Ju rij Janež1 Mul ti pli nevroen do kri ni tumor ji želod ca – pri kaz pri me ra Mul ti ple Gastric Neu roen do cri ne Tumors – a Case Report IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: nevroen do kri ni tumor ji želod ca, kirurš ko zdrav lje nje, sistem sko zdrav lje nje Ne vroen do kri ni tumor ji želod ca so red ki tumor ji pre ba vil in pred stav lja jo manj kot 2 % poli poid nih lezij želod ca. Pogo sto jih odkri je mo naključ no pri gastro sko pi ji, lah ko pa po - v zro ča jo simp to mat sko ane mi jo ali bole či ne v tre bu hu. Izvi ra jo iz ente ro kro ma fi nim celi - cam podob nih celic in ima jo znan malig ni poten cial. Lah ko gre za soli tar ne ali mul ti ple tumor je. Nevroen do kri ni tumor ji želod ca se lah ko pojav lja jo spo ra dič no, lah ko pa tudi v sklo pu sin dro ma mul ti ple endo kri ne neo pla zi je tipa 1 ali sindroma Zollinger-Ellison. Zdrav lje nje nevroen do kri nih tumor jev želod ca obse ga endoskopsko, kirurško in sistemsko zdravljenje. V pris pev ku pred stav lja mo kli nič ni pri mer bol ni ka, ki je bil prvot no diag no - stič no obde lan v dru gi usta no vi in nato kirurš ko zdrav ljen na Kli nič nem oddel ku za abdo - mi nal no kirur gi jo Uni ver zi tet ne ga kli nič ne ga cen tra v Ljub lja ni. aBSTRaCT KEY WORDS: neuroendocrine tumors of the stomach, surgical treatment, systemic treatment Neuroendocrine tumors of the stomach are rare tumors representing less than 2% of poly- poid lesions of the stomach. They are frequently discovered incidentally on endoscopic examination, but they can also cause symptomatic anemia or abdominal pain. Gastric neuroendocrine tumors are derived from enterochromaffin-like cells and they have a known malignant potential. Usually they are multiple and associated with multiple endocrine neoplasia type 1 or Zollinger-Ellison syndrome, but they can be sporadic as well. Treatment of gastric neuroendocrine tumors can be endoscopic, surgical or systemic. In this article, we present a case report of a male patient, who was surgically treated at the Department of abdominal surgery at the University medical centre in Ljubljana. 1 Asist. dr. Jurij Janež, dr. med., Kli nič ni odde lek za abdo mi nal no kirur gi jo, Kirurš ka kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljublja na, Zaloš ka cesta 7, 1000 Ljub lja na; jurij.ja nez@gmail.com 219Med Razgl. 2016; 55 (2): 219–23 • Klinični primer UvOD Epi de mio lo gi ja in etio lo gi ja Ne vroen do kri ni tumor ji (NET) želod ca pred stav lja jo manj kot 2 % poli poid nih lezij želod ca (1). Izvi ra jo iz ente ro kro ma fi nim celi cam podob nih (angl. en te roc hro maf - fin-like, ECL) celic in ima jo znan malig ni poten cial (2). Kljub zna ne mu malig ne mu poten cia lu ima jo obi čaj no majh no mitot sko aktiv nost in raste jo poča si. Raz de li mo jih lah ko v tri sku pi ne. Prvo sku pi no NET želod ca pove zu je jo s kro nič nim atro fič nim gastri ti som in per ni cioz no ane mi jo (tip 1, 70–80 %), dru go s sindromom Zollinger- Ellison ali sin dro mom mul ti ple endo kri ne neo pla zi je tipa 1 (MEN-1) (tip 2, 5 %), tretjo pa s sporadičnimi NET želod ca (tip 3, 15–20 %). Tipa 1 in 2 NET želod ca pove zu - je jo s pre ko mer nim izlo ča njem gastri na oz. hiper ga stri ne mi jo in postop no hiper plazijo celic ECL v že lod cu, kar pri ve de do hiper - pla stič nih lezij in manj ših, pogo sto mul ti - plih kar ci noid nih tumor jev v že lod cu. Spo ra dič ni NET želod ca (tip 3) se pojav lja - jo v od sot no sti hiper ga stri ne mi je, so bolj agre siv ni in ima jo slab šo prog no zo. NET želod ca tipa 1 so obi čaj no mul ti pli, manj - ši od 1 cm v pre me ru in ne kaže jo infil tra - tiv ne ga vzor ca rasti; ome je ni so na sluz ni co oz. pod sluz nič no plast. Naj po go ste je zase - va jo v bez gav ke in je tra, in sicer v manj kot 2,5%. NET želod ca tipa 2 so veči no ma mul - ti pli in manj ši od 1 cm v pre me ru, veči no - ma so ome je ni na sluz ni co in pod sluz nič no plast. Ti tumor ji so bolj agre siv ni kot NET želod ca tipa 1, saj v 30 % zasevajo v bez - gavke, v 10 % pa v jetra in v je tra v 10 %. NET želod ca tipa 3 se pojav lja jo spo ra dič - no kot soli tar ni tumor ji, so bolj agre siv ni in ima jo slab šo prog no zo. Pov preč no preži - vet je teh bol ni kov je 28 me secev. Pogo sto jih odkri je mo zara di simp to mov krva vi tve iz želodč ne raz je de ali bole čin v tre bu hu, ob odkrit ju so obi čaj no več ji od 1,5 cm v pre - me ru. Pogo sto vraš ča jo pre ko pod sluz nič - ne pla sti v mi šič no plast ste ne želod ca, lah ko pa tudi pre raš ča jo vse slo je ste ne želod ca in vraš ča jo v okol na tki va in struk - tu re (1). Pa to hi sto loš ka raz de li tev NET želod ca lah ko pato hi sto loš ko raz de li - mo povsem ena ko kot dru ge NET, ki nasta - ne jo na dru gih mestih v te le su. V gro bem lah ko NET želod ca deli mo na dobro in sla - bo dife ren ci ra ne (1). Gle de na kla si fi ka ci jo Svetovne zdravs tve ne orga ni za ci je deli mo NET v šti ri sku pi ne, in sicer na dobro dife - ren ci ra ne NET (kar ci noi di), dobro dife ren - ci ra ne nevroen do kri ne kar ci no me (ma ligni kar ci noi di), sla bo dife ren ci ra ne nevroen do - kri ne kar cino me in meša ne ekso kri ne-en - do kri ne tumor je (2). Malig ni poten cial NET dolo ča mo na osno vi šte vi la mitoz ali dolo - ča nja pro li fe ra cij ske ga indek sa Ki67 (2, 3). Kli nič na sli ka in diag no sti ka Kli nič na sli ka NET želod ca so veči no ma asimp to mat ski, lah ko pa pov zro ča jo simp to mat sko ane mi - jo (1). Poleg tega lah ko pov zro ča jo tudi boleči ne v zgor njem delu tre bu ha ali pa se kaže jo z zna ki krva vi tve iz zgor njih pre ba - vil, ki nasta ne iz želodč ne raz je de na mestu tumor ja (3). Na splo šno bol ni ke z NET pre - ba vil deli mo gle de na hor mon sko aktiv nost tumor ja v dve sku pi ni: na hor mon sko aktiv - ne in hor mon sko neak tiv ne. Kla sič ni pri mer je kar ci noid, ki pred stav lja dve tret ji ni vseh tumor jev. V 30 % sproš ča sero to nin (lah ko tudi hista min, tahi ki nin), v preo sta lih 60 % pa je hor mon sko neak ti ven. Kli nič na sli ka kar ci noi dov se zato v tret ji ni pri me rov kaže z zna ki kar ci noid ne ga sin dro ma (ob li va nje z vro či co, dri ska, krči v tre bu hu, pote nje, bron hos pa zem, pal pi ta ci je, poz ne je tudi zaple ti na srč ni miši ci). Pri bol ni kih s kar - ci noid nim sin dro mom lah ko pri de do obsež - ne ga sproš ča nja bioak tiv nih pro duk tov iz tumor ja, kar vodi v smrt no nevar no sta nje – kar ci noid no kri zo. Dol go traj na pri sot nost kar ci noid ne ga sin dro ma lah ko vodi v na - stanek t. i. kar ci noid ne ga srca (v 10 %), za kate re ga sta zna čil na fibroz na zade be li tev 220 Ju rij Janež Mul ti pli nevroen do kri ni tumor ji želod ca – pri kaz pri me ra endo kar da (obi čaj no desne ga srca) ter steno - za tri kus pi dal ne in/ali pul mo nal ne zaklop - ke (4). Diag no sti ka NET želod ca pogo sto odkri je mo naključ no pri endo sko pi ji zgor njih pre ba vil (1). V diag - no sti ki in sprem lja nju bol ni kov z NET se dolo ča jo tudi raz lič ni nevroen do kri ni mar - ker ji, naj po go ste je kro mo gra nin A (angl. chro - mo gra nin A, CgA) in sinap to fi zin, poz na ni pa so še dru gi bio ke mič ni mar ker ji, in sicer 5-hi drok siin do lo cet na kisli na (angl. 5-hydrox - yin do lea ce tic acid), CD56, nevron sko spe ci - fič na eno la za in belja ko vi na p53 (5). V vsak - da nji kli nič ni prak si se za sprem lja nje bol ni kov z NET naj po go ste je dolo ča serum - ska kon cen tra ci ja CgA, ki jo v se ru mu bol - ni kov z NET odkri je mo ne gle de na hor - monsko aktiv nost tumor ja (4). CgA je belja- ko vi na, ki jo nevroen do kri na celi ca potre - bu je za grad njo in sproš ča nje sekre tornih gra nul. Vred nost Cg A naraš ča s tu morskim bre me nom, zato je pri meta statski bolez ni zelo občut ljiv. Ob zdrav lje nju padec ali več kot 30 % zmanj ša nje izho dišč ne vred no sti naka zu je dalj še pre ži vet je (4). Za več je tumor je želod ca se upo rab lja tudi endoskopski UZ, s ka te rim oce ni mo glo bi no vraš ča nja tumor ja v ste no želod ca, vraš ča nje v so sed nje struk tu re ter pove ča - ne regio nal ne bez gav ke (5, 6). Od osta lih sli - kov nih prei skav se upo rab lja ta še CT in MRI tre bu šnih orga nov ter scin ti gra fi ja soma - to sta tin skih recep tor jev z ok treo ti dom (Oc - treos can) (7). Octreos can je v diag no sti ki NET najob čut lji vej ša samo stoj na sli kov na prei ska va, pozi ti ven rezul tat pa napo ve du - je uči nek zdrav lje nja z ana lo gi soma to sta - ti na (4). Zdrav lje nje NET želod ca brez odda lje nih zasev kov zdra - vi mo pri mar no kirurš ko, meta stat ske ali reci div ne tumor je pa s si stem sko tera pi - jo (5). V nji ho vem sistem skem zdrav lje nju upo rab lja mo pred vsem ana lo ge soma to sta - ti na, za osta le obli ke sistem ske ga zdrav lje - nja pa se odlo ča mo na pod la gi bio loš ke ga poten cia la tumor ja, kli nič ne sli ke in raz šir - je no sti bolez ni (4). Cilj zdrav lje nja NET želod ca je popol - na odstra ni tev tumor ja (5). Tumor je, manj - še od 2 cm, lah ko pogo sto odstra ni mo pri endo sko pi ji zgor njih pre ba vil (8). Za tumor - je, več je od 2 cm, mul ti ple tumor je (več kot šest tumor jev) oz. napre do va le obli ke NET želod ca je pogo sto potreb na bolj radi kal na ope ra ci ja z od stra ni tvi jo dela želod ca ali celot ne ga želod ca ter področ nih bez gavk (5, 9). Pri napre do va lih oz. meta stat skih NET želod ca se uve de tudi sistem sko zdrav lje - nje s ke mo te ra pi jo in ana lo gi soma to sta tina. V zad njem času uva ja jo v zdrav lje nje napre - do va lih oblik NET tudi obse va nje in novejša tarč na zdra vi la, ki zavi ra jo angio ge ne zo (5). PRIKaZ KLINIČNEGa PRIMERa Bol nik, star 49 let, je bil s stra ni izbra ne ga zdrav ni ka napo ten v na šo spe cia li stič no ambu lan to zara di dogo vo ra o na dalj njem zdrav lje nju ugo tov lje ne ga malig ne ga poli - pa želod ca. Pred hod no je bil zara di sla bosti in kolap sa diag no stič no obrav na van v drugi usta no vi, kjer je bila v krv ni sli ki ugo tov - lje na mega lob last na ane mi ja. Endo sko pi ja zgor njih pre ba vil (ga stro sko pi ja) je poka za - la polip na mali kri vi ni v kor pu su želod ca, pato hi sto loš ko je šlo za ade no kar ci nom. Oprav lje na je bila tudi kolo no sko pi ja, ki je poka za la notra nje hemo roi de, dru gih pato - loš kih spre memb na debe lem čre ve su niso ugo to vi li. UZ tre bu ha in RTG prsnih orga - nov nista poka za la zna kov za šir je nje osnov - ne bolez ni. Na UZ tre bu ha je bila vid na kli nič no nepo memb na 13 mm veli ka eno - stav na cista v spod njem polu desne led vice. Bol nik je nava jal nor ma len ape tit, nor mal - no pre ba vo, le shuj šal je deset kilo gra mov v ne kaj mese cih. Bol nik ni imel dru gih pri - dru že nih bolez ni, le pred leti je bil ope ri - ran zara di levo stran skih led vič nih kam nov. V na ši usta no vi je opra vil še CT tre bu šnih orga nov s kon tra stom, ki je poka zal 9 mm 221Med Razgl. 2016; 55 (2): veli ko hiper va sku lar no spre mem bo, ki se je boči la iz ste ne male kri vi ne želod ca v lu - men; zna kov šir je nja osnov ne bolez ni v tre - bu šni vot li ni ni bilo vide ti. Bol nik je bil nato po pre do pe ra tiv ni pri - pra vi v na ši usta no vi ope ri ran. Naprav lje - na je bila total na gastrek to mi ja z ezo fa go - je ju no ana sto mo zo po Rou xu. Okre va nje po ope ra ci ji je bilo brez poseb no sti, tako da je bil bol nik sed mi dan po ope ra ci ji odpuš čen v do ma čo oskr bo. Ob odpustu v domačo oskrbo smo mu pri po ro či li postre sek cij sko die to, belja ko vin ske napit ke, pre je mal je pre - ven tiv ni odme rek niz ko mo le ku lar ne ga hepa ri na sku paj 30dni od ope ra ci je in meseč - ne a pli ka ci je vita mi na B12. Bol ni ko vo doku - men ta ci jo smo po odpu stu pred sta vi li tudi na mul ti dis ci pli nar nem kon zi li ju za NET, kjer so sve to va li red ne kon tro le v am bu lanti za bolez ni pre ba vil. Po ope ra ci ji smo bolni - ka spremljali na red nih ambu lant nih kon - tro lah. Pa to hi sto loš ki pre gled odstra nje ne ga želod ca je poka zal, da gre za mul ti ple NET želod ca (kar ci noi de, šest tumor jev), ki so manj ši od 1 cm, z niz kim pro li fe ra cij skim indek som Ki-67 (< 1 %), brez ati pij, brez inva zi je v mi šič no plast ter brez lim fo va - sku lar ne inva zi je in se obnaša jo benig no. V re sek cij skih robo vih ni bilo tumor ske rasti (re sek ci ja R0). Pre gle da nih je bilo 31 bez - gavk, v no be ni ni bilo zasevkov. RaZPRava IN ZaKLJUČKI NET želodca so red ki tumor ji pre ba vil in pred stav lja jo manj kot 2 % poli poid nih lezij želod ca (6). Večino ma gre za manj še tumor - je, ki raste jo poča si. Pogo sto jih odkri je mo naključ no pri endo sko pi ji zgor njih pre ba - vil oz. v sklo pu diag no sti ke simp to mat ske ane mi je. Gle de na posa me zen tip in patohi - sto loš ke last no sti se lah ko obna ša jo povsem benig no, lah ko pa so viso ko malig ni in zase - va jo naj po go ste je v po droč ne bez gav ke in v je tra (7). NET želod ca tipa 1 in 2 po go sto odkri je mo naključ no in jih veči no ma lahko odstra ni mo pri endo sko pi ji zgor njih pre ba - vil. Pri izbra nih bol ni kih s šte vil ni mi in ponav lja jo či mi NET tipa 1 pri de v po štev odstra ni tev antru ma želod ca (an trek to - mija), kar zmanj ša maso celic, ki izlo ča jo gastrin, s tem pa se zmanj ša sti mu lus za pro li fe ra ci jo ECL-ce lic. Pri bol ni kih z NET želod ca tipa 3 ozi ro ma pri napre do va lih NET kom bi ni ra mo kirurško in sistemsko zdravljenje s ke mo te ra pi jo (6). Pri napre - dova lem NET so pogo sto potreb ne mul ti - visce ral ne resek ci je, kar pome ni, da je pri ope ra ci ji potreb no odstra ni ti del želod ca ali celo ten želo dec ter sosed nje orga ne, v ka - te re tumor vraš ča (7). Cilj kirurš ke ga zdrav - lje nja je popol na odstra ni tev tumor ja z ne - ga tiv ni mi mikro skop ski mi kirurš ki mi robo vi (re sek ci ja R0). V pri me ru nera di kal ne ope - ra ci je ozi ro ma kirurš ko neod stran lji ve ga tumor ja se poslu žu je mo dodat ne ga zdrav - lje nja z ana lo gi soma to sta ti na, kemo te ra - pi je, radio te ra pi je in novej ših tarč nih zdra - vil (za vi ral ci angio ge ne ze) (4, 5, 7). Bol ni ke je potreb no red no sprem lja ti; tudi pri bol - ni kih po popol ni kirurš ki odstra ni tvi tumor - ja se pri po ro ča red no sle de nje (9). Pri našem bol ni ku je CT tre bu šnih orga - nov pred ope ra ci jo poka zal 9 mm veli ko poli poid no spre mem bo, ki je izraš ča la iz male kri vi ne želod ca in je bila pato hi sto loš - ko opre de lje na kot žlez ni rak oz. ade no kar - ci nom. Na pod la gi lege in pato hi sto loš ke ga izvi da opi sa ne ga tumor ja smo se odlo či li za odstra ni tev celot ne ga želod ca (to tal na gastrek to mi ja) z od stra ni tvi jo področ nih bez gavk (re gio nal na lim fa de nek to mi ja). Pri ope ra ci ji smo opra vi li total no gastrek - to mi jo z re gio nal no lim fa de nek to mi jo ter rekon struk ci jo pre bav ne cevi po Rou xu. V re - sek cij skih robo vih ni bilo ostan kov tumorja (re sek ci ja R0), v vseh pre gle da nih bez gav - kah ni bilo zasev kov. Pato hi sto loš ki izvid je poka zal, da gre za šest manj ših NET z niz - kim pro li fe ra cij skim indek som (Ki67<1%), ki se obna ša jo benig no. Za naše ga bol ni ka pome ni kirurš ko zdrav lje nje dokonč no zdrav - lje nje in gle de na benig no nara vo tumor jev ni potre be po dopol nil nem sistem skem zdrav - 222 Ju rij Janež Mul ti pli nevroen do kri ni tumor ji želod ca – pri kaz pri me ra lje nju. Prog no za je dobra in gle de na benig - no nara vo tumor jev je ver jet nost za ponovi - tev bolez ni zelo majh na. Bol ni ka smo red no 223Med Razgl. 2016; 55 (2): spremljali na ambu lant nih kon tro lah in je po dobrem letu od ope ra ci je brez zna kov za reci div bolez ni. LITERaTURa 1. Kul ke MH, Ant hony LB, Bush nell DL, et al. NANETS treat ment gui de li nes – well dif fe ren tia ted neu roen docrine tumors of the sto mach and pan creas. Pan creas. 2010; 39: 735–52. 2. Oki ta N, Kako K, Taka ha ri D, et al. Neu roen do cri ne tumors of the sto mach: che mot he rapy with cis pla tin plus iri no te can is effec ti ve for gastric poorly-dif fe ren tia ted neu roen do cri ne car ci no ma. Gastric Can cer. 2011; 14 (2): 161–5. 3. Durczyn ski A, Sporny S, Szyman ski D, et al. Cli ni cal expe rien ce in sur gi cal treat ment of gastroin te sti nal neu - roen do cri ne tumors. Pol Przegl Chir. 2010; 82 (4): 212–8. 4. Mol ta ra ME, Ocvirk J. Nevroen do kri ni tumor ji pre ba vil. Onko lo gi ja. 2011; 15 (2): 88–92. 5. Li TT, Qiu F, Qian ZR, et al. Clas si fi ca tion, cli ni co pat ho lo gic fea tu res and treat ment of gastric neu roen do crine tumours. World J Ga stroen te rol.2014; 20 (1): 118–25. 6. Shaib YH, Rug ge M, Gra ham DY, et al. Mana ge ment of gastric polyps. Clin Gastroen te rol Hepa tol. 2013; 11 (11): 1374–84. 7. Svorcan P, Djor de vic J, Mak si mo vic B. A rare gastric carcinoma – neuroendocrine tumors. In: Ismai li N, ed. Mana - ge ment of gastric cancer. Reka: InTech; 2011. p. 129–46. 8. Ku bo ta K, Oka da A, Kuro da J, et al. Neu roen do cri ne car ci no ma of the stomach: a case study. Case Rep Med. 2011 (2011): 1–3. 9. Chri sto pou los C, Papa vas si li ou E. Gastric neu roen do cri ne tumours: Bio logy and mana ge ment. Ann Gastroen - te rol. 2005; 18 (2): 127–40. Pris pe lo 15. 9. 2015