Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 87 Uvod Metode in tehnike zdravljenja odkritih predra- kavih (CIN) in rakavih sprememb materničnega vratu obsegajo več vrst operativnih posegov, in sicer destrukcijske tehnike (laserska vaporizacija, elektrokoagulacija epitelija, krioterapija); ekscizij- ske tehnike (ekscizija transformacijske cone z ele- ktrično zanko – LLETZ, klasična konizacija – hladna ekscizija) ter ekstirpacijske tehnike (histerektomi- je). Ekscizijske metode so sočasno diagnostične in terapevtske, saj omogočajo histološko preiskavo pridobljenega vzorca. V primerjavi z destrukcijo je uspešnost ekscizijskih tehnik sicer nekoliko večja, vendar pri bolnicah, ki so bile zdravljene z eksci- zijsko tehniko (predvsem konizacijo), pogosteje Varnostna analiza primerov konizacij s pozitivnimi rezultati histopatoloških preiskav v reseciranem robu in potrebo po ponovni operaciji na Ginekološko porodniškem oddelku SB Jesenice Anita Frelih Fabjan, Eva Macun Ginekološko-porodniški oddelek SB Jesenice, Cesta maršala Tita 112, Jesenice Povzetek Izhodišča Namen zdravljenja predrakavih in tudi rakavih sprememb je odstraniti neoplastično tkivo v celoti, kar pa vedno ne uspe. Ekscizijske metode zdravljenja (LLETZ, konizacija) lahko neugodno vplivajo na poznejše nosečnosti, saj povečajo možnost za prezgodnji porod za 2–3x. V SB Jesenice v zadnjem letu narašča število operacij zaradi predrakavih sprememb materničnega vratu, opazili pa smo tudi dve neutemeljeni dvojni operaciji zaradi pozitivnega resekcijskega robu konusa. Metode V retrospektivno raziskavo smo vključili vse bolnice, operirane zaradi sprememb na materničnem vratu v letih 2012 do maja 2014. Natančneje smo pregledali medicinsko dokumentacijo pacientk z dvojnimi operacijami zaradi pozitivnih rezultatov histopatoloških preiskav v reseciranem robu konu- sa. Dobljene rezultate smo primerjali s podatki v smernicah. Rezultati Od januarja 2012 do maja 2014 smo napravili 77 operacij na materničnem vratu zaradi predrakavih in rakavih sprememb, od tega v 17,6 % primerov spremembe niso bile odstranjene v zdravo. Pri 8-ih pacientkah je bila napravljena dvojna operacija zaradi preostale neoplazije, od tega 2 pacientki nista bili obravnavani po smernicah. Zaključki Pri izbiri in tehnikah operativnega zdravljenja je potrebna individualna obravnava pacientk glede na starost, reproduktivne namene in pridružene bolezni, s čimer se poskušamo izogniti tudi prekomer- nemu zdravljenju. Ključne besede: maternični vrat, CIN, konizacija, LLETZ, konus, rezidualna neoplazija, resekcijski ro- bovi, kontrolni PAP bris prihaja do zapletov v nosečnosti (prezgodnji po- rod) (4, 6). Okvirno 18 % prezgodnjih porodov se pojavlja po klasični konizaciji ter 13 % po operaciji LLETZ; v primerjavi s 6 % prezgodnjih porodov pri primerjalni skupini brez kirurških posegov na ma- terničnem vratu (3–5). Namen operativnih posegov je odstranitev neopla- stičnega tkiva materničnega vratu v celoti. Vendar se lahko CIN ponovno pojavi tudi po zdravljenju, lahko kot preostala CIN ali pa nastane na novo. Pre- ostalo neoplazijo sestavljajo nepopolno izrezani deli materničnega vratu s CIN in jo v večini prime- rov ugotovimo v prvih dveh letih po zdravljenju. Ponovni nastanek (recidiv) neoplazije v predhodno Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 88 že ozdravljenem tkivu pa ugotovimo več kot tri leta po zdravljenju (1, 6). Do ponovitve bolezen- skih sprememb pride pri 3–15 % bolnic po zdra- vljenju CIN (1, 8). Če je neoplastično tkivo prisotno v robovih operativnega preparata, pa je pogostost ponovitve CIN kar 22 %. Na nek način enako zaskr- bljujoč pa je tudi podatek, da se po izrezu bole- zenskih sprememb materničnega vratu odsotnost neoplastičnega tkiva v konusu pojavlja pri skoraj 17 % vzorcev, saj tudi v tem primeru prihaja do pogostih ponovitev bolezni. Rezidualna neopla- zija se pojavlja tudi pri 2–3 % primerov popolnih odstranitev neoplastičnega tkiva (robovi konusa v zdravem) (1, 7). Ženske, ki so se zdravile zaradi CIN, imajo pet- do desetkrat večje tveganje za nasta- nek raka materničnega vratu kot zdrave ženske in tveganje ostaja povečano še več kot 20 let po zdra- vljenju (1, 6, 8). Neoplastično tkivo, ki je prisotno v robovih operativnega preparata, še ne pomeni, da je rezidualna neoplazija pri bolnici še vedno priso- tna. Smernice pri tem svetujejo poostren nadzor in spremljanje. Pri konusu z neoplastičnimi spremem- bami v kirurškem robu se priporoča bris maternič- nega vratu čez 6 mesecev ter morebitno biopsijo in/ali abrazijo cervikalnega kanala. Sprejemljiv je tudi ponovni izrez (reekscizija) pri spremembah v vrhu konusa (1). Pri izbiri in tehnikah zdravljenja se priporoča in- dividualni pristop – predvsem glede na starost in reproduktivne namene pacientke, opraviti je po- trebno dobro pojasnilno dolžnost z relevantnimi informacijami in pridobiti informiran pristanek na poseg. Sicer pa je potrebno upoštevati še ostale dejavnike: prednost enostavnih ambulantnih po- stopkov v lokalni anesteziji, pridruženo patologijo, internistične bolezni, zadovoljivost ali nezadovo- ljivost kolposkopije ter izkušenost kolposkopista, oceno varnega sledenja po zdravljenju, skladnost citološkega, kolposkopskega in histološkega izvi- da, velikost spremembe, strukturo porcije in žlezne spremembe (1, 3– 5). Na ginekološko porodniškem oddelku SB Jesenice je bilo v zadnjih mesecih opaziti porast neoplazij in posledično operacij materničnega vratu, obe- nem pa so se pri nekaterih neutemeljenih dvojnih operacijah oz. rekonizacijah pri mladih ženskah z reproduktivnimi nameni pojavile tudi histologije brez patoloških sprememb v preparatu. Vse to je vzbudilo zanimanje in privedlo do sledeče anali- ze. CIN se namreč najpogosteje pojavlja v rodnem obdobju žensk in zato ne smemo zanemariti neu- godnega vpliva zdravljenja na morebitne poznejše nosečnosti, še posebej, ker se število žensk in kirur- škega zdravljenja CIN povečuje. Metode Preučevana populacija retrospektivne raziskave so bile vse ženske, ki so bile od januarja 2012 do vključno maja 2014 operirane (ekscizijske in eks- tirpacijske metode) zaradi predrakavih in rakavih sprememb materničnega vratu. Iz arhiva SBJ je bila po posameznih letih zbrana vsa medicinska doku- mentacija posameznih pacientk in nato pregleda- na vrsta operacije, histološki izvid in morebitna po- treba po specifi čni nadaljnji obravnavi. Natančnej- še obdelave so bile deležne pacientke s pozitivno histopatologijo v reseciranem robu, predvsem pa tiste, ki so zaradi tega imele napravljeno dodatno operacijo, torej dvojno operacijo zaradi preostale neoplazije. Pri teh so bili preučeni tudi dodatni de- javniki oz. vpliv na izbor vrste operacije, predvsem starost in pridružene bolezni, ter ustreznost zdra- vljenja glede na Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu (Onkološki inštitut Ljubljana, 2011). Rezultati Od januarja 2012 do vključno maja 2014 je bilo na ginekološko porodniškem oddelku SBJ nareje- nih 77 operacij zaradi rakavih in predrakavih spre- memb materničnega vratu, od tega 36 konizacij in 38 operacij LLETZ ter 3 histerektomije (Tabela 1). Spremembe niso bile odstranjene v zdravo v sku- pno 13-ih primerih (17,6 %), od tega v 6-ih primerih konizacij in 7-ih primerih operacij LLETZ (Tabela 2). Nezanesljive ocene robov konusov so bile prisotne v 8-ih (10,8 %) primerih, pri konizacijah in histerek- tomijah jih ni bilo, pri LLETZ-u pa skupno v 8-ih (21 %) primerih (Tabela 3). V preparatu histopatoloških sprememb ni bilo v skupno 5-ih (6,7 %) primerih (Tabela 4). Tabela 1. Število operacij v posameznih letih in skupno. Leto Št. konizacij Št. LLETZ Št. histerektomij 2012 10 14 1 2013 13 13 0 do 31. 5. 2014 13 11 2 36 38 Tabela 2. Število operacij s pozitivnim reseciranim robom v posameznih letih in skupno. Leto Konizacije LLETZ histere- ktomije 2012 4 1 0 2013 0 3 0 do 31. 5. 2014 2 3 0 6 (16,7 %) 7 (18,4 %) 0 Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 89 Tabela 3. Število operacij z nezanesljivo oceno re- seciranega robu v posameznih letih in skupno. Leto Konizacije, histerektomije LLETZ Leto 2012 0 4 2012 2013 0 2 2013 do 31. 5. 2014 0 2 do 31. 5. 2014 0 8 (21 %) Tabela 4. Število operacij brez histopatoloških sprememb v preparatu v posameznih letih in skup- no. Leto Konizacije, histerektomija LLETZ Leto 2012 0 0 2012 2013 0 0 2013 do 31. 5. 2014 2 3 do 31. 5. 2014 2 (5,1 %) 3 (7,9 %) Med pregledom vse medicinske dokumentacije operacij sva našli 8 pacientk (11,6 %), ki so imele v omenjenih letih zaradi sprememb na materničnem vratu dvojno operacijo zaradi preostale neoplazije, od tega 2 pacientki nista bili obravnavani po Smer- nicah za celostno obravnavo žensk s predrakavi- mi spremembami materničnega vratu. Analizirani primeri dvojnih operacij, razvrščeni glede na leto operacije so sledeči: 1. primer Pri 39-letni zdravi pacientki, ki je rodila trikrat, je bil novembra 2012 zaradi displazije žleznega epitela narejen diagnostični LLETZ. Histološki izvid je po- kazal adenokarcinoma in situ (AIS). Ocena robov je bila zaradi termične destrukcije nezanesljiva, zato je bila marca 2013 narejena konizacija. V histolo- škem izvidu je bil najden žlezni epitel z atipijami. Spremembe so bile odstranjene v zdravo. KOMENTAR: Pacientka je bila obravnavana po smernicah. Pri obravnavi AIS pri konusih z neopla- stičnimi spremembami v robu napravimo rekoni- zacijo ali histerektomijo glede na starost, rodnost in pridružene bolezni (1). 2. primer 40-letna zdrava pacientka, rodila dvakrat, je bila operirana februarja 2012 zaradi patoloških citolo- ških brisov – huda displazija žleznega epitela. Na- rejena je bila konizacija, ki je pokazala adenokar- cinoma in situ (AIS) ter CIN 2, spremembe so bile odstranjene v zdravo. Kontrolni citološki brisi so bili patološki v smislu AIS. Zato je bila februarja 2013 narejena histerektomija. Histološki izvid je pokazal adenokarcinoma in situ materničnega vratu. Doku- mentacija je bila poslana na ginekološko-onkološki konzilij, kjer je bilo zaključeno, da je bilo operativno zdravljenje dokončno. KOMENTAR: Pacientka je bila obravnavana po smernicah. 3. primer Pri 56-letni pomenopavzni pacientki, ki se zdra- vi zaradi arterijske hipertenzije, je bila decembra 2012 narejena konizacija zaradi CIN 3. Spremem- be se bile odstranjene v zdravo. Kontrolni citološki brisi materničnega vratu so bili patološki, biopsija je pokazala CIN 2. Maja 2014 je bila narejena reko- nizacija. Histološki izvid je pokazal CIN 3 v zdravo. KOMENTAR: Pacientka je bila obravnavana po smernicah. 4. primer Pri 69-letni pomenopavzni pacientki, ki se zdravi zaradi temporalnega arteritisa in atrijske fi brilacije, je bila maja 2012 narejena konizacija, kjer je histo- loški izvid pokazal CIN 3, ki ni bila odstranjena v zdravo v notranjem robu. Nato je bila po dogovoru s pacientko septembra 2012 narejena histerekto- mija, kjer je bil v področju materničnega vratu naj- den CIN 3. KOMENTAR: Po operaciji bi po smernicah jemali kontrolne citološke brise materničnega vratu, ven- dar je glede na ostanek bolezni v notranjem robu in starost pacientke histerektomija sprejemljiva. 5. primer Pri 38-letni pacientki, ki se zdravi zaradi tiroidne golše in je rodila dvakrat, je bil junija 2013 zaradi CIN 3 narejen LLETZ. Histološki izvid je pokazal, da spremembe v endocervikalnem robu niso odstra- njene v zdravo. Kontrolni citološki bris je bil patolo- ški, zato je bila februarja 2014 narejena konizacija. Histološki izvid je pokazal obsežen CIN 3, ki je bil odstranjen v zdravo. KOMENTAR: Pacientka je bila obravnavana po smernicah. 6. primer Pri 54-letni pomenopavzni pacientki z arterijsko hipertenzijo, depresijo in nevralgijo trigeminusa je bila januarja 2014 narejena rekonizacija zaradi Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 90 CIN 3 (konizacija leta 2008, CIN 2–3 v zdravo), pri kateri je v resekcijskem ostala neoplazija. Zaradi tega je bila po dogovoru s pacientko marca 2014 narejena histerektomija. V histološkem preparatu ni bilo patoloških sprememb. KOMENTAR: Po operaciji bi po smernicah jemali kontrolne citološke brise materničnega vratu. Upo- števajoč individualni pristop je glede na starost pacientke, ponovitev bolezni de novo in preostalo neoplazijo histerektomija sprejemljiva. 7. primer Pri 30-letni zdravi pacientki, ki je rodila enkrat, je bil januarja 2014 narejen LLETZ zaradi CIN 2–3. Histo- loški izvid je pokazal CIN 2–3, spremembe v zuna- njem robu niso bile odstranjene v zdravo. V aprilu 2014 je bila narejena konizacija. V histološkem izvi- du ni bilo patoloških sprememb. 8. primer 32-letna zdrava pacientka, ki še ni bila noseča, je bila aprila leta 2014 operirana zaradi CIN 3. Nare- jena je bila konizacija. Histološki izvid je pokazal CIN 3 v konusu, spremembe pa v zunanjem robu niso bile odstranjene v zdravo. V maju 2014 je ime- la narejen še LLETZ. V konusu ni bilo patoloških sprememb. KOMENTAR za 7. in 8. primer: Pacientki nista bili obravnavani po smernicah. Po LLETZ-u ali konizaci- ji s pozitivnim resekcijskim robom smernice pripo- ročajo citološke kontrolne brise čez 6 mesecev in v primeru patoloških brisov biopsijo. Ponovni LLETZ ali konizacija sta sprejemljivi metodi v primeru, da so pozitivni notranji robovi konusa. Glede na to da ekscizijske metode zdravljena povečajo tveganje za prezgodnji porod ter da gre za mladi pacientki v rodni dobi, meniva, da pacientki nista bili obrav- navani pravilno. Razprava Pregledali sva medicinsko dokumentacijo vseh 77- ih operacij zaradi sprememb materničnega vratu v letih 2012 do maja 2014, predvsem pa sva analizi- rali pacientke z dvojnimi operacijami in iskali ute- meljitev za drugo operacijo in skladnost obravnave s smernicami. Ugotovili sva, da se preostale neoplazije pojavljajo v skupno 17,6 %, kar je nekoliko več, kot je navede- no v slovenskih Smernicah (3–15 %), in primerljivo z zgornjo mejo v tuji literaturi (5–17 %) (1, 7, 17). Ostanek v robu je pri obeh metodah, torej koniza- ciji in LLETZ-u, dokaj primerljiv (16,7 % ter 18,4 %). Ob upoštevanju pravilnih indikacij naj namreč ne bi bilo značilne povezave med vrsto operativnega zdravljenja in rezidualno neoplazijo (1, 7, 8, 9, 16). Meniva, da je odstotek pri LLETZ-u lahko nekoliko višji ravno zaradi napačne indikacije. Zaznali sva visoko pojavnost nezanesljive ocene robov konusov pri LLETZ operacijah (21 %) v pri- merjavi s konizacijami (0 %), kar gre najverjetneje na račun večje termične destrukcije tkiva v primer- javi s konizacijo s hladnim nožem. V tuji literaturi je v 48–65 % konusov opisana večja ali manjša termična poškodba tkiva pri LLETZ-u, pri čemer je ocena robov nezanesljiva v 17–22,8 %, kar je dokaj primerljivo z našimi rezultati (14, 15, 17). V 13-ih primerih s pozitivnim kirurškim robom je imelo v obdobju prvih dveh let (defi nicija za pre- ostalo ali rezidualno neoplazijo), napravljeno dvoj- no operacijo 8 pacientk, od tega je bila histologija druge operacije v 5-ih primerih pozitivna, v treh pa negativna. Torej bi lahko zaključili, da je prišlo do ponovitve CIN pri operaciji v nezdravo kar v 38,5 %. V Smernicah je zabeležena pogostnost ponovitve v 22 %, v tuji literaturi pa okrog 18 % (odvisno od lokacije ostanka glede na konus: ektocerviks 17 %, endocerviks 21 % in oba 52 %) (1, 6). O novonastali neoplaziji še ne moremo pisati, saj je obdobje za pojav daljše od treh let od prvega zdravljenja CIN. V primerjavi s podatki iz smernic je število prepa- ratov brez neoplastičnih sprememb nizko, in sicer 6,7 % v primerjavi s 17 % v slovenski literaturi in 14 % v tuji literaturi. Ob tem je potrebno poudariti, da tuja literatura svetuje natančno sledenje, saj se po- novitev bolezni pojavlja v odstotku, primerljivem ponovitvi pri pozitivnih robovih konusa (1, 7, 13). Zaskrbljujoč je podatek, da so vsi omenjeni primeri brez neoplastičnih sprememb datirani v letu 2014, kar pa predstavlja 19,2 % operacij v letu 2014 (do vključno meseca maja). V letu 2014 je bilo povečano število vseh opera- cij materničnega vratu, v petih mesecih praktično enako kot v posameznih prejšnjih dveh letih. O vzrokih bo še potrebno razmisliti- ali gre za način našega dela ((ne)ravnanje po smernicah, (ne)jema- nje brisa HPV…) ali za življenjski slog pacientk ali pa enostavno najdeno višjo stopnjo patologije, ki zahteva operativno zdravljenje. Zaključek S pomočjo analize operativnih postopkov in histo- loških izvidov v letih 2012 do vključno maja 2014 smo dobili vpogled v svoje delo in izpostavili po- membne korake v postopkih obravnave pacientk, ki vplivajo na dokončno odločitev glede operativne terapije predrakavih sprememb. Zaznali sva nekaj Zbornik predavanj, 5. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2014 91 odstopanj od veljavnih Smernic za obravnavo žen- sk s predrakavimi spremembami na materničnem vratu in ugotovili, da je optimalna obravnava žensk s spremembami materničnega vratu vedno indivi- dualna - upoštevati je potrebno naravo patologije, starost, reproduktivne želje, pridružena obolenja in se po potrebi posvetovati s kolegi. Pravilno je po- trebno postaviti indikacijo oz. se odločiti med LLE- TZ-em ali konizacijo, obenem je potrebno izboljšati tudi tehnično izvedbo operacije z električno zanko, da bi se nezanesljivost ocene robov konusa zaradi termične destrukcije čimbolj znižala. Na ginekološko-porodniškem oddelku SB Jesenice smo se odločili, da bomo po enem do dveh letih opravili ponovno analizo omenjenih posegov, pri- merjali rezultate in ocenili napredek dela. Literatura 1. Uršič – Vrščaj M, Rakar S, Možina A, Kobal B, Takač I, Deisinger D, Zore A. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2011. 2. Medicinska dokumentacija pacientk, arhiv SBJ, pregledovano v juniju 2014. 3. Bindas A, Novak – Antolič Ž: Porodniški izid po konzervativni terapiji intraepitelijskih ali zgornjih in- vazivnih lezij materničnega vratu; pregled podatkov za Slovenijo od leta 2002 do 2005. Zdrav Vestn 2009; 78: 241–6. 4. Cvjetićanin B, Kobal B, Meglič L. Nosečnost po zdrav- ljenju cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN) in začetnega raka materničnega vratu (RMV), 3. izobraževalni dan programa ZORA, april 2012. 5. Guzej Z, Lovšin B. Vpliv zdravljenja cervikalne in- traepitelijske neoplazije na trajanje poznejše nosečnosti in pogostost prezgodnjega poroda. Slovenski rezultati raziskave za obdobje 2003 do 2004, Onkologija 2007; 11: 63–5. 6. Cervical intraepithelial neoplasia: Treatment and follow-up, Up To Date, doseženo 4. 8. 2014. 7. Baloglu A, Uysal D, Bezircioglu I, Bicer M, Inci A. Re- sidual and recurrent disease rates following LEEP treatment in high grade cervical intraepithelial le- sions. Arch Gynecol Obstet 2010; 282: 69–73. 8. Ghaem-Maghami S, Sagi S, Majeed G, Soutter WP. Incomplete excisionofcervicalintraepithelialneopla- siaandriskoftreatementfailure: a meta-analysis. Lan- cet Oncol 2007; 8: 985. 9. Manchanda R, Baldwin P , Crawford R, etal. Eff ectsof- margin status on cervicalintraepithelialneoplasiare- currencefollowing LLETZ in womenover 50 years. BJOG 2008; 98: 833. 10. Reich O, Pickel H, Lahousen M, etal. Cervicalintraepi- thelialneoplasia III: long-term outcomeaftercold- knifeconisationwithclearmargins. Obstet Gynecol 2001; 97: 428. 11. Livasy CA, Moore DT, Van Le L. Theclinicalsignifi can- ceof a negative loopelectrosurgical cone biopsyfo- rhigh-grade dysplasia. Obstet Gynecol 2004; 104: 250. 12. Murdoch JB, Morgan PR, Lopes A, Monaghan JM. Histologicalincompleteexcisionof CIN afterlargeloo- pexcisionofthetransformation zone (LLETZ) mer- itscarefulcfollow up, not retreatement. Br J Obstet Gynecol 1992; 99: 990. 13. Reich O, Pickel H, Lahousen M, etal. Cervicalintraepi- thelialneoplasia III: long-term follow-up aftercold- knifeconisationwithinvolvedmargins. Obstet Gyne- col 2002; 99:193. 14. Krebs HB, Pastore L, Helmka BF. Loopelectrosurgi- calexcisionproceduresforcervicaldysplasia: Experi- ence in a communityhospital. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 289–95. 15. Messing MJ, Otken L, King LA, Gallu DG. LargeLoop- ExcisionoftheTransformation Zone (LLETZ): A Patho- logicEvaluation. GynecologicOncology 1994; 52: 207–11. 16. Duggan BD, Felix JC, Muderspach LI, Gebhardt JA, Groshen S,Morrow CP , Roman LD. Cold-knifeconiza- tionversusconizationbytheloopelectrosurgicalexci- sion procedure: A randomized, prospectivestudy. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 276–82. 17. Bittencourt DD, Zanine RM, Sebastião AM, Taha NS, Speck NG, Ribalta JCL. Numberoff ragments, margin status andthermalartifactsofconizedspecimensfrom LLETZ surgery to treatcervicalintraepithelialneopla- sia. JC - SaoPaulo Med J 2012; 130: 92–6.