Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 45 1 Uvod Leto 2013 je bilo drugo leto, ko so bile v Sloveniji celo leto v uporabi posodobljene Smernice za celo- stno obravnavo žensk s predrakavimi sprememba- mi materničnega vratu (1). V skladu s smernicami se kot dopolnilo za ocenjevanje tveganja cervikal- ne intraepitelijske neoplazije visoke stopnje ali huj- ših patoloških sprememb materničnega vratu (CIN 2+) uporablja triažo s testom HPV (Hybrid Capture 2) pri naslednjih indikacijah: • atipične ploščate celice, neopredeljene (APC- N); Učinkovitost triažnega testa HPV pri ženskah s presejalno di- agnozo APC-N in rezultati triažnega testiranja na HPV v 2013 Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Presejalni program in register ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Študija učinkovitosti triažnega testa HPV pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N je pokazala, da je obravnava žensk v skladu z novimi smernicami, ki narekujejo dvotirno triažo s kontrolnim BMV in triažnim testom HPV okoli 6 mesecev po presejalnem pregledu, v vseh starostnih skupinah po- membno bolj učinkovita pri odkrivanju klinično pomembnih lezij (CIN 2+ in CIN 3+) kot obravnava žensk v skladu s starimi smernicami, ki so narekovale le kontrolni BMV. Ženske z negativnim testom HPV imajo tudi pomembno manjše tveganje CIN 2+ in CIN 3+ kot ženske z negativnim izvidom kontrolnega BMV, zato se lahko prej in bolj varno vrnejo v presejanje. Z uvedbo novih smernic se je za dobrih 50-odstotnih točk zmanjšala potreba po dodatnih kontrolnih pregledih pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N (drugem kontrolnem pregledu in več). Prepolovila se je tudi potreba po takojšnji kolposkopiji po prvem kontrolnem pregledu, in sicer predvsem na račun HPV-negativnih žensk, ki se lahko že po prvem kontrolnem pregledu vrnejo v presejanje. V letu 2013 je bilo narejenih 13.085 triažnih testov HPV, najpogosteje zaradi indikacije CIN – po zdra- vljenju (48,6 %) in APC-N (34,7 %) in najredkeje zaradi indikacije AŽC-N (1,1 %). Glede na rezultate študije uporabe triažnega testa HPV v letu 2012 se je v letu 2013 uporaba triažnega testa HPV pri ženskah z indikacijo sicer povečala za okoli 10 odstotnih točk, kar je razveseljivo, vendar ima ta test opravljen še vedno le okoli 60 % vseh žensk z indikacijo. Kljub prednostim, ki jih ima triažni test pred kontrolnim BMV in kljub vključitvi testa v smernice ter urejenemu plačilu testiranja iz obveznega zdravstvenega zavarovanja, se test HPV v Sloveniji še ve- dno premalo uporablja. Kadar pa se uporabi, se pogosto uporabi prehitro po postavljeni indikaciji, zaradi česar zazna več prehodnih okužb, ki bi spontano izzvenele. Nekritična uporaba testa HPV, ki prinaša ženskam več škode kot koristi, je najverjetneje povezana z neznanjem ali nezaupanjem v sodobna dognanja o etiološki povezavi okužbe s HPV in nastankom RMV ali v nove tehnologije na področju ugotavljanja okužb s HPV. Vsebine, vezane na naravni potek okužbe s HPV in razvoja RMV ter uporabe testa HPV v presejalnih programih, je treba vključiti v redna izobraževanja vseh strokov- nih sodelavcev programa ZORA, prav tako pa je na tem področju treba osveščati ženske. Čim prej je treba raziskati vzroke tako za premajhno kot prehitro uporabo triažnega testa HPV v programu ZORA ter nato ciljno ukrepati. Ključne besede: presejalni program ZORA, triažni test HPV, kontrolni bris materničnega vratu, učin- kovitost, upoštevanje smernic • ploščatocelična intraepitelijska neoplazija niz- ke stopnje (PIL-NS), pri ženskah starih 35 let ali več; • atipične žlezne celice, neopredeljene (AŽC-N); • spremljanje žensk s CIN 1; • CIN - po zdravljenju. Rezultati tujih raziskav in praks kažejo, da je triažni test HPV bolj občutljiv, a nekoliko manj specifi čen kot kontrolni BMV za odkrivanje klinično pomemb- nih lezij materničnega vratu (2). S kliničnega vidika to lahko sicer pomeni več pravočasno odkritih (in zdravljenih) predrakavih sprememb in zato še manj Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 46 raka materničnega vratu, vendar za ceno nekoliko večjega obremenjevanja žensk in zdravstvenega sistema s prekomerno diagnostiko in zdravljenjem. Ker se kakovost citologije in algoritmi za uporabo triažnega testa HPV med raziskavami in praksami razlikujejo, se razlikujejo tudi pričakovani željeni in neželjeni učinki uporabe testa HPV. To je posebno pomembno z vidika tehtanja prednosti zaradi ve- čje občutljivosti in slabosti zaradi manjše specifi č- nosti. Z namenom, da bi, prvič po uvedbi novih smernic, preverili prednosti in slabosti uporabe triažnega testa HPV v programu ZORA, smo si zadali primer- jati učinkovitost novih strokovnih smernic iz leta 2011 s starejšo verzijo smernic iz leta 2006 (1, 3). Zanimalo nas je ali je obravnava žensk v skladu z novimi smernicami bolj učinkovita pri odkrivanju klinično pomembnih lezij kot obravnava v skladu s starimi smernicami ter kakšne so mere veljavnosti za klinično pomembne lezije v obeh primerih. Do- datno nas je zanimalo, kako bi bila pri nas učinko- vita uporaba triažnega testa HPV kot jo priporočajo angleške smernice – enotirna triaža samo s testom HPV, brez dodanega kontrolnega BMV. Preverili smo tudi, kako se je z uvedbo novih smernic spre- menila potreba po kontrolnih pregledih in kolpo- skopiji. V študijo smo vključili ženske s presejalno diagnozo APC-N, ki je najbolj pogosta patološka presejalna diagnoza in pri kateri nove smernice na- rekujejo uporabo dvotirne triaže s kontrolnim BMV in testom HPV, za razliko od starih smernic, kjer je bila priporočena enotirna triaža s kontrolnim BMV. Ta del študije smo poimenovali Študija učinkovito- sti triažnega testa HPV pri ženskah s presejalno dia- gnozo APC-N. Podobno kot lani smo preverili tudi, koliko triažnih testov HPV je bilo narejenih v prete- klem letu glede na posamezne indikacije in koliko žensk z indikacijo za triažni test HPV ga je imelo tudi narejenega. Ta del študije smo poimenovali Študija uporabe triažnega testa HPV v letu 2013. 2 Metode 2.1 Študija učinkovitosti triažnega testa HPV pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N Študija je bila del specialistične naloge s področja javnega zdravja (2). Metodološko je bila zasnova- na kot retrospektivna kohortna študija. Vanjo smo vključili vse ženske, stare med 20 in 64 let, ki so imele odvzet presejalni BMV v obdobju od 1. mar- ca 2010 do 29. februarja 2012 katerega izvid je bil APC-N, hkrati pa so v skladu s smernicami imele opravljen tudi kontrolni pregled z odvzemom BMV in triažnim testom HPV v obdobju 6 +/- 2 meseca po presejalnem brisu. Za vsako žensko, ki smo jo vključili v raziskavo, smo preverili, ali je imela po presejalni diagnozi odkrito klinično pomembno lezijo materničnega vratu. Med klinično pomembne lezije MV smo šteli pre- drakave spremembe visoke stopnje (CIN 2, 3, CGIN, AIS) ali raka materničnega vratu (RMV), s kratico pa smo jih poimenovali CIN 2+ ali CIN 3+ (vse klinično pomembne lezije razen CIN 2). Če je imela ženska patološko spremembo nizke stopnje (CIN 1), nega- tiven histopatološki izvid (brez neoplazije) ali hi- stopatološkega izvida sploh ni imela, smo šteli, da ženska klinično pomembne lezije ni imela. Ženske smo spremljali vsaj eno leto po odvzemu presejal- nega BMV. Med sabo smo primerjali tri različne triažne meto- de, ki smo jih simulirali iz podatkov registra ZORA: • triaža v skladu s starimi smernicami iz leta 2006 (enotirna triaža s kontrolnim BMV); • triaža v skladu z novimi smernicami iz leta 2011 (dvotirna triaža s kontrolnim BMV in testom HPV); • triaža v skladu z angleškimi smernicami (eno- tirna triaža s testom HPV). Zanimalo nas je, kakšna je pri posamezni triažni metodi občutljivost, specifi čnost, negativna (NNV) in pozitivna napovedna vrednost (PNV) za klinično pomembne lezije in kakšne so potrebe po kontrol- nih pregledih, kolposkopiji in invazivni diagnostiki. 2.2 Študija uporabe triažnega testa HPV v letu 2013 V analizo smo vključili podatke o izvidih triažnih testov HPV iz Registra ZORA. Uporabili smo enake protokole kot lansko leto, protokoli so opisani v zborniku 4. izobraževalnega dne programa ZORA (4). Letošnja analiza se od lanske razlikuje le v opazova- nem obdobju. V analizo števila testov HPV glede na indikacije smo šteli vse triažne teste HPV, za katere je bil bris odvzet v obdobju od 1. 1. do 31. 12. 2013. V analizo skladnosti uporabe triažnega testa HPV s sodobnimi smernicami smo vključili vse ženske, ki so imele v obdobju 1. 7. 2012 do 30. 6. 2013 v Registru ZORA zabeležen presejalni izvid APC-N ali AŽC-N (ne glede na starost) ali PIL-NS (in so bile starejše od 35 let), ali pa so v obdobju od 1. 1. do 31. 12. 2012 imele diagnozo CIN 1 oz. so bile zdra- vljene zaradi CIN. Za te ženske smo preverili, ali so imele po indikaciji za triažni test HPV le tega tudi opravljenega. V analizo so bili vključeni visi testi HPV narejeni po indikaciji, vse do 30. junija 2014. Šteli smo, da je bil test opravljen časovno v skladu s smernicami, če je bil opravljen v 6 +/- 2 mesecih po citološki diagnozi APC-N, PIL-NS 35+ ali AŽC-N in v Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 47 12+/-2 mesecih po histopatološki diagnozi CIN 1 ali po zdravljenju CIN. Vir podatkov za raziskavo je bil Register ZORA, ki v skladu z Zakonom o zbirkah podatkov s področja zdravstvenega varstva (Ur. l. RS, št. 65/2000) od leta 1998 (za ljubljansko in koprsko regijo) oz. od leta 2003 (za področje cele Slovenije) beleži vse citolo- ške izvide BMV in tiste kolposkopske izvide, ki so opravljeni ob odvzemu BMV. Od leta 2004 se v Re- gistru ZORA zbirajo tudi histološki izvidi s podatki o posegih na materničnem vratu, od 1. oktobra 2010 pa tudi izvidi triažnih testov HPV. Vse analize so bile opravljene v računalniškem programu SPSS 17.0. 3 Rezultati 3.1 Študija učinkovitosti triažnega testa HPV pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N V študijo je bilo vključenih 2.277 žensk s presejalno diagnozo APC-N. Patološki izvid kontrolnega BMV je imelo 30,5 % žensk, pozitiven izvid triažnega te- sta HPV pa 32,5 % žensk (Tabela 1). Oba testa sta bila pogosteje pozitivna pri mlajših kot starejših ženskah, s tem da je bila razlika v deležu pozitivnih izvidov kontrolnega testa večja pri testu HPV kot BMV. Učinkovitost testa HPV za odkrivanje klinično pomembnih lezij pri ženskah s presejalno dia- gnozo APC-N Z uvedbo novih smernic (zelena barva na Sliki 1) se je v primerjavi s starimi smernicami (modra barva na Sliki 1) pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N pomembno povečala občutljivost tako za CIN 2+ (z 82,4 % na 98,4 %) kot za CIN 3+ (z 81,1 % na 98,1 %). Specifi čnost se je nekoliko zmanjšala tako pri CIN 2+ (z 72,5 % na 69,0 %) kot CIN 3+ (s 70,7 % na 66,8 %), a je še vedno primerljiva (Slika 1). Negativ- na napovedna vrednost je po uvedbi novih smer- nic še povečala tako pri CIN 2+ (z 98,6 % na 99,9 %) kot pri CIN 3+ (z 99,4 % na 99,9 %). Prav tako se je nekoliko povečala pozitivna napovedna vrednost tako za CIN 2+ (s 14,8 % na 15,6 %) kot za CIN 3+ (s 6,2 % na 6,6 %). Enotirna triaža s testom HPV (rdeča barva na Sliki 1), ki je priporočena v angleških smernicah, je pri- merljivo specifi čna kot enotirna triaža s kontrol- nim BMV v skladu s starimi smernicami, vendar št. % HPV + patološki histopatološki izvid CIN 2+ CIN 3+ kontrolni BMV št. % št. % št. % št. % št. % Skupaj 2.277 100,0 741 32,5 694 30,5 355 15,6 125 5,5 53 2,3 Starost 20−29 706 31,0 362 51,3 222 31,4 137 19,4 52 7,4 17 2,4 30−39 705 31,0 225 31,9 241 34,2 121 17,2 44 6,2 23 3,3 40−49 547 24,0 102 18,6 151 27,6 66 12,1 23 4,2 10 1,8 50−64 319 14,0 52 16,3 80 25,1 31 9,7 6 1,9 3 0,9 Tabela 1. Opis vzorca žensk v študiji učinkovitosti triažnega testa HPV pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N. Prikazani so število in delež žensk s pozitivnim izvidom triažnega testa HPV (HPV +), patološkim izvidom kontrolnega BMV (patološki kontrolni BMV), s histopatološkim izvidom v registru ZORA (histopa- tološki izvid), CIN 2+ in CIN 3+ (2). 50 60 70 80 90 100 60 65 70 75 80 Občutljivost za CIN 2+ in CIN 3+ (%) Specifičnost za CIN 2+ in CIN 3+ (%) Slika 1. Občutljivost in specifi čnost triaže žensk s presejalno diagnozo APC-N v skladu s starimi smer- nicami (enotirna triaža s kontrolnim BMV – modra barva), v skladu z novimi smernicami (dvotirna tria- ža s kontrolnim BMV in testom HPV – zelena barva) in v skladu z angleškimi smernicami (enotirna triaža s testom HPV – rdeča barva) za CIN 2+ (krogi) in CIN 3+ (trikotniki) v odstotkih (2). Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 48 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 20−29 30−39 40−49 50−64 Občutlljivost za CIN 2+ (%) Starost 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 20−29 30−39 40−49 50−64 Specifičnost za CIN 2+ (%) Starost 95 96 97 98 99 100 20−29 30−39 40−49 50−64 NNV za CIN 2+ (%) Starost Stare smernice Angleške smernice Nove smernice 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 20−29 30−39 40−49 50−64 PNV za CIN 2+ (%) Starost 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 20−29 30−39 40−49 50−64 Občutljivost za CIN 3+ (%) Starost 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 20−29 30−39 40−49 50−64 Specifičnost za CIN 3+ (%) Starost 95 96 97 98 99 100 20−29 30−39 40−49 50−64 NNV za CIN 3+ (%) Starost Stare smernice Angleške smernice Nove smernice 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 20−29 30−39 40−49 50−64 PNV za CIN 3+ (%) Starost b) CIN 3+ a) CIN 2+ Slika 2. Starostno specifi čne mere veljavnosti za (a) CIN 2+ in (b) CIN 3+ pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N glede na triažo v skladu s starimi smernicami (enotirna triaža s kontrolnim BMV – modra barva), v skladu z novimi smernicami (dvotirna triaža s kontrolnim BMV in testom HPV – zelena barva) in v skladu z angleškimi smernicami (enotirna triaža s testom HPV – rdeča barva) (2). Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 49 pomembno bolj občutljiva (za okoli 12-odstotnih točk pri CIN 2+ in 15-odstotnih točk pri CIN 3+. Dvotirna triaža v skladu z novimi smernicami, pa je sicer še nekoliko bolj občutljiva (za okoli 4-odsto- tne točke pri CIN 2+ in 2-odstotni točki za CIN 3+), a tudi nekoliko manj specifi čna (za okoli 2-odstotni točki) kot enotirna triaža s testom HPV. Mere veljavnosti triažnih metod so odvisne od starosti žensk. Dvotirna triaža v skladu s sodobni- mi smernicami (zelena barva na Sliki 2) je v vseh starostnih skupinah bolj občutljiva in ima večjo NNV tako za CIN 2+ kot CIN 3+ kot triaža v skladu s starimi smernicami (modra barva na Sliki 2). V vseh starostnih skupinah, razen v najmlajši (20-29 let), je tudi bolj specifi čna in ima večjo PNV. V najmlaj- ši starostni skupini (20−29 let) je dvotirna triaža v skladu z novimi smernicami v primerjavi z enotirno triažo v skladu s starimi smernicami pomembno manj specifi čna (za 21,6-odstotnih točk za CIN 2+ in 20,9-odstotnih točk za CIN 3+), pri čemer pa je tudi v tej starostni skupini njena občutljivost po- membno večja, in sicer za 9,6-odstotnih točk pri CIN 2+ in 11,8-odstotnih točk pri CIN 3+. Prav tako je v tej starostni skupini pri dvotirni triaži v skladu z novimi smernicami nekoliko manjša PNV za CIN 2+ (za 6,7-odstotnih točk) in CIN 3+ (za 2,0- odstotnih točk). Primerjava enotirne triaže s kontrolnim BMV v skla- du s starimi smernicami (modra barva na Sliki 2) in enotirne triaže s testom HPV (rdeča barva na Sliki 2) kaže, da je enotirna triaža s testom HPV v vseh starostnih skupinah pomembno bolj občutljiva in ima tudi večjo NNV kot enotirna triaža s kontrol- nim BMV v skladu s starimi smernicami. Razen v najmlajši starostni skupini (20−29 let) je enotirna triaža s testom HPV tudi bolj specifi čna in ima večjo PNV. Opaziti je, da se občutljivost kontrolnega BMV za CIN 2+ (Slika 3) in CIN 3+ (Slika 4) z večanjem starosti žensk pomembno zmanjšuje, medtem ko specifi čnost ostaja v vseh starostnih skupinah po- dobna. Pri najstarejših ženskah (50−64 let) je v pri- merjavi z najmlajšimi (20−29 let) občutljivost kon- trolnega BMV manjša za okoli 20-odstotnih točk pri CIN 2+ in za okoli 15-odstotnih točk za CIN 3+. Ob- čutljivost triažnega testa HPV je velika v vseh sta- rostnih skupinah, razen v starostni skupini 40−49 let, ko je opaziti prehodno zmanjšanje, ki je lahko posledica naključja. Specifi čnost triažnega testa HPV se veča s starostjo žensk in v starostni skupini 30−39 let postane večja kot specifi čnost kontrolne- ga BMV (Slika 2). Ocena potrebe po kontrolnih pregledih in kol- poskopiji pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N po starih smernicah iz leta 2006 v pri- merjavi z novimi smernicami iz leta 2011 Potrebe po kontrolnih pregledih in kolposkopiji se, glede na to katere triažne metode uporabljamo po presejalni diagnozi APC-N, pomembno razlikujejo. Glavna razlika je, da se lahko (v skladu s smernica- mi) v scenarijih, kjer je bil v triaži uporabljen test HPV, del žensk takoj po prvem kontrolnem pregle- du vrne v presejanje (HPV-negativne), medtem ko se pri triaži samo s kontrolnim BMV ženske kljub negativnemu izvidu ne morejo vrniti v presejanje, ampak so napotene na kontrolni pregled. Rezultati študije kažejo, da se je z uvedbo novih smernic (dvotirne triaže s kontrolnim BMV in te- stom HPV) v primerjavi s starimi (enotirna triaža s kontrolnim BMV) pri ženskah s presejalno diagno- ABSOLUTNO ŠTEVILO DELEŽ (%) Kontrolni izvidi Priporočilo št. CIN 2+ CIN 3+ št. CIN 2+ CIN 3+ Triaža v skladu s starimi smernicami (samo kontrolni BMV) BMV neg kontrola čez 6 m 1583 22 10 69,5 17,6 18,9 BMV pato takoj kolposkopija 694 103 43 30,5 82,4 81,1 Triaža v skladu z novimi smernicami (kontrolni BMV in test HPV) HPV neg in BMV neg ali APC-N v presejanje 1487 2 1 65,3 1,6 1,9 HPV poz in BMV neg kontrola čez 12 m 387 21 9 17 16,8 17 HPV poz in BMV pato takoj kolposkopija 403 102 43 17,7 81,6 81,1 ALI HPV neg in BMV > APC-N Triaža v skladu z angleškimi smernicami (samo test HPV) HPV neg v presejanje 1536 7 2 67,5 5,6 3,8 HPV poz takoj kolposkopija 741 118 51 32,5 94,4 96,2 Tabela 2. Potrebe po takojšnji kolposkopiji po prvem kontrolnem pregledu in dodatnem kontrolnem pre- gledu pri ženskah v različnih proučevanih scenarijih (2). Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 50 zo APC-N zmanjšala potreba tako po kontrolnih pregledih kot po takojšnji kolposkopiji po prvem kontrolnem pregledu. Delež žensk s presejalno dia- gnozo APC-N, ki se po prvem kontrolnem pregledu lahko vrnejo v redno presejanje, se je z uvedbo no- vih smernic povečal z 0,0 % na 65,3 %. Delež žensk, ki so napotene na kontrolni pregled se je zmanjšal za 52,5-odstotnih točk (z 69,5 % na 17,0 %). Prav tako se je skoraj prepolovil delež žensk, ki so po kontrolnem pregledu napotene na takojšnjo kol- poskopijo (z 30,5 % na 17,7 %) (Tabela 2). Pri enotirni triaži s testom HPV bi bile potrebe po kolposkopiji zelo podobne kot so bile pred uved- bo novih smernic, vendar je med tema scenarijema velika razlika v potrebah po dodatnih kontrolnih pregledih. Ob uvedbi enotirne triaže s testom HPV bi bilo na kolposkopijo napotenih le 2 % žensk več (skupaj 32,5 %) kot prej, medtem ko bi preostalih 67,5 % žensk (HPV-negativne) namesto na kontrol- ni pregled lahko vrnili v presejanje (Tabela 2). Iz rezultatov analize je razvidno tudi, da je tveganje CIN 2+ pri ženskah z negativnim izvidom triažnega testa HPV in negativnim izvidom kontrolnega BMV izjemno majhno (0,13 %; 2/1.487) in okoli desetkrat manjše kot pri ženskah z negativnim izvidom kon- trolnega BMV (1,4 %; 22/1.583) (Tabela 2). Tveganje CIN 2+ po negativnem triažnem testu HPV (brez dodanega kontrolnega BMV) je prav tako manjše kot tveganje po negativnem kontrolnem BMV (0,5 %; 7/1.536). Z drugimi besedami to pomeni, da se pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N in z ne- gativni izvidom kontrolnega BMV skriva okoli 17,6 % vsega CIN 2+, pri ženskah z negativnim izvidom triažnega testa HPV okoli 5,6 % vsega CIN 2+ in pri ženskah z dvojno negativnim testom le še okoli 1,6 % vsega CIN 2+. 1.2 Študija uporabe triažnega testa HPV v letu 2013 Število triažnih testov HPV glede na indikacije v letu 2013 V letu 2013 je bilo opravljenih 13.085 triažnih te- stov HPV pri 12.761 ženskah. Nekoliko manj kot polovico vseh testov je bilo opravljenih zaradi in- dikacije CIN − po zdravljenju (48,6 %; 6.359/13.085) in dobro tretjino zaradi indkacije APC-N (34,7 %; 4.543/13.085). Pri 1,8 % (242/13.085) izvidov ni zabeleženega podatka o indikaciji za test. Najve- čji delež triažnih testov HPV je imelo negativen izvid (71,8 %; 9.398/13.085), pozitivnih je bilo 24,9 % (3.345/13.085) vseh testov. Neuporabnih je bilo manj kot 0,2 % (22/12.085) vzorcev, pri 2,4 % (230/13.085) testov pa ni bilo podane privolitve za zapis izvida v Register ZORA (Tabela 3). V Tabeli 3 so zajeti vsi triažni testi HPV, ne glede na to, koliko časa po indikaciji so bili opravljeni, zajeti so tako prvi kot kontrolni triažni testi HPV, za indi- kacijo pa je upoštevan podatek, ki ga je na napotni- co napisal ginekolog. Skladnost uporabe triažnega testa HPV v letu 2013 s priporočili Triažni test HPV je bil narejen pri približno 60 % vseh žensk s citološko ali histopatološko indikaci- jo. Najpogosteje so imele triažni test HPV opravljen ženske s CIN 1 (63,9 %), najredkeje pa ženske po presejalni diagnozi AŽC-N (40,5 %) (Tabela 4). Pri tistih ženskah, ki so imele triažni test HPV, je bil test opravljen v ustreznem časovnem intervalu v okoli 60 % (2.585/4.366). Okoli 13 % (565/4.366) žensk je imelo test HPV opravljen prehitro, okoli 26 % (1.143/4.366) pa prepozno glede na priporočila smernic. Testi, opravljeni pred priporočenim inter- valom, so bili pri vseh indikacijah v večjem deležu pozitivni kot testi, opravljeni kasneje (Tabela 4). Tabela 3. Izvidi in število testov HPV po indikacijah kot jih zabeleži ginekolog, vsi testi HPV, leto 2013. Vir podatkov: Register ZORA, oktober 2014. Indikacija HPV+ HPV – Neuporaben Ni privolitve Skupaj Št. % Št. % Št. % Št. % Št. % APC-N 1.739 52,0 2.724 29,0 7 31,8 73 22,8 4.543 34,7 PIL-NS>35 let 442 13,2 330 3,5 3 13,6 8 2,5 783 6,0 CIN 1 304 9,1 699 7,4 1 4,5 12 3,8 1.016 7,8 AŽC - N 25 0,7 117 1,2 0 0,0 0 0,0 142 1,1 CIN - po zdravljenju 765 22,9 5.401 57,5 10 45,5 183 57,2 6.359 48,6 Ni podatka 70 2,1 127 1,4 1 4,5 44 13,8 242 1,8 Skupaj 3.345 100,0 9.398 100,0 22 100,0 320 100,0 13.085 100,0 Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 51 Brez triažnega testa je bilo približno 40 % vseh žen- sk z indikacijo. Od tega jih je imelo okoli 92 % vsaj en kontrolni BMV, kar pomeni, da so bile na kon- trolnem pregledu pri ginekologu, ki pa ni opravil triažnega testa HPV (Tabela 4). 4 Zaključki Nove smernice so bolj učinkovite pri pravočasnem odkrivanju predrakavih sprememb materničnega vratu kot stare, ob tem pa se je z uvedbo teh smer- nic potreba po kontrolnih pregledih in kolposkopiji celo zmanjšala. Smiselno je spodbujati obravnavo žensk v skladu s temi smernicami. Pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N je triažni test HPV pri uporabi v skladu s smernicami bolj učinkovit pri prepoznavanju klinično pomembnih lezij kot kontrolni BMV. Z uvedbo novih smernic in triažnega testa HPV sta se pri ženskah s prese- jalno diagnozo APC-N pričakovano in pomembno povečala tako občutljivost kot negativna napove- dna vrednost za CIN 2+ in CIN 3+ in to v vseh sta- rostnih skupinah. V vseh starostnih skupinah, razen v najmlajši (20−29 let), sta se obenem povečali tudi specifi čnost in pozitivna napovedna vrednost. Dodatna analiza je pokazala, da največ bolezni od- krijemo predvsem pri ženskah s patološkimi spre- membami nizke stopnje v kontrolnem BMV in pri ženskah z negativnim izvidom kontrolnega BMV (2). Celokupno je po uvedbi novih smernic za en odkrit CIN 2+ invazivni diagnostiki podvrženih nekoliko več žensk kot po starih smernicah. Ob tem se je za dobrih 50-odstotnih točk zmanjšala potreba po dodatnih kontrolnih pregledih (drugem kontrol- nem pregledu in več). Prepolovila se je tudi potre- ba po takojšnji kolposkopiji po prvem kontrolnem pregledu, in sicer predvsem na račun HPV-nega- tivnih žensk, ki se lahko že po prvem kontrolnem pregledu vrnejo v presejanje. Kljub dokazom o večji učinkovitosti triažnega testa HPV v primerjavi s kontrolnim BMV in zmanjšanju potrebe po dodatnih kontrolnih pregledih in kol- poskopiji, pa v Sloveniji še vedno triažni test HPV uporabljamo premalo, in sicer le pri okoli 60 % žensk z indikacijo za ta test. Zanimivo je, da ima- jo ženske brez triažnega testa HPV v več kot 90 % opravljen kontrolni BMV, kar pomeni da so bile na kontrolnem pregledu, na katerem je ginekolog od- vzel BMV, ne pa tudi HPV. Glede na rezultate tako tujih raziskav kot tudi slovenskih analiz je to za žensko slabše, kot če bi ji na kontrolnem pregledu opravil tudi triažni test HPV, in je tudi v nasprotju s sodobnimi smernicami. V prihodnosti je treba natančneje proučiti razlo- ge za premajhno uporabo triažnega testa HPV pri ženskah z indikacijami. Prav tako je treba raziska- ti, kako so obravnavane ženske, ki kljub indikaciji nimajo opravljenega testa HPV, saj sodobne smer- Št. % Št. % Št. % Št. % Št. % Št. % Triažni test HPV v skladu z navodili HPV+ 509 32,0 144 58,5 2 10,5 119 45,4 85 18,1 859 18,1 HPV – 1.080 68,0 102 41,5 17 89,5 143 54,6 384 81,9 1.726 81,9 Skupaj 1.589 100,0 246 100,0 19 100,0 262 100,0 469 100,0 2.585 100,0 Triažni test več kot 2 meseca pred priporočenim intervalom HPV+ 97 40,8 33 70,2 4 16,0 69 45,4 26 25,2 229 25,2 HPV – 141 59,2 14 29,8 21 84,0 83 54,6 77 74,8 336 74,8 Skupaj 238 100,0 47 100,0 25 100,0 152 100,0 103 100,0 565 100,0 Triažni test več kot 2 meseca po priporočenem intervalu HPV+ 189 35,9 32 38,6 1 4,5 55 35,0 67 18,9 344 25,2 HPV – 337 64,1 51 61,4 21 95,5 102 65,0 288 81,1 799 74,8 Skupaj 526 100,0 83 100,0 22 100,0 157 100,0 355 100,0 1.143 100,0 SKUPAJ S triažnim testom HPV* 2.407 61,2 381 62,7 66 40,5 574 63,9 938 59,4 4.366 59,4 Brez triažnega testa HPV 1.528 38,8 227 37,3 97 59,5 324 36,1 640 40,6 2.816 40,6 s kontrolnim BMV** 1.284 84,0 180 79,3 80 82,5 247 76,2 586 91,6 2.377 91,6 Skupaj 3.935 100,0 608 100,0 163 100,0 898 100,0 1578 100,0 7.182 100,0 * število žensk s triažnim testom HPV je večje kot v tabeli zgoraj, ker so šteti tudi neuporabni testi in testi brez privolitve ** vsaj 1 BMV po indikaciji za triažni test HPV Izvid APC-N PIL-NS>35 let AŽC-N CIN 1 CIN - po zdravljenju Skupaj T abela 4. Uporaba triažnega testa HPV v letu 2013 v skladu z indikacijami. Prikazane so ženske s prese- jalnim izvidom APC-N, PIL-NS 35+ in AŽC-N (odvzema presejalnega BMV od 1. 7. 2012 do 30. 6. 2013) in ženske s histopatološko diagnozo CIN 1 ali po zdravljenju CIN (datum histopatološke diagnoze CIN 1 ali zdravljenja CIN od 1. 1. do 31. 12. 2012) ter njihovi triažni testi HPV glede na to, v kolikšnem časovnem zamiku po indikaciji so bili narejeni. Ustrezen časovni interval je priporočen interval v smernicah +/- 2 meseca (4−8 mesecev pri APC-N in PIL-NS ≥35 let , 10−14 mesecev pri CIN 1 in konizaciji zaradi CIN). Vir podatkov: Register ZORA, oktober 2014. Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 52 nice takega algoritma nimajo, rezultati številnih raziskav (in tudi naše) pa kažejo, da imajo ženske s presejalno diagnozo APC-N ob negativnim izvi- dom kontrolnega BMV pomembno večje tveganje CIN 2+ kot ženske z negativnim izvidom triažnega testa HPV. Razveseljivo je, da se je glede na podatke iz prej- šnjega leta uporaba triažnega testa HPV povečala pri vseh indikacijah, in sicer povprečno za okoli 10 odstotnih točk (4). Najbolj se je uporaba triažnega testa HPV povečala pri ženskah s CIN 1 in po zdra- vljenju CIN (za približno 20 odstotnih točk). Literatura 1. Uršič Vrščaj M RS, Možina A, Kobal B, Takač I, Dei- singer D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. 2. Ivanuš U. Uvedba triažnega testa HPV v program ZORA: ocena prednosti in slabosti javnozdravstvene intervencije. Specialistična nalog a. Onkološki inšti- tut Ljubljana2013. 3. Uršič Vrščaj M RS, Možina A, Kobal B, Takač I, Dei- singer D. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega v ratu. M UV, editor: Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo SZD; 2007. 4. Ivanuš U, Primic Žakelj M, editors. Uporaba triažne- ga testa HPV v programu ZORA v letu 2012. Zbornik 4 izobraževalnega dne programa ZORA; 2013; Brdo p ri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana.