phe mutation in the SOD1 gene. J Neurol Sci 2001; 191: 11-8.
66.	Lezak MD, Howieson DB, Loring DW. Neurop-sychological assessment. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2004.
67.	Abrahams S, Goldstein LH, Al-Chalabi A, Pickering A, Morris RG, Passingham RE, et al. Relation between cognitive dysfunction and pseudobulbar palsy in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 464-72.
68.	Abrahams S, Goldstein LH, Simmons A, Brammer M, Williams SC, Giampietro V, et al. Word retrieval in amyotrophic lateral sclerosis: a functional magnetic resonance imaging study. Brain 2004; 127: 1507-17.
69.	Frank B, Haas J, Heinze HJ, Stark E, Münte TF. Relation of neuropsychological and magnetic resonance findings in amyotrophic lateral sclerosis: evidence for subgroups. Clin Neurol Neurosurg
1997; 99: 79-86.
70.	Gallassi R, Montagna P, Morreale A, Lorusso S, Tinuper P, Daidone R, et al. Neuropsychological, electroencephalogram and brain computed tomography findings in motor neuron disease. Eur Neurol 1989; 29: 115-20.
71.	Paulus KS, Magnano I, Piras MR, Solinas MA, Solinas G, Sau GF, et al. Visual and auditory event-related potentials in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurophysiol 2002; 113: 853-61.
72.	Talbot PR, Goulding PJ, Lloyd JJ, Snowden JS, Neary D, Testa HJ. Inter-relation between »classic« motor neuron disease and frontotemporal dementia: neuropsychological and single photon emission computed tomography study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 541-7.
73.	Hartikainen P, Helkala EL, Soininen H, Riekkinen P Sr. Cognitive and memory deficits in untreated Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis patients: a comparative study. J Neural Tran-sm Park Dis Dement Sect 1993; 6: 127-37.
74.	Jones-Gotman M, Milner B. Design fluency: the invention of nonsense drawings after focal cortical lesions. Neuropsychologia 1977; 15(4-5): 653-74.
75.	David AS, Gilham RA. Neuropsychological study of motor neuron disease. Psychosomatics 1986; 27:
441-5.
76.	Evdokimidis I, Constantinidis TS, Gourtzelidis P, Smyrnis N, Zalonis I, Zis PV, et al. Frontal lobe dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. J Ne-urol Sci 2002; 195: 25-33.
77.	McCullagh S, Moore M, Gawel M, Feinstein A. Pathological laughing and crying in amyotrophic lateral sclerosis: an association with prefrontal cognitive dysfunction. J Neurol Sci 1999; 169: 43-8.
78.	Berman KF, Ostrem JL, Randolph C, Gold J, Goldberg TE, Coppola R, et al. Physiological activation of a cortical network during performance of the Wisconsin Card Sorting Test: a positron emission tomography study. Neuropsychologia 1995; 33: 1027-46.
79.	Stroop JR. Studies of interference in serial verbal reactions. J Exp Psychol 1935; 28: 643-62.
80.	Hanagasi HA, Gurvit IH, Ermutlu N, Kaptanoglu G, Karamursel S, Idrisoglu HA, et al. Cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis: evidence from neuropsychological investigation and event-related potentials. Brain Res Cogn Brain Res 2002; 14: 234-44.
81.	Ravnkilde B, Videbech P, Rosenberg R, Gjedde A, Gade A. Putative tests of frontal lobe function: a PET-study of brain activation during Stroop's Test and verbal fluency. J Clin Exp Neuropsychol 2002;
24: 534-47.
82.	Chari G, Shaw PJ, Sahgal A. Nonverbal visual attention, but not recognition memory of learning, processes are impaired in motor neurone disease. Neuropsychologia 1996; 34: 377-85.
83.	Neary D, Snowden JS, Mann DM. Cognitive change in motor neurone disease/amyotrophic lateral sclerosis (MND/ALS). J Neurol Sci 2000; 180: 15-20.
84.	Kilani M, Micallef J, Soubrouillard C, Rey-Lar-diller D, Demattei C, Dib M, et al. A longitudinal study of the evolution of cognitive function and affective state in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2004; 5: 46-54.
85.	Papps B, Abrahams S, Wicks P, Leigh PN, Goldstein LH. Changes in memory for emotional material in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Neurop-sychologia 2005; 43: 1107-14.
86.	Williams M. The measurement of memory in clinical practice. Br J Soc Clin Psychol 1968; 7: 19-34.
87.	Münte TF, Tröger M, Nusser I, Wieringa BM, Ma-tzke M, Johannes S, et al. Recognition memory deficits in amyotrophic lateral sclerosis assessed with
event-related brain potentials. Acta Neurol Scand 1998; 98: 110-5.
88.	Caselli RJ, Windebank AJ, Petersen RC, Komori T, Parisi JE, Okazaki H, et al. Rapidly progressive aphasic dementia and motor neuron disease. Ann Neurol 1993; 33: 200-7.
89.	Bak TH, O'Donovan DG, Xuereb JH, Boniface S, Hodges JR. Selective impairment of verb processing associated with pathological changes in Brodmann areas 44 and 45 in the motor neuron disease-dementia-aphasia syndrome. Brain 2001; 124: 103-20.
90.	Barber R, Snowden JS, Craufurd D. Frontotem-poral dementia and Alzheimer's disease: retrospective diff erentiation using information from informants. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;
59: 61-70.
91.	Lough S, Kipps CM, Treise C, Watson P, Blair JR, Hodges JR. Social reasoning, emotion and empathy in frontotemporal dementia. Neuropsycho-logia 2006; 44: 950-58.
92.	Lule D, Kurt A, Jürgens R, Kassubek J, Diekmann V, Kraft E, et al. Emotional responding in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 2005; 252:
1517-24.
93.	Grossman AB, Woolley-Levine S, Bradley WG, Miller RG. Detecting neurobehavioral changes in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler 2007; 8: 56-61.
94.	Murphy JM, Vanderpool V, Lomen-Hoerth C. Utility of a brief screening protocol to identify cognitive and behavioural abnormalities in ALS patients. Neurology 2006; 66 (suppl): A135.
95.	Ferguson TA, Elman LB. Clinical presentation and diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Neuro-Rehabilitation 2007; 22: 409-16.
96.	Robinson KM, Lacey SC, Grugan P, Glosser G, Grossman M, McCluskey LF. Cognitive functioning in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a six month longitudinal study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77: 668-70.
97.	Schreiber H, Gaigalat T, Wiedemuth-Catrinescu U, Graf M, Uttner I, Muche R, et al. Cognitive function in bulbar- and spinal-onset amyotrophic lateral sclerosis. A longitudinal study in 52 patients. J Neurol 2005; 252: 772-81.
98.	Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, England JD, Forshew D, Johnston W, et al.; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter update: the care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis: mul-tidisciplinary care, symptom management, and cognitive/behavioral impairment (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2009; 73: 1227-33.
99.	Woolley SC, York MK, Moore DH, Strutt AM, Murphy J, Schulz PE, et al. Detecting frontotem-poral dysfunction in ALS: utility of the ALS Cognitive Behavioral Screen (ALS-CBS). Amyotroph Lateral Scler 2010; 11: 303-11.
100.	Rakusa M, Granda G, Kogoj A, Mlakar J, Vodusek DB. Mini-Mental State Examination: standardization and validation for the elderly Slovenian population. Eur J Neurol 2006; 13: 141-5.
101.	Phukan J, Pender NP, Hardiman O. Cognitive impairment in amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol 2007; 6: 994-1003.
102.Gibbons	ZC, Snowden JS, Thompson JC, Happe F, Richardson A, Neary D. Inferring thought and action in motor neurone disease. Neuropsychologia 2007; 45: 1196-207.
103.	Mezzapesa DM, Ceccarelli A, Dicuonzo F, Carel-la A, De Caro MF, Lopez M, et al. Whole-brain and regional brain atrophy in amyotrophic lateral sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2007; 28: 255-9.
104.Röttig	D, Leplow B, Eger K, Ludolph AC, Graf M, Zierz S. Only subtle cognitive deficits in non-bul-bar amyotrophic lateral sclerosis patients. J Neurol
2006; 253: 333-9.
105.	Vieregge P, Wauschkuhn B, Heberlein I, Hagenah J, Verleger R. Selective attention is impaired in amyotrophic lateral sclerosis—a study of event-related EEG potentials. Brain Res Cogn Brain Res
1999; 8: 27-35.
106.	Kim SM, Lee KM, Hong YH, Park KS, Yang JH, Nam HW, et al. Relation between cognitive dysfunction and reduced vital capacity in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 1387-9.
107.	Wicks P, Turner MR, Abrahams S, Hammers A, Brooks DJ, Leigh PN, et al. Neuronal loss associated with cognitive performance in amyotrophic lateral sclerosis: an (nC)-flumazenil PET study. Amyotroph Lateral Scler 2008; 9: 43-9.
108.Stukovnik V, Zidar J, Podnar S, Repovs G. Amyotrophic lateral sclerosis patients show executive impairments on standard neuropsychological measures and an ecologically valid motor-free test
of executive functions. J Clin Exp Neuropsychol 2010; 32: 1095-109.
109.	Repovs G, Foster E, Hershey T. Medication Scheduling Task - An ecologically relevant executive function task differentially sensitive to neurological disorders. 2010. In press.
110.	Eng D. Management guidelines for motor neurone disease patients on non-invasive ventilation at home. Palliat Med 2006; 20: 69-79.
111.	Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A, Ampong MA, Goldstein LH, Johnson J, et al.; King's MND Care and Research Team. The management of motor neurone disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74 Suppl 4:iv32-iv47.
112.	Lyall RA, Donaldson N, Fleming T, Wood C, Newsom-Davis I, Polkey MI, et al. A prospective study of quality of life in ALS patients treated with noninvasive ventilation. Neurology 2001; 57:
153-6.
113.	Lo Coco D, Marchese S, Pesco MC, La Bella V, Pi-ccoli F, Lo Coco A. Noninvasive positive-pressure ventilation in ALS: predictors of tolerance and survival. Neurology 2006; 67: 761-5.
114.	Radunovic A, Annane D, Jewitt K, Mustfa N. Mechanical ventilation for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. Cochrane Database Syst Rev 2009; (4): CD004427.
115.	Rabkin JG, Wagner GJ, Del Bene M. Resilience and distress among amyotrophic lateral sclerosis patients and caregivers. Psychosom Med 2000; 62(2): 271-9.
116.	Wicks P, Frost J. ALS patients request more information about cognitive symptoms. Eur J Neurol 2008; 15: 497-500.