\ ENAJSTA ŠOLA O MELANOMU dne 20. marca 2015 Organizator: Sekcija interni stične onkologije pri SZD, Onkološki inštitut Ljubljana in Katedra za onkologijo LJUBLJANA, Onkološki inštitut, Predavalnica, stavba C, Zaloška 2, Ljubljana Organizacijski in Strokovniodbor: Janja Ocvirk, Primož S troj an, Marko Hočevar PROGRAM 7.00-8.30 Registracija udeležencev 8.30 - 8.45 Uvod prof. dr. Marko Snoj dr. med. 8.45 - 9.15 Praktični pristop k pregledu pacienta s številnimi Pigmentnimi spre¡membami na koži Aleksandra Dugonik, dr. med. 9.15 - 9.45 Kriterij i zanujno s t napotitve k dermatologu zaradi kožnega tumorja asist. Tanja Ručigaj Planinsek. dr. med. 9.45 - 10.15 Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom dr. Maja Marolt Mušič, dr. med. 10.15 - 10.45 Vloga patologa V diagnostiki malignega me lan oma prof. dr. Boštjan Luzar, dr. med. 10.45 - 11.00 Razprava 11.00 -11.15 Odmor 11.15 - 11.45 mmrško zdr^lienje melanoma prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. 11.45 - 12.05 Mesto_radioteraBi|^v zdravljenju melanoma prof. dr. Primož Strojan< dr> med. 12.05 - 12.25 Sistemsko adjuvantno zdravljenje melanoma doc. dr. Janja Oovir^ med. 12.20 - 12.45 Razprava 1*1 h r mM 12.45 - 13.30 Kosilo 13.30 ~ 13.45 Sistemsko zdravljenje napr^j^aleg^mcjanoma.^ kemoterapija asist.dr. Martina Reberšek, dr. med 13.45- 14.05 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma imunoterapija doc. dr. Janja Ocvirk, dr. med. 14.05 - 14.25 Sistemsko zdravljenje napredovalega melanoma ■ tarčna terapija Marko Boc, dr. med 14.25 - 14.40 Klinična pot obravnav fo multidisciplinarni pristop k zdravljenju prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. doc. dr. Janja Ocvirk, dr. med 14.40 - 15.00 Razprava 15.00 -15.15 Odmor 15.15 -17.30 Predstavitev kliničnih primerov bolnikov ~ Z vidika dermatologa (30 min): Primer 1: Aleksandra Dugonik, dr. med. Primer 2: Katarina Šmuc Berger, dr. med. ~ Z vidika kirurga (30 min): Primer 3: dr. Nebojša Glumac, dr. med. [¿1rt // pi- Primer 4: prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. ~ Z vidika internista onkologa (45 min): Primer 5: mag. Tanja Mesti, dr. med., Primer 6: asist.dr. Martina Reberšek, dr. med., Nežka Hribemik, dr. med Primer 7: Milica Miljkovič, dr.med., mag. Tanja Mesti, dr. med., ~ Z vidika radioterape vt a (15 min): Primer 8: prof. dr. Primož Strojan, dr. med.., mag. Uroš Smrdel, dr. med. ~ Primer elektrokemoterapije (15 min): Primer 9: dr. Nebojša Glumac, dr. med., prof. dr. Gregor Serša 3/30/2015 Maligni melanom Marko Snoj, Onkološki inštitut Ljubljana Mr.D, aged 59 years, of light hair and fair complexion, presented on February 6, 1817 with a tumor of his abdominal wall midway between umbilicus and pubis There had always been the mole on this position, but nine months previously , it began to grow and tumor developed. It was half size of hen's egg of a deep brown colour, of a firm and fleshy feel, ulcerated, and discharging s highly foetid ichtiourous fluid. William Norris. Edinb Med Surg J. 1820 1840 - no remedy is known , "the only chance for benefit depends upon early removals Cooper) 1851 - prva ekscizija metastatične bezgavke v dimljah:M> Fargusson) 1885 -ekstenzivna ekscizija malignega melanomay coaiou 1892- radikalna disekcija regionalnih bezgavki* snow 1907- cirkularna ekscizija tumorja z zdravo kožo. podkožjem do mišične fascije, in skupaj z njo; radikalna disekcija bezgavk in amputacije prstov S Handloyl Source No. of cases Cutaneous (%) Ocular(%) Pemberton 1853 23 61 39 Coley and Hoguet 1916 79 86 12 Broders and McCarty 1916 70 94 6 Coke 1928 43 77 23 Gleave 1929 40 55 45 US National Cancer Data Base(1985-94) 77 370 94 6 Sentinel i lofoctma • Injection sile. 1 3/30/2015 Maligni melanom kože (MM) je vse do osemdesetih let veljal v svetu in Sloveniji za relativno redko bolezen (cca 1% vseh rakavih bolnikov). V zadnjih dvajsetih letih pa se stanje spreminja Incidenoa v svetu raste, s podvojitvijo vsakih 6 do 10 let, vzporedno z njo pa žal tudi umrljivost. V Sloveniji letna inoidenca MM kože po spolu narašča, pri ženskah nekoliko bolj kot pri moških. Leta 1988 je bila incidenca za moške 5.3. za ženske pa 4.7 (na 100.000 ), z največjo pogostnostjo v srednjem starostnem obdobju. V letu 1999 pa je bila incidenca pri moških 11 in pri ženskah 13. V otroški dobi in adolescenci je relativno redka bolezen Leta 1988 je bilo število novoodkritih melanomov pri moških 50 in pri ženskah 47: v letu 1999 pa je bilo 106 novoodkritih melanomov pri moških in 134 pri ženskah V letu 2006 je bilo novoodkritih 194 melanomov pri moških in 199 pri ženskah. TNM klasifikacija Debelina in ulceiacija maliyneya melanoma sta glavna napovedna dejavnika pri lokaliziranem MM(stadija I,II) Število metastatskih bezgavk in tumorsko breme sta glavna napovedna dejavnika pri regionalno napredovalem MM (stadij III) Lokalizacija oddaljenih metastaz in prisotnost dvignjene LDH so glavni napovedni dejavniki pri metastaskem MM Satelitske metastaze in in-transit metastaze so zdužene kot ena entiteta \ stadiju regionalne bolezni(stadij III) Pri določanju stadija se uporabljajo rezultati biopsije varovalne bezgavke Ulceracija pri stadijih I, II, III pomeni slabši prognostičnl znak AJCC 2002. UICC 2002 T klasifikacija lostie Factors Analysis of 17,600 Melanoma 1 ition of the American Joint Committee on Melanoma Staging System ^.i, Seng-Jaw Soong Jeffrey E. Gershenwald, John F. Thompson, Douglas S Rcnlgen, il Ural, Kelly M. MiMasters. Merricl I Ross. John M Kirkwoad, Michael 8 Atkins, John A i. Coil, David Byrd, Renee Desmond, Yuting Zhang, Ping-Yu Liu, Gar) H. lymut,. and Abe Wis American Joint Committee an Cancer or revisions of »He tumor-{TNM) categories ond »»age groupings elanorrtn. Thirteen cancer centers and atributed staging ond surtotal of 30,450 melanoma pofients from s in order to validate this staging proposal. m«4LE!«' «jfetk _ There were 17.600 meia- following three independent factors the number of metastatic nodes, whe loses were clinically occult or clinical the presence or absence of primary and (3) in the M category, associated with a better survival ceral metastases. A marked diven history of pathologic stage tit 1 Debelina Ulceracija T1 a < 1.0 mm ne, Clark ll/lll T1b da ali Clark IVA/ 12 a 1.01-2.0 mm ne 12 b da T3a 2.01-4.0 mm ne T3b da T4a >4.0 mm ne T4b "da" 2 3/30/2015 M klasifikacija M Mesto metastaz Serumska LDH M 1a Koža, podkožje, bezgavke normalna M 1b pljuča normalna M 1 c Vse druge lokalizacije normalna Katerakoli lokalizacija zvišana 3 3/30/2015 Stadij T N M INA T1-4a N1a MO T1-4a N2a MO HIB T1-4b N1a MO T1-4b N2a MO T1-4a N2b MO T1-4a/b N2c MO INC T1-4b N1b MO T1-4b N2b MO T1-4 N3 MO IV T1-4 N1-3 M1a-c 4 3/30/2015 5 3/30/2015 Praktični pristop k pregledu pacienta s pigmentnimi spremembami na koži ALEKSANDRA DUGONIK Oddelek za kožne in spolne bolezni UKC Maribor diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi: M p* J» sodobnih epidemioloških spoznanj • sodobne diagnostike in organizacije dela ><»> %;•' n* primarne in sekundarne preventive * M. L.__ diagnostične in terapevtske odločitve na osnovi sodobnih epidemioloških spoznanj Kg • m, m 1 3/30/2015 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM «ril n"1 gPli it" m j, —M_L_ številne epidemiološke raziskave kažejo, da so določene fenotipske značilnosti kože in las povezane z večjo incidenco KM in jih zato uvrščamo med dejavnike tveganja za razvoj KM Tveganje (relativno) je verjetnost, ki se uporablja za prikaz možnosti razvoja bolezni pri dveh različnih skupinah ljudi. Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: • faktortveeania za razvoj KM = linearno narašča s številom melanocitnih nevusov • delitev števila nevusov na skupine do 10, 50,100 in več kot 100: v vsaki nadaljnji skupini se relativno tveganje podvoji Melanocitni nevusi Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger S et al. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifyingpersons at risk: multinentercase-contol study of the central m melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM ¥ i r_ številne epidemiološke raziskave kažejo, da so določene fenotipske značilnosti kože in las povezane z večjo incidenco KM in jih zato uvrščamo med dejavnike tveganja za razvoj KM RaWivno fmanj» u rKrni KM Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: • relativno tveganje je nekoliko večje (1.6) že pri manjšem številu(l-4) atipičnih nevusov na koži • pri večjem številu (>5) se poveča na 6,1 (zmerno tveganie) in se nato ne veča z večaniem števila atiDičnih nevusov Atipični melanocitni • določanje kriterijev za ANS* zgolj na podlagi kliničnih znakov in ne histološke slike nevusi • sindrom atipičnih nevusov /syndom of atipical nevi m * Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stocker U, Kruger s et al. Risk factors for developing Cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multicentercase-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. Osebe s povečanim tveganjem za razvoj KM starejše od 70 let predhodni melanom ali nemelanomski rak kože melanom v družini 7 velikimi kongenitalnimi nevusi (0 > 20 cm) z velikim številom nevusov ( > 100 navadnih, > 5 atipičnih) s svetlo in /ali pegasto kožo, rdečimi lasmi z znaki aktinične okvare kože Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: Sindrom atipičnih nevusov fenotip s številnimi tipičnimi in atipičnimi melanocitnimi nevusi ali z nevusi, ki ležijo na neobičajnih mestih (zadnjica, dojke, lasišče) predstavlja zgolj povečan faktor tveganja (nad 20) za razvoj KM in ni »prekurzorski« fenotip za razvoj KM* značilen za družine, ki imajo visoko obolevnost za različnimi vrstami raka, z ali brez KM ne zaznamo degeneracije nevusov v srednjih letih pojavljanje novih nevusov po 30. letu starosti 2 3/30/2015 Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM : Maligna transformacija melanocitnih nevusov (N + melanomi) redek pojav le 20 - 30 % KM razvije iz melanocitnega nevusa bo staro 20 let: 0, 03 % (1 na 3.164) za moške in 0,009 % (1 na 10.800) za ženske za N+ melanome značilen fenotip z velikim številom nevusov značilna za mlajše bolnike trup površinsko rastoči tip KM (SSM) tanjše KM I, Bevona C, Goggins 1 V 2003; 139: 282-8 Dejavnik tveganja za razvoj KM: Kongenitalni nevusi (KMN) pri bolnikih s KMN pojavlja KM v 0,05 % do 10,7 %' tveganje za razvoj KM pri posameznikih, ki imajo velike KMN je povečano RR = 52 do 465*** 70% KM v velikih KMN se razvije do lO.leta starosti tveganje za razvoj KM v KMN korelira z velikostjo KMN**. tveganje zapojavKMv malih KMN ( 0 < 1,5 cm) n težko razločevanje od navadnih melanocitnih nevi za male in srednje velike KMN predvidevajo RR c razvoj KM v kasnejših letih Fenotip kot napovedni dejavnik za razvoj KM: Barva kože in las dejavnik tveganja za razvoj KM pri svetlih tipih kože je 1,4, ki pa se razvije zgolj ob dodatnem vplivu zunanjih dejavnikov oz. izpostavljenosti kože UV svetlobi* relativno tveganje za rdeče lase : 3.S (zmerno) Dejavnik • relativno tveganje za razvoj sekundarnega KM je > 10 tveganja 1-8% pacientov s KM ima ponovno diagnosticiran sekundarni MM* za razvoj KM: • največje v prvih dveh letih po primarnem KM • nemelanomske oblike raka: tveganje zmerno povečano, cca 4 KM in druge oblike kožnega raka *Stam PosthumaJJetal. Multipie primary melanomas.J Am Dermatoi 2001;44:22-27 Dejavnik tveganja večje pri posamezniku: za razvoj KM: ki ima vsaj dva sorodnika s KM v prvem kolenu ali več boli oddaljenih sorodnikov, ki so prav tako oboleli za KM sorodnik s KM,ki se je razvil v povprečju 10-20 let prej kot pri sporadičnih primerih sorodnik/i s številnimi nevusi in KM in / ali rakom pankreasa (CDKN2A.CDK4 .vtosomno dominantni tip mutacij.) sorodniki z multiplimi KM f?«f?NMW* Družinska obremenjenost s KM ?,„■<««. M mm Mmm «•» M"» "" Dejavnik tveganja za razvoj KM: starost 3 3/30/2015 Cw»^ftWCMMM^ Dejavnik tveganja za razvoj KM: starost Število novoodkritih primerov malignega melanoma,glede na spol in starost - Slovenija 2011 & Bff - Sut , tapwfcmte j fcfctfi*»»** ! * % i s Bi i H i s i ii j i \fh! s i k ; h ?s i h ! a; »| ai n i x jjiiJj M i K ; IS i S i i 1 K i/BJ S 1 » I 1! i > [ ¡1 «Sli »9,»» ,«Mt<* " j * SfSi illiSiiiii.' > ■ tMJtuLuLi Kaj je dermoskopija ? ... je tehnika optične povečave in dodatne osvetlitve zgornjih plasti kože, ki omogoča ogled morfoloških struktur v koži Dejavnik tveganja za razvoj KM: • Pri znakih, značilnih za aktinično okvaro kože, npr. lentigoactinica, že manjše število sprememb tega tipa na koži posameznika zveča relativno tveganje za 2.1. veliko število pa za 3.4* Aktinične — rr okvare kože ♦Garbe C, Buttner P, Weiss J, Soyer HP, Stacker U, Kruger S et al. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for identifying persons at risk: multinentercase-contol study of the central malignant melanoma Registry of German Dermatological Society. J Invest Dermatol 1994; 102(5): 695-9. .....................•• ™ Strukture v koži Unna (1885): vzorec v pigmentni leziji na koži je posledica disperzije svetlobe na keratinocitih v epidermisu in področnih akumulacij pigmenta (posebej melanina) diagnostične in terapevtske odločitve ob sodobni organizaciji dela n* • M 1 mm m~ 1 * *"i I f, 4 3/30/2015 dermatoskopija • L- r? ¡T«! 1 f NI NADOMESTEK HISTOLOGIJE • ne da vedno odgovora ali je lezija MM • pomoč pri odločitvi, ali naj bo suspektna lezija ekscidirana in histološko opredeljena Nova orodja za diagnostiko MM • digitalna analiza slike in računalniško asistirana diagnoza • multispektralna slikovna diagnostika • konfokalna laserska mikroskopija • metode biogenomike t "7T * t - * irT f fpl dermatoskopija g| SENZITIVNOST proporcionalno narašča z izkušnjami Argenziano 2004 v 60 - 70 % za MM in 70-90% za benigne pigmentne lezije 10-27% večja senzitivnost od klinične observacije _£_ 2002 2011 11,9-15,9 INCIDENCA 22,4 -24,4 > 1MM BRESLOW < 1MM _ Ln £_"Ü T Í¡„, primarna in sekundarna preventiva 5 3/30/2015 Primarna preventiva • izobraževalni program "Varno s soncem" • priporočila za zakonsko direktivo MZ o nevarnostih solarijev • popularizacija postopka samopregledovanja in prepoznavanja suspektnih lezij na koži BOB äEÄirss " Soproga je bila tista, ki ga je opozorila na nevsakdanje znamenje, vendar se na njena prigovarjanja, naj obišče dermatologa, na začetku ni odzval. Ker je kot vsaka mlada mama pogosto preveč zaščitniška do svoje družine, jo je jemal nekoliko z rezervo. Pravo resnejše opozorilo so prinesle fotografije malignih znamenj, ki si jih je ogledal v službi'' Jan Uderman, 32-letni očka dveh deklic "" .......'**" T rStCSEST"1 t w ▲ Jk Jk * W w • 44% pacientov opazi KM sama (57,1% žensk: 33,8% moških) 25,3 % zdravniki 18,6% partnerji ( partnerka 26,7%: 8,1% partner) • 12,1% ostali Epidemiološka študija /Queensland /vzorec 3772 bolnikov s KM ABCDE Zavod xa zdravstveno varstvo Celje Združenje slovenskih dermatovenerofogov Druitvo za boj proti raku regije Celje ZMCfTfMO OTROKfi PREP tKOf»LJrVfAif UCfJMKI SONOifH ŽARKOV 6 3/30/2015 AAD Skin Cancer Screening Program History of previous melanoma Age > 50 Regular dermatologist absent Mole changing Male gender Psaty EL,Scope A, Halpern AC,Marghood AA, Defining the patient at high risk for melanoma.International Journal of Dermatology 2010;49:362-376 31.3.2015 Tania Planinšek Ručiga Dermatovenerološka klinika, UKC Ljubljana INDIKACIJE ZA NAPOTITEV V DERMATOONKOLOŠKO AMBULANTO Le Vi bolnikov z dermatološkimi obolenji pride k zdravniku Kožni rak Golenja razjeda Atopijski dermatitis Kontaktna preobčutljivost Rozacea Luskavica Veckot 180 000 otrok (pred/šolski) vključenih v program od 2007 0 10001) ¿0000 30000 40000 3/312015 5 1 30/03/2015 5 Dnevov zašlite pred soncem (15 . Junij) • www.zdscitapreds0ncem.si •Aplikacija za "pametne telefone" 3 31 2015 I3R LjpKP^^ m f \i t Ji ..-.-i. J3EOBMBJ * 2008-2012: ' 1.863 brezplačnih pregledov - W». .W i • 11 MM * 2013: spot na televiziji * 2014: ' 163 brezplačnih pregledov policistov ' 4 MM; 6 BCC; 1 SCC * 3 šole dermoskopije (naslednja 2015) " 1 šola dermatokirurgije * 10 šol o melanomu na 01 * 3 šole prepoznavanja melanoma in drugih kožnih 3/31,2015 tumorjev na DK 7 Kako pogosto ste na soncu med 11. 00 - 16.00 uro POGOSTO 22,8 15,9 vprostem moijein služba času dopust FAKTOR 142 t^L 30,4 77 4,7 -j j 109 .....9./ / ./ / * / Uporaba zaščitnega faktorja vsaj enkrat na dan ZAŠCfTlM SE VSAIIX NA DAN »prostor na morju nasmučaiju v (prah med delom asu 2 30/03/2015 ■ j 1 43 % pred 18. letom, mL J * ■ vsaj enkrat sončne Ti f opekline z mehurji, % v/ s vsaj 2 dni 80 GO 40 20 jJB1 P "jtmmmr Ne ldo2x do 10k več kot 10k pred 18. letom po 18. letu Maj 2002; ZSD predlaga priporočila za zakonsko omejitev uporabe solarijev MZ; 2009 Ul RS 15.1.2009 sprejeta regulativa o obvezni minimalni senci v vrtcih V kurikulumu vrtcev je del o gibanju na prostem (pred 10.00) v poletnih mesecih Pravilnik o obveznem izobraževanju in pregledovanju solarijev/zaposlenih v šolanjih 2011 331-2015 15 ß <# m g • © . 44% pacientov opazi melanom sama (57,1% žensk : 33,8% moških) 25,3 % zdravniki 18,6% partnerji ( partnerka 26,7% : 8,1% partner) 12,1% ostali Epidemiološka študija /Queensland /vzorec 3772 bolnikov s KM 2003 2004 2005 2006 2007 2009 2010 2011 Novi MM 148 202 210 226 395 437 597 654 605 689 .4? umrljivost Register raka RS Register za melanom (2012) 2008 2009 2010 2011 95 124 117 126 NUJNOST NAPOTITVE Podatki MZ RS: v Sloveniji število dermatovenerologov (0,024 dermatovenerologov /1000 prebivalcev) za polovico manjše od povprečja v 15 Evropskih državah (0,043 dermatovenerologov /1000 prebivalcev) J 3 30/03/2015 Čakalne dobe v dermatoonkološki ambulanti DK po številu čakajočih Čakalne dobe v dermatoonkološki ambulanti DK po dnevih Število ambulantnih ur na teden -dermatoonkološka ambulanta DK št. ur dermatoonkol amb na teden leto ure/teden 2008 20 2010 23 2012 29 2014 35-40 NAPOTITVE-ZAKAJ, ČEMU ? NUJNOST DIAGNOSTIKA akutna bolezen presoja diagnoze, provokacije kronična bolezen ob hudem poslabšanju testiranja laboratorijske preiskave I probatorne ekscizije NAPOTITVE-ZAKAJ. ČEMU ? ZDRAVLJENJE Uvedba, vodenje diferentnejše terapije Neučinkovita terapija Neželeni učinki SLEDENJE Redno spremljanje bolnika Iskanje kontaktov NUJNOST takoj NUJNO/HITRO obrazložitev DIAGNOSTIKA REDNO izjemoma HITRO j ZDRAVLJENJE praviloma REDNO izjemoma SLEDENJE REDNO 4 30/03/2015 NUJNOST NAPOTITVE Kategorija NUJNO HITRO REDNO Čas v 24. urah v treh mesecih z ZZZS pregleda dogovorjene čakalne dobe Način napotnica z napotnica z oznako HITRO z redno napotitve oznako in pisno obrazložitvijo napotnico NUJNO in vzroka za nujnost pisno obrazložitvijo vzroka za nujnost NUJNOST NAPOTITVE vzrok obiska * Novo nastala sprememba * Novo "opažena" sprememba (som. svojci, zdravnik.....) * Spreminjajoče se "znamenje" * Poškodba ? Simptomi "znamenja" ' Srbenje, bolečina, pekoč občutek * Preventivni pregled ' Osveščenost, družinska anamneza kožnega raka, strah ... r "Znamenja", ki paciente motijo ' Funkcionalno • Estetsko 5 30/03/2015 SUSPEKTNI MELANOM •i s □ □ n SUSPEKTNI MELANOM SUM NA PRIMARNI MELANOM Suspektna sprememba na koži v 4 tednih Diagnostična ekscizija, varnostni rob 2-5 mm, do podkožnega maščevja Punch biopsija izjemoma (dermatolog, splošni kirurg, plastični kirurg, kirurg onkolog) v 3 tednih Standardiziran patohistološki izvid-> Stadij 6 30/03/2015 Spremljanje * Smernice za bolnike z MELANOMOM Dermatolog: - 2x letno prvih 5 let - nato lx letno do konca življenja Diagnoza Običajna napotitev Izjema Siispektni melanom NUJNO Melanom (za pregled ostale kože) 3.-6. mesecev po eksci/iji primarnega Poškodba pigmentnega levusa REDNO NUJNO: sum na melanom Melanom v družini RLDNO NUJNO: 7 MELANOM V DRUŽINI 30/03/2015 Diagnoza Običajna napotitev Izjema Suspektni melanom NUJNO Melanom (za pregled ostale kože) 3.-6. mesecev po eksciziji primarnega Poškodba pigmentnega nevusa REDNO NUJNO: sum na melanom Melanom v družini REDNO NUJNO: sum na melanom I imfedem po disekci]i bezgavk REDNO NUJNO: maligni limfedem Diagnoza Običajna Izjema napotitev Pigmentni nevusi (REDNO) -visoko tveganje za melanom (pozitivna osebna ali družinska anamneza) 1. NUJNO: sum na melanom Kongenitalni nevusi REDNO 1. HITRO: če je nevus večji od 6 cm ali na izjemno neugodnih lokacijah (obraz, roka, stopalo, spolovilo) LIMFEDEM PO DISEKCIJI BEZGAVK 8 30/03/2015 9 30/03/2015 ŠT. ČAKAJOČIH Otroška - znamenja jan.13 jun.13 129 161 Najkrajša pričakovana ČD v dnevih Otroška - znamenja jan.13 jun.13 113 207 Diagnoza Običajna Izjema napotitev Pigmentni nevusi (RFDNOI visoko tveganje za melanom (pozitivna osebna ali družinska anamneza) J. NUJNO: -sum na melanom Kongenitalni nevusi REDNO 1. HITRO: če je nevus večji od 6 cm ali na izjemno neugodnih lokacijah (obraz, roka, stopalo, spolovilo) Nemelanomski RFDNO 1. HITRO: kožni rak: hitro ver anje tumorja ali tumor v področju obraza -5CC BCC Mb. Borneu RtDNO HITRO: 1. sum na skvamoznocelit ni karcinom 7. premer, več ji od 3 cm, in/ali neugodna lokacija 10 30/03/2015 BCC Nerizični BCC: • dermatolog: terapija • osebni zdravnik nadaljne kontrole Srednje rizični BCC: • dermatolog: kontrole: lx/letno, 3 leta Visoko rizični BCC: • dermatolog: kontrole: lx/na 6.mesecev, 3 leta Diagnoza Običajna Izjema napotitev Pigmentni nevusi REDNO visoko tveganje za melanom (pozitivna osebna ali družinska anamneza) J. NUJNO: sum na melanom Kongenitalni nevusi REDNO 1. HITRO če je nevus večji od 6 cm ali na izjemno neugodnih lokacijah (obraz, roka, stopalo, spolovilo) Nemelanomski REDNO 1. HITRO: kožni rak: hitro večanje tumorja ali tumor v področju obraza SCC ■BCC Mb. Bowen REDNO HITRO: 1. sum na skvamoznocelicni kaicinom ?. premer, večji od 3 cm, in/ali neugodna lokacija Ptekanceroze RFDNO aktinične karatoze AKTINIČNE KERATOZE Posamezne Al<: • dermatolog: terapija • osebni zdravnik nadaljne kontrole Več AK: • dermatolog individualno; lx/letno scc Nerizični SCC * dermatolog: terapija kontrole: l.leto lx/na 6.mesecev, nato do 5. leta lx/letno Visoko rizični SCC: * dermatolog: kontrole: lx/na 6.mesecev, do 5. leta NAVODILA BOLNIKU * Samoopazovanje * Zaščita pred soncem 11 30/03/2015 SMERNICE dermatologi, onkologi, kirurgi, patologi * za melanom 2009, nove 2015 * za BCC 2014 * za AK (v pripravi) 1 3/31/2015 68 S 4 m - fc.ll ItMi Šola prepoznavanja melanoma in drugih kožnih tumorjev jesen 2015, predavalnica DK • Kviz prepoznavanja malignih in benignih kožnih tumorjev • Melanocitne proliferacije in melanogeneza • Melanom (prepoznavanje, s poudarkom na diferencialni diagnozi) • Bazalnocelicni karcinom kože (prepoznavanje, s poudarkom na diferencialni diagnozi) " Ploščatocelicni karcinom kože (prepoznavanje, s poudarkom na diferencialni diagnozi) • Benigni tumorji koze (prepoznavanje, s poudarkom na diferencialni diagnozi) • Pristop k bolniku z melanomom " Pristop k bolniku s številnimi melanocitnimi nevusi • Kviz prepoznavanja malignih in benignih kožnih tumorjev V 2012 PRVIČ DEBELINA MELANOMA V POVPREČJU POD 1 mm v letu 2003 še 2,3 mm Tanja Planinšek Ručiea Hvala za pozornost INDIKACIJE ZA NAPOTITEV V DERMATOONKOLOŠKO AMBULANTO 12 3/31/201 Slikovne preiskave pri bolnikih z malignim melanomom asist dr. Maja Mušič, spec. radiologije Oddelek za radiologijo, 01 marec 2014 Slikovne preiskave pri MM 1. Pregled slikovnih preiskav 2.Novejše metode pri zamejitvi bolezni 3. Slikovne metode pri sumu na progres Slikovne preiskave Morfološke : Funkcionalne: * uz ,. PET/CT Rtg •> CT perfuzija ♦ CT * MR * MR •> Specifična KS Difuzija •:• Spektoskopija PET/CT •:• uporaba FDG (fluor - deoksi glukoza) oddaja pozitrone , detekcija in pretvorba v signal •:• povišan metabolizem glukoze v malignih tumorjih / ^m I GI U'I 1 V / -_________tu celica kri Z dovoljenjem dr. Vidergar PET/CT * kombinacija anatomske in fiziolške metode •> superioma glede na PET t najbolj zanesljiva metoda za oceno razširjenosti bolezni pri stadiju 3 * Pomembna za krg s s" r „ \ i tj PET/CT- lažno pozitivno kopičenje ❖ po punkciji ali oper. posegu (celjenje — rane) * ❖ fiziološko •:• rastni faktorji (kopičenje v kostnem % mozgu in vranici) ❖ benigne lezije (priželjc, paratroid. # f adenom, ginekomastija, polipi, miomi) ❖ po radio in/ali kemoterapiji •:• artefakti f W ! t 3/31/201 Perfuzija, Spektroskopija Znižan BV po RT in KT ( cisplatin in 40 Gy) MR - specifična KS 30 s 70s 20 min adenom Gd - EOB -DTPA ekstravaskularano in jetrno spec. KS MR-difuzija (DWI) Restrikcija prostega gibanja molekul vode v tkivu Napovedni dejavniki -MM Status regionalnih bezgavk •:* število 8 O •:• mikro-, makrometastaze Ž -a 1 23 •:• Debelina primarnega tumoija XI. o *:• + /- ulceracija I« HA 11» m IV stal!) o Slot O 10 let AJCC ¿00 i Postopek ob sumu na MM 1 > Diagnostična ekscizija sumljive pigmentne lezije ( PL) z varnostnim robom 2- 5 mm I ❖ Radikalna ekscizija in biopsija varovalne bezgavke (BVB) t ❖ Disekcija bezgavčne lože Biopsija varovalne bezgavke (BVB) Je indicirana pri vseh bolnikih z MM, ki so: ❖ > 1 mm, ali vT'"-/? 7F"?« -i i ❖ < 1 mm r j. r + Clark IVA/, ali 1 ii 1 i ❖ <1 mm ti? 5 + ulceracija ¡g .Zjgp Clarkov nivo invazije.(Thompson: Texibook K», 3/31/201 Pomen UZ preiskave ❖ Zamejitev bolezni ob odkritju UZ preiskava primarne lezije UZ preiskava regionalne bezgavčne lože ❖ Follow - up ❖ Ponovitev bolezni Hartand C C ot alt. Br J Dermatol 2000 Bmderto. el al. EurJ Cancer. ¡997 UZ - primarni MM 4 mm 0.4 mm UZ izgled MM UZ- primarni MM * UZ-preiskava primarne pigmentne lezije ne more nadomestiti kliničnega pregleda. i Na UZ-preiskavo naj bodo napoteni le bolniki, ki imajo po dermoskopskem pregledu PKL, sumljivo za MM <• UZ-izmera debeline primarnega MM je objektivna metoda z visoko ponovljivostjo med različnimi preiskovalci. * Dermoskopija in UZ nista metodi, s katerima lahko vedno razlikujemo benigne pigmentne lezije od MM. MuSič M: Pomen UZ preiskave . Doktorska disert. 2010 Biopsija varovalne bezgavke(SNB) ❖ je minimalno invazivna ❖ zanesljivo pokaže prizadetost regionalnih bezgavk ❖ opredeli bolnike z okultnimi metastazami, pri katerih nato napravimo terapevtsko disekcijo celotne bezgavčne lože Morion et al. Arch Surg 1992 UZ bezgavčne lože ❖ Neinvazivna metoda ❖ Relativno poceni ❖ Dostopna ❖ Izmerimo največji premer bezgavke ❖ Odvisna od izvajalca 3/31/201 Reaktivna bezgavka collagenous capsule cortex paracortex medulla / hilus efferent iymphssic atlery medullary cords KRbPculae germinal eerUte of secondary follicle afferent j. lymphatic subcapsulai Itnarginal) sinus Spremembe v bezgavkah UZ- Benigna bezgavka ❖ Razmerje dolžina/ širina > 2 ❖ Hiperehogen hilus ❖ Hilusni tip prekrvavitve Maligna bezgavka spremenjeno razmerje D/Š periferna prekrvavitev i 3/31/201 UZ- bezgavčna loža <■ Občutljivost UZ preiskave, da prepozna zasevke v VB je 24% <■ Specifičnost 88% ■> Občutljivost UZ- TIAB. da v UZ spremenjeni bezgavki prepozna zasevek je 58% ^ Pozitivna napovedna vrednost 45% ♦ Specifičnost 100% ♦ Negativna napovedna vrednost 76% •» Pozitivna napovedna vrednost 100% o Negativna napovedna vrednost 78% UZ- bezgavčna loža ❖ 10-15% bolnikov z MM ima zasevke v bezgavkah ❖ 5-10% bolnikov lahko prihranimo en operativni poseg ❖ Metastaze <2-4 mm UZ niso vidne (teh je večina) ❖ Različni rezultati med študijami Rossi t'i al. Joni Surg Oncol 2003 Sltarit E. An Surg Oncol. 2005 Slikovne preiskave za zamejitev MM STADIJ Preiskave za zamejitev bolezni stadij 0, IA IB, 11 A, IIB zamejitvene preiskave niso potrebne rtg, UZ ( bezgavčne lože, trebuha), c.p opravimo samo ob simptomih II C ( MM > 4mm, NO) UZ bezgavčne lože in trebuha, rtg p.c. IIIA( N1.) rtg p.c., UZ/ CT trebuha IIIB, C CT prsnega koša + trebuha ali PET/CT IV ( brez možganskih zasevkov) CT prsnega koša + trebuha ali PET/CT Hočevar M, in sod : Smernice in klin. pot. . 2010 UZ region, bezgavčne lože- follow up ❖ UZ preiskava regionalne bezgavčne lože je visoko občutljiva ❖ Bolj občutljiva od palpacije ❖ + TIAB : dokončna dg ❖ Podaljšuje preživetje ❖ Različna senzitivnost, specifičnost Razsoj MM Koža in podkožne strukture 4 pljuča ■> jetra * cžs skelet Gl trakt..... i 3/31/201 UZ preiskava trebuha - MM UZ - jetrne metastaze Ponovitev bolezni- CT MM najpogosteje zaseva v pljuča Progrès pljuča i Hi111 CTje superioren nad rtg.p.c. Razsoj mediastinum mediastinalne bezgavke in posledična obstrukcija Sindrom zgornje vene cave 3/31/201 MM- možganske metastaze Ponovitev bolezni - CT Metastaza L ingvinalrio Ponovitev bolezni i | F tromb v D iliak.veni 3/31/201 Naključna najdba Tromboza lienalne v. in v. portae Zakaj potrebujemo kriterije za oceno odgovora (response evaluation) Ocena učinka zdravljenja v klinični praksi Odgovor na zdravljenje Obdobje brez bolezni Čas do progresa ...drugo ? Ocena učinkovitosti zdravljenja Faza II. in III. Kliničnih študij Posamezen bolnik( zanesljivost, standardizacija) Primerjava preživetja RECIST - response evaluation criteria in solid tumors . Za evaluacijo vedno ista slikovna preiskava . Najbolj primeren CT (debelina reza > 5 mm) U|oraba i.v. KS (portalna faza), razen HCC in Meritve v aksialni ravnini, opis lege MR * UZ ni primeren Tu markerji (v pomoč) RECIST- osnovna preiskava gmwËwm • 5 lezij (vsota največiih premerov) • največ 2 /organ • reproducibilnost • opišemo v izvidu Ocena odgovora na zdravljenje RECIST KRITERIJ) POPOLN ODGOVOR (complete response) • • CR vse tarčne lezije so izginile vse bezgavke so prečno s 10 mm REGRES zmanjšanje vsote maksimalnih premerov > 30 % PROGRES povečanje vsote maksimalnih premerov > 20% Absolutno povečanje > 5 mm Nastanek vsake nove lezije STAGNACIJA Spremembe ne zadoščajo kriterijem za progres ali regres Primer L. 2009 MM. Breslow 4,5 ucoracija Neg bezgavke L. 12 resekcija podkožne metastaze 15 3/31/201 Ocena odgovora na terapijo pred P° terapiji RECIST - regres Odgovor na zdravljenje -biološko zdravilo avgust 2011 M, 37 let Odgovor na zdravljenje -dvojen učinek, 67- letni moški avgust 2011 oktober 2011 HVALA ZA POZORNOST 30/03/2015 VLOGA PATOLOGA V DIAGNOSTIKI MELANOMA Boštjan Luzar Inštitut za patologijo Medicinska fakulteta Ljubljnana Slovenija S20. rnarec 2015) VLOGA PATOLOGA V DIAGNOSTIKI MELANOMA - PREGLED PREDAVANJA- ZAKAJ JE HISTOLOSKA ANALIZA MELANOCITNIH LEZIJ LAHKO PROBLEMATIČNA HISTOLOŠKI KRITERIJI ZA MELANOM HISTOLOŠKE RAZLIČICE MELANOMA STANDARDIZIRANI HISTOLOSKI IZVID Nekaj dejstev o melanocitnih lezijah • 15% vseh medicinsko-pravnih zahtevkov • Napačna diagnoza patologa • Dezmoplasticni/nevrotropni melanom • Nevoidni melanom • Splzoldni melanom • Rekurentnl melanocitni nevus • Pagetoidnl Spitz nevus • Spitz nevus (izven obdobja adolescence) Nekaj dejstev o melanocitnih lezijah ^^^^^^^^^^^^^^^^ Melanocitni Melanom nevus ^HIIHffiffiRQlH^^^ Atipični Spitz Atipični blue jSSg^Sy^^SB^P' tumor nevus lezija nejasnega JSSSMSSSUMjji^^^^ malignega SPEKTER SPITZOIDNIH LEZIJ SPITZ NEVUS \ I ATIPIČNI V I SPITZ TUMOR SPITZOIDNI MELANOM • ' , ■ . -t 1 30/03/2015 Histomorphologic Assessment and Interobserver Diagnostic Reproducibility of Atypical Spitzoid Melanocytic Neoplasms With Long-term Follow-up Pedram Gerami. MM Klaus Hi,vim. MD.f Alhlait Coctrm. M.$ Martin o. Cm*. MD i L.m M. Duncan. Ml).' Dari.l K. Cttr. MB. ChB. PRCPA.Ii Unmlas K. Fallen. Ml)."» .ban Guitart. MM Philip E. UBmt. Ml}.}; Marin, C. Milan. Jr. Ml) ' hi lar (,. hu ll,. Ml). fhDJgli Mi, had S. Rahkin. ill). I'M)." Richard A. Mnr. MOM Araimw X,I. Ml) PhD.il So,* Jung Ywi. MD. PhD."' Roxamt Ohre&m. ilA." Pedram Yazikm. Ml).' Chelsea Cooper. BA." King Dmy Heitn'r. MS.ttt At/red Rude maker. Phb.tf* ami Raymond L. Barnhill. MS tulio« V ill InuC.i < l,»V.,f of .WiiJ Spil, J licMvilt wciglitnf (W Ihcir dii> Kr h.i JI v üpiilkuiil com.-. Tlicre aus u low iiiletisbuencr n «Itsoruios fciiufl» „ m«lis. : Hj.Mrtofrltot.tLio Hire fcttatktr. Iii'. i.m.Ii. h>h......... avertututwl i ffcnnalopnltiologiiits. luif.nUntK. «tint fcuti* predicting Hl. lit..'iot ,4 »tjiiii-ii!Spit f. Hrn. . v tío ti*' wii.lv gut r.o*wil!¡»k«.....i ATYPICAL SPITZ TUMOR - Konceptualni problem - • PAGET0IDNA PROLIFERACIJA • PORABA EPIDERMISA • MATU RACIJA LIMFATIČNI AGREGATI i NIMAJO NAPOVEDNE VREDNOSTI Enhanced Detection of Spitzoid Melanomas Using Fluorescence In Situ Hybridization With 9p21 as an Adjunctive Probe Bryan Gammtn MD. Beth Beilfuss. BS. Jim, <1uitarl. MP. ami Pedram Gemmi. Ml) to.....<«xit*M». ■ V'liiiíkl.li** ki* H0M0ZIG0TNA DELECIJA 9p21 OMOGOČA RAZLIKOVANJE MED SPITZ0IDNIM MELAN0M0M IN SPITZ0IDNIMI PROLIFERACIJAMI Z BENIGNIM POTEKOM BREZ BOLEZNI BREZ BOLEZNI & NEG SENTINEL BEZG. BREZ BOLEZNI & POZ SENTINEL BEZG. PREKO SENTINEL BEZG. ODDALJENI ZASEVKI SMRT HETEROZIGOTNA DELECIJA 9p21 (N=16) 75% 6% 19% HOMOZIGOTNA DELECIJA 9p21 (N=22) 23% 27% 9% 22% 9% 9% Yazdan et al. Am J Surg Pathol 2014; 38: 638-645. 2 30/03/2015 ATIPIČNI SPITZ TUMOR DELECIJA 9p21 WIESNERJEV MELANOCITNI NEVUS DVE NEODVISNI DRUŽINI 2. EPITELIOIDNA SP1TZOIDNA MORFOLOGIJA DRUGA DEKADA ŽIVLJENJA 4. POVEČANO TVEGANJE ZA MELANOM: KOŽA, OČESNO OZADJE Wiesner T et al. Nat Genet 2011; 43:1018-1021. WIESNERJEV MELANOCITNI NEVUS AUTOSOM NO DOMINANTNO DEDOVANJE 'Germline' BAP1 MUTACIJE BRAF MUTACIJE Wiesner T et al. Nat Genet 2011; 43:1018-1021. WIESNERJEV MELAOCITNI NEVUS - Molekularna genetika - Mutacija BAP1 gena - izguba ekspresije BAP1 proteina ■'/ . ■ ■ '-i';.- ' ■ - Mutacija BRAF gena - BRAF V600E £fj /rja .v ' t ' ' '-«S ; 783 30/03/2015 WIESNERJEV MELANOCITNI NEVUS FAMILIARNO POJAVLJANJE SPORADIČNJ Wiesner T et al. Am J Surg Pathol 2012; 36: 818-830. MELANOCITNI IN OSTALI TUMORJI Z MUTACIJO BAP1 ' MELANOM OČESNEGA OZADJA 50% ■ MEZOTELIOM (PERITONEJ>PLEVRA) 20% KUTANI MELANOM 5% KARCINOM LEDVICE, SVETLOCELIČNI 8% MENINGIOM ADENOKARCINOM PUUČ Wiesner T et al. J Clin Oncol 2012; 30: 337-340. DELECIJA 9p21 ATIPIČNI SPITZ TUMOR WIESNERJEV NEVUS ? DELECIJA ??? 1 «r ' ATSPITČZNI r 1 1 TUMOR / \ ^ LK NRAS »ijA MUTACIJE NAJPOGOSTEJŠI VZROKI NEUSTREZNIH DIAGNOZ Najpogostejši vzroki neustreznih diagnoz m m l m 4 Neustrezen vzorec za histološko preiskavo Neustrezni klinični podatki Pomanjkanje izkušenj patologa Subjektivnost histoloških parametrov za oceno melanocitnih sprememb 4 30/03/2015 NEUSTREZEN VZOREC DELNE EKSCIZIJA/BIOPSIJA • Ne omogočijo natančne ocene celotne lezije in zvečujejo možnost napačne interpretacije!!! KLINIČNI PODATKI • LOKALIZACIJA • STAROST • ANAMNEZA • koliko časa • kako hitro • predhodni posegi Melanocitni nevusi na posebnih mestih Arhitekturne in citološke posebnosti, ki na običajnih mestih niso prisotne! Klinični podatki so KLJUČNI za ustrezno vrednotenje histoških vzorcev 4 30/03/2015 Melanom praviloma vznikne znotraj epidermisa. Primarni intradermalni melanomi so izjemno redki Histološki kriteriji za melanom Arhitekturni Citološki K Neostra omejenost Neenakomerno velika gnezda Posamezni melanociti Atipični melanociti Odsotnost zorenja 4 30/03/2015 DESMOPLASTLC MALIGNANT MELANOMA (A RARE VARIANT OF SPINDLE CELL MELANOMA) John I.onlm . mi>, Rahah.s Laites, mo, and VViluam Oftit. mo This k a deuitcd report of seven cnw presenting a pmiliar sequence of events which, «tailing from in- unipicwui Miprt&iit meliiutk ktiont, generally It> rated in the head and neck rtgkatt lead* In the production of bulif subcutat* com tumefactions. The« have the clinical and histologic appearance of locally inya«ive ftbroin minor«. However, «he donated neoplastic cells are eytologi-rally diderrnt Irom neoplaltk fibroblasts, and the« tumor« behave a« highly malignant stttbborttly recurring and often mcts«t.»*ixiBg neoplasm«. Sonne of the recurrence,' IX1 Will 51 HHI£ (II Ihr metastases, are histologically wrtpttble a* malignant melanoma of the more uwai lyf«1, Tbb appear» to he a hitherto undncrlhed clinieopathologtc entity, for which we suggest «he «etrn "deamo plastic malignant melanoma " Cancer 1971; 28: 914-936 ttkfeinl 4. «td. MJ>. ll,.i„,M II. franij, Ml. Neurotropic melanoma A variant of dcsmoplasiic melanoma Cutaneous Desmopiastic Melanoma Reappraisal ol Morphologic Heterogeneity and Prognostic faaon KkmU Sum*. VO'tni \hiu*J,«. .WW.'.«i»*W. //«««,.. MS, > \,*nw. K f Wtttmm 90% dezmoplazije • mešani • 10-90% dezmoplazije SB Cwttwip® Mediea! EduMtw Arwt Subctassification of desmopiastic melanoma: pure and mixed variants have significantly different capacities for lymph node metastasis (Us legroMM« I - : t»»» C*a»y'. 4 30/03/2015 Katere podatke vsebuje histopatološki izvid pri melanomu? 1**t 5 «««M* i« WS»* tfagtag 1 cm Primarna lezija - radikalna ekscizija - Veronosi U N Engl J Med 1988 ,318(18) 1159-62. • <2 mm 1-3 cm - Batch CM Ann Surg Oncol. 2001 :8(2) 101-8 • 1-4 mm 2-4 cm - Rinqborq U Cancer 1996 77(9) 1809-14 • 0,8-2 mm 2-5 cm - Thomas JM N Engl J Med 2004 350(8) 757-66. • > 2 mm 1-3 cm Haigh Pi Can J Surg 2003 Dec 46(6) 419-26 - Zitoili JA J Am Acad Dermatol 1997:37(3) 422-9 • Vecina <1.5 mm - 6 mm (83%) - 9 mm (95%) - 12 mm (97%) Primarna lezija - radikalna ekscizija • Melanom in situ 5 mm • Melanom < 1 mm 1 cm • Melanom 1-4 mm 1-2 cm • Melanom > 4 mm >2 cm 1 3/30/2015 Melanom - kirurgija Melanoma TNM Classification Primarna lezija Regionalne bezgavke In transit metastaze Oddaljene metastaze N2 2-3 nodes a micrometastasis b macrometastasis amicrometastasis b macrometastasis c in transit met(s)/satellite(s) without metastatic nodes 4 or more metastatic nodes or matted nodes, or in transit met(s)/satellite(s) with metastatic nodes Melanom - regionalne metastaze Regionalne metastaze Najpomembnejši prognostični dejavnik 65% bolnikov —>■ sistemski razsoj Shaw HM. Pathology 1985, 17: 271-274 N1a N2a N1a N2a Nib N2b Nib N?b N3 N Category Regionalne metastaze 0 1 2 3 4 5 6 7 6 9 10 11 12 13 14 15 SURVIVAL (years) 2 3/30/2015 Vratna limfadenektomija J* s ' ■ A, -"'i Nivoja V, V Radikalna limfadenektomija • Vrat (>15LN) • Aksila (>10LN) • Ingvine (>5LN) Vratna limfadenektomija Kompletna Selektivna • mRND MBS - I (XI nerve) - II (XI nerve. SCM) E M^K nerve SCM jugular * p^^ME i Lmf * SND l-IV or HB plu» parotidectomy pj^j MRND plus parotidectomy rasno«-» O'Brien CJ. Head&Neck 1995; 17: 232-241. Shah JP. Am J Surg 1991; 162: 320-323. Aksilarna limfadenektomija m • Kompletna - Nivoji l-lll ■^■'j/ Ingvinalna limfadenektomija Superficialna (ingvinalna ) Globoka (ingvinoiliakalna) 3 3/30/2015 Biopsija sentinel bezgavke • Nuklearna medicina • Kirurgija • Patologija_ • Bolnik Biopsija sentinel bezgavke patologija serijsko rezanje imunohistokemija RT-PCR Biopsija sentinel bezgavke Bolnik II individualni pristop minimalno invaziven ^ histopatologška občutljivost Biopsija sentinel bezgavke Biopsija sentinel bezgavke kirurgija '"i 'v,-"'.' »mMm Breslow > 1mm Breslow < 1 mm - Ulcercija - Mitoze > 1/mm2 4 3/30/2015 Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Metastazektomija • Solitarne metastaze -CŽS - pljuča -jetra - vranica - mehka tkiva • lieus In transit metastaze Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze i število majhnih in-transit metastaz (< 5) - kirurška ekscizija z minimalnim negativnim robom številne in/ali velike in-transit metastaz na udih - Isolated limb perfusion (HP) • Hipertermija (40-41cC) • Melfalan (phenylalanine mustard) +/-TNF • EKC (perfuzor oksigenator) • transfuzija Ki i Bit* * M - Isolated limb infusion (ILI) j grnXj?* ■ • Hipertermija (40-41°C) Mf • Melfalan. D actinomicin j§*j|Šil| / -'^■jSJSl • Interventni radiolog Jjflw^ • - jn^H • Ni transfuzije ,-v * » < 5 o UVOD MESTO RADIOTERAPIJE V ZDRAVLJENJU MELANOMA Primož Strojan Sektor radioterapije Onkološki inštitut Ljubljana 20.3.2015 PRVE IZKUŠNJE: - Primitivne obsevalne naprave - Nepoznavanje radloblološklh značilnosti - Napredovali tumoijl RT = neučinkovita pallaclja UVOD 70 leta - OBNOVLJENO ZANIMANJE ZA RT: - Modeme (MV) radioterapevtske naprave In računalniški sistemi za načrtovanje obsevanj kontrolo kakovosti - Nova spoznanja o radloblološklh značilnostih melanoma - Klinične Izkušnje UVOD RT DANES: - Najbolj učinkovit ne-klrurškl način zdravljenja Lokoreglonalno zdravljenje INTEGRALNI DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM RADIOBIOLOGIJA > Volumen tumoija > RT doza > Variabilnost v občutljivosti tumoijev na RT RADIOBIOLOGIJA »NTRINZIČNA RADIOSENZIBILNOST_ - Visoka zmožnost popravila subletalnih okvar DNA - Vloga: glutationa imunski odgovor oksigenacija nagnjenost k apoptozi RADIOBIOLOGIJA FRAKCIONACIJA INDIKACIJE ZA RT So visoke doze/fr res učinkovitejše??? >le ena randomizirana raziskava: RTOG 83-05 (Sause et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 20: 429-32) • RT režim (126 bol.): 50 Gy/20 fr vs. 32 Gy/4 fr - brez razlike v deležu odgovorov na RT (PO+DO s 60%) - ni podatkov o trajanju odgovorov 1) RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE 2) ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT 3) RT KOT DEL PALI ATI VN EGA ZDRAVLJENJA INDIKACIJE RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE REDKO: - bolniki v slabem splošnem stanju - bolniki Id so odklonili predlagano operacijo - obsežen lentigo maligna melanom kože obraza LENTIGO MALIGNA MELANOM ALTERNATIVA KIRURGIJI, KADAR BI TA POVZROČILA POMEMBNO FUNKCIONALNO IN/ALI KOZMETIČNO OKVARO INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji: > primarnega tumorja > področnih metastaz INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji primarnefla tumorja: visoko tveganja za lokalno ponovitev po sami KRG - bližnji/pozitiven resekcljskl rob (ra-ope racija nI možna) - zgodnji ali multlpll lokalni recIdM - obsežna satelltoza - dosmoplastlčnl primarni Tu G&V (kadar nI mogoča doseči ustreznega kirurškega robu) Smithers BM rt al. World J Surs I'M2; 16: 186-911. Ouiim MJ it al. Cancer 1998; 83: 1128-35. - mukozn! melanom G&V MUKOZNI MELANOM <0.5% vseh primerov melanoma =50% se jih nahaja v področju G&V Terapija izbora: KIRURGIJA LRR s50% RT: r-verjetno izboljaša LK še posebej po neradikalni resekciji + - veliki primarni Tu - perinevralna invazija - primarni Tu v nosni votlini/obnosnih sinusih 'Vloga elektivne RT bezgavčnih regij = ? - brez vpliva na preživetje Ballo M. An« KK. Surg Clin N Am 2003: 323-42. Mcndcnhall WMet al. Am J Clin Oncol 2005; 58: 626-30. Krcngli IVI ct al. Crit Rev Oncol Hcmatol 2008; 65: 121-8. INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po oporacljl področnih zasevkov v bezgavkah Neradlkalna operacija Ekstrakapsularno širjenje Tu Premer prizadete bezgavke >3-»4 cm Multiple prizadete bezgavke >1->3 Recidiv po predhodni operaciji Author, year"" No. No,tal ham. INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Henderson MA, Burmeister B, Thompson JF, Di lulio J, Fisher R, Hong A, et al. Adjuvant radiotherapy and regional lymph node field control in melanoma patients after lymphadenectomy: results of an intergroup randomized trial (ANZMTG Û1.02/TROG 02.01). Lancet Oncol 2012; 13: 589-97 Strojan P, Radial Oncol 201». ® = 'c :=• « -a 05 CO ^ o O (A > KRG Št. N+: - parotis ž1 - vrat/aksila ¿2 - dimlje S3 PBK+ Naj. premer: - vrat/aksila ¿3 cm - dimlje ž 4 cm OBS RT KDAJ ne obseva! t- e■<"*"*" ODDALJENI ZASEVKJ Number of positive nodes (n) Ballo ct al. Int J Radial Oncol Biol Phys 2006; 54: 106-13. INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT I DRAV IJENJE RE IDUA NE OL E! Nl > Po □ VD n (Bonnen el al, Cancer 2004; Ballo et al, Head Neck 2005) >Po teL niOno neUsLfezni operaciji eks lzlja llnl no evl ientne bez a ine □ etaDtazeD poDrebna Je dodafUa! bolj ob ežna opera 1 l|a ki pa nl Izvedljiva ali nanjo bolnik ne prlsDane (Ballo et al, Head Neck 2005) INDIKACIJE RT KOT PED PA IATIVNB1A □ PRAVOJENJA_ KPAJD >klvQiDlJaD - nl □ ožna rneoperabllnl zasevkCJLilabo oplošno soanje bolnika] - nI sD Iselna in napil zasavkl n illoioanska prizadeoosm KAJD >vse vrsOe zasevkov r ožnl bez avinlikos nlvlseralnl DAKAJD It DD anjšatl znaDeD DID ptoD eD DI Jti pevzroDa bolezen INDIKACIJE APJUVANTNA/POOPERATIVNA RT > D D D NDD Dm D^TIČNI ZASEVKI "š"t cm-> >85% PO Overgaard J et al, R&O 1986;5:183-92. Bcntzen SM et al. R&O 1989:16:169-i - >5 cm -> <30% PO > MOŽGANSKI ZASEVKI - multlpll: RT m ožgan + korllkostaroldl IIrisi M etal. Canicr 19X3;S1:21S2-A. -> podaljšanja srednjega preživela za 1-2 mas -> merljivo t stanja zmogljivosti pri 60-70% bolnikih - 1-3 zasavkl, 2r <3 cm: steroo taktična RT + RT m ožgan lokalna kontrola ¿90% -> glavni vzrok smrti: zasevkl Izven CŽS -> sporadlčnl primeri daljšega preživetja Gaiidy-Marquc«te C cl al. IJROBP 2006;65:809-16. INDIKACIJE APJUVANTNA/POOPERATIVNA RT > KOSTNI ZASEVKI - odprava bolečine pri 60% Chmv E et al. J Clin Oncol 2007;25:1423-36. . pooperatlvna RT (po kirurški fflksacljl zlomljene kosti) > ZASEVKI KI POVZROČAJO KOMPRESIJO HRBTENJAČE - samo RT + kortlkosteroldl ■ pooperatlvna RT (po lamlnektomljl) -> zadrži lokalno razrast tumorja -> podaljša Interval brez simptomov KAKO OBSEVAMO > telekobalt / linearni pospeševalnlk / RTG fotoni / elektroni > RT režimi: A/ KURATIVEN NAMEN - i tveganje za nastanek edema, 4-6 Gy/fr -1 tvaganje za nastanek edema, 2.5 GyHr 2.0 Gy/fr B/ PALIATIVEN NAMEN - višje dnevne fr, 4-10 Cy - nižja skupna TD (10x3 Gy, 5x4 Gy, 2x8Gy) RT REŽIM prilagojen: - BOLNIKU - KLINIČNI SITUACIJI □□□□□□ to i 1) KIRURGIJA 2) Neradlkalna KRG In/all nemim dni pl L ni si t nI dejavniki □ ADJUVANTNO zdravljenje 3) RT □ li Jlnk vli a (k ratlvna, pallatlvna) MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV □ MELANOMOM □ varna NDDD □□□□□□!□ DEL BOLNIKI Z VISOKIM TVEGANJEM ZA PONOVITEV BOLEZNI PO AJCC Adjuvantno sistemsko zdravljenje melanoma Doc.dr. Janja Ocvirk, dr.med. tsm r>Enxia/.i s-imtso prežii niju IIB HbNn.Vin I* 2.01 -4.0mm. ulccraci|a 63 . r*i Vl\ID 1 >4.0 mm. no ¿¡kcracija 67 II', T4b.\(i\IU I :-4.0mm, ukenK ii.i 45' IIIA Vs.ikTM.M0 I mikcro bezg.. ni ulceratiie 6') \ sakTN2.i M0 2-3 mikiei bezg, ni ulceracije 63' 1IIIJ. vsakTN'laMn l mikrG bczg., ukcracija 5V v*.ikT\'2a M0 2-3 mikro bezg, uiccracija S1'1 vsskTXIbMO i makro bezg., ni ulecracijc 51'* vs.ik'i'\'2b MO 2-3 makro bezg.; ni ukrncije 4'.' lil'. vsakTNIb.MO 1 makro bcz;;, ukcracii.i 29". vsakT\'2b\!0 2-3 makro bezg-, ulceracija 24 vsakTN3.Ml' £4 bezgavke ali bezgavke 4- in transu 27' 15-LETNO PREŽIVETJE PO STADIJIH 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Preživetje -leta ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE ■ Je dodatno zdravljenje po uspešni operaciji z namenom, cla bi povečali možnost ozdravitve. Uporabljamo ga, ko obstaja veliko tveganje za metastatsko bolezen, vendar brez evidentnih znakov metastaz. Adjuvantno zdravljenje je lahko kemoterapija, radioterapija, hormonska ali biološka terapija. ■ Pri bolnikih z melanomom uporabljamo biološko terapijo in radioterapijo. PREŽIVETJE (LETA) PREIZKUŠANI NAČINI ADJUVANTNEGA ZDRAVLJENJA ■ Nespecifični lmunostimulansi (Bi X i, C parvum, OK 432) ■ Kemoterapija in kemoimunoterapija ■ Inteiferoni 111 citokitii: 1FN, II.-2. C i M-( ]Sh ■ Vakcine in celični tratisferji protitelesa efektorske I celice 15-LETNO PREŽIVETJE GLEDE NA DEEBELINO IN ULCERACIJO ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE REZULTATI E1684 ■ lI;N-a2b v visokih odmirkih je edini izkazal učinkovitost v adjuvantneni zdravljenju bolnikov z melanomom z visokih tveganjem za ponovitev bolezni. Tovrstno zdravljenje podaljša celokupno preživeteje in preživetje do ponovitve bolezni. Vpliv visokodoznega IFN-a2b pri 6.9 letnem sledenju: ■ Značilno izboljša srednje preživetje brez ponovitve bolezni ■ 1.72 leta v s 0.98 leta (P=.0023) ■ Izboljša srednje celokupno preživetje ■ 3.82 leta vs 2.78 leta (P=.0237) a 5-letno PBB : 37% vs 26% ■ 5-letno CP: 46% vs 37% REZULTATI KLINIČNIH RAZISKAV I.I.OGI684 14. Xl 28" 11 X*2t. i> Ml' M2 K,rk\v.) >d 10 Ml' MiSCTTO" Ini[> ir! n gt<>up l'l DIS OS l) IVsl uxi t . 11 .il s #6.9 vrs XCCI'G 8.VOÎ2 T34.X1 262 11 XV2, 20 Ml"M2 «TIOSK XI 2 444 II X*2., 3 Ml' I)S( c.iscimii; 10RTCI8S7I TU, NI 8W IFNx2b 1 Ml' DSC KI.-.I« [g IFNgll.IniR 1>S(.<. KIOTO lnKrKroup 14. XI 642 II N«:I> 2» Ml M2 Kirl.-.v ..»,1 ' 10 Ml M2SC '1TO > j MI- DSCTI\V\: KIOT4 In! Tgroup 14, XI 8811 ll \«2b 2» Ml' M: K.rli.v .. ,.1 ' 10 Ml" .\12SCT1\\, liMKtra« x96« ECOG26'M 14. XI. Ml 10" GMK IFN or 1 Kirkvv. - J DIM mv :"nWx3yrs '.QODxl ■,. is JODslji D IVsl m. ¡11 mM»! (i/ J.W 1 D IVsl ,„., .11,u.» v. {J'1.3vr> k. I X vs GMK lil 1 4 ,„ PREŽIVETJE BREZ PONOVITVE BOLEZNI E1684: ZASNOVA KLINIČNE RAZISKAVE CELOKUPNO PREŽIVETJE Surgery < >4 mm or node + _Observation ~52 Weeks IFN-a2b Induction Maintenance 4 Weeks 48 Weeks Induction: 20 MlU/m1 IV Sx weekly x 4 weeks Maintenance: 10 MIU/mJ SC TIW x 48 weeks ROKA Srednje prež. RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE ■ Kardiovaskularne bolezni ■ Pulmonarne bolezni ■ )etrna disfunkcija ■ Metabolne bolezni ■ Psihiatrična stanja ■ Slabo nadzorovana sladkorna bolezen ■ Nepravilnosti delovanja ščitnice ■ Autoimune bolezni Učinkovito zdravljenje je mogoče le z: ■ Edukacijo bolnikov, podporo, motivacijo ■ Sodelovanje bolnikov-»večja dobrobit zdravljenja ■ Zaupanje NAJPOGOSTEJŠI NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA z IFN-oc2b Simptomi ratigue -Mialgija (llavobol (iripozni sindrom Ncutopcnija/ ? AST/AIT Alopccija Nausea/Vomiting Diarcja Spr. volje/depresija A nove k si j a Obvladovanje neželenih učinkov ■ Uporaba paracetamola, antiemetikov ■ Dobra hidracija ■ Nesteroidni antirevmatiki pri glavobolu in mialgiji ■ Pomen prehrane in prehranjevanja ■ Zgodnja detekcija depresije ■ Pravilne nega suhe kože DMFS (ITT) Observation 4-yr rate (SE) 45.4% (2.2) Median (months) 36.1 40 - ' '1-- 30 -20 - 10 P=0.107 HR = 0.88 (95% Cl 0.75 ,1.03) 0 4-r---1--1-•-1--1---1 (years) 0 1 2 3 4 5 6 O N Number of patients at risk : 304 627 476 384 267 91 17 325 629 446 354 255 92 6 - Observation 3 ■ PEG intron ima manj neželenih učinkov, aplikacije so samo enkrat tedensko, kar pomeni večjo kakovost življenja bolnikov. ■ Jasno izražena dobrobit na podaljšanje časa do ponovitve bolezni, rezultati preživetja še niso na voljo, saj je še premalo dogodkov za dokončno analizo. ■ Potrebno bo počakati registracijo zdravila. Treatment Ef. in pts with Microscopic Disease Median Follow-up 5.1 YEARS —— PEG-IFN OBS EORTC18071/CA184-029: Study Design High-risk stags III. completely resected melanoma Stratification factors: • Stage (IIIAvs 1MB vs 1110 1-3 positive lymph nodes vs NIC >4 positive lymph nodes) • Regions (North America, European countries and Australia) iTIEORTC ■ .-.wer nv.'wn 4 Primary Endpoint: Recurrence-free Survival (IRC) Patients at Risk 0 N Ipilimumab 234 475 &EORTC rtbtr.wi Summary/Conclusions • Study EORTC18071/CA184-029 met its primary endpoint of a significant improvement in RFS with 10 mg/kg ipilimumab vs placebo - Median RFS ipilimumab 26.1 mo vs placebo 17.1 mo; HR (95% Cl)=0.75 (0.640.90), P-0.0013 • Results from prespecified subgroup and sensitivity analyses show a consistent pattern with HRs favoring ipilimumab relative to placebo • Data remain blinded for OS and DMFS and will be reported at future congresses • Safety profile is generally consistent with that observed in advanced melanoma, although the incidence of some irAEs (e.g., endocrinopathies) was higher in this study — Most irAEs were managed and resolved with established treatment algorithms • Ongoing second phase III study in adjuvant setting (E1609), evaluating ipilimumab at 3 or 10 mg/kg vs high-dose IFN jkJEOBie___Vinin- v-n-y-^, ZAKLJUČKI ■ Zdravljenje bolnikov z melanomom z visokim tveganjemza ponovitev bolezni z IFN-oc2b v visokih odmirkih po operaciji podaljša celokuno preživetje in preživetje do ponovitve bolezni. ■ Glede na rezultate I -11684 je zdravljenje z IFN-0t2b bilo registrirano v ZDA in v Kvropi. ■ IFN-a2b v visokih odmirkih je edino priporočeno adjuvantno zdravljeje. Resolution of Grade 2-4 irAEs Ipilimumab Placebo (n=471) (n=474) Skin irAE N with event 129 14 Resolved, n (%) 115(89.1) 13 (92.9) Median, wks (95% CI) 5.5(4.1-8.1) 2.6(0.1-39.7) Gastrointestinal irAE N with event 144 18 Resolved, n (%) 135 (93.8) 17 (94.4) Median, wks (95% CI) 4.0(2.7 5.1) 0.9(0.4 1.9) Hepatic irAE N with event 77 5 Resolved, n (%) 73 (94.8) 4 (80.0) Median, wks (95% CI) 5.0(3.7-8.4) 12.0 (1.1-NR) Endocrine irAE N with event 134 5 Resolved, n (%) 75 (56.0) 4 (80.0) Median, wks (95% CI) 12.6(3.4-NR) NR=not reached. EORTC * « fitter* efùMéf sLr.y.-ii Hvala za pozornost Subgroup Analyses of RFS: Microscopic (Nl) vs Clinically Palpable (N2) Lymph Nodes Interferon (IFNJ/PEG-IFN EORTC 18952/E0RTC 18991' Stat* IIP. Ill-Mi: HR0.7B!»sr\ CI:l Stacelll-N1:HR0.S8-9^CI:I /iroinr 5 3/30/2015 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE METASTATSKEGA MELANOMA • Neozdravljiva bolezen • Slaba prognoza • Srednje preživetje z metastatsko boleznijo -7-9 mesecev • 5- letno preživetje < 4 % • Najpogostejše lokalizacije: - koža, podkožje,bezgavke v 50% - CŽS v 40% - pljuča v 18-36% - jetra - kosti ZNAČILNOSTI MELANOMA STADIJA IV • Srednja starost ob diagnozi 40- 50 let • Srednje preživetje ~ 9 mesecev: - Nevisceralne metastaze - 14 mesecev (Mia) in ~ 16 mesecev (Mib- pljuča) - Visceralne metastaze ~ 7 mesecev (Mic) - CŽS ~ 3 mesece • Preživetje odvisno od: - mesta prvega razsoja - števila metastatskih lokalizacij - odgovora na zdravljenje na predhodno terapijo TNM kriteriji • Skupine M glede na mesto zasevanja in vrednost LDH - Mia —► koža, podkožje, oddaljene bezgavke - Mib —> pljuča - Mic —► drugi visceralni organi ali več kot ena metastatska lokalizacija aH povišana LDH neodvisno od mesta zasevanja 1- letno preživetje 40- 60% 1:: "ically pot melanoma Survival of patients with stage IV melanoma Survival by LDH status Survival by site of metastatic disease h CM, etal. J Clin Out 1 3/30/2015 ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI • Sistemska kemoterapija • Imunoterapija • Tarčna zdravila DAKARBAZIN (DTIC) • objektivni odgovor na zdravljenje v 8- 20 % • ~ 5% popolnih odgovorov • srednje trajanje odgovorov 4-6 mesecev • < 2% bolnikov preživi 6 let • nobena klinična raziskava faze III ni pokazala pomembno daljšega preživetja z zdravljenjem z DTIC vs BSC • dolgoletno edini odobren citostatik za zdravljenje metastatskega melanoma • obvladljivi neželeni učinki • Analogi platine: - cisplatin, karboplatin učinkovita v 15- 20%, nekajmesečno trajanje odgovora - oksaliplatin neučinkovit • Analogi nitrozaureje: karmustin, lomustin, semustin, fotemustin fotemustin: najučinkovitejši,odgovorv 20-25%, popolni odgovor v 15% • Vinka alkaloidi: odgovor v 14% • Taksani: odgovorv 16-17% ( nab-paklitakselv22-26%) SISTEMSKA MONOKEMOTERAPIJA (1) - Dakarbazin,temozolomid - Analogi platine - Analogi nitrozaureje - Vinka alkaloidi - Taksani TEMOZOLOMID • analog dakarbazina • v obliki tbl • prehaja skozi krvno- možgansko bariero • podobno učinkovit kot DTIC • manj ponovitev bolezni z napredovanjem v CŽS • ne izboljša pomembno preživetja in odgovora na zdravljenje v primerjavi z DTIC KOMBINIRANA SISTEMSKA KEMOTERAPIJA IN IMUNOTERAPIJA • Polikemoterapija CVD (cisplatin.vinblastin.DTlC) vs DTIC: - odgovorv 19,% vs 14% , brez razlike v trajanju odgovorov in preživetju bolnikov med Dortmouthov režim (cisplatin.karmustin.DTIC) - v konjibjpaciji s tamoksifei|om vs (joljjpmoter^uja,odgovor v 30% vs 21%, v kombinaciji s CVD (cisplatin.vinblastin.DTIC) vs CVDh- IL- 2+ IFN alfa: odgovor2S%vs 48%. srednje preživetje mesecev 9.2 vs 11.9 mesecev Polikemoterapija v kombinaciji s hormonsko terapijo ali kombinaciji z imunoterapijo: META- ANALIZA 6 randomiziranih kliničnih raziskav • kemoterapija vs kemoterapija z imunoterapijo s ali brez tamoksifena —> brez razlike v preživetju in učinkovitosti zdravljenja med skupinami 2 3/30/2015 Sistemska kemoterapija DTIC/temozolomid CCVfcisplatin, CCNU, vinblastin) paklitaxel/karboplatin Odgovor na Sl ednje trajanje zdravljenje (%) odgovora (meseci) 4-6 Terapija popolni celokupni monokemoterapija imunoterapija kombinirana kemoterapija - 5 kemoimunoterapija 10- 20 NCCN smernice za sistemsko kemoterapijo in imunoterapijo napredovalega in metastatskega melanoma ZAKLJUČKI O SISTEMSKI KEMOTERAPIJI METASTATSKEGA MELANOMA Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo je malo učinkovito Sistemsko kombinirano zdravljenje s kemoterapijo ne podaljša pomembno preživetja v primerjavi s kemoterapijo v monoterapiji, več je neželenih učinkov Paliativno sistemsko zdravljenje v 2. ali 3.redu IMUNOTERAPIJA in TARCNA ZDRAVILA • Anti CTLA4 monoklonalna protitelesa (IPILIMUMAB, TREMELIMUMAB) • BRAF inhibitorji (VEMURAFENIB, DABRAFENIB) • MEK inhibitorji (TRAMET1NIB, KOBIMETINIB) • Anti- PD-i monoklonalna protitelesa (PEMBROLIZUMAB, NIVOLUMAB) • Anti PD- Li monoklonalna protitelesa Razvoj sistemske terapije metastatskega melanoma dabrafenib IL-2 trametinib pembrolizumab nivolumab DTIC 1975 1998 2011 2013 2014/2015. vemurafenib ipilimumab, tremelimumab BRAF inhibitorji+ MEK inhibitorji 3 3/30/2015 Imunoterapija in melanom Doc.dr.Janja Ocvirk, dr.med. roti rakastim Oendritic cets T cells % B ceHs 0 NK cells s-rough mpontt to triikpr o jhat oro Tumorske celice izražajo antigene, ki jih ni na normalnih celicah No?ma! ceils release mofecuJes that are captured by antigen-presenting celts, but they don't elicit an immune response. \ Tumor cells reiease differentially i expressed antigens that cause them to j be recognized as foreign entities and i therefore elicit an immune response. •• 4 T celice so pomembne za razpoznavo T celice so pomembne za razpoznavo in uničevanje tumorskih celic in uničevanje tumorskih celic 3/30/2015 Immune checkpoints, such CTLA-4, PD-1, LAG-3, and TIM-3 function at different phases in the Immune response to regulate the duration and level of the T-cell response. \/m T-iyrt-piyocvie anfetf&i 4: P£>-* sxo&Siwm yrtogfoyit&x atd wcc^ &rc8*in 3. !. ¡-AG-3 - tyoTp^KKyVi; act* Delovanje CTLA-4 pri imunskem odgovoru na tumor \J UcO-28 iL*2 ■ Peptide-MHC complex Želeni T-celični odgovor na tumor a & * w ' ^ T-celi 1 - T-celiča aktivacija 2 - T-celična proliferacija . - " vi- - T-ceiis 'i (V '-';.» 'C' . ■PRA —' Tumoor J ; Destroyed tum?ur ceils 3 - Infiltracija tumorja 4 - Destrukcija tumorskih celic Tumorji imajo sposobnost, da zaobidejo imunski sistem in T-ceiično activacijo. Strategija Imunotherapije je ojačanje naravnega odgovora Ipilimumab blokira negativni signal CTLA4 CTLA-4 blokira ko-stimulacijo: i:r:CCD28: NiT,e,i6neactivnosti IpiNmumab blokiraCTLA-4: x—i 5—i T-celicna aktivnost } "m 2 3/30/2015 Ipilimumab • Protitelo proti CTLA- 4 • Klinična raziskava faze III: • lpilimumab+ gp 100 vs. Ipilimumab vs. Gp 100 • Dobrobit na preživetje (44% vs 46% vs 25%)., odgovor na zdravljenje, kontrolo bolezni (20,1% vs. 28,5% vs. 11%) MDX010-20: Study Design Details • Accrual: September 2004 - July, 2008 - 125 Centers in 13 Countries • Randomized (3:1:1), Double-Blind • Stratified for M-Stage and prior IL-2 • Induction - Ipilimumab: 3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses - gplOO: Img q 3 weeks X 4 doses • Re-induction (same regimen) in eligible patients Kaplan-Meier analiza preživetja 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 1 2 3 4 Survival Rate Ipi + gp100 N=4Q3 Ipi + pbo N=137 go100 + pbo N=136 1 year 44% 46% 25% 2 year 22% 24% 14% Neželeni učinki ipilimumaba Večinoma nastajajo zaradi imunskega odgovora: • Gastrointestinalni- driska, kolitis • Kožni - srbečica, urtika • Endokrini - hipotiroidizem, hipopituitarizem Ipilimumab + DTIC Klinična raziskava faze III v 1. liniji metastatskega melanoma ne glede na BRAF mutacijo Ipilimumab + DTICvs DTIC Kombinirano zdravljenje podaljša celokupno preživetje - HR 0,72, p=0,0009 Trajanja odgovora na zdravvljenje 19,3 meseca vs. 8,1 meseca 3 3/30/2015 Odpoved imunskega sistema -nastajajoča značilnost raka Tumorske celice lahko zaobidejo imunski sistem na več načinov: • Izguba exspresije antigenov • Sekrecija imunosupresivnih citokinov in zaposlovanje imunosupresivnih celic • Izkoriščanje imunskih preglednih mest poti, kot so PD-1 pot Izguba ekspresije antigena Sekrecija imunosupresivnih citokinov in zaposlovanje imunosupresivnih celic Izkoriščanje imunskih preglednih mest poti, kot so PD-1 pot Izkoriščanje imunskih preglednih mest poti, kot so PD-1 pot 4 3/30/2015 PD-L1 in PD-12 so lahko izraženi na nekaterih tumorskih celicah • Ekspresija PD-L1 v nekaterih tumorjih lahko z vezavo na PD-1 zmanjša delovanje Tumorsko specifičnih T celic • PD-L2 ima pomembno vlogo pri tem, da se zaobide imunski sistem • Imonologija pri raku, ki zajema tudi PD 1 in njegova liganda PD-L1 in PD-L2, je v fazi intenzivnih raziskav 3/30/2015 3/31/201! MARKO BOC, OR. 20. MAREC 2015 SISTEf META MELA EGA CAVILA SEKTOR ZA INTERNI5TIČMO ONTOLOGIJO ONiOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 11. ŠOLA MALIGNEGA MELANOMA ► % »'-» m ► t r 0 "tjm r JSKI MALIGNI MELANOM rapija - tarčno zdravljenje ► tirozin-kinozni inhibitorji ¡mole molekule) ► vemurafenlb (BRAFi) ► dabrafenlb (BRAFi) ► trametinlb (MEKi) y«.,uro<«mb + cobiraof ► BRAFi + MEKi *K *■ dobraferab h iTATSKl MALIGNI MELANOM ■tompim - tarčno zdravljenje ^r,' braf inhibitorji B___ 3/31/201! Ki MALIGNI MELANOM RČNO zdravljenje braf inhibitorji Vcmwrttf«r*ib Daferat irr I MALIGNI MELANOM tgkapua - tarčno zdravljenje možganski zasevki 1,4 - t,. - I I Table 4. Treatment Response (OR/PR) and Disease f Vogression Nc 283 Best response while on vemurafenit*, n (%i Intracranial Extracranial CR or PR 136(48.1) 129(45.6) CR: disappearance of all targe! lesions 40(14.1) 32(11.3) PR decreased si2e in majonty of large! iesions. wlh no new lesions 96 (33.9) 97(34 3) PD 49(17.3) 53(18.7) Enlargement of existing lesions 35(12.4) 39(13.8) Appearance of new lesions 19 (6.7) 26 (9.2) G (her cfinical evidence oi progressive disease 1 (0.4) 0 (0.0) SO. none of the above I 64(19.1) I 1 57(20.1) Unknown 44(15.5) 44(16.5) Patients who experienced progression while on vemurafenib, n i% ) 78 (27.6) 101 (35.7) ELANOM zdravljenje zasevki 2/3 6 Jaufi>>frnib(n»»7) LIGNI MELANOM rčno zdravljenje inki 'emurafenibâ S13») 3(1*) 94(331« 6(2%) 13(5%) 16(6%) 0(1%) 169(S0%| 108(32%) 146(43%) 124(37%) 33(25%) 3K'3*) 10(3») 1!(4%) 35(10%) «(19%) petits in treat«! patients (wfety population) 3/31/201! .MHTASTATSK! MALIGNI MELANOM SlSUfiASKA ^IRAPUA - tarč no zdravljenje . .. -NSŽEUENl učinki VEMURAFENIBA ' .-j|hhhhhp;'"'-- ds£8na priporočila 1/2 • možnost napredovanja malignos« poveionSh z mufoclfo RAS ob regresu melanoma progres obstoječe kronane mielomonocitne levkemije z mi/tacljo NRAS protiferacija levkemtžnih celic ¡e bila reverzibilna in od odmerka odvisna* ZDRAVILO VEMURAFENIB JE POTRESNO UPORABLJATI S PREVIDNOSTJO PRI BOLNIKIH, KI SO IMELI ALI IMAJO RAKA POVEZANEGA Z MUTACIJO NRAS možnost nostonfco šindrofrtSt hudo preobčutljivosti - eatci >«> • octf 11 fcj taVina Ifcfl - T\m'' ■ • icom ¡ipvž£«i irnfi > &lj»ori hcfsm*«* lofctvJ ^ • iimfadenopdtiftj . * V • eoxinofiti}o I 700$ fci/trfi aHiiiino Hmfoatoi« • obrciinl edem • nenorroaltioit jeirtiib testo» tpo»icitW) fra«swiina«} • ledvifna okvaro • interitkljika ptjirfintf« in/att pie/mttii t2l>* • miokarditlt, ' Tipični čos do začetka pri ¡e bil 7-25 dni 1 brez smrtnih primerov Z VEMURAFENIB-om J6 POTREBNO TRAJNO PREKINITI METASTATSKI MALIGNI MELANOM , TERAPIJA - tarčno zdravljenje IMČŽEUENI učinki vemurafenib a §Gf5£BNA priporočila 2/2 MALIGNI MELANOM \a - tarčno zdravljenje OŽNA toksičnost 1 /3 KI MALIGNI MELANOM pija - tarčno zdravljenje - kožna toksičnost 2/3 3/31/201 SKl MALIGNI MELANOM m - tarč no zdravljenje kožna toksičnost 3/3 KM1 MM A J« m J ! k ^ l^gl sBP? ^^^H ■r * <Ww ».^H ^r. 4 -¿t mm • peroraim TKI • slektlvni M£K1 &. MEK2 inhibiior-g ' trametinib vs DTIC ( i •mPFS 4.8 vs. 1.5 meseco; HR • mOS: NE S. .. 81' v». 67%; HR 0.54: p= .01 ¡47% „Ci ' ORR 22 vi. 8% ■ Srednji čas trajanja odgovora prt trametinibu 5.5 meseca SKl MALIGNI MELANOM wja - tarčno zdravljenje f samostojno - trametinfb „crossover" KT-^trametinib! • Neželeni učinki: izpuščaj, driska, periferni edem, JLVEF, okulorna toksičnost, - • v »«>i«v ■ POTREBNA JE PRISOTNOST BRAF*6^" MUTACIJE • nobenega odgovora na zdravljenje pri bolnikih, ki so rezlstentni na BRAFi i 3/31/201! (vemurafeni! METASTATSKI MALIGNI MELANOM sistemska terapija tarč no zdravljenje KOMBINACIJA BRAF IN MEK INHIBITORJEV METASTATSKI MALIGNI MELANOM sistemska terapija tarčno zdravljenje co BRIM OS ^^^^^^^^^ m" mmm HS31I j; - ------ JM*. ..j ,. . .,„, Z S •s ; ; ■ .. . METASTATSKI MALIGNI MELANOM sistemska terapija tarčno zdravljenje 3/31/20] fi v«mümf«tib> METASTATSKI MALIGNI MELANOM sistemska terapija tarč no zdravljenje KOMBINACIJA BRAF IN MEK INHIBITORJEV METASTATSKI MALIGNI MELANOM sistemska terapija tarčn o zdravljenje COMBI-d Ml Atmdtof •» "fff* »t tHUf M I METASTATSKI MALIGNI MELANOM COMBI-d SU tarč no zdravljenje ► COMBI-v KOMBINACIJA BRAF (dobrafenib+trametinib vs. vemurafemb) IN MEK INHIBITORJEV 3/31/201! — METASTATSKI MALIGNI MELANOM sistemska terapija tarčno zdravljenje COMBI-v PFS TASTATSKI MALIGNI ELANOM sistemska terapija tarcno zdravljenje COMBI-v SU Dodatek MEK inhibitorja BRAF inhibitorju po progresu na BRAF inhibitor BRAF i BRAFi+MEKi Dan +15 BRAFi BRAFitMEKi Dan +15 BRAFi BRAFi+MEKi Dan+15 t f J J f* f.? • • 4 * • t >h «?» f T f i ' i \ 1 f ti Casos from UCLA 3/31/20: 3/30/2015 Melanom klinična pot Marko Hočevar, Janja Ocvirk, Primož Strojan, Uroš Ahčan, Tanja Ručigaj, Borut Žgavec, Boštjan Luzar In situ Kompletni melanom pregled kože Dermatolog (ob prvi kontroli) Adjuvantno Kontrolni zdravljenje pregled» Široka ekscizija (5mm) v 3 mesecih Plastični kirurg, dermatolog, Splošni kirurg, kirurg onkotog Klinična pot - zakaj? ■ definiramo optimalno zdravljenje - Kaj je potrebno narediti? - Kdo naj naredi? - Kako hitro? ■ spremljamo primernost posamičnih postopkov zdravljenja ■ merimo rezultate zdravljenja Opis Diagnostična obdelava T< lmm Kompletni pregled brez kože ulceracije Dermatolog (ob prvi kontroli) Klinični pregled regionalnih bezgavk Plastični kirurg, dermatolog, splošni kirurg. kirurg onkolog Ob simptomih in znakin: i rtgpc UZ: bezgavčne lože trebuha Citološka punkcija Suspektna pigmentna lezija Diagnostična ekscizija (2-5 mm) plastični kirurg dermatolog splošni kirurg kirurg onkolog Standardiziran histopatološki izvid Zdravljenje Adjuvantno Kontrolni 5-letno zdravljenje pregledi preživetje Široka Ni potrebno Lokoregionalno 89-91% ekscizija (1-2 3-4 mesece prvi cm) 2teti, 6 SLNB v 3 mesecev 3.-5. mesecih po leto diagnozi Plastični kirurg, Plastični kirurg onkolog kirurg. (prvo leto) kirurg onkolog Pozitivna SLN8 Ostala koža dermatolog glej Stadij III 2* letno prvih 5 let, nato 1* letno do konca življenja l. obravnava 36 mesecev po eksciziji 1 3/30/2015 Adjuvantno Kontrolni zdravljenje pregledi 5-letno preživetje Lokoregionalno 77-78% 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto Plastični kirurg, kirurg onko/og (pivi dve leti) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato lx letno do konca življenja 1. obravnava 36 mesecev po eksciziji Pozitivna Slikovne preiskave SLNB rtg pc UZ/CT abdomna Krvne preiskave Ostale slikovne preiskave ob simptomih in znakih Adjuvantno j Kontrolni zdravljenje j pregledi I FN v 2 Lokoregionalno mesecih ali 3-4 mesece prvi nič 2ieti, 6 mesecev internist 3.-5. leto onkolog kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato lx letno do konca življenja l. obravnava 3- 6 mesecev po eksciziji T 2,01-4 mm Kompletni ulceracija pregled kože T > 4,0 mm Dermatolog brez ulceracije prv, kontroli) Klinični pregled regionalnih bezgavk Plastični kirurg, kirurg onko/og Ob simptomih in znakih: rtgpc UZ: bezgavčne lože trebuha Citološka punkcija Široka ekscizija (2 cm) SLNB v 3 mesecih po diagnozi Plastični kirurg, kirurg onko/og Pozitivna SLNB glej Stadi) III Lokoregionaln 63-67% o 3-4 mesece prvi 2leti, 6 kirurg onko/og (5 let) Ostala koža dermatolog 2* letno prvih 5 let, nato lx letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji Pozitivna Slikovne preiskave Radikalna Obsevanje v 6 citološka Rtg/CT prsnega limfadenektomia tedn^: punkcija koša v 2-4 tednih +multiole punkcija koša CT abdomna PET-CT Ostale slikovne preiskave ob simptomih in znakih +multiple bezgavke (>l-3) Velikost bezgavk >3-4 cm Pencapsularna /invazija v sosednji organ Regionalni rerelaps Radioterapevt 1FN v 2 mesecih ali nič internist onko/og Lokoregionalno 45% 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onko/oa (5/et) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato 1* letno do konca življenja 1. obravnava T > 4,0 mm Kompletni pregled ulceracija kože Dermatolog (ot> prvi kontroli) Klinični pregled regionalnih bezgavk Plastični kirurg, kirurg onkolog Slikovne preiskave rtgpc UZ: bezgavčne lože trebuha Citološka punkcija Lokoregionaln 45% o 3-4 mesece prvi 2leti, 6 mesecev 3.-5. leto kirurg onkolog (5 let) Ostala koža dermatolog 2x letno prvih 5 let, nato lx letno do konca življenja 1. obravnava 3-6 mesecev po eksciziji 2 3/30/2015 Stadij Opis Diagnostična obdelava Zdravljenje Kontrolni pregledi 5-letno preživetje IV Oddaljene Citološka Paliativno: Ob simptomih <5 % metastaze punkcija Sistemsko m znakih brez CŽS Slikovne preiskave Rtg/CT prsnega koša zdravljenje Obsevanje Kirurgija UZ/CT/MR ali abdomna PET-CT Simptomatsko zdravljenje Krvne preiskave Ostale slikovne preiskave ob simptomih in znakih Citološka punkcija Paliativno: Slikovne preiskave Sistemsko Rtg pc zdravljenje Krvne preiskave - LDH nevrokirurgija Ostale slikovne ali preiskave ob obsevanje simptomih in znakih Simptomatsko zdravljenje aplikacije m Spletna aplikacija ■ Skladna z zakonodajo o varovanju osebnih podatkov (ZVOP) - beležijo se podatki o tem kdo, kdaj in kaj je delal v aplikaciji ■ Dostop do aplikacije z uporabniškim imenom in geslom, z možnostjo nadgradnje na avtentikacijo s certifikatom ■ Centralna baza podatkov za vse vnesene izvide ■ Možnost izvoza podatkov v xls ■ Nabor predpripravljenih poročil patologe + Ime Priimek, 12.05.1945, metanom št. 2 3 3/30/2015 za klinike BIOPSIJA SAMIMI Bt/UAVK .UMfADOKKTOMUA — 4 3/30/2015 Klinični primeri bolnikov: z vidika dermatologa ALEKSANDRA DUGONIK % % ODDELEK ZA KOŽNE IN SPOLNE BOLEZNI,UKC MARIBOR * m » — « LJ n "** v ■ 41 ri, VPRAŠANJE 1: Kako pogosto se v ambulanti srečate z diagnostiko suspektnih lezlj na koži 7 a/ pogosto/dnevno b/ občasno c/ zelo redko VPRAŠANJE 2 : Kako poteka pregled bolnika s suspektno (mi) ležijo (jami) na koži? a/ pregledam zgolj suspektno ležijo, ki mi jo pokaže bolnik b/pregledam suspektno ležijo, hkrati opravim pregled celotne kože (ev. druge suspektne lezije) VPRAŠANJE 3 Ali pri svojih bolnikih ocenjujete dejavnike tveganja za razvoj malignega melanoma? a/da, v kolikor gre za rizičnega bolnika mu izdam napotnico za dermatologa b/ da, v kolikor izrazi željo bolnik c/ ne, v kolikor izrazi željo bolnik ga napotim k dermatologu d/ ne, dejavnikov tveganja za razvoj MM ne poznam in jih ne ocenjujem Klinični primer 1 potreba po pregledovanju kože celotnega telesa Bolnik, star 67 let, prihaja na pregled zaradi "črne pike", ki jo ima na frontalnem robu lasišča že več let. Se ne spreminja. Na pregled prihaja po priporočilu pristojnega zdravnika. 1 3/30/2015 Ob pregledu kože celotnega telesa odkrijem še nekaj pigmentnih lezij. Pri obravnavi bolnika s suspektno ležijo za MIVI preglejte kožo celotnega telesa! primeri primer 2 primer3 Katera lezija v lasišču je melanom? a/primerl b/primer 2 c/primer 3 d/nobena Vprašanje 4: Koliko lezij se vam zdi suspektnih za MM? a/ vse b/ dve c/ eno d/ nobene Klinični primer 2 melanomi nespecifične oblike in lokalizacije senilni hemangiom BCC melanom Pri iskanju suspektnih lezij pregljejtetudi lasišče zlasti pri bolnikih po primarnem melanomu ! 2 3/30/2015 1. pregled: 46 -letni pacient je pred 1 letom opazil nastanek rjave pasaste lise na nohtu. Zanika mehansko iritacijo, travmo.Drugače zdrav, ne jemlje zdravil. Za zdravljenje prejel sistemski antimikotik za obdobje 8. tednov, klinična slika se ni spremenila. Familiarna anamneza: oče je imel melanom Fenotip: svetlolas, sive oči, brez aktiničnih okvar kože 2. pregled (čez 3 mesece): a linija širi in potuje proti sredini, zaskrbljen 2.pregled (čez 3. mesece) subungualni hemangoim Melanonihije zahtevajo spremljanje in obravnavo pri dermatologu ! Perzistentne razjede na koži (zlasti akralni deli) so lahko amelanotična oblika melanoma! Klinični problem 4 hitro rastoči melanomi 3 3/30/2015 andthaSCCANZ blog. Prepoznavanje nodularnih KM je težko. Ležijo LAH KO SPREGLEDAMO/IGNORIRAMO/NEPRAVILNO DIAGNOSTICIRAMO/ TRETIRAMO Hitra rast - 0,5 mm na mesec ! ABCD PRAVILO NE VEUA ! Klinični primer 3 potreba po rednem (samo)pregledovanju oseb z večjim tveganjem za razvoj melanoma Melanom je pogost pri ljudeh z določenim fenotipom kože in las! M.K.,12let 4 5 3/30/2015 ec s- ČASE REPORT, R.L., iHk 9398/08 N. Glumac, M. Snoj 11. šola melanoma ■ ■ Ljubljana, 20.3.2015 iH .. ■HHHHBHHHHHHHHBii m R.L., 9398/08 68 letni bolnik je bil operiran v drugi ustanovi zaradi melanoma na hrbtu. Definitivni histološki zvid je: melanom, Breslovv 7mm, z ulceracijo, brez regresije, ki vrašča v bazalno resekcijsko ploskev L. 2006 je prebolel M.I., ima atrijsko fibrilacijo, arterijsko hipertenzijo, sladkorno bolezen tip II.. Jemlje Marivarin, Monopril, Lanitop in Insulin RTG p.c.; ni znakov za metastaze, povečan levi ventrikel. Hemogram in jetrni testi v mejah normale V statusu ni posebnosti, brazgotina na hrbtu 3 cm v dolžino, bezgavke v pazduhah, na vratu in v dimljah niso povečane O R.L., 9398/08 Bolniku predlagamo: 1. Reekscizijo in biopsijo varovalne bezgavke 2. Ukinitev Marivarina, prevedbo na nizkomolekularni heparin ter reekscizijo in biopsijo varovalne bezgavke 3. Biopsijo varovalne bezgavke H»---S \ O JM^m 2 R.L., 9398/08 Pri bolniku opravljena prevedba na nizkomolekularni heparin, reekscizija in biopsija varovalne bezgavke. Scintigrafsko prikazana ena bezgavka v desni pazduhi, ki jo najdemo med operacijo in jo odstranimo. Ekscidirana koža in podkožje skupaj s fascijo mišice v skupni širini 2 cm v vsako stran Histološki izvid: - v bezgavki zasevek melanoma 1,8 mm v premeru (1/1) - v dermalni brazgotini ni rezidualnega tumorja Po operaciji rane dobro zaraščajo, šive odstranimo po desetih dneh O R.L., 9398/08 Bolniku predlagamo: 1. 2. 3. O Popolno disekcijo pazdušnih bezgavk Zdravljenje s sistemskim zdravljenjem Obsevanje pazduhe R.L., 9398/08 Pri bolniku opravimo popolno odstranitev pazdušnih bezgavk na desni strani Histološki izvid: Reaktivne spremembe po predhodni operaciji. V sedemnajstih pregledanih bezgavkah ni zasevkov (0/17) O 1 3/30/2015 R.L., 9398/08 Rana v pazduhi je celila primerno. Po 10 dneh odstranjeni šivi, po petnajstih dneh dren. Bolnik je še dva meseca hodil na punkcije seroma v pazduhi dvakrat tedensko O R.L., 9398/08 Bolnik ima T4b N1a M0 bolezen. Stadij je: 1. II b 2. lila 3. IV R.L., 9398/08 Bolnik je bil predstavljen na konziliju, kjer je bilo odločeno: 1. Obsevanje pazduhe 2. Dodatno zdravljenje z interferonom 3. Samo redne kontrole 2 3/30/2015 Diagnostika? SOLA MELANOMA Prikaz primera Onkološki inštitut Ljubljana 20.3.2015 Barbara Peric i>) UZ ingvinalnega predela, citološka punkcija bezgavke b) citološka punkcija bezgavke c) citološka punkcija bezgavke, PET-CT 4/-kitni bolnik z melanomom ¡s družinska anamneza negativna s brez redne terapije, po nefrektomiji zaradi poškodbe | ta odstranjen melanom desnega stopala Breslovv 3.5 mm, Clark IV, / ulceradjo, 1 mitoz/mm2, straaski rob 2 mm s nežna brazgotina stopala, 2 cm velika, čvrsta bezgavka desnih ingvin e RTG p.c brez posebnosti s UZ trebuha brez posebnosti Nadaljevanje zdravljenja? Kirurško zdravljenje? 0% v \ a) reekscizija in biopsija bezgavke b) reekscizija in ingvin a l na li m fadene k tom i j a c) reekscizija in ingvinoiliakalna limfadenektomija o% o% Citološka punkcija citološka punkcija bezgavke desno ingvinalno: zasevek melanom s PET-CT: povišano kopičenje v 20 mm veliki bezgavki desno ingvinalno 1 3/30/2015 Ingvinoiiiakalna imfaderiektomija s histološki izvid: za se vek 1/19 bezgavk, 3 cm, prerašča kapsulo, brazgotina brez ostankov tumorja s multidisciplinarni konzilij Sledenje po RT jjs kontrolni pregled po 8 mesecih: zatipal 10 mm zatrdlino na vratu levo p a citološka punkcija: zasevek melanoma s PET-CT: povišano kopičenje v predelu brazgotine ingvinalno, drugje NI patoloških kopičenj | Število izoliranih bezgavk? 0% 0% 0% i nJ r t d a I j e v a n j e z d r a v I j e n j a ? ) sledenje z UZ vratu } sistemska terapija i obsevanje vratu ) kirurško zdravljenje -vratna limfadenektomija J /w n« no/ n Nadaljevanje zdravljenja? wmmwmm a) sistemsko h) adjuvantno, interferon c) obsevanje d) sledenje HHIHk & Vratna limfadenektomija s histološki izvid: zasevek v 1/20 bezgavk vratu, 6 mm, ne prerašča kapsule bezgavke § 2 3/30/2015 Nadaljevanje zdravljenja? a) sistemsko, oddaljen zasevek b) adjuvantno, interferon c) obsevanje d) sledenje Zdravljenje a) sistemska terapija, oddaljen zasevek b) obsevanje c) kirurško zdravljenje -ekscizija d) sledenje JSL________SSL________0ŽL c:s> fO Sledenje Ekscizija b pregled čez 5 mesecev: ti pen tumor v koži trebuha, 1 cm, modrikasto proseva, izguba apetita, utrujenost a histološki izvid: zasevek melanoma v podkožju, ki se širi v epidermis, 3 mm, kirurški robovi b.p. a PEl-CT: 2 mm velika sprememba podkožja trebuha ne kopiči, povišano kopičenje v predelu ingvin in v podkožju hrbta s sledenje k Ponovitev bolezni? a! odvzem krvi, LDH in S100 v mejah normaJe, . sledenje b) odvzem krvi, LDH in SiOO v mejah normale. citološka punkcija , j odvzem krvi, I.DH in S100 v mejah, citološka punkcija, PET-CT , 0% 0% 0% <■--- \ a) M c) 3 3/30/2015 OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV ADJUVANTNE TERAPIJE Z INTERFERONOM ALFA 11. šola o melanomu Nežka Hribernik, dr. med. Dr. Martina Reberšek, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana, 20. IFN-a2b 1.1. Klinične raziskave 1.2. E1684 Shema prejemanja Relativne kontraindikacije Neželeni učinki Obladovanje neželenih učinkov 5.1. i.v. aplikacije 5.2. s.c. aplikacije Prilagajanje odmerka Medsebojno delovanje z drugimi zdravili Primeri iz klinične prakse 1. ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE ■» IFN-a2b v visokih odmerkih se je v kliničnih raziskavah edini izkazal za /Učinkovitega v adjuvantnem zdravljenju / bolnikov z melanomom z visokih 7 tveganjem za ponovitev bolezni (stadij • Podaljša celokupno preživetje in čas do ponovitve bolezni 1.1. KLINIČNE RAZISKAVE - rezultati impact on jroup/Pi CCOO 1634 4, Ni 28? fPN ' 2b 20 MU/M2/0 fVxl ma JO MU/M2 SC TfW for il moi <»6.9 m NCCTG 8J7Ô52 M. Nt 262 îi-M ' 2* 20 MU/M2/0 SM TSW WH0W6 Ouâactt Nl-2 444 !FN '2a 3 MU/O SC TlWx3 yrs '^«iwg 3-4. Ni 330 iFN ' 2b i MU/D SC OOOxl yrvs :FNg 0.2 mg/0 SCQQDxlyr H690Jf«*f*roui> 4. NI 642 ffN ' 2.b 2.0 MU/M2/0 IVxl mo 10 MU/M2 SC ÏIWk 11 mos vs 3 MU/O SC rw*2 yrs &43yn 11694 intifgfoup ECOC 2696 4. NI. Ml i0? IFN '2b 20 MU/M2/D IVxl me 10 MU/M2 SC TiWxîl moi vs GMK v«aiA«x96»ki GM* ♦ IFN or ->(FN vs GMX #1.3 y*» 1.2. E1684: ZASNOVA KLINIČNE RAZISKAVE Arm A Arm B Observation 52 Weeks IFN-a2b Induction Maintenance 4 Weeks 48 Weeks Induction: 20 MiU/m2 IV 5x weekly x 4 weeks Maintenance: 10 MIU/m2 SC TIW x 48 weeks 1.2. El684: REZULTATI Vpliv visokodoznega letnem sledenju: IFN-a2b pri 6.9 ^Značilno izboljša srednje preživetje brez / ponovitve bolezni (PBB) 1.72 leta proti 0.98 leta (P=0.0023) » Izboljša srednje celokupno preživetje (CP) 3.82 leta proti 2.78 leta (P=0.0237) » 5-letno PBB : 37% proti 26% » 5-letno C P: 46% proti 37% 1 3/30/2015 1.2. El 684: PREŽIVETJE BREZ PONOVITVE BOLEZNI | 0.9 1 0.8 1/0.7 S 0.6 skupina Srednje PBB IFNot2b 1.72 let kont 0.98 let P=0.0023 1.2. E1684: CELOKUPNO PREŽIVETJE skupina Srednje prež. IFNct2b 3.82 leta Kont. 2.78 leta IFN-a2b (n=143) Kontrolna sk. (n=137) 2. SHEMA PREJEMANJA IFN-a2b uvedba 20 milijonov IE/m2 na dan, i.v., 20 min infuzija 5 x na teden, 4 tedni kontrola enkrat na teden (KKS, DKS, hepatogram) v/drževalno zdravljenje 10 milijonov IE/m2 na dan, s.c. 3 x na teden (vsak drugi dan), 48 tednov kontrola dvakrat mesečno, izmenično osebni zdravnik (KKS, DKS, hepatogram) in internist onkolog (tudi ostalo) 3. RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE » Srčnožilne in pljučne bolezni (KOPB) » Huda ledvična in jeterna insuficienca » Metabolne bolezni ■» Psihiatrične bolezni, epilepsija ■»/Neurejena sladkorna bolezen Bolezni ščitnice » Avtoimune bolezni »Imunosupresija po transplantaciji • Starost > 70 let ? 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (1) • Splošni simptomi: zvišana telesna temperatura, gripozni sindrom, utrujenost, mialgija, artralgije, splošno slabše počutje ■ Presnovne in prehranske motnje: anoreksija, /fiujšanje, dehidracija, žeja, jCa, furat, hipertrigliceridemija ■ Zavora kostnega mozga: levkopenija, trombocitopenija,... Motnje delovanja jeter:tAST/ALT, hepatomegalija Bolezni živčevja: omotica, glavobol, zmanjšana koncentracija, tremor,... Večja dojemljivost za infekcijske bolezni: virusne okužbe, ... 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (2) » Psihiatrične motnje: čustvena labilnost, razdražljivost, nespečnost, depresija, agresivnost, samomorilne misli... psihiatrična obravnava, simptomi tudi 6 mes po koncu terapije < Pojav avtoprotiteles (aTG, ANA, ACL) in / avtoimunskih bolezni: sarkoidoza oz. poslabšanje sarkoidoze, SLE, vaskulitisi, pojav RA oz. poslabšanje RA Hiper/hipotiroidizem "» Akutne preobčutljivostne reakcije (redko, zaradi prehodnega izpuščaja ni potrebna prekinitev) . - m - » SB oz. poslabšanje SB 2 3/30/2015 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (3) » Koža: alopecija, srbež, suha koža, potenje, pojav psoriaze oz. poslabšanje, eritematozni ali makulopapulozni izpuščaj,... » GIT: navzea, bruhanje, driska, stomatitis, dispepsija, abdominalne bolečine, zaprtje/vodeno blato ^Pljučne bolezni: suh kašelj, pljučni infiltrati, pnevmonitis, / pljučnice ob simptomih RTG pc in plju.f. ob takojšnji ukinitvi terapije in KS neželeni učinki minejo » Očesne bolezni: zamegljen vid, konjunktivitis, bolečine • CŽS: otopelost, koma, encefalopatija (starostniki) » KVS: palpitacije, tahikardija, hipertenzija, obstoječe motnje ritma 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (4) Delež neželenih učinkov glede na stopnjo 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (5) Citokini v povezavi s toksičnostjo IFN ► IL-1: anoreksija, kognitivne motnje, utrujenost, povišana telesna temperatura, /hematotoksičnost, depresija? A IL-2: hipotenzija, utrujenost, zmedenost, nevrotoksičnost, depresija? IL-6: povišana telesna temperatura, glavobol, mrzlica, depresija, anoreksija IL-10: anoreksija, hematotoksičnost TNF-a: utrujenost, noreksija, povišana telesna temperatura, depresija? 4. NEŽELENI UČINKI ZDRAVLJENJA (6) Citokini v povezavi s toksičnostjo IFN ■» Citokini vplivajo na hipotalamusno- hipofizno - ščitnično/adrenalno/gonadalno os AVpliv na nivo dopamina in serotonina v CŽS 5.1. OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV i.v. aplikacije » Paracetamol (30 minut pred in 2-4 ure po infuziji) ^/Antiemetiki M Dobra hidracija (do 31/dan) NSAID pri glavobolu in bolečinah v mišicah in sklepih Pomen zdravega načina prehranjevanja Pravilna nega suhe kože ^ • Zgodnja detekcija depresije 5.2. OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV s.c. aplikacije (1) ® Podkožna aplikacija zvečer pred spanjem » Paracetamol 1 uro pred aplikacijo / y NSAID ob bolečinah v mišicah in sklepih Glavobol kot posledica dehidracije ali s histaminom pogojen odgovor: hidracija nesedativni antihistaminik (loratadin) Depresija: zgodnje odkrivanje, antidepresivi (SSRCs) 3 3/30/2015 4.2. OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV s.c. aplikacije (2) » Utrujenost ("fatigue") - Prepoznava D/(jg\ vzroki: dehidracija, anemija, depresija, / nazadostna prehrana, hormonske motnje, druga zdravila, motnje spanja, stres, nezadostna fizična aktivnost, izguba telesne teže Telesna aktivnost 20 - 30 min dnevno, 3x tedensko Medikamentozna terapija _. — Sprostitvene tehnike 6. PRILAGAJANJE ODMERKA IFN-a2b Hudi neželeni učinki - 3. stopnja toksičnosti N<1000/mm3, ALT/AST naraste na > 5x zg. mejo normale Začasna prekinitev IFN-a2b , ponovna uvedba v 50% odmerku Trdovratna intoleranca po prilagoditvi odmerka, N<250/mm3, ALT/AST narasle na > 10x zg. mejo normale Motnje ščitnice, hipofize, depresija, samomorilnost Trajna prekinitev terapije IFN-a2b 7. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI » Narkotiki, hipnotiki, sedativi » Teofilin, aminofilin: /spremljanje serumske koncentracije /Kitajski zeliščni pripravek shosaikota: pnevmonitisi, pljučni infiltrati, pljučnice ■ V kombinaciji z drugimi KT poveča tveganje za toksičnost 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 1 ERITEMATOZNI IZPUŠČAJ (1) 45 - letna bolnica, st. po op. melanoma kože lumbalno desno, primarno stadij IIB » 27.2.2013 operacija, 10.4.2013 reekscizija in biopsija y-arovalne bezgavke y/27.5.2013 začetek aplikacij IFN-a2b v visokih odmerkih /» 25.11.2013 znižanje odmerka s.c. aplikacij IFN-a2b 23.12.2013 prekinitev zaradi | AST/ALT » 17.1.2014 kontrola v ambulatni za nadaljevanje zdravljenja, pojav izpuščajev obeh goleni (pordelo, boleče, srbeče, trdo) » 24.2.2014 ponovna kontrola v ambulatni, regres infiltratov 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 1 ERITEMATOZNI IZPUŠČAJ (2) Rdeče, trdo na otip Blag srbež Ni razlog za prekinitev Ob simptomih s strani pljuč RTG pc in plju.f. Spontan regres 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 2 HIPERTIROZA 50 - letni bolnik, st. po op. kožnega melanoma desno ledveno, primarno st. IIIA (pT2aN1aM0) » 16.9. - 21.10.2013: i.v. aplikacije IFN-a2b v visokih odmerkih » 28.10.-22.12.2013: s.c. aplikacije IFN-a2b ■►/23.12.2013: TSH 0.01, T3 10.0, T4 27.8, ob tem brez kliničnih znakov in simptomov hipertiroze: prekinitev terapije 6.1.2014: klinični znaki in simptomi hipertiroze TSH <0.005, T3 29.3, T4 65.6, S-100 in LDH v mejah normale Napotitev k tirologu, nujno: bazedovka, uveden tiamazol (Athyrazol ®) 20.1.2014: na kontroli klinično izboljšanje, TSH <0.005, T3 19.1, T4 42.4, LDH v mejah normale Zaključena adjuvantna terapija z IFN-a2b 4 3/30/2015 8. KLINIČNA PRAKSA, PRIMER 3 PSIHOZA, MOTNJA RAZPOLOŽENJA, SAMOMORI LNOST 30 - letna bolnica z melanomom kože desne nadlahti, primarno st. IIIA (pT4aNlaM0), porod septembra 2013 » 19.7.2013 operacija, 7.10.2013 reekscizija • 2.yi. - 24.12.2013: 18x 1.v. aplikacija I FN-a2b » ^30.12.2013: utrujenost, oslabelost, obstipacija - prekinitev IFN-a2b /6.1.2014: v zadnjem tednu nespečnost, jokavost, zaskrbljenost, tiščanje v prsnem košu, jemala anksiolitik (Helex®) Ne uvedemo s.c. IFN-a2b, nujni pregled pri psihiatrinji na oddelku za psiho-onkologijo, uveden antidepresiv 27.1.2014: hospitalizirana v PB v Vojniku zaradi psihoze s halucinacijami, samomorilnimi nagnjenji, uvedena večtirna terapija 10.2.2014: še vedno v PB v Vojniku, psihično izboljšanje, zaključeno adjuvantno zdravljenje z IFN-a2b UČINKOVITO ZDRAVLJENJE • EDUKACIJA SODELOVANJE PODPORA ZAUPANJE ZAKLJUČKI O ADJUVANTNEM ZDRAVLJENJU Zdravljenje bolnikov z melanomom z visokim tveganjem za ponovitev bolezni z IFN-a2b v visokih odmerkih po operaciji podaljša celokupno preživetje in čas do ponovitve bolezni. Glede na rezultate E1684 je bilo zdravljenje z IFN-a2b registrirano v ZDA in v Evropi. IFN-a2b v visokih odmerkih je zaenkrat edino priporočeno adjuvantno zdravljeje. Številni neželeni učinki so obvladljivi z dobrim sodelovanjem. 5 3/30/2015 DOLGOTRAJNA REMISIJA PRI BOLNIKU Z METASTATSKIM MALIGNIM MELANOMOM MILICA MIUKOVIC, dr.med. MARKO BOC, dr.med. 11. ŠOLA MM 20.03.2015 PRVI PREGLEDNA OIL • Prvič pregledan na OIL 18.05.2012 • 71 letni bolnik • WHO 0 • Arterijska hipertenzija, stanje po TIA • Kadilec, brez znanih alergij • Nikoli odstranjene kožne spremembe • V družini brez malignega melanoma DIAGNOSTIKA 1/2 • Šest tednov pred pregledom prisotna bolečina desno ingvinalno (tipno lcm) • UZ desno ingvinalno — 25xl7mm velika bezgavka • Citološka punkcija — Maligni metanom ali svetlocelični sarkom DIAGNOSTIKA 2/2 • PET-CT (30.05.2012) — 3cm velika formacija desno ingvinalno — Brez sprememb drugje po telesu • S-100 0,087 (N) • LDH N KAKO NAPREJ? Št 1. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE 2. ODSTRANITEV BEZGAVK 3. OBSEVANJE 4. PODPORNO ZDRAVLJENJE Q% 0%______________03- PRIMARNO ZDRAVLJENJE 1/2 • OPERACIJA 18.06.2012 • HISTOLOŠKI IZVID — Ingvinalne bezgavke 1/6 * Pozitivna bezgavka velika 4,5cm • Preraščanje kapsule in vraščanje v perinodaino maščevje - Iliakalne bezgavke 0/4 1 3/30/2015 KAKO NAPREJ? t 1. DODATNO ZDRAVLJENJE NI INDICIRANO 2. INDICIRANOJE POOPERATIVNO OBSEVANJE 3. INDICIRANOJE DOPOLNILNO ZDRAVLJENJE Z INTERFERONOM 4. INDICIRANAJE DOPOLNILNA KT fw n„/ 1 2 3 PRIMARNO ZDRAVLJENJE 2/2 10.07.2012 — Konzilij za maligne melanome — indicirano je pooperativno obsevanje 16.08.-12.09.2012 — RT 18x2,5Gy + boost na ležišče 2x2,5Gy METASTATSKA BOLEZEN 21.02.2013 -S-100 0,112 (t) - LDH 2,34 (N) 08.04.2013 RTG - Desno bazalno zasevek velikosti 2,6cm 08.04.2013 PET-CT — Obojestransko v pljučih več zasevkov velikosti do 2cm — V višini diafragme desno zasevki velikosti l,5cm - iliakalno žilje desno bezgavka velikosti l,5cm — Podkožje stegna levo zasevek velikosti lcm STANJE PRED PRICETKOM TERAPIJE RENTGENOGRAM PUUC PET-CT «T KAJ ŠE POTREBUJEMO? 1. DOLOČITEV BRAFV500 MUTACIJE 2. DOLOČITEV N RAS STATUSA 3. DOLOČITEV HER-2 STATUSA 4. DOLOČITEV HORMONSKIH RECEPTORJEV TERAPIJA METASTATSKE BOLEZNI MUTACIJA BRAFV600E (c.l799T>A) PRISOTNA 2 3/30/2015 KAKO NAPREJ? 41" m 1. ZDRAVLJENJE S SISTEMSKO KEMOTERAPIJO 2. TARČNO ZDRAVLJENJE Z BRAF INHIBITORJI 3. IMUNOTERAPIJA 4. PODPORNO ZDRAVLJENJE BREZ SPECIFIČNE TERAPIJE 12 3 TERAPIJA METASTATSKE BOLEZNI • MUTACIJA BRAFV600E (c.1799T>A) PRISOTNA • 09.05.2013 - začetek zdravljenja z vemurafenibom - Odmerek 960mg/12h - Po treh tednih predčasna kontrola • Slabost SI, izpuščaj S3, utrujenost SI, ^TT, ledvična insuficienca SI - Prekine zdravljenje za 1 teden - MU regradirajo, ostane izpuščaj SI in ledvična insuf. SI • 07.06.2013 - nadaljuje zdravljenja z vemurafenibom - Odmerek 720mg/12h TERAPIJA METASTATSKE BOLEZNI • Ob znižanem odmerku — Suha koža, izpuščaj SI, ledvična insuf. SI • 08.07.2013 — Hrbet + odstranitev hiperkeratoze • 29.08.2013 — Temporalno desno odstranitev kožnega SCC (skvamoznocelični karcinom) KAJ SEDAJ? % i. ZDRAVLJENJE Z VEMURAFENIBOM PREKINEMO 2. ZNIŽAMO ODMEREK VEMURAFENIBA 3. ZAMENJAMO VEMURAFENIB ZA DABRAFENIB 4. NADALJUJEMO Z ENAKIM ODMERKOM VEMURAFENIBA PO ~2 MESECIH • 24.07.2013 PET-CT — Ni vidnih patoloških kopičenj, ki so bila vidna na PET-CT 08.04.2013 KOMPLETNA REMISIJA • 27.06.2013 RTG pljuč - Brez vidnih zasevkov KOMPLETNA REMISIJA 3 3/30/2015 NADALJNE ZDRAVLJENJE • 07.11.2013 CT TREBUHA IN PRSNEGA KOŠA - Brez prepričljivih znakov metastatske bolezni • 24.01.2014 CT TREBUHA IN PRSNEGA KOŠA - Brez prepričljivih znakov metastatske bolezni • 12.06.2014 PET-CT - Kompletni metabolni regres bolezni • 10.11.2014 PET-CT - Kompletni metabolni regres bolezni NADALJNJE ZDRAVLJENJE • ZADNJA KONTROLA 12.03.2015 (22 mesecev) -S-100 (N), LDH (N), kreatinin 118 - Brez težav, brez simptomov - Od stranskih učinkov le še suha koža - RTG kontrola pljuč brez vidnih zasevkov - PET-CT - še vedno kompletna metabolna remisija bolezni • ZDRAVUENJE NADAUUJE V ZNIŽANEM ODMERKU 4 3/30/2015 Uroš Smrdel, Marec 2015 STEREOTKTIČNA RADIOKIRURGIJA PRI MALIGNEM MELANOMU PRIKAZ PRIMERA ■ stadij III A ■ visoka rizičnost za ponovitev ■ Interferon 40000000 I.E. 5x tedensko • Interferon 20000000 I.E. 3x tedensko PRIKAZ PRIMERA ■ 55 let moški ■ 2005 znamenje v predelu d. rame ■ maligni melanom, Clark IV, Breslovv 1,9 * rob 6 mm od tumorja ■ varovalna bezgavka: mikrozasevek pod desno ključnico, aksila, vrat negativno PRIKAZ PRIMERA september 2006: recidivd. infraklavikularno oktober resekcija recidiva metastatski maligni melanom 6 bezgavk, mikroskopske metastaze v podkožnem maščevju pooperativna radioterapija 52,5 Gy #2ifr, zaključena november 2006 1 3/30/2015 PRIKAZ PRIMERA ■ januar 2009 ■ metastaza temporoparietalno desno 3x2 cm, manjša v levi polovici ponsa • PET-CT: meta. tik za levim m. rectus abdominis, L3, d temporoparietalno B. operativna odstranitev zasevka uporabno pri enem do treh zasevkih (odvisno od lege) lokalna kontrola lokalni recidiv problem elokventnih področij kombinacija z ostalimi načini zdravljenja MOŽNOSTI TERAPIDE Možnosti zdravljenja možganskih metastaz malignega melanoma so: A. obsevanje cele glave B. operativna odstranitev zasevka C. stereotaktična radiokirurgija D. simptomatsko in podporno zdravljenje C. stereotaktična radiokirurgija uporabna pri omejenem številu zasevkov (smiselno pri do 3) uporabna pri omejeni velikosti neinvazivna/minimalno invazivna ni težav z elokventnimi področji kombiniranje z drugimi načini obsevanja A. zdravljenje z obsevanjem cele glave najpogostejše učinkovito pri multiplih zasevkih dobra paliacija razmeroma kratkotrajen učinek kombiniranje z ostalimi načini zdravljenja D. simptomatsko in podporno zdravljenje potrebno pri večini bolnikov pri slabem stanju zmogljivosti lahko edino zdravljenje kortikosteroidi, inhibitorji protonske črpalke, analgetika, th. osteoporoze pri SRS kratkotrajno profilaktično zdravljenje 2 3/30/2015 PRIKAZ PRIMERA ■ operacija zasevka d temporoparietalno * obsevanje celih možgan TD 30 Gy #10 frakcij a 3 Gy PRIKAZ PRIMERA ■ SRS vseh treh rezidualnih lezij I. frontalno 20 Gy (80%) na rob PTV I. cerebralni pedunkel 18 Gy (80%) na rob PTV I. cerebelarna hemisfera 18 Gy (80%) na rob PTV PRIKAZ PRIMERA ■ pred SRS bolnik opravi MRI za načrtovanje zdravljenja ■ Ti, s kontrastom, debelina rezine o,8 mm poleg odstranjene metastaze in metastaze v ponsu še 2 metastazi, 6 mm I frontalno, 7 mm medialno v I cerebelarni hemisferi RPA razred II 3 3/30/2015 PRIKAZ PRIMERA ■ junij 2009 ■ kontrolni MRI CŽS tumorske formacije v področju operativniga področja skoraj ni več videti, vidni le še ostanji. Tudi metastaze ob 4. ventriklu cerebelarno levo kot tudi ob levem cerebralnem pedunklu so manjše. Novih lezij intrakranialno ni videti. PRIKAZ PRIMERA ■ pri bolniku smo z uporabo kirurške odstranitve večje metastaze in SRS treh manjših metastaz in obsevanja celih možgan dosegli kontrolo bolezni v centralnem živčevju ■ bolnik je prejemal tudi temozolomid kot sistemsko terapijo zaradi bolezni izven centralnega živčevja 3/30/2015 DRUGI PRIMERI ■ Leta 1012: 5 bolnikov z melanomom SRS ■ Leta 2013: 3 bolniki z melanomom SRS, 1 hfSRT ■ Leta 2014: 6 bolnikov z melanomom SRS (1 bolnik 2x) PRIKAZ PRIMERA (2) RPA razred I SRS: 20 Gy in 22,5 Gy na posamezno ležijo VVBRT: 30 Gy # 10 fr po 3 Gy konzilij: ni drugih lokalizacija spremljanje MR: marec 2015 zmanjšanje lezij, po RECIST stagnacija ni drugih lezij DRUGI PRIMERI Ševilo zasevkov 1-5 Sednje prež. 7 mes. Odvisno od RPA PRIKAZ PRIMERA (2) ■ bolnik 67 let ■ 2013 op tumorja ledveno (Breslovv > 6) ■ reekscizija, SNB, iliako-ingvinalna limfadenektomija (ingvinalno 4/11) ■ november 2014, zmedenost, glavobol CT :lezija 1 cm, L okcipitalno MR: 2 cm ob okcipitalnem rogu I. str ventrikla 1 cm desno frontalno kortikalno PRIKAZ PRIMERA (3) bolnik 49 let operacija in SNB 2009 ugotovljene m. v pljučih, podkožju, skeletu RT kostnih zasevkov ipilimumab februar 2014, nevrološko poslabšanje, 2 zasevka operacija enega zasevka 5 3/30/2015 PRIKAZ PRIMERA (3) ■ RPA razred II • WBRT 30 Gy # 10 fr po 3 Gy ■ SRS 22,5 Gy na preostalo ležijo ■ nevrološko stanje dobro ■ jan 2015 progres v hrbtenjači PRIKAZ PRIMERA (4) ■ odločitev za SRS (RPA razred 2) ■ SPGR MR za načrtovanje obsevanja op. defekt, še 5 lezij ■ odločitev za SRS 16 Gy na vsako ležijo ■ tu B-RAF pozitiven vemurafenib ■ jeseni simptomatsko poslabšanje ■ MR porast 2 zasevkov temozolomid PRIKAZ PRIMERA (4) ■ odločitev za poiskus ponovne SRS RPA razred 2 progres v op področju in izven visokodoznega področja ■ SRS 12 in 17 Gy * poslabšanje z krvavitvijo v zasevke (1 v SRS področju, v več novih zasevkov) ■ ipilimumabx2 • novo poslabšanje (krvavitve) ■ umrl marec 2015 PRIKAZ PRIMERA (4) ■ bolnik 58 let ■ prva prezentacija 3 možganski zasevki ■ operacija večjega zasevka jan 2014 ■ m. jetra, Igl kardiofrenični kot desno ■ histološko v možganih zasevek melanoma ■ dermatolog - prim. lezija na hrbtu • WBRT 30 Gy # 10 fr po 3 Gy 6 3/30/2015 STEREOTAKTIČNA RADIOKIRURGIJA • Indikacija: metastaze solidnih tumorjev arteriovenske malformacije funkcionalne motnje ■ običajno okvir z vijaki ali masko ■ NovalisTX prehod na IGRT: možno brez okvirja in vivo lokalizacija s CT ali RTG več odmerkov • EORTC 22952-26001 tudi obsevanje celih možgan ■ prehod izven CŽS REKURZIVNA PARTICI3SKA ANALIZA Buchsbaum JC-, Suh JH, Lee SY, Chidel MA. Greskov.ch JF, Barnett GH. Survival by radiation therapy oncology group recursive partitioning analysis class and treatment modality m patients with brair. metastases from maiignant melanoma: a retrospective Study. Cancer. 2002 Apr 15; 94(8): 2265-72. REKURZIVNA PARTICIDSKA ANALIZA ■ Rekurzivna particijska analiza razvrsti bolnike v razrede, glede na katere se odločamo o lokalnem zdravljenju ■ Bolniki v RPA razredu I imajo koristi od zdravljenja, razred II - nekateri imajo koristi od zdravljenja, razred III - ni koristi od zdravljenja POMEN RPA RAZREDOV slovenski podatki 7 ZAKLJUČKI ■ Stereotaktična radiokirurgija je učinkovito orodje za paliacijo omejenega števila možganskih zasevkov postopekje enakovreden operativnemu zdravljenju nI invaziven ambulanten ■ gre za lokalno zdravljenje ■ samo bolniki RPA I in II imajo korist ZAKLJUČKI v letu 2010 na 01 pričel obratovati NovalisTX v načrtu pričetek ekstrakranialne stereotaksije (pripravljeni fiksacijski pripomočki, v pripravi protokol, potekajo meritve) solitame lezije v hrbtenici (pilotno 3 bolniki) pljuča (narejen 1. 4D CT bolnik, obsevanje še klasično) jetra (MR + PET-CT) prostata ? 8 3/30/2015 ELEKTROKEMOTERAPIJA Metastaze - razvoj sprememb po zdravljenju - Eritem in edem metastaz do 2. tedna - Površinska krusta, ki odpade po 4. do 8. tednih - Rahlo depigmentirana koža z minimalno retrakcijo - S časom tudi slednje spremembe izginejo O POVZETEK II. Zdravljenje multiplih kožnih in podkožnih metastaz melanoma Pri majhnem številu metastaz na dostopnih mestih je kirurška ekscizija še vedno najprimernejši način zdravljenja Alternative: - A Izolirana (infuzija) perfuzija uda - B Radioterapija - C. Laserska evaporacija - D. Elektrokemoterapija O ELEKTROKEMOTERAPIJA • Intratumorska ali iv. injekcija cisplatina (Platino!, 1 mg/100 mm3) • Interval med injekcijo cisplatina in aplikacijo električnih impulzov je med 1 in 8 minutami • Električni impulzi dolžine 100 ps, amplitude 910 V in frekvence 1 Hz - preko 2 kovinskih elektrod z medsebojno razdaljo 7 mm • Vozliči večji od 7 mm so tretirani večkrat, tako da je zajeta ()celotna površina tumorja 1 3/30/2015 PRIMER BOLNICE • 57 letna bolnica, zdrava • 1992: široka ekscizija melanoma, Breslovv 1,3 mm na sprednji strani desnega gležnja • Brez dodatnega zdravljenja O ELEKTROKEMOTERAPIJA • Avgust 1997 • Dosežen popoln odgovor metastaz • Razen tumorja v predelu gležnja, ki se je povečal na 6 cm in ekzulceriral • Odstranjen kirurško z ekscizijo in krioterapijo baze, defekt zaceljen per secundam O PRIMER BOLNICE • Januar 1997 • Multipli kožni in podkožni vozliči (16) na desni goleni, velikosti od 4 do 18 mm • Citološka punkcija: metastaze melanoma • UZ abdomna in RTG pc: brez znakov razsoja O ELEKTROKEMOTERAPIJA • Avgust 2005 • 2 podkožni metastazi na desni nogi pod (7 mm) in nad (13 mm) kolenom • Obe sta bili tretirani z elektrokemoterapijo s cisplatinom z enakimi parametri kot pri prvem zdravljenju • Odgovor na zdravljenje je bil enak - popoln O ELEKTROKEMOTERAPIJA • Februar-Maj 1997 • 5 ciklusov elektrokemoterapije na 1-2 tedna • Vključno z zdravljenjem dodatne 16 mm metastaze na stegnu, ki seje pojavila pred 5 ciklusom • Splošna anestezija O POVZETEK I. • Zdravljenje multiplih kožnih in podkožnih metastaz melanoma z elektrokemoterapijo s cisplatinom je dalo popoln odgovor za dobo 8 let • Smiselna ponovitev zdravljenja • Multiple kožne in podkožne metastaze naj bi nastale z intralimfatičnim širjenjem tumorskih celic, zato je dolgotrajen popoln odgovor težko doseči O 2 3/30/2015 POVZETEK II. • Pri majhnem številu metastaz na dostopnih mestih je kirurška ekscizija še vedno najprimernejši način zdravljenja • Alternative: - Izolirana infuzija/perfuzija uda - Radioterapija - Laserska evaporacija - Elektrokemoterapija O 11. šola melanoma THE END o "J ž i-Si.' 3