Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 63 Cepljenje proti HPV v Sloveniji: rezultati in novosti Nadja Šinkovec, Veronika Učakar, Marta Grgič Vitek Center za nalezljive bolezni, Nacionalni inštitut za javno zdravje, Zaloška cesta 29, Ljubljana Uvod Okužbe s človeškimi papiloma virusi (HPV) so najpo- gostejše spolno prenosljive okužbe in večina spolno aktivnih oseb se v svojem življenju okuži s HPV (1). V devetdesetih letih so rezultati epidemioloških razi- skav, podprtih z molekularno tehnologijo, pokazali, da obstaja vzročna povezava med okužbami z neka- terimi HPV in nastankom raka materničnega vratu (RMV) (2). Danes je potrjeno, da okužbe s hudo ogro- žajočimi HPV, med katere spadajo HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 in 59, povzročajo različne vrste rakov, med njimi RMV, rake anogenitalnega po- dročja in ustnega dela žrela (3,4). Poleg tega pa malo ogrožajoča genotipa HPV 6 in 11 povzročata geni- talne bradavice in sta povezana z nastankom ponav- ljajoče respiratorne papilomatoze (5). V Sloveniji za RMV letno zboli okoli 120 žensk, 40-50 pa jih zaradi te bolezni letno umre (6). Razvoj cepiv, ki preprečujejo okužbe z najpogostej- šimi genotipi HPV, se je začel pred več kot dvajsetimi leti (7,8). Prvo cepivo proti okužbi s HPV, ki je leta 2006 pridobilo dovoljenje za promet tako v ZDA kot tudi v Evropi, je bilo 4-valentno cepivo, ki omogoča zaščito pred dvema najpogostejšima hudo ogrožajo- čima genotipoma 16 in 18, ki povzročata več kot 70 % RMV in dvema malo ogrožajočima genotipoma 6 in 11, ki povzročata okoli 90 % genitalnih bradavic (9). Konec leta 2006 je bilo 4-valentno cepivo proti HPV registrirano tudi v Sloveniji, leto za tem pa še 2- valentno cepivo. Od leta 2015 je v Evropi za splošno uporabo odobreno 9-valentno cepivo proti HPV, ki varuje proti okužbi s sedmimi hudo ogrožajočimi ge- notipi HPV, ki povzročajo okoli 90 % vsega RMV in dvema malo ogrožajočima genotipoma 6 in 11. V Slo- veniji je 9-valentno cepivo na voljo od leta 2016 (10,11). Cepljenje proti HPV je vključeno v nacionalne pro- grame cepljenja v večini držav Evropske zveze (EU) in v 96 državah po svetu (12). Cepljenje proti HPV v Sloveniji V Sloveniji se program cepljenja proti HPV za deklice v 6. razredu osnovne šole izvaja že 10 let. Cepljenje Povzetek V Sloveniji se program cepljenja proti človeškim papilomavirusom (HPV) za deklice v 6. razredu osnovne šole izvaja kot priporočeno (neobvezno) cepljenje od leta 2009/10. Cepljenje šestošolk in »za- mudnic« se plača iz obveznega zdravstvenega zavarovanja. Vsi ostali prebivalci, ki ne sodijo v program cepljenja (ženske, dečki, moški), morajo zanj plačati sami. V letošnjem letu je Nacionalni inštitut za javno zdravje pripravil predlog širitve Nacionalnega programa cepljenja s cepljenjem dečkov proti oku- žbam s HPV, ki je bil maja 2019 poslan Razširjenim strokovnim kolegijem in Zdravstvenemu svetu. V Sloveniji se le polovica staršev odloči za cepljenje svojih hčera proti HPV. Kljub temu, da je preceplje- nost šestošolk le slabih 50%, pa podatki zbirke Zunajbolnišnične zdravstvene dejavnosti (ZUBSTAT) ka- žejo, da se v Sloveniji od leta 2013 manjša število diagnoz genitalnih bradavic ob prvem obisku na pri- marni ravni pri dekletih, starih 15-19 let. Cepiva proti HPV so varna, kar dokazujejo rezultati številnih raziskav in podatki iz programov cepljenja, ki potekajo v številnih državah po svetu. Po podatkih iz slo- venskega Registra neželenih učinkov po cepljenju so zdravniki najpogosteje poročali o bolečini, ote- klini, rdečini na mestu cepljenja, povišani telesni temperaturi, slabosti, glavobolu, utrujenosti in ome- dlevici. Vsi neželeni učinki so izzveneli v nekaj dneh brez posledic. V Sloveniji moramo povečati prece- pljenost deklic proti HPV, zato je pomembno, da vsi zdravstveni delavci spodbujajo cepljenje. Poleg tega bi bilo nujno izboljšati dostopnost cepljenja proti HPV za odrasle zamudnice in doseči, da bi bilo cepljenje proti HPV in tudi ostala cepljenja odraslih dostopna pri vseh izbranih zdravnikih. Ključne besede: človeški papilomavirusi, HPV, cepljenje, Slovenija Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 64 Slika 1. Delež cepljenih šestošolk proti okužbam s HPV po zdravstvenih regijah, Slovenija, 2009/10 - 2017/18 (Vir: Cepljenje.net, NIJZ). deklic proti HPV je bilo kot priporočeno (neobvezno) cepljenje uvedeno v program cepljenja v šolskem letu 2009/10. Sprva se je za izvajanje programa upo- rabljalo 4-valentno cepivo, trije odmerki po shemi 0, 2, 6 mesecev. Ker so izsledki kasnejših raziskav poka- zali, da sta za zaščito pred izbranimi genotipi HPV pri tej starosti dovolj dva odmerka cepiva, prejeta s 6- mesečnim razmakom, so deklice od šolskega leta 2014/15 naprej cepljene z dvema odmerkoma cepiva (13). Za dekleta, stara 15 let in več, pa so za zaščito 46,3 41,5 51,3 48,3 38,3 65,3 53,4 44,7 78,7 48,7 49,3 40,2 52,9 44,3 56,8 65,9 87,3 39,7 69,0 55,2 58,4 41,2 55,9 44,6 48,0 72,2 72,2 36,7 85,8 54,9 57,6 39,1 51,5 42,0 32,8 67,3 71,9 41,9 79,3 48,9 59,1 35,1 52,6 35,6 30,5 61,5 62,7 35,1 80,2 45,5 53,4 52,2 43,0 34,6 29,7 57,9 69,5 29,8 76,8 44,8 52,9 34,7 41,3 32,2 34,3 59,1 52 36 79 44 54,6 42,9 50,1 38,9 33,9 58,6 60,2 42,4 78,3 46,4 60,7 43,9 47,1 45,9 35,9 61,2 65,5 44,3 84,5 49,5 Celje Gorica Koper Kranj Ljubljana Maribor Mur.Sobota Novo mesto Ravne SLOVENIJA 2017/18 2016/17 2015/16 2014/15 2013/14 2012/13 2011/12 2010/11 2009/10 Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 65 še vedno potrebni trije odmerki po shemi 0, 2, 6 me- secev (14). S šolskim letom 2016/17 se je za cepljenje deklic proti HPV v 6. razredu osnovne šole pričelo uporabljati 9-valentno cepivo (13). Dekleta, ki so obiskovala 6. razred v šolskem letu 2009/10 ali kasneje in še niso bila cepljena proti oku- žbam s HPV, se lahko cepijo tudi kasneje, kot “zamu- dnice” v breme obveznega zdravstvenega zavarova- nja. Deklice v 6. razredu osnovne šole in zamudnice cepijo šolski zdravniki oz. starejša dekleta zamudnice tudi študentski ali izbrani zdravniki. Vsi ostali prebi- valci, ki ne sodijo v program cepljenja (ženske, dečki, moški), morajo zanj plačati sami (15). V Sloveniji se le polovica staršev odloči za cepljenje svojih hčera proti HPV. Precepljenost deklic v 6. raz- redu osnovne šole proti okužbam s HPV je bila v Slo- veniji v šolskem letu 2017/18 49,5 %, nekoliko večja kot v petih šolskih letih pred tem (slika 1). V času od začetka izvajanja programa cepljenja je bila prece- pljenost največja v šolskem letu 2010/11 (55,2 %) in najmanjša v šolskem letu 2015/16 (44,0 %).Prece- pljenost deklic proti HPV se zelo razlikuje med posa- meznimi zdravstvenimi regijami. Največja preceplje- nost je v koroški regiji; v šolskem letu 2017/18 je bila kar 84,5 %. Najmanjša precepljenost je bila v ljubljan- ski regiji, in je v šolskem letu 2017/18 znašala le 35,9 % (13,16). Od evropskih držav je v 15 državah precepljenost večja kot v Sloveniji, v 8 državah pa manjša (17). Po- dobno precepljenost kot Slovenija imajo Švica (51,0 %), Nizozemska (53,0 %), Belgija (55,5 %) in Nemčija (42,5 %) (18). Več kot 70 % precepljenost dosegajo Madžarska, Islandija, Norveška, Portugalska, Španija, Švedska in Velika Britanija. Največja precepljenost proti HPV v Evropi je v Veliki Britaniji, kjer je proti HPV cepljenih več kot 80 % deklet (17,18). Uspešnost programa cepljenja proti HPV v Sloveniji Po podatkih zbirke Zunajbolnišnične zdravstvene de- javnosti (ZUBSTAT) se v Sloveniji od leta 2013 manjša število diagnoz genitalnih bradavic ob prvem obisku na primarni ravni pri dekletih, starih 15-19 let. Število diagnoz genitalnih bradavic na 100.000 žensk se je v tej starostni skupini od leta 2013 do leta 2017 zmanj- šalo za dve tretjini, medtem ko je v starostnih skupi- nah 30-3 9 l e t i n 4 0 -49 let opaziti večanje (slika 2) (19). V državah z visoko precepljenostjo proti HPV opa- žajo, da se pri mladih ženskah manjša pojavnost ge- nitalnih okužb s HPV, genitalnih bradavic in predra- kavih sprememb materničnega vratu, pri mladih moških pa se manjša pogostost genitalnih okužb s HPV in genitalnih bradavic. Finski raziskovalci so lani predstavili tudi prve podatke o vplivu programa cepljenja proti HPV na pojavnost raka. Poročali so o zmanjšani pojavnosti s HPV povezanih rakov pri cepljenih ženskah v primerjavi z necepljenimi (20– 25). V Sloveniji nimamo vzpostavljenega rednega sprem- ljanja okužb s HPV. Predvidevamo pa, da bomo v pri- hodnjih letih lahko opazovali prve učinke programa cepljenja na pojavnost predrakavih sprememb in RMV, saj je prva generacija deklet, ki je bila vključena v program cepljenja proti HPV, v letošnjem letu pri- čela vstopati v program ZORA. Podatki o varnosti cepljenja proti HPV v Sloveniji Cepiva proti HPV so varna, kar dokazujejo rezultati številnih raziskav ter podatki iz programov cepljenja, ki potekajo v številnih državah po svetu. Globalni sve- tovalni odbor za varnost cepiv pri Svetovni zdrav- stveni organizaciji (SZO) zaenkrat ni ugotovil nobenih varnostnih zadržkov za cepljenje proti HPV in zaklju- čuje, da so cepiva proti okužbam s HPV izjemno varna (26). V Sloveniji se podatki o neželenih učinkih po ceplje- nju zbirajo na Nacionalnem inštitutu za javno zdravje v Registru neželenih učinkov po cepljenju, v katerega so dolžni poročati vsi zdravniki, ki ugotovijo neželene učinke v skladu s Pravilnikom o potrdilih, vodenju evidenc in zagotavljanju podatkov o cepljenju, neže- lenih učinkih po cepljenju in zdravstvenih napakah pri cepljenju (27). V obdobju 2009 do 2018 je bilo v Sloveniji razdeljenih več kot 140.000 odmerkov ce- piva proti HPV. V tem obdobju smo v Register prejeli 177 prijav neželenih učinkov po cepljenju proti HPV. Zdravniki so najpogosteje poročali o bolečini, ote- klini, rdečini na mestu cepljenja, povišani telesni temperaturi, slabosti, glavobolu, utrujenosti in ome- dlevici. Skoraj vsako leto so prijavljeni posamezni re- sni neželeni učinki, zaradi katerih so bila cepljena de- kleta na kratkotrajnem opazovanju v bolnišnici. Re- snih neželenih učinkov, kot so npr. anafilaktična re- akcija, šok itd., pa do sedaj nismo zabeležili. Vsi ne- želeni učinki, vključno z resnimi, so izzveneli v nekaj dneh brez posledic (28). Cepljenje dečkov proti HPV v svetu in v Sloveniji Okužba s HPV lahko pri moških povzroči raka anusa, Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 66 Slika 2. Število diagnoz genitalnih bradavic na 100.000 žensk, primarna raven, Slovenija, 2007- 2017 (Vir: ZUBSTAT, NIJZ). penisa, orofarinksa in genitalne bradavice. Kar 50 % raka penisa, skoraj 90 % raka anusa ter okoli 30 % raka orofarinksa z bazo jezika in tonzilami je poveza- nega z okužbo z nevarnejšimi HPV, najpogosteje s HPV 16 (4). Po podatkih Mednarodne organizacije za raziskovanje raka (IARC) obstajajo zadostni dokazi o povezavi rakov anusa, penisa in orofarinksa z okužbo s HPV 16, omejeni dokazi o povezavi z okužbo s HPV 18 ter omejeni dokazi o povezavi raka anusa z okužbo s HPV 33 (29). Glede na priporočila SZO je cepljenje proti HPV pri- poročeno predvsem za deklice, stare med 9-14 let, ki so glavna ciljna skupina za cepljenje. SZO priporoča cepljenje proti HPV tudi za ostale ciljne skupine (de- kleta, stara 15 let in več ter dečke), vendar to ne sme vplivati na dobro izvajanje cepljenja pri primarni ciljni skupini (30). Evropski center za preprečevanje in ob- vladovanje bolezni (ECDC) navaja, da univerzalno cepljenje obeh spolov proti HPV zahteva več virov, vendar pa najverjetneje zagotavlja večji kolektivni učinek programa pri nižji precepljenosti ciljne popu- lacije. Strategija cepljenja samo deklic ob trenutnih cenah cepiva je verjetno stroškovno učinkovitejša, vendar pa bodo lahko z univerzalno strategijo učin- koviteje zaščitene vse ogrožene skupine, vključno zmoškimi, ki imajo spolne odnose z moškimi. Univer- zalna strategija je tudi pravičnejša, saj obema spo- loma omogoča enake možnosti za neposredno za- ščito pred okužbami s HPV in njihovimi posledicami (31). Za vključevanje cepljenja dečkov proti HPV v nacio- nalne programe cepljenja se odloča čedalje več evropskih držav. Cepljenje dečkov proti HPV je vklju- čeno v nacionalne programe cepljenja v Avstriji, na Češkem, Hrvaškem, v nekaterih regijah Italije, Švici, Lihtenštajnu, Srbiji, od lanskega leta tudi v Nemčiji in na Norveškem. S se ptemb rom 2019 pa so s ceplje- njem dečkov proti HPV pričeli tudi v Veliki Britaniji, na Irskem, Danskem in v Luksemburgu. Deklice in dečke cepijo proti HPV tudi v Združenih državah Amerike, Kanadi, Avstraliji, Novi Zelandiji in še neka- terih drugih državah po svetu (17,31–35). V Sloveniji si zdaj prizadevamo, da bi poleg deklic proti HPV cepili tudi dečke. Cepljenje proti HPV je za- enkrat za dečke od 9. leta in moške samoplačniško. NIJZ je pripravil predlog širitve Nacionalnega pro- grama cepljenja s cepljenjem dečkov proti okužbam s HPV, ki je bil maja 2019 poslan Razširjenim strokov- nim kolegijem in Zdravstvenemu svetu. Ko bo Zdrav 0 50 100 150 200 250 300 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 Število diagnoz genitalnih bradavic na 100.000 žensk Leto 15-19 let 20-29 let 30-39 let 40-49 let Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 67 stveni svet predlog potrdil in Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije zagotovil finančna sredstva, bo tudi za dečke na voljo cepljenje proti HPV na stroške obveznega zdravstvenega zavarovanja, tako kot je sedaj pri deklicah. Zaključek in izzivi za prihodnost Rak materničnega vratu kljub obstoječim presejal- nim programom in cepljenju proti HPV v državah EU še vedno predstavlja veliko breme, saj vsako leto v EU zboli skoraj 34.000 žensk, več kot 13.000 pa jih umre za tem rakom (31). Rak materničnega vratu je eden redkih rakov, ki ga je mogoče preprečiti. Ceplje- nje proti HPV in presejanje sta tako učinkovita, da je SZO leta 2018 pozvala k eliminaciji RMV na globalni ravni. To je mogoče doseči le z visoko precepljenos- tjo proti HPV in učinkovitim presejalnim programom (36). Na voljo so izredno varna in učinkovita cepiva proti HPV (26). Nekatere novejše raziskave nakazu- jejo, da za zaščito proti okužbam s HPV morda zado- stuje že en sam odmerek cepiva, kar bi še povečalo dostopnost cepljenja proti HPV in bi lahko ugodno prispevalo k globalni eliminaciji raka materničnega vratu (37–39). Kanadski raziskovalci poročajo o do- brem imunskem odzivu in ugodnem varnostnem profilu pri cepljenju z mešano shemo cepljenja proti HPV, ki jo uporabljajo v programu cepljenja v Que- becu, kjer cepijo dečke in deklice z enim odmerkom 2-valentnega cepiva in enim odmerkom 9-valent- nega cepiva (40). Rezultati omenjenih raziskav naka- zujejo, da v prihodnje morda lahko pričakujemo spremembe glede cepilnih shem proti HPV. Velik izziv v doseganju eliminacije RMV je odklonilen odnos nekaterih skupin prebivalstva do cepljenja. Iz- kušnje z Japonske, Danske in Irske kažejo, kako resne so posledice, ki jih imajo napačne informacije o cepljenju na precepljenost proti HPV (36). V Sloveniji moramo povečati precepljenost proti HPV, saj se po desetih letih odkar poteka program cepljenja proti HPV za cepljenje šestošolk še vedno odloča le polo- vica staršev. SZO državam priporoča, da vlagajo de- nar v promocijske kampanje, s katerimi bi staršem zagotovili dovolj pomembnih informacij o tem, kako varno je cepljenje proti HPV (36). Pomembno je, da vsi zdravstveni delavci spodbujajo cepljenje. Doka- zano je, da starši kot viru informacij o cepljenju naj- bolj zaupajo zdravstvenim delavcem, kot sta zdravnik in medicinska sestra (41). Poleg tega bi bilo v Slove- niji nujno izboljšati dostopnost cepljenja proti HPV za odrasle zamudnice in doseči, da bi bilo cepljenje proti HPV in tudi ostala cepljenja odraslih dostopna pri vseh izbranih zdravnikih. Literatura: 1. Moscicki A-B, Schiffman M, Burchell A, Albero G, Gi- uliano AR, Goodman MT, et al. Updating the natural history of human papillomavirus and anogenital can- cers. Vaccine. 2012 Nov;30 Suppl 5:F24-33. 2. Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J. Clin. Pathol. 2002 Apr;55(4):244–65. 3. International Agency for Research on Cancer, Weltgesundheitsorganisation, editors. IARC mono- graphs on the evaluation of carcinogenic risks to hu- mans, volume 100 B, biological agents: A review of human carcinogens. Lyon: IARC; 2012. 4. d e M a r t e l C , P l u m m e r M , V i g n a t J , F r a n c e s c h i S . Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int. J. Cancer. 2017 Aug;141(4):664–70. 5. Greer CE, Wheeler CM, Ladner MB, Beutner K, Coyne MY, Liang H, et al. Human papillomavirus (HPV) type distribution and serological response to HPV type 6 virus-like particles in patients with genital warts. J. Clin. Microbiol. 1995 Aug;33(8):2058–63. 6. Ivanuš U, Florjančič M, Jerman T, Primic-Žakelj M. Pregled rezultatov in dela v državnem programa ZORA v letu 2017 in načrti za prihodnost. Zbornik predavanj: 8. izobraževalni dan programa ZORA. Lju- bljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2018. p. 15–27. 7. de Oliveira CM, Fregnani JHTG, Villa LL. HPV Vaccine: Updates and Highlights. Acta Cytol. 2019;63(2):159– 68. 8. Uršič-Vrščaj M, Poljak M, Matičič M, Kraigher A. No- vosti in pregled precepljenosti proti okužbam s hu- manimi papilomskimi virusi v Sloveniji in v svetu. In: Beović B., Strle F, Tomažič J, eds: Infektološki simpo- zij 2012. Novosti v infektologiji. Preprečevanje okužb: imunoprofilaksa in kemoprofilaksa. Ljubljana: Sekcija za protimikrobno zdravljenje SZD; 2012. p. 100–6. 9. Lieblong BJ, Montgomery BEE, Su LJ, Nakagawa M. Natural history of human papillomavirus and vac- cinations in men: A literature review. Health Sci Rep. 2019 May;2(5):e118. 10. Poljak M, Maver Vodičar P, Šterbenc A. Cepljenje proti HPV: sodobni dokazi iz raziskav in prakse. Zbor- nik predavanj, 8.izobraževalni dan programa ZORA. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 11. NIJZ. Najpogostejša vprašanja in odgovori o okužbi s HPV, raku materničnega vratu in cepljenju proti HPV. [cited 2019 Sep 19]. Available from: https://www.nijz.si/sl/najpogostejsa-vprasanja-in- odgovori-o-okuzbi-s-hpv-raku-maternicnega-vratu- in-cepljenju-proti-hpv-1 12. World Health Organization. Vaccine in National Immunization Programme Update. 2019 [cited 2019 Sep 25]. Available from: www.who.int/immuniza- tion/monitoring_surveillance/VaccineIntroSta- tus.pptx Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 68 13. NIJZ. Analiza izvajanja cepljenja v Sloveniji v letu 2017. Ljubljana: NIJZ; 2019 [cited 2019 Sep 26]. Avai- lable from: https://www.nijz.si/sl/spremljanje-pre- cepljenosti-deleza-cepljenih 14. NIJZ. Navodila za izvajanje Programa cepljenja in za- ščite z zdravili za leto 2019. Ljubljana: NIJZ; 2019 [ci- ted 2019 Sep 26]. Available from: https://www.nijz.si/sl/program-cepljenja-in-zascite- z-zdravili-2019 15. Program cepljenja in zaščite z zdravili za leto 2019. Ur. l. RS, št. 26/2019. 2019 [cited 2019 Sep 26]. Avai- lable from: https://www.nijz.si/sl/program-ceplje- nja-in-zascite-z-zdravili-2019 16. NIJZ. Analiza izvajanja cepljenja v Sloveniji v letu 2013. Ljubljana: NIJZ; 2015 [cited 2019 Sep 26]. Avai- lable from: https://www.nijz.si/sl/spremljanje-pre- cepljenosti-deleza-cepljenih 17. Nguyen-Huu NH, Thilly N, Derrough T, Sdona E, Clau- dot F, Pulcini C, et al. Human papillomavirus vaccina- tion coverage and policies across 31 EU/EEA coun- tries. 28th European Congress of Clinical Microbio- logy and Infectious Diseases. Madrid: ECCMID; 2018 [cited 2019 Sep 26]. Available from: https://www.go- ogle.com/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&so- urce=web&cd=2&cad=rja&uact=8&ved=2ahU- KEwj2k9Hmpe7kAhVBZlAKHUDNCSEQFjABegQIBBA C&url=https%3A%2F%2Fwww.escmid.org%2Fescmi d_publications%2Fescmid_elibrary%2Fmate- rial%2F%3Fmid%3D63721&usg=AOvVaw3YT_LvEIQ uvOtr0ikIiMYC 18. Sheikh S, Biundo E, Courcier S, Damm O, Launay O, Maes E, et al. A report on the status of vaccination in Europe. Vaccine. 2018 09;36(33):4979–92. 19. NIJZ. Podatki iz zbirke Zunajbolnišnična zdravstvena dejavnost (ZUBSTAT). [cited 2019 Sep 26]. Available from: https://podatki.nijz.si/pxweb/sl/NIJZ%20po- datkovni%20portal/?px_lan- guage=sl&px_db=NIJZ%20podatkovni%20por- tal&rxid=a2d44d23-f94f-4a34-be2d-cdde207ec417 20. Machalek DA, Garland SM, Brotherton JML, Bateson D , M c N a m e e K , S t e w a r t M , e t a l . V e r y L o w P r e v a - lence of Vaccine Human Papillomavirus Types Among 18- to 35-Year Old Australian Women 9 Years Following Implementation of Vaccination. J. Infect. Dis. 2018 23;217(10):1590–600. 21. Ali H, Donovan B, Wand H, Read TRH, Regan DG, Gru- lich AE, et al. Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccina- tion programme: national surveillance data. BMJ. 2013 Apr 18;346:f2032. 22. Patel C, Brotherton JM, Pillsbury A, Jayasinghe S, Do- novan B, Macartney K, et al. The impact of 10 years of human papillomavirus (HPV) vaccination in Australia: what additional disease burden will a no- navalent vaccine prevent? Euro Surveill. 2018;23(41). 23. Luostarinen T, Apter D, Dillner J, Eriksson T, Harjula K, Natunen K, et al. Vaccination protects against in- vasive HPV-associated cancers. Int. J. Cancer. 2018 15;142(10):2186–7. 24. Palmer T, Wallace L, Pollock KG, Cuschieri K, Rober- tson C, Kavanagh K, et al. Prevalence of cervical dise- ase at age 20 after immunisation with bivalent HPV vaccine at age 12-13 in Scotland: retrospective popu- lation study. BMJ. 2019 Apr 3;365:l1161. 25. Baldur-Fe ls kov B, De hle ndorff C , Munk C , Kjae r SK. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia--nationwide follow-up of young Danish women. J. Natl. Cancer Inst. 2014 Mar;106(3):djt460. 26. World Health Organization. Global Advisory Commit- tee on Vaccine Safety (GACVS). Safety update of HPV vaccines. WHO; 2017 [cited 2019 Sep 26]. Available from: https://www.who.int/vaccine_safety/commit- tee/topics/hpv/June_2017/en/ 27. Pravilnik o potrdilih, vodenju evidenc in zagotavlja- nju podatkov o cepljenju, neželenih učinkih po cepljenju in zdravstvenih napakah pri cepljenju. Ur. l. RS, št. 24/17. 2017 [cited 2019 Sep 26]. Available from: http://www.pisrs.si/Pis.web/pregledPred- pisa?id=PRAV12986 28. NIJZ. Neželeni učinki pridruženi cepljenju 2009 - 2018. [cited 2019 Sep 26]. Available from: https://www.nijz.si/sl/spremljanje-nezelenih-ucin- kov 29. IARC. List of Classifications by cancer sites with suffi- cient or limited evidence in humans, Volumes 1 to 123. IARC; 2018 [cited 2019 Sep 27]. Available from: https://monographs.iarc.fr/wp-content/uplo- ads/2018/07/Table4.pdf 30. World Health Organization. Electronic address: sa- geexecsec@who.int. Human papillomavirus vac- cines: WHO position paper, May 2017-Recommen- dations. Vaccine. 2017 13;35(43):5753–5. 31. ECDC. Public consultation on draft guidance for in- troduction of HPV vaccines in EU countries: focus on 9-valent HPV vaccine and vaccination of boys and pe- ople living with HIV. Stockholm: ECDC; 2019. 32. ECDC. Vaccine schedules in all countries of the Euro- pean Union. [cited 2019 Sep 27]. Available from: https://vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/ 33. Takla A, Wiese-Posselt M, Harder T, Meerpohl J, Röbl-Mathieu M, Terhardt M, et al. Background pa- per for the recommendation of HPV vaccination for boys in Germany. Bundesgesundheitsblatt Ge- sundheitsforschung Gesundheitsschutz. 34. HPV vaccination programme. Documents relating to the universal human papillomavirus (HPV) vaccina- tion programme for girls and boys. [cited 2019 Sep 27]. Available from: https://www.gov.uk/go- vernment/collections/hpv-vaccination-programme 35. Norwegian Institute of Public Health. Vaccine against HPV (human papilloma virus). [cited 2019 Sep 27]. Available from: https://www.fhi.no/en/id/vac- cines/childhood-immunisation-programme/vac- cines-in-CIP/vaccine-against-hpv-human-papilloma- virus/ 36. Canfell K. Towards the global elimination of cervical cancer. Papillomavirus Res. 2019 Jun 6;8:100170. Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 69 37. Kreimer AR, Herrero R, Sampson JN, Porras C, Lowy DR, Schiller JT, et al. Evidence for single-dose protec- tion by the bivalent HPV vaccine-Review of the Costa Rica HPV vaccine trial and future research studies. Vaccine. 2018 06;36(32 Pt A):4774–82. 38. Sankaranarayanan R, Joshi S, Muwonge R, Esmy PO, Basu P, Prabhu P, et al. Can a single dose of human papillomavirus (HPV) vaccine prevent cervical can- cer? Early findings from an Indian study. Vaccine. 2018 06;36(32 Pt A):4783–91. 39. Brotherton JM, Budd A, Rompotis C, Bartlett N, Mal- loy MJ, Andersen RL, et al. Is one dose of human pa- pillomavirus vaccine as effective as three?: A natio- nal cohort analysis. Papillomavirus Res. 2019 Jul 15;8:100177. 40. Gilca V, Sauvageau C, Panicker G, De Serres G, Ouakki M, Unger ER. Immunogenicity and safety of a mixed vaccination schedule with one dose of nonavalent and one dose of bivalent HPV vaccine versus two do- ses of nonavalent vaccine - A randomized clinical trial. Vaccine. 2018 12;36(46):7017–24. 41. Kraigher A, editor. Cepljenje: Stališča in odnos ključ- nih javnosti do cepljenja v Sloveniji. Ljubljana: NIJZ; 2018. Available from: http://www.nijz.si/sl/publika- cije/cepljenje-stalisca-in-odnos-kljucnih-javnosti-do- cepljenja-v-sloveniji