18. šola o melanomu Onkološki inštitut Ljubljana 03. & 04. marec 2022 Adjuvantno sistemsko zdravljenje kožnega melanoma Adjuvant systemic treatment of cutaneous melanoma Martina Reberšek Povzetek Bolniki z operiranim stadijem III in stadijem IV, brez ostanka bolezni, imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni. V zadnjem desetletju se je prognoza bolnikov z metastatskim kožnim melanomom zaradi sistemskega zdravljenja močno izboljšala z daljšimi preživetji. Tako so se po zaključenih kliničnih raziskavah faze III v zadnjih letih izboljšali tudi rezultati zdravljenja in prognoza z manjšo verjetnostjo ponovitve bolezni tudi pri bolnikih z operiranim kožnim melanomom v stadijih III in IV brez ostanka bolezni z uvedbo imunoterapije z zaviralci imunskih kontrolnih točk in tarčne terapije v primeru prisotne BRAF mutacije v adjuvantnem zdravljenju. Ključne besede: adjuvantno zdravljenje, kožni melanom, imunoterapija, tarčno zdravljenje, BRAF in MEK Uvod Maligni melanom kože je eden najpogostejših vzrokov smrti zaradi raka in najpogostejši med kožnimi raki. Večina primerov kožnega melanoma je nizkega stadija, stadija I je okoli 80%, in bolniki ne potrebujejo dodatnega zdravljenja po radikalni operaciji. V primeru debelejšega primarnega melanoma, prisotne ulceracije, regionalno napredovale bolezni, pa je večja verjetnost ponovitve bolezni po operaciji s sistemskim razsojem. Do nekaj let nazaj smo imeli na voljo adjuvantno zdravljenje z visokimi odmerki interferona a2b, ki je po rezultatih kliničnih randomiziranih raziskav značilno podaljšalo preživetje brez ponovitve bolezni, ne pa tudi celokupnega preživetja. Tarčno sistemsko zdravljenje in imunoterapija z zaviralci imunskih kontrolnih točk, ki je spremenila prognozo bolnikov z metastatskim melanomom, sta sedaj glede na rezultate randomiziranih kliničnih raziskav faze III odobreni tudi v adjuvantnem zdravljenju. ULH JIC. JUL';. J V Ajccve Slika 1: Časovnica poteka prospektivnih randomiziranih kliničnih raziskav adjuvantnega sistemskega zdravljenja kožnega melanoma Adjuvantno sistemsko zdravljenje BRAF mutiranega kožnega melanoma z BRAF in MEK zaviralcema V randomizirani klinični raziskavi faze III (COMBI-AD) so bolniki z operiranim kožnim melanomom stadija III (TNM klasifikacija, AJCC verzija 7) z BRAF mutacijo V600E ali V600K, prejemali ali BRAF zaviralec 78 18. šola o melanomu Onkološki inštitut Ljubljana 03. & 04. marec 2022 dabrafenib v kombinaciji z MEK zaviralcem trametinibom ali placebo 12 mesecev. Kombinirano tarčno zdravljenje je bilo učinkovitejše napram placebu, z daljšim preživetjem brez ponovitve bolezni. Tudi iz te raziskave so bili izključeni bolniki s stadijem IIIA mikrometastazami < 1 mm v varovalni bezgavki. V začetni analizi po srednjem času sledenja 2.8 let, je kombinirano tarčno zdravljenje v primerjavi s placebom značilno izboljšal 3-letno preživetje brez ponovitve bolezni v 58 % proti 39 % (HR 0.47, P < 0.001). Profil toksičnosti je bil podoben kot pri tarčnem zdravljenju metastatske bolezni, z višjim deležem prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov (v 26%) kot v zdravljenju metastatske bolezni. Glede na rezultate podaljšanega 5-letnega sledenj a se še vedno kaže dobrobit dalj šega preživetj a brez ponovitve bolezni pri bolnikih po 1 -letnem tarčnem zdravljenju napram placebu, saj je 52 % bolnikov po tarčnem zdravljenju po 5 letih brez ponovitve bolezni napram 36% bolnikov po placebu (HR 0.51, 95 % CI 0.42-0.61) in 65% bolnikov po tarčnem zdravljenju brez oddaljenih metastaz napram 54% bolnikov po placebu (HR 0.55, 95 % CI 0.44-0.70). Post hoc analiza v skladu s TNM klasifikacijo, AJCC verzija 8, je pokazala podobno korist pri vseh stadijih z najnižjo dobrobitjo za stadij IIIA (4-letno preživetje brez ponovitve bolezni v populaciji z namenom zdravljenja 78 % v primerjavi z 71 % na placebu (HR 0.83, 95 % CI 0.38- 1.91). Bolniki s stadijem IIID (4-letno preživetje brez ponovitve bolezni v populaciji z namenom zdravljenja v 43% primerjavi z 18 % na placebu, HR 0.34, 95 % CI 0.140.79) so imeli še vedno slabšo prognozo, zaradi česar je smiselno razmisliti o novejših terapijah in neoadjuvantnem zdravljenju pri teh bolnikih. Adjuvantno zdravljenje kožnega melanoma z zaviralci imunskih kontrolnih točk Protitelo proti citotoksični T limfocitni antigen- proteinu (anti-CTLA-4): Ipilimumab Leta 2015 so bili objavljeni rezultati prve randomizirane klinične raziskave faze III (EORTC 18071), v adjuvantnem zdravljenju bolnikov z operiranim kožnim melanomom v stadiju III (TNM klasifikacija, AJCC verzija 7). Bolniki z metastazami v bezgavkah <1 mm ali in-tranzit metastazami so bili izključeni iz raziskave. Bolniki so bili randomizirani 1 : 1 v skupino, ki je prejemala ipilimumab v odmerku 10 mg/kg vsak dan po 3 tedne za štiri odmerke, ki jim je sledil odmerek vsake 3 mesece za obdobje do 3 let, ali v skupino, ki je prejemala placebo. Klinična raziskava je dosegla primarni končni cilj, z izboljšanjem preživetja brez ponovitve bolezni v korist ipilimumaba (HR 0.75, P =0.0013). Profil toksičnosti je bil podoben kot pri kot pri bolnikih z metastatsko boleznijo. Protitelesa proti beljakovini 1 programirane celične smrti (anti-PD1): nivolumab in pembrolizumab Nivolumab in pembrolizumab sta glede na rezultate randomiziranih kliničnih raziskav v primerjavi z ipilimumabom učinkovitejša z ugodnejšim profilom toksičnosti. Pri bolnikih z operiranim kožnim melanomom stadija III sta nivolumab in pembrolizumab značilno izboljšala preživetje bolnikov brez ponovitve bolezni v primerjavi z ipilimumabom. Nivolumab V randomizirani klinični raziskavi CheckMate-238 so bolniki z operiranim melanomom stadija IIIB, IIIC ali IV brez ostanka bolezni melanoma (TNM klasifikacija, AJCC verzija 7) prejemali bodisi nivolumab 3 mg/kg na 2 tedna ali ipilimumab 10 mg/kg na 3 tedne v štirih odmerkih, ki jim je sledilo zdravljenje vsakih 12 tednov, do skupnega števila odmerkov v trajanju 1 leto. Posodobljena analiza 4-letnega sledenja je pokazala superiorno učinkovitost nivolumaba nad ipilimumabom glede preživetja brez ponovitve bolezni (HR 0.71 (95 % CI 0,60-0,86, P < 0,0003) in preživetja brez oddaljenih metastaz (HR 0.79, 95 % CI 0.63-0,99, P =0.045). Najnovejša analiza je poročala o podobnem celokupnem preživetju v obeh skupinah (78 % oziroma 77 %, HR 0.87, 95 % CI 0.66-1.14, P=0.31), manj bolnikov z nivolumabom je potrebovalo nadaljnje sistemsko zdravljenje, vključno z imunoterapijo (49 % z nivolumabom v primerjavi s 57 % z ipilimumabom). Bolniki v skupini z nivolumabom so imeli daljše preživetje brez ponovitve bolezni in sistemskega razsoja, ne glede na mutacijski status v BRAF genu, izraženosti PD-L1 in stadija bolezni. Pembrolizumab V randomizirani klinični raziskavi faze III (EORTC 1325/KEYNOTE-054) so bolniki z operiranim kožnim melanomom stadija IIII (TNM klasifikacija, AJCC verzija 7; vključen stadij IIIA z mikrometastazami > 1 mm v varovalni bezgavki in brez in-tranzit metastaz) prejemali bodisi pembrolizumab 200 mg v fiksnem odmerku na 3 tedne bodisi placebo 1 leto. Bolniki, ki so prejemali pembrolizumab, so imeli značilno daljše preživetje 79 18. šola o melanomu Onkološki inštitut Ljubljana 03. & 04. marec 2022 brez ponovitve bolezni v primerjavi z bolniki na placebu (1-letno preživetje brez ponovitve bolezni 75.4 % napram 60.2 %, HR 0.57, P < 0.001) s podobnimi rezultati pri PD-L1-pozitivnih in PD-L1-negativnih tumorjih in profilom toksičnosti, kot pri napredovali bolezni (14.7 % bolnikov s stopnjo 3 do 5 z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov). Posodobljeni rezultati so pokazali trajno (HR 0.56 in 0.59 za 3 in 3.5 leta, ) značilno izboljšanje v vseh podskupinah, zlasti glede na izraženost PD-L1, TNM klasifikacijo AJCC verzija 7 in AJCC verzija 8 ter status mutacij v BRAF genu. Prav tako je bilo tudi preživetje brez oddaljenih metastaz značilno daljše v korist pembrolizumaba (HR 0.55 in 0.60 za 3- in 3.5 letno sledenje). Podatki o celokupnem preživetju še niso bili objavljeni. Kombinacija anti-CTLA-4 in anti-PD limunoterapije V randomizirani klinični raziskavi kombinirane imunoterapije faze II (IMMUNED) se je ocenjevalo varnost in učinkovitost standardnega odmerka adjuvantnega nivolumaba 1 mg/kg in ipilimumaba 3 mg/kg ali samo nivolumaba v primerjavi s placebom pri bolnikih z operiranim stadijem IV brez ostanka bolezni. V populaciji z namenom zdravljenja je bilo 2-letno preživetje brez ponovitve bolezni 70 % (95 % CI 55.1-81.0) za nivolumab+ ipilimumab, 42 % (28.6-54.5) za nivolumab in 14 % (5.9- 25.7) za placebo, čeprav je bil v skupini s kombinirano imunoterapijo večji delež bolnikov z dobrim ECOG splošnim stanjem. Kot je bilo pričakovano, se je povečalo število z zdravljenjem povezanih toksičnosti stopnje 3 in 4 v skupini s kombinirano imunoterapijo v primerjavi z nivolumabom v monoterapiji (71 % v primerjavi s 27 %), s prekinitvijo zdravljenja pri 62 % bolnikov in srednjim časom zdravljenja le 6.5 tedna s kombiniranim zdravljenjem (po dveh ciklusih). Bolniki z BRAF mutacijo so imeli večjo korist od zdravljenja z ipilimumabom in nivolumabom, kar je v skladu s podatki pri zdravljenju metastatske bolezni. ki kažejo na daljše celokupno preživetje pri kombinirani imunoterapiji. v tej podskupini 60 % v primerjavi z 48 % pri nivolumabu. Tabfe 2. Outcome data from recent adjuvant clinical trials EORTC 18071 COMBI-AD CheckM ate-233 EORTC 1325 IMMUNED Drug Ipilimumob Dabrafenib + trametinib Nivolumab Pembrolizumab IpMmumab/nivolumab (A), nivolumab (8) Comparator Placebo Placebo Ipilimumab Placebo Placebo Follow-up (F/U) Latest update Aug 2019 Sept 2020 Sept 2020 Sept 2020 May 2020 Median F/U, months 34 59 48 42 28.4 RfS Median 27.6 months NR NR NR NR 1 year — 88% 70% 75% (A) 75%, (8) 52% 2 years — 67% 63% 68% (A) 70%, (8) 42% 3 years — 58% 58% 63.7% - 4 years — 55% 52% — - 5 years 41% 52% — — — HR 0.76 (0.74-0.89) 0.51 (0.42-0.61) 0.71 (0.60-0.86) 0.59 (0.49-0.70) (A) 0.23 (0.12-0.45), (B) 0.56 (0.33-0.94) DMFS Median 48.3 months NR NR NR — 6 months —- — -—■ -— 1 year — 91% 80% 82.8% -— 2 years —- 77% 71% 73.5% 3 years — 71% 65% 68.2% — 4 years — 67% 59% — — 5 years — 65% — — — HR 0.76 (0.64-0.90) Q.55 (0.44-0.70) 0.96 (0.63-0.99) 0.60 (0.49-0.73) -— OS Median NR NR NR NR — HR 0.72 (0.58-0,SB) 0.57 (0,42-0.79) — — — Site of relapse Local 36% 32% 39% 41% (A) 8.9%, (B) 11.9% Distant 59% 59% 57% 51% (A) 14.3%, (B) 39% Both - 5% — 7% (A) 1.8%, (B) 3.4% Toxicity (treatment related) Any AE 94% 91% 96.9% 78% (A) 96%, (B) 84% Any AE G3/4 45% 41% 25.4% 15% (A) 71%, (B) 27% irAE 90% — 85% 37% =— irAE G3/4 42% — 14% 7% — Discontinuation due to AE 48% 26% 8% 14% (A) 62%, (B) 13% Median exposure 4 doses 11.0 months 24 doses, 61% 18 doses (A) 8 doses (6.5 weeks), completed 1 year