Obravnava gastrointestinalnih zapletov sistemskega zdravljenja raka: slabost in bruhanje Gastrointestinal complications of systemic cancer treatment: nausea and vomiting
Lucija Bogdan, dr. med.1'2, prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med.1'2'3 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3Fakulteta za vede o zdravju, Univerza na Primorskem, Polje 42, 6310 Izola
Izvleček
Slabost in bruhanje sta pogosta neželena učinka sistemskega zdravljenja raka, ki pomembno vplivata na kvaliteto življenja bolnikov. V mehanizem nastanka so vpleteni različni živčni prenašalci, pomembno vlogo imajo dopamin, serotonin in substanca P. Glede na čas nastanka pozanamo akutno in pozno s sistemskim zdravljenjem povzročeno slabost in bruhanje. Najučinkoviteje ju obravnavamo s profilaktično uporabo antimetikov. Antiemetična profilaksa je indicirana v primeru več kot 10% tveganja za pojav slabosti in bruhanja glede na ESMO/MASCC klasifikacijo. Uporabljamo dopaminske antagoniste, 5-HT3- in NK1-antagoniste.
Predstavljen je klinični primer mlajšega bolnika s primarnim tumorjem možganov in hrbtenjače. Zdravljen je bil po shemi, podobni VAB, ki je vključevala vinkristin, temozolomid, etopozid, ciklofosfamid in karboplatin. Z večtirno antiemetično profilakso je bila s kemoterapijo povezana slabost dobro obvladana. Pribolniku se je bruhanje, v komibinaciji z drugimi znaki zvišanega intrakranialnega tlaka, pojavilo pri progresu bolezni.
Ključne besede: slabost, bruhanje, neželeni učinki, antiemetiki, primarni možganski tumorji Abstract
Nausea and vomiting are common side effects of systemic cancer treatment, which significantly affect the quality of life of patients. Different neurotransmitters are involved in the mechanism of formation, dopamine, serotonin and substance P play an important role. Depending on the time of occurrence, we know acute and late nausea and vomiting caused by systemic treatment. They are most effectively treated with the prophylactic use of antiemetics. Antiemetic prophylaxis is indicated in case of more than 10% risk of nausea and vomiting according to the ESMO/MASCC classification. We use dopamine antagonists, 5-HT3- and NK1-antagonists.
A clinical case of a young patient with a primary brain and spinal cord tumor is presented. He was treated with a VAB-like regimen that included vincristine, temozolomide, etoposide, cyclophosphamide, and carboplatin. Chemotherapy-related nausea was well managed with multi-tiered antiemetic prophylaxis. The patient developed vomiting, in combination with other signs of increased intracranial pressure, during the progression of the disease.
Keywords: nausea, vomiting, side effects, antiemetics, primary brain tumors
1. Uvod
S sistemskim zdravljenjem povzročeno slabost in bruhanje (chemotherapy induced nausea and vomiting - CINV) razdelimo glede na čas nastanka na akutno (znotraj 24 ur po aplikaciji sistemske terapije) in pozno (24-120 ur po aplikaciji sistemske terapije). Poznamo tudi refraktarno slabost, ki se pojavlja navkljub ustrezni antiemetični proflaksi ter anticipatorno slabost, ki se pojavi že pred aplikacijo sistemskega zdravljenja pri bolnikih, ki so ob predhodnih aplikacijah imeli težave s slabostjo in bruhanjem. Citostatiki, ki povzročajo tako akutno, kot tudi pozno slabost so ciklofosfamid, cisplatin, karboplatin, doksorubicin. Na pojav CINV najbolj vpliva emetogeni potencial uporabljenega citostatika, drugi dejavniki tveganja so nižja starost, ženski spol, anksioznost, pridružene bolezni, predobstoječa potovalna slabost, sočasno zdravljenje z radioterapijo.
65
2.	Mehanizmi nastanka slabosti in bruhanja pri sistemskem zdravljenju raka
Zdravila za zdravljenje raka lahko sprožijo pojav slabosti in bruhanja preko centralne ali periferne poti. Mehanizmi niso povsem natančno pojasnjeni. V signalne poti so vključeni različni živčni prenašalci: dopamin, serotonin, substanca P. Pri periferni poti zdravila za zdravljenje raka aktivirajo receptorje aferentnih vlaken vagusa ob enterokromafinih celicah, ki izločajo serotonin. Signal se nato prenese do centra za bruhanje v možganskem deblu. Periferno pot povezujemo z nastankom akutne slabosti in bruhanja. Pri centralni poti zdravila za zdravljenje raka aktivirajo chemotherapy trigger zone v arei postremi podaljšane hrbtenjače. Pomembno vlogo pri prenossu signala do centra za bruhanje ima v tem primeru substanca P. Centralno pot povezujemo z nastankom pozne slabosti, v nekaterih primerih tudi z akutno slabostjo.
3.	Razdelitev antiemetikov
Slabost in bruhanje pri sistemskem zdravljenju raka najučinkoviteje obvladujemo s profilaktično uporabo antiemetikov. Antiemetike razvrščamo po mehanizmih delovanja. Zaradi nevarnosti pojava neželenih učinkov zdravil iz iste skupine ne uporabljamo sočasno.
3.1.	Zaviralci dopaminskih receptorjev
Zaviralci dopaminskih receptorjev so bil prva zdravila, ki so se uveljavila v uporabi pri preprečevanju slabosti in bruhanja pri sistemskem zdravljenju raka. Zdravila iz te skupine so metoklopramid, tietilperazin, haloperidol.
3.2.	Zaviralci 5HT3-receptorjev
Razdelimo jih na zdravila 1. in 2. generacije. Predstavniki 1. generacije so granisetron, ondansetron, dolasetron. Predstavnik 2. generacije je palonosetron, ki s je v študijah izkazal kot bolj učinkovit od granisetrona. Palonosetron se razlikuje tudi po naboru neželenih učinkov, saj ne povzroča podaljšanja QT-dobe. Ostali neželeni učinki 5HT3-antagonistov so zaprtost, glavobol.
3.3.	Zaviralci NK1-receptorjev
Mednje uvrščamo netupitant, aprepitant, fosaprepitant. Na tržišču je na voljo tudi kominacija netupitanta in palonosetrona v obliki tablet.
3.4.	Druga zdravila
Antiemetike v shemah zdravljenja kombiniramo z deksametazonom. Antipsihotik olanzapin ima dokazan antiemetični učinek, lahko ga uporabljamo pri refraktarni slabosti, ko z uporabo standarnih antiemetikov nismo dosegli zadostenga učinka. Manjše študije so pokazale učinkvitost kanabinoidov in gabapentina, slednji v študiji faze 3 ni pokazal dobrobita v primerjavi s placebom.
4.	ESMO/MASCC priporočila za obravnavo s sistemskim zdravljenjem povzročene slabosti in bruhanja
Mednarodna klasifikacija uvršča zdravila za sistemsko zdravljenje raka v 4 skupine glede na emetogeni potencial. Pri minimalno emetogenih se slabost in bruhanje pojavita pri manj kot 10% bolnikov, pri nizko emetogenih se pojavita pri 10-30% bolnikov, pri zmerno emetogenih pri 30-50%, pri visoko emetogenih pri več kot 90% bolnikov. V klasifikacijo so uvrščena posamezna zdavila in kombinacija antraciklinov in ciklofosfamida, druge kombinacije zdravil v klasifikaciji niso opredeljene. Emetogeni potencial komibacije zdravil opredeljuje njen najbolj emetogeni citostatik.
66
Glede na ESMO/MASCC priporočila je antiemetična profilaksa indicirana pri uporabi zdravil, ki imajo več kot 10% emetogeni potencial. Pri nizko emetogenih shemah profilakstično uporabljamo ali dopaminski antagonist ali 5HT3-antagonist ali deksametazon. Pri zmerno emetogenih uporabljamo deksametazon in palonosetron. Pri visoko emetogenih pa je, glede na priporočila ESMO/MASCC, potrebno dodati tudi NK1-antagonist, potrebno je preprečevati tudi pozno slabost, v ta namen uporabljamo deksametazon in NK1-antagonist. Shemo antraciklini/ciklofosfamid uvrščamo med visoko emetogene, akutno slabost obravnavamo enako kot pri drugih visoko emetogenih shemah, za preprečevanje pozne slabosti pa uporabljamo samo NK1-antagonist.
Minimalen	Nizek	Zmeren	Visok
Bevacizumab	Aflibercept	Azacitidiri	Antraciklini/Ciklofosfamid
Bleornidn	Kabazitaksel	Beindamustin	Karmustin
Fludarabin	Cetuksirnab	Karboplatin	Cisplatin
Nivolumab	CitarabinslOOO	Citarabin>1000mg/	Dakarbazin
Pembrol izuma	mg/m2	m" Daunorubicin	Streptozocin
b Rituksirnab	□očeta ksel	Doxorubicin	Prokarbazin
Trastuzrnab	Etopozid	Epirubicln	Ciklofosfarnid
Vinkristin	5-Fluorouracll	Idarubicin	£l500mg/ms
Vinblastin	Gemcitabin	Ifosfamid	
Klorambucil	Ipilirnumab	irinotekan	
IVlelafalan	Metotreksat	Oksaliplatiri	
Metotreksat	Paklitaksel	Temozolornid	
Sorafenib	Panitumumab	Trabektedin	
Vernurafenib	Pernetrexed	Ciklofosfarnid	
Vlsrnodegib	Pertuzurnab Afatiriib Kapecitabiri □abrafenib Everolirnus Olaparib Regorafenib Sunitinib Tegafur uracil	<1500 mg/m2	
Tabela 1: Emetogeni potencial posameznih zdravil za sistemsko zdravljenje raka
5. Klinični primer
27-letni bolnik je zaradi zdravljenja pilocitnega astrocitoma desnega optičnega živca in desnega optičnega traktusa v otroštvu opravljal redne kontrolne preglede pri onkologu radioterapevtu tudi v odrasli dobi. Junija 2021 je na pregledu navajal glavobol, spremembo govora in poslabšanje motenj vida ob že znani levostranski hemianopsiji. Na MR glave so odkrili zadebelitev dure na več mestih in tumor v pontocerebelarnem kotu desno, na MR hrbtenjače pa ekspanzivno lezijo na področju L1-L2. Biopsija tumorja hrbtenjače pokazala da gre za difuzni leptomeningealni glionevralni tumor WHO gradusa 1. Oktobra 2021 je pričel zdravljenje s kombinacijo vinkristina in karboplatina. V antiemetični profilaksi je prejemal granisetron, deksametazon in aprepitant, aprepitant je prejemal tudi za preprečevanje pozne slabosti. Po 2 ciklih je prišlo do progresa bolezni s klinično sliko zvišanega intrakranialnega tlaka. Pojavil se je hud glavobol, vztrajajoče bruhanje, ki ni bilo posledica kemoterapije, prišlo je do dodatnega poslabšanja vida. Prejel je deksametazon in manitol, izpeljana je bila ventrikuloperitonealna drenaža, uveden je bil acetazolamid. Decembra 2021 smo uvedli sistemsko zdravljenje po shemi, podobni VAB (Tabela 2), ki se jo je v preteklosti uporabljalo pri zdravljenju nekaterih pediatričnih malignomov, še vedno
67
se uporablja pri zdravljenju meduloblastoma v otroštvu. Med zdravljenjem je bolnik prejemal antiemetično profilakso.
VAB (A)	
	1, dan: Deksarnetazon Srng, Vinkristin 2rng
	1, - 21. dan: Metoklopramidi 10 mg, Etopozid
	4.-8. dan: Netupitant/Palonosetron SODrng/O^mg, Ternozolornid 300mg
	3. dan: Deksarnetazon Srng,. Vinkristin 2rng
VAB (B)	
	l.dan: Granisetron 2rng, Deksarnetazon Srng, Vinkristin 2rng + Karboplatin 500mg + 10%Manitol 500rnl + 10ml MgS04
	8. dan: Deksarnetazon Srng, Vinkristin 2mg
VAB (C)	
	1. dan: Granisetron 2nrig, Dexarnetazon Srng, Vinkristin 2mg + Ciklofosfamid 12D0rng + Mesna, 2.dan Ciklofosfamid 1200mg4 Mesna
	3. dan: Deksarnetazon Srng, Vinkristin 2mg
Tabela 2: Zdravljenje predstavljenega bolnika z modificirano shemo VAB in uporabljena antiemetična profilaksa
V sklopu VAB (A) cikla je med jemanjem temozolomida prejemal antiemteično profilakso s kombinacijo netupitanta in palonosetrona. Temozolomid po klasifikaciji ESMO/MASCC uvrščamo med zmerno emetogena zdravila. Zaradi večdnevnega režima jemanja, posledičnega prekrivanja učinkov akutne in zapoznele slabosti, sočasne uporabe drugih citostatikov smo se odločili za močnjšo antiemetično profilakso, ki vključuje 5-HT3 antagonist in NKl-antagonist, tovrstno odločitev podpirajo tudi podatki iz literature. Zdravljenje je razmeroma težko prenašal, prišlo je do pojava pancitopenij, hospitaliziran je bil zaradi febrilne nevtropenije. Z uporabo profilakstičnih antiemetikov so bile težave s slabostjo in bruhanjem dobro obvladane. Septembra 2022 smo zaradi neželenih učinkov zdravljenje začasno prekinili. Bolnikovo nevrološko stanje je ostalo stabilno, glavobol je obvladan z analgetiki, MR glave in hrbtenice sta pokazala stabilno bolezen. Okvara vida je ostala ireverzibilna, bolnik je vključen v rehabilitacijo slepih in slabovidnih oseb. V kratkem ima predvidene ponovne evalvacijske slikovno diagnostične preiskave za oceno stanja.
6. Zaključek
Slabost in bruhanje pri sistemskem zdravljenju raka pogosto učinkovito obvladujemo s številnimi antiemetiki, ki so dandanes na voljo. Pri bolniku z rakom, ki bruha ali občuti slabost, je potrebno diferencialno diagnostično pomisliti tudi na možnost pojava nujni hstanj v onkologiji, kot so zvišan intrakranialn itlak, ileus, elektrolitske motnje.
Literatura
•	Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, Aapro M, Gralla RJ, Bruera E, et. al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Annals of Oncology; 27 (5): 119-133, 2016.
•	Navari RM, Aapro M. Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med 2016;374:1356-67.
•	Gutierrez ML, Crooke ST. Pediatric cancer chemotherapy: an updated review. Cancer Treatment Reviews 1979; 6(3):153-164.
68
•	Martin AM, Raabe E, Eberhart C, Cohen KJ. Management of pediatric and adult patients with medulloblastoma. Curr Treat Options Oncol. 2014 Dec;15(4):581-94.
•	Matsuda M, Yamamoto T, Ishikawa E, Nakai K, Akutsu H, Onuma K, Matsumura A. Profile Analysis of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting in Patients Treated with Concomitant Temozolomide and Radiotherapy: Results of a Prospective Study. Neurol Med Chir (Tokyo). 2015;55(9):749-55.
69