24
Rak dojke je najpogostej{i rak, za katerim zbolevajo in
umirajo `enske. V najrazvitej{ih zahodnih de`elah se je
stopnja zbolevnosti `e ustalila, pri nas pa se {e ve~a in je `e
dosegla {tevilo skoraj 900 novih bolnic v letu 1998 (1).
Razumljivo je, da se zdravniki po celem svetu ubadajo z
vpra{anjem, kako zmanj{ati umrljivost zaradi tega raka. Prvi
uspehi so se pokazali pred nekaj leti, ko je v nekaterih
razvitih dr`avah umrljivost prvi~ padla. Uspeh lahko
pripi{emo po eni strani organiziranemu zgodnjemu
odkrivanju raka dojk, po drugi strani pa razvoju zlasti v
dopolnilnem (adjuvantnem) zdravljenju. 
Bolezen pa posku{amo »zagrabiti« tudi z druge strani. Radi
bi namre~ zmanj{ali visoko zbolevnost za rakom dojke, ki
je v dobr{ni meri posledica sodobnega na~ina `ivljenja,
povezanega predvsem s spremenjenim vzorcem
materinstva. Verjetno ni smiselno pri~akovati korenitih
sprememb v na~inu `ivljenja in vrnitve k nekdanjemu
vzorcu, za katerega so bili zna~ilni pozna menarha, zgodnji
prvi porod, veliko {tevilo otrok, dolgotrajno dojenje in
pozna menopavza. Raziskovalci zato usmerjajo pozornost h
kemopreventivi, ko bi z uporabo farmakolo{kih u~inkovin
zmanj{ali zbolevnost za rakom dojke. Pri~ujo~i prispevek
ima namen slovensko zdravni{ko javnost seznaniti tako z
zadnjimi dose`ki na tem podro~ju kot tudi z obetavno
prihodnostjo. 
Kemopreventivo sta v sedemdesetih letih
definirala Sporn in Newton kot
»prepre~evanje raka z uporabo
farmakolo{kih u~inkovin, ki ustavijo ali
upo~asnijo proces kancerogeneze«(2).
Poudariti velja bistveno razliko med
kemopreventivo in kemoterapijo.
Kemopreventiva naj pose`e v sam proces
kancerogeneze, {e preden pride do raka,
medtem ko je namen kemoterapije
izkoreninjenje (eradikacija) celic, ki so `e
maligne. Razlika je pomembna zaradi
druga~nega na~rtovanja klini~nih
raziskav, predvsem pa pri odlo~anju o
priporo~ljivem "zdravljenju" izven klini~nih raziskav.
Odlo~iti se bo treba predvsem o tem, kak{en medicinski
poseg je opravi~ljiv pri na~elno zdravih ljudeh. Rak dojke
ni edini rak, pri katerem poizku{amo s kemopreventivo, so
pa uspehi pri tem tumorju najbolj vidni.
Za kemopreventivo raka dojke so doslej preizku{ali razli~ne
u~inkovine. Najbolj so preu~ili selektivne modulatorje
estrogenskih receptorjev (SERM), snovi, ki se ve`ejo na
estrogenske receptorje. Ime »selektivni« so dobili zaradi
svoje lastnosti, da lahko delujejo kot estrogenski agonisti,
delni agonisti ali antagonisti; odvisno od tkiva ali celo od
gena, ki je pod nadzorom estrogena. Poznamo ve~ SERM, ki
se med seboj razlikujejo po farmakokineti~nih lastnostih,
u~inkovitosti in stranskih u~inkih. Najbolj znan in najbolj
preizku{en je tamoksifen, sledijo toremifen, obetavni
raloksifen, droloksifen in {e bi lahko na{tevali. SERM {e
zdale~ niso edina zdravila, ki jih preizku{ajo v
kemopreventivi raka dojke, vendar o tem ve~ kasneje.
Kot `e re~eno, vemo danes najve~ o tamoksifenu. To
zdravilo uporabljamo `e ve~ kot dve desetletji v
adjuvantnem zdravljenju raka dojk. Raziskovalci, ki so
preu~evali u~inkovitost tamoksifena v adjuvantnem
zdravljenju, so poleg dalj{ega pre`ivetja bolnic, ki so
jemale zdravilo, opazili tudi kar za polovico manj novih
rakov dojke (3). Sklepali so, da ima tamoksifen tudi za{~itno
vlogo, in na podlagi te domneve so nastale
kemopreventivne raziskave, ki jih na kratko predstavljamo.
Za vse je zna~ilen odmerek 20 mg tamoksifena dnevno v
trajanju petih let, razlikujejo pa se po {tevilu in izbiri `ensk. 
Najve~ja in najbolj znana raziskava, ki je ustvarila pravi
medijski vihar, je ameri{ka NSABP P-1(4). Vanjo je bilo
vklju~enih ~ez 13000 za rak dojke bolj ogro`enih `ensk. V
raziskavo so vklju~ili vse `enske, starej{e od 60 let, mlaj{e
od 60 let pa le, ~e so izpolnjevale kriterije zelo ogro`ene
skupine za nastanek raka dojke. Polovica
v raziskavo vklju~enih `ensk je dobivala
20 mg tamoksifena dnevno, druga
polovica pa placebo. Raziskavo so leta
1998 zaradi o~itnih rezultatov pred~asno
prekinili. V skupini, ki je jemala
tamoksifen, so opazili kar za polovico
manj rakov dojke, tako invazivnih kot
neinvazivnih (v glavnem se je zmanj{alo
{tevilo hormonsko odvisnih karcinomov),
zato se je zdelo, da bi bilo nadaljevanje
raziskave neeti~no. Ameri{ka Food and
Drug Administration (FDA) je tamoksifen
registrirala kot kemopreventivno sredstvo
za `enske z zve~ano ogro`enostjo za rak dojke in ga danes
v ta namen v ZDA tudi uporabljajo. Znani so tudi prvi
primeri to`b proti zdravnikom, ki zdravila niso predpisali,
`enske so pa kasneje zbolele za rakom dojke. Drugod po
svetu do te evforije ni pri{lo, delno zaradi izidov drugih
raziskav, delno zaradi pomislekov ob ne`elenih u~inkih
tamoksifena, ki nastanejo zaradi njegovega antiestrogenega
delovanja. Tamoksifen namre~ nekoliko zve~a ogro`enost
za rak endometrija (relativno tveganje, RT 2,5), plju~no
embolijo (RT 3,0) in vensko trombozo (RT 1,6). Tudi drugi
stranski u~inki, kot so vaginalni izcedek, navali vro~ice in
ONKOLOGIJA / v `ari{~u
Janez Žgajnar
Kemopreventiva raka dojke
Medtem ko je namen
kemoterapije
izkoreninjenje (eradikacija)
celic, ki so `e maligne,
pose`e kemopreventiva v
sam proces
kancerogeneze, {e preden
pride do raka.
ozna~evalec celi~ne proliferacije. Še ve~, u~inek je povsem
enak pri 1-, 5- ali 20-miligramskem dnevnem odmerku! Iz
tako zbranih podatkov se danes rojevajo zamisli o klini~nih
raziskavah z nizkimi odmerki tamoksifena. Zamisel je {e
toliko bolj zanimiva, ~e vemo, da je u~inek tamoksifena na
proliferacijo endometrija sorazmeren odmerku.
Prihodnost prina{a po eni strani nove klini~ne raziskave, po
drugi nove u~inkovine. @e letos se bo za~elo vklju~evanje v
britansko raziskavo IBIS 2, ki bo preu~evala poleg
tamoksifena tudi anastrozol, aromatazni inhibitor nove
generacije. Zanimiva bo tudi milanska raziskava HOT
(HOrmons and Tamoxifen). Namenjena je `enskam v meni
na nadomestnem hormonskem zdravljenju, za katere vemo,
da so z vsakim dodatnim letom NHZ nekoliko bolj
ogro`ene za rak dojke. Raziskava bo primerjala 5 mg
odmerek tamoksifena dnevno s placebom. Njen izid utegne
korenito pose~i v predpisovanje NHZ.
Poleg klini~nih raziskav lahko pri~akujemo novosti tudi iz
laboratorijev. Predvidevamo lahko, da bosta razvoj novih
zdravil in njihova kombinirana uporaba {e u~inkovitej{a od
teh, ki jih preu~ujemo danes. Pojavljajo se novi SERM, ki
naj bi bili {e bolj selektivni in naj bi imeli le `elene u~inke.
Od drugih skupin zdravil, ki naj bi delovala
kemopreventivno, vemo najve~ o retinoidih, natan~neje o
sinteti~nem retinoidu fenretinidu (4-HPR), ki bi utegnil biti
u~inkovit pri premenopavzalnih `enskah. Razvijajo tudi
{tevilne nove u~inkovine, o katerih bomo zagotovo ve~
sli{ali v prihodnosti.
Iz zapisanega lahko povzamemo, da se bomo z rakom
dojke v prihodnje spoprijemali tudi druga~e kot danes.
Opravljene raziskave so zgolj za~etek poti v novo smer in
postregle so, kot obi~ajno v znanosti, z ve~ vpra{anji kot
odgovori. Katera zdravila so najbolj{a, kak{na sta
najprimernej{i odmerek in ~as jemanja? Kako prepre~evati
raka pri povpre~no ogro`enih `enskah in kako pri najbolj
ogro`enih, kot so nosilke mutiranih genov BRCA 1 in BRCA
2? Kako prepre~evati hormonsko neodvisne tumorje? In
najpomembnej{e: kak{en bo sploh vpliv kemopreventive na
umrljivost zaradi raka dojke? Odgovori bodo tu ~ez deset,
petnajst let. Nekatere bo dal dolgoleten nadzor bolnic,
vklju~enih v `e opravljene {tudije, za druge bodo potrebne
nove raziskave. 
Literatura:
1. Pompe-Kirn V et al. Incidenca raka v Sloveniji 1998. Poro~ilo
Registra raka {t. 40. Onkolo{ki In{titut, Ljubljana, 2000. 
2. Sporn MB, Newton DL. Chemoprevention of cancer with
retinoids. Fed Proc 1979; 38:2528-34.
3. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the
randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative
Group. Lancet 1998; 351(9114):1451-67.
4. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah
M, Cronin WM et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer:
report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1371-88.
5. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, Sacchini V, Maltoni C,
Robertson C et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen:
25
siva mrena, niso zanemarljivi. Po drugi strani ne smemo
pozabiti ugodnih u~inkov tamoksifena, ki so posledica
estrogenega delovanja, kot so ni`ja raven holesterola v krvi,
manj{e {tevilo sr~nih kapi ter ugoden u~inek na kostno
maso in posledi~no manj zlomov. 
V nasprotju z omenjeno ameri{ko pa dve veliki evropski
raziskavi nista pokazali u~inkovitosti tamoksifena v
prepre~evanju raka dojke. Vzrok za to ti~i najverjetneje v
izbiri in {tevilu vklju~enih `ensk. V italijansko raziskavo so
vklju~ili nekaj ~ez 5400 za rak dojke povpre~no ogro`enih
`ensk (5). Iz bojazni pred karcinomom endometrija so
vklju~evali le `enske, pri katerih je bila `e opravljena
histerektomija. V tej raziskavi niso dokazali za{~itne vloge
tamoksifena pri vseh `enskah, dokazali pa so statisti~no
pomembno zmanj{anje pojavnosti raka dojke pri tistih, ki so
bile na nadomestnem hormonskem zdravljenju (NHZ).
Najmanj{a raziskava, vanjo je bilo vklju~enih le 2471 za
rak dojke bolj ogro`enih `ensk, je angle{ka, opravljena pod
okriljem Royal Marsden Hospitala (6). Kljub temu da je bil
nadzor `ensk tu med vsemi raziskavami najdalj{i, ugodnega
u~inka tamoksifena na pojavnost raka dojke niso ugotovili,
verjetno zaradi premajhnega vzorca. Iz izku{enj te
raziskave je iz{la ve~ja raziskava, IBIS, ki {e poteka, zato
rezultatov {e ni.
Raloksifen je drugi najbolj raziskani SERM, morda {e
obetavnej{i od tamoksifena. Ameri{ka raziskava MORE, ki
je pokazala u~inkovitost raloksifena v zdravljenju
osteoporoze, je postregla tudi z presenetljivo u~inkovitostjo
raloksifena pri prepre~evanju ( predvsem hormonsko
odvisnega) raka dojke, saj je bilo tega kar za 76% manj kot
v kontrolni skupini (7). V pravkar objavljeni analizi
{tiriletnega nadzora u~inek {e vedno traja (8). Zdravilo
razen tega tudi ne povzro~a proliferacije endometrija,
pove~a pa - podobno kot tamoksifen - tveganje za vensko
trombozo in plju~no embolijo. Kljub temu raloksifen, v
nasprotju s tamoksifenom, v ZDA ni registriran za
kemopreventivo raka dojke. Prvi cilj raziskave MORE je bil
namre~ prepre~evanje osteoporoze in projekt je bil temu
primerno na~rtovan.
Kaj se dogaja danes? Letos bo zaklju~ena britanska
raziskava IBIS, ki je po zasnovi sicer `e nekoliko zastarela,
vendar pri~akujemo dodatne pomembne podatke v zvezi s
tamoksifenom. V ZDA poteka ta ~as raziskava NSABP P-2,
znana pod imenom STAR, ki primerja u~inkovitost 20 mg
tamoksifena ali 60 mg raloksifena dnevno. V raziskavo
bodo vklju~ili 22000 za rak dojk bolj ogro`enih `ensk v
meni. To je prva kemopreventivna raziskava v zgodovini, ko
tudi kontrolna skupina dobiva zdravilo! Rezultati, ki jih
svetovna zdravni{ka javnost nestrpno pri~akuje, bodo
objavljeni leta 2006. Pri~akujemo, da bomo izvedeli ve~ o
primerjavi u~inkovitosti in varnosti obeh zdravil.
Preden spregovorimo o prihodnosti, velja omeniti
alternativni pristop v raziskovanju novih u~inkovin ali pri
na~rtovanju velikih klini~nih raziskav tretje faze. To je
preu~evanje biolo{kih ozna~evalcev, t.i. biomarkerjev, na
katere ima preu~evana u~inkovina u~inek. Tamoksifen, na
primer, zni`uje raven holesterola in IGF-1 v krvi, vpliva pa
tudi na celi~no proliferacijo. Še neobjavljena raziskava je
pokazala, da v tumorjih dojke zni`uje Ki-67, ki je
ONKOLOGIJA / v `ari{~u
26
preliminary findings from the Italian randomised trial among
hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study.
Lancet 1998; 352(9122):93-7.
6. Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J, Dowsett M et al.
Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal
Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial.
Lancet 1998; 352(9122):98-101.
7. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley
JA et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in
postmenopausal women: results from the MORE randomized
trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;
281:2189-97.
8. Cauley JA, Norton L, Lippman ME, Eckert S, Krueger KA, Purdie
DW et al. Continued breast cancer risk reduction in
postmenopausal women treated with raloxifene: 4-year results
from the MORE trial. Multiple outcomes of raloxifene
evaluation. Breast Cancer Res Treat 2001; 65:125-34.
■
ONKOLOGIJA / v `ari{~u