Zdrav Vestn Supl | Usherjev sindrom I-133 PreglednI članek/reVIew Usherjev sindrom Usher Syndrome ana Fakin,1 damjan glavač,2 Marko Hawlina1 Izvleček Usherjev sindrom je avtosomno recesivna bole- zen s prevalenco 3–6/100.000 in je najpogostejši sindrom, ki povzroča sočasno prizadetost vida in sluha. Ločimo tri klinične oblike, ki se med seboj razlikujejo glede na stopnjo prizadetosti sluha. Pri vseh bolnikih je prizadet vid v obli- ki pigmentne retinopatije, za katero so značil- ne težave z nočnim vidom in ozko vidno polje, kasneje pa tudi upad vidne ostrine in barvnega vida. V prihodnosti se obeta možnost genskega zdravljenja. V prispevku predstavljamo bolnika z značilno klinično sliko Usherjevega sindroma, ki je pričel opažati težave z nočnim vidom pri 13-tih letih. Pri 25-tih letih je bil operiran zaradi obojestranske posteriorne kortikalne katarakte. V starosti 34 let ima le še 5–10° vidnega polja z vidno ostrino 1,0 obojestransko. Slikanje avto- fluorescence očesnega ozadja je pokazalo tipičen hiperavtofluorescenčni obroč na meji med ohra- njeno in prizadeto mrežnico. Epidemiologija Usherjev sindrom je genetsko heteroge- na skupina avtosomno recesivnih bolezni, za katere je značilna pigmentna retinopatija (retinitis pigmentosa, RP) in zaznavna na- glušnost. S prevalenco 3–6/100.000 predsta- vlja približno 18 % bolnikov z RP.1 Glede na te podatke bi v Sloveniji pričakovali 60–120 ljudi s tem sindromom. Patogeneza Do sedaj so odkrili 9 genov, ki povzroča- jo Usherjev sindrom, najpogosteje sta muti- rana gena USH2A in MYO7A.2 Nekateri geni lahko povzročajo tudi izolirano RP ali priza- detost sluha. Proteini, ki so produkti genov »Usher«, v notranjem ušesu sodelujejo pri razvoju slušnega organa in pri zaznavi slu- ha, okvare pa privedejo do zaznavne naglu- šnosti.3 V mrežnici jih najdemo na prehodu med notranjimi in zunanjimi segmenti foto- receptorjev, kjer naj bi se med seboj povezo- vali v funkcionalno enoto, pa tudi v drugih predelih fotoreceptorjev, v celicah retinal- nega pigmentnega epitela (RPE) in Müller- jevih celicah.4 Njihova vloga v mrežnici za zdaj še ni znana, okvare pa vodijo v nastanek pigmentne retinopatije. Pigmentna retinopatija je progresivna obojestranska degeneracija mrežnice, ki se Abstract Usher syndrome is an autosomal recessive dis- ease with prevalence of 3–6/100.000 and is the most common syndrome that affects vision and hearing. Three subtypes are distinguished on the basis of different degree of hearing loss. All pa- tients develop retinitis pigmentosa with night vi- sion difficulties and constriction of visual field, and ultimately a decline in visual acuity and col- or vision. Future holds promise for gene therapy. We present a patient with typical clinical picture of Usher syndrome, who started noticing night vision problems at age 13. At age 25 he was oper- ated on for posterior cortical cataracts. At age 34 he has only 5–10° of visual field remaining with 1.0 visual acuity in both eyes. Fundus autofluo- rescence imaging revealed a typical hyperauto- fluorescent ring on the border between normal and affected retina. 1 Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Grablovičeva 46, 1000 Ljubljana 2 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta Ljubljana, Zaloška 4, 1000 Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: prof. dr. Marko Hawlina, dr. med., Očesna klinika, Univerzitetni klinični center ljubljana, grablovičeva 46, 1000 ljubljana email: marko.hawlina@ mf.uni-lj.si) Ključne besede: pigmentna retinopatija, zaznavna naglušnost, distrofija mrežnice, avtofluorescenca, optična koherenčna tomografija Key words: retinitis pigmentosa, sensorineural deafness, retinal dystrophy, fundus autofluorescence, optical coherence tomography Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2012; 81: I-133–9 Prispelo: 20. feb. 2012, Sprejeto: 30. apr. 2012 I-134 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew Slika 1: avdiogram bolnika z Usherjevim sindromom, ki kaže obojestransko zaznavno prizadetost sluha. Slika 2: družinsko drevo bolnika z Usherjevim sindromom (označen s puščico) in predviden potek dedovanja. Usherjev sindrom imata tudi babica in njena sestra. Klinična slika Klinično poznamo tri tipe, ki se med seboj ločijo predvsem glede na stopnjo pri- zadetosti sluha. Za tip 1, ki predstavlja pri- bližno tretjino primerov, je značilna huda prirojena prizadetost sluha in ravnotežnega organa.9 Za tip 2, ki predstavlja dve tretjini primerov, je značilna zmerna prirojena pri- zadetost sluha. Za tip 3, ki je zelo redek, je značilna napredujoča izguba sluha.4 Pri vseh tipih je prisotna pigmentna re- tinopatija. Prvi simptom RP so navadno te- žave z nočnim vidom, ki se pojavijo v otro- ških letih ali zgodnji mladosti.10 Značilno je tudi ožanje vidnega polja, ki vodi v tunelski vid. Kasneje pride do prizadetosti centralne vidne funkcije, ki se kaže z upadom vidne ostrine in barvnega vida.11 Pri 10–20 % bol- nikov pride do pojava cistoidnega makular- nega edema (CME), ki še dodatno prizadene centralno vidno funkcijo.12 Pogost je tudi pojav sive mrene, pri njeni odstranitvi pa je pogosta šibkost lečnih zonul in zamotnitev zadnje lečne ovojnice.13 Diagnoza Na Usherjev sindrom pomislimo vedno, kadar je pri bolniku s pigmentno retinopati- jo prisotna sočasna prizadetost sluha. Anamneza. Pomemben je podatek o težavah z nočnim vidom in ozkem vidnem polju (npr. zaletavanje pri hoji). Prizadetost sluha je pri tipu 1 huda, tako da bolnik ko- municira z znakovnim jezikom, pri tipu 2 pa blažja in bolnik navadno uporablja slu- šni aparat. Prizadetost ravnotežnega organa lahko ugovimo s podatkom, da je bolnik ka- sneje shodil.9 Pomembna je družinska ana- mneza, saj so lahko prizadeti tudi sorojenci. Vidna ostrina in barvni vid. Centralna vidna funkcija je v začetku večinoma nor- malna. Slabšanje vidne ostrine in barvnega vida kaže na progresijo bolezni ali pa nasta- nek zapletov, kot sta siva mrena ali cistoidni makularni edem. Vidno polje. Preiskava vidnega polja po Goldmannu največkrat pokaže izrazito zo- žanje vidnega polja. Pri nekaterih bolnikih je v začetni fazi prisotno še široko vidno polje s paracentralnim skotomom ali pa perifer- običajno prične v srednji periferiji. Sprva so bolj prizadete paličnice, kasneje pa tudi če- pnice.5 Patogeneza še ni pojasnjena. Vzrok so lahko mutacije v mnogih različnih genih, katerih končni rezultat je apoptoza fotore- ceptorjev preko mitohondrijske poti.6,7 Po propadu fotoreceptorjev pride do migra- cije pigmentnih celic iz RPE proti žilam v notranjih plasteh mrežnice, kar privede do nastanka značilnih pigmentnih sprememb v obliki kostnih celic.8 Zdrav Vestn Supl | Usherjev sindrom I-135 PreglednI članek/reVIew Slika 3: a. Slika očesnega ozadja bolnika z Usherjevim sindromom v starosti 22 let. B. Slika očesnega ozadja babičine sestre z napredovalo pigmentno retinopatijo. Vidna je bleda papila, ozke žile in pigmentacije v obliki kostnih celic, ki so v napredovali fazi bližje žilnim lokom. Slika 4: Posteriorna kortikalna katarakta pri bolniku z Usherjevim sindromom. bolnikov je prisoten parafoveolarni hiperav- tofluorescenčni obroč,15-17 pri drugih lahko vidimo centralno hiperavtofluorescenco15 ali druge vzorce AF. V zgodnji fazi je lahko obroč bolj širok in ga vidimo le pri slikanju s široko lečo, ki zajame 50°. Z napredovanjem bolezni se zožuje, kar je povezano s slabša- njem vidne ostrine in izgubo občutljivosti mrežnice zunaj obroča kljub navidezno nor- malni morfologiji.15 Optična koherenčna tomografija (OCT). S preiskavo OCT ocenjujemo ohra- njenost fotoreceptorjev. Opazujemo pred- vsem tretjo visoko reflektivno linijo (inner/ outer segment junction, IIS/OS; znana tudi kot ISe ali inner segment elipsoid), ki se nahaja na meji med zunanjimi in notranji- mi segmenti fotoreceptorjev. Pomemben kazalec je tudi debelina sloja jeder fotore- ceptorjev (outer nuclear layer, ONL). Ob propadanju fotoreceptorjev pride do izgi- njanja linije IS/OS od periferije proti fovei. Mesto izginotja IS/OS na OCT sovpada z notranjim robom hiperavtofluorescenčnega obroča.15,17 Z OCT lahko opazujemo tudi nastanek CME. Elektrofiziologija. Elektrofiziološko te- stiranje je pomembno predvsem v zgodnji fazi bolezni, saj so amplitude odzivov lahko znižane že pred spremembami na očesnem ozadju.13,18 Delovanje periferne mrežnice ni otoki vidnega polja.14 Mikroperimetrija nam lahko glede na stadij bolezni pokaže ohranjeno ali prizadeto občutljivost makule. Očesni pregled. V sprednjem segmentu ocenjujemo prisotnost sive mrene ali zamo- tnitve zadnje lečne ovojnice. Na očesnem ozadju navadno vidimo bledo papilo vidne- ga živca, ozke žile in periferne pigmentacije. Lahko vidimo tudi prisotnost CME, ki pa je vidna zlasti z napravo OCT.13 Avtofluorescenca (AF). Za diagnozo RP je zelo pomembno slikanje avtofluorescence očesnega ozadja, ki nam tudi pri navidezno normalnem očesnem ozadju lahko prika- že izrazite spremembe. Pri več kot polovici I-136 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew Slika 5: Spreminjanje vidnega polja in avtofluorescence s časom pri bolniku z Usherjevim sindromom. Izoptera II/4 je sprva obsegala okoli 10° (polmer) in se je v 12 letih le malo zožila, medtem ko je izoptera V/4 zajemala skoraj celo vidno polje in se je v istem času bistveno zožila. notranji premer hiper- avtofluorescenčnega obroča se je v devetih letih zmanjšal le za približno 1°. (Diamox), v dnevnem odmerku do 500 mg, ki pa pri kronični obliki edema pogosto niso učinkoviti.13 V razvoju je mrežnični vsadek oz. umetna mrežnica, ki pri napredovali bolezni omogo- ča nekolikšno povrnitev vidne funkcije.20,21 V prihodnosti se obeta možnost genskega zdravljenja. Usherjev sindrom se deduje re- cesivno, pri tem gre za pomanjkljivo delo- vanje proteinov, ki bi jih lahko nadomestili z vnosom zdravega gena. Ker je prizadetost sluha navadno prisotna že ob rojstvu, bi lah- ko ob zgodnji diagnozi zdravljenje pričeli še pred začetkom mrežnične degeneracije. Ra- zvoj genskega zdravljenja upočasnjuje dej- stvo, da so nekateri geni (npr. USH2A) zelo veliki, kar povzroča probleme pri vnašanju gena v mrežnico. Drugi problem je to, da na trenutnih živalskih modelih iste mutacije ne povzročajo pigmentne retinopatije, kar otežuje preverjanje učinkovitosti genske- ga zdravljenja na živalih.22 Največ uspeha je bilo pri razvoju genskega zdravljenja z genom MYO7A; v januarju 2012 so v ZDA ocenjujemo s skotopično in fotopično elek- troretinografijo (SFERG), ki pokaže znižane ali neizzivne amplitude paličnic, kasneje pa tudi čepnic. Centralno funkcijo ocenjujemo s slikovnim ERG (PERG) in multifokalnim ERG (mfERG).16 Genetsko testiranje. Diagnozo lahko potrdimo z genetskim testiranjem. Zaradi izjemne raznolikosti mutacij je najuspešnej- ša metoda sekvenciranje vseh devetih Usher genov, s katero lahko najdemo vsaj eno mu- tacijo pri 91 % bolnikov.2 Manj uspešna je DNA mikromreža, na kateri so zbrane le že znane mutacije in omogoča odkrivanje pri 30–50 % bolnikov.19 Zdravljenje Za Usherjev sindrom trenutno še ni na voljo vzročnega zdravljenja. Sivo mreno lah- ko odstranimo, v primeru zamotnitve zadnje lečne ovojnice pa napravimo kapsulotopijo z YAG laserjem. Cistoidni makularni edem zdravimo z inhibitorji karbonske anhidraze Zdrav Vestn Supl | Usherjev sindrom I-137 PreglednI članek/reVIew Slika 6: a. Optična koherentna tomografija skozi foveo. B. avtofluorescenca. Sliki sta poravnani tako, da se prostorsko ujemata. Meja med notranjimi in zunanjimi segmenti fotoreceptorjev je vidna le znotraj hiper- avtofluorescenčnega obroča. na slikah aF in OCT je projiciran rezultat mikroperimetrije, ki prikazuje zmanjšano občutljivost mrežnice zunaj obroča (0 dB), ter preiskava po goldmannu, ki s stimulusom V/4 zajame nekoliko širše področje vidne funkcije. I-138 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 PreglednI članek/reVIew katerega je značilna pigmentna retinopatija in zmerna zaznavna prizadetost sluha. Pri bolniku je v starosti 34 let močno prizadeta periferna mrežnica, centralno pa je ohranje- no področje v velikosti 5–10° vidnega polja, ki se počasi zožuje. Upad vidne ostrine pri 25 letih je bil posledica sive mrene. Obvestilo V Nevrooftalmološki ambulanti na Oče- sni kliniki v Ljubljani sistematično spremlja- mo bolnike z Usherjevim sindromom in ostalimi mrežničnimi distrofijami, vključno z genetsko analizo. Oftalmologe prosimo, da bolnike z Usherjevim sindromom napotijo na pregled (za informacije smo dosegljivi na usher.slovenija@gmail.com). pričeli izvajati prvo klinično študijo pri bol- nikih s sindromom Usher, ki imajo mutacije v tem genu.23 Klinični primer Moški, star 22 let, je prišel v nevrooftal- mološko ambulanto. Povedal je, da ima od 13-tega leta težave z nočnim vidom, od 18- tega leta pa tudi ožje vidno polje. Pri sedmih letih je bila ugotovljena zaznavna naglušnost, zaradi česar nosi slušni aparat (Slika 1). Nje- gova babica in njena sestra imata RP in tudi slabše slišita (Sliki 2 in 3B). Ob pregledu je imel vidno ostrino (visual acuity, VA) 1,0 de- sno in 0,8 levo. Vidno polje po Goldmannu je pokazalo zoženje izoptere II/4 na 12–15°, izoptera V/4 pa je zajemala še skoraj celotno vidno polje. Na očesnem ozadju so bile vidne ožje žile ter pigmentacije zunaj žilnih lokov (Slika 3A). Postavljena je bila diagnoza RP v sklopu sindroma Usher (Tip 2). Pri 25 letih je prišel ponovno, ker je opažal slabšanje vi- dne ostrine. VA je bila 0,5 desno in 0,6 levo, pregled pa je pokazal obojestransko sivo mreno (Slika 4). Opravil je tudi slikanje av- tofluorescence, ki je pokazalo parafoveolarni hiperavtofluorescenčni obroč, ter elektrofi- ziološko testiranje, ki je pokazalo neizzivne skotopične in fotopične odzive mrežnice (SFERG). Tudi slikovni ERG (PERG) ni bil razpoznaven iznad šuma, kar je bilo verje- tno posledica meglenega centralnega vida zaradi sive mrene. Bolnik je imel operirano sivo mreno in napravljeno z YAG kapsuloto- mijo, po čemer se mu je vidna ostrina zelo izboljšala. Ob zadnjem pregledu pri 34-tih letih je bila 1,0 obojestransko. Imel je nekoli- ko prizadet barvni vid (Ishihara 11/15 desno in 10/15 levo). Vidno polje po Goldmannu je pokazalo zožanje izoptere II/4 na 5–10° ter tudi zožanje izoptere V/4, hiperavto- fluorescenčni obroč na AF pa se je zožil za približno 1° (Slika 5). Optična koherenčna tomografija je pokazala ohranjeno plast fo- toreceptorjev znotraj obroča (Slika 6A), ki je sovpadalo z dobro občutljivostjo mrežnice v tem področju (Slika 6B). Genetska analiza je potrdila heterozigotno mutacijo na genu USH2A. Komentar. Pri bolniku gre za značilno klinično sliko Usherjevega sindroma tip 2, za Zdrav Vestn Supl | Usherjev sindrom I-139 PreglednI članek/reVIew 12. Sahel J, Bonnel S, Mrejen S, Paques M. Retinitis pi- gmentosa and other dystrophies. Dev Ophthalmol 2010; 47: 160–7. 13. Hamel C. Retinitis pigmentosa. Orphanet J Rare Dis 2006; 11: 1: 40 14. Fishman GA, Bozbeyoglu S, Massof RW, Kimber- ling W. Natural course of visual field loss in pa- tients with Type 2 Usher syndrome. Retina 2007; 27(5): 601–8. 15. Aizawa S, Mitamura Y, Baba T, Hagiwara A, Oga- ta K, Yamamoto S. Correlation between visual function and photoreceptor inner/outer segment junction in patients with retinitis pigmentosa. Eye 2009; 23: 304–8. 16. Popovic P, Jarc-Vidmar M, Hawlina M. Abnor- mal fundus autofluorescence in relation to retinal function in patients with retinitis pigmentosa. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2005; 243: 1018–27. 17. Lenassi E, Troeger E, Wilke R, Hawlina M. Cor- relation between Macular Morphology and Sen- sitivity in Patients with Retinitis Pigmentosa and Hyperautofluorescent Ring. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012; 53(1): 47–52. 18. Mets MB, Young NM, Pass A, Lasky JB. Early dia- gnosis of Usher syndrome in children. Trans Am Ophthalmol Soc 2000; 98: 237–42. 19. Cremers PM, Kimberling WJ, Kulm M, de Brouwer AP, van Wijk E, te Brinke H, et al. Development of a genotyping microarray for Usher syndrome. J Med Genet 2007; 44(2): 153–160. 20. Chader GJ, Weiland J, Humayun MS. Artificial vision: needs, functioning, and testing of a retinal electronic prosthesis Prog Brain Res 2009; 175: 317–32. 21. Zrenner E, Bartz-Schmidt KU, Benav H, Besch D, Bruckmann A, Gabel VP, et al. Subretinal elec- tronic chips allow blind patients to read letters and combine them to words. Proc Biol Sci 2011; 278(1711): 1489–97. 22. Williams DS. Usher syndrome: animal models, re- tinal function of Usher proteins, and prospects for gene therapy. Vision Res 2008; 48(3): 433–41. 23. ClinicalTrials.gov marec 2012. Dosegljivo na: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01505062?t erm=usher+syndrome&rank=2 Literatura 1. Boughman JA, Vernon M, Shaver KA. Usher syn- drome: definition and estimate of prevalence from two high-risk populations. J Chronic Dis 1983; 36(8): 595–603. 2. Bonnet C, Grati M, Marlin S, Levilliers J, Hardelin JP, Parodi M, et al. Complete exon sequencing of all known Usher syndrome genes greatly improves molecular diagnosis. Orphanet J Rare Dis 2011; 11: 6–21. 3. Bonnet C, El-Amraoui A. Usher syndrome (sen- sorineural deafness and retinitis pigmentosa): pathogenesis, molecular diagnosis and therapeutic approaches. Curr Opin Neurol 2012; 25(1): 42–9. 4. Saihan Z, Webster AR, Luxon L, Bitner-Glindzicz M. Update on Usher syndrome. Curr Opin Neurol 2009; 22(1): 19–27. 5. Gregory-Evans K, Bhattacharya SS. Genetic blin- dness: current concepts in the pathogenesis of hu- man outer retinal dystrophies. Trends Genet 1998; 14(3): 103–8. 6. Milam AH, Li ZY, Fariss RN. Histology of the hu- man retina in retinitis pigmentosa. Prog Retin Eye Res 1998; 17: 175–205. 7. Cottet S, Schorderet DF. Mechanisms of apoptosis in retinitis pigmentosa. Curr Mol Med 2009; 9(3): 375–83. 8. Jaissle GB, May CA, van de Pavert SA, Wenzel A, Claes-May E, Giessl A, et al. Bone spicule pigment formation in retinitis pigmentosa: insights from a mouse model. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010; 248(8): 1063–70. 9. Cohen M, Bitner-Glindzicz M, Luxon L. The chan- ging face of Usher syndrome: clinical implications. Int J Audiol 2007; 46(2): 82–93. 10. Tsilou ET, Rubin BI, Caruso RC, Reed GF, Pikus A, Hejtmancik JF, Iwata F, Redman JB, Kaiser-Kupfer MI. Usher syndrome clinical types I and II: could ocular symptoms and signs differentiate betwe- en the two types? Acta Ophthalmol Scand 2002; 80(2): 196–201. 11. Kalloniatis M, Fletcher EL. Retinitis pigmentosa: understanding the clinical presentation, mechani- sms and treatment options. Clin Exp Optom 2004; 87(2): 65–80.