PRIPOROČILA ZA OBRAVNAVO BOLNIKOV Z MALIGNIM MELANOMOM Zvoni mir Rudolf, Marko Snoj, Primož Strojan, Marko Hočevar, Janja Ocvirk, Igor Bartenjev Povzetek Incidenca malignega melanoma v svetu in Sloveniji strmo narašča, z njo vred žal tudi umrljivost. V zadnjem desetletju seje incidenca podvojila. Preživetje se je v zadnjih 20 letih izboljšalo, predvsem na račun zgodnejšega odkrivanja in enotnih pristopov v primarnem zdravljenju. Ker je nastanek povezan z delovanjem UV žarkov (predvsem pri brutalnem sončenju in sončnih opeklinah), je pomembna fizična zaščita pred sončnimi žarki (predvsem v mladosti!) in uporaba protektivnih krem. Samopregledovanje pigmentnih lezij je pomembno, posebej še pri ljudeh s številnimi znamenji, pri svetlolasih in pegastih rdečelascih. Sicer je potrebna kontrola ljudi s srednje velikimi in velikimi kongenitalnimi nevusi (pri le-teh je tveganje za nastanek melanoma 2 - 30%). Zgodnejše prepoznavanje melanoma je možno ob uporabi ABCDE (asimetrija, nepravilni robovi, nepravilna pigmentacija, premer, elevacija) sistema opažanja nepravilnosti pigmentirane kožne lezije. Melanom klasificiramo po revidirani TNM klasifikaciji, pri kateri sta najpomembnejša prognostična dejavnika primarnega tumorja debelina in ulceracija. Pro-gnoza bolnikov s T1a tumorji (debelina <1 mm) je zelo dobra (odstotek 5-let-nega preživetja - 95%). Zdravljenje primarnega melanoma je kirurško. Biopsijo opravimo pri sumljivih pigmentnih lezijah z varnostnim robom 2-5 mm. Zdravljenje primarnega melanoma je kirurško - ekscizija celotne lezije z varnostnim robom, ki je odvisen od debeline primarnega melanoma. Standardiziran patološki izvid je obvezen, saj s tem določimo najpomembnejše prognostične dejavnike. Zdravljenje klinično prizadetih bezgavk, ki jih verificiramo s citološko preiskavo ob uporabi tankoigelne biopsije, je prav tako kirurško. Terapevtska disekcija pomeni odstranitev bezgavčne lože v bloku, ekstirpacija posameznih bezgavk ni dopustna. Primernost posega lahko ocenimo glede na število izoliranih bezgavk (minimalno 5 pri ingvinalnih, 10 pri pazdušnih in 15 pri vratnih bezgavkah). Biopsijo varovalne bezgavke napravimo pri bolnikih z melanomom debeline več kot 1 mm. Zaradi zahtevnosti metode, kije možna ob sodelovanju različnih strokovnjakov, se biopsija varovalne bezgavke izvaja samo na specializiranih institucijah. 64 Postoperativno obsevamo področje primarnega tumorja v primerih, ko radikalni posegi niso možni ali v primerih posebnih entitet (mukozni, neurotropni melanom). Področja bezgavčnih lož postooperativno obsevamo, kadar obstaja sum na mikroskopski ostanek (število prizadetih bezgavk, preraščanje ovojnice). Paliativno obsevanje (zasevkov) je prav tako pomembno, saj je odgovor na sistemsko zdravljenje zelo nizek. Sistemsko zdravljenje je danes še vedno nezadovoljivo, s kemoterapijo dosežemo odgovor pri največ 25% bolnikov (popolni 5%). Standardnega adjuvantnega zdravljenja melanoma ni, priporočljivo pa je zdravljenje z interferonom v srednjih in nizkih dozah, ki podaljša bolezni prosti interval. Vsem bolnikom z vmesnim in visokim tveganjem se zato priporoča sodelovanje v kliničnih študijah. Bolnike z melanomi debeline manj kot 1 mm spremljamo 5 let, bolnike z vmesnim in visokim tveganjem za ponovitev bolezni pa doživljenjsko. Suspektna pigmentna lezija Ekscizija (standardizirani patološki Izvid) T-ia T 1b_3 T 4 VR VR VR 1 cm 2 cm 2-3 cm BVB BVB BVB+ BVB- TDB ± postop RT Opazovanje Opazovanje ali Opazovanje ali IFN (študije) IFN (študije) Slika 1. Smernice za zdravljenje primarnega melanoma. VR - varnostni rob, BVB - biopsija varovalne bezgavke, TDB - terapevtska dis-ekcija bezgavk, RT - radioterapija, IFN - interferon Uvod Maligni melanom kože (MM) je vse do osemdesetih let veljal v svetu in Sloveniji za relativno redko bolezen (cca 1% vseh rakavih bolnikov). V zadnjih In-situ VR 5 mm 65 dvajsetih letih pa se stanje spreminja, Incidenca v svetu raste, s podvojitvijo vsakih 6 do 10 let, vzporedno z njo pa žal tudi umrljivost. V Sloveniji letna incidenca MM kože po spolu narašča, pri ženskah nekoliko bolj kot pri moških. Leta 1988 je bila incidenca za moške 5.3, za ženske pa 4.7 (na 100.000), z največjo pogostnostjo v srednjem starostnem obdobju. V letu 1999 pa je bila incidenca pri moških 11 in pri ženskah 13. V otroški dobi in adolescenci je relativno redka bolezen. Leta 1988 je bilo število novoodkritih melanomov pri moških 50 in pri ženskah 47; v letu 1999 pa je bilo 106 novoodkritih melanomov pri moških in 134 pri ženskah. Preventiva Razvoj melanoma je povezan z izpostavljenostjo sončnim žarkom. Kar dve tretjini melanomov lahko specifično povežemo z vplivom ultravijoličnih žarkov iz sončnega spektra. Pomemben je način izpostavljanja sončnim žarkom, melanom je pogostejši pri t.i. »brutalnem« sončenju, ko gre za sicer kratkotra-jnejšo ekspozicijo brez zaščite s posledičnimi opeklinami. Kateri del ultravijoličnega spektra (UV-A in UV-B) je najnevarnejši, še ni znano, nekatere raziskave pa kažejo na pomen UV-A žarkov, kar je pomembno zaradi uporabe solarijev. Avstralska zveza za boj proti raku priporoča: - Najpomembnejša je fizična zaščita pred direktnim vplivom sončnih žarkov, predvsem 2 uri pred in 2 uri po sončnem poldnevu. Zaščito predstavljajo oblačila, klobuki, senčila (sončniki), ipd. - Zaščitne kreme so samo dodatna zaščita in ne morejo nadomestiti fizičnega ščitenja pred soncem. Smiselna je uporaba mazil z zaščitnim faktorjem najmanj 15 v širokem delu sončnega spektra (UV-A!). Pri kopanju je potrebno uporabljati vodoodporne kreme, zaščitne sloje pa je tudi potrebno obnavljati. - Potrebno je opozoriti na potencialno tveganje umetnega sončenja. S a n i o p r e« 1 ed o vanj e Z ozirom na hitro naraščanje incidence malignega melanoma, kot tudi zaradi dejstva, da je za ozdravitev potrebno ukrepanje v zgodnji fazi bolezni, postaja vse bolj pomembno samopregledovanje. V nekaterih razvitih državah si bolniki sami postavijo pravilno diagnozo v 60 - 70% primerov. Na zgodnjo detekcijo kožnega malignega melanoma močno vpliva stopnja osveščenosti in zaskrbljenosti posameznika. Osveščen človek bi moral vedeti, da načelno velja vsaka pigmentna sprememba, ki se veča, spreminja barvo ali obliko, ki krvavi ali se na enem delu dvigne nad nivo ostale lezije, kot sumljiva za maligni melanom. Tem bolj to velja za pigmentne spremembe, pri katerih se na površini pojavi erozija ali ulceracija. Ljudje s številnimi pigmentnimi nevusi (> 50) bi se morali vsaj enkrat letno pregledati pri strokovnjaku. 66 DEJAVNIKI TVEGANJA ZA RAZVOJ MALIGNEGA MELANOMA Vzroki za nastanek malignega melanoma so verjetno številni, tako kot velja za večino rakavih bolezni. Genetski in biološki defekti, ki so odgovorni za transformacijo melanocitov v melanomske celice so še neznani. Kot dejavnike tveganja ocenjujemo: Genska dispozicija (familiarni maligni metanom) Čeprav je etiologija še pomankljivo pojasnjena, lahko odkrijemo pri 5 - 8% bolnikov takoimenovano familiarno obliko malignega melanoma, za katero je značilno: - bolezen se pojavlja pri več posameznikih znotraj družine in v povprečju 1020 let prej kot pri sporadičnih primerih, - posamezniki imajo večkrat sinhrono/metahrono múltiple maligne melanome. Za nastanek bolezni je največkrat odgovoren (odvisno glede na različne populacije) avtosomno dominantni gen p16 (CMM2 -9p21), ki ima okoli 70% pene-tranco. V redkih primerih je za nastanek bolezni odgovoren gen CMM1 (1 p36) ali pa drugi še neodkriti geni. Pri vseh bolnikih, pri katerih sumimo na osnovi družinske anamneze (melanom pri več družinskih članih, običajno zelo zgodaj in multipli primarni melanomi) na familiarno obliko, je možno onkološko genetsko svetovanje in genetsko testiranje na mutiran gen p16. Pigmentni nevusi Večina kožnih melanomov nastane v zdravi koži, vendar se pogosteje pojavljajo pri ljudeh z velikim številom pigmentnih znamenj. Tveganje za nastanek melanoma je pri tistih, ki imajo v srednjih letih na koži več kot 50 pigmentnih znamenj 4.8-krat večje, kot pa pri tistih, ki imajo na koži manj kot 10 pigmentnih znamenj. Posebna vrsta melanocitnih pigmentnih znamenj so atipični pigmentni nevusi (displastični nevusi). Ti so večji od 6 mm v premeru, nehomogeno pigmentira-ni, neostro ali policiklično omejeni, nesimetrični in nepravilne oblike. Prvi jih je opisal Clark leta 1978 v okviru B - K mole sindroma. Mnogi menijo, da so pomemben dejavnik tveganja za razvoj kožnega malignega melanoma. Kot dejavnik tveganja za razvoj malignega melanoma so pomembni še kon-genitalni pigmentni nevusi, ki so opazni že ob rojstvu ali pa se pojavijo v prvih tednih življenja. Rastejo skladno z rastjo organizma. Najdemo jih v koži pri 1 - 2% novorojenčkov. Po velikosti kongenitalne nevuse delimo v tri podskupine: - male kongenitalne nevuse (premer do 1.5 cm), - srednje kongenitalne nevuse (premer 1.5 - 20 cm), - velike kongenitalne nevuse (premer nad 20 cm ). Malih kongenitalnih nevusov klinično ni mogoče ločiti od drugih pigmentnih nevusov, večji pa so navadno verukoidne površine, nepravilno oblikovani in 67 porasli z dlakami. Življenjsko tveganje za nastanek malignega melanoma v velikem kongenitalnem nevusu je 2 - 30%, v srednje velikem kongenitalnem nevusu pa <4%. Melanom nastane v srednje velikem kongenitalnem nevusu navadno po puberteti, v velikem kongenitalnem nevusu pa lahko že v zgodnjem otroštvu. Bolnike s srednjimi in velikimi kongenitalnimi nevusi je potrebno redno kontrolirati, v primeru sumljivih sprememb pa svetujemo odstranitev spremenjenega dela nevusa. Dermoabrazije ne delamo več, saj večina melanomov v teh nevusih vznikne v globljih plasteh kože, ki jih dermoabrazija ne doseže. Sončni žarki Epidemiološke raziskave kažejo, da sta incidenca in umrljivost za malignim melanomom večji pri tistih belcih, ki imajo malo kožnega pigmenta (kožni tip I in II) in živijo v krajih z velikim številom sončnih dni v letu in z močno intenzivnostjo ultravijoličnih žarkov (UV). Razvoj malignega melanoma je verjetno povezan z večkratnimi sončnimi opeklinami v mladosti in ne toliko s kumulativno dozo ultravijoličnih žarkov. Kožni tip Glede na sposobnost pigmentiranja ločimo pri belcih štiri klinične tipe kože. Na podlagi kožnega tipa (polti) je mogoče oceniti tveganje za pojav primarnega kožnega malignega melanoma. Svetla koža (tip I in II), ki je na soncu hitro opečena in malo porjavi, predstavlja pomemben dejavnik tveganja. Tveganje za nastanek melanoma je pri pegastih rdečelascih (kožni tip I) 4.7x večje kot pri tistih s kožnim tipom III in IV. Lentigo maligna Lentigo maligna (preblastomatosis melanotica, melanosis circumscripta praecancerosa Dubreuillh, Hutchinsonova pega) je pigmentna sprememba v nivoju kože, ki nastane običajno na soncu izpostavljenih delih kože po 40. letu starosti, pogosto pri starejših ljudeh. Največkrat se pojavi na obrazu. Je do otroške dlani velika, nepravilno oblikovana, neenakomerno pigmentirana, ostro omejena lisa, ki se počasi veča. Prominenca v predelu te spremembe je znak razvoja malignega melanoma (lentigo maligna melanom), kar se z leti pogosto zgodi. Diagnozo postavimo s kliničnim pregledom ali dermatoskopsko. Potrebna je operativna odstranitev z varnostnim robom 5 mm. Maligni melanom Pomemben dejavnik tveganja je tudi maligni melanom sam. Tveganje za nastanek novega primarnega tumorja v prvih dveh letih po odstranitvi malignega melanoma je mnogo večje kot pri zdravih ljudeh. 68 KLINIČNA DELITEV V preteklosti se je pojavilo več sistemov klasifikacije v posamezne stadije, ki pa niso upoštevali globine invazije. Izkazalo seje, da sta najpomembnejša globina invazije po Clarku in kasneje še pomembnejša debelina tumorja. Sistem klasifikacije tako upošteva kot najbolj pomemben prognostični dejavnik debelino melanoma po Breslovvu kot opredelitev T, sicer pa vključuje standardne elemente TNM klasifikacije. V novi reviziji sta upoštevani debelina tumorja (Clarkovi nivoji samo pri T1 tumorjih) in ulceracije za primarni tumor (T kategorija). Pri N sta upoštevani število pozitivnih bezgavk (in ne velikost) in razmejitev med mikro in makrozasevki. Za oddaljene zasevke (M) pa sta pomembni umestitev zasevkov in zvišana serumska koncentracija laktatne dehidrogenaze (LDH). Tabela 1. TNM klasifikacija malignega melanoma T klasifikacija Debelina Ulceracija T., a < 1.0 mm ne , Clark ll/lli b da ali Clark IV/V T2 a 1.01 -2.0 mm ne b da T3 a 2.01 -4.0 mm ne b da T4 a > 4.0 mm ne b da N klasifikacija Št. prizadetih bezgavk Mikro/makro N1 a 1 bezgavka mikrozasevek b makrozasevek N2 a 2-3 bezgavke mikrozasevek b makrozasevek C - in transit zasevki/sateliti brez prizadetih bezgavk N3 4 ali več bezgavk ali N.,+ N2c IVI klasifikacija Mesto metastaz Serumska LDH M1a koža, podkožje, bezgavke normalna M1b pljuča normalna M1c vse druge lokalizacije normalna katerakoli lokalizacija zvišana Bolnike z malignim melanomom glede na TNM klasifikacijo uvrstimo v stadije kot je navedeno v tabeli 4. 69 Tabela 2. Stadiji malignega melanoma Klinični Patološki T N M T N M 0 T,s N0 M0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 T1a N0 M0 IB T1b No M0 Tib N0 M0 T2a N0 M0 T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3a N0 M0 i IB T3b N0 M0 T3b N0 M0 N0 M0 "^a N0 M0 MO T4b N0 M0 N0 M0 Klinični Patološki t n m t n m III* T-la _ "^~4b n, m0 n2 m0 n3 m0 ima Tl-4a nu m0 t-1-4a n2a m0 iiib Tl-4b Nia m0 Tl-4b n2a m0 T"l-4a nib m0 Tl-4a n2b m0 Tl-4a/b n2c m0 iiic nib m0 "l"l-4b n2b m0 T1-4 n3 m0 IV T1-4 M1a.c Tl-4 nI-3 M-la-c * v III. stadiju nI kliničnih podskupin PROG rs O/ A Preživetje bolnikov v Avstraliji je visoko, relativno petletno preživetje je 89%. Relativno petletno preživetje v Sloveniji je za obdobje 1993-97 nekoliko nižje (76%), pri ženskah 79% in pri moških 73%. Prognoza seje v Sloveniji izboljševala, kot kaže primerjava obdobij, prikazana v tabeli 5. 70 Tabela 3. Odstotek preživetja bolnikov z meianomom v Sloveniji 1978-82 1983-87 1988-92 1993-97 Moški 40 % 42 % 49 % 73 % Ženske 61 % 60 % 67 % 79 % Izboljšanje preživetja lahko po obdobjih razložimo s poenotenjem pristopov pri zdravljenju, zgodnejšim odkrivanjem, zdravstveno prosveto prebivalstva. Visoko preživetje v Avstraliji lahko povežemo z zgodnjim odkrivanjem in učinkovitim zdravljenjem. Podatki kažejo, da je mediana debelina tumorjev ob diagnozi v Avstraliji nizka (0.75 mm). V Sloveniji je relativno visok odstotek nodularnega melanoma, prav tako je globina invazije praviloma višja. Preživetje bolnikov glede na prognostične dejavnike in stadij je predstavljeno v naslednji tabeli (prirejeno po Balch et al, 2001) Tabela 4. Odstotek preživetja glede na stadij (T 14N0M 0) malignega melanoma - primarni tumor Stadij T (N0M0) Število bolnikov 5-letno preživetje % (± SE) 10-letno preživetj % (± SE) I A T-la 4.510 95.3 ±0.4 87.9 ± 1.0 I B Tib 1.380 90.9 + 1.0 83.1 ±1.5 T2a 3.285 89.0 ±0.7 79.2± 1.1 II A T2b 958 77.4 ± 1.7 64.4 ±2.2 T3a 1.717 78.7 ± 1.2 63.8 ± 1.7 II B T3b 1.523 63.0 ± 1.5 50.8 ±1.7 563 67.4 ±2.4 53.9 ±3.3 II C 978 45.1 ±1.9 32.3 ±2.1 Bolnike s primarnim malignim meianomom tako lahko razvrstimo v 3 skupine : - LR (low risk) skupina : bolniki z dobro prognozo (stadij IA ), - IR (intermediate risk) skupina : bolniki z vmesno prognozo (stadij IB, IIA ), - HR (high risk) skupina : bolniki s slabo prognozo (stadij MB, 110 in III ). 71 Tabela 5. Odstotek preživetja glede na stadij (T U4 N U2 M 0) malignega melanoma -zasevki v področnih bezgavkah Stadij N Število bolnikov 5-letno preživetje % (± SE) 10-letno preživetje % (± SE) IIIA n1a 252 69.5 + 3.7 63.0 ±4.4 n2a 130 63.3 + 5.6 56.9 ±6.8 HIB* nia 217 52.8 ±4.1 37.8 ±4.8 n2a 111 49.6 ±5.7 35.9 ±7.2 nib 122 59.0 ±4.8 47.7 ±5.8 n2b 93 46.3 ±5.5 39.2 ±5.8 IIIC * nib 98 29.0 ±5.1 24.4 ±5.3 n2b 109 24.0 + 4.4 15.0 ±3.9 n3 396 26.7 ±2.7 18.4 ±2.5 * z ulceracijo primarnega melanoma Tabela 6. Odstotek preživetja glede na stadij (T 1-4 N ,.2 M ,) malignega melanoma -oddaljene metastaze Stadij m Število bolnikov 5-letno preživetje % (± SE) 10-letno preživetje % (± SE) IV M 1a 179 18.8 ± 3.0 15.7 ± 2.9 M 1b 186 6.7 ± 2.0 2.5 ±J\ .5 M 1 c 793 9.5± 1.1 6.0 ±0.9 Ker sta prognoza in morebitno dodatno zdravljenje odvisni (predvsem) od pro-gnostičnih dejavnikov primarnega tumorja, je izredno pomemben korektni patohistološki izvid. Standardni izvid, ki mora biti obvezen za vse ustanove, ki zdravijo maligni melanom, je predstavljen v tabeli 7. Tabela 7. Kirurška patologija - standardizirani izvid PRIMARNI MELANOM Ni rezidualnega malignega melanoma Tip tumorja Maligni melanom ... Nivo in globina Clark ... Debelina ... mm Površinska rast Ni radialne rasti Prisotna je radialna rast SSM tipa 72 Tabela 7. Kirurška patologija - standardizirani izvid Prisotna je radialna rast LMM tipa Prisotna je radialna rast ALM tipa Prisotna je radialna rast neopredeljenega tipa Radialne rasti ni mogoče oceniti Vertikalna rast Ni vertikalne rasti Prisotna je vertikalna rast epiteloidnoceličnega tipa Prisotna je vertikalna rast vretenastoceličnega tipa Prisotna je vertikalna rast mešanoceličnega tipa Vertikalne rasti ni mogoče oceniti Ulceracija Ni ulceracije Prisotna je ulceracija, široka ... mm Ulceracije ni mogoče oceniti Pigmentacija Tumor ni pigmentiran Pigmentacija je blaga do zmerna Tumorje močno pigmentiran Limfocitni infiltrat na bazi V bazi tumorja ni limfocitne infiltracije V bazi tumorja je blaga limfocitna infiltracija V bazi tumorja je znatna limfocitna infiltracija Limfocitne infiltracije v bazi tumorja ni mogoče oceniti Znaki regresije Ni znakov regresije tumorja Prisotni so znaki regresije tumorja Znakov regresije tumorja ni mogoče oceniti Spremljajoči melanocitni nevus Ni znakov spremljajočega nevusa Prisoten je spremljajoči melanocitni ... nevus Vaskularna invazija Ni vaskularne invazije Prisotna je vaskularna invazija .... Vaskularne invazije ni mogoče oceniti ... 73 Tabela 7, Kirurška patologija - standardizirani izvid Satelitski infiltrati Ni satelitskih infiltratov Prisotni so satelitski infiltrati Satelitskih infiltratov ni mogoče oceniti... Stranski ekscizijski robovi Stranski kirurški robovi niso tumorsko infiltrirani Tumor vrašča v stranski kirurški rob Stranskih kirurških robov ni mogoče oceniti Kirurški rob v globini Kirurški rob v globini ni tumorsko infiltriran Tumor vrašča v kirurški rob v globini Kirurškega roba v globini ni mogoče oceniti ... Koža zunaj tumorja Koža zunaj tumorja je brez posebnosti Na koži zunaj tumorja je - aktinična keratoza - melanocitna hiperplazija - ločeni melanocitni ... nevus BEZGAVKE Status bezgavk (izražen kot razmerje med številom metastatskih bezgav in številom vseh izoliranih bezgavk) Največja metastatska bezgavka meri ... Tumor ne vrašča v perinodalno tkivo Tumor vrašča v perinodalno tkivo Klinična diagnoza kožnega melanoma Ob postavljanju diagnoze malignega melanoma (posebno kadar gre za začetne spremembe) upoštevamo poleg kliničnega pregleda še anamnestične podatke, ki naj zajemajo zgodovino pregledovane spremembe, morebitnih prejšnjih sprememb in družinsko anamnezo. Bolniki navadno nekaj mesecev pred obiskom zdravnika opažajo spreminjanje barve, velikosti in površine pigmentne lezije, redkeje tudi spremembo obli- 100 ke in omejenosti. Spreminjanje velikokrat spremlja občutek srbenja v predelu pigmentacije, kar pa je opozorilni znak samo ob sočasnih odgovarjajočih kliničnih kriterijih za maligni melanom. Običajni pigmentni nevusi, od katerih moramo razlikovati začetni maligni melanom, so pigmentni tumorji, premera 2-5 mm. So homogene rjave barve, ki lahko variira od svetlo rjave, do skoraj črne, pravilne okrogle ali ovalne oblike in so ostro omejeni od okolice. Velikokrat so v nivoju kože, neredko pa se enakomerno bočijo nad kožni nivo. Osnovno vodilo pri klinični diagnozi začetnega malignega melanoma so nepravilnosti pigmentne spremembe. Tako je maligni melanom nehomogeno pigmentiran, neostro ali policiklično omejen, nesimetričen in nepravilne oblike. Premer ponavadi presega 5 mm. V klinični diagnostiki kožnega malignega melanoma je splošno sprejet t.i. A (asymetry), B (borders), C (colour), D (diameter), E (elevation) sistem. A (nesimetričnost): pigmentna sprememba je nesimetrične in nepravilne oblike. B (omejitev): omejitev malignega melanoma je nepravilna, odsekana ali zabrisana. C (barva): nehomogeno obarvanje pigmentacije, ki je večbarvna (lividna, modra, siva, rjava, rdeča), vsaj na enem mestu pa skoraj vedno črna, je zelo pomemben klinični diagnostični kriterij. D (premer): povrhnje se raztezajoči kožni maligni melanom je v premeru na-vadno večji od 6 mm, kar pa ne velja za nodularni maligni melanom. Večji od 6 mm so velikokrat tudi navadni pigmentni nevusi, predvsem pa kongenitalni pigmentni nevusi, ki so benigni, tako da premer pigmentacije ne zadošča za postavitev ali zavrnitev diagnoze malignega melanoma. E (dvig dela tumorja nad nivo kože): melanom se v določeni fazi invazije ponavadi na enem delu pigmentacije dvigne nad nivo ostale lezije. Kriterij nekateri opuščajo, ker lahko zdravnika zavede, saj se številni benigni papiio-matozni nevusi bočijo nad kožni nivo. Splošno sprejeti ABCDE sistem klinične diagnostike malignega melanoma ni primeren za postavitev diagnoze amelanotičnega malignega melanoma, ki se največkrat izrazi le kot gladka, rožnata papula ali plak. V diferencialni diagnozi moramo poleg navadnega pigmentnega nevusa upoštevati še: Clarkov nevus, Spitz nevus, pigmentirani bazaliom, hemangiom, nevus coeruleus (plavi nevus), pigmentirano seboroično veruko in nekatere redke tumorje kožnih priveskov. Dermatoskopija Dermatoskopija (dermoskopija, epiluminescenčna mikroskopija, površinska mikroskopija) je dokaj nova, vendar uveljavljena klinična diagnostična metoda, ki 100 omogoča natančnejšo diagnostiko, predvsem začetnih kožnih malignih me-lanomov in drugih pigmentnih sprememb kože. Pri tej ne-invazivni metodi gre za uporabo leče (sistema leč), imerzijskega olja in močne vpadne svetlobe. Izkušenemu dermatologu omogoča natančen pregled posameznih delov pigmentne spremembe do globine dermoepidermalne meje. Slabost dermatoskopije je v tem, da je za ustrezno vrednotenje strukturnih značilnosti v pigmentni spremembi potrebno usmerjeno dermatoskopsko znanje in veliko izkušenj. Zbrani strokovnjaki iz vsega sveta vsako leto dopolnjujejo diagnostične kriterije. Zadnje dve leti uporabljamo predvsem tri analizne sheme (analiza vzorcev, Stolz-ov index in Menzies-ov index). Metoda je uporabna samo pri diagnostiki pigmentnih in vaskularnih sprememb kože in ne more nadomestiti patohistološke diagnoze. KIRURŠKO ZDRAVLJENJE Biopsija pigmentne lezije Biopsijo napravimo samo pri sumljivih pigmentnih lezijah. Profilaktične eksci-zije klinično benignih pigmentnih lezij ne delamo. Pri dvomljivih pigmentnih lezijah lahko ležijo nekaj časa tudi opazujemo, vendar samo v primeru ko lezija ni zelo sumljiva za maligni melanom, sicer je varnejša takojšna biopsija in histološka verifikacija. Pri klinično jasnih malignih melanomih je indicirana terapevtska ekscizija in sočasna biopsija varovalne bezgavke. Biopsija pigmentne lezije naj bo ekscizija celotne lezije z lateralnim varnostnim robom 2-5 mm in v globino do podkožnega maščevja. Večji varnostni rob ni potreben, saj je 2 - 5 mm dovolj za benigne lezije (in 5 mm tudi za melanoma in situ), hkrati pa ne moti biopsije varovalne bezgavke, ki je indicirana pri malignem melanomu. Samo izjemoma lahko napravimo »punch« biopsijo pri velikih suspektnih pigmentnih lezijah, kjer bi ekscizija povzročila nepotrebno mutllacijo (obraz). Pri tem moramo biti pozorni, da napravimo biopsijo najbolj sumljivega predela. Kirurško zdravljenje primarnega melanoma Zdravljenje primarnega melanoma je kirurško - ekscizija celotne lezije z varnostnim robom, ki je odvisen od debeline malignega melanoma. Minimalni varnostni rob je pri vseh invazivnih melanomih 1 cm (določen na osnovi 3 ran-domiziranih kliničnih študij). Maksimalni varnostni rob ni določen tako natančno, saj o tem nimamo zanesljivih podatkov randomiziranih študij. Priporočila so zato samo okvirna: 100 Tabela 8. Varnostni rob pri eksciziji melanoma T Debelina Varnostni rob pTIs melanoma in situ 5 mm pT1 0 - 1 mm 1 cm pT2 - 3 1 - 4 mm 2 cm pT4 > 4 mm 2-3 cm Varnostni rob v globino mora biti enak minimalnemu varnostnemu robu, eks-cizija pod globoko fascijo pa ni potrebna. Pri vseh melanomih, pri katerih ni dosežen vsaj minimalni priporočen varnostni rob, je indicirana reekscizija. Primarno ekscizijo in eventuelno reekscizijo napravimo običajno v lokalni infil-trativni anesteziji. Zdravljenje primarnega melanoma je vedno združeno z biopsijo varovalne bezgavke, kadar pa gre za klinično prizadete bezgavke tudi s terapevtsko di-sekcijo bezgavčnih lož. Kirurško zdravljenje bezgavk Pri vseh bolnikih z invazivnim melanomom obstoja možnost zasevkov v področnih bezgavkah. Klinično delimo bezgavke na prizadete in neprizadete, patološko pa na mikro in makrozasevke. Makrozasevke diagnosticiramo klinično s palpacijo ali UZ in potrdimo z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo. Mikrozasevke lahko diagnosticiramo samo s histološko preiskavo klinično neprizadetih bezgavk. Debelejši ko je primarni melanom, večja je verjetnost zasevkov v področnih bezgavkah. Tako ima vsaj 25% bolnikov z melanomom debeline 1,5 -4 mm mikrozasevke v področnih bezgavkah že ob postavitvi primarne diagnoze. Biopsija bezgavke Pri vseh bolnikih z malignim melanomom in klinično prizadetimi bezgavkami je potrebna biopsija bezgavke. Napravimo aspiracijsko biopsijo s tanko iglo in ci-tološko preiskavo dobljenega materiala. Samo izjemoma lahko napravimo kirurško biopsijo in histološko preiskavo, vendar pri tem vedno tvegamo tu-morsko kontaminacijo in s tem lokalno ponovitev. V vseh primerih, ko ni možna aspiracijska biopsija s tanko iglo, kirurško biopsijo kombiniramo s histološko preiskavo po metodi zaledenelega reza in (v primeru pozitivnega rezultata) takojšno terapevtsko disekcijo. Negativna citološka preiskava ne izključuje področnih zasevkov v klinično sumljivih bezgavkah in jo zato vedno ponovimo (lahko tudi po intervalu nekaj tednov). Pri bolnikih s klinično neprizadetimi bezgavkami opravimo biopsijo varovalne bezgavke. 100 Disekcija področnih bezgavčnih lož Delimo jo na izbirno (elektivno) in terapevtsko. Pri izbirni disekciji odstranimo klinično neprizadete bezgavke, pri terapevtski pa citološko potrjene metastat-ske bezgavke. Izbirna odstranitev bezgavk (elektivna disekcija) Razlog za izbirne disekcije področnih bezgavk pri bolnikih z malignim melano-mom je bil že prej omenjeni visok odstotek mikrozasevkov. Pričakovanja, da bomo s tem dosegli izboljšanje preživetja pa so na osnovi rezultatov prospek-tivnih randomiziranih študij potrdili le pri zelo majhni podskupini bolnikov mlajših od 60 let z neulceriranim melanomom debeline 1 - 2 mm. Pri vseh drugih bolnikih preživetja ne izboljšamo ob tem, da operacije povzročajo precejšno trajno morbiditeto. Izbirnih disekcij zato ne delamo več. Predvsem pa imamo danes na voljo biopsijo varovalne bezgavke, s pomočjo katere lahko zanesljivo določimo prisotnost mikrozasevkov v področnih bezgavkah. Tako napravimo (terapevtsko) di-sekcijo samo pri bolnikih s pozitivnim rezultatom po biopsiji varovalne bezgavke, pri vseh drugih pa se izognemo nepotrebni operaciji in s tem posledični morbiditeti. Terapevtska disekcija bezgavk To je radikalna odstranitev metastatskih bezgavk v posameznih področnih bezgavčnih ložah (vrat, pazduha, dimlje). Pri tem moramo upoštevati vsa načela onkološke kirurgije. Te vrste operacije naj izvaja le v to področje usmerjen kirurg z ustreznimi izkušnjami. Vedno odstranimo celotno bezgavčno ložo v bloku. Ekstirpacija posameznih povečanih bezgavk ni dopustna. Primernost posega lahko približno ocenimo iz števila odstranjenih bezgavk. Tako število odstranjenih bezgavk ne sme biti manjše od 15 pri vratnih disekcijah, 10 pri disekciji pazduhe in 5 pri ingvinalni disekciji. Ingvinalno disekcijo razen izjemoma (starejši bolniki s spremljajočimi boleznimi in negativni UZ ali CT iliakalne regije) vedno kombiniramo z disekcijo iliakal-nih in obturatornih bezgavk. Tudi po primerno opravljenem kirurškem posegu so možne ponovitve, še zlasti pogosto v področju vratu. Biopsija varovalne bezgavke To je poseg, pri katerem tesno sodelujejo kirurg, specialist nuklearne medicine in patolog, kije posebej usmerjen v patologijo malignega melanoma. Najprej s pomočjo limfoscintigrafije določimo v katere bezgavčne lože drenira limfa iz področja primarnega melanoma in koliko je v posameznih ložah drenažnih (varovalnih) bezgavk. 100 V ta namen uporabljamo s Tc99m markiran nanokoloid, ki ga injiciramo ob primarni melanom ali ob brazgotino po diagnostični eksciziji. Mesta bezgavk na limfoscintigrafiji markiramo na kožo. Tik pred samo operacijo nato na ista mesta, kamor smo injicirali Tc99m nanokoloid, injiciramo še Patent Blue modrilo. To nam omogoči, da so varovalne bezgavke tudi modro obarvane. Varovalno bezgavko ločimo od ostalih bezgavk in maščevja s pomočjo posebne sonde, ki zaznava radioaktivnost in s pomočjo njene modre obarvanosti. Vsako varovalno bezgavko natančno preišče patolog. Vedno se napravi serijsko rezanje bezgavke in v primeru negativnega izvida še imunohistokemija. Intraoperativna histološka preiskava po metodi zaledenelega reza je premalo zanesljiva in se je zato ne opravlja. Biopsija varovalne bezgavke je zanesljiva metoda, ki z več kot 95% natančnostjo napove status celotne bezgavčne lože. Lažno negativnih rezultatov (negativna varovalna bezgavka in mikrozasevki v drugih bezgavkah iste lože) je manj kot 5%. Napravimo jo pri vseh bolnikih z melanomom debelejšim od 1 mm in klinično negativnimi bezgavkami. Pri tanj-ših melanomih je verjetnost mikrozasevkov v področnih bezgavkah manjša kot 2% in zato biopsija varovalne bezgavke ni indicirana. Pri vseh bolnikih s pozitivno varovalno bezgavko je indicirana disekcija celotne bezgavčne lože (kot pri terapevtski disekciji). Glede na tehnično zahtevnost metode, ki zahteva natančno sodelovanje različnih zgoraj naštetih strokovnjakov, se metoda izvaja samo na specializiranih institucijah. Neznan primarni melanom Pri približno 4 - 12% melanomov odkrijemo zasevke v bezgavkah (ali zelo redko sistemsko) brez prisotnosti sočasnega primarnega melanoma, prav tako pa tudi ni anamnestičnih podatkov o predhodnem primarnem melanomu. Zdravljenje je enako kot v primeru področnih zasevkov ob znanem primarnem melanomu - to je terapevtska disekcija celotne bezgavčne lože. Preživetje teh bolnikov se ne razlikuje od preživetja bolnikov z znanim primarnim melanomom (in enakim številom prizadetih bezgavk). Lokoregionarna ponovitev Pri določenem odstotku bolnikov z debelim primarnim melanomom bo prišlo do lokalne ponovitve in transit zasevkov ali zasevkov v področnih bezgavkah. Diagnozo potrdimo z aspiracijsko biopsijo s tanko iglo. Prvi lokalni recidiv ali in transit zasevke odstranimo s tako širokim varnostnim robom, da je možno rano primarno zašiti. Pri ponovitvi v področnih bezgavčnih ložah napravimo terapevtsko disekcijo bezgavčne lože. Pri ponovnih recidivih na ekstremitetah je možna izolirana perfuzija ali infuzija uda z visokimi dozami citotoksičnih agensov. Če je le možno, te bolnike vključimo v različne klinične študije. Pri vseh bolnikih s kožnimi metastazami je indicirano skrbno spremljanje, saj je verjetnost multiplih sistemskih zasevkov velika. 100 RADIOTERAPIJA Nekdaj uveljavljeno mnenje, da melanom spada med radlorezistentne bolezni, danes ne velja več. Dejstva, ki opredeljujejo vlogo in izvedbo radioterapije (XRT) pri zdravljenju melanoma so naslednja: - 50-85 % odgovor na obsevanje, kar je mnogo več kot pri katerikoli drugi nekirurški metodi; - jasen odnos velikost tumorja-učinek; - večja učinkovitost višjih dnevnih odmerkov doze, vedar le v retrospektivnih raziskavah; - glede občutljivosti na obsevanje se posamezni tumorji med seboj precej razlikujejo, kar se odraža v širokem intervalu zaupanja ob sicer nizkem razmerju a/|3. 1. Indikacije za \RT 1.1. Primarni tumor Po eksciziji - adjuvantna XRT: - neradikalna ekscizija (R1 ali R2) oz. resekcijski rob <5 mm od roba tumorja (ko dodatna ekscizija ni več možna); - stelitski nodusi v okolici primarnega tumorja; - zgodnji ali multipli recidivni tumorji oz. lokalni recidiv s perinevralno invazijo; - neurotropni dezmoplastični melanom; - mukozni melanom. Brez ekscizije - terapevtska XRT: - neresektabilne lezije (npr. obsežen lentigo maligna melanom obraza, mukozni melanom); - bolniki, ki odklonijo operacijo. 1.2. Regionalno razširjena bolezen Po kirurški disekciji področnih bezgavk - adjuvantna XRT: - neradikalna disekcija; - multiple (>2) pozitivne bezgavke; - premer prizadete bezgavke >3 cm; - preraščanje bezgavčne kapsule; - vraščanje v okolne structure (npr. obušesno slinavko, mišico obračalko); - prizadete parotidna(e) bezgavka(e); - po operaciji recidiva. Brez disekcije regionalnih bezgavk - terapevtska XRT: - bolniki, ki odklonijo operacijo; - medicinske kontraindikacije za operacijo. 100 1.3. Sistemsko razširjena bolezen - primarna radikalna terapija obsežnih kožnih zasevkov; - adjuvantna XRT po operaciji solitarnih zasevkov (možganske in pljučne metastaze); - paliativno zdravljenje zasevkov, ki povzročajo simptome. 2. Tumorska doza (TI)) 2.1. Režim obsevanja Obsevamo z dnevnimi odmerki med 2.5 Gy (pazduha, dimlje) in 6 Gy (XRT primarnega tumorja, kožnih zasevkov oz. v ORL področju; paliativna XRT) oz. do 10 Gy (paliativna XRT). Z nižjimi dnevnimi odmerki (2.5 - 4 Gy) obsevamo 5-krat/teden, z višjimi (>4 Gy) pa 1 - 3-krat/teden. Režim obsevanja je individualno prilagojen dani klinični situaciji. 2.2. Ravni TD V vseh izračunih ekvivalentnih TD se uporablja a/(3 2 Gy in zanemari časovni faktor. Terapevtska XRT Ekvivalentna TD = 70 Gy (priporočeni odmerek doze [doza na frakcijo, d/fr] = 6Gy) Adjuvantna KRT - ORL področje: TD = 60 Gy (priporočena d/fr = 6 Gy) + boost doza ob preraščanju bezgavčne kapsule do 64 Gy - pazduha, dimlje: TD = 50 Gy (priporočena d/fr = 2.5 Gy) + boost doza na ležišče bezgavk, do 56 Gy + ob preraščanju bezgavčne kapsule boost doza na ležišče bezgavk do 64 Gy - možgani (po operaciji solitarne metastaze): TD = 36 Gy (priporočena d/fr = 3 Gy) + boost na ležišče metastaze do 50 Gy - pljuča (po resekciji solitarne metastaze): TD = 50 Gy (RO-resekcija) oz. 60 Gy (R1/2- resekcija) na ležišče tumorja (priporočena d/fr = 3 Gy) Paliativna XRT TD = 24 - 50 Gy (priporočena d/fr = 4 - 10 Gy) Tehnike obsevanja Izbor tehnike obsevanja (tj. lega bolnika, orientacija obsevalnih polj in težka-nje, energije oz. vrste žarka) je prilagojen posamezni klinični situaciji. 100 Adjuvantno zdravljenje Standardnega adjuvantnega zdravljenja bolnikov z melanomom ni. Te bolnike zdravijo različno, največ z imunoterapijo. Zdravljenje z visokimi dozami inter-ferona podaljša preživetje brez bolezni in celokupno preživetje, a ima zelo veliko stranskih učinkov, zato se ne uporablja standardno. Opravljene so bile tudi številne raziskave z interferonom v srednjih in nizkih dozah, ki so pokazale, da tovrstno zdravljenje podaljša preživetje brez bolezni, ne pa celokupno preživetje. Glede na slabe prognostične dejavnike bolnikov z melanomom stadija IIB,C in III, takim bolnikom ponudim zdravljenje s srednjimi dozami interferona vsaj dve leti v okviru kliničnih študij. Sistemsko razširjena bolezen Kemoterapija Bolniki s sistemsko razširjenim melanomom imajo zelo slabo prognozo. Petletno preživetje je manjše od 5%. Standardno zdravljenje s kemoterapijo omogoča popolne odgovore pri manj kot 5% bolnikov in delne odgovore pri 25% bolnikov. V monoterapiji se uporablja DTIC (dimetil-triazeno-imidazol-karboksamid). Z njim dosežemo odgovore pri 20% bolnikov. Ob rezistenci na DTIC je lahko učinkovita terapija s cisplatinom oz. njegovimi analogi. V zadnjem desetletju mnogo uporabljajo tudi kombinacije kemo- in imunoterapije. Tovrstne kombinacije sicer nimajo značilno višjih celokupnih odgovorov, vendar pa z njimi dosegamo več popolnih odgovorov. Kot kemoterapijo uporabljamo: - DTIC sam ali v kombinaciji z interferonom; - Kombinirano kemoimunoterapijo, ki vsebuje cisplatin in interferon; - Zdravljenje z drugimi zdravili oz. novimi zdravili poteka le v okviru kliničnih raziskav. Glede na nizek odstotek odgovorov na sistemsko kemoterapijo, bolnikom s solitarnimi zasevki predlagamo operativne posege, saj jim le-ti lahko zagotovijo dobro paliacijo, nekaterim pa tudi podaljšano preživetje. Resekcije so smiselne pri bolnikih s solitarnimi zasevki v možganih, pljučih, tankem črevesu in nekatere solitarne intraperitoneaine ponovitve bolezni. Ko je specifična terapija izčrpana, potrebujejo bolniki z razširjeno boleznijo dobro simptomatsko terapijo v okviru paliativne medicine. Priporočila za spremljanje bolnikov Spremljanje bolnikov s primarnim melanomom Pregled bolnika, ki naj vsebuje palpacijo za ugotavljanje lokalne ponovitve, intransit zasevkov, morebitne prizadetosti bezgavk in vsesplošni pregled kože za 100 odkrivanje novih primarnih melanomov in drugih tumorjev kože. Spremljanje naj bo: - pri bolnikih v grupi LR (IA stadij) 3m + 3m + 6m + 1leto + 1 leto + 1 leto, - pri bolnikih v grupi IR in HR pa prvi 2 leti na 3 mesece, nadaljnja 3 leta na 6m, nakar 1 x letno. Preiskave za odkrivanje sistemskih metastaz (Rtg, UZ, CT, MRI) pri bolnikih s primarnim melanomom ne priporočamo rutinsko. Omenjene preiskave naj bi opravljali le, ko se pojavijo simptomi, ki govorijo za prisotnost zasevkov. Diagnostika 1. anamneza, status 2. hemogram, DKS, testi jetrne in ledvične funkcije, LDH 3. Rtg pc, UZ abdomna 4. druge preiskave glede na simptome in anamnezo Spremljanje bolnikov z metastatsko boleznijo Ni podatkov, da bi redno spremljanje bolnikov z metastatskim melanomom po sistemski kemoterapiji ali obsevanju kakorkoli izboljšalo preživetje, zato priporočamo preglede ob pojavljanju simptomov. SPECIFIČNA MESTA IN TIPI MELANOMA Muko/ni melanom Mukozni melanom je redek (< 1%), pojavlja se v ustih, nosu, požiralniku, žolčniku, sečnici, zadnjiku, vulvi in nožnici; običajno brez posebnih simptomov. Zato ga na splošno odkrijemo pozno in je prognoza slaba. Razen izjemoma so pigmentne lezije na sluznicah redke, zato je vedno potrebno pomisliti na melanom pri odkritju le-teh, posebej v primeru (lažje dostopnih) sprememb na ustni sluznici. Akralni lentiginozni melanom Akralni lentiginozni melanom se pojavi na zadebeljeni koži podplatov in dlani, pri temnopoltih ljudeh je to predominantna lokalizacija melanoma. Diagnostika in zdravljenje se ne razlikujeta od postopkov pri drugih tipih melanoma. Zaradi lokalizacije so bolj priporočljivi lokalni režnji za pokrivanje defektov na podplatih ali kožni presadki iz iste lokacije drugega uda. Subungualni melanom Subungualni melanom je često težko odkriti zgodaj, zato je potrebna pozornost pri katerikoli pigmentaciji v področju nohtov. Prognoza je praviloma slab- 100 ša, ker je invazija ob odkritju že globoka. Diferencialno diagnostično prideta v poštev hematom in glivična infekcija nohta. Posebni problem so amelanotične lezije, zato je potrebna pozornost pri vseh procesih na nohtih. Najčešče sta prizadeta palca (rok in nog). Dezmoplastični melanom Dezmoplastični melanom je redka varianta melanoma, ki jo karakterizirajo vretenaste celice, skleroza dermisa (dezmoplazija) in nevrotropizem. Pri dezmoplastični in nevrotropnih lezijah je velika nevarnost ponovitve, ker so slabo omejeni, infiltrirajo živce in često amelanotični. Priporočeno je dodati vsaj 1 cm k siceršnjem varnostnem robu glede na debelino tumorja. Multipli primarni melanom Multipli primarni melanomi so relativno pogosti. Sočasni vznik 2 ali več primarnih tumorjev je sicer bolj izjemen, metahrono pa vzniknejo novi primarni tumorji pri 5% bolnikov. Multipli (metahroni) melanomi so sicer pogostejši pri bolnikih s številnimi atipičnimi nevusi, vendar lahko nastanejo pri kateremkoli bolniku z melanomom. Zdravljenje je odvisno od debeline vsakega posamičnega melanoma. Nobeno sistemsko zdravljenje do sedaj ni vplivalo na nastanek drugega (ali naslednjega) melanoma. Melanom v otroštvu Melanom je sicer redek pri otrocih mlajših od 12 let, vendar se klinične značilnosti ujemajo s tistimi pri odraslih. Diferencialno diagnostično pride v poštev pigmentirani Spitzev nevus. Klinično je obe entiteti težko ločiti, zato je priporočljiva ekscizijska biopsija. V primeru diagnoze melanom je smiselno še dodatno mnenje ali revizija histologije. Ko je melanom tako potrjen, se zdravljenje praviloma ne razlikuje od zdravljenja odraslih. Melanom v nosečnosti Raziskave niso mogle potrditi vpliva nosečnosti na prognozo. Čeprav so melanomi v nosečnosti običajno debelejši, nosečnost ne poslabša prognoze, ki je bistveno odvisna od invazije primarnega tumorja. Obstajajo podatki, da prehajajo melanomske celice skozi placento, vendar je to možno v primerih visoko napredovale bolezni. V primerih metastaz pri preživelih novorojenčkih so metastaze spontano izginile kmalu po rojstvu. Čeprav nosečnost ne vpliva na prognozo, pa obstaja soglasno mnenje, da pri ženskah z debelejšimi melanomi (>1.5 mm) odsvetujemo zanositev vsaj dve leti po odstranitvi primarnega tumorja. Pri bolnicah, pri katerih je prišlo do področnega razsoja v bezgavke, pa odsvetujemo zanositev vsaj 5 let po disekci-ji bezgavk, saj je nevarnost sistemskega razsoja še mnogo večja (> 50%). 100 Zdravljenje primarnega melanoma in bezgavk se pri nosečnici ne razlikuje od siceršnjega zdravljenja, le v visoki nosečnosti je bolje ali počakati z disekcijo bezgavk oziroma inducirati zgodnejši porod zaradi predvidenega posega. V primeru diseminiranega melanoma je seveda potrebno upoštevati morebitni vpliv radioterapije in/ali sistemskega zdravljenja na plod. Hormonska nadomestna terapija in oralna kontracepcija Ni podatkov, da bi nadomestno zdravljenje s hormoni ali uporaba hormonske kontracepcije vplivala na vznik ali potek malignega melanoma. Literatura Alper JO. Congenital Nevi. Arch Dermatol 1985; 121: 734-5. Ang KK, Peters LJ, Weber RS, Morrison WH, Frankenthaler RA, Garden AS, Goepfert H, Ha CS, Byers RM. Postoperative radiotherapy for cutaneous melanoma of the head and neck region. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 795-8. Anonymous. NIH Consensus Conference. Diagnosis and Treatment of Early Melanoma. JAMA 1992; 268: 1314-19. BaerSJ, Schultz D, Synnestvedt M, et al. Desmoplasia and neurotropism. Cancer 1995; 76: 2242-7. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19(16): 3635-48. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al. Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate thickness melanomas 1 to 4mm. Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993; 218: 262-9. Bartenjev I. Površinska mikroskopija kože. V: Zbornik predavanj - 4. Kogojevi dnevi. Ljubljana: Dermatološka klinika, 1996: 175-80. Benedičič-Pilih A, Bartenjev I. Vloga dermatologa v preventivi malignih tumorjev kože. Radiol Oncol 1999; 33 (Suppl 1): S80-5. Benedičič-Pilih A, Bartenjev I. Epidemiologija, etiopatogenetski vplivi in možnosti preprečevanja malignih tumorjev kože. Zdr. Vestn., 1999; 68 (Suppl. 2): 25-8. Bentzen SM, Overgaard J, Thames HD, Overgaard M, Hansen PV, Vondermaase H, Meder J. Clinical radiobiology of Malignant melanoma. Radiother Oncol 1989; 16: 16982. Burg G, Nestle F, Dummer R. Neue Erkenntnisse zum malignen Melanom. Dt Arztebl 1997; 94: A-1191-6. Calabro A, Singletary SE and Balch CM. Patterns of relapse in 1001 consecutive patients with melanoma nodal metastases. Arch Surg 1989; 124: 1051-5. Carlson JA, Dickersin GR, Sober AJ, et al. Desmoplastic neurotropic melanoma. A clin-icopathologic analysis of 28 cases. Cancer 1995; 75: 478-94. Ceballos PI, Ruiz-Maldonado R and Mihm MC. Melanoma in children. N Engl J Med 1995; 332: 656-62. 100 Coates AS, Ingvar CI, Petersen-Schaefer K, et al. Elective lymph node dissection in patients with primary melanoma of the trunk and limbs treated at the Sydney Melanoma Unit from 1960 to 1991. J Am Coll Surg 1995; 180: 402-9. Crowley NJ. Lymph node dissection in malignant melanoma. The case against elective lymphadenectomy. Surg Oncol Clin North Am 1992; 1: 223-46. Drepper H, Kohler CO, Bastian B, et al. Benefit of elective lymph node dissection in subgroups of melanoma patients. Results of a multicenter study of 3616 patients. Cancer 1993; 72: 741-9. Giles G, Staples M, McCredie M, et al. Multiple primary melanomas: an analysis of cancer registry data from Victoria and New South Wales. Melanoma Res 1995; 5: 433-8. Golouh R, Bračko M, Frkovlč Grazio S, Jančar J, Lamovec J, Noč G, Zidar V. Standardizirani izvidi s področja kirurške patologije. Ljubljana, Onkološki inštitut 1994. Guven K, Kittler H, Wolff K, Pehamberger H. Cisplatin and carboplatin as secondline chemoterapy in dacarabazine resistant melanoma patients. Melanoma Res 2001; 11: 411-5. Heaton KM, El-Naggar A, Ensign LG, et al. Surgical management and prognostic factors in patients with subungual melanoma. Ann Surg 1994; 219: 197-204. Hill D, White V, Marks R, et al. Changes in sun-related attitudes and behaviours, and reduced sunburn prevalence in a population at high risk of melanoma. Eur J Ca Prevent 1993; 2: 447-56. Holly EA and Cress RD. Melanoma and pregnancy. In: Gallagher RP and Elwood JM, eds. Epidemiological aspects of cutaneous malignant melanoma. Kluwer, Boston 1994. Holly EA, Cress RD and Ahn DK. Cutaneous melanoma in women: ovulatory life, menopause, and use of exogenous estrogens. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3: 661-8. Holly EA, Cress RD and Ahn DK. Cutaneous melanoma in women. Ill Reproductive factors and oral contraceptive use. Am J Epidemiol 1995; 141: 943-50. Illig L, Weidner F, Hundeiker M, et al. Congenital Naevi < 10 cm as Precursors to Melanoma. Arch Dermatol 1985; 121: 1274-81. Incidenca raka v Sloveniji. Register raka Slovenije, Onkološki inštitut 2002. Jonk A, Kroon BBR, Mooi WJ, et al. Value of therapeutic neck dissection in patients with melanoma. Diagn Oncol 1993; 3: 268-70. Karakousis CP and Driscoll DL. Groin dissection in malignant melanoma. Br J Surg 1994; 81: 1771-4. Khayat D, Coeffic D, Antroine EC. Overview of medical treatments of metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 414-27. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High and low dose interferon alfa 2b in high risk melanoma: First analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000; 18:2444-58. Kreusch J, Rassner G. Standardisierte auftlichtmicroskopische Unterscheidung melanozytischer und nichtmelanozytischer Pigmentmale. Hautarzt 1991; 42: 77-83. Lyons JH and Cockerell CJ. Elective lymph node dissection for melanoma. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 467-80. 100 MacKie RM. Skin Cancer. 2nd ed. London: Martin Dunitz Ltd, 1996: 178-82. McCarthy WH, Shaw HM, Cascinelli N, et al. Elective lymph node dissection: two perspectives. World J Surg 1992; 16: 203-13. Morton DL, Wen DR and Cochran AJ. Management of early-stage melanoma by intraoperative lymphatic mapping and selective lymphadenectomy. Surg Oncol Clin North Am 1992; 1: 247-59. Milton GW, Shaw HM and McCarthy WH. Occult primary malignant melanoma: factors influencing survival. Br J Surg 1977; 64: 805-8. Morton DL, Wen DR, Foshag LJ, et al. Intraoperative lymphatic mapping and selective cervical lymphadenectomy for early-stage melanomas of the head and neck. J Clin Oncol 1993; 11: 1751-6. Norman J, Cruse CW, Wells KE, et al. Metastatic melanoma with an unknown primary. Ann Plast Surg 1992; 28: 81-4. O'Brien CJ, Gianoutsos MP and Morgan MJ. Neck dissection for cutaneous malignant melanoma. World J Surg 1992; 16: 222-6. O'Rourke MG and Altmann CR. Melanoma recurrence after excision. Is a wide margin justified? Ann Surg 1993; 217: 2-5. Peters LJ, Byers RM, Ang KK. Radiotherapy for melanoma. In: Balch CM, Houghton AN, Milton GW, eds. Cutaneous melanoma. Lippincott: Philadelphia, 1992. Piepkorn M. On the nature of histologic observations: the case of the Spitz nevus. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 248-54. Punt CJA, Eggermont AMM. Adjuvant interferon alpha for melanoma revisited: News from old and new studies. Ann Oncol 2001; 12: 1663-6. Rassner G. Frueherkennung des Melanoms der Haut. Hautarzt 1988; 39: 396-401. Reintgen DS, Cox EB, McCarty KS, et al. Efficacy of elective lymph node dissection in patients with intermediate thickness melanoma. Ann Surg 1993; 198: 379-85. Ridgeway CA, Hieken TJ, Ronan SG, et al. Acral lentiginous melanoma. Arch Surg 1995; 130: 88-92. Ringborg U, Andersson R, Eldh J, et al. Resection margins of 2 versus 5 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0.8 to 2.0 mm. Cancer 1996; 77: 1809-14. Rompel R, Garbe C, Buttner P, et al. Elective lymph node dissection in primary malignant melanoma: a matched-pair analysis. Melanoma Res 1995; 5: 189-94. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, et al. Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 1996; 224: 255-66. Rudolf Z. Adjuvantno zdravljenje malignega melanoma. Bartenjev I, Rudolf Z (ured): Simpozij o malignem melanomu in kožnem raku. Radiol Oncol 1999; 33 (Suppl 1): S55-63. Rudolf Z. Maligni melanom kože. Onkologija 1997; 1(1): 19-23. Rudolf Z, Strojan P. DTIV vs IFN-alpha plus DTIC in the treatment of patients with metastatic malignant melanoma. Neoplasma 1996; 43: 93-7. 100 Slingluff CL, Stidham KR, Ricci WM, et al. Surgical management of regional lymph nodes in patients with melanoma. Experience with 4682 patients. Ann Surg 1994- 219120-30. South Australian Cancer Registry. Epidemiology of Cancer in South Australia. Incidence, mortality and survival 1977-1995. Incidence and mortality 1995. South Australian Cancer Registry 1996, Adelaide. Smithers BM, McLeod GR and Little JH. Desmoplastic melanoma: patterns of recurrence. World J Surg 1992; 16: 186-90. Sterne GD, Murray DS and Grimley RR Ilioinguinal block dissection for malignant melanoma. Br J Surg 1995; 82: 1057-9. Stevens G, Thompson JF, Firth I, O'Brien CJ, McCarthy WH, Quinn MJ. Locally advanced melanoma: results of postoperative hypofractionated radiation therapy Cancer 2000; 88: 88-94. Strojan P, Rudolf Z. Immunochemotherapy with recombinant interferon alpha 2b plus dacarbazine in the treatment of advanced malignant melanoma. Melanoma Res 1997' 7420-7. Strojan P, Lamovec J. Prepubertal malignant melanoma: report of three cases. Pediatr Hematol Oncol 2000; 17: 163-9. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, et al. Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res 1995; 5: 255-60. Westerdahl J, Olsson H, Masback A, et al. Use of sunbeds or sunlamps and malignant melanoma in southern Sweden. Am J Epidemiol 1994; 140: 691-9. Wong JH and Morton DL. Management of primary mucosal melanoma In: Lejeune FJ, Chaudhuri PK and Das Gupta TK., eds. Malignant Melanoma. McGraw Hill, New York 1994,337-42. Velez A, Walsh D and Karakousis CP. Treatment of unknown primary melanoma. Cancer 1991; 68: 2579-81. Veronesi U and Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin): a safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991; 126: 438-41. 100