132 Kemija • Vzpon in razcvet organokatalize
m Proteus 80/3, 4 • November, december 2017
Vzpon in razcvet organokatalize
Uroš Grošelj in Sebastijan Ričko
Organokataliza pomeni uporabo majhnih organskih molekul kot katalizatorjev za pospeševanje in usmerjanje organskih reakcij. V zadnjih dveh desetletjih je organokataliza doživela eksponentno rast in razvoj ter danes uspešno zapolnjuje vrzel med biokatali-zo in katalizo s kovinami.
Sinteza velike večine komercialno dostopnih spojin vključuje vsaj en katalizirani sintezni korak, kar umešča katalizo v središče moderne sintezne kemije. Razvoj visoko učinkovitih katalizatorjev sodi med najbolj aktivna področja sodobnih raziskav, kar izvira iz potrebe po zniževanju porabe energije, skrbi za okolje in ohranjanju naravnih virov (trajnostni razvoj). Idealna katalizirana kemijska reakcija bi dala produkt s stoodstotnim izkoristkom in stoodstotno selektivnostjo ob nizki porabi energije na okolju prijazen način (Zhou, 2016). Katalizator je snov, ki sodeluje pri kemijski reakciji tako, da poveča hitrost kemijske reakcije (k) v primerjavi z nekatalizirano reakcijo (k j). Katalizator (Kat) se pri reakciji ne porabi in ostaja nespremenjen, zato lahko v reakciji nastopa v substehiometričnih količinah, kar praktično pomeni, da ena molekula katalizatorja lahko pretvori več kot eno molekulo reaktanta A v ustrezno število molekul produkta B (shema 1).
Iz energijskega diagrama (slika 1, levo) pretvorbe reaktanta A v produkt B vidimo, da je za uspešen začetek reakcije treba dovesti določeno minimalno energijo (prosta energija aktivacije (AG^)), ne glede na to, da je prikazana reakcija eksotermna, kar pomeni, da se pri reakciji energija sprošča. Tudi butan, ki ga uporabljamo kot gorivo za plinske štedilnike, potrebuje energijo aktivacije (iskro) za začetek gorenja. Enako velja za en-dotermne reakcije, kjer se energija pri reakciji porablja (slika 1, desno). Energijo aktivacije oziroma pregrado, ki jo ta predstavlja, pa lahko z uporabo katalizatorja znižamo, kar pomeni, da reakcija poteka hitreje kot nekatalizirana reakcija (slika 1). Katalizator vpliva le na hitrost reakcije (kinetiko) in ne na kemijsko ravnotežje oziroma termodi-namsko podobo pretvorbe. Pri kemijski sintezi, še posebej v stereose-lektivni sintezi, pa je bistvena naloga katalizatorja poleg pospeševanja reakcije tudi zagotavljanje selektivnosti reakcije. Če pri nekatalizirani reakciji nastanejo iz reaktan-ta A poleg želenega produkta B tudi stranski produkti C, D in E, želimo z uporabo katalizatorja doseči čim višjo selektivnost (kemo- in/ali stereoselektivnost) pretvorbe
Shema 1: A = reaktant; B = produkt; Kat = katalizator; k, k j ■■ konstanta reakcijske hitrosti.
Vzpon in razcvet organokatalize • Kemija 133
reakcijska koordinate	reakcijska koordinata
Slika 1: Levo — eksotermna reakcija; desno — endotermna reakcija; modra — nekatalizirana reakcija; rdeča -katalizirana reakcija.
Shema 2: Selektivna tvorba produkta B iz reaktanta A s pomočjo katalizatorja Kat.
oziroma tvorbo zgolj želenega produkta B (shema 2).
Učinkovitost katalizatorja se podaja s TON (turnover number, pretvorbeno število). Število TON pomeni število molov reaktanta A, ki ga en mol katalizatorja pretvori v produkt B, preden se katalizator izrabi. Analogno TON predstavlja tudi število molekul reaktanta A, ki jih v produkt B pretvori ena molekula katalizatorja, preden se izrabi. V teoriji bi imel idealni katalizator neskončni TON, katalizator se nikoli ne bi izrabil. V praksi pa znašajo vrednosti TON od 100 do nekaj milijonov. Po drugi strani pa TOF (turnover frequency, pretvorbena frekvenca) izkazuje aktivnost katalizatorja oziroma število molekul reaktanta A, ki jih v produkt B pretvori ena molekula katalizatorja v časovni enoti, na primer v eni uri. V organski sintezi se že dolgo časa uporabljata organokovinska kataliza in biokata-
liza. Kataliza s kovinami prehoda, zlasti organokovinska kataliza, sodi med najbolj preučevane sisteme, ki ga že dolga desetletja uporabljajo v proizvodnji osnovnih in finih kemikalij. Proste d-orbitale kovin so odgovorne za aktivacijo substrata in pospešitev reakcije. Mnoge kovinske katalizatorje odlikujeta visoka aktivnost (TON = 106 in TOF = 105 h-1) in selektivnost, ki je podobna ali celo presega encimske katalizatorje (Zhou, 2016). Biokatalizo uporabljajo v biologiji, biokemiji in organski kemiji. Tipični bio-katalizatorji so encimi. Encimi so biološke makromolekule. Večina encimov je protei-nov, manjša količina je katalitskih molekul RNA. Tudi biokatalizatorje odlikujeta visoka aktivnost in selektivnost. V začetku 21. stoletja se je začel razcvet or-ganokatalize, ki danes sodi, poleg organoko-vinske katalize in biokatalize, med uveljavljena orodja v stereoselektivni organski sintezi. Ne glede na to, da organokatalizatorji ne dosegajo vrednosti TON in TOF organo-kovinskih katalizatorjev in biokatalizatorjev, katalizirajo reakcije z visoko selektivnostjo in v mnogih primerih na način, ki je komplementaren organokovinskim katalizatorjem in biokatalizatorjem (Torres, 2013).
134 Kemija • Vzpon in razcvet organokatalize
m Proteus 80/3, 4 • November, december 2017
Bistvene prednosti organokatalizatorjev so sledeče:
Organokatalizatorji so majhne organske molekule, ki so obdržale in/ali nadgradile katalitsko aktivnost svojih sorodnikov, ma-kromolekulskih biokatalizatorjev. V večini primerov so organokatalizatorji sintezno lahko dostopni iz naravnih spojin kiralnega bazena, kot so ogljikovi hidrati, terpeni oziroma terpenoidi in aminokisline.
V	primerjavi z organokovinskimi katalizatorji delujejo v odsotnosti potencialno toksičnih kovin, kar je lahko problematično zlasti pri sintezi farmacevtskih učinkovin. Organokatalizatorji so praviloma obstojni v prisotnosti kisika in vlage, kar bistveno olajša njihovo praktično uporabo v sintezi, še posebej v primerjavi z organokovinskimi katalizatorji (Torres, 2013).
V	sintezni organski kemiji zasledimo uporabo organokatalizatorjev že v zgodnjih delih Emila Knoevenagela (leto 1896). V njih je študiral uporabo primarnih in sekundarnih aminov in njihovih soli kot katalizatorjev aldolnih kondenzacij 0-ketoestrov in malo-natov z aldehidi in ketoni (List, 2010). Prvo visoko enantioselektivno organokatali-zirano reakcijo (s prolinom katalizirana al-dolna reakcija) so v sedemdesetih letih 20. stoletja neodvisno razvili Hajos in Parrish ter Eder, Sauer in Wiechert (raziskovalni skupini farmacevtskih družb Hoffmann-la-Roche in Schering) (shema 3) (Torres, 2013).
Zal pa ta reakcija ni spodbudila širšega odziva kemijske skupnosti in nadaljnjega razvoja organokatalize vse do njenega eksponentnega razvoja, ki se je začel konec 20. stoletja (Torres, 2013). Leta 2000 so List, Barbas in Lerner ponovno obudili enaminsko orga-nokatalizo (List, Lerner, Barbas III, 2000). Še istega leta je MacMillan razvil iminsko organokatalizo (Ahrendt, Borths, MacMil-lan, 2000). Ze leta 1998 je Jacobsen poročal o uporabi kiralnih tiosečninskih organoka-talizatorjev v Streckerjevi reakciji (Sigman, Jacobsen, 1998), kar je spodbudilo razvoj številnih novih učinkovitih (tio)sečninskih organokatalizatorjev, kot je na primer Take-motov bifunkcionalni organokatalizator (leto 2003) (Okino, Hoashi, Takemoto, 2003). Asimetrična Af-heterociklična karbenska or-ganokataliza je dosegla prve pomembne rezultate leta 2002 z raziskavami Endersa in Kallfassa (Enders, Kallfass, 2002). Mehanistično lahko organokatalizatorje/or-ganokatalizo v grobem razdelimo glede na način aktivacije substrata, in sicer na:
1.	kovalentno organokatalizo, kjer med substratom in organokatalizatorjem pride do tvorbe kovalentne vezi in s tem akti-vacije substrata;
2.	nekovalentno organokatalizo, kjer orga-nokatalizator preko nekovalentnih interakcij s substratom tega aktivira in stereokemijsko nadzoruje potek reakcije (Torres, 2013).
Shema 3: Uporaba L-prolina v enantioselektivni aldolni kondenzaciji.
Vzpon in razcvet organokatalize • Kemija 135
Slika 2: Nekaj izbranih učinkovitih nekovalentnih organokatalizatorjev. Z rdečo barvo sta označena skeleta molekule kafre in kinina.
Kafrovec (Cinnamomum camphora). Rumeni kininovec (Cinchona officinalis).
Seveda bi- in polifunkcionalni organokata-lizatorji lahko učinkujejo skladno z obema načeloma aktivacije.
Pomembno skupino nekovalentnih organokatalizatorjev predstavljajo bifunkcionalni or-ganokatalizatorji, ki preko mreže vodikovih vezi aktivirajo tako nukleofilni kot elektro-filni substrat in ju stereokemijsko usmerjajo do produkta. Strukturno so to v glavnem derivati kinina in sorodnih alkaloidov, ci-kloheksan-1,2-diamina in terpenov, kot je kafra (slika 2) (Torres, 2013; Ričko, Svete, Stefane, Perdih, Golobič, Meden, Grošelj, 2016).
Najbolj reprezentativni predstavniki ko-valentnih organokatalizatorjev so ciklični sekundarni amini, pripravljeni iz derivatov
aminokislin, kot sta fenilalanin in prolin (slika 3) (Torres, 2013).
Kovalentna iminska organokataliza sodi med najbolj raziskana področja organokatalize. Obstajajo številne raziskave, ki so zelo natančno pojasnile mehanizem (potek) kovalentne iminske organokatalize. Zlasti zanimivo je zelo dobro ujemanje med teoretičnimi/računskimi raziskavami in eksperimentalnimi opazovanji. Na levi strani sheme 4 je predstavljen katalitski cikel iminske organokatalize. Pri iminski organokatalizi pride pri reakciji med organokatalizatorjem in a^-nenasičenim ketonom ali aldehidom do tvorbe iminijeve soli (reaktivni reakcijski intermediat), ki nato na stereoselektiven način kot aktivirani elektrofil reagira z iz-
136 Kemija • Vzpon in razcvet organokatalize
m Proteus 80/3, 4 • November, december 2017
branim nukleofilom. Sledeča hidroliza vodi do tvorbe produkta (P-funkcionalizirani aldehid ali keton) in organokatalizatorja, ki se vključi v nov katalitski cikel (shema 4 - levo). Na desni strani sheme 4 vidimo rentgensko strukturo izoliranega iminijevega intermediata, pripravljenega iz diarilprolinol etra kot organokatalizatorja (Torres, 2013). Organokatalizatorji so bili uspešno uporabljeni tako pri številnih totalnih sintezah
naravnih produktov kot tudi farmacevtskih učinkovin (Sun, 2015). Oseltamivir je učinkovina iz družine zaviralcev nevraminidaze, ki jo uporabljajo za zdravljenje in preprečevanje influence A in B. Leta 2010 so Ma in sodelavci razvili učinkovito sintezno pot do Oseltamivirja, katere ključni korak je orga-nokatalizirana Michaelova adicija (shema 5) (Sun, 2015).
Shema 4: Levo — katalitski cikel iminske organokatalize (Nu = nukleofil, * označuje nedefinirano kiralno središče na katalizatorju); desno — rentgenska struktura iminijeve soli, ki nastane iz diarilprolinol etra kot organokatalizatorja — anion je izpuščen.
Vzpon in razcvet organokatalize • Kemija 137
Shema 5: Sinteza Oseltamivirja.
Zaključek
Kljub zelo strmi rasti je razvoj organokatalize še vedno v fazi adolescence. Po eni strani se pojavljajo vedno nove potrebe po novih bolj učinkovitih organokatalizatorjih oziroma katalizatorjih, ki bi povezali organoka-talizo z organokovinsko katalizo. Po drugi strani pa predvsem z mehanističnega vidika organokataliza ni popolnoma raziskana, kar pa predstavlja podlago za razumevanje delovanja organokatalizatorjev in racionalno načrtovanje novih organokatalizatorjev. V prihodnosti lahko pričakujemo razvoj novih generacij organokatalizatorjev, ki bodo bistveno bolj učinkoviti, hkrati pa tudi povečan obseg uporabe organokatalize/organo-katalizatorjev pri sintezi zdravilnih učinkovin in biološko aktivnih naravnih spojin in njihovih analogov.
Literatura:
Zhou, Q.-L., 2016: Transition-Metal Catalysis and Organocatalysis: Where Can Progress Be Expected? Angewandte Chemie International Edition, 55: 5352— 5353.
Torres, R. R., 2013: Stereoselective Organocatalysis: Bond Formation Methodologies and Activation Modes. Hoboken, New Jersey: John Wiley&Sons, Inc. List, B, 2010: Emil Knoevenagel and the Roots of Aminocatalysis. Angewandte Chemie International Edition, 49: 1730-1734.
List, B., Lerner, R. A., Barbas III, C. F., 2000: Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions. Journal of the American Chemical Society, 122: 23952396.
Ahrendt, K. A., Berths, C. J., MacMillan, D. W. C., 2000: New Strategies for Organic Catalysis: The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels-Alder Reaction. Journal of the American Chemical Society, 122: 42233-224.
Sigman, M. S., Jacobsen, E. N., 1998: Schiff Base Catalysts for the Asymmetric Strecker Reaction Identified and Optimized from Parallel Synthetic Libraries. Journal of the American Chemical Society, 120: 2901—2902. Okino, T., Hoashi, Y., Takemoto, Y., 2003: Enantioselective Michael Reaction of Malonates to Nitroolefins Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts. Journal of the American Chemical Society, 125: 1267212673.
Enders, D., Kallfass, U., 2002: An Efficient Nucleophilic Carbene Catalyst for the Asymmetric Benzoin Condensation, Angewandte Chemie International Edition, 21: 1723-1725.
Ricko, S., Svete, J., Stefane, B., Perdih, A., Golobic, A., Meden, A., Groselj, U., 2016: 1,3-Diamine-Derived Bifunctional Organocatalyst Prepared from Camphor. Advanced Synthesis & Catalysis, 358: 3786-3796. Sun, B.-F., 2015: Total synthesis of natural and pharmaceutical products powered by organocatalytic reactions. Tetrahedron Letters, 56: 2133-2120.