196 IMUNOLOGIJA, SEROLOGIJA, TRANSPLANTACIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3058 Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza pri otrocih: prikaz primerov in pregled literature Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: A case series and review of the literature Sonja Ota,1 Tina Vesel Tajnšek,1 Anja Koren Jeverica,1 Gašper Markelj,1 Štefan Blazina,1 Vlasta Dragoš,2 Manca Tekavčič Pompe,3,4 Tanja Tomaževič,5 Tadej Avčin,1,6 Nataša Toplak1,6 Izvleček Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksična epidermalna nekroliza (TEN) sta redki življenje ogrožajoči bolezni, ki se ka- žeta z nastajanjem mehurjev ter odstopanjem povrhnjice kože in sluznic. Najpogosteje sta posledica imunsko sprožene reakcije na zdravilo, redkeje zaradi drugih vzrokov. Poleg prekinitve zdravljenja z zdravilom, ki je lahko sprožilo SJS/TEN, ali uvedbe zdravljenja bakterijske okužbe, če je ta kot vzročni dejavnik dokazana, uvedemo lokalno zdravljenje sprememb na očeh, koži in sluznicah, v težjih primerih pa še sistemsko zdravljenje z glukokortikosteroidi (GKS) in/ali intravenskimi imunoglobulini (IVIG). Za optimalni izid bolezni je bistveno sodelovanje med specialisti različnih strok. Prispevek predstavi skupino bolnikov, obravnavanih na Kliničnem oddelku za otroško alergologijo, revmatologijo in kli- nično imunologijo Pediatrične klinike UKC v Ljubljani in pregled literature. V letih 2011–2019 smo zdravili šest otrok s SJS/ TEN. Pri štirih otrocih je bil sprožilni dejavnik zdravilo, pri enem okužba z Mycoplasmo pneumonie, pri enem bolniku pa eti- ologije nismo mogli opredeliti. Z GKS in IVIG so bili zdravljeni štirje otroci, en otrok z okužbo z M. pneumonie je bil zdravljen z azitromicinom in IVIG, en otrok pa je prejel le zdravila lokalno. Izid bolezni je bil pri vseh otrocih dober, in sicer tudi brez poznih posledic bolezni. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Klinični oddelek za otroško alergologijo, revmatologijo in klinično imunologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 4 Katedra za oftalmologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 5 Center za otroško in preventivno zobozdravstvo, Stomatološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 6 Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Nataša Toplak, e: natasa.toplak@kclj.si Ključne besede: Stevens-Johnsonov sindrom; toksična epidermalna nekroliza; etiologija; zdravljenje; otroci Key words: Stevens - Johnson syndrome; toxic epidermal necrolysis; etiology; treatment; children Prispelo / Received: 4. 4. 2020 | Sprejeto / Accepted: 25. 7. 2021 Citirajte kot/Cite as: Ota S, Vesel Tajnšek T, Koren Jeverica A, Markelj G, Blazina Š, Toplak N, et al. Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza pri otrocih: prikaz primerov in pregled literature. Zdrav Vestn. 2022;91(5–6):196–204. DOI: https://doi.org/10.6016/ ZdravVestn.3058 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3058 doi 4.4.2020 date-received 25.7.2021 date-accepted Immunology, serology, transplantation Imunologija, serologija, transplantacija discipline Review article Pregledni znanstveni članek article-type Stevens-Johnson syndrome and toxic epider- mal necrolysis in children: A case series and review of the literature Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epider- malna nekroliza pri otrocih: prikaz primerov in pregled literature article-title Stevens-Johnson syndrome and toxic epider- mal necrolysis in children Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epider- malna nekroliza pri otrocih alt-title Stevens - Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, etiology, treatment, children Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermal- na nekroliza, etiologija, zdravljenje, otroci kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2022 91 5 6 196 204 name surname aff email Nataša Toplak 1,6 natasa.toplak@kclj.si name surname aff Sonja Ota 1 Tina Vesel Tajnšek 1 Anja Koren Jeverica 1 Gašper Markelj 1 Štefan Blazina 1 Vlasta Dragoš 2 Manca Tekavčič Pompe 3,4 Tanja Tomaževič 5 Tadej Avčin 1,6 eng slo aff-id Clinical department of allergology, rheumatology and clinical immunology, University children’s hospital, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za otroško alergologijo, revmatologijo in klinično imunologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Department of dermatovenerology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Eye Surgery clinic, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Department of Ophtamology, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za oftalmologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 4 Department of Pediatric Dentistry, Division of stomatology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Center za otroško in preventivno zobozdravstvo, Stomatološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 5 Division of Pediatrics, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 6 197 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza pri otrocih 1 Uvod Za Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN) je značilen makulozni iz- puščaj z mehurji in področja z odstopanjem povrhnjice ter prizadetost sluznic na dveh ali več mestih. Poimeno- vanje SJS in TEN označuje spekter iste bolezni, pri SJS odstopi povrhnjica na manj kot 10 % telesne površine, pri TEN pa na več kot 30 %. Oblika bolezni, pri kateri od- stopi povrhnjica na 10–30 % telesne površine, se imenuje prekrivanje SJS/TEN (angl. SJS TEN overlap sindrom) (1). V preteklosti sta bili bolezni SJS in TEN uvrščeni v isti spekter bolezni kot multiformni eritem (EM). Šele v zadnjih letih je na podlagi leta 1993 objavljene nove opi- sne klasifikacije v strokovni javnosti obveljalo stališče, da gre za ločene bolezni. Delitev je pomembna, saj so spro- žilni vzroki, potek bolezni in zdravljenje različni, posta- vitev napačne diagnoze pa lahko vodi ali v nezadostno ali v preveč odločno zdravljenje (Tabela 1) (2). Najpogostejši Abstract Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are rare life-threatening diseases that manifest with bullae formation and denudation of the skin and mucosa. They are most often a consequence of an immune-mediated drug re- action, rarely due to other causes. After discontinuation of the culprit drug and treatment of bacterial infection, if proven as a cause of the disease, local eye, skin, and mucosal therapy are prescribed. The drugs most often used in the systemic treatment are glucocorticosteroids (GCS) and intravenous immunoglobulins (IVIG). The cooperation between various spe- cialists is of crucial importance. We present a case series of patients treated at the Department of Alergology, Rheumatology and Clinical Immunology, University Children’s Hospital Ljubljana, Slovenia, and a review of the literature. From 2011 – 2019 we treated six children with SJS/TEN. In four children the disease was associated with a drug, in one child with infection with Mycoplasma pneu- moniae and in one child the cause of the disease was not identified. Four children were treated with GCS and IVIG, the child with Mycoplasma pneumoniae infection was treated with azithromycin and IVIG, one child was treated only with local therapy. The outcome of the disease was good in all patients, without late sequelae. sprožilci so zdravila in okužbe (3-7). Patogeneza bolezni ni popolnoma razjasnjena. Cito- toksični limfociti T (CLT) in celice ubijalke (NK) preko izločanja citotoksičnih molekul, predvsem granulizina in citokina IL-15, sprožijo apoptozo keratinocitov v bazalni plasti kože in sluznic ter nastajanje mehurjev in odstop povrhnjice (8-11). Pri zdravljenju z zdravili iz skupine sulfonamidov, karbamazepinom, oksikamom in alopuri- nolom se tveganje za bolezen poveča, če je bolnik nosilec določenega alela HLA, predvsem iz skupine A in B (12). Diagnozo postavimo klinično. Bolezen se prične z nespecifičnimi prodromalnimi simptomi, čemur po ne- kaj dnevih sledi prizadetost sluznic na dveh ali več mes- tih ter značilen kožni izpuščaj z nastajanjem mehurjev in odstopom povrhnjice (2,6,13,14). Zaradi odstopa več- je površine kože in prizadetosti sluznic lahko pride do sekundarnih bakterijskih okužb in drugih zapletov ter s Legenda: EM – multiformni eritem; EMM – multiformni eritem major; SJS – Stevens-Johnsonov sindrom; SJS/TEN – prekrivanje SJS in TEN; TEN – toksična epidermalna nekroliza. Klasifikacija EM EMM SJS SJS/TEN TEN Odstop povrhnjice ne < 10 % < 10 % 10 –30 % > 30 % Tipične tarčne spremembe da da ne ne ne Atipične tarčne spremembe dvignjene dvignjene ploske ploske ploske Makule ne ne da da da / ne Prizadetost sluznic ne da da da da Tabela 1: Klasifikacija multiformnega eritma (EM) in prekrivanje Stevens-Johnsovega sindroma s toksično epidermalno nekrolizo (SJS/TEN). Delno povzeto po Bastuji-Garin S, 1993 (2). 198 IMUNOLOGIJA, SEROLOGIJA, TRANSPLANTACIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3058 tem do potrebe po dodatnih medicinskih posegih (13). Oči so navadno prizadete hkrati s kožo, lahko pa je priza- detost oči celo prvi znak bolezni (15). Pogosti dolgoročni zapleti so prizadetost kože in oči (8,13). Diferencialnodi- agnostično moramo ločiti SJS in TEN od EM ter drugih buloznih bolezni kože. SJS in EM lahko razlikujemo na podlagi prisotnosti značilnih tipičnih tarčnih sprememb in atipičnih dvignjenih tarčnih sprememb, ki se pri SJS ne pojavljajo (1,12). Pri zdravljenju je ključno čim prej ukiniti zdravilo, ki je lahko povzročilo bolezen. Bolezen se najbolj izrazi v povprečju po 8 dnevih od pričetka simptomov. Nato se, kolikor se je prekinila izpostavljenost zdravilu, začne klinična slika boljšati (1). Če je bolezen povzročila bakte- rijska okužba, je potrebno antibiotično zdravljenje. Poleg lokalnega zdravljenja lahko v težjih primerih zdravimo bolezen tudi sistemsko z glukokortikosteroidi (GKS), redkeje z intravenskimi imunoglobulini (IVIG) ali dru- gimi imunomodulacijskimi zdravili (5,7). 2 Metode V informacijskem sistemu Pediatrične klinike v Lju- bljani (PeK) smo poiskali bolnike z odpustno diagnozo SJS ali TEN, ki so bili zdravljeni na Kliničnem oddel- ku za otroško alergologijo, revmatologijo in klinično imunologijo (KOARKI) v letih 2011–2019. Ponovno smo preučili njihovo dokumentacijo za potrditev diagnoze. Zbrali smo podatke o starosti ob postavitvi diagnoze, kli- nični sliki, sprožilcu bolezni, zdravljenju, poteku in izidu bolezni. Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (številka 0120-446/2019/10, z dne 15. 10. 2019). 3 Rezultati V letih 2011–2019 je bilo na oddelku KOARKI obrav- navanih 6 otrok zaradi SJS in TEN. Ena bolnica je bil zdravljena zaradi SJS/TEN, 5 bolnikov pa zaradi SJS. Pov- prečna starost otrok je bila 10 let (2–17 let). Trije otroci so pred pojavom bolezni prejemali po eno zdravilo, dva otroka sta prejemala več zdravil, pri enem pa ni bilo po- datka, da bi pred pojavom bolezni sploh jemal zdravila. V Tabeli 2 predstavljamo naše bolnike ter možne sprožilne dejavnike pojava SJS/TEN ter sistemsko tera- pijo, ki so jo prejeli. Pri enem bolniku etiologije nismo mogli opredeliti, saj bi lahko do imunske reakcije prišlo ali zaradi okužbe ali jemanja paracetamola. Mehurjaste spremembe na koži so se pojavile v povprečju 10,2 dne- va po izpostavljenosti sprožilnemu dejavniku (1–27 dni), pri dveh dečkih, ki sta prejemala oksakarbazepin, pa v Legenda: Ž – ženski spol; M – moški spol; L – leto; H – trajanje hospitalizacije v dnevih; Č – čas od pričetka jemanja zdravila/okužbe in do pojava mehurjev v dnevih; N – neznano; S. aureus – Staphylococcus aureus; EBV – virus Epstein Barr; M. pneumonie – Mycoplasma pneumonie. Spol Starost L H Č Možni sprožilec Terapija Zapleti 1. Ž 15 17 1 Penicilin V, Paracetamol, Naproksen, ajurvedski gel. IVIG GKS Sekundarna okužba kože s S. aureus. Izpad trepalnic. 2. M 2,5 18 26 Oksakarbazepin. IVIG GKS 3. M 6,5 10 10 Oksakarbazepin, Voltaren, Ibuprofen, okužba EBV. IVIG GKS Plevralni izliv. Dispneja. 4. M 12 8 8 M. pneumonie. azitromicin IVIG Brez zapletov. 5. M 5,5 15 N Paracetamol, okužba? IVIG GKS Brez zapletov. 6. Ž 17,5 3 6 Trimetoprim, sulfametoksazol. brez specifičnega zdravljenja Brez zapletov. Tabela 2: Opis bolnikov. 199 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza pri otrocih povprečju po 18,5 dneva (10 in 27 dni). Pri enem deč- ku je bila hkrati prisotna sveža okužba z virusom Epstein Barr (EBV). Hospitalizacija je v povprečju trajala 11,8 dneva (3–18 dni). 3.1 Klinična slika Pri vseh bolnikih so bile prisotne mehurjaste spre- membe na koži v različnem obsegu, prav tako je bila pri vseh bolnikih prizadeta ustna sluznica (Slika 1–3). Pri 5 bolnikih smo ugotavljali mukopurulentni konjunkti- vitis, pri eni bolnici je bila prisotna hiperemija veznic, sprememb na roženici pa ni imel nihče od bolnikov. Pri treh otrocih smo ugotavljali vnetje sluznice spolovila. Pri otroku, ki je hkrati preboleval okužbo z EBV, je bila na ul- trazvočni preiskavi trebuha (UZ) prisotna hepatospleno- megalija, prisotno oteženo dihanje in na rentgenogramu prsnih organov viden plevralni izliv. Pri dekletu s SJS/ TEN je prišlo do sekundarne okužbe kože s povzročite- ljem Staphylococcus aureus (S. aureus). 3.2 Laboratorijski izvidi Vrednosti levkocitov in hemoglobina so bile pri vseh bolnikih v mejah, značilnih za starost. Vrednosti Slika 1: Mehurji in odstop povrhnjice ustnic in manjši mehurji okoli oči. Slika 2: Odstop povrhnjice ustnic, mehurji na bradi, difuzen makulozni izpuščaj. Slika 3: Značilen kožni izpuščaj – makule s centri purpure. 200 IMUNOLOGIJA, SEROLOGIJA, TRANSPLANTACIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3058 C-reaktivnega proteina (CRP) in sedimentacije (SR) sta bili pri 5 bolnikih blago povišani, SR v povprečju 29,8 mm/h (14 – 52 mm/h), CRP v povprečju 51,9 mg/l (3,8– 82 mg/l). Pri 2 bolnikih smo ugotavljali povišane vred- nosti jetrnih encimov, eden od teh je preboleval svežo okužbo z EBV. 3.3 Zdravljenje Pri vseh otrocih smo takoj po sprejemu ukini- li zdravljenje z morebitnim sprožilnim zdravilom. Pri enem dekletu je bilo sprožilno zdravilo zaradi neučinko- vitosti ukinjeno že dan pred pojavom simptomov SJS. Z enkratnim odmerkom IVIG je bilo zdravljenih 5 otrok, 4 v odmerku 1 g/kg telesne teže (TT), 1 v odmerku 0,5 g/kg TT. IVIG so prejeli 3 otroci 1 dan po pojavu me- hurjastih sprememb, 2 otroka sta IVIG prejela ob pojavu sluzničnih sprememb, 1 dan pred pojavom kožnih spre- memb, 4 otroci so bili zdravljeni tudi s sistemskimi GKS, ki so jih v povprečju prejeli 1 dan po pojavu mehurjastih sprememb (trije intravensko v odmerku 10 mg na kg TT, eden v odmerku 1 mg na kg TT peroralno). Otrok z okužbo s povzročiteljem M. pneumonie je prejemal azi- tromicinom intravensko. Zdravljenje otrok je potekalo v sodelovanju s speciali- sti drugih strok. Pri obravnavi so sodelovali dermatologi, oftalmologi, specialistka stomatologije in v enem primeru tudi specialist plastične in rekonstruktivne kirurgije. Vsi otroci so prejeli ustrezno podporno zdravljenje za vzdrže- vanje homeostaze telesnih tekočin in elektrolitov ter pro- tibolečinsko zdravljenje in zdravstveno nego za prepre- čevanje sekundarnih bakterijskih okužb in zapletov na sluznicah. Pet otrok je potrebovalo totalno parenteralno prehrano (TPP), eno dekle je potrebovalo intravensko na- domeščanje tekočin. Dekle s SJS/TEN je za lajšanje bole- čin potrebovalo morfij. Pri vseh bolnikih smo bili pozorni na pojav morebitne sekundarne bakterijske okužbe. Dek- le s SJS/TEN je bilo zdravljeno s flukloksacilinom intra- vensko zaradi sekundarne okužbe kože s povzročiteljem S. aureus. Profilaktično sistemsko antibiotično zdravljenje ni indicirano in ga naši bolniki niso prejemali. Bistveni del zdravljenja je bila lokalna terapija spre- memb na koži in sluznicah. Izvajali smo nego kože z an- tibiotičnimi in kortikosteroidnimi mazili, nego oči smo izvajali s fiziološko raztopino in umetnimi solzami ter antibiotičnimi in kortikosteroidnimi kapljicami in ma- zili. Pri vseh otrocih je bila opravljena fotobiomodula- cija z nizkoenergijskim laserjem za hitrejše obnavljanje ustnih sluznic in lajšanje bolečine v ustni votlini. Dodat- no se je izvajala nega ustne sluznice s triamcinolonom in lidokainom. 3.4 Zapleti in dolgoročni izid Nihče od naših bolnikov ni potreboval zdravljenja v intenzivni enoti. Od zapletov smo beležili sekundarno bakterijsko okužbo kože pri eni bolnici in plevralni izliv pri enem bolniku. Dolgoročnih zapletov na koži ali očeh nismo opažali. 4 Razprava SJS in TEN sta redki bolezni. V zadnjih štirih letih je bilo objavljenih 5 raziskav, ki so vključevale v glavnem manjše skupine otrok (5,16-20). Največja multicentrična raziskava, objavljena leta 2018, je vključila podatke o 898 bolnikih iz 47 ameriških centrov, v 7-letnem obdobju. Ta raziskava opisuje predvsem zdravljenje in izid bolezni, ne vsebuje pa podatkov o sprožilcih bolezni (16). Podatke iz novejših raziskav prikazujemo v Tabeli 3. Na PeK, na oddelku KOARKI, v UKC Ljubljana smo v zadnjih 9 letih obravnavali 6 otrok s tema boleznima. Možno je, da so bili bolniki z blažjo klinično sliko bolez- ni zdravljeni tudi drugje. Pri nas smo beležili večje števi- lo obolelih dečkov (2:1). Letna incidenca SJS in TEN se ocenjuje na 1,4 – 5,7 / milijon, višja je pri otrocih, mlajših od 10 let, ter odraslih, starejših od 80 let (21,22). Epide- mioloških podatkov za Slovenijo ni. Pri bolnikih na PeK je bolezen vsaj v štirih primerih (66 %) sprožilo zdravi- lo. Tudi pri enem bolniku, pri katerem sprožilca nismo mogli povsem opredeliti, je bil možni sprožilec zdravilo. Pri 3 bolnikih je bilo sprožilec bolezni zdravilo z visokim tveganjem. Najpogostejši sprožilec SJS/TEN so zdravila, pri od- raslih v 65–67 % (3). Pri otrocih je delež bolnikov, pri katerih reakcijo sproži zdravilo, lahko nekoliko nižji, približno 53 % (4). V nekaterih novejših raziskavah pa so bili vključeni samo otroci, pri katerih je bolezen spro- žila zdravilo (5,18,20). Pri bolnikih, pri katerih je vzrok bolezni zdravilo, gre v 43–48 % za zdravilo iz skupine z visokim tveganjem (3). Po izsledkih Evropske raziskave hudih neželenih stranskih učinkov na koži (EuroSCAR) je tveganje za pojav SJS/TEN največje ob jemanju trime- troprim sulfametoksazola, drugih sulfonamidnih antibi- otikov, karbamazepina, fenitoina, nevirapina, fenobarbi- tala, lamotrigina ter alopurinola. Tveganje je pomembno višje ob jemanju nesteroidnih antirevmatikov z ocetno kislino (diklofenak, indometacin), makrolidih, kinolo- nih, cefalosporinih, tetraciklinih, aminopenicilinih in sertralinu. Tudi pantoprazol lahko sproži SJS in TEN (3). Pri otrocih so ugotavljali povečano tveganje za pojav SJS/TEN ob prejemanju antiepileptikov in antibiotikov (Tabela 3). Pri 85–100 % bolnikih, ki so jemali zdravila 201 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza pri otrocih Legenda: Št. – število; R – retrospektivna raziskava; E – en center vključen – monocentrična raziskava; M – multicentrična raziskava; GKS – sistemski glukokortikosteroidi; IVIG – intravenski imunoglobulini; IE – intenzivna enota; MV – mehansko predihavanje; SJS – Stevens-Johnsonov sindrom; SJS/TEN – prekrivanje SJS in TEN; TEN – toksična epidermalna nekroliza. Avtor Sibbald et al. (18) Antoon et al. (16) Sato et al. (17) Chatproedprai et al. (19) Techasatian et al. (5) Cekic et al. (20) Država / leto objave ZDA / 2020 ZDA / 2018 Japonska / 2018 Tajska / 2018 Tajska / 2018 Turčija 2016 Čas zbiranja podatkov 2008–2018 2008–2015 2000–2015 1997–2016 1992– 2012 2010– 2015 Vrsta raziskave R, E R, M R, E R, E R, E R, E Št. vključenih bolnikov 16 898 15 36 30 11 Starost (let) 2–19 0–18 1–15 0–18 0–18 2–15 Delež SJS SJS /TEN TEN ni podatka 86,2 %ni podatka 13,8 % 80 % ni podatka 20 % 55 % 11 % 33 % 80 % ni podatka 20 % 18 % 36 % 46 % Sprožilec okužba Število (%) ni podatka ni podatka 6 (40 %) 4 (11 %) - 2 (18 %) Sprožilec zdravila Število (%) Antiepieptiki Antibiotiki 16 (100 %) 5 (31 %) 9 (56 %) ni podatka 8 (60 %) 1 (6 %) 3 (20 %) 26 (72 %) 13 (36 %) 9 (25 %) 30 (100 %) 18 (60 %) 8 (27 %) 11 (100 %) 5 (45 %) 4 (36 %) Zdravljenje: lokalno zdravljenje, GKS, IVIG, KS + IVIG, antibiotik, Protivirusna zdravila. Ostalo. 2 (12 %) 1 (6 %) 8 (50 %) 4 (25 %) - - etanercept (1 primer) 18 % 25 % 17 % 60 % 23 % - 2 (13 %) 8 (53 %) / 4 (26 %) 11 (73 %) - plazmafereza + ciklosporin (1 primer) 8 (22 %) 24 (66 %) 1 3 - - - 29 (96 %) 1 (3 %) - - - - 11 (100 %) / 7 (63 %) 5 (45 %) 2 (18 %) ciklosporin (1 primer) Trajanje hospitalizacije ni podatka Mediana 8 dni Mediana 29 dni povprečno 9,9 dni povprečno 14 dni ni podatka Sprejem v IE MV ni podatka 23 % 9 % ni podatka ni podatka 2 (6 %) ni podatka Smrtnost SJS TEN ni podatka 0, 6 % 0,1 % 3,2 % ni podatka ni podatka 6 % 6 % ni podatka Pozni zapleti 4 (25 %) – oči 3 (19 %) – kožna depigmentacija ni podatka 1 (6 %) – obliterantni bronhiolitis 4 (11 %) – oči 4 (13 %) – oči ni podatka Tabela 3: Zbrani podatki iz novejših raziskav po letu 2016 (primerjava sprožilcev, zdravljenja in izida prekrivanja Stevens- Johnsovega sindroma s toksično epidermalno nekrolizo (SJS/TEN) pri otrocih). 202 IMUNOLOGIJA, SEROLOGIJA, TRANSPLANTACIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3058 z visokim tveganjem, se je reakcija razvila v manj kot 8 tednih po pričetku jemanja zdravila, mediana časovna latenca je znašala 15–24 dni, pri otrocih pa 10 dni za vse skupine zdravil, dlje za protiepileptična zdravila in manj, najpogosteje 1–4 dni, ob jemanju paracetamola (3,5). Verjetnost, da se je reakcija razvila zaradi jemanja dolo- čenega zdravila, je večja, če se pojavi v opisanem časov- nem okviru ter bolnik hkrati ne jemlje drugih zdravil z visokim tveganjem. Drugi najpogostejši razlog za SJS in TEN so okužbe (6). V skupini naših bolnikov je bila okužba dokazana le v enem primeru, in sicer okužba z M. pneumonie. Pri enem bolniku etiologije nismo mogli z gotovostjo opre- deliti, kar je primerljivo tudi z večjimi epidemiološkimi raziskavami (4,7). Pri otrocih so po nekaterih raziskavah okužbe po- gosteje sprožilec bolezni kot pri odraslih. V raziskavi Finkelsteina s sodelavci je bil vzrok bolezni okužba z M. pneumonie v 22 % primerov, pri 9 % pa okužba z viru- som herpes simpleks (HSV) (7). Redkejši vzroki za SJS ali TEN so okužba z virusom človeške imunske pomanj- kljivosti (HIV), maligna bolezen, cepljenje, sistemske bo- lezni in živila (6). V približno 18 % primerov se jasnega sprožilca ne da odkriti (7). Pri 18 % bolnikov se bolezen lahko ponovi, zato je pomembno, da se sprožilni dejav- nik opredeli. Potrebno je doživljenjsko izogibanje spro- žilca bolezni, toda morebitnega sprožilca bolezni se ne sme ugotavljati s provokacijo (7). Dekle, ki je imelo SJS ob jemanju trimetoprim sulfametoksazola, je že imelo prej ob jemanju istega zdravila blago izraženo klinično sliko z razjedami ustne sluznice. Pri presoji o možnem sprožilcu se zanašamo predvsem na anamnestične po- datke in epidemiološke raziskave o sprožilcih bolezni. V nekaterih primerih lahko dodatno opravimo preiskave. Pri dekletu, pri katerem se je SJS/TEN razvil po jemanju paracetamola, naproksena in penicilina, bi bilo glede na epidemiološke raziskave in časovni okvir bolj verjetno, da bi bil vzrok paracetamol, vendar je test aktiviranja limfocitov (LAT) pri njej pokazal pozitiven rezultat ob testiranju s penicilinom V. Dekle je imelo tudi pozitivne izvide kožnih testov na cefalosporine in meropenem. Pri naših bolnikih smo diagnozo postavili glede na klinično sliko, ki je bila pri vseh bolnikih v skladu z opisi v literaturi. Povišano telesno temperaturo nad 38˚C sto- pinj je imelo 5 bolnikov. Vsi bolniki so imeli prizadeto ustno sluznico in očesne veznice, 3 sluznico spolovil (pri 1 bolnici je bil prisoten vulvitis, pri 2 bolnikih balanitis). Trajanje hospitalizacije bolnikov, vključenih v našo raziskavo, je primerljivo s trajanjem hospitalizacije bolni- kov, vključenih v druge raziskave. Pri otrocih, vključenih v tajsko raziskavo, je hospitalizacija trajala 12,3 dneva pri bolnikih s SJS in 20 dni pri bolnikih s TEN, pri otrocih, vključenih v EuroSCAR raziskavo, pa 17 dni za SJS in TEN (4,5) (Tabela 3). Raziskave o sistemskem zdravljenju otrok s SJS/TEN so redke, izsledki pa se v različnih raziskavah razlikujejo. Podatki iz zadnjih raziskav so zbrani v Tabeli 3. V naši skupini bolnikov se je 5 otrok zdravilo z IVIG in 4 še dodatno z GKS, pri čemer smo beležili dobre re- zultate brez dolgoročnih zapletov. Klinični potek je bil najbolj blag in hospitalizacija najkrajša pri dekletu, pri katerem je bilo sprožilno zdravilo ukinjeno še pred poja- vom simptomov SJS. To potrjuje pomembnost takojšnje prekinitve zdravljenja s sprožilnim zdravilom. K dobre- mu izidu bolezni pri naših bolnikih je verjetno prispe- valo dejstvo, da smo zdravljenje pričeli zgodaj v poteku bolezni, večinoma že na dan pojava buloznih sprememb. V večji metaanalizi Zimmermana in sodelavcev po- ročajo o boljšem preživetju bolnikov, zdravljenih z GKS, v treh zajetih raziskavah, vendar je bila razlika statistično pomembna le v eni od teh raziskav. V omenjeni metaa- nalizi so bili izidi zdravljenja s ciklosporinom obetavni, zdravljenje z drugimi imunomodulacijskimi zdravili (vključno z IVIG) pa ni imelo ugodnega učinka (23). V raziskavi Techasatiana in sodelavcev, v katero je bilo za- jetih 30 otrok, so dokazali, da zgodnje zdravljenje z GKS pri otrocih skrajša trajanje hospitalizacije (5). V novejši raziskavi, ki je vključevala 16 otrok, je bilo 75 % otrok zdravljenih z IVIG; 50 % jih je prejelo le IVIG, 25 % pa poleg tega še GKS. Dodatno je 1 otrok potreboval še za- viralec TNF alfa etanercept (18). V razpravljanju avtorji zaključujejo, da je verjetno, da je zdravljenje z IVIG in steroidi dobra kombinacija pri bolnikih s SJS in TEN, vendar pa je zaenkrat premalo podatkov, da bi takšno zdravljenje priporočali v vseh primerih. Objavljenih je bilo več kliničnih primerov, ki opisujejo ugoden učinek drugih imunomodulacijskih zdravil, kot so ciklosporin, rituximab in etanercept (24-26). V letu 2019 so bila izda- na britanska priporočila za zdravljenje SJS/TEN, ki pri- poročajo, naj bo odločitev glede imunomodulacijskega zdravljenja individualna (14). Pri naših bolnikih kasnih zapletov na očeh nismo zaznali. Od zapletov smo beležili sekundarno bakterij- sko okužbo kože s povzročiteljem S. aureus, pri dveh bolnikih smo beležili povišane vrednosti jetrnih enci- mov (eden od teh je hkrati preboleval okužbo z EBV), pri enem bolniku je bilo prisotno oteženo dihanje in plevralni izliv. Od poznih zapletov bolezni se v literatu- ri najpogosteje pojavljajo pozni zapleti na očeh, kot so suho oko, roženične brazgotine, keratopatija in subko- njunktivalna fibroza (5,18,19). Vsi naši bolniki so ozdra- veli. Umrljivost zaradi SJS ali TEN znaša 22 %, višja je 203 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANEK Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza pri otrocih Legenda: FR – fiziološka raztopina; gtt – kapljice. * Kapljice za oči s kortikosteroidom lahko predpiše oftalmolog. Kože Ustne sluznice Oči Sluznice spolovila • obkladki s FR, • silikonske mrežice za rane za erozije, • 0,05-odstotnim betametazon z 0,1. odstotnim gentamicinom v kremi za žarišča z rano 2-krat na dan, • 0,05-odstotni alklometazon mazilo za pordela žarišča na obrazu 2-krat na dan, • 0,05-odstotni betametazon mazilo za pordela žarišča po trupu brez rane 2-krat na dan, • ribje mazilo, • 30 odstotkov vode v eucerolu, • hladilno mazilo. • fotobiomodulacija z nizkoenergentskim laserjem, • 0,1-odstotni triamicinolon v orobazi 3-krat dnevno, • 3-odstotni oksitetraciklini v orobazi 3-krat dnevno, • 1-odstotni lidocain v orobazi 3-krat dnevno, • 2-odstotni mikonazol oralni gel 4-krat dnevno. • spiranje s FR ali umetnimi solzami brez konzervansov 6-krat dnevno, • 0,1-odstotni deksametazon (ali 0,1 % deksametazon z neomicinom in polimiksinom B) kapljice za oči* 3- do 4-krat dnevno, • kloramfenikol mazilo za oči 3-krat dnevno, • vitaminsko mazilo za oči, • gel za oči s karbomerjem pred spanjem. • 2-odstotni klotrimazol kot vaginalna krema 2-krat dnevno, • antiseptična krema 3- do 5- krat dnevno. Ustnice • gentamicinsko mazilo, • antiseptična krema 3- do 5-krat dnevno, • ribje mazilo. Tabela 4: Lokalno zdravljenje. pri TEN (3). Umrljivost je pri otrocih nižja in so jo oce- nili na 7,5 % za SJS in TEN, 0,35 % za SJS in 2–33 % za TEN (1,5,7,16). Najpogostejši vzrok smrti so septični zapleti. Za dober uspeh zdravljenja je potrebna multi- disciplinarna obravnava in vključitev specialistov raz- ličnih subspecialnosti s področja dermatologije, oftal- mologije, otroškega in preventivnega zobozdravstva ter, kolikor je potrebno, tudi urologije in ginekologije (13). Timski pristop k zdravljenju, ki je vključeval zdravnike več specialnosti, je omogočil hitro uvedbo vseh sistem- skih in lokalnih zdravil ter nemedikamentnih ukrepov, vključno z lokalnim zdravljenjem kože in sluznic, kar je po našem mnenju pomembno prispevalo k odličnemu izidu bolezni pri vseh bolnikih, in sicer brez poznih pos- ledic. V Tabeli 4 prikazujemo lokalno zdravljenje, ki se je uporabilo pri naših bolnikih in je rezultat timskega dela subspecialistov na več področjih ter predstavlja trenutna priporočila za lokalno zdravljenje pri otrocih s SJS/TEN v Sloveniji. 5 Zaključek Bolezen SJS/TEN je zelo redka, zato je še posebno v težjih primerih pomembno, da se zdravljenje otrok s to boleznijo izvaja v ustanovi, ki ima na voljo speciali- ste različnih strok. Pravočasno klinično prepoznavanje bolezni, izločitev ali zdravljenje sprožilnega dejavnika so ključni za uspešen izid zdravljenja, pri katerem je ob lokalnem nujen še pravočasen pričetek ustreznega sis- temskega zdravljenja pri bolnikih s težjo prizadetostjo. V prispevku smo prvič v Sloveniji predstavili pristop k obravnavi in zdravljenju otrok s SJS / TEN. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Soglasje staršev za objavo Starši otrok se strinjajo z objavo članka, ki opisuje prikaz primerov. Literatura 1. Heng YK, Lee HY, Roujeau JC. Epidermal necrolysis: 60 years of errors and advances. Br J Dermatol. 2015;173(5):1250-4. DOI: 10.1111/bjd.13989 PMID: 26769645 2. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol. 1993;129(1):92-6. DOI: 10.1001/archderm.1993.01680220104023 PMID: 8420497 3. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008;128(1):35-44. DOI: 10.1038/sj.jid.5701033 PMID: 17805350 204 IMUNOLOGIJA, SEROLOGIJA, TRANSPLANTACIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3058 4. Levi N, Bastuji-Garin S, Mockenhaupt M, Roujeau JC, Flahault A, Kelly JP, et al. Medications as risk factors of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a pooled analysis. Pediatrics. 2009;123(2):e297-304. DOI: 10.1542/peds.2008-1923 PMID: 19153164 5. Techasatian L, Panombualert S, Uppala R, Jetsrisuparb C. Drug-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: 20 years study in a tertiary care hospital. World J Pediatr. 2017;13(3):255- 60. DOI: 10.1007/s12519-016-0057-3 PMID: 27650525 6. Auquier-Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Correia O, Schröder W, Roujeau JC; SCAR Study Group. Severe Cutaneous Adverse Reactions. Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis: results of an international prospective study. Arch Dermatol. 2002;138(8):1019-24. DOI: 10.1001/archderm.138.8.1019 PMID: 12164739 7. Finkelstein Y, Soon GS, Acuna P, George M, Pope E, Ito S, et al. Recurrence and outcomes of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children. Pediatrics. 2011;128(4):723-8. DOI: 10.1542/ peds.2010-3322 PMID: 21890829 8. Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Toxic epidermal necrolysis: part I. Introduction, history, classification, clinical features, systemic manifestations, etiology, and immunopathogenesis. J Am Acad Dermatol. 2013;69(2):173.e1-13. DOI: 10.1016/j.jaad.2013.05.003 PMID: 23866878 9. Stern RS, Divito SJ. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: associations, outcomes, and pathobiology-thirty years of progress but still much to be done. J Invest Dermatol. 2017;137(5):1004- 8. DOI: 10.1016/j.jid.2017.01.003 PMID: 28411832 10. Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY, et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med. 2008;14(12):1343-50. DOI: 10.1038/nm.1884 PMID: 19029983 11. Su SC, Mockenhaupt M, Wolkenstein P, Dunant A, Le Gouvello S, Chen CB, et al. Interleukin-15 is associated with severity and mortality in Stevens- Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2017;137(5):1065-73. DOI: 10.1016/j.jid.2016.11.034 PMID: 28011147 12. Dodiuk-Gad RP, Chung WH, Valeyrie-Allanore L, Shear NH. Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: an update. Am J Clin Dermatol. 2015;16(6):475-93. DOI: 10.1007/s40257-015-0158-0 PMID: 26481651 13. Alerhand S, Cassella C, Koyfman A. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in the pediatric population: a review. Pediatr Emerg Care. 2016;32(7):472-6. DOI: 10.1097/PEC.0000000000000840 PMID: 27380605 14. McPherson T, Exton LS, Biswas S, Creamer D, Dziewulski P, Newell L, et al. British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in children and young people, 2018. Br J Dermatol. 2019;181(1):37-54. DOI: 10.1111/ bjd.17841 PMID: 30829411 15. Sotozono C, Ueta M, Koizumi N, Inatomi T, Shirakata Y, Ikezawa Z, et al. Diagnosis and treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with ocular complications. Ophthalmology. 2009;116(4):685-90. DOI: 10.1016/j.ophtha.2008.12.048 PMID: 19243825 16. Antoon JW, Goldman JL, Shah SS, Lee B. A retrospective cohort study of the management and outcomes of children hospitalized with Stevens- Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(1):244-250.e1. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.05.024 PMID: 29859332 17. Sato S, Kanbe T, Tamaki Z, Furuichi M, Uejima Y, Suganuma E, et al. Clinical features of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Pediatr Int. 2018;60(8):697-702. DOI: 10.1111/ped.13613 PMID: 29888432 18. Sibbald C, Putterman E, Micheletti R, Treat J, Castelo-Soccio L. Retrospective review of drug-induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis cases at a pediatric tertiary care institution. Pediatr Dermatol. 2020;37(3):461-6. DOI: 10.1111/pde.14118 PMID: 32058621 19. Chatproedprai S, Wutticharoenwong V, Tempark T, Wananukul S. Clinical features and treatment outcomes among children with Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a 20-year study in a tertiary referral hospital. Dermatol Res Pract. 2018;2018:3061084. DOI: 10.1155/2018/3061084 PMID: 29853855 20. Çekiç Ş, Canıtez Y, Sapan N. Evaluation of the patients diagnosed with Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a single center experience. Turk Pediatri Ars. 2016;51(3):152-8. DOI: 10.5152/ TurkPediatriArs.2016.3836 PMID: 27738400 21. Diphoorn J, Cazzaniga S, Gamba C, Schroeder J, Citterio A, Rivolta AL, et al.; REACT-Lombardia study group. Incidence, causative factors and mortality rates of Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) in northern Italy: data from the REACT registry. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(2):196-203. DOI: 10.1002/ pds.3937 PMID: 26687641 22. Frey N, Jossi J, Bodmer M, Bircher A, Jick SS, Meier CR, et al. The epidemiology of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in the UK. J Invest Dermatol. 2017;137(6):1240-7. DOI: 10.1016/j.jid.2017.01.031 PMID: 28202399 23. Zimmermann S, Sekula P, Venhoff M, Motschall E, Knaus J, Schumacher M, et al. Systemic immunomodulating therapies for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 2017;153(6):514-22. DOI: 10.1001/ jamadermatol.2016.5668 PMID: 28329382 24. Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Brochard L, Ortonne N, Maître B, Revuz J, et al. Open trial of ciclosporin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol. 2010;163(4):847- 53. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09863.x PMID: 20500799 25. Hunger RE, Hunziker T, Buettiker U, Braathen LR, Yawalkar N. Rapid resolution of toxic epidermal necrolysis with anti-TNF-alpha treatment. J Allergy Clin Immunol. 2005;116(4):923-4. DOI: 10.1016/j.jaci.2005.06.029 PMID: 16210071 26. Wang R, Zhong S, Tu P, Li R, Wang M. Rapid remission of Stevens- Johnson syndrome by combination therapy using etanercept and intravenous immunoglobulin and a review of the literature. Dermatol Ther. 2019;32(4):e12832. DOI: 10.1111/dth.12832 PMID: 30659711