G-CSF DEJAVNIK, KI SPODBUJA RAST GRA- NUTOCITOV Ianja ocvirĘ Borut Štobuc Bele kĺlne celice so odgovome za obrambo telęsa pred okužbami in tujimi snovmi. Pri zdravljenju rakavih obolenj s citotoksičnimi zdravili in obsevanjem se število teh celic pogosto zmanjša, zaradi čęsar bolniki pogosteje obolevajo za okuŽbami, zdravljenje le-teh pa je dolgotrajno. V preteklosti so morali odmerke citostatikov pogosto prilagoditi posameznim bolnikom. Pred nekaj leti pa smo začeli uporabljati rekombinantne humane rastne faktorje za krvne celice, ki nam omogočajo varno zdravljenje s citostatiki tudi v večjih količinah, zaradi česar sta uspešnost in učinkovitost zdravljenja večja. Zrele oblike krvnih celic živijo različno dolgo: eritrociti ]-20 dni, trombociti 8 dni, nevtrofilci 7-8 Uľ, monociti 3 dni, limfociti T in B pa lahko živijo tudi do nekaj let. Kľvne celice nastajajo neprekinjeno. Pri zdravem odraslem jih vsako uÍo nastane 10 bilijonov. Ce je potrebno, se to število lahko nekajkĺat poveča. Nastajanje kÍvi uravnavajo številne snovi, ki jih imenujemo hematopoetski rastni dejavniki - citokini. G.CSF DEJAYIYIK, KI SPODBUJA RAST GRANULOCITOY G-CSF je glikoprotein, ki uravnava nastajanje in delovanje nevtrofilnih granulocitov. Nastaja v različnih celicah: nevtrofilcih, fibroblastih, endotelnih celicah in stromalnih celicah kostnega mozga. Nastajanje poveča stimulacija z endotoksini TNĘ IL_2' GM-CSF. Gen za G-CSF je na dolgem kľaku kĺomosoma ]'7 v eni sami kopiji. Nasbv avtorjev: mą. Ianja ocvirk dn med., doc. dr. Bonł Štabrc, di med., onkolđki ingítut Ljubljana 20 .'l Pri normalnem odraslem človeku je v krvi 20 - 95 pýml G- CsF, ki je odgovoręn zL uravnavanje in nastajanje nevtrofilcer'. Pri bakteriemiji, ki se odraža z nevtrofilno levkocitozo zrastejo vrednosti endogenega G-CSF do 2000 pďml, kar še dodatno potrjuje, da G-CSF uravnava nastajanje nevtrofilcev v organizmu. G-CSF omogoča preživetje, spodbuja ľast in širjenje nezrelih prekurzorjev nevtrofilnih granulocitov, veča število promielocitov in mielocitov. G-CSF spodbuja tudi endotelne celice Žil, da se množijo in emigľirajo. Pri bolnikih z malignimi obolenji, ki so prejeli kemoterapevtike. je to naravno' uravlloteženo nastajanje zrelth oblik celic kostnega mozga spremenjeno, porušeno. Citotoksična zdravila uničujejo vmesne' hitro se deleče oblike celic kostne3a mozga. Zarađi tega in zarudi kratke življenjske dobe zrelih oblik kostnega mózga se v nekaj dneh po kemoterapiji zniža število zrelih celic v krrłi. ŻĄenjska doba krvnih celic je ruzlična. Najkrajšo imajo nevtrofilci, zato kemoteľapija najbolj prizadene ravno te. Zarudi zniźanja števila celic se zaćno iz|očati rastni dejavniki, ki spodbudijo delitev matične celice kostnega moz3a in zorenje dokončnih oblik Za nastanek zrele oblike je potrebnih nekaj ďni, zato se število krvnih celic po kemoterapiji normalizira šele po tem obdobju. Ves ta čas pa so bolniki mnogo bolj dovzetni za okuźbe, saj je njihov obrambni mehanizem močno oslabljen. Vendar pa to obdobje, ko je nevarnost okužbe zelo velika, lahko skrajšamo z uporabo rekombinantnega G-CSF. Że nekaj let je na tržišču humani rekombinantni G-CSĘ ki ga pridobivajo z genskim inženiringom' s pomočjo E.coli. Njegova farmakološka učinkovitost je podobna tisti pri naravnem G_ CSF. Humanai rekombinantni G-CSF je pripravljen tako za i.v. kot za s.c. dajanje. Aplikacija G-CSF skĺajša čas nastajanja zrelih oblik nevtrofilcev in areča njihovo število v kĺri. Nevtrofilni granulociti, ki se izplavljajo v periferno kri po stimulaciji z G- CSF, so funkcionalno normalni, tako v fagocitiranju, migraciji 2T in aktivaciji' Po i.v. dajanju G-CSF dosežemo najvišje vrednosti nevtrofilcev v periferni krvi źe po 4 _ 6 urah, medtem ko je pri subkutanem dajanju vrh pomaknjen na L0 - 12 ur po dani dozi G-CSF. Povečanje števila nevtrofilcev je odvisno od doze danega G-CSF. Ponavljajoča se doza, večja od 3.5 mcg/kg na dan, podvoji število nevtrofilcev vsak dan. Po dajanju G-CSF lahko v diferencialni kľvni sliki opažamo nezrele oblike celic, od paličastih granulocitov do mielocitov in promielocitov. G- CSF učinkuje tudi na funkcijo nevtrofilcev; ryišana je zmožnost fagocitiĺanja pa tudi kemotaka, celična citotokičnost in direktno ubijanje. Znotrajcelična razgtadnja nevtrofilcev ostaja ne_ spremenjena. Dvojne slepe klinične raziskave so pokazale, da dodajanje G- CSF pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo, zmanjša število okužb in vročinskih nevtropenij. Nevtropenlj je manj, njihovo trajanje je kĺajše, bolniki pa so zato manj ogroženi. Vse skupaj pa zmanjšuje smrtnost zarudi nevtrofilnih okužb, čas bivanja v bolnišnici in potrebo uporabe antibiotikov. Bolnikom, ki jih zdravimo z visokimi odmerki citostatikov, in bolnikom, pri katerih zaradi izbora citostatikov obstaja večja verjetnost hujše levkopenije, dajemo rastne faktorje neposredno po kemoterapiji. Tedaj število krvnih celic še ni zniźano, mi pa že spodbudimo nastajanje novih. Tako omilimo ali preprečimo nevtropenijo in nastajanje okužb' vse to pa omogoča, da pri bolniku lahko pravočasno in v polni dozi inłedemo naslednje zdravljenje s citostatiki ter s tem dosežemo izboljšanje končnih rezultatov zdravljenja rakavega obolenja in tudi izboljšanje kakovosti Življenja bolnikov z rakom. Z&avljenje z G_CSF bolniki običajno dobro prenašajo. Med najpogostejše stranske učinke tega zdravljenja sodijo bolečine v kosteh, v križu, medęnici ali prsnici, ki se pojavijo v pwih 24 urah. V posameznih primerih zapaźamo še rdečino koŽ,e, gastrointestinalne težave in blago povišano telesno temperaturo. 22 ZAKIJUČEK Zdrav|jenje z G-CSF zmanjšuje število, stopnjo in trajanje levkopenij po KT. Delovanje nevtrofilcev, ki ob tem nastanejo, je noľmalno' Bolniki zdravljenje dobro prenašajo, to pa nam omogoča, da jim lahko izpeljemo zdravljenje, ki zagotavlja boljše rczu|tate in bolj kakovostno življenje. Líteratuła 1. Cravuford J, Ozer H et al. Reduction by granulocite colony stimulating factor of fever and neutropenia induced Ę chemotherapy in patients wiÍh smaII-ceII lung cancer. N EngI I of Med 1991; 325: 164-170. 2. Gabrilove IL. Clinical applications of granulociłe colony stimulati'ng factor (G-CSF). Growth Factors 1992; 6: 187-91. 3. Gabrilove IL, Golde DW. Hematopoetic growth factors. In: De Wta W et aL Cancer PrincĘIes and pmctfue of oncologl. 4th ed Philadelphia: JB Lippincott Co, 1993; 2275-91. 4. Roilides E, Walsh TJ, Pizzo PĄ Rubin M' Granulocite colony stimulating factor enbences the phagocyte and bactericidal activity oÍ normal and defective humnn neutrophil. I Infect Dis 1991; 163: 579-83. 5. Takaola M et al. The use of granulocite colony - stimulating factor to shorten the intental between cycles of mitomicyn C, vindesine and cisplatin chemotherapy in non-small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1992; 31: 182-6. 6. Thiller-Lenoir V et .aI. Recombinant granulocite stimulating factor reduces the infections complications of cytotoxic chemotherapy. Focus Growth Factors 1993; 4: 14. 23