MatejaLegan1 Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije Low-dose Aspirin in the Prevention of Preeclampsia IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:perinatologija,nizkedozeaspirina,preventiva,preeklampsija,placenta Uporaba acetilsalicilne kisline (v strokovni in laični javnosti poznana pod lastniškim ime- nom aspirin) ima v nizkem, tj. preventivnem, odmerku v perinatologiji mesto zadnjih 30 let. Aspirin ima kot inhibitor ciklooksigenaze-1 poleg ugodnih endotelijskih učinkov na žilje posteljice tudi pomembne učinke na morfogenezo spiralnih arterij v obdobju tvorbe zrele posteljice, kar je glavni dejavnik v preprečevanju preeklampsije in zastoja plodove rasti, ki je fetalni obraz preeklampsije. Začetek predpisovanja aspirina v nizkem odmer- ku pri nosečnicah z visokim tveganjem za tovrstne zaplete se zato pomika v zgodnejše obdobje nosečnosti, po današnji doktrini v 11. oz. 12. gestacijski teden, nosečnica pa ga lahko, če ni kontraindikacije, prejema do 37. gestacijskega tedna ali celo do konca nose- čnosti. aBSTRaCT KEYWORDS:perinatalmedicine,low-doseaspirin,prophylaxis,preeclampsia,placenta Low-dose aspirin has had its place in perinatal medicine for 30 years. In addition to its endothelial effects, aspirin as a cyclooxygenase-1 inhibitor also importantly influences the morphogenesis of spiral arteries in the maturation of the placenta. This is the most important factor in the prevention of preeclampsia and intrauterine growth retardation, which is the main effect preeclampsia has on the fetus. The initiation of low-dose aspi- rin in pregnant women with high risk for such complications is prescribed from the 11th or 12th gestational week onwards with continuous usage until the 37th week of gesta- tion or even until delivery. 1 Doc.dr.MatejaLegan,dr.med.,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Ginekološkaklinika,Službazamedicinske dejavnostiskupnegapomena,Šlajmerjevaulica3,1000Ljubljana;mateja.legan@kclj.si 291MedRazgl.2020;59(3):291–98 • Pregledni članek UvOD Nizka doza aspirina (NDA), ki pri nas pome- ni 100 mg acetilsalicilne kisline, je najbolj pogosto predpisano zdravilo pri preventi- vi srčno-žilnih zapletov (1, 2). V široki upo- rabi je tudi v preprečevanju zapletov pri nosečnosti, kot sta preeklampsija (PE) in zastoj plodove rasti, čeprav ostajajo dolo- čene kontroverznosti in v velikem številu teh indikacij njegova učinkovitost ni zago- tovljena. Pričujoči članek želi pokazati argu- mente pro et contra v uporabi NDA v pre- ventivi PE oz. prikazati, katere nosečnice so kandidatke za to vrsto zaščite in v katerem obdobju nosečnosti je ta priporočena. Gestacijska hipertenzija in PE sta žilna zapleta nosečnosti, povezana s povečanim nastajanjem tromboksana (angl. thrombo- xane, TX) A2, močnega vazokonstriktorja in stimulatorja agregacije trombocitov, ki se sprošča iz posteljice in trombocitov. Dnevna doza acetilsalicilne kisline v odmerku 1–2 mg/kg telesne mase učinkovito zavre ciklooksigenazo-1 in s tem sintezo TXA2 (3). ZGODOvINSKI RaZvOJ UPORaBE NIZKE DOZE aSPIRINa v PERINaTOLOGIJI Že leta 1979 sta Crandon in Isherwood opa- zila, da so prvorodnice, ki so več kot enkrat na dva tedna vzele aspirin (zaradi različnih vzrokov, praviloma protibolečinskih), zna- čilno redkeje razvile gestacijsko hiperten- zijo ali PE. Opažanje je bilo odmevno in kmalu so predvidevali, da tudi pri mnogo- rodnicah aspirin lahko prepreči PE v nasled- nji nosečnosti. Prve raziskave so bile še opa- zovalne, v letu 1986 pa je bila prebojna raziskava Wallenburga in sodelavcev, ki so izpeljali dvojno slepo, s placebom kontro- lirano raziskavo učinka NDA med 28. gesta- cijskim tednom in porodom. V vzorcu so zajeli 46 žensk, ki so v kliničnem poizkusu pokazale povečano občutljivost na angio- tenzin II in s tem tveganje za razvoj PE ali gestacijske hipertenzije. V skupini, ki je prejemala aspirin, sta le dve ženski razvi- li gestacijsko hipertenzijo, v skupini s pla- cebom pa je bilo zapletov več: štiri gestacijske hipertenzije, sedem PE in ena eklampsija. S spremljanjem malondialdehida (stabilen stranski produkt sinteze TXA2, katerega proizvodnja je bila ob aspirinu okoli 90-% zavrta) v krvi nosečnice so raziskovalci doka- zovali komplianco preiskovank v prejema- nju aspirina, prav tako pa so potrdili zavor- ni učinek aspirina na produkcijo TX (4, 5). V letih in desetletjih, ki so sledila, je NDA dobil mesto v perinatologiji pri žen- skah z vsaj enim dejavnikom visokega tve- ganja za PE (tabela 1) in pri tistih, ki imajo vsaj dva dejavnika zmernega tveganja za PE (tabela 2) (6). V skladu z razumevanjem etio- patogenetskih dejavnikov PE se je pričetek prejemanja NDA pomaknil v zadnje tedne 292 MatejaLegan Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije Tabela 1. Dejavniki visokega tveganja za pre- eklampsijo(6). visoko tveganje za preeklampsijo Preeklampsijav predhodninosečnosti,posebno tistas slabimizidom Večplodnanosečnost Arterijskahipertenzija Sladkornabolezentipa1ali2 Kroničnaledvičnabolezen Avtoimunskabolezen Tabela 2. Dejavniki zmernega tveganja za pre- eklampsijo(6).ITM –indekstelesnemase. Zmerno tveganje za preeklampsijo Nuliparnost Debelost(ITM> 30) Družinskaanamnezapreeklampsije (matialisestra) Socioekonomskidejavniki Starost35letaliveč Dejavnikiosebneanamneze:večko10-letni intervalmedrojstviotrok,predhodenneugoden izidnosečnosti,nizkaporodnamasaotrokaiz predhodnenosečnosti prvega trimestra in prejemanje traja nepre- trgoma do 37. tedna nosečnosti, ko ga pre- kinemo, da se izognemo nevarnosti močnejše periporodne krvavitve (7). Prejemanje NDA zniža tveganje za PE za 10–19%, gestacijsko hipertenizijo za 30 % in rojstvo otroka prenizke porodne mase za 10–20 % (7, 8. 9). NEPRavILNa PLaCENTaCIJa KOT PaTOMORFOLOšKI SUBSTRaT PREKLaMPSIJE Preeklampsija je multisistemska motnja nosečnosti, značilna le za človeško nose- čnost. Klinično se pokaže po 20. gestacij- skem tednu z maternalnim sindromom hipertenzije, edemi, proteinurijo, brez ali z multisistemsko motnjo in fetalnim sin- dromom (upočasnitev rasti, oligohidramnij in prenizka oksigenacija ploda). Patomor- fološki substrat je neoptimalna placentacija z nepravilno prilagoditvijo spiralnega žilja v času nastanjanja zrele posteljice. V nadalj- njem poteku nosečnosti to pelje v povečan sistemski žilni upor, endotelijsko disfunk- cijo, povečano agregabilnost trombocitov in aktivacijo koagulacijskega sistema (10). Patogeneza se pri nuliparnih ženskah lahko razlikuje od tiste pri ženskah s predhodno žilno boleznijo, večplodno nosečnostjo, sladkorno boleznijo ali že predhodno PE (v prejšnji nosečnosti). Patogeneza motnje pred 34. gestacijskim tednom se lahko razlikuje od tiste ob roku, med porodom ali po porodu (11, 12). V odsotnosti proteinurije je PE diagno- sticirana kot hipertenzija, povezana s cere- bralnimi simptomi (glavobol, bliskanje pred očmi), epigastrično bolečino ali bole- čino desnega zgornjega kvadranta, navzeo ali bruhanjem, in sicer brez ali s trombo- citopenijo ter s povišanimi jetrnimi enci- mi. Po drugi strani sta lahko hipertenzija in proteinurija odsotni pri 10–15 % žensk, ki razvijejo hemolizo, patološko povišane krvne koncentracije jetrnih encimov in nizko koncentracijo trombocitov (HELLP sindrom (angl. hemolysis, elevated liver enzy- mes, low platelets)), in pri 38 % tistih, ki raz- vijejo eklampsijo. Frekvenca PE je 2–7% pri zdravih nuliparnih ženskah, mnogo večja pa je pri arterijski hipertenziji, večplodnih nosečnostih in predhodnih PE, nosečnostni sladkorni bolezni in predhodni trombofili- ji. Debelost je pomemben rizični dejavnik za PE; tveganje raste z indeksom telesne mase in je v povezavi z zmanjšano občutljivost- jo na insulin (7, 10, 12, 13). Zdrava nosečnost je stanje povečanega sistemskega vnetja. Vsi dejavniki, ki pospe- šujejo maternalni vnetni odgovor, kot so infekcije in revmatske bolezni, predispo- nirajo žensko za PE (14, 15). V normalnem poteku nosečnosti v zgodnjih tednih gesta- cije citotrofoblastne celice vdrejo v trofo- blastni pokrov. Trofoblastne celice konti- nuirano migrirajo v deciduo in kolonizirajo placentarno posteljico miometrija. Ko pri- dejo v stik s spiralnimi arterijami, trofoblast vdre v lumen in tvori intraluminalne ste- bričke. Endovaskularni trofoblast nado- mesti endotelij spiralnih arterij in vdira v njihovo medijo, kar povzroči destrukcijo elastične tunike medije in oblikuje endo- telijski epitel. S tem nastane široko niz- kouporovno žilje, ki v nosečnosti zagotovi dobro in dovoljšnjo oskrbo ploda (10, 16). PE je posledica motnje v fazi invazije endova- skularnega trofoblasta v maternalno pla- cento (decidualno ploščo), ki poteka med 11. in 16. gestacijskim tednom, povsem pa je zaključena do 20. gestacijskega tedna (10, 17). Obstajata dve teoriji o nastanku PE. Zagovorniki žilne teorije menijo, da je kli- nična slika posledica ishemično-reperfu- zijskega odgovora preplitke posteljice. Trofoblastni vdor je bil nezadosten in posle- dično se spiralno žilje ni preuredilo v širo- ko nizkouporovno žilje. Ishemični odgovor nezadostne posteljice vodi v oksidativni stres in žilno bolezen (10, 17–19). Zagovorniki imunske teorije pa v prvi vrsti zagovarja- jo stališče, da vnos semena sproži imunski odgovor tipa 2 po Gellu in Coombsu proti paternalnim antigenom, kar je v povezavi 293MedRazgl.2020;59(3): s skromnejšim razvojem posteljice. PE tako obravnavajo kot maternalno-paternalno imunsko maladaptacijo. Materina aloimu- na reakcija je izzvana z zavrnitvijo fetalnega alografta (16, 17). Možna je kombinacija obeh razlogov. PaTOFIZIOLOšKI MEHaNIZMI PREvENTIvNEGa UČINKOvaNJa NDa IN UMESTITEv PRIČETKa PREJEMaNJa TEGa v NOSEČNOSTI Acetilsalicilna kislina blokira katalitično mesto encima ciklooksigenaza, ki omogoča, da iz arahidonske kisline nastanejo eiko- zanoidi: prostaciklini v endotelijskih celi- cah (prostaglandin (PG) I2, PGE2, PGD2, PGF2α) in TX v trombocitih (zlasti TXA2). Prostaciklini so vazodilatatorji, zavirajo žilno remodelacijo in agregacijo trombo- citov. TXA2 pa deluje vazokonstriktorno, inducira žilno remodeliranje in povečuje agregacijo ter adhezijo trombocitov (20). Acetilsalicilna kislina bolj zavira nastajanje TXA2 kot prostaciklinov (prvenstveno PGI2). Endotelij namreč že nekaj ur po odmerku obnovi produkcijo encima ciklo- oksigenaze, medtem ko brezjedrni trom- bociti tega niso sposobni in šele novonastali trombociti po 7–10 dneh obnovijo produk- cijo ciklooksigenaze za tvorbo TXA2 (21). Med normalno nosečnostjo je ravnote- žje med endotelijskimi PG in trombocitni- mi TX na strani endotelijskih PG, ki delujejo vazodilatorno in zoper prekomerno agre- gacijo trombocitov. Ob neoptimalni ali nepravilni placentaciji pa placentarna ishe- mija in posledični oksidativni stres placente povzročita sproščanje citokinov in topne fsm-podobne tirozinske kinaze 1 (angl. soluble fsm-like tyrosine kinase 1, sFlt-1), ki aktivirajo povečano produkcijo ciklooksi- genaze in sprožijo endotelijsko disfunkcijo in aktivacijo sistema prokoagulacije. V pri- meru PE, TXA2 iz trombocitov skokovito poraste, medtem ko PG padejo. Danes vemo, da je nesorazmerje prisotno že od 13. tedna gestacije pri pacientkah z visokim tvega- njem za PE (22). Izvorna ideja uporabe NDA je, da bi antiagregacijski agens lahko doga- janje zavrl ali celo preprečil. NDA inhibira s TX inducirano vazokonstrikcijo in pato- loško koagulacijo krvi v posteljici (3). Že dva tedna prejemanja NDA lahko izboljša raz- merje TXA2/PGI2 (23). Danes vemo tudi, da v hipoksičnih pogo- jih acetilsalicilna kislina inhibira ekspresijo sFlt-1 v trofoblastu posteljice (24). Protein sFlt-1 je topna oblika receptorja žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (angl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ki se veže na cirkulirajoči placentarni rastni dejavnik (angl. placental growth factor, PlGF) in VEGF, ter tako deluje kot močan antian- giogeni dejavnik. SFlt-1 je v krvi prisoten v visoki koncentraciji pri ženskah s PE ali tistih, ki jim ta grozi. Skupaj s PlGF je danes označevalec PE oz. tveganja za PE; višje kot je razmerje sFlt-1/PlGF, večje je tveganje (25, 26). Poleg učinkovanja danes že povsem opi- sane zmanjšane produkcije sFlt-1 na raz- merje TX/PG v korist vazodilatacije imamo tudi histološke dokaze, da se acetilsalicil- na kislina vpleta v histomorfološko doga- janje v posteljici: pospešuje adhezivnost mezenhimskih stromalnih celic in zavira produkcijo vnetnih citokinov. Vsi ti znan- stveni dokazi potrjujejo domnevo, da upo- raba NDA prepreči nezadostno transfor- macijo spiralnega žilja placente v fazi tvorbe zrele placente med 12. in 16. tednom, česar se zgolj z vplivom na ciklooksigena- zo ni dalo pojasniti, ne da bi zvenelo pre- več poenostavljeno (27–30). Srčno-žilne raziskave so pokazale, da acetilsalicilna kislina preko acetilacije sintaze dušikovega oksida (NO), povečuje njegovo produkcijo v endoteliju in s tem deluje vazo- dilatorno in kardioprotektivno. Raziskava Helgadottirjeve in sodelavcev na testnih podganah je pokazala, da je dilatacija ute- rinih arterij ob prejemanju acetilsalicilne kisline v pomembni meri posledica pove- čane produkcije NO, saj je blokada NO sin- 294 MatejaLegan Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije taze za 80 % zmanjšala učinek acetilsalicil- ne kisline. Ta mehanizem delovanja učinkuje pravzaprav še vso nadaljnjo nosečnost, od zaključene placentacije naprej (31, 32). Krešejo se mnenja o časovni umestitvi prejemanja NDA. Metaanalize več rando- miziranih raziskav kažejo, da je profilakti- čna raba NDA, začeta pred 16. gestacijskim tednom in nadaljevana neprekinjeno viso- ko v tretji trimester nosečnosti, povezana z značilno nižjo prevalenco PE, prezgod- njega poroda, komplikacij placente in roj- stev otrok s prenizko porodno maso. Poleg znanih ugodnih endotelijskih učinkov se zdi, da je ključen ugoden učinek acetilsalicilne kisline na dobro transformacijo spiralnih arterij materinega dela posteljice v široko nizkouporovno žilje, ki omogoča dobre pre- toke skozi posteljico in preprečuje gesta- cijsko hipertenzijo ter PE (29, 30, 33). Številne metaanalize kažejo, da se uporaba NDA pred 16. gestacijskim tednom kaže v znižani incidenci PE, zastoja plodove rasti in peri- natalne smrti, medtem ko NDA, dodan po 16. gestacijskim tednom, ni imel značilnih učinkov na te kazalce. Metaanaliza iz leta 2016 Meherja in sodelavcev, ki je zajela 31 randomiziranih raziskav, je pokazala, da je antiagregacijska terapija začeta pred in po 16. tednu nose- čnosti učinkovita v preprečevanju PE. Avtorji menijo, da tudi ima NDA, uveden po 16. gestacijskem tednu, pozitiven učinek, in zagovarjajo, da ga ima smisel uvesti tudi kasneje, saj dokončanje placentacije res teče med 14. in 15. gestacijskim tednom, a traja do 20. tedna (10, 16, 17, 34). Če NDA niža incidenco PE skozi vpliv na endotelij- sko disfunkcijo, si zlahka razložimo, zakaj je učinkovit tudi, če ga damo kasneje med gestacijo (3). Murtoniemi in sodelavci so pri visokorizični kohorti nosečnic zaznali, da pred 14. gestacijskim tednom dodan NDA viša PlGF, posebej v drugi polovici gestacije. S tem zagovarjajo prejemanje NDA visoko v zadnji trimester. PlGF pripada družini VEGF, izloča ga trofoblast, in je vključen v rast in diferenciacijo posteljice. Pred PE PlGF v serumu ženske značilno upade (25, 26, 35). Raziskava Rolnika in sodelavcev je poka- zala, da NDA, dodan med 11. in 14. gesta- cijskim tednom, pomembno zniža zgodnjo PE (tisto pred 34. gestacijskim tednom), ne pa incidence pozne PE. Geneza PE je namreč različna pri tistih pred terminom in tistih ob terminu. Pri slednjih ima verjetno večjo vlogo disfunkcionalen endotelij in manj slabše razvita placenta, na eno in drugo pa učinkuje NDA, ki ga ima glede na množi- no prijemališč smisel uvesti tudi po even- tuelno zamujeni zgornji uvedbi med 11. in 12. gestacijskim tednom (7). Rombergova in sodelavci so v meta- analizi 45 raziskav primerov s kontrolami pokazali, da ima v zgodnji nosečnosti dodan NDA v razponu dnevnega odmerka med 60 in 150 mg od odmerka odvisen učinek, optimalen pri 100 mg NDA dnevno, včasih 150 mg dnevno, odmerki NDA do 80 mg dnevno pa so lahko nezadostni. NDA s pri- četkom prejemanja pred 16. gestacijskim tednom pomembno zniža tveganje za hudo PE in upočasnitev rasti ploda. Kasneje uve- den NDA ima zmeren ali pa nepomemben učinek glede incidence PE, hude PE in zavo- re rasti ploda (36, 37). ZaKLJUČEK Učinki NDA presegajo čas placentacije. Kontinuirana antiagregacijska in vazodi- latorna učinka na placentarno žilje sta tista, ki žensko tudi skozi nadaljnjo nosečnost varujeta pred zapleti PE in nezadostne poste- ljice. V perinatologiji raziskave incidence zaple- tov govorijo v prid dejstvu, da je učinek NDA majhen ali pa nezadosten, če ni placentacija prej ugodno zaključena. Le prejemanje ace- tilsalicilne kisline, ki se je pričelo pred 16. gesta- cijskim tednom, je namreč povezano z značil- no nižjo incidenco zgodnjega nastopa PE (pred 34. tednom) (29, 30, 36). Uvedba ace- tilsalicilne kisline po 16. ali 18. gestacijskem 295MedRazgl.2020;59(3): tednu po več metaanalizah ni povezana z značilnimi učinki na opazovane končne parametre, a rezultat ni dosleden, saj ob- stajajo tudi raziskave, ki potrjujejo, da dobrobit obstaja tudi kasneje (34). Po ne- katerih raziskavah se zdi, da pri kasnejši uvedbi NDA v ospredje stopijo potencial- ni nevarni dolgoročni učinki acetilsali- cilne kisline. NDA naj ne bi bil povezan z incidenco abrupcije (odstopa) posteljice (8). Metaanaliza Robergeove in sodelavcev pa je ob primerjavi med skupinama z zgodnjo oz. pozno uvedbo NDA pokazala večjo inci- denco odstopov posteljice pri skupini s pozno uvedbo NDA (blizu statistične zna- čilnosti), čeprav so vse udeleženke NDA po uvedbi prejemale kontinuirano. Glede na to raziskavo se zdi, da izostali zgodnji učinek acetilsalicilne kisline lahko vpliva na nadalj- njo dobrobit prejemanja preventivnega zdravila (38). Nepomembne niso niti nacionalne poseb- nosti NDA: tako je NDA v ZDA 81 mg, pri nas 100mg acetilsalicilne kisline, v raziskavi ASPRE (Combined Multimarker Screening and Randomized Patient Treatment with Aspirin for Evidence-Based Preeclampsia Prevention) pa 150mg (7). Čeprav ima NDA dober varnostni profil tako za mater kot za plod, pa je število pacientk, izpostavljenih NDA 150 mg majhno, varnost preventive s 150 mg pa mora biti še potrjena. Ne gre pozabiti niti na dejstvo, da tudi NDA prehaja placentarno bariero in zavira agregacijo plodovih trombocitov in tako obstaja teo- retično tveganje za in utero cerebralne krva- vitve. To tveganje je sicer izjemno majhno, a primeri lahko postanejo številčnejši ob morebitni široki uporabi NDA v prihodno- sti (39, 40). Potrebne so seveda še nadaljnje opazovalne raziskave v daljšem časovnem obdobju, a se je treba zavedati, da NDA osta- ja diferentno zdravilo, katerega uporaba mora ostati skrbno pretehtana in izbrana. Danes večina ginekološko-porodniških združenj zagovarja prejemanje NDA pri nosečnicah z enim visokim dejavnikom tveganja in tistih z dvema ali več zmerni- mi dejavniki tveganja za zaplete, ne pred- pišemo pa ga nosečnici z nizkim tveganjem za PE (predhoden nekompliciran porod ob roku). NDA je treba pričeti pred 16. gesta- cijskim tednom (najbolje med 11. in 12. ted- nom), a najkasneje do 28. gestacijskega tedna (zajete so tudi indikacije rutinskih ute- rinih dopplerskih meritev, če so patološke), pod nadzorom pa ga nato kontinuirano daje- mo do dopolnjenega 37. gestacijskega tedna, ko ga prekinemo zaradi bližajočega se poroda in neželene podaljšane krvavitve ob NDA (6, 41). 296 MatejaLegan Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije LITERaTURa 1. MevesSH,HummelT,EndresHG,etal.Effectivenessofantiplatelettherapyinatheroscleroticdisease:com- paringtheASAlow-responseprevalenceinCVD,CADandPAD.JThrombThrombolysis.2014;37(2):190–201. 2. SaitoY,OkadaS,OgawaH,etal.Low-doseaspirinforprimarypreventionofcardiovasculareventsinpatients withtype2diabetesmellitus:10-yearfollow-upofa randomizedcontrolledtrial.Circulation.2017;135(7): 659–70. 3. PerroneMG,ScilimatiA,SimoneL,etal.SelectiveCOX-1inhibition:a therapeutictargettobereconsidered. CurrMedChem.2010;17(32):3769–805. 4. CrandonAJ,IsherwoodDM.Effectofaspirinontheincidenceofpreeclampsia.Lancet.1979;313(8130):1356. 5. WallenburgHCS,DekkerGA,etal.Low-doseaspirinpreventspregnancy–inducedhypertensionandpreeclampsia inangiotensin-sensitiveprimigravidae.Lancet.1986;327(8471):1–3. 6. ACOGComitteeOpinionno.743.Low-doseaspirinuseduringpregnancy.ObstetGynecol.2018;132(1):e44–e51. 7. RolnikD,WrightD,PoonLC,etal.Aspirinversusplaceboinpregnanciesathighriskforpretermpreeclampsia. NEnglJMed.2017;377(7):613–22. 8. AskieLM,DuleyL,Henderson-SmartDJ,etal.Antiplateletagentsforpreventionofpre-eclampsia:a meta- analysisofindividualpatientdata.Lancet.2007;369(9575):1791–8. 9. XuTT,ZhouF,DengCY,etal.Low-doseaspirinforpreventingpreeclampsiaanditscomplications:a meta- analysis.JClinHypertens(Greenwich).2015;17(7):567–73. 10. SibaiB,DekkerG,KupfermincM.Pre-eclampsia.Lancet.2005;365(9461):785–99. 11. NessRB,RobertsJM.Heterogeneouscausesconstitutingthesinglesyndromeofpreeclampsia:a hypothesis andimplications.AmJObstetGynecol.1996;175(5):1365–70. 12. VartenLJ,SkjaervenR.Ispreeclampsiamorethanonedisease?BJOG.2004;111(4):298–302. 13. WilsonBJ,WatsonBS,PrescottGJ,etal.Hypertensivediseasesofpregnancyandriskofhypertensionand strokeinlaterlife:resultsfromcohortstudy.BMJ.2003;326:1-7. 14. WolfbergAJ,Lee-ParritzA,PellerAJ.Associationofrheumatologicdiseasewithpreeclampsia.ObstetGynecol. 2004;103(6):1190–3. 15. VonDadelszenP,MageeLA.Couldaninfectioustriggerexplainthedifferentialmaternalresponsetotheshared placentalpathologyofpreeclampsiaandnormotensiveintrauterinegrowthrestriction?ActaObstetGynecol Scand.2002;81(7):642–8. 16. KlimanHJ.Uteroplacentalbloodflow.Thestoryofdecidualization,menstruation,andtrophoblastinvasion. AmJPathol.2000;157(6):1759–68. 17. PijnenborgR,BlandJM,RobertsonWB,etal.Uteroplacentalarterialchangesrelatedtointerstitialtrophoblast migrationinearlypregnancy.Placenta.1983;4(4):397–414. 18. KaufmannP,BlackS,HupertzB.Endovasculartrophoblastinvasion:implicationsforthepathogenesisof intrauterinegrowthretardationandpreeclampsia.BiolReprod.2003;69(1):1–7. 19. ZhouY,DamskyCH,FisherSJ.Preeclampsiaisassociatedwithfailureofhumancytotrophoblaststomimic a vascularadhesionphenotype.JClinInvest.1997;99(9):2152–64. 20. SmithWL.Theeicosanoidsandtheirbiochemicalmechanismsofaction.BiochemJ.1989;259(2):315–324. 21. MacloufJ,BellucciS.Roleofprostaglandinsandthromboxanesincardiovascularphysiopathology.PresseMed. 1985;14(30):1603–6. 22. WalshSW.Low-doseaspirin:treatmentfortheimbalanceofincreasedtromboxaneanddecreasedprostacyclin inpreeclapsia.AmJPerinatol.1989;6(2):124–32. 23. PernebyC,VahterM,AkersonA,etal.Thromboxanemetaboliteexcretionduringpregnancy –influenceof preeclampsiaandaspirintreatment.ThrombRes.2011;127(6):605–6. 24. LiC,RaikwarNS,SantillanMK,etal.AspirininhibitsexpressionofsFLT1fromhumancytotrophoblastsinduced byhypoxia,viacyclo-oxygenase1.Placenta.2015;36(4):446–53. 25. AkolekarR,SyngelakiA,PoonL,etal.Competingriskmodelinearlyscreeningforpreeclampsiabybiophysical andbiochemicalmarkers.FetalDiagnTher.2013;33(1):8–15. 26. WrightD,SyngelakiA,AkolekarR,etal.Competingriskmodelinscreeningforpreeclampsiabymaternal characteristicsandmedicalhistory.AmJObstetGynecol.2015;213(1):62.e1–62.e10. 27. LinL,LiG,ZhangW,etal.Low-doseaspirinreduceshypoxia–inducedsFLT1releaseviatheJNK/AP-1pathway inhumantrophoblastandendothelialcells.JCellPhysiol.2019;234(10):18928–41. 297MedRazgl.2020;59(3): 28. KhanabdaliR,Shakouri-MotlaghA,WilkinsonS,etal.Low-doseaspirintreatmentenhancestheadhesion ofpreeclampticdecidualmesenchymalstem/stromalcellsandreducestheirproductionofpro-inflammatory cytokines.JMolMed(Berl).2018;96(11):1215–25. 29. RobergeS,NicolaidesKH,DemersS,etal.Preventionofperinataldeathandadverseperinataloutcomeusing low-doseaspirin:a meta-analysis.UltrasoundObstetGynecol.2013;41(5):491–9. 30. BujoldE,RobergeS,LacasseY,etal.Preventionofpreeclampsiaandintrauterinegrowthrestrictionwith aspirinstartedinearlypregnancy.A meta-analysis.ObstetGynecol.2010;116(2Pt1):402–14. 31. TaubertD,BerkelsR,GrosserN,etal.Aspirininducesnitricoxyiereleasefromvascularendothelium:a novel mechanismofaction.BrJPharmacol.2004;143(1):159–65. 32. HelgadottirH,TropeaT,GizurarsonS,etal.Aspirincausesendothelium-dependentvasodilationofresistance arteriesfromnon-gravidandgravidrats.PregnancyHypertens.2019;15:141–5. 33. NavaratnamK,AlfirevicA,AlfirevicZ.Lowdoseaspirinandpregnancy:howimportantisaspirinresistance? BJOG.2016;123(9):1481–7. 34. MeherS,DuleyL,HunterK,etal.Antiplatelettherapybeforeorafter16thweeks’gestationforpreventing preeclampsia:anindividualparticipantdatameta-analysis.AmJObstetGynecol.2017;216(2):121–8. 35. MurtoniemiK,VahlbergT,HämäläinenE,etal.Theeffectoflow-doseaspirinonserumplacentalgrowth factor levelsina high-riskPREDOcohort.PregnancyHypertens.2018;13:51–7. 36. RobergeS,BujoldE,NicolaidesKH.Aspirinforthepreventionofpretermandtermpreeclampsia:systematic reviewandmetaanalysis.AmJObstetGynecol.2018;218(3):287–93. 37. VanVlietEOG,AskieLA,MolBWJ,etal.Antiplateletagentsinthepreventionofspontaneouspretermbirth: a systematicreviewandmeta-analysis.ObstetGynecol.2017;129(2):327–36. 38. RobergeS,BujoldE,NicolaidesKH.Meta-analysisontheeffectofaspirinuseforpreventionofpreeclampsia on placentalabruptionandantepartumhemorrhage.AmJObstetGynecol.2018;218(5):483–9. 39. Hertz-PicciottoI,Hopenhayn-RichC,GolubM,etal.Therisksandbenefitsoftakingaspirinduringpregnancy. EpidemiolRev.1990;12:108–48. 40. SasidharanCK,KuttyPM,Ajithkumar,SajithN.Fetalintracranialhemorrhageduetoantenatallowdoseaspirin intake.IndianJPediatr.2001;68(11):1071–2. 41. CoomarasamyA,PapaioannouS,GeeH,etal.Aspirinforthepreventionofpreeclampsiainwomenwith abnormal uterinearterydoppler:a meta-analysis.ObstetGynecol.2001;98(5Pt1):861–6. Prispelo12. 12. 2019 298 MatejaLegan Nizka doza aspirina v preprečevanju preeklampsije