Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice Interakcije zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili Jurij Trontelj 1 Uvod Øœitniœni hormoni imajo zelo pomembno vlogo v œloveøkem organizmu. Kljuœni so za normalno rast in razvoj, øe posebej pa so pomembni za pravilen razvoj centralnega æivœnega sistema pri otrocih. Tudi pri odraslih ljudeh so ti hormoni nujno potrebni, ker uravnavajo nivo celiœnega metabolizma in s tem zagotavljajo metaboliœno homeosta-zo vseh organov v telesu (1). Øœitniœni hormoni vplivajo tudi na hitrost bitja srca in dihanja ter na delovanje centralnega æivœnega sistema (2). Øœitnica vsebuje velike koliœine øœitniœnega hormona T4 ali tiroksi-na in T3 ali trijodotironina. Poleg teh dveh hormonov izloœa øœitnica tudi kalcitonin iz parafolikularnih celic, ki igra pomembno vlogo pri homeostazi kalcija. Krvne koncentracije øœitniœnih hormonov so natanœno nadzorovane prek hipofiznega hormona tirotropina ali TSH in klasiœne negativne povratne zveze. Øœitniœni hormoni delujejo predvsem prek vezave na jedrne receptorje, kjer vplivajo na transkripcijo doloœenih genov. Slovenija sodi med tiste evropske dræave, kjer je preskrba z jodom od leta 1999 primerna (3,4). Pomanjkanje joda ni edini vzrok za motnje v delovanju øœitnice, relativno pogost je tudi prirojeni hipotiroidizem pri novorojenœkih. V svetovnem merilu ima to motnjo povpreœno 1 na 4000 otrok, zato se v vseh razvitih dræavah testira delovanje øœitnice (T4 ali TSH v krvi) tretji do peti dan po porodu. V Sloveniji so v program presejalnega testiranja za kongenitalno hipotirozo od leta 1985 vkljuœeni vsi novorojenœki. Tudi pri populaciji odraslih so motnje delovanja øœitnice precej pogoste: gre za najpogostejøo endokrinoloøko motnjo (5). Po nekaterih podatkih ima avtoimunsko øœitniœno obolenje celo 30 % æensk po 50. letu starosti (6). Najnovejøa odkritja na onesnaæenih podroœjih Slovaøke kaæejo, da obstaja statistiœno znaœilna povezava med boleznimi øœitnice in onesnaæenostjo okolja z organok-lorovimi spojinami npr. PCB v pesticidih in z dioksinom, ki nastane pri proizvodnji in uporabi herbicidov (7,8). Podobno so ugotovili tudi povezavo med onesnaæenjem z nitriti in nitrati iz umetnih gnojil ter boleznijo øœitnice (9). Tako ne preseneœa podatek, da so zdravila za zdravljenje bolezni øœitnice v razvitih industrijskih dræavah v samem vrhu predpisovanja zdravil (10). 2 Interakcije med zdravili Za bolnike z boleznijo øœitnice velja, da so pogostokrat izpostavljen polimedikaciji (11). Vzrok za to je, da nepravilnosti v delovanju øœitnice prizadenejo celo vrsto organov in moœno vplivajo na poœutje ljudi (12). Velikokrat pa znaki in simptomi øœitniœnih bolezni ne kaæejo nedvoumno na bolezen øœitnice, kar ima za posledico, da se ne prepoz- na pravega vzroka bolnikovih tegob, temveœ se jih poskuøa le simp-tomatiœno zdraviti z drugimi zdravili (6,13). Pogostnost bolezni øœitnice s starostjo naraøœa (14); za starejøo populacijo pa je znaœilno, da prav ta najveœkrat jemlje veliko zdravil hkrati zaradi ostalih pogostih bolezni starejøih: arterijske hipertenzije in ateroskleroze, sladkorne bolezni, hiperlipidemij in hiperholesterolemij, ulkusne bolezni revmatskih obolenj in osteoporoze (1,15). Takrat je zelo poveœano tveganje za pojav kliniœno pomembnih interakcij med zdravili. O teh govorimo takrat, ko je uœinek enega zdravila spremenjen zaradi predhodno ali soœasno vzetega drugega zdravila, zauæite hrane ali pijaœe. Uœinek je lahko poveœan (sinergizem), lahko je zmanjøan (antago-nizem), lahko pa je nepriœakovan (idiosinkratska reakcija). Interakcije so lahko farmakokinetiœne ali farmakodinamiœne. Farmakokinetiœne nastopijo takrat, ko pride do vpliva na procese sproøœanja, absorpcije, distribucije in eliminacije zdravila (LADME). Posledica far-makokinetiœnih interakcij je tako spremenjena koncentracija zdravilne uœinkovine na njenem mestu delovanja. Farmakodinamiœne interakcije pa nastopijo takrat, ko je na mestu delovanja uœinek enega zdravila spremenjen zaradi prisotnosti drugega zdravila. Vœasih gre za enostavno tekmovanje za vezavna mesta npr. med agonistom in antagonistom doloœenega receptorja npr. salbutamol-propranolol Veœkrat pa gre za bolj zapletene mehanizme, kjer pride do spremenjenih fizioloøkih pogojev v organizmu, npr. spremenjena koncentracija doloœenih ionov v krvi ali spremenjen transport in metabolizem uœinkovin (P-gp, CYP450). Te vrste interakcij je teæje razloæiti in jih tudi teæje napovedati (16). 3 Zdravljenje motenj v delovanju øœitnice in interakcije Motnje v delovanju øœitnice so v sploønem lahko posledica genetskih dejavnikov v kombinaciji z razliœnimi dejavniki okolja. 3.1 Hiperfunkcija øœitnice in tirostatiki Hipertirozo se zdravi s tirostatiki, ki se delijo na øtiri glavne skupine (1): 1. uœinkovine, ki direktno inhibirajo sintezo øœitniœnih hormonov in jih pogosto imenujejo kar tirostatiki (kemiœno so to tionamidi: propil-tiouracil, tiamazol oz. metimazol); 2. ionski inhibitorji, ki blokirajo transport jodidnih ionov (perklorati, toda pri nas niso registrirani); 3. visoke koncentracije jodida, ki zmanjøajo sproøœanje øœitniœnih hormonov, hkrati pa zmanjøajo njihovo sintezo (registriran kalijev jodid); 4. asist. dr. Jurij Trontelj, mag. farm., Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za biofarmacijo s farmakokinetiko 106 farm vestn 2007; 58 Interakcije zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili Tabela 1: Interakcije tirostatikov tiamazola in propiltiouracila (X pod nobenim pogojem vzeti soœasno, ++ kliniœno pomembna interakcija, + ima lahko kliniœni pomen, - manjøega pomena, ? premalo kliniœnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniœni pomen) I N T E R A K C I J E TIROSTATIKOV Uœinkovina Kliniœni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati Viri Varfarin ++ Tirostatiki upoœasnijo razgradnjo faktorjev II, VII, IX, X. Nastanek krvnih strdkov in nevarnost kapi ob uvedbi ali poveœanju odmerka tirostatika. Spremljati uœinkovitost antikoagulacijske terapije npr. meriti PTŒ in ustrezno spremeniti odmerek varfarina. (18) Ostali kumarini, npr. etilbiskumacetat* ++ Vse enako kot varfarin. (22) Tioridazin X Metimazol oz. tiamazol inhibira CYP2D6, zato pride do veœjih koncentracij tioridazina. Podaljøanje QTc intervala. Tej kombinaciji se je treba ogniti (23) (24) ostali substrati CYP 2D6** + Metimazol je srednje moœan inhibitor CYP2D6. Poveœane koncentracije substratov CYP2D6**. Spremljati koncentracije ali uœinke teh spojin (25) Kardiotoniœni glikozidi npr. digoksin ++ Hipotiroza povzroœi manjøo GFR in obratno. Viøje koncentracije digoksina pri uvedbi terapije s tiamazolom. Zmanjøati odmerek digoksina, spremljati GFR. (26, 27) Teofilin + Oœistek teofilina se lahko zmanjøa. Toksiœni uœinki teofilina. Spremljati terapijo in po potrebi zmanjøati odmerek teofilina. (27, 28) Glukokortikoid npr. prednizolon + Tiamazol verjetno poveœa metaboliœni oœistek glukokortikoidov Niæje koncentracije glukokortikoidov. Poveœati odmerek glukokortikoidov. (29) Beta-blokatorji + Hipertiroza poveœa oœistek beta blokatorjev. Veœje koncentracije beta-blokatorjev po uvedbi terapije s tiamazolom. Zmanjøati odmerek beta-blokatorjev, ko se doseæe evtiroza. (27) T(I-) v serumu amiodaron + Veœja sinteza øœitniœnih hormonov. Amiodaron lahko povzroœi tiroiditis. Manjøi uœinek tionamidnih tirostatikov, hipertioza. Zagotoviti normalen vnos joda. (30) i (I-) v serumu + Øe manjøa sinteza øœitniœnih hormonov Poveœan uœinek tionamidnih tirostatikov Zagotoviti zadosten vnos joda. (30) Zdravila, ki lahko økodujejo kostnemu mozgu npr. klozapin ? Tionamidi tudi lahko povzroœijo supresijo kostnega mozga, uœinek se lahko seøteje ali potencira. Levkopenija. Biti pozoren na znake levkopenije. (31) * pri nas je registriran, vendar v navodilu pacientu ni opozorila, da obstaja nevarnost za pomembno interakcijo z zdravili za zdravljenje bolezni øœitnice (22), ** CYP2D6 substrati: amitriptilin, amoksapin, aripiprazol, atomoksetin, betaksolol, kaptopril, karvedilol, klorokin, klorpromazin, klomipramin, desipramin, dekstroamfetamin, dekstrometorfan, doksepin, doksorubicin, flekanid, fluoksetin, flufenazin, fluvoksamin, haloperidol, imipramin, labetalol, lidokain, lomustin, maprotilin, metamfetamin, metilfenidat, metoprolol, meksiletin, mirtazpain, moklobemid, nefazodon, nortriptilin, paroksetin, perfenazin, propafenon, propranolol, rispridon, ritonavir, tamoksifen, tamsulozin, tioridazin, timolol, tolterodin, trimipramin, venlafaksin, zuklopentiksol (21). farm vestn 2007; 58 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice Tabela 2: Vpliv levotiroksina na terapijo z drugimi zdravili (Kliniœni pomen je opredeljen kot: X pod nobenim pogojem vzeti soœasno, ++ kliniœno pomembna interakcija, + ima lahko kliniœni pomen, - manjøega pomena, ? premalo kliniœnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniœni pomen) V P L I V T4 N A D R U G A Z D R A V I L A Uœinkovina Kliniœni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati Viri kumarin npr. varfarin ++ tiroksin poveœa metabolizem od vitamina K odvisnih faktorjev str. krvi poveœan uœinek kumarinov (daljøi PTŒ) Spremeniti terapijo: zmanjøati odmerek kumarina. (19) Ketamin ++ Mehanizem øe ni znan Zelo verjetno pride do poveœanega uœinka ketamina na srce. Izredna hipertenzija in tahikardija. Skrbno nadzirati uœinke zdravljenja. (42) Ciklosporin A ++ Levotiroksin poveœa ekspresijo P-glikoproteina na povrøini enterocitov. Zmanjøana bioloøka uporabnost ciklosporina A. Terapevtsko spremljanje koncentracij ciklosporina A. (43) Simpatomimetiki ++ T4 poveœa stimulatroni uœinek simpatomimetikov na srce. Poveœano tveganje za insuficienco miokarda. Spremljati funkcijo srca. (30) teofilin aminofilin + Metabolizem teofilina se spremeni tako, kot se spremeni funkcija øœitnice. Pri hipotirozi nastopijo toksiœni uœinki teofilina, pri hipertirozi pa izostanejo terapevtski uœinki Spremljati koncentracije teofilina. (28) - Tricikliœni antidepresivi npr. imipramin, amitriptilin, dosulepin - SSRI npr. sertralin + Mehanizmi interakcij øe niso znani. Moæno je, da po nastopu evtiroze pride do olajøanja depresije. Uœinek antidepresivov je pospeøen in poveœan Moæna tudi tirotoksikoza, atrijska aritmija, hipotiroza. Spremeniti terapijo depresije, œe pride do neæelenih uœinkov. (26, 30, 44, 45) Digoksin + Hipotiroza povzroœi manjøo GFR in obratno. Zmanjøa se koncentracija digoksina pri uvedbi terapije s T4. Spremljati nivoje digoksina. (26, 30) Radioaktivn jod 131 in tehnecij 99m ? teh elementov T4 lahko zmanjøa vstop v øœitnico. Manjøa koncentracija 131I in 99mTc v øœitnici. ? (30) farm vestn 2007; 58 Interakcije zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili Tabela 3: Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko in farmakodinamiœne uœinke levotiroksina (Kliniœni pomen je opredeljen kot: X pod nobenim pogojem vzeti soœasno, ++ kliniœno pomembna interakcija, + ima lahko kliniœni pomen, - manjøega pomena, ? premalo kliniœnih raziskav, da bi lahko opredelili dejanski kliniœni pomen) V P L I V D R U G I H Z D R A V I L N A L E V O T I R O K S I N* Uœinkovina Kliniœni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati Viri 1. VPLIV NA ABSORPCIJO T4 Kalcijeve soli ++ Ni znan. Moæno je, da pride do keliranja s kalcijem in tvorbe slabo topnih soli. Za 26 % manjøi obseg absorpcije levotiroksina. Kalcijev pripravek vzeti z vsaj 4 urnim zamikom. (35, 46) Antacidi - alumin. soli - magn. soli - sukralfat ++ Vezava levotiroksina na antacid. Zmanjøa absorpcijo levotiroksina. Niæji nivoji T4. Spremljati TSH Œasovno loœiti jemanje vsaj za 4 ure. (30, 36, 47) Æelezov sulfat + Ni znan. Podobno kot pri kalciju Zmanjøa absorpcijo levotiroksina. Niæji nivoji T4. Spremljati TSH. Œasovno loœiti jemanje. (40) Cimetidin ++ Ni znan Zniæanje AUC T4 za 21 % Razmisliti o zamenjavi z ranitidinom, ki nima takega uœinka. (48) Polistiren-sulfonat ++ Vezava levotiroksina. Manjøa absorpcija levotiroksina, hipotiroza. Œasovno loœiti jemanje vsaj za 10 ur. Spremljati TSH (49) Vezalne smole (holestiramin, holestipol) ++ Vezava levotiroksina. Manjøa absorpcija, hipotiroza. Œasovno jemanje loœiti vsaj za 4 ure. (30, 50) Kromov pikolinat ++ Neznan Niæji AUC levotiroksina. Pripravka vzeti œim dlje narazen. (39) Sevelamer ++ Neznan Niæji AUC levotiroksina. Pripravka vzeti œim dlje narazen. (39) Raloksifen + Ni znan**. Niæja absorpcija levotiroksina, hipotiroza. Œasovno loœiti jemanje vsaj za 12 ur. Spremljati nivoje TSH (51, 52, 53) 2. VPLIV NA TRANSPORT T4 Salicilati - Salicilati prepreœujejo vezavo T4 na TBG in na transtiretrin Koncentracija prostega T4 ostane normalna, zmanjøa se celokupna koncentracija T4. TSH ostane normalen pacienti so evtirotiœni. Ni potrebno. (30, 54, 55) 3. VPLIV NA METABOLIZEM Klasiœn induktorji jetrnih encimov: karbamazepin, fenitoin fenobarbiton, rifampicin ? Poveœa se metaboliœna razgradnja T4 in T3. Fenitoin in karbamazepin zmanjøata vezavo T4. Niæje koncentracije prostega in vezanega T4. Veœina ostane evtirotiœna. Spremljati nivoje TSH (30, 59, 60) farm vestn 2007; 58 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice V P L I V D R U G I H Z D R A V I L N A L E V O T I R O K S I N* Uœinkovina Kliniœni pomen Mehanizem Posledica Kako ukrepati Viri 4. VPLIV NA PRETVORBO T4 -> T3 Amiodaron, ? Te uœinkovine inhibirajo Zniæani nivoji T3 in rahlo ? (30) beta-blokatorji, dejodinazo. zviøani ali normalni nivoji T4. glukokortikoidi propiltiouracil 5. DRUGE, NERAZVRØŒENE INTERAKCIJE S T4 Litijeve soli ++ Øœitnica kopiœi litij. Pri 50 % pacientov pride do Pred uvedbo litijevih soli je treba (12, nastanka goløe zaradi litija. Pri 20 % bolnikov s pozitivnimi protitelesi pride do hipotiroze. Redkeje nastopi hipertiroza. pacienta pregledati pri tirologu. Œe pride do goløe, zdravimo s levotiroksinom. 30) Antidiabetiki ++ Mehanizem ni znan. Lahko pride do potrebe po viøjih Skrbno spremljati glikemiœni status (30) - bigvanidi odmerkih antidiabetikov. pacienta ob uvedbi ali prekinitvi - sulfonilureidi terapije s T4. - tiazolidindioni - meglitinidi - insulin. Citokini + Aktivacija imunskega Interferon alfa lahko povzroœi ? (30) - interferon alfa sistema proti lastnim nastanek protiteles proti - IL-2 proteinom. øœitniœnim proteinom. Il-2 pri 20 % bolnikov povzroœi tiroiditis Sertralin ? Neznan Moæne so poveœane potrebe po T4 pri soœasni terapij s sertralinom. Poveœati odmerek T4 (30) Kloralhidrat, ? Mehanizmi so veœinoma Spremenjeni nivoji T4 Spremljati nivo T4, TSH (30) diazepam, neznani. in / ali TSH etionamid lovastatin, metoklopramid 6-merkaptopurin, nitroprusid natrijev para-amino- salicilat, resorcinol tiazidni diuretiki Lovastatin - Ni znan Hipotiroza ali hipertiroza. Zelo redek pojav interakcije, zato temu ni potrebno posveœati ozornosti (26) * tabela velja tudi za vpliv na trijodotironin (21) ** Raloksifen in levotiroksin sta substrata za UGT1A1, ki je udeleæen pri enterohepatski cirkulaciji obeh spojin; raloksifen in levotiroksin sta oba tudi substrata za prenaøalne proteine na povrøini enterocitov (56, 57). farm vestn 2007; 58 Interakcije zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili radioaktivni jod 131I, ki poøkoduje in uniœi øœitniœno tkivo z ionizirajoœim sevanjem p. Tionamidi povzroœajo pri 1-5 % pacientov neæelene uœinke, kot so koæni izpuøœaji, urtikarija, vroœina in boleœine v sklepih. Resni neæelen uœinki pa so redkejøi in vkljuœujejo hepatitis, sindrom sistemskega lupusa eritematozusa in najpomembnejøi neæeleni uœinek: agranuloc-itoza, ki je sicer redka z verjetnostjo pod 1 %, vendar lahko izbruhne naenkrat in nenapovedljivo (14). Interakcije tirostatikov z drugimi zdravili so pogoste in øtevilne kliniœno pomembne (tabela 1). Varfarin je æe prvi tak primer. Najpogosteje uporabljena tirostatika propiltiouracil in tiamazol zmanjøata koncentracijo T3 in T4 v krvi. Ta dva hormona pa vplivata na hitrost encimske razgradnje faktorjev strjevanja krvi odvisnih od vitamina K: II, VII, IX in X (18). Pri hipertirotiœnih pacientih so zato potrebni niæji odmerki var-farina ali drugih antagonistov vitamina K, ker se faktorji strjevanja krvi hitreje metabolizirajo in imajo zato niæje krvne koncentracije. V tem primeru moramo odmerek kumarina zmanjøati, sicer lahko pride do krvavitev. Podobna situacija je pri uvedbi nadomestne terapije s øœit-niœnimi hormoni pri hipotirozi: zmanjøati je treba odmerke varfarina (19). Po drugi strani pa pride pri uvedbi terapije s tirostatiki ali poveœanju njihovega odmerka do zmanjøanja koncentracij T3 in T4 in poslediœno do veœjega kopiœenja faktorjev strjevanja krvi in s tem do manjøega uœinka antikoagulantne terapije (18) Posebno pozornost kaæe posvetiti tudi interakciji med tiamazolom oz. metimazolom s substrati CYP2D6. Øe posebej pa z enim izmed teh, to je fenotiazinski antipsihotik tioridazin, ki pri viøjih koncentracijah moœno podaljøa QTc interval v srœnem ritmu. Tiamazol oz. metimazol je srednje moœan inhibitor CYP2D6 in poveœa plazemsko koncentracijo tioridazina. Poleg tega pa so polimorfizmi v genu za CYP2D6 relativno pogosti (25 %) in vodijo do neaktivnih ali slabøe aktivnih encimov, posledica so øtevilni neæeleni uœinki in veœja nagnjenost do interakcij z drugimi zdravili, ki so tudi substrati ali inhibitorji CYP2D6 (20). Zaradi teh dveh dejstev se soœasna uporaba tiamazola in tioridazina odsvetuje (21). 3.2 Hipofunkcija øœitnice in øœitniœni hormoni Hipotiroza se zdravi s øœitniœnimi hormoni, najveœkrat samo s tiroksi-nom (T4), za nekatere indikacije se uporabi tudi kombinacija T3 in T4 (1,14,32-34). Glede interakcij z drugimi zdravili je T4 oz. levotiroksin (enako tudi T3) problematiœen, ker lahko na razliœne naœine vpliva na farmakokinetiœne parametre in farmakodinamiœne uœinke øtevilnih drugih zdravil (tabela 2). Po drugi strani pa tudi mnoga druga zdravila vplivajo predvsem na absorpcijo, vezavo na proteine, izloœanje in na sintezo øœitniœnih hormonov (30) (tabela 3). Kot æe reœeno, pomembna interakcija je zmanjøanja absorpcija levotiroksina za dobro œetrtino ob soœasnem jemanju kalcijevega karbonata, ki ga zelo pogosto vzamejo starejøe æenske zaradi prepreœevanja osteoporoze (1,35). Ravno v tej populaciji pa je tudi najpogostejøe jemanje levotiroksina (1,6,14). Podobno pomembna je tudi interakcija z antacidi, ki vsebujejo Mg, Al, sukralfat ali H2 antagonist cimetidin (36). Tudi ionsko izmenjevalne smole holestiramin, holestipol in sevelamer znaœilno zmanjøajo absorpcijo levotiroksina. Posebej kaæe izpostaviti tudi vpliv litija, ki se uporablja za zdravljenje bipolarnih psihiœnih bolezni (12). Gre namreœ za dejstvo, da øœitnica kopiœi litij, kar povzroœi goløo pri polovici takih pacientov, ob dolgotrajnem zdravljenju pa se spremeni tudi funkcija øœitnice in sicer je moæen nastanek hipotiroze, redkeje pa hipertiroze (12). Poleg interakcij levotiroksina z drugimi zdravili, pa moramo paziti tudi na moæne interakcije s hrano in pijaœo. Tako npr. grenivkin sok zamakne in zmanjøa absorpcijo za 11 % (37), hrana bogata s kalcijem v mleku in mleœnih izdelkih tudi zmanjøa absorpcijo levotiroksina (30). Potem so tu øe dodatki k hrani in prehranska dopolnila, kot je kromov pikolinat, ki je popularen pri atletih in øportnikih za izgradnjo miøiœne mase in zmanjøanja podkoæne maøœobe, raziskuje pa se tudi za zdravljenje sladkorne bolezni (38). Kromov pikolinat znaœilno zmanjøa absorpcijo levotiroksina (39). Prav tako pride do zmanjøane absorpcije levotiroksina pri pacientih z anemijo, ki soœasno jemljejo æelezov sulfat (40). Tudi sojini proteini lahko znaœilno zmanjøajo absorpcijo soœasno apliciranega levotiroksina (41) 4 Zakljuœek Starejøi bolniki so pogostokrat izpostavljeni polimedikaciji, zato pri njih obstaja velika verjetnost za interakcije med vzetimi zdravili. Øe posebej to velja za zdravila za bolezni øœitnice, ki po eni strani spremenijo metabolizem, izloœanje ali farmakodinamiœne uœinke drugih zdravil po drugi strani pa mnoga druga zdravila vplivajo predvsem na absorpcijo in distribucijo levotiroksina. Cilj tega prispevka je opozoriti na do sedaj odkrite interakcije, z razlago njihovih mehanizmov pa omogoœiti razumevanje, laæje pomnjenje in veœjo pozornost pri predpisovanju in izdajanju zdravil. Odgovornost za pojav interakcij bi po mnenju mnogih morala nositi zdravnik in tudi farmacevt, ki zdravila izda (58), zato je øe toliko bolj pomembno njuno sodelovanje in izobraæevanje. farm vestn 2007; 58 111 Tematski pregledni œlanki - Bolezni øœitnice 5 Literatura 1. Burnton L.L. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics - 11th Ed. The McGraw-Hill Companies 2006: 1511-1541 2. Stone TW. CNS Neurotransmitters and Neuromodulators: Neuroactive Steroids. 1996 CRC Press LLC, Florida. 3. Gaberøœek S. Vloga joda pri uravnavnju velikosti in delovanja øœitnice. V: Gaberøœek S (ur.), Zaletel K (ur.). Bolezni øœitnice. Ljubljana: Slovensko zdruæenje za nuklearno medicino, 2007; 23-25. 4. Gaberøœek S, Gerøak K, Cerar VM, Hojker H, Kornhauser-Cerar L, Megliœ-Matoh V, Molnar-Novak H, Novak-Antoliœ Æ, Pirnat E, Zaletel K. Noseœnost in øœitnica. Zdrav Vestn 2004; 73; 25 - 29. 5. McPhee S, Lingappa VR, Ganong WF, Lange D. Pathophysiology of disease. 5th Edition. Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2005, 567-589. 6. Wier FA, Farley CL. Clinical controversies in Screening Women for Thyroid Disorders During Pregnancy. J Midwifery Wom Health 2006; 51(3):152-158. 7. Langer P, Koœan A, Tajtakova M. et al. Possible effects of persistent organochlorinated pollutants coctail on thyroid hormone levels and pituitary-thyroid interrrelations. Chemospehere 2007; v tisku. 8. Langer P, Tajtakova M, Koœan A. et al. Thyroid ultrasound volume, structure and function after long-term high exposure of large poulation to polychlorinated biphenyls, pesticides and dioxin. Chemosphere 2007; 69(1): 117-27. 9. Camargo JA, Alonso A. Ecological and toxicological effects of inorganic nitrogen pollution in aquatic ecosystems: A global assessment. Environ Inter. 2006; 32:831-49. 10. http://www.rxlist.com, dostopano 22.9.2007. 11. Surks MI, Sievert R. Drugs and Thyroid Function. N Engl J Med. 1995; 333(25):1688-94. 12. Kocjan T, Salobir B. Na stiœiøœih psihiatrije in interne medicine (urednika Janez Romih, Andrej Æmitek). - Begunje : Psihiatriœna bolniønica, 2001-2002: 151-157. 13. Doux JD, Yun JA. When normal is not: The dilemma of interpreting laboratroy averages of bioactive molecules subject to heterogeneous regulatory feedback and epigenetic mosaicism. 2006; 66:1216-1221 14. Kasper DL. Harrison's Principles of Internal Medicine. The McGraw-Hill Companies, Inc. New York, 2005: Poglavje 14. 15. Stella M, Giron T, Claesson C et al. Drug Use Patterns in a Very Elderly Population: A Seven Year Review. Clin Drug Invest. 17(5):389-398, 1999. 16. Rang HP, Dale MM and Ritter JM. Pharmacology (5th ed.), Churchill Livingstone, Edinburgh, 2003: 343-51 17. Kocjanœiœ A. Endokrinologija. Dræavna zaloæba Slovenije, Ljubljana 1987:77-116. 18. Chute JP, Dahut WL, Shakir KM et al. Enhancement of warfarin induced hypoprothrombinemia by hyperthyroidism. Blood. 1994; 84 (10, Dodatek 1), 674a. 19. Costigan DC, Freedman MH, Ehrlich RM. Potentiation of oral anticoagulant effect by L-thyroxine. Clin Pediatr Phila. 1984; 23: 172-4. 20. Pirmohamed M Park BK. Cytochrome P450 enzyme polymorphisms and adverse drug reactions. Toxicology. 2003; 192(1):23-32. 21. Bachmann KA, Lewis JK, Fuller MA, et al. Lexi-Comp's Drug nteractions Handbook, 2nd Edition, Lexi-Comp inc. 2004. ZDA:402-3. 22. http://www.drugs.com/cons/acenocoumarol.html, dostopano 13.9.2007 23. List z navodili za uporabo, priloæen zdravilu Melleril 100 mg filmsko obloæene tablete. 1999; Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, Horsham, Velika Britanija. 24. Hartigan-Go K, Bateman DN, Nyberg G, et al. Concentration-related pharmacodynamic effects of thioridazine and its metabo-ites in humans.Clin Pharmacol Ther. 1996; 60(5):543-53. 25. Bjornsson TD, Callaghan JT, Einhoff HJ et al. The conduct of in vitro and in vivo Drug-Drug Interaction Studies: A PhARMA Perspective. J Clin Pharmacol. 2003; 43(5):443-69. 26. Baxter K. Stockley's Drug Interactions. Chicago, Ill: Pharmaceutical Press; 2005. 27. Tapazole product information, Tapazole 5 mg. Tablets. 1999; Eli Lilly and Company, Indianapolis, ZDA. 28. Pokrajac M, Simic D, Varagic VM. Pharmacokinetics of Theophylline in Hyperthyroid and Hypothyroid Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Eur J Clin Pharmacol. 1987; 33: 483-6. 29. Legler UF. Impairment of prednisolone disposition in patients with Graves’ disease taking methimazole. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 221-3. 30. Product information, Eltroxin 100 mcg Tablets. 2005; GlaxoSmithKline Inc. Mississauga, Ontario, Kanada. 31. Rocco PL. Concurrent treatment with clozapine and methimazole inducing granulocytopenia: a case report. Hum Psychopharmacol. 1993; 8: 445-6. 32. Braverman LE, Utiger RD eds. Werner and Ingbar’s the Thyroid 1999 Lippincott-Raven publishers. Philadelphia. ZDA. 33. Weissel M. Administration of thyroid hormones in therapy of psychiatric illnesses. Acta Med Austriaca. 1999; 25(4):129-31 34. Bunevicius R. Kazanavicius G, Zalinkevicius R. et al. Effects of Thyroxine as Compared with Thyroxine plus Triiodothyronine in Patients with Hypothyroidism. N Engl J Med. 1999; 340(6):424-9. 35. Singh N, Weisler SL, Hershman JM. The acute effect of calcium carbonate on the intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid. 2001; 11(10):967-71 36. Campbell JA, Schmidt BA, Bantle JP. Sucralfate and the absorption of L-thyroxine. Ann Intern Med. 1994;121(2):152. 37. Lilja JJ, Laitinen K, Neuvonen PJ. Effects of grapefruit juice on the absorption of levothyroxine. Br J Clin Pharmacol. 2005; 60(3):337-41 38. (Vincent JB. The potential value and toxicity of chromium picoli-nate as a nutritional supplement, weitht loss agent and muscle development agent. Sports Med. 2003; 33(3):213-30. 39. John-Kalarickal J, Pearlman G, Carlson HE. New medications with decrease levothyroxine absorption. Thyroid. 2007; 17(8):763-5. 40. Shakir KM, Chute JP, Aprill BS. Ferrous sulfate-induced increase in requirement for thyroxine in a patient with primary hypothy- farm vestn 2007; 58 40. Shakir KM, Chute JP, Aprill BS. Ferrous sulfate-induced increase in requirement for thyroxine in a patient with primary hypothyroidism. South Med J. 1997; 90(6):637-9. 41. Bell DS, Ovalle F. Use of soy protein supplement and resultant need for increased dose of levothyroxine. Endocr Pract. 2001 7(3):193-4. 42. Kaplan JA, Cooperman LH. Alarming reactions to ketamine in patients taking thyroid medication--treatment with propranolol. Anesthesiology. 1971; 35(2):229-30. 43. Jin M, Shimada T, Shintani M et al. Long-term levothyroxine treatment decreases the oral bioavailability of cyclosporin A by inducing P-glycoprotein in small intestine. Drug Metab Pharmacokinet. 2005; 20(5):324-30. 44. Berlin I, Corruble E. Thyroid hormones and antidepressant response. Am J Psychiatry. 2002; 159(8):1441. 45. Lojko D, Rybakowski JK. L-thyroxine augmentation of serotonergic antidepressants in female patients with refractory depression. J Affect Disord. 2007; v tisku. 46. Schneyer CR. Calcium Carbonate and Reduction of Levothyroxine Efficacy. JAMA 1998; 279:750. 47. Mersebach H, Rasmussen AK, Kirkegaard L, Feldt-Rasmussen U. Intestinal adsorption of levothyroxine by antacids and laxatives: case stories and in vitro experiments. Pharmacol Toxicol. 1999;84(3):107-9. 48. Jonderko G, Jonderko K, Marcisz CZ, Kotulska A. Effect of cime-tidine and ranitidine on absorption of (125I) levothyroxine administered orally. Acta Pharmacol Sin. 1992; 13, 391-4. 49. McLean M, Kirkwood I, Epstein M et al. Cation-exchange resin and inhibition of intestinal absorption of thyroxine. Lancet. 1993; 341(8855):1286. zdravil za bolezni øœitnice z drugimi zdravili 50. Harmon SM, Seifert CF. Levothyroxine-cholestyramine interaction reemphasized. Ann Intern Med. 1991;115(8):658-9. 51. Siraj ES, Gupta MK, Reddy SS. Raloxifene causing malabsorption of levothyroxine. Arch Intern Med. 2003; 163(11):136-70 52. www.drugs.com, dostopano 21.9.2007 53. Garwood CL, Van Schepen KA, McDonough RP et al. Increased thyroid-stimulating hormone levels associated with concomitant administration of levothyroxine and raloxifene. Pharmacotherapy 2006; 26(6):881-5. 54. Wang R, Nelson JC, Wilcox RB. Salsalate and salicylate binding to and their displacement of thyroxine from thyroxine-binding globulin, transthyrin, and albumin. Thyroid. 1999; 9(4):359-64. 55. Amberson J, Drinka PJ. Medication and low serum thyroxine values in nursing home residents. South Med J. 1998; 91(5):437-40. 56. Hennemann G, Focter R, Friesema H et al. Plasma Membrane Transport of Thyroid Hormones and Its Role in Thyroid Hormone Metabolism and Bioavailability. Endocrine Rev. 2001; 22(4):451-76. 57. Trontelj J. Raziskave metabolizma raloksifena z eksperimentalnimi modeli naraøœajoœe kompleksnosti. Doktorska disertacija, Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani; 2007:1-107. 58. Vivian JC Liability for drug-drug interaction. US Pharm.1996;21:93-95. 59. Nolan SR, Self TH, Norwood JM. Interaction between rifampin and levothyroxine. South Med J. 1999, 92(5):529-31 60. Kim DL, Song K-H, Lee JH. Et al. Rifampin-induced Hypothyroidism without Underlying Thyroid Disease. Thyroid. 2007; 17(8):793-5. farm vestn 2007; 58