Š z q_
ÜJ £
o O N Z UJ
m
ZD
Z <
cc N O O UJ
cc
Q_
ČČ Q_
ČL
UJ
cc ^
u
¡ z
N O
Q_ LU CC Q_
UU
cc
LU
z
m
O
Q_
O Z
o
KLINIČNO
POMEMBNE
RAZLIKE,
PREPOZNAVA IN
UKREPI PRI
PREDOZIRANJU
BENZODIAZEPINOV
CLINICAL FEATURES, DIAGNOSIS AND TREATMENT OF BENZODIAPINE OVERDOSE
AVTOR / AUTHOR:
doc. dr. Miran Brvar, dr. med.
Center za zastrupitve, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cEsta 7, 1525 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: milan.brvar@kclj.si
POVZETEK
Zastrupitve (predoziranja) z benzodiazepini so najpogostejše namerne zastrupitve z zdravili v Sloveniji. Najpogostejše so zastrupitve z alprazolamom, diazepamom, bromazepamom, lorazepamom in flurazepamom. Znaki blage zastrupitve z benzodia-zepini so zaspanost, nerazumljiv govor in zanašanje pri hoji, pri hudi zastrupitvi pa zastrupljenec izgubi zavest in prične plitko in počasi dihati ter na koncu preneha dihati. Pri nezavestnih zastrupljencih lahko zastrupitev z benzodiazepini najhitreje ugotovimo s flumazenilom, ki je kompetitivni antagonist za recep-torje GABA. Zdravljenje zastrupitev z benzodiazepini je predvsem podporno, poleg tega pa lahko uporabimo tudi antidot flumazenil in aktivno oglje.
KLJUČNE BESEDE:
benzodiazepini, zastrupitve, predoziranja, nezavest, flumazenil
POVZETEK
Benzodiazepines are the most common group of drugs used in deliberate self-poisoning in Slovenia. The most frequently benzodiazepine poisoning include alprazolam, diazepam, bromazepam, loraze-pam and flurazepam. Patients with a mild benzodiazepine overdose display drowsiness, dy-sarthria and ataxia. In large doses, benzodiazepine can cause coma and respiratory depression, and death. Flumazenil, which is a competitive antagonist of GABA receptors, can help to confirm a suspected diagnosis of benzodiazepine overdose in unconsciousness poisoned patients. The management of acute benzodiazepine poisoning is mainly supportive. In addition, flumazenil and activated charcoal could be used.
KEY WORDS:
benzodiazepine, poisoning, overdose, uncon-sciosness, flumazenil
45
farm vestn 2014; 65
1 UVOD
Predoziranja oziroma zastrupitve z zdravili v Sloveniji, podobno kot v drugih razvitih državah, predstavljajo dve tretjini vseh prijavljenih zastrupitev odraslih bolnikov (1). Velika večina zastrupitev z zdravili je posledica namernih zaužitij zdravil v samomorilne namene v domačem stanovanju (1). Zastrupitve z zdravili v samomorilne namene so pri nas najpogostejše spomladi, nekoliko manjši vrh v pogostosti pa je tudi jeseni (1).
Zastrupitve z zdravili v samomorilne namene so v Sloveniji najpogostejše z zdravili za živčevje, ki predstavljajo okoli 80 % vseh zdravil, zaužitih v samomorilne namene. Verjetno je to posledica velike dostopnosti teh zdravil, saj imajo bolniki, ki se zastrupijo z zdravili, pogosto duševne, predvsem anksiozne motnje (1-3). Približno 45 % zdravil, zaužitih v samomorilne namene, predstavljajo anksiolitiki, hipnotiki in se-dativi, kjer prevladujejo benzodiazepini (1). Med desetimi najpogostejšimi posameznimi zdravili, ki jih bolniki zaužijejo v samomorilne namene, je šest benzodiazepinov in njim sorodnih zdravil (alprazolam, diazepam, bromazepam, lora-zepam, flurazepam in zolpidem) (1). Na Internistični prvi pomoči Interne klinike UKC Ljubljana so benzodiazepini tako leta 2012 predstavljali 120 zaužitih zdravil od vseh 292 zaužitih zdravil v samomorilne namene (41%). Ob tem pa je bilo leta 2012 na Internistični prvi pomoči še 29 zastrupi-
Tabela 1. Farmakokinetične lastnosti benzodiazepinov (8)
	Biološka uporabnost (%)	Tmaks (h)	Vd (L/kg)	T1/2 (h)	Očistek (l/h/kg)	Vezava na proteine (%)	Aktivni presnovki (^ h)
alprazolam	92	1-2		11-15	0,05-0,07	70-80	1-hiroksialprazolam (kratek); 4-hidroksialprazolam (kratek)
bromazepam	84	1-4	1,4	12-32	0,04	70	-
klonazpam	80-90	4	2-4	20-40	0,05	47-82	7-aminoklonazepam
diazepam	98	0,5-1,5	1-2	24-48	0,02-0,03	98-99	N-desmetildiazepam; oksazepam; temazepam (120)
flurazepam	10-15	?	8	2-3	2,22	75-83	N-desalkilflurazepam (47-100); N-(2-hidroksietil)-flurazepam (10-20)
lorazepam	90-93	2	0,8-1,6	10-20	0,05-0,08	85	-
nitrazepam	53-94	1,5	1,5-2,8	24-30	0,07	85	-
midazolam	31-72	0,3-1	0,8-1,7	2	0,24-0,49	96	1-hidroksimidazolam (<1)
oksazepam	93	2-3	0,5-2,0	4-15	0,04-0,17	-	-
tev z zolpidemom (10%). Zastrupitve z benzodiazepini so najpogostejše zastrupitve z zdravili tudi v drugih državah EU, na primer v Italiji (4), Nemčiji (5) in Belgiji (6), medtem ko so na primer v Grčiji in Veliki Britaniji zastrupitve z ben-zodiazepini redkejše in v Veliki Britaniji predstavljajo le 18 % vseh namernih zastrupitev z zdravili (7). Pogoste zastrupitve z benzodiazepini v Sloveniji verjetno nakazujejo veliko predpisovanje, lahko dostopnost in verjetno pogosto zlorabljanje benzodiazepinov in njim sorodnih zdravil.
2
PRIKAZ PRIMERA
3
o
ž
LU
č œ
z <
45-letno bolnico je mož našel zvečer pobruhano in negibno
na tleh v stanovanju. Ob klicanju in tresenju se ni prebudila,	¡^
dihala je plitko in počasno, imela je šibek utrip. Položil jo je	5 v bočni položaj in po telefonu poklical pomoč (112). Očistil
ji je usta in ob njej počakal reševalce. V bližnjem košu za	¡2
smeti je našel prazne škatlice diazepama in na mizi poslo-	t
vilno pismo. Dežurna zdravnica je bolnici zaradi suma na	o
LU
zastrupitev z diazepamom dala protistrup flumazenil 0,2	^
mg i.v. in po eni minuti še 0,3 mg i.v., po katerem se je pri-	w
čela prebujati in globlje dihati. Z rešilnim vozilom so jo nato ležečo v bočnem položaju odpeljali v bolnišnico. S seboj so vzeli prazne škatlice zdravil in poslovilno pismo. V ur-gentni ambulanti so ji dali aktivno oglje ter odvajalo. Zaradi plitkega in prepočasnega dihanja je ponoči še nekajkrat
Q_
46
farm vestn 2014; 65
Š z q_
LJJ £
o O N Z LJJ
m
ZD
Z <
cc N O O LJJ CC Q_
ČČ Q_
ČL
LJJ
CC ^
u
i z
N O
Q_ LJJ CC Q_
LU
cc
LU
z
m
O
Q_
O Z
o
prejela protistrup flumazenil. Drugi dan je bila zbujena. Pregledal jo je psihiater.
3
TOKSIKOKINETIKA IN
TOKSIKODINAMIKA
BENZODIAZEPINOV
Potek zastrupitev z benzodiazepini je odvisen od njihovih farmakokinetičnih lastnosti (Tabela 1) (8), pomembne so predvsem njihova hitrost absorpcije in izločanja oziroma razpolovni čas ter nastajanje aktivnih presnovkov. Razopo-lovni časi benzodiazepinov v krvi so od 2 do 48 ur, pri nekaterih presnovkih pa tudi do 120 ur (diazepam) (8-10). Glede na to benzodiazepine delimo na kratkodelujoče (npr. midazolam), srednje dolgodelujoče (npr. alprazolam) in dol-godelujoče (npr. diazepam).
Benzodiazepini se vežejo na benzodiazepinska vezavna mesta na receptorjih za gama-aminomasleno kislino (GABA) in okrepijo delovanje inhibitornega živčnega prena-šalca GABA v možganih ter s tem povzročijo motnjo zavesti.
Razmerje med terapevtskim in toksičnim odmerkom ben-zodiazepinov je zelo veliko, saj celo 20-kratni priporočeni odmerek diazepama ne pozroči pomembnejše motnje zavesti (9). Poleg tega se pri dolgotrajnem uživanju benzo-diazpinov razvije toleranca, ki pomembno vpliva na potek zastrupitve.
4
KLINIČNA SLIKA ZASTRUPITVE
Znaki blage zastrupitve z benzodiazepini so somnolenca, dizartrija, ataksija in nistagmus. Pri hudi zastrupitvi pa za-strupljenec izgubi zavest in prične plitko in počasi dihati ter na koncu preneha dihati. Ob tem so zastrupljenci tudi ohlapni in pogosto podhlajeni (9). Bolniki se zastrupitve običajno ne spominjajo zaradi retrogradne in anterogradne amnezije ob predoziranju benzodiazepinov. Smrti zaradi zastrupitev samo z benzodiazepini so zelo redke, pogostejše so smrti zaradi hkratnih zastrupitev z benzodiazepini in etanolom, drugimi zdravili ali prepovedanimi drogami.
Simptomi in znaki zastrupitev z različnimi benzodiazepini so podobni, različni klinični poteki zastrupitev pa so predvsem posledica njihovih različnih farmakokinetičnih lastnosti (Tabela 1) (8). Pri zastrupitvah s hitro delujočimi benzodiazepini, npr. midazolamom, bolniki hitro izgubijo zavest, pri zastrupitvah z benzodiazepini z dolgimi razpolovnimi časi izločanja in aktivnimi presnovki pa klinična slika zastrupitve vztraja več dni, npr. pri diazepamu. Zastoj dihanja je tako verjetnejši pri hitro delujočih benzodiazepinih, kot sta alprazolam in midazolam (9).
5
PREPOZNAVA ZASTRUPITVE
Na zastrupitev z zdravili največkrat pomislimo na osnovi anamnestičnih in heteroanamnesičnih podatkov o zaužitju zdravil, okoliščinah, najdenih poslovilnih pismih, praznih ovojninah itn. Pri nezavestnih zastrupljencih lahko zastrupitev z benzodiazepini najhitreje potrdimo z uporabo flu-mazenila, ki je kompetitivni antagonist benzodiazepinov na receptorjih GABA, saj se nezavestni zastrupljenci z benzodiazepini po intravenski injekciji flumazenila takoj prebudijo (9).
V	primeru suma na zastrupitev moramo vsem bolnikom čim hitreje vzeti in ustrezno shraniti biološke vzorce (pri temperaturi 4°C) zaradi morebitne kasnejše toksikološke analize, npr. v sodnomedicinske namene. Izpostavo ben-zodiazepinom lahko sicer hitro potrdimo s hitrimi imunskimi testi urina na benzodiazepine, vendar se moramo ob tem zavedati, da nivo benzodiazepinov v urinu ne sovpada s težo zastrupitve in ne koristi pri nujnem zdravljenju bolnikov (10). V zadnjem času imamo na voljo tudi hitre imunske teste sline na benzodiazepine, ki so enostavni in prijazni do bolnikov in zdravstvenega osebja, saj ni potrebno rokovati z urinom. Pri tem pa moramo upoštevati, da imajo imunski testi različne senzitivnosti in specifičnosti za posamezne benzodiazepine, zato lahko s temi testiranji spregledamo nekatere novejše benzodiazepine, posebno če so v urinu prisotni le v nizkih koncentracijah (npr. alprazolam), in dobimo lažno negativne rezultate testov (10). Po drugi strani pa lahko dobimo tudi lažno pozitivne rezultate imunskih testov na benzodiazepine.
V	primeru, da želimo oziroma moramo nedvoumno potrditi zastrupitev z benzodiazepini, moramo vzorca urina in krvi
47
farm vestn 2014; 65
poslati v toksikološki laboratoriji Inštitita za sodno medicino Medicinske fakultete v Ljubljani, kjer lahko s plinsko ali tekočinsko kromatografijo in masno spektrometrijo potrdijo zastrupitev z benzodiazepini in hkrati določijo vrsto zdravil in njihove presnovke ter izmerijo koncentracije.
6
ZDRAVLJENJE
Prva pomoč in nujna medicinska pomoč pri zastrupitvah sta prikazani v tabeli 2. Nezavestnim bolnikom moramo takoj oskrbeti dihalno pot in jih pričeti zdraviti s kisikom ter z umetnim predihavanjem, če je le-to potrebno. Pri nezavestnih bolnikih z respiratorno insuficienco zaradi hipoven-tilacije moramo ob sumu na zastrupitev z benzodiazepini čim hitreje uporabiti antidot flumazenil, vendar moramo bolniku kljub temu pred tem oskrbeti dihalno pot in mu dati kisik (9). V primeru, da se bolnik po flumazenilu ne prebudi, lahko ob sumu na zastrupitev z opioidi bolniku damo še nalokson ter preverimo nivo glukoze v krvi oziroma jim damo intravenski odmerek 100 ml 25 % glukoze. Hipoten-zijo pri zastrupitvah pričnemo zdraviti z infuzijo 500 ml 0,9 % natrijevega klorida ali koloidne raztopine. Hipotermija je pogost zaplet pri zastrupljencih z moteno zavestjo, zato
moramo vsem izmeriti temperaturo telesne sredice in jih po potrebi pričeti ogrevati.
Zastrupljencem z benzodiazepini damo aktivno oglje in odvajalo za dekontaminacijo prebavil. Izpiranje želodca pri zastrupitvah z benzodiazepini ni potrebno, razen pri zastrupljencih, ki so zaužili ogromno količino benzodiaze-pinov in so prišli v urgentno ambulanto v prvi uri po zastrupitvi (10). Hemodializa in podobne metode pri zdravljenju zastrupitev z benzodiazepini niso učinkovite zaradi njihovega velika porazdelitvenega volumna, poleg tega pa niso niti potrebne (9).
7
FLUMAZENIL
Flumazenil je antidot oziroma protistrup pri zastrupitvah z benzodiazepini. Flumazenil je kompetitivni antagonist na GABA-a receptorjih v možganih. Deluje zelo hitro, saj se stanje zavesti pri zastrupljencu z benzodiazepini izboljša že po 1-2 minutah, vrh delovanja flumazenila pa je dosežen 6-10 minut po intravenskem odmerku (11). Priporočeni prvi odmerek flumazenila je 0,2 mg, če se stanje zavesti in dihanja ne izboljšata damo bolniku po eni minuti še preostalih
3
o
i! LU
č OT
Z <
Z
N
SE OT
tč
LU
O LU _I
a
LU
cc
Q_
Tabela 2. Prva in nujna medicinska pomoč pri zastrupitvah z benzodiazepini
Prva pomoč:
•	preverimo, vzpostavimo in vzdržujemo osnovne življenjske funkcije s temeljnimi postopki oživljanja;
•	nezavestnega položimo v bočni položaj in ga ves čas opazujemo;
•	pokličemo pomoč;
•	odstranimo zdravilo:
-	očistimo ustno votlino;
-	bruhanje izzovemo le po posvetu z zdravnikom;
-	aktivno oglje damo le po posvetu z zdravnikom;
•	poiščemo in shranimo prazne škatlice zdravil, tablete in izbruhanino. Nujna medicinska pomoč:
•	preverimo in vzdržujemo osnovne življenjske funkcije ter pričnemo s podpornim zdravljenjem:
-	kisik,
-	infuzije tekočine;
•	uporabimo antidot flumazenil:
-	0,2 mg i.v. + 0,3 mg i.v., nato 0,5 mg i.v. na 1 minuto (do izboljšanja hipoventilacije oziroma do največ 3 mg );
•	damo aktivno oglje in odvajalo;
•	zberemo in shranimo ostanke zdravil in prazne embalaže;
•	poskrbimo za prevoz v urgentno ambulanto v spremstvu zdravnika.
48
farm vestn 2014; 65
Š z q_
LU £
o O N Z LU
m
ZD
Z <
cc N O O LU CC Q_
ČČ Q_
ČL LU
CC ^
u
i z
N O
Q_ LU CC Q_
LU ^
ä cc
LU
z
m
O
Q_
O Z
o
0,3 mg (v ampuli je 0,5 mg). V primeru, da se nezavest in respiratorna insuficinenca še ne izboljšata po 0,5 mg flu-mazenila, nadaljujemo z odmerki po 0,5 mg flumazenila vsako minuto do največ 3 mg (11,12). Razpolovna doba flumazenila je 1 ura in njegov učinek običajno traja 1-5 ur, kar pa je odvisno od odmerka zaužitih benzodiazepinov in odmerka flumazenila (11). V primeru zaužitja velike količine benzodiazepinov in njihove visoke koncentracije je učinek flumazenila krajši. Zastrupljence z benzodiazepini, ki so prejeli flumazenil, moramo zato vedno opazovati zaradi možnosti ponovnega poslabšanja zavesti in dihanja ob iz-zvenetju učinka flumazenila. V primeru ponovitve hipoven-tilacije z respiratorno insuficienco po prenehanju delovanja flumazenila lahko nadaljujemo zdravljenje z infuzijo fluma-zenila s hitrostjo »2/3 odmerka flumazenila, s katerim smo bolnika prebudili« na uro (0,2 do 1 mg/h) (11). Zavedati pa se moramo, da je pri zastrupljencih z benzodiazepini lahko vztrajajoča respiratorna insuficienca tudi posledica aspi-racijske pljučnice.
Pri bolnikih, ki so zasvojeni z benzodiazepini, lahko fluma-zenil sproži odtegnitveni sindrom (nemir, razdražljivost, nespečnost, znojenje, tahikardija, hipertenzija, tremor in krči), zato moramo pri takšnih bolnikih flumazenil uporabljati zelo previdno in v čim manjših odmerkih (9).
Previdni moramo biti tudi pri zastrupljencih, ki so hkrati zaužili zdravila ali droge, ki lahko povzročijo epileptične krče, saj lahko flumazenil pri teh sproži epileptične krče. Pri za-strupljencih s tricikličnimi antidepresivi pa je flumazenil kon-traindiciran zaradi nevarnosti epileptičnih krčev in motenj srčnega ritma (9, 11).
8
POSEBNI PRIMERI ZASTRUPITEV Z BENZODIAZEPINI
8.1 ZASTRUPITVE OTROK Z BENZODIAZEPINI
Zastrupitve otrok so najpogostejše pri otrocih starih do šest let, ki med odkrivanjem okolice pogosto vse dajo v usta in okušajo. Otroci se najpogosteje zastrupijo s sredstvi za osebno nego in gospodinjstvo, zlasti čistili. Redkejše so zastrupitve z zdravili, ki jih otroci najdejo v stanovanju in jih iz radovednosti zaužijejo, lahko pa jih tudi zamenjajo z bonboni. Otroci najpogosteje zaužijejo neustrezno spravljena zdravila, namenjena odraslim, na primer benzodiazepine
na nočni omarici. Pri majhnih otrocih lahko že ena tabletka benzodiazepinov povzroči zastrupitev, ki pa se običajno kaže z zaspanostjo, nerazumljivim govorom in zanašanjem pri hoji. Priporočamo zdravljenje z aktivnim ogljem in od-vajalom ter opazovanje v bolnišnici.
8. 2 ZASTRUPITVE STAROSTNIKOV Z BENZODIAZEPINI
Klinična slika zastrupitve z benzodiazepini pri starostnikih poteka hujše in daljši čas, saj se s starostjo poveča poraz-delitveni prostor benzodiazepinov, podaljša njihov razpolovni čas in zmanjša izločanje skozi jetra.
8. 3 BENZODIAZEPINI IN POSILSTVA
Benzodiazepine zlorabljajo tudi za nehotene spolne odnose oziroma posilstva na zmenkih (date rape drugs). Posiljevalci najpogosteje omamijo žrtev z običajno alkoholno pijačo. V tujini je pogosta tudi zloraba hitro delujočega ben-zodiazepina flunitrazepama, ki prične delovati že 15 do 20 minut po zaužitju. Flunitrazepam pri nas ni registriran, vendar je zlahka dosegljiv v sosednjih državah oziroma preko svetovnega spleta. Nekateri proizvajalci so tabletam flunitrazepama dodali modro barvilo, da bi preprečili njegovo zlorabo, vendar so posiljevalci začeli dodajati flunitrazepam napitkom modre barve, na primer koktejlom. Posiljevalci zlorabljajo tudi druge hitro delujoče benzodiazepine, na primer midazolam, alprazolam in klonazepam (13).
9
SKLEP
Zastrupitve z benzodiazepini so najpogostejše zastrupitve z zdravili v Sloveniji. Benzodiazepini so v primerjavi z drugimi zdravili za živčevje zelo varni, saj pri zastrupitvah povzročajo le nezavest in počasno ter plitko dihanje, ne pa nevarnih motenj srčnega ritma, epileptičnih krčev, ekstra-piramidnih znakov itn. Smrti zaradi zastrupitev z benzodiazepini tako skoraj ni. Poleg tega zastrupitve z benzodiazepini zelo učinkovito zdravimo z antidotom flu-mazenilom. Izpiranje želodca tako ni potrebno, zastrupljen-cem damo le aktivno oglje in odvajalo. Vse zastrupitve je potrebno prijaviti v Register zastrupitev Republike Slovenije.
49
farm vestn 2014; 65
10
LITERATURA
Brvar M, Možina M. Zastrupitve z zdravili v Sloveniji. Zdrav Vestn 2008, 77: 39-45.
Zorko M, Roškar S, Marušič A. Novosti na področju raziskovanja samomora. Pogled 2003; 1: 9-11. Beautrais AL. Suicides and serious suicide attempts: two populations or one? Psychological Medicine 2001; 31: 837845.
Mauri MC, Cerveri G, Volonteri LS, et al. Parasuicide and drug self-poisoning: analysis of the epidemiological and clinical variables of the patients admitted to the Poisoning Treatment Centre (CAV), Niguarda General Hospital, Milan. Clin Pract Epidemol Ment Health 2005; 1: 5. Schwarz UI, Ruder S, Krappweis J, et al. Epidemiology of attempted suicide using drugs. An inquiry from the Dresden University Clinic. Dtsch Med Wochenschr 2004; 129: 16691673.
Hubin V, Feye F, Morelle J, et al. Epidemiological characteristics of acute drug intoxications in suicidal attempts managed in an emergency-appended temporary hospitalization department. Clin Toxicol 2004; 42: 506.
Lawer JM, Thomas SHL. Patterns of intentional self-poisoning in adults. Clin Toxicol 2005; 43: 488-489. MacGregor Whyte I. Benzodiazepines. In: Dart CR. Medical Toxicology. 3 ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2004: 811823.
Jamšek M, Možina M, Šarc L, et al. Snovi, ki pogosteje povzročajo zastrupitve. V: Košnik M, et al. Interna medicina. 4. ed. Littera picta: Slovensko medicinsko društvo, 2011: 15641627.
Tsutaoka B. Benzodiazepines. In: Olson KR. Poisoning and drug overdose. 6 ed. The McGraw-Hill Companies, 2012: 140-142 Mullen WH. Flumazenil. In: Olson KR. Poisoning and drug overdose. 6 ed. The McGraw-Hill Companies, 2012: 488-490.
12.	Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Antidoti. In: Košnik M, et al. Interna medicina. 4. ed. Littera picta: Slovensko medicinsko društvo, 2011: 1544-1557.
13.	Brvar M, Bunc M, Možina M. Zastrupitve in spolni odnosi. In: Gričar M, et al. Slovensko združenje za urgentno medicino, 2006: 249-251.
10.
11
3
O
Ž
UJ
č OT
Z <
Z
N
SE OT
tč
UJ
o
LU _l O
LU
cc
Q_
50
farm vestn 2014; 65