444 Zdrav Vestn | september – okober 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje Klinični oddelek za travmatologijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca/ Correspondence: Marko jug, e: jugmarko74@gmail. com Ključne besede: hrbtenjača; poškodba; patofiziologija; zdravljenje; dekompresija Key words: spinal cord; injury; pathophysiology; treatment; decompression Prispelo: 3. 1. 2019 Sprejeto: 12. 6. 2019 @publisher.id: 2911 @primary-language: sl, en @discipline-en: Microbiology and immunology, Stomatology, neurobiology, oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry @discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, Stomatologija, nevrobiologija, onkologija, r eprodukcija človeka, Srce in ožilje, Metabolne in hormonske motnje, javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija @article-type-en: editorial, original scientific article, Review article, Short scientific article, Professional article @article-type-sl: Uvodnik, izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, Klinični primer, Strokovni članek @running-header: Akutna travmatska poškodba hrbtenjače @reference-sl: Zdrav Vestn | september – okober 2019 | Letnik 88 @reference-en: Zdrav Vestn | September – october 2019 | Volume 88 Akutna travmatska poškodba hrbtenjače – Patofiziologija in moderni koncepti zdravljenja Acute traumatic spinal cord injury – Pathophysiology and modern treatment concepts Marko Jug Izvleček Travmatska poškodba hrbtenjače (PH) je nepričakovan dogodek, ki lahko trajno zaznamuje bol- nika in predstavlja veliko obremenitev moderne družbe. Kljub napredkom v razumevanju pato- fiziologije poškodbe in obetavnim napredkom na predklinični ravni je uspešnost prenosa različ- nih modelov zdravljenja v klinično prakso izredno omejena. Prevladuje napačno prepričanje, da je zdravnik v borbi s tovrstno poškodbo nemočen. Novejše raziskave so namreč pokazale, da ta- kojšnja dekompresija hrbtenjače in zagotavljanje ustrezne perfuzije hrbtenjače izboljšata nevro- loški izid zdravljenja. Dodatni terapevtski ukrepi zaenkrat ostajajo še ekperimentalne narave, vendar se pričakuje, da bodo nadaljnje raziskave in poglobljeno razumevanje vseh patofiziolo- ških procesov vodilo v nadgradnjo terapevtskih ukrepov. V preglednem članku so predstavljene osnove patofiziologije poškodbe, ki predstavljajo temelj razumevanja akutnega zdravljenja, ter moderni pristopi k zdravljenju PH, ki se uveljavljajo v klinični praksi. Abstract Traumatic spinal cord injury (tSCI) is a devastating event with a huge impact on modern society. Despite recent advances in different therapeutic strategies in preclinical models, the transition of these approaches into the clinical setting remains elusive. However, recent studies have shown that urgent spinal cord decompression and adequate spinal cord perfusion have a positive effect on neurologic recovery. Additional treatment strategies that try to address the complexity of tSCI are under clinical investigation, based on an in-depth understanding of pathophysiological processes involved in tSCI. Therefore, in this review we present a comprehensive understanding of pathophysiological processes involved in tSCI with emerging and evolving concepts of mo - dern treatment. Citirajte kot/Cite as: jug M. [Acute traumatic spinal cord injury – Pathophysiology and modern treatment concepts]. Zdrav Vestn. 2019;88(9–10):444–57 DOI: 10.6016/ZdravVestn.2911 1 Uvod Travmatska poškodba hrbtenjače (PH) je nepričakovan, katastrofalen dogodek, ki lahko trajno zaznamu- je bolnika in njegovo socialno okolje. Nevrološka okvara lahko povzroči dol- gotrajno motnjo v delovanju vseh or- Akutna travmatska poškodba hrbtenjače 445 Pregledni ZnAnS tVeni čl AneK ganskih sistemov in telesnih funkcij pod ravnijo poškodbe, posledica pa so zmanjšana mobilnost in kakovost življe- nja, večja obolevnost in krajša življenj- ska doba (1). Travmatska PH tako pred - stavlja hudo telesno, psihično, socialno in finančno breme za bolnika in njego- vo okolje (2). Pojavlja se z incidenco od 20–40 primerov na 1.000.000 prebival - cev letno in je najpogosteje posledica prometnih nesreč (42 %), padcev (27 %), nasilja (15 %) ter športnih (8 %) in dru- gih poškodb (9 %) (3) . Najpogosteje je PH posledica zlomov hrbtenice s prid- ruženim izpahom vretenca (40 %) ali zelo nestabilnih oblik kompresijskih zlomov hrbtenice s t. i. »eksplozivnim« (angl. burst) zlomom vretenca (30 %). Manj pogosto je PH posledica »čistega« izpaha vretenca (5 %) ali manj nesta- bilnega zloma vretenc (10 %). Občasno pa je PH prisotna tudi brez radioloških znakov poškodbe hrbtenice. Pri otrocih v tem primeru govorimo o SCIWORA (angl. Spinal Cord Injury Without Obvious Radiologic Abnormality) (5 %), ki je lahko posledica natega hrbtenjače zaradi večje elastičnosti hrbtenice kot hrbtenjače; pri starejši populaciji ob pridruženih degenerativnih spremem- bah (predvsem vratne hrbtenice) pa PH brez radioloških znakov poškodbe hrb- tenice imenujemo SCIWORET (angl. Spinal Cord Injury Without Obvious Radiologic Evidence of Trauma) (10 %), ko degenerativna zožitev spinalnega ka- nala lahko privede do PH že ob trivial- nih poškodbah (4) . Poškodbe vratnega dela hrbtenjače predstavlajo 50 % vseh PH in zaradi večje nevrološke okvare in funkcijske prizadetosti povzročajo veli- ko večjo obolevnost kot poškodbe prsne ali ledvene hrbtenjače (4 ,5) . Stroški dol- gotrajne oskrbe bolnika s poškodbo vra- tnega dela hrbtenjače se v primerjavi s stroški oskrbe bolnika s prizadetostjo prsnega ali ledvenega predela podvoji- jo. V ZDA tako stroške celotne oskrbe mlajšega bolnika s tetraplegijo ocenju- jejo na približno 4 milijone EUR. Ker PH pogosto prizadene prav mlajše ljudi, socialno-ekonomske posledice poškod- be čuti celotna družba (4,6) . Novejše epidemiološke raziskave sicer odkrivajo porast incidence in prevalence bolni- kov s poškodbo zgornjega dela vratne hrbtenjače (C1–C4) ter pogostejšo pri - zadetost starejših ljudi (> 65 let). Vzrok gre iskati predvsem v boljšem preživetju bolnikov s poškodbami zgornjega dela vratne hrbtenjače in uspešnejšemu dol- gotrajnemu zdravljenju na eni strani ter staranju prebivalstva na drugi (7,8) . Kljub velikim naporom, vloženim v iz- boljšanje zdravljenja bolnikov s tako katastrofalno poškodbo in obetavnim predkliničnim raziskavam, ki predlaga- jo številne nove strategije oskrbe, klinič- ne raziskave zaenkrat prinašajo le ome- jene rezultate in so usmerjene predvsem v omejevanje nevrološke okvare, PH pa ostaja pereč problem sodobne druž- be (9) . Namen prispevka je predstavitev naj- novejših dognanj o patofiziologiji PH ter predstavitev preverjenih in trenutno naj- bolj obetavnih konceptov zdravljenja, ki bodo morda kmalu našli pot do klinične rabe. 2 Patofiziologija travmatske poškodbe hrbtenjače Akutna travmatska PH je posledica neposrednega delovanja mehanskih sil, ki povzročijo primarno poškodbo hrbte- njače (PPH) in kaskado žilnih, celičnih in biokemičnih dogodkov, ki se med seboj prepletajo in dodatno povečajo okvaro ter jih s skupnim imenom ime- nujemo sekundarna poškodba hrbtenja- če (SPH) (10,11). 446 Zdrav Vestn | september – okober 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje 2.1 Primarna poškodba hrbtenjače Primarna poškodba hrbtenjače (PPH) nastane zaradi delovanja mehanskih sil, ki povzročijo prekinitev aksonov in/ali njihovih ovojnic, okvaro ožilja hrbtenja- če in smrt prizadetih celic. Poznamo raz- lične morfološke vzorce PPH: • udarnino hrbtenjače s trajno kompre- sijo hrbtenjače, • udarnino hrbtenjače z začasno kom- presijo hrbtenjače, • nateg hrbtenjače in • pretrganje hrbtenjače. Udarnino in kompresijo hrbtenjače navadno povzročajo kostni odlomki in/ ali izpahnjeno vretence in/ali popoškod- beni epiduralni hematom, ostale oblike poškodbe pa so navadno posledica de- lovanja distrakcijskih ali strižnih sil (12). Žal na obseg PPH ne moremo vplivati, vzorec poškodbe pa pomembno vpliva na nevrološki izid. Čeprav je po PPH pogosto prisotna popolna funkcional- na okvara hrbtenjače, pri večini prime- rov ne pride do prekinitve vseh aksonov hrbtenjače. Del aksonov ostane ohra- njen, vendar le-ti niso zmožni prevajanja impulzov zaradi poškodb ali spinalnega šoka. Njihov potencial regeneracije ali reaktivacije ni znan, njihova usoda pa je odvisna tudi od kaskade nadaljnjih do- godkov med SPH (11). Natančen način prehoda med primarno in sekundarno poškodbo sicer ni jasen, znano pa je, da hujša PPH sproži hujšo SPH. 2.2 Sekundarna poškodba hrbtenjače Primarni poškodbi hrbtenjače v ne- kaj sekundah sledijo lokalni in sistemski procesi. Lokalno se lahko pojavi vazospa- zem, ishemija, motnja delovanja celičnih membran in vzdrževanja elektrolitskega ravnotežja ter kopičenje nevrotransmi- terjev na mestu poškodbe, sistemski od- govor pa lahko vključuje sistemsko hi- potenzijo ter spinalni šok. Temu procesu v nekaj minutah sledi subakutna faza, ki vodi v sekundarno okvaro hrbtenjače, ko se že prisotnim motnjam homeostaze pridružijo še motnje lokalne perfuzije, poškodba s prostimi radikali, glutama- tna ekscitotoksičnost, znotrajcelična hiperkalcemija in vnetje ter apoptoza. Vsi ti procesi so medsebojno preplete- ni v začarani krog, ki se sam vzdržuje in celo poglablja (10,11,13). Pomembno vlogo v subakutni fazi SPH igrajo tudi ishemija in ishemično-reperfuzijska poškodba, motnja lokalne vaskularne avtoregulacije, sistemska hipotenzija in lokalna krvavitev (11). Posledica motenj perfuzije na mestu poškodbe so namreč motnje v celični homeostazi in nastanek kisikovih in dušikovih prostih radikalov, ki povzročajo lipidno peroksidacijo ter okvaro beljakovin in nukleinskih kislin, ki vodijo v propad celice preko nekroze ali apoptoze (13 ). Primarni PH sledi tudi močno povečanje sproščanja glutamata na mestu poškodbe hrbtenjače in v nje- ni neposredni bližini, kjer pride do t. i. gluatamatne ekscitotoksičnosti s tvorbo radikalov, sekundarne ishemije in vdora kalcija v celico ter s tem do t. i. ekscito- toksične smrti celice preko nekroze ali apoptoze (14). Imunski odziv na PH po- teka tako na celični kot molekularni rav- ni in povzroča vnetje na mestu poškod- be. Vnetje nastopi takoj po poškodbi in traja od nekaj tednov do mesecev ter igra ključno vlogo v SPH (15). Vnetni proces je po eni strani nepogrešljiv za odstrani- tev razpadnih produktov živčevja, ki bi lahko ovirali regeneracijo aksonov, po drugi strani pa vodi pretirano rekrutira- nje in aktiviranje vnetnih celic na mestu poškodbe do nekontroliranega sprošča- nja vnetnih mediatorjev, posebno tumor nekrotizirajočega faktorja α (TNF–α) Akutna travmatska poškodba hrbtenjače 447 Pregledni ZnAnS tVeni čl AneK in eksacerbacije vnetja ter tvorbe pro- stih radikalov. Posledica nekontrolira- nega vnetnega procesa je SPH, medtem ko bi natančno zunanje modeliranje imunskega sistema lahko imelo ugodne učinke (12). Apoptoza po PH je posle- dica različnih mehanizmov sekundarne celične okvare in pomeni programira- no smrt številnih vrst celic v hrbtenja- či. Lahko nastopi v nekaj urah po PH in lahko prizadene tudi celice, ki niso v neposrednem stiku z mestom poškod- be. Rezultat vseh teh procesov je lahko napredujoča demielinizacija aksonov in motnja prevajanja preko mesta poškod- be ter propad nevrona in napredujoča kavitacija na mestu poškodbe (12,15). 3 Zdravljenje poškodbe hrbtenjače Ker na PPH lahko vplivamo samo s preventivnimi ukrepi, SPH pa po- membno poslabša nevrološki izid po poškodbi, je zamejitev SPH zaenkrat edina terapevtska priložnost za zmanj- šanje končne nevrološke okvare in funk- cionalne prizadetosti. V prispevku so predstavljeni tako moderni koncepti zdravljenja, ki sestavljajo strategijo mo- derne oskrbe poškodovanca s PH, kot tudi metode, ki bi v prihodnosti lahko postale pomemben člen v verigi oskr- be PH, zaenkrat pa ostajajo še predmet predkliničnih in/ali kliničnih raziskav. Glede na kompleksnost PH gre namreč pričakovati, da bo le usklajeno uvajanje različnih ukrepov lahko sestavilo moza- ik zdravljenja, ki bo uspešno rešil enega največjih problemov moderne medicine. 3.1 Splošna načela Zdravljenje akutnih poškodb hrbte- njače se prične na terenu z zagotavlja- njem ustrezne perfuzije in oksigenacije hrbtenjače ter imobilizacijo hrbtenice za zmanjšanje premikov med odlomki in pritiska na živčevje (9,16). Sledi takoj - šen prevoz poškodovanca v zdravstve- no ustanovo, kjer je možna dokončna oskrba poškodovanca s PH (16), saj hitra kirurška dekompresija in vzdrževanje ustreznega krvnega tlaka ter s tem iz- boljšana perfuzija hrbtenjače zaenkrat ostaja edina dokazano učinkovita me- toda zdravljenja (9). Poškodovanec z akutno PH v prvih dneh po poškodbi potrebuje zdravljenje na oddelku inten- zivne terapije z natančnim nadzorom življenskih funkcij in vzdrževanjem sre- dnjega arterijskega krvnega tlaka nad 85 mmHg (9,17). Posebno pomemeben je tovrsten nadzor v primeru poškodbe vratnega dela hrbtenjače in spremljajo- čih poškodb. Po stabiliziranju bolnika in morebitni kirurški oskrbi bolnik takoj prične z zgodnjo fizikalno rehabilita- cijo v bolnišnici, ki ji sledi kompleksna rehabilitacija v specializirani ustanovi, ki omogoča multidisciplinarni pristop k bolniku. 3.2 Farmakološko moduliranje SPH V predkliničnih raziskavah se posve- ča veliko pozornosti preizkušanju števil- nih učinkovin z namenom zamejiti SPH in zagotoviti dodatno zaščito živčevja, t. i. nevroprotekcijo (18). Strategije zašči- te živčevja so usmerjene v moduliranje lokalnega vnetja (19,20,21,22), zmanj - šanje ekscitotoksične in oksidativne okvare (23,24,25), izboljšanje prekrvitve hrbtenjače (26), krpanje poškodovanih celičnih membran (27), urejanje elek - trolitske homeostaze (28) itn. Rezultati večine raziskav na živalskih modelih so obetavni, vendar prenos predkliničnih modelov v klinično prakso zaenkrat ni uspešen (29). Tudi terapija z metilprednizolo- nom, edino doslej registrirano učin- 448 Zdrav Vestn | september – okober 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje kovino za zdravljenje akutne PH s strani Ameriškega urada za varnost hrane in zdravil (angl. Food and Drug Administration, FDA) po shemi, ki jo priporočata raziskavi NASCIS II in III (29,30,31) v strokovni javnosti izgu- blja podporo, saj so dokazi o stranskih učinkih (povečana incidenca krvavitev iz prebavil in vnetij, sicer brez poveča- ne smrtnosti) bolj trdni od dokazov o učinku na zmanjšanje SPH in o boljšem končnem nevrološkem izidu (32,33,34). Uporaba metilprednizolona tako ne sodi več v protokole oskrbe poškodovancev s PH, odločitev o morebitni uporabi pa se prepušča lečečemu zdravniku. Po drugi strani pa se z naraščajočim zavedanjem, da gre pri PH za heterogeno poškodbo z morebiti različnim odzivom na tera- pevtske ukrepe, krepi podpora selektivni uporabi metilprednizolona pri poškodbi vratnega dela hrbtenjače in/ali nepopol- ne PH (33). V novejših raziskavah se največji po- tencial za klinično pomemben učinek pri zamejitvi SPH in izboljšanju nevro- loškega izida bolnikov trenutno pripi- suje zdravilu Riluzole, blokatorju natri- jevih kanalčkov, ki se sicer že uporablja pri zdravljenju amiotrofične lateralne skleroze. Riluzol trenutno prestaja fazo II/III testiranj v multicentrični raziskavi klinične učinkovitosti pri poškodbi vra- tnega dela hrbtenjače (Riluzole in Acute Spinal Cord Injury Study: RISCIS) (35). Riluzole zniža znotrajcelično koncentra- cijo natrija in s tem vdor kalcija v celi- co, slednji pa je odgovoren za aktivira- nje znotrajcelične kaskade dogodkov, ki lahko vodijo v smrt celice, dodatno pa zmanjša tudi glutamatno ekscitotoksič- nost na mestu poškodbe (35). Čeprav so začetni rezultati obetavni, nedvom- nih dokazov o klinični učinkovitosti za- enkrat še ni. V predkliničnih raziskavah se trenutno posveča vedno več pozor- nosti tudi zdravilu glibenclamide, ki je že dolgo v uporabi za zdravljenje sladkor- ne bolezni tipa II (36,37). Glibenclamide deluje preko inhibiranja nedavno od- kritih kanalčkov Sur1-Trpm4 podobno kot Riluzole, ki blokira samo podenoto Trpm4, vendar so morfološke in funk- cionalne raziskave pokazale večji uči- nek glibenclemida kot Riluzole-a pri ohranjanju tkiva in funkcije hrbtenjače po PH pri glodavcih (38,39). Inhibicija Sur1-Trpm4 ščiti endotel mikrožilja in zmanjšuje edem ter sekundarne krva- vitve, ima močan protivnetni učinek in zavira nekrotično smrt celic v sklopu progresivne hemoragične nekroze ter spodbuja nevronegenezo. Trenutno po- tekajo klinične raziskave o učinkovitosti glibenclamida pri bolnikih s travmat- sko poškodbo možganov in bolnikih z ishemično okvaro možganov, morebitni klinični učinek pri bolnikih s PH pa se zaenkrat ne preverja. 3.3 Celično in gensko zdravljenje PH Celično zdravljenje PH pomeni pre- saditev celic na mesto poškodbe hrbte- njače, gensko zdravljenje pa vnos genov z vektorji v celice in tako usmeritev celic v tvorjenje različnih molekul oz. v repro- gramiranje celice. Z napredovanjem teh- noloških zmožnosti za pridobivanje in vzgojo različnih celičnih vrst ter z izbolj- šanjem tehnologij genskega zdravljenja postajata celično in gensko zdravljenje vedno bolj obetavni možnosti zdravlje- nja PH v prihodnosti. Cilji presaditve celic in genskega zdravljenja so omilitev vnetnega odziva, inhibicija apoptoze ali nekroze nevronov ter spudbujanje rege- neracije in remielinizacije aksonov (40). Glede na vrsto transplantiranih celic lahko »celično« zdravljenje delimo na zdravljenje s pluripotentnimi zarodnimi celicami, fetalnimi zarodnimi celicami, progenitornimi celicami in diferencira- Akutna travmatska poškodba hrbtenjače 449 Pregledni ZnAnS tVeni čl AneK nimi celicami živčevja (41). Ob celičnem zdravljenju pa je izredno pomembno tudi ustrezno moduliranje delovanja tako morebitnih presajenih in/ali celic, ki se naravno nahajajo na mestu poškodbe. Z genskim zdravlenjem lahko namreč celice usmerimo v želeno funkcijo; npr. v izražanje genov transkripcijskih dejav- nikov (Ngn2), nevrotrofičnih dejavnikov (NT3, BDNF, GDNF in MNTS1), rastnih dejavnikov (bFGF, HGF), receptorja ti- rozin kinaze (TrKC) in celične adhezij- ske molekule (L1CAM) (41). Drugi način uporabe genskega zdravljenja pa predvi- deva reprogramiranje celic, ki se narav- no nahajajo v hrbtenjači, v pluripotentne celice, oz. celice, ki lahko služijo regene- raciji (42). Rezultat celičnega in genske- ga zdravljenja je lahko sekrecija parak- rinih dejavnikov, ki služijo kot kalup za regeneriranje aksonov, nadomeščanje izgubljenih nevronov in/ali nevralnih progenitornih celic (43), zaščita nevro- nov pred sekundarno okvaro, izboljšanje prevajanja impulzov preko mesta po- škodbe, uspešnejša regeneracija aksonov zaradi zmanjšane izvotlitve hrbtenjače, večje remielinizacije aksonov, večje tro- fične podpore in modulacije do regene- racije neprijaznega mikrookolja na mes- tu poškodbe (44). Številne predklinične raziskave o učinku transplantacije različnih proge- nitornih celic (44,45), celic ovojnice ol - faktornega živca (angl. olfactory nerve ensheathing cells) (45) ter Schwannovih celic (46) na mesto poškodbe hrbtenjače so sicer dokazale učinkovitost tovrstne- ga posega v živalskih modelih, opozori- le pa so tudi na potencialne nevarnosti prehitrega prenosa nedodelanih posku- snih modelov v klinično prakso (41). V zadnjih letih je prišlo do napredka v zdravljenju s krvotvornimi matičnimi celicami. Predvsem uporaba mezenhim- skih matičnih celic (MMC) se neredko omenja pri zdravljenju imunskih bolez- ni ter v regenerativni medicini, vključno s poškodbo hrbtenjače (47,48). Poznan je ugoden vpliv MMC na vnetni odgo- vor organizma po presaditvi (48), po drugi strani pa ni opisanih pomembnih stranskih učinkov sistemskega intraven- skega vnosa (49,50,51,52), zaradi česar je preaditev MMC trenutno ena najbolj atraktivnih opcij celične terapije po PH. Imunomodulacijsko delovanje MMC je posledica sposobnosti sproščanja števil- nih imunosupresivnih citokinov in bio- molekul (interlevkin-10, transformirajo- či rastni dejavnik-β, prostaglandin E2 in drugi), površinsko vezanih inhibicijskih molekul (HLA-G) ter imunosupresivnih encimov, kot sta indolamin-2,3-dioksi- genaza in arginaza (53). Preko naštetih mehanizmov MMC delujejo zaviralno na številne celične tipe prirojene in pri- dobljene imunosti, vključujoč limfocite T in B, makrofage, dendritične celice, celice naravne ubijalke in ostale ter s tem zmanjšujejo pretiran vnetni odgo- vor. Sproščanje številnih ostalih trofič- nih dejavnikov pa bistveno prispeva k regeneriranju poškodovanega tkiva z antiapoptotskimi, angiogenetskimi ter mitogenimi učinki (54). Dodatno je za MMC dokazana sposobnost diferencia- cije v številne celične linije, med drugimi tudi Schwannove celice in nevrone, brez teratogenega učinkovanja, ter parakrino nevrotrofično delovanje v primeru pre- saditve MMC po PH. Slednje v predk- liničnih modelih predstavlja zadostno osnovo za prenos terapije s presaditvi- jo MMC tudi v klinične raziskave PH. Prenos v klinične modele zdravljenja PH so sicer že dosegli in rezultati glede vpli- va na končni nevrološki izid so zaenkrat vzpodbudni (55). Zagotovo je trenutno iluzorno pričakovati, da bi sistemski ali intratekalni vnos MMC pri človeku lah- ko spodbudila kompletno regeneracijo tkiva hrbtenjače, možno pa je, da se z opisanimi sistemskimi in parakrinimi 450 Zdrav Vestn | september – okober 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje učinki ter tudi z diferenciacijo v ustrezne celične linije pomembno izboljša nevro- loški izid tako z ohranjanjem poškodo- vanega, a ne popolnoma uničenega tki- va, kot s spodbujanjem remielinizacije demieliniziranih aksonov. Zaenkrat kli- nične študije opisujejo ugoden učinek na nevrološki izid v smislu izboljšanja kontrole sfinktrov in zmanjšane nevro- patske bolečine ter spastičnosti in šibek, a vendar ugoden učinek na motorični in senzibitetni status pri poškodovancih s PH (55). Trenutno potekajo klinične raz- iskave o najučinkovitejšemu načinu in času ter številu transplantacij, nejasno pa je, kolikšna je tudi idealna količina tran- splantiranih celic (56). Predpogoj za us- pešno zdravljenje pa se zdi morfološko vsaj delno ohranjena struktura hrbtenja- če na mestu poškodbe (57). Čeprav bosta v prihodnosti celična in genska terapija zagotovo našli mesto v oskrbi PH, je bilo do danes opravljenih premalo predkliničnih in kliničnih raz- iskav, da bi lahko odgovorili na ključna vprašanja, povezana s presaditvijo celic po PH, tako glede vrste in števila presa- jenih celic kot ciljnega mesta presaditve in načina moduliranja presajenih celic. Nejasni so tudi primerni časovni okviri presaditve, stopnja varnosti samega po- sega in morebitne dolgoročne posledi- ce (povečano brazgotinjenje, izvotlitev, vnetje, imunosupresija, neoplazme) (41). 3.4 Hipotermija v boju s SPH Hipotermija upočasni številne reakci- je in procese v organizmu ter z zmanj- šanjem vnetja, ekscitotoksičnosti, tvor- be prostih radikalov in nekroze omili SPH (58,59). Pozitiven vpliv hipotermije na nevrološki izid po PH so opisali tako na živalskih modelih (47,60) kot klinič - nih študijah (61,62). Batchelor in sod. so v raziskavi o vplivu sistemske hipotermi- je (33 °C) na nevrološki izid po PH pri podganah dokazali, da je pozitiven uči- nek hipotermije sorazmeren s časom tra- janja kompresije hrbtenjače. Sistemska hipotermija, sprožena 30 minut po po- škodbi, je upočasnila napredovanje SPH, saj so hipotermične živali z osem ur tra- jajočo kompresijo hrbtenjače izkazovale enak nevrološki in morfološki izid kot normotermične živali z dve uri trajajočo kompresijo hrbtenjače. Podatki iz te raz- iskave nakazujejo možnost klinične upo- rabe hipotermije predvsem v času do ki- rurške dekompresije hrbtenjače (KDH), saj hipotermija omili uničujoči učinek kompresije hrbtenjače, ki se s trajanjem povečuje (63). Učinek hipotermije, pred - vsem v zmanjšanju oksidativnega stresa celic, so dokazali tudi v in vitro poskusih na humanih celičnih linijah (6 ur po in- zultu) (64). Dididze in sod. so poročali o ugo- dnem vplivu hipotermije na nevrolo- ški izid pri bolnikih s poškodbo vratne hrbtenice in hrbtenjače, pri katerih so v 8 urah po PH uvedli sistemsko hipo- termijo (33 °C) (52). Od skupno 35 bol- nikov s popolno PH so pri 43 % bolni- kov ugotavljali nevrološko izboljšanje za vsaj eno stopnjo na petstopenjski lestvi- ci American Spinal Injury Association (ASIA) Impairment Scale (65), kar je bolje od prej poznanih vrednosti (26 %). Večina bolnikov je bila operirana znot- raj 24 ur po poškodbi (povpečno 16 ur po poškodbi), število in vrsta zapletov pa se nista bistveno razlikovala od zapletov pri bolnikih z normalno temperaturo. Čeprav Dididze ni ugotavljal pomembne povezave med hipotermijo in poopera- tivnimi zapleti, je lahko sistemska hipo- termija ob hkratnih motnjah koagulacije in acidozi del začaranega kroga usodne triade pri politravmatiziranem bolni- ku (66). Znana je tudi povezava med več- jo verjetnostjo oboperativnih okužb ter oboperativno sistemsko hipotermi- jo (67 ). Če je zaradi neželenih sistemskih Akutna travmatska poškodba hrbtenjače 451 Pregledni ZnAnS tVeni čl AneK učinkov hipotermije sistemsko ohlajanje tvegano, je lokalno hlajenje poškodova- ne hrbtenjače varnejša metoda. Novejša raziskava, ki so jo opravili Hansebout in sod., je namreč pokazala ugoden vpliv lokalnega ohlajanja hrbtenjače na nevro- loški izid pri bolnikih s popolno PH, pri katerih je bila dosežena dekompresija in lokalna ohladitev hrbtenjače v prvih os- mih urah po poškodbi (68). Čeprav sta Hansebout in Dididze primerjala svoje rezultate s historičnimi izidi zdravlje- nja in je boljši nevrološki izid lahko bolj posledica hitrejše KDH kot samega ohla- janja hrbtenjače (v primerjavi s historič- nimi rezultati), se njuni rezultati ujemajo z ugotovitvami raziskav in vitro, da je pri človeku hipotermija uspešna pri omeje- vanju SPH tudi, če je inducirana več ur po PH. Zaenkrat ni natančnih protoko- lov o uporabi hipotermije pri PH in za- gotovo bodo potrebne dodatne raziskave za končno določitev pomena tako sis- temske kot lokalne hipotermije v sklopu oskrbe akutne travmatske PH (69). 3.5 Prehrana kot modulator SPH Raziskave na živalih so pokazale zna- ten nevroprotektivni pomen prehrane ob poškodbi živčevja (predvsem ome- ga-3 polinenasičenih maščobnih kislin). Kombinacija intravenskega vnosa do- kosaheksaenoična kisline – DHA v prvih urah po poškodbi in kasneje prehrana, bogata z DHA, je vodila v manjšo izgubo aksonov, nevronov in oligodendrogli- je po PH pri podganah (70,71). Ugoden vpliv na nevrološki izid po PH je bil potrjen tudi v modelu na glodalcih ob prehrani z nizko vsebnostjo ogljikovih hidratov in visoko vsebnostjo maščob – t. i. ketonski prehrani (72), ali ob in - termitentnem stradanju (73). Čeprav se pomen prilagojene prehrane vedno bolje opredeljuje, primanjkuje kliničnih raz- iskav, ki bi natančno opredelile pomen prehrane pri bolnikih s PH. 3.6 Kirurška modulacija SPH z dekompresijo hrbtenjače Kljub obetavnim rezultatom farma- kološke in celične terapije PH v predkli- ničnih raziskavah prenos teh modelov v klinično prakso zaenkrat ni uspešen (74). Ker v strokovni javnosti vedno bolj upa- da podpora tudi uporabi metilprednizo- lona (33), drugi farmakološki in ostali konzervativni ukrepi v oskrbi akutne PH pa še nimajo preverjene učinkovitosti, se lečeči zdravnik ob soočanju s tako težko poškodbo znajde v nezavidljivem polo- žaju, saj bolniku ne more ponuditi učin- kovitega medikamentnega zdravljenja. V ale in sod. (17) so v klinični raziskavi o vplivu izdatnega nadomeščanja teko- čin in zagotavljanja zadostnega krvnega tlaka pri bolnikih z akutno PH sicer po- kazali, da zagotavljanje srednjega arte- rijskega tlaka nad 85 mmHg pomembno vpliva na nevrološki izid zdravljenja. Slika 1: Zlom vratne hrbtenice z izpahom na ravni C6–C7 in kompresija hrbtrenjače. 40-letni moški, padec z višine. Levo: MRI vratne hrbtenice, na kateri je viden izpah na ravni C6–C7 s kompresijo hrbtenjače na tej ravni. Desno: Rentgenogram vratne hrbtenice po odprti naravnavi izpaha hrbtenice in dekompresiji hrbtenjače ter 360 ° stabilizaciji z osteosintetskim materialom. 452 Zdrav Vestn | september – okober 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje Njihova hipoteza, da ustrezna perfuzija hrbtenjače lahko zagotovi bojši nevro- loški izid, se ujema z živalskimi modeli, ki kažejo na neposredno povezavo med zgodnjo reperfuzijo hrbtenjače (v prvih urah po poškodbi) in boljšim nevrološ- kim izidom (75,76). Iz predkliničnih raziskav je namreč razvidno, da PPH sproži sekundarno okvaro, ki jo trajanje kompresije hrbte- njače še dodatno poglablja (75,76,77), nestabilnost poškodovane hrbtenice pa pri bolniku lahko povzroči doda- tne premike vretenc in/ali odlomkov in dodaten pritisk na hrbtenjačo. Kirurška dekompresija hrbtenjače ter naravnava in stabilizacija poškodovane hrbtenice z osteosintetskim materialom tako pred- stavlja predpogoj za uspešno reperfu- zijo hrbtenjače in uspešno zdravljenje bolnikov s PH in nestabilno poškodbo hrbtenice (Slika 1) (78). Kljub jasnim patofizioliškim procesom, na katerih te- melji tovrstna hipoteza, nekatere starejše raziskave ugodnega učinka KDH niso potrdile (17,79). V an Middendorp je v svojem sistemat- skem pregledu in metaanalizi vseh raiz- skav o učinku časa KDH po PH zaklju- čil, da ima »zgodnja« KDH sicer ugodne učinke tako na nevrološki izid kot skraj- šanje hospitalizacije, vednar zaradi he- terogenosti tako znotraj samih raziskav kot med različnimi raziskavami zaneslji- vi zaključki zaenkrat niso možni (80). V zadnjem času sicer prevladuje mnenje, da je KDH med 8. in 24. uro po poškodbi idealen čas za kirurško oskrbo (78), kar podpirajo tudi nedavne raizskave, ki so pokazale boljši nevrološki izid pri bol- nikih s PH, ki so bili kirurško oskrbljeni znotraj 24 ur po poškodbi (81,82) kot pa pri bolnikih, ki so bili oskrbljeni kasneje. Najnovejše smernice za oskrbo akutne poškodbe hrbtebnjače tako priporočajo dekompresijo hrbtenjače znotraj prvih 24 ur po poškodbi, čeprav avtorji obe- nem priznavajo, da 24-urno okno ver - jetno predstavlja bolj praktičen kot pa idealen časovni okvir (83). Raziskave, ki so raziskovale vpliv urgentne dekom- presije v različnih časovnih oknih znot- raj prvih 24 ur po poškodbi, so namreč pokazale, da je nevrološko izboljšanje značilno večje, če se KDH opravi znot- raj prvih 8 ur po poškodbi kot pa med 8. in 24. uro poškodbi (84), oz. znotraj prvih 8 ur kot pa kasneje (85 ); verjetnost izboljšanja pa se z vsako preteklo uro od poškodbe statistično značilno zmanjšu- je (84). Ugoden vpliv tovrstne urgentne KDH gre pripisati predvsem izboljšanju prekrvitve poškodovane hrbtenjače po dekompresiji (75,84). Rezultati raziskav zagovarjajo takojšen prevoz bolnika s poškodbo hrbtenjače v center, kjer je možna takojšnja dokončna oskrba, saj bolniki, ki v primarnem sprejemnem centru ne prejmejo dokončne oskrbe, niso deležni KDH v času, ki zagotavlja boljši nevrološki izid zdravljenja. Kljub hitri kirurški oskrbi poškodo- vancev s PH pa je rezultat zdravljenja pri številnih bolnikih zelo omejen, po- sebno v primeru kompletnih poškodb. Čeprav gre pri kompletnih poškodbah lahko za nepovratno primarno poškod- bo, natančni vzroki za omejeno nevro- loško okrevanje niso povsem jasni. V zadnjem času pridobiva pomembno podporo hipoteza, da je slab nevrolo- ški izid predvsem posledica povečanja intraspinalnega tlaka (IST) na mestu PH (86). Po PPH se v sklopu SPH na mestu poškodbe namreč razvije oteklina hrbtenjače, ki zaradi omejenega intrad- uralnega prostora lahko privede do po- večanja IST. Posledica je lahko padec perfuzijskega tlaka hrbtenjače (PTH) na mestu poškodbe in slabši nevrološki izid (86 ). Papadopoulos in sod. so s po- stavitvijo elektrode v subduralni prostor na mestu PH spremljali IST, ne da bi s tem povzročali škodo bolniku. Pri bolni- Akutna travmatska poškodba hrbtenjače 453 Pregledni ZnAnS tVeni čl AneK kih s poškodbo hrbtenice in hrbtenjače so opravili zgodnjo KDH znotraj prvih 72 ur po poškodbi in ugotovili, da je IST zaradi izrazite otekline hrbtenjače in nekompliantnosti duralne vreče povi- šan kljub kostni dekompresiji, posledica pa je, analogno poškodbam možganov, slabša perfuzija hrbtenjače (87). Še več, s pomočjo ekspanzijske duroplastike (ED) po kostni dekompresiji so uspešno povečali intraduralni prostor in s tem uspešno znižali IST ter ugodno vplivali na PTH. Čeprav je vpliv ED na nevro- loški izid težko ovrednotiti, so prvi re- zultati tovrstne metode obetavni (88). Ta ugotovitev postavlja pod vprašaj učinko- vitost urgentne KDH, pri kateri ostane duralna vreča nedotaknjena in se opravi le kostna dekompresija ter odpira novo perspektivo na zdravljenje PH. Trenutno nimamo podatkov o tem, kako urgentna KDH vpliva na IST. Glede na rezultate dosedanjih kliničnih raziskav, ki kažejo na boljši nevrološki izid pri poškodo- vancih z urgentno KDH kot kasnejšo dekompresijo (84,85), lahko sklepamo, da urgentna KDH ugodno vpliva na IST in PTH. Glede na omejeno nevrološko okrevanje kljub urgentni KDH pa lahko tudi sklepamo, da pri nekaterih bolnikih kljub urgentni oskrbi pride do pretirane- ga porasta IST in bi s pomočjo ED morda lahko izboljšali PTH in nevrološki izid. Zanesljivo predstavlja urgentna de- kompresija hrbtenjače v prvih urah po poškodbi predpogoj za uspešno nevro- loško okrevanje, saj ni mogoče pričako- vati, da bi kateri koli drug ukrep lahko bistveno prispeval k zmanjšenaju SPH, če ne zagotovimo hitre in zadostne per- fuzije harbtenjače po poškodbi. Potrebne pa so dodatne raziskave, ki bodo poka- zale, ali kostna dekompresija zadostuje ali pa bodo potrebni dodatni ukrepi za uravnavanje intraspinalnega tlaka in iz- boljšanje perfuzije na mestu poškodbe. 4 Zaključek Poškodba hrbtenjače je še vedno pereč problem sodobne družbe. Kljub poznavanju patofizioloških mehaniz- mov so možnosti zdravljenja omejene. Novejše raziskave kažejo, da igra hitra dekompresija poškodovane hrbtenjače v prvih urah po poškodbi ključno vlo- go pri zmanjševanju končne nevrološke okvare, zato je nujen takojšen prevoz poškodovanca v center, kjer poškodo- vanec lahko prejme hitro in dokončno oskrbo. Vzporedno s hitro KDH mora potekati natančen nadzor krvnega tlaka za zagotavljanje zadostne perfuzije po- škodovanih tkiv. Zanesljivo ni možno pričakovati, da bi posamezna farma- kološka učinkovina ali nek drug po- samezen ukrep rešil tako kompleksen problem, kot ga predstavlja PH. Prav tako pa ne gre pričakovati uspešnosti katerega koli modela, če s KDH ne bo razbremenjen pritisk na hrbtenjačo v ustreznem času in s tem omogočena ustrezna prekrvitev in oksigenacija po- škodovanih tkiv, ki bi sploh omogočila dostop in delovanje farmakološke učin- kovine na tarčnem mestu. Ob tem pa bodo potrebne še dodatne raziskave, ki bi lahko vodile v razvoj kompleksnih protokolov komplementarnega multi- modalnega zdravljenja PH, ki bi ob hitri KDH zajemali trenutno še eksperimen- talne modele oskrbe, kot so npr. hipo- termija, farmakološka in prehranska modulacija sekundarne okvare ter ce- lično in gensko zdravljenje akutne in/ali kronične poškodbe hrbtenjače. Opisane strategije namreč izkazujejo uspešnost v predkliničnih raziskavah, njihov prenos v klinično prakso pa zenkrat še ni uspe- šen. Čeprav PH za nekatere bolnike za- enkrat predstavlja še nerešljivo uganko, gre pričakovati, da bomo v prihodnosti povečali uspešnost prenosa obetavnih 454 Zdrav Vestn | september – okober 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje predkliničnih raziskav v klinično prakso in postopoma zgradili piramido oskrbe, ki bo pomembno spremenila napoved izida te katastrofalne poškodbe. Literatura 1. Branco F, cardenas dd, Svircev jn. Spinal cord injury: a comprehensive review. Phys Med r ehabil clin n Am. 2007 nov;18(4):651–79. 2. Post MW, van l eeuwen cM. Psychosocial issues in spinal cord injury: a review. Spinal cord. 2012 May;50(5):382–9. 3. Singh A, t etreault l, Kalsi-ryan S, nouri A, Fehlings Mg. global prevalence and incidence of traumatic spi- nal cord injury. clin epidemiol. 2014 Sep;6:309–31. 4. Sekhon lH, Fehlings Mg. epidemiology, demographics, and pathophysiology of acute spinal cord injury. Spine. 2001 dec;26(24 Suppl):S2–12. 5. Pirouzmand F. epidemiological trends of spine and spinal cord injuries in the largest canadian adult trau- ma center from 1986 to 2006. j neurosurg Spine. 2010 Feb;12(2):131–40. 6. chamberlain jd, deriaz o, Hund-georgiadis M, Meier S, Scheel-Sailer A, Schubert M, et al. epidemiology and contemporary risk profile of traumatic spinal cord injury in Switzerland. inj epidemiol. 2015;2(1):28. 7. jabbour P, Fehlings M, Vaccaro Ar, Harrop jS. t raumatic spine injuries in the geriatric population. neu- rosurg Focus. 2008;25(5):e16. 8. Mccaughey ej , Purcell M, Mcl ean An, Fraser MH, Bewick A, Borotkanics rj , et al. changing demographics of spinal cord injury over a 20-year period: a longitudinal population-based study in Scotland. Spinal cord. 2016 Apr;54(4):270–6. 9. Ahuja cS, Wilson jr, nori S, Kotter Mr, druschel c, c urt A, et al. t raumatic spinal cord injury. nat r ev dis Primers. 2017 Apr;3(1):17018. 10. Fehlings Mg, Sekhon l. cellular, ionic and biomolecular mechanisms of the injury process. in: Benzel e, t a- tor cH, editors. contemporary Management of Spinal cord injury: From impact to r ehabilitation. chicago (il): American Association of neurological Surgeons; 2000. pp. 33–50. 11. t ator cH. Pathophysiology and pathology of spinal cord injury. in: Wilkins rH, r engachary SS, editors. ne - urosurgery. 2nd ed. new York (nY): Mcgraw- Hill; 1996. pp. 2847–59. 12. oyinbo cA. Secondary injury mechanisms in traumatic spinal cord injury: a nugget of this multiply cascade. Acta neurobiol e xp (Wars). 2011;71(2):281–99. 13. Sullivan Pg, Krishnamurthy S, Patel SP, Pandya jd, rabchevsky A g. t emporal characterization of mitochon- drial bioenergetics after spinal cord injury. j neurotrauma. 2007 jun;24(6):991–9. 14. Xu gY, Hughes Mg, Zhang l, cain l, McAdoo dj . Administration of glutamate into the spinal cord at extracellular concentrations reached post-injury causes functional impairments. neurosci l ett. 2005b Aug;384(3):271–6. 15. Fehlings Mg, nguyen dH. immunoglobulin g: a potential treatment to attenuate neuroinflammation fol- lowing spinal cord injury. j clin immunol. 2010 May;30(S1 Suppl 1):S109–12. 16. r esnick dK. Updated guidelines for the management of acute cervical spine and spinal cord injury. neu- rosurgery. 2013 Mar;72 Suppl 2:1. 17. Vale Fl, Burns j , jackson AB, Hadley Mn. combined medical and surgical treatment after acute spinal cord injury: results of a prospective pilot study to assess the merits of aggressive medical resuscitation and blo - od pressure management. j neurosurg. 1997 Aug;87(2):239–46. 18. Kwon BK, okon e, Hillyer j , Mann c, Baptiste d, Weaver lc, et al. A systematic review of non-invasive phar - macologic neuroprotective treatments for acute spinal cord injury. j neurotrauma. 2011 Aug;28(8):1545–88. 19. Popovich Pg, guan Z, Wei P, Huitinga i, van r ooijen n, Stokes Bt . depletion of hematogenous macrophages promotes partial hindlimb recovery and neuroanatomical repair after experimental spinal cord injury. exp neurol. 1999 Aug;158(2):351–65. 20. Wells je, Hurlbert rj , Fehlings Mg, Yong VW. neuroprotection by minocycline facilitates significant recovery from spinal cord injury in mice. Brain. 2003 jul;126(Pt 7):1628–37. 21. gris d, Marsh dr, oatway MA, chen Y, Hamilton eF, dekaban gA, et al. t ransient blockade of the cd11d/ cd18 integrin reduces secondary damage after spinal cord injury, improving sensory, autonomic, and motor fun- ction. j neurosci. 2004 Apr;24(16):4043–51. 22. Schwartz M, Yoles e. immune-based therapy for spinal cord repair: autologous macrophages and beyond. j neurotrauma. 2006 Mar-Apr;23(3-4):360–70. 23. Hirbec H, gaviria M, Vignon j . gacyclidine: a new neuroprotective agent acting at the n-methyl-d-aspartate receptor. cnS drug r ev. 2001;7(2):172–98. 24. Hall ed, Braughler jM. glucocorticoid mechanisms in acute spinal cord injury: a review and therapeutic rationale. Surg neurol. 1982 nov;18(5):320–7. 25. golding jd, rigley Macdonald S t , juurlink BH, r osser BW. the effect of glutamine on locomotor per - formance and skeletal muscle myosins following spinal cord injury in rats. j Appl Physiol (1985). 2006 oct;101(4):1045–52. 26. Faden Ai, jacobs tP , Mougey e, Holaday jW. endorphins in experimental spinal injury: therapeutic effect of naloxone. Ann neurol. 1981 oct;10(4):326–32. Akutna travmatska poškodba hrbtenjače 455 Pregledni ZnAnS tVeni čl AneK 27. l uo j , Borgens r, Shi r. Polyethylene glycol immediately repairs neuronal membranes and inhibits free radical production after acute spinal cord injury. j neurochem. 2002 oct;83(2):471–80. 28. Baptiste dc, Fehlings Mg. Pharmacological approaches to repair the injured spinal cord. j neurotrauma. 2006 Mar-Apr;23(3-4):318–34. 29. Bracken MB, Holford tr, Springer je. effects of timing of methylprednisolone or naloxone administration on recovery of segmental and long-tract neurological function in nASciS 2. j neurosurg. 1993 oct;79(4):500–7. 30. Bracken MB, Shepard Mj , collins WF, Holford tr, Young W, Baskin dS, et al. A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury. r esults of the Second na- tional Acute Spinal cord injury Study. n engl j Med. 1990 May;322(20):1405–11. 31. Bracken MB, Shepard Mj , Holford tr, et al. Administration of methylprednisolone for 24 or 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. r esults of the third national Acute Spinal cord injury randomized controlled t rial. national Acute Spinal cord injury Study. jAMA 1997;277:1597–604.How might we step forward? Pharmacol ther. 2011;132:15–29. 32. evaniew n, noonan VK, Fallah n, Kwon BK, rivers cS, Ahn H, et al.; rHScir network. Methylprednisolone for the t reatment of Patients with Acute Spinal cord injuries: A Propensity Score-Matched cohort Study from a canadian Multi-center Spinal cord injury r egistry. j neurotrauma. 2015 nov;32(21):1674–83. 33. Fehlings Mg, Wilson jr, cho n. Methylprednisolone for the treatment of acute spinal cord injury: coun- terpoint. neurosurgery. 2014 Aug;61 Suppl 1:36–42. 34. druschel c, Schaser Kd, Schwab jM. c urrent practice of methylprednisolone administration for acute spi- nal cord injury in germany: a national survey. Spine. 2013 May;38(11):e669–77. 35. nagoshi n, nakashima H, Fehlings Mg. riluzole as a neuroprotective drug for spinal cord injury: from bench to bedside. Molecules. 2015 Apr;20(5):7775–89. 36. Popovich Pg, l emeshow S, gensel jc, t ovar cA. independent evaluation of the effects of glibencla- mide on reducing progressive hemorrhagic necrosis after cervical spinal cord injury. exp neurol. 2012 Feb;233(2):615–22. 37. Simard jM, t symbalyuk o, Keledjian K, ivanov A, ivanova S, gerzanich V. comparative effects of glibencla- mide and riluzole in a rat model of severe cervical spinal cord injury. e xp neurol. 2012 jan;233(1):566–74. 38. Hosier H, Peterson d, t symbalyuk o, Keledjian K, Smith Br, ivanova S, et al. A direct comparison of three clinically r elevant t reatments in a rat Model of cervical Spinal cord injury. j neurotrauma. 2015 nov;32(21):1633–44. 39. Kurland dB, t osun c, Pampori A, Karimy jK, caffes nM, gerzanich V, et al. glibenclamide for the treatment of acute cnS injury. Pharmaceuticals (Basel). 2013 oct;6(10):1287–303. 40. garbossa d, Boido M, Fontanella M, Fronda c, ducati A, Vercelli A. r ecent therapeutic strategies for spinal cord injury treatment: possible role of stem cells. neurosurg r ev. 2012 jul;35(3):293–311. 41. Sabapathy V, tharion g, Kumar S. cell therapy Augments Functional r ecovery Subsequent to Spinal cord injury under experimental conditions. Stem cells int. 2015;2015:132172. 42. t so d, McKinnon rd. cell replacement therapy for central nervous system diseases. neural r egen r Pearse dd, Bunge B. designing cell- and gene-based regeneration strategies to repair the injured spinal cord. j neurotraum 2006;23:438–52.es 2015;10:1356–8. 43. Pearse dd, Bunge MB. designing cell- and gene-based regeneration strategies to repair the injured spinal cord. j neurotrauma. 2006 Mar-Apr;23(3-4):438–52. 44. thuret S, Moon ld, gage FH. therapeutic interventions after spinal cord injury. nat r ev neurosci. 2006 Aug;7(8):628–43. 45. li Y, decherchi P , raisman g. t ransplantation of olfactory ensheathing cells into spinal cord lesions restores breathing and climbing. j neurosci. 2003 Feb;23(3):727–31. 46. Papastefanaki F, chen j , lavdas AA, thomaidou d, Schachner M, Matsas r. grafts of Schwann cells engi- neered to express PSA-ncAM promote functional recovery after spinal cord injury. Brain. 2007 Aug;130(Pt 8):2159–74. 47. dalamagkas K, t sintou M, Seifalian A, Seifalian AM. t ranslational r egenerative therapies for chronic Spinal cord injury. int j Mol Sci. 2018 jun;19(6):e1776. 48. Ayala-c uellar AP, Kang jH, jeung eB, choi Kc. r oles of Mesenchymal Stem cells in tissue r egeneration and immunomodulation. Biomol ther (Seoul). 2019 jan;27(1):25–33. 49. Saito F, nakatani t , iwase M, Maeda Y, Murao Y, Suzuki Y, et al. Administration of cultured autologous bone marrow stromal cells into cerebrospinal fluid in spinal injury patients: a pilot study. r estor neurol neurosci. 2012;30(2):127–36. 50. Mendonça MV, larocca tF, de Freitas Souza BS, Villarreal cF, Silva lF, Matos A c, et al. Safety and neurologi- cal assessments after autologous transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells in subjects with chronic spinal cord injury. Stem cell r es ther. 2014 nov;5(6):126. 51. oraee-Yazdani S, Hafizi M, Atashi A, Ashrafi F, Seddighi AS, Hashemi SM, et al. co-transplantation of au- tologous bone marrow mesenchymal stem cells and Schwann cells through cerebral spinal fluid for the treatment of patients with chronic spinal cord injury: safety and possible outcome. Spinal cord. 2016 Feb;54(2):102–9. 52. Karamouzian S, nematollahi-Mahani Sn, nakhaee n, eskandary H. clinical safety and primary efficacy of bone marrow mesenchymal cell transplantation in subacute spinal cord injured patients. clin neurol neu- rosurg. 2012 Sep;114(7):935–9. 456 Zdrav Vestn | september – okober 2019 | Letnik 88 Srce in ožilje 53. gao F, chiu SM, Motan dA, Zhang Z, chen l, ji Hl, t se HF, Fu Ql, lian Q. Mesenchymal stem cells and immunomodulation: current status and future prospects.https://doi.org/10.1038/cddis.2015.327. r eview. PubMed PMid: 26794657; PubMed central PMcid: PMc4816164. 54. Ma S, Xie n, li W, Yuan B, Shi Y, Wang Y. immunobiology of mesenchymal stem cells.https://doi.org/10.1038/ cdd.2013.158. epub 2013 nov 1. r eview. PubMed PMid: 24185619; PubMed central PMcid: PMc3890955. 55. Vaquero j , Zurita M, rico MA, Bonilla c, Aguayo c, Fernández c, et al.; neurological cell therapy group. r epeated subarachnoid administrations of autologous mesenchymal stromal cells supported in autolo- gous plasma improve quality of life in patients suffering incomplete spinal cord injury. c ytotherapy. 2017 Mar;19(3):349–59. 56. Spinal cord outcomes Partnership endeavor. (ScoPe, www.scope-sci.org) c urrent Sci clinical t rials of r e- habilitation and t echnological interventions to improve Functional outcomes. r evised September 6, 2018 listing 82 t rials. 57. Vaquero j , Zurita M. cell transplantation in paraplegic patients: the importance of properly assessing the spinal cord morphology. clin t ransplant. 2013 nov-dec;27(6):968–71. 58. Polderman KH. Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia. crit care Med. 2009 jul;37(7 Suppl):S186–202. 59. dietrich Wd, l evi Ad, Wang M, green BA. Hypothermic treatment for acute spinal cord injury. neurothera- peutics. 2011 Apr;8(2):229–39. 60. l o tP jr, cho KS, garg MS, l ynch MP, Marcillo Ae, Koivisto dl, et al. Systemic hypothermia improves histological and functional outcome after cervical spinal cord contusion in rats. j comp neurol. 2009 jun;514(5):433–48. 61. l evi Ad, casella g, green BA, dietrich Wd, Vanni S, jagid j , et al. clinical outcomes using modest intravas - cular hypothermia after acute cervical spinal cord injury. neurosurgery. 2010 Apr;66(4):670–7. 62. dididze M, green BA, dietrich Wd, Vanni S, Wang MY, l evi Ad. Systemic hypothermia in acute cervical spinal cord injury: a case-controlled study. Spinal cord. 2013 May;51(5):395–400. 63. Batchelor Pe, Kerr nF, gatt AM, Aleksoska e, cox SF, ghasem-Zadeh A, Wills te, Howells dW. Hypother- mia prior to decompression: buying time for treatment of acute spinal cord injury. j neurotrauma. 2010 Aug;27(8):1357-68. 64. Antonic A, dottori M, l eung j , Sidon K, Batchelor Pe, Wilson W, et al. Hypothermia protects human neurons. int j Stroke. 2014 jul;9(5):544–52. 65. American Spinal injury Association. chicago: American Spinal injury Association; 2000. 66. gerecht r. the lethal triad. Hypothermia, acidosis & coagulopathy create a deadly cycle for trauma pati- ents. jeMS. 2014 Apr;39(4):56–60. 67. Varon j , Acosta P . therapeutic hypothermia: past, present, and future. chest. 2008 May;133(5):1267–74. 68. Hansebout rr, Hansebout cr. l ocal cooling for traumatic spinal cord injury: outcomes in 20 patients and review of the literature. j neurosurg Spine. 2014 May;20(5):550–61. 69. Alkabie S, Boileau Aj . the role of therapeutic hypothermia after traumatic spinal cord injury-a systematic review. World neurosurg. 2015;15:1247–54. 70. Huang Wl, King Vr, c urran oe, dyall Sc, Ward re, lal n, et al. A combination of intravenous and dieta- ry docosahexaenoic acid significantly improves outcome after spinal cord injury. Brain. 2007 nov;130(Pt 11):3004–19. 71. lim Sn, Huang W, Hall jc, Michael- titus A t , Priestley jV. improved outcome after spinal cord compression injury in mice treated with docosahexaenoic acid. e xp neurol. 2013 jan;239:13–27. 72. Streijger F, Plunet Wt , l ee jH, liu j , lam cK, Park S, et al. Ketogenic diet improves forelimb motor function after spinal cord injury in rodents. Pl oS one. 2013 nov;8(11):e78765. 73. jeong MA, Plunet W, Streijger F, l ee jH, Plemel jr, Park S, et al. intermittent fasting improves functional recovery after rat thoracic contusion spinal cord injury. j neurotrauma. 2011 Mar;28(3):479–92. 74. rabchevsky A g, Patel SP , Springer je. Pharmacological interventions for spinal cord injury: where do we stand? How might we step forward? Pharmacol ther. 2011 oct;132(1):15–29. 75. carlson gd, Minato Y, okada A, gorden cd, Warden Ke, Barbeau jM, et al. early time-dependent decom- pression for spinal cord injury: vascular mechanisms of recovery. j neurotrauma. 1997a dec;14(12):951–62. 76. carlson gd, Warden Ke, Barbeau jM, Bahniuk e, Kutina-nelson Kl, Biro cl, et al. Viscoelastic relaxa- tion and regional blood flow response to spinal cord compression and decompression. Spine. 1997b jun;22(12):1285–91. 77. dimar jr 2nd, glassman Sd, raque gH, Zhang YP , Shields cB. the influence of spinal canal narrowing and timing of decompression on neurologic recovery after spinal cord contusion in a rat model. Spine. 1999 Aug;24(16):1623–33. 78. Furlan jc, noonan V, cadotte dW, Fehlings Mg. timing of decompressive surgery of spinal cord after trau- matic spinal cord injury: an evidence-based examination of pre-clinical and clinical studies. j neurotrau- ma. 2011 Aug;28(8):1371–99. 79. Pointillart V, Petitjean Me, Wiart l, Vital jM, lassié P , thicoipé M, et al. Pharmacological therapy of spinal cord injury during the acute phase. Spinal cord. 2000 Feb;38(2):71–6. 80. van Middendorp jj , Hosman Aj , doi SA. the effects of the timing of spinal surgery after traumatic spinal cord injury: a systematic review and meta-analysis. j neurotrauma. 2013 nov;30(21):1781–94. Akutna travmatska poškodba hrbtenjače 457 Pregledni ZnAnS tVeni čl AneK 81. Fehlings Mg, Vaccaro A, Wilson jr, Singh A, W cadotte d, Harrop jS, et al. early versus delayed decom- pression for traumatic cervical spinal cord injury: results of the Surgical timing in Acute Spinal cord injury Study (St ASciS). Pl oS one. 2012;7(2):e32037. 82. Wilson jr, Singh A, craven c, Verrier Mc, drew B, Ahn H, et al. early versus late surgery for traumatic spinal cord injury: the results of a prospective canadian cohort study. Spinal cord. 2012 nov;50(11):840–3. 83. Wilson jr, BSc l t , Aarabi B, Anderson PA, Arnold PM, Brodke dS, et al. BSc l t , Aarabi B, Anderson PA, Arnold PM, Brodke dS, Burns A, chen r, chiba K, dettori j , Furlan jc, Harrop jS, Holly l t , jeji t , Kalsi-ryan S,Kotter M, Kurpad Sn, Kwon BK, Marino r, Martin Ar, Massicotte eM, Merli g, Middleton j , nakashima H, nagoshi n, Palmieri K, Shamji MF, Singh A, Skelly A, Yee A, Fehlings M. 181 guidelines for the Management of Patients With Spinal cord injury: the optimal timing of decompression. neurosurgery. 2016 Aug;63 Suppl 1:172. 84. jug M, Kejžar n, Vesel M, Al Mawed S, dobravec M, Herman S, et al. neurological r ecovery after t rauma- tic cervical Spinal cord injury is Superior if Surgical decompression and instrumented Fusion Are Perfor- med within 8 Hours versus 8 to 24 Hours after injury: A Single center experience. j neurotrauma. 2015 Sep;32(18):1385–92. 85. grassner l, Wutte c, Klein B, Mach o, riesner S, Panzer S, et al. early decompression (< 8 h) after t raumatic cervical Spinal cord injury improves Functional outcome as Assessed by Spinal cord independence Mea- sure after one Year. j neurotrauma. 2016 Sep;33(18):1658–66. 86. Saadoun S, chen S, Papadopoulos Mc. intraspinal pressure and spinal cord perfusion pressure predict ne - urological outcome after traumatic spinal cord injury. j neurol neurosurg Psychiatry. 2017 May;88(5):452–3. 87. Phang i, Zoumprouli A, Saadoun S, Papadopoulos Mc. Safety profile and probe placement accuracy of intraspinal pressure monitoring for traumatic spinal cord injury: injured Spinal cord Pressure evaluation study. j neurosurg Spine. 2016 Sep;25(3):398–405. 88. Phang i, Werndle Mc, Saadoun S, Varsos g, czosnyka M, Zoumprouli A, et al. expansion duroplasty imp- roves intraspinal pressure, spinal cord perfusion pressure, and vascular pressure reactivity index in pati- ents with traumatic spinal cord injury: injured spinal cord pressure evaluation study. j neurotrauma. 2015 jun;32(12):865–74.