n LU _l O m
LU >
LU
cc
LU
LU T
n <
LU
LU
St cc Q
n
ZDRAVLJENJE
ALZHEIMERJEVE
BOLEZNI
TREATMENT OF
ALZHEIMER'S
DISEASE
AVTORJI / AUTHORS:
Andreja Emeršič, mag. farm.1-2;
prof. dr. Zvezdan Pirtošek, dr. med., spec.1;
dr. Mateja Štempelj, univ.dipl. kem.2;
prof. dr. Borut Štrukelj, mag. farm.3
1	Laboratorij za kognitvno nevroznanost, Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center, Zaloška 2, 1000 Ljubljana
2	Entrapharm d.o.o., Pot k sejmišču 30, 1231 Ljubljana
3	Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana
povzetek
V preglednem članku so predstavljene odobrene zdravilne učinkovine za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni iz skupine zaviralcev holinesteraze ter anta-gonistov receptorjev NMDA : donepezil, galantamin, rivastigmin, takrin in memantin. V nadaljevanju so prikazane naravne zdravilne učinkovine, ki se uporabljajo predvsem kot prehranska dopolnila. Prav tako so opisane najobetavnejše sintezne učinkovine v razvoju in biološka zdravila, ki so v drugi ali tretji fazi kliničnih raziskav.
KLJUČNE BESEDE:
Alzheimer, zaviralci holinesteraze, EGCG, resveratrol, kurkumin, memantin, monoklonska protitelesa
povzetek
Registered drug substances for treatment of Alzheimer's disease are reviewed. They belong to a group of cholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine, galanthamine, tacrine) or antagonists of NMDA receptors (memantine). Some of most popular dietary supplements, derived from plants or animals are presented as well. In addition, we present the most promising synthetic and biological drug substances in development that undergo phase II or phase III of clinical trials.
KEYWORDS:
Alzheimer, cholinesterase inhibitors, EGCG, resveratrol, curcumin, memantine, monoclonal Abs
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: borut.strukelj@ffa.uni-lj.si
^Jvod
Alzheimerjeva bolezen je nevrološka motnja, za katero je značilno postopno odmiranje celic v nekaterih predelih možganov (predvsem hipokampusa in asociacijskih predelov možganske skorje), kar povzroči kognitivne in vedenjske spremembe. Klinično se simptomi Alzheimerjeve bolezni med posamezniki nekoliko razlikujejo, tipično pa se kažejo
predvsem s sindromo demence, s postopno izgubo srednjeročnega spomina ter zmanjšano sposobnostjo opravljanja vsakodnevnih dejavnosti, dokler ni bolnik popolnoma odvisen od okolice. Najpogosteje se pojavlja pri ljudeh nad 65 let. Ocenjujejo, da je v EU 6.8 milijonov, v Sloveniji pa 22.800 bolnikov z demenco (21), ki predstavlja veliko breme za zdravstveni sistem. Tako naj bi za neporedne in posredne stroške zdravljenja in oskrbe bolnikov z Alzhe-mierjevo boleznijo v EU porabili čez 100 milijard evrov in v Sloveniji 214.9 milijonov evrov letno, kar uvršča Alzhemi-merjevo bolezen med najdražje bolezni (21). Kljub velikemu številu novih bolnikov in nezadržnemu porastu bolezni v razvitem in tudi nerazvitem svetu pa je trenutno na voljo relativno skromna izbira zdravil, ki zmanjšujejo predvsem simptome, medtem, ko o vzroku nastanka bolezni vemo še relativno malo. Poleg sinteznih zdravil imamo na voljo
nekaj naravnih učinkovin, ki se tržijo predvsem kot prehran-ska dopolnila in zdravila brez recepta, v razvoju pa so novejša selektivnejša sintezna in biološka zdravila (1).
1
sintezna zdravila
1.1 ZAVIRALCI HOLINESTERAZE
Donepezil
Donepezil je najpogosteje uporabljana zdravilna učinkovina za zdravljenje blage do zmerno napredovale Alzheimerjeve bolezni iz skupine reverzibilnih zaviralcev acetilholineste-raze. Zdravilo podaljša učinek delovanja acetilholina v nevronskih sinapsah. Biološka uporabnost donepezila je skoraj 100 % in z lahkoto prehaja hematoencefalno ba-riero. Ker je razpolovna doba učinkovine 70 ur, se lahko jemlje le enkrat dnevno v odmerku 5 mg (začetni odmerek), ki se po mesecu dni lahko poveča na 10 mg. Najvišji dnevni odmerek pri napredovani stopnji Alzhemierjeve bolezni je 20 mg. Neželeni učinki so slabost, bruhanje, izguba teka ter povečana motiliteta prebavil. Kontraindiciran je pri kronični obstruktivni pljučni bolezni, astmi, ter pri srčnih aritmijah in akutnih srčnožilnih zapletih (2).
Galantamin
Galantamin je alkaloid, ki so ga prvič odkrili v cvetovih in čebulicah nekaterih vrst zvončkov in narcis iz rodu Galant-hus, Leucojum, Lycoris in Narcissus. V sodobno medicino so ga leta 1951 vpeljali ruski zdravniki (3). Prvo industrijsko proizvodnjo iz naravnih rastlinskih virov je leta 1959 razvil dr. Paskov v Bolgariji in zdravilo poimenoval Nivalin. Kasneje so uspeli pripraviti tudi sintezno pridobljeni galantamin. Deluje kot kompetitivni reverzibilni zaviralec holinesteraze, obenem pa je tudi alosterični ligand nikotinskih receptorjev. Biološka uporabnost galantamina je visoka, od 80 % do 100 %, delno se metabolizira v hepatocitih z encimi CYP2D6 in CYP3A4, preko ledvic se ga izloči 95 %, ostalo z blatom. V urinu najdemo 70 % metabolitov galantamina in 30 % metabolno nespremenjenega galantamina. Na voljo je v različnih jakostih od 4 mg do 24 mg. Najpogostejši neželeni učinki so gastrointestinalnega tipa, predvsem nauzeja, bruhanje in izguba teka (4).
Rivastigmin
Rivastigmin je polsintezni derivat fizostigmina, ki so ga v devetdesetih letih razvili na univerzi Hebrew v Jeruzalemu.
Deluje kot zaviralec tako butirilholinesteraze kot tudi ace-tilholinesteraze. Metabolizira se preko jeter s psevdoholi-nesterazo in izloča v urin. Trži se v obliki peroralnih trdnih ali tekočih pripravkov, leta 2007 pa so razvili tudi transder-malno obliko obliža. Do sedaj so zdravili že več kot 7 milijonov bolnikov z blago do srednje napredovalo obliko Alzheimerjeve bolezni. Učinkovitost rivastigmina je primerljiva z donepezilom in takrinom. Najpogostejši neželeni učinek je nauzeja in bruhanje. V študiji, ki je zajela 1195 bolnikov, so primerjali peroralne odmerke rivastigmina (12 mg na dan) s transdermalnim obližem (9,5 mg na dan) ter ugotovili, da oba odmerka omogočata primerljiv farmakološki učinek, neželenih gastrointestinalnih motenj pa je pri transdermalnem odmerku le tretjino v primerjavi s skupino, ki je uživala peroralno obliko rivastigmina (5).
Takrin
Takrin je najstarejši centralno delujoč zaviralec holinesteraz, ki je dobil dovoljenje za promet za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Prvi ga je sintetiziral kot intravenski antiseptik dr. Adrien Albert iz Univerze v Sydneyu (22), o učinkih pri bolnikih z demenco Alzheimerjevega tipa pa je v svojih kon-troverznih delih poročal Summers (23). Deluje tudi kot zaviralec histaminske N-metiltransferaze. Zaradi relativno šibkega učinka, predvsem pa zaradi možnosti jetrne okvare, so ga v novejšem času zamenjali drugi zaviralci holinesteraze, predvsem donepezil. Peroralno izkazuje od 3 % do 35 % biološko uporabnost, metabolizira se z encimom CYP1A2 in izloči z urinom. Najbolj izraženi neželeni učinki so nauzea, salivacija in bruhanje, redek, a nevaren stranski učinek pa je hepatotoksičnost (6). V Sloveniji takrina ni na razpolago.
1.2 ANTAGONISTI RECEPTORJEV NMDA
Memantin
Memantin uvrščamo v novejšo skupino zdravil proti Alzhei-merjevi bolezni, ki delujejo kot antagonisti glutaminskih receptorjev NMDA tipa. Glutaminska kislina je pomemben biološki prenašalec signalov v nevronih, a zelo pomembna je njena optimalna koncentracija. Tako premalo, kot preveč glutamata zmanjšuje fiziološko optimalno delovanje nevronov preko privzema kalcijevih ionov. Premočno vzdraženje receptorjev NMDA vodi do prevelike koncentracije kalcijevih ionov v nevronih, kar posledično aktivira apoptozo. Memantin je nekompetitivni antagonist receptorjev NMDA kakor tudi receptorjev 5-HT3. Memantin so sintetizirali že leta 1968 v laboratorijih Eli Lilly in tri desetletja kasneje pridobili dovoljenje za promet za zdravljenje srednje do mo-
3
o
i! LU
č OT
Z <
Z
N
2 OT tč LU
O LU
a
LU
cc
Q_
O m
LU >
LU
cc
LU
LU T
n <
LU
LU
CC Q
n
čneje izražene Alzheimerjeve bolezni. Memantin poveča stopnjo koncentracije, spomina in zmožnost opravljanja osnovnih nalog. V dnevnem odmerku 10 mg, skupaj z do-nepezilom rahlo zmanjša napredovanje srednje do močno izražene Alzheimerjeve bolezni. Glede neželenih učinkov memantina se bolniki največkrat pritožujejo nad glavobolom, zaprtostjo in zmedenostjo (7).
Slika 1: Kemijska struktura memantina Figure 1: Chemical structure of memantine
2
zdravila naravnega izvora
Vitamin E
O uporabi vitamina E pri preprečevanju napredovanja Alzheimerjeve bolezni obstaja kontroverzno strokovno mnenje. Le ena klinična študija, kjer so bolniki uživali 2000 IU enot vitamina E na dan, je pokazala nekoliko daljšo fazo počasnejšega napredovanja bolezni in kasnejšo potrebo po oskrbi, a na upad kognitivnih sposobnosti jemanje vitamina E ni imelo učinka. Celo več, v pregledni študiji Coc-hrane so ugotovili, da dnevni odmerki vitamina E v jakosti 400 mg skozi daljši čas (ne le pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo, ampak pri vseh v študijo zajetih preizkušancih) celo zmanjšajo življenjsko dobo (8), zato vitamina E kot dopolnilno zdravljenje pri Alzheimerjevi bolezni ne priporočajo.
ALI STE VEDELI?
•	da je po podatkih Ameriške zveze bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo na svetu približno 28 milijonov evidentiranih bolnikov in da bo leta 2050 po predvidevanjih bolnikov že okoli 50 milijonov?
•	da v ZDA za neposredne stroške zdravljenja enega bolnika porabijo 16.000 dolarjev letno, v Evropi 8500 dolarjev, v Aziji pa le 400 dolarjev letno?
•	da postaja Alzheimerjeva bolezen s 100 milijardami dolarjev vseh stroškov letno samo v ZDA, najdražja bolezen v razvitem svetu?
Preglednica 1: Odobrene zdravilne učinkovine in njihovi neželeni učinki Table 1: Registered drug substances and their side effects
Izvleček iz ginkga
Izvleček iz listov ginkga (Ginkgo biloba) že desetletja uporabljajo za izboljšanje spomina in sposobnosti učenja, verjetno zaradi izboljšanja mikrocirkulacije. Kljub nekaj kliničnim študijam, je v primeru raziskav izvlečka ginka pri Alzheimerjevi bolezni delovanje še vedno vprašljivo. V eni od študij, ki je vključevala 236 bolnikov z blago do zmerno obliko Alzheimerjeve bolezni, so ugotovili statistično značilno izboljšanje opravljanje vsakodnevnih dejavnosti kakor tudi kognitivne sposobnosti (9). V obsežni klinični študiji, objavljeni nedavno v eni od najbolj znanstveno prestižnih revij Lancet Neurology so v študijo, ki je trajala poltretje leto, vključili 2854 bolnikov. Izvedli so randomizirano, dvojno slepo študijo in prišli do zaključka, da dolgoročno standardizirani izvleček iz listov ginkga ne zmanjšuje napredovanja Alzheimerjeve bolezni (10).
Epigalokatehin galat (EGCG) in resveratrol
Epigalokatehingalat (EGCG) je najpomembnejši katehin, najden v listih zelenega čaja (Camellia sinensis L.). Farmakološki učinki tega močnega antioksidanta so bili preučevani v številnih znanstvenih raziskavah. Poleg antiangi-ogenega in protitumornega delovanja izraža EGCG tudi imunomodulatorno delovanje, zmanjšal pa naj bi tudi nastanek toksičnih amiloidnih oligomerov, ki so eden od poglavitnih patoloških dejavnikov nastanka Alzheimerjeve bolezni. Tudi resveratrol, kot antioksidant, izoliran iz lupinic rdečega grozdja (Vitis vinifera L.), izkazuje podobne farmakološke učinke. Podobnost strukturnih elementov obeh spojin je prikazana na sliki 2.
Učinkovina	Odobrena za tip bolezni	Neželeni učinki
donepezil	vse stopnje	slabost, bruhanje, izguba teka in hitrejša motiliteta črevesja
galantamin	blaga do srednje napredovana AB	slabost , bruhanje, izguba teka
rivastigmin	blaga do srednje napredovana AB	slabost , bruhanje, izguba teka
takrin	blaga do srednje napredovana AB	možna poškodba jetrnih celic, slabost, bruhanje
memantin	srednje do močno napredovana AB	glavobol, zaprtje, zmedenost
Slika 2: Kemijski strukturi (-)-epigalokatehingalata in resveratrola Figure 2: Chemical structures of (-)-epigallocatechingallate and resveratrol
3 o
i! LU
OT
Z <
Z
N
2 OT tč LU
O LU
a
LU
cc
Q_
Raziskovalci iz Univerze Leeds so v letošnjem letu potrdili predhodna opažanja drugih raziskovalcev in ugotovili, da tako EGCG kot tudi resveratrol remodelirata fibrilarno kon-formacijo amiloidnih oligomerov, kar vodi do nastanka ne-fibrilarnih oligomerov amiloidnega proteina, ki bistveno manj poškodujejo možganske celice (12, 13).
DHA
Dokozaheksaenojska kislina (DHA) se nahaja v ribjem olju, kjer jo je od 5 % do 10 %. Nastaja pravzaprav v algah, od koder se preko prehranske verige kopiči v ribah. DHA je najpogostejša nenasičena omega-3 maščobna kislina v možganih človeka, saj predstavlja kar 40% vseh nenasičenih maščobnih kislin, v retini pa je zastopana celo do 60%. Je osnovna sestavina nevronske plazemske membrane. V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki so jo izvedli raziskovalci Univerze Karolinska s 174 bolniki z Alzheimerjevo boleznijo so ugotovili, da DHA v dnevnem odmerku 1,7 g dnevno bistveno ne zmanjšuje napredovanja Alzheimerjeve bolezni, razen pri podskupini bolnikov z zgodnjo fazo Alzheimerjeve bolezni (14). Podobne rezultate so dobili tudi raziskovalci v obširni klinični študiji, objavljeni v reviji JAMA (15), zato menimo, da je dodatek ribjega olja, kjer je poleg DHA še eikozapentaenojska kislina ( EPA), koristen v začetni fazi Alzheimerjeve bolezni oziroma kot preventiva .
Kurkumin
Kurkumin je učinkovina, ki se nahaja v koreniki kurkume (Curcuma longa, Zingibeaceae). Vsebnost kurkumina v posušeni koreniki je različna, od 4 do 6,8 %. Prah kurkume se, pomešan z drugimi začimbami, že tisočletja dolgo uporablja v indijski in tajski kuhinji, kot naravno zdravilo pa je zelo cenjen v komplementarni medicini Ayurveda. Kurku-minu pripisujejo protivnetno delovanje in preventivno delovanju pri preprečevanju razvoja raka debelega črevesja. Več
primerjalnih študij kaže na manjšo pojavnost Alzheimierjeve bolezni v Indiji, kjer so zasledili 4,4 krat manj bolezni v skupini starostnikov od 70 do 79 let, kot v enaki starostni skupini v ZDA. Ugotovili so, da so starostniki, ki redno ali vsaj občasno uživajo kurkumo v obliki curry omak, značilno bolje izpolnili test MMSE od tistih, ki kurkume nikoli ne uživajo. O delovanju kurkumina je postavljeno več hipotez.Tako naj bi kurkumin aktiviral makrofage, ki hitreje in v večji meri odstranjujejo amiloidne plake. Prav tako naj bi zmanjševal vnetne procese v povezavi s celicami glia in deloval sistemsko protivnetno z zaviranjem ciklooksigenaze COX-2 ter z zmanjšanjem izražanja provnetnih citokinov (11).
3
učinkovine v razvoju
Nitromemantin
Glede na veliko število bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo v svetovnem merilu imamo pravzaprav trenutno na razpolago relativno malo učinkovin, pa še te so bile uvedene v zdravljenje že pred leti, zato raziskovalci intenzivno iščejo nove učinkovine sinteznega in naravnega izvora, ki bi bile bolj učinkovite pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni. Tako so raziskovalci iz Instituta Sanford-Burnham Medical Research pripravili nitromemantin, ki je pravzaprav z nitro skupino nadgrajena molekula memantina. Po devetih letih raziskav so ugotovili, da se po nekajtedenskem vnosu ni-tromemantina ponovno aktivirajo sinapse, kar vodi do prevodnosti nevronov. Gre za enak molekularni mehanizem delovanja, ki ga je odkrila ta skupina raziskovalcev že pri memantinu in na osnovi katerega je leta 2003 FDA odobrila registracijo učinkovine. Nitromemantin še učinkoviteje uravnava nivo glutaminske kisline (glutamata) in deluje kot an-
n LU _l O m
LU >
LU
cc
LU
LU H
n <
LU
LU
CC Q
n
tagonist glutamatnih receptorjev N-metil-D-aspartatnega tipa (NMDA receptorjev). Trenutno poteka faza I klinične študije, v pripravi pa je intenzivna klinična študija delovanja nitromemantina tako pri blagi, kot tudi pri napredovali Alz-heimerjevi bolezni (16).
MW108
MW108, kemijsko N, N-dimetil-6-(naftalen-2-il)-5-(piridin-4-il) piridazin-3-amin, je nedavno sintetizirana spojina, ki deluje kot zaviralec p38 a MAPK kinaze. V juniju 2013 je skupina raziskovalcev pod vodstvom L.J. Van Eldika objavila rezultat dveletne raziskave v reviji PLOS One, kjer ugotavljajo, da z zaviranjem delovanja omenjenega encima lahko ponovno vzpostavijo osnovno delovanje sinaps in s tem zmanjšajo napredovanje kognitivnih disfunkcij pri Alz-heimerjevi bolezni (17). MW108 je le ena od serije nizko-molekularnih sinteznih molekul, ki jih je raziskovalna skupina sintetizirala. Na sliki 3 je vidna kristalna struktura združka med zaviralcem MW108 in encimom p38 a MAPK kinazo. Trenutno izvajajo predklinične toksikološke raziskave, ki so vzpodbudne, zato se je Univerza Northwestern iz Chicaga, od koder izhaja omenjena skupina raziskovalcev, povezala s farmacevtsko industrijo za nadaljevanje raziskav na kliničnem nivoju.
Slika 3: Kristalna struktura združka med molekulo MW108 in aktivnim mestom encima p38 a MAPK kinaze (slika iz publikacije 11, odprt dostop).
Figure 3: Christal structure of complex between the MW108 molecule and active site of p38 a MAPK kinase (figure from pulication 11, open access).
Monoklonska protitelesa proti beta amiloidu
Kljub nejasnemu izvoru nastanka bolezni sta trenutno dve proteinski molekuli »okrivljeni« za napredovanje Alzheimer-jeve bolezni : beta amiloid in protein Tau. Z razvojem re-kombinantnih proteinskih zdravilnih učinkovin se tako v
zadnjem desetletju razvijata dve vrsti bioloških zdravil proti Alzhemierjevi bolezni: vnos dela amiloidnega proteina ali proteina Tau kot antigena, s čemer sprožimo aktivno imu-nizacijo ter vnos monoklonskih protiteles proti različnim delom amiloida. Aktivna imunizacija z vnosom antigenov se je sicer v živalskih modelih izkazala kot uspešna, a so zaradi nastanka meningoencefalitisa, ki se je pojavil pri 6 % preizkušancev, eksperimentalno zdravilo AN1792 umaknili iz nadaljnih kliničnih študij. Trenutno nekaj inovativnih farmacevtskih družb razvija monoklonska protitelesa proti različnim delom beta amiloida. V fazi III kliničnega razvoja sta humanizirani monoklonski protitelesi bapinezumab in solanezumab, ki sta usmerjeni proti N terminalnemu in sredinskemu delu beta amiloida ter monoklonsko protitelo PF-04360365, usmerjen proti karboksilnemu delu amiloida beta (peptida 1-40). Nedavno se je skupini monoklonskih protiteles pridružil še gantenerumab, ki je prvo humano monoklonsko protitelo, prav tako usmerjeno proti beta amiloidu. V zgodnji fazi kliničnih preizkušanj so še fasinu-mab, fulranumab, atinumab, crenezumab, ozanezumab, ponezumab in tanezumab. Prva zdravila, ki bodo pridobila dovoljenje za promet iz skupine bioloških zdravil pričakujemo v začetku leta 2014. Glede na mehanizem delovanja pa si tudi od trenutno razvijajočih bioloških zdravil popolne ozdravitve ne moremo obetati, saj najnovejši izsledki bazične nevromedicine kažejo na to, da zmanjšanje nastanka beta amiloidnih plakov bistveno ne vpliva na preprečitev upadanja kognitivnih, funkcijskih in vedenjskih sposobnosti in vzorcev (18,19,20).
L
iteratura
Kogoj A, Zmuc-Veranic L. Dileme pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni. Zdrav vestn 2006; 75: 469-74 Rojas-Fernandez CH. Successful use of donepezil for the treatment of dementia with Lewy bodies . Ann Pharmacother, 2001; 35:202-205.
Mashkovsky MD, Kruglikova-Lvova RP. On the pharmacology of a new alkaloid galantamine. Farmakologia Toxicologia 1951; 14:27-30.
Scott LJ, Goa KL. Galantamine: a review of its use in Alzheimer's disease. Drugs 2000; 60:1095-1122. Finkel SI. Effects of rivastigmine on behavioral and psychological symptoms of dementia in Alzhemier's disease. Clin Ther 2004; 26:980-990.
Qizilbash N, Whitehead A, Higgins J et al. Cholinesterase inhibition for Alzheimer's disease: a meta-analysis of the tacrine trials. JAMA 1998; 280:1777-1782. Johansson C, Ballard C, Hansson O, et al. Efficacy of memantine in PDD and DLB: an extension study including
washout and open-label tretament. Int J Geriat Psych 2011; 26: 206-213.
8.	Miller ER, Pastor-Barriuso R, Dallal D et al. Meta Analysis: High dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Annals of Internal Medicine 2005; 142:37-46.
9.	Mlinarič A, Doljak B. Centralni živčni sistem. V knjigi: Sodobna fitoterapija (Samo Kreft, Nina Hočevar Glavač, ur). Slovensko farmacevtsko društvo, 2013. 30-70.
10.	Vellas B, Coley N, Ousset PJ et al. Long-term use of standardised Ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer's disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurology 2012; 11: 851-859.
11.	Mishra S, Paslanivelu K. The effect of curcumin on Alzheimer's disease: an overview. Ann Indian Acad Neurol 2008; 11: 13-19.
12.	Rushworth JV, Griffiths HH, Watt NT et al. Prion proteinmediated toxicity of amyloid-beta oligomers requires lipid rafts and the transmembrane LRP1. J Biol Chem 2013; 288:8935-	!5
8951.
13. Bieschke J, Russ J, Friedrich RP e t al. EGCG remodels mature
14. Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jonhagen M, Cederholm T et al. Omega-3 fatty acid treatment in 174 patients with mild to moderate Alzheimer disease: OmegAD study: a randomized
>o
LU
alpha-synuclein and amyloid -beta fibrils and reduces cellular	>
toxicity. Proc Natl Acad sci USA 107, 7710-7715.	go
Z <
z
N
< LU
double-blind trial. Arch Neurol 2006; 63:1402-1408.	^
15.	Quinn JF, Raman R, Thomas RG e t al. Docosahexaenoic Acid Supplementation and Cognitive Decline in Alzheimer Disease. JAMA 210; 304: 1903-1911.
16.	Talantova M, Sanz-Blasco S, Zhang X e t al. Afi induces
astrocytic glutamate release, extrasynaptic NMDA receptor	Q
activation, and synaptic loss. Proc Natl Acad Sci U SA
2013;110:2518-27.
17.	Watterson DM, Grum-Tokars VL, Roy SM e tal. Development of	cc novel in vivo probes to address CNS protein kinase involvement
in synaptic dysfunction. PloS One, 2013; 8: e66226 (v tisku)
18.	Panza F., Frisardi V, Imbimbo BP e tal. Bapinezumab: anti -beta-amiloid monoclonal antibodies for the treatment of Alzheimer's disease. Immunotherapy 2010; 2: 767-782.
19.	Delrieu J, Ousset PJ, Vellas B . Gantenerumab for the treatment of Alzheimer's disease. Expert Opin Biol Ther 2012; 12, 10771086.
20.	Panza F., Frisardi V., Solfrizzi V e tal. Immunotherapy for Alzheimer's disease: from anti-beta-amyloid to tau-based immunization strategies. Immunotherapy 2012; 4:213-238.
21.	Bon J, Koritnik B, Bresjanac, et al. Stroški možganskih bolezni v Sloveniji v letu 2010. Zdr Vestn 2013; 82: 164-175.
22.	Albert A. The Acridines: Their Preparation, Physical, Chemical, and Biological Properties and Uses. London, Edward Arnold & Co, 1951.
23.	Summers WK, Viesselman JO, Marsh GM, Candelora K. Use of THA in treatment of Alzheimer-like dementia. Biological Psychiatry 1981;16:95-98.