KRALJEVINA SRBA, HRVATA I SLOVENACA UPRAVA ZA ZAŠTITU KLASA 30 (6) INDUSTRIJSKE SVOJINE IZDAN 1. augusta 1923. PATENTNI SPIS BR. 1192. Farbwerke vorm. Meister Lucius & Briining, Hochst na Majni. Postupak za spravljanje arsenovih jedinjenja, koja su u rastvoru postojana. Prijava od 3. januara 1922. Važi od 1. januara 1923. Pravo prvenstva od 13. januara 1921. (Nemačka). Nadjeno je. da se dobijanje postojanih arseno-jedinjenja može postići sjedinjavanjem derivata arseno-benzola podrazumevajući tu i sulf-oksilat-jedinjenja sa sul-foksilat jedinje-njima takvih amina, koji nisu derivati arseno-benzola. Pri tome je učinjeno značajno zapažanje, da se naročita nova biološka dejstva postizavaju sjedinjavanjem takvih sulf-oksilat jedinjenja, kao na primer jedinjenja amino-fenola i njihovih alkil-etara. Biološka promena sastoji se u tome, što je doza tolerata smeše znatno veća, otrovno dejstvo dakle znatno manje, no što se to da izračunati iz doze tolerata komponenata, a istovremeno lečeće dejstvo nije znatno smanjeno. Tako se na pr. pokazana neočekivana činjenica, da se prilikom sjedinjavanja 1-fenil-para-arseno-benzol-5- piracolon-2-3 - dim etil - 4 - iminometilen-sulf-oksilata, sa para-oksi—fenilen-iminc-metilen-sulf-oksilatom (vidi primer 1) ne nagradi — kao što bi se to moglo pretpostaviti — kao podnošljiva doza srednja vrednost dotičnih doza ovih komponenata, već jedna gotovo četiri puta veća doza tolerata. Zatim je kon-statovana tako isto neočekivana činjenica da, i ako se prirnešaju sulfđksilat-jedinjenja, u kojima nema arsena i koja ne dejstvuju na spirohete, ipak je približno apsolutna količina težine, koja je potrebna za lečenje pro kilogram životinjskog tela ostala isto, lečeće dejstvo medjutim, sračunato na količinu arsena, povećano je od prilike četiri puta. U osnovi važno, kao dokaz za pojavljivanje novih neočekivanih hemoterapeutskih dej-stava takvih preparata je još i ta činjenica, da derivati arseno-benzola, koji gotovo ni- kako ne dejstvuju na tripanozome, kao 1-fenil-para-arseriobenzol-5-piracolon-2.3-đime-til-imino-metilen-sulfoksilat, jedineći se sa rastvorom para-oksi - fenilen - imino - metilen-sulfoksilata, koji isto tako ne đejstvuje nikako na tripanozome, dobijaju dejstvo na tripanozome čiji je hemo-terapeutski indeks 1 : 3. Sjedinjavanje kompenenata može bivati ili na taj način, što se suva jedinjenja pome-šaju, ili se rastvori ili suspenzije pomešaju, pa se rastvorno odnosno suspenziono sre-stvo udalji isparavanjern. Sult'cksilat-jedinjenja amino-tela mogu se na pr. dobiti kratkim zagrevanjem na 70 do 80° amino-jedinjenja, na pr. orto-amino-fe-nola ili urea sa natrijumovom soli formal-đehiđ-suh'oksiine kiseline. Vidi Reinkmg, De-hnel und Labhardt, Ber. d. deutsch. chem. Ges. 38, 1069 (1905). Binz und Marx, Ber. 43, 2344 (1910). — To su jedinjenja, koja se u vodi lako rastvaraju, na vazduhu su nepostojana, rastvore indigkarmina razbojadisa-vaju usled redukcije Ona se mogu titrirati jednim rastvorom i troše 4 molekila joda na jedan molekil sulfoksilata Primeri: 1.) lOprocentni rastvor 4'-arsenodi-l-fenil-2.3- dimetiI-piracolon-4-imino-metilen-sulfok-silata (poredi nemački patentni spis 313320 Kl. 12 p) doza tolerata na 20 g ^ 1/100 g, doda se istom volumenu 10 procentnog rastvora l-oksi-l'enilen-imino-metilen-sulfoksilata, HO . C6H4NH . CH2 OSONa, (doza tolerata 1/200 g) Doza tolerata (tol.) jedne Din. 1. takve smeše sračunava se za slučaj da nikakvo uzajamno hemisko dejstvo komponenata nije bivalo uopšte na sledeči način: neka je za jednu komponentu tol. = — a za cl drugu komponentu tol. = gde su i ^ brojevi u gramovima. Tada je a. tol. = 1 : b. tol. 1, dakle a + b) tol. 2 i tol. = ^ doza tolerata smeše izražena u gramovima. Za gornji slučaj rezultira teoreski tol. = 1/150 g. Stvarno medjutim nadjeno je kod opita sa životinjama tol = 1/140 g., dakle jako smanjivanje otrovnog dejstva. Dalji primeri sastavljeni su niže tabelarno; u predposlednjim rubrikama stoje vrednosti one doze tolerata koja se računskim putem iz navedene formule dobija, a pored toga vrednosti koje se dobijaju pri opitu sa životinjama. Primer No. 11 Arseno-jedinjenja tol. Kompomente koje ne sadrže arsen tol. Smeša komponenata tol. sračunato tol. nadjeno 2 ■ 1 ccm. 10%-nog rastvora karbaminata 4'-arsenodi-l-fenll- 2.3-dimetil-4-amino-5-piracolona i 1 ccm jednog 10%-nog rastvora bimetil-amino- tetramino- arseno-ben-zol-karbaminata. 1/250 1/300 1 ccm para amino-fenol- metilen-sulfoksilata 10%-nog OH /\ 1 \/ NH. CH2 OSONa 1/200 1/250 1/50 3 1 g hlor-hidrata 41 arsenodl-1 -feni!-2.3-dimetil-4-amino-5-piracolona staložen sodom 1/250 kao hiorhidrat 1 g para-amino-fenoia kondenzovan sa 1 g Na-soli formalde-hlor-hid sulfoksilne kis. daje ho.c0h4nh ch2-o- SONa 1/200 1/275 1/100 1/150 4 2 cmm 5%-nog rastvora bizmetil - amino - tetra - amino-arseno-benzol karbaminata 1/300 0,5 ccm para-amino-fenol-metiien-sulfoksilat 10% 1/200 1/280 1/270 1/200 1/175 5 1 g hlor-hidrata 4'-aisenodi-l-fenll-2.3-dimetil-4-amino-5-piracolona staložen sodom 1/250 1 g orto-amino-fenol kondcnzovan sa 1 g Nasoli forra-aldehid-sulfoksilne kiseline daje k/-0N -NHCH.’OSONa 1/200 1/225 1/50 1/75 6 0,5 ccm 10%-nog rastvora karbaminata 41-arsenodi-l-fe-nil-2.3-dimetil-4-amino-5-pira-colona i 0,5 ccm LO%-nog rastvora sulfoksilata istog je-dinjenja 1/250 1/100 0,5 ccm orto-amino-fenol - metilen - sulfoksilata 10%-ni 1/200 l/i80 1/30 7 2 ccm 4-41-dimetil-amino-3.3'-5-51-tetramino-arseno-ben-zol-karbaminata 5%- nog 1/300 i ccm para-anizidin- metilen-sulfoksilata 10%-nog 0(jH3 /\ \/ NH.CH2OSONa 1/75 1/187 1/150 Primer No. Arseno-jedinjenja tol. Komponente koje ne saduže Arsen tol. Smeša komponenata tol. sračunato tol. nadjeno 8 2 ccm 4-4l-dimetil-amino-3-3‘-5 -51 - tetramino - arseno-benzol-karbaminata 5-°/o'nog 1/300 1 ccm orto-anizidin-me-tilen-sulfoksilata 10%-nog /\-och3 l^^-NH CH2.O.SONa 1/25 1/162 1/100 9 1 ccm 41-arsenodi-l-fenil- 2 3- dimetil-5-piracolon-4-imi-no- metile.n-sulf-oksilata 10%-nog 1/100 1 ccm para-fenetidin- metilen-sulfoksilata 10%-nog oc2h6 /\ [ 1 \/ NH.CHj.O.SONa 1/100 1/100 1/60 10 2 ccm jednog 10%-n°g rastvora karbaminata 4’-arse-nodi-l-fenil-2 3-dimetil-4-ami-no-5-piracolona 1/2B0 0,5 ccm etil-imino-me-tilen-sulfoksilata 10%-nog 1/75 1/215 1/75 ti Kao primer 10 1/250 0 5 ccm metilen-sulfok-silata-karbamina 10%-ni 1/25 1/.05 1/60 Dalji ovde ne navedeni biološki opiti pokazali »u, da i pored smanjivanja otrovnog dejstva, ipak je sposobnost za lečenje ostala približno nesmanjena, ali pre svega je hemo-terapeutski indeks neočekivano porastao. U tome dakle leži jedna nova činjenica, koja iznenadjuje i koja do sada i pored svih hemo-terapeutskih mera nije postignuta. Iz ovih bioloških rezultata može se zaključiti, da su se iz derivata arseno-benzola i iz pomenutih sulfoksil derivata nagradila nova hemiska jedinjenja. To je još i usled toga verovatno, što je se uspelo, da derivati arseno-benzola, koji se ne rastvaraju u vodi, na pr. d-d'-dioksi-d.S'-diamimo-arseno-benzol i 4' arsenodi-l-fenil 2.3-đimetil-4-amino-5-piracolon, dodavanjem sulfoksilata postaju u vodi rastvorni, kao što će se videti iz sledečih primera. 12.) 1 g para-amino-fenol kondenzuje se na 70—80° sa 3 gr. formaldehid-sulfoksilata u 3 ccm vode. Razblaži se vodom na 10 ccm i dodaje se 1 g 4-4/-dioksi-3.3/-diamino-arseno-benzol-natrijuma rastvoren u 10 ccm vode. Talog, koji se nagradio rastvori se do- 2 davanjem od prilike 20 kapi — natrijum- hidroksida. Sprovede li se sad ugljen-dioksid, onda se ne taloži dioksi-amino-arseno-benzol, iz čega se može izvesti zaključak, da je upotrebljena baza ušla u sastav jednog novog jedinjenja koje Se u vodi rastvara. 13. ) 1 g srebrnog jedinjenja od 4,4'-dioksi-S-S'-diamino-arseno-benzola (vidi patentni spis 270.2531 u 5 ccm vode taloži se ugljen-dioksidom. Talog se rastvara u toku od pola sata od prilike pri slabo alkalnoj reakciji, po dodatku kondenzacionog produkta od 1 gr. orto-amino-fenola sa 1 gr. form-aldehid-sul-foksilata u 5, 5 cm3 vode. 14. ) 5 g istog srebrnog jedinjenja kao u prošlom primeru u 25 cm3 vode, stalože se ugljen-dioksidom. Talog se rastvori u toku od pola sata od prilike po dodatku kondenzacionog produkta od 5 g para-amino-fenola i 5 g formaldehid-sulfoksilata u 25 cm3 vode. 15. ) 2 g hlorovođične soli 4'-arsenodi-l-fenil -2.3- dimetil - 4 - amino - 5 - piracolona rastvore se u 2 cm3 vode u rastvoru 2 se dodadu 3 cm3 — sode. Tako staloženoj bazi, koja se nalazi u suspenziji, doda se rastvor para-oksi-fenilen-imino-metilen sulfoksilata HO. C6H4. NH. CH2. OSONa, koji je postao kratkim zagrevanjem na kupatilu 1 g para-amino-fenola sal g form-aldehiđ-sulfoksi-iatom u 1, 5 cm3 vode; zatim se dodadu 2 2 cm8 — sode, dopuni vodom do 20 cm3 i filtrira. 4-arsenodi-l-fenil-2.3-dimetil-4-amino -5-piracolon — koji je inače potpuno nera-stvorljiv — rastvori se odmah. 16.) 2 g hlorovodične soli d'-arsenođi-l-fenil-2.3-dimetil-4-amino-5-piracolona rastvorena u 2 cm3 vode i staložena sa 2 3 cm3 — vode, pomtšaju se sa rastvorom orto - oksifenilen - imino - metilen - sulfoksilata. koji je spravljen kratkim zagrevanjem jednog grama orto-amino-fenola sa 1 g form-aldehiđ-sulfoksilata u 1, 5 cm3 vode; zatim se do-2 dadu 2 ccm — sode, dopuni se vodom do 20 cm3 i filtrira. 4'-arsenodi-l-fenil-2-3-di-mentil-4-amino-5-piracolon rastvori se posle kratkog mešanja. 17) 1 g hlorhidrata d'-arsenodi-l-fenil-2.3-dimetil-4-amino-5-piracolona staložen u 1 cm3 vode sa 1, 5 cm3 — sode, pomeša se sa 1 g ortokarboksi-fenilen-imino-metilen- 9 sulfoksilata u 2 cm3 vode i 2 cm3 — sode. n Posle kratkog mešanja je sve rastvoreno. Patentni zahtev ; Postupak za spravljanje arsenovih jedi-njenja koja su u rastvoru postojana, naznačen time, što se sulfoksilat-jedinjenja takvih amina, koji nisu derivati arseno-benzola, sjedine sa derivatima arseno-benzola.