RAK DANES IN RAK SEST DESETLETIJ NAZAJ Prof. dr. Maja Primic Žakelj, dr. med., oddelek za epidemiologijo, onkološki inštitut Ljubljana Uvod Zanimanje za maligne bolezni se je povečalo v drugi polovici 20. stoletja, ko nalezljive bolezni zaruđi izboljšanja življenjskih pogojev, odkĺida antibiotikov in uvedbe cepljenj vsaj v razvitem Svetu niso bile več najpomembnejši vzľok smľti. Rak pa seveda ni nova bolezen. Kostne tumoľje in nekatere druge malignome So odkrili že pľi pregledovanju egipčanskih mumij. opise simptomov in znakov, ki jih pripisujemo malignim boleznim, so našli V kitajskih in arabskih ľokopisih. Izraz "karcinom'' je uvedel Hipokrat v 4. stoledu pred našim štetjem z gľško besedo ''karkinos''' kar označuje morsko źival., raka. Tako ga je poimenoval po videzu nekaterih tumorjev, pa tudi zato,ker se bolezen kot rak s svojimi kleščami širi v oddaljene oľgane. Ceprav je poudaľjal pomen okolja pri nastanku bolezni pri človeku, pa je menil, da raka povzľoča pľesežek ''črnega źo|ča", ki ga izdelujeta vľanica in želodec, ne pa jetra. Njegov nauk je pľevladoval v medicini skozi ves sľednji vek in šele v renesansi so pľičeli dvomiti o pľavilnosti njegove ruzlage nastanka bolezni. V znanem ďelu De moľbis artificium je F-amazzini (eta l7l3 zapisal, da ľedovnice pogosteje kot druge ženske zbolevajo za rakom dojk zato, keľ nimajo otľok. To zgodnje klinično odkľitje je stoletje kasneje statistično potrdil Rigoni-Steľn. Ugotovil je, da je ľak dojk petkĺat pogostejši med nunami kot med drugimi ženskami. Leta 1775 je Sir Percival Pott opisal raka mošnje pľi dimnikarjih. Ta povezava poklica in raka je mejnik v onkološki epidemiologiji, saj je pľvi opis ľaka kot poklicne bolezni. Pottovo delo je nadaljeval Henľy Butlin, kiruľg v bolnišnici Svetega Bartolomeja v Londonu. Ugotovil je, da je bilo pri dimnikarjih, ki so nosili zaščitna oblačila, tega ľaka bistveno manj. S tem je pokazal na pomen okolja pri nastanku raka in na možnosti za njegovo pľeprečevanje. Razvoj vitalne statistike' zbiranja podatkov o umľljivosti in vzrokih smfii ob koncu 19. stoleda,je omogočil proučevanje razširjenosti ľakavih bolezni v raznih populacijah. William Farľ iz Anglije in Maľc d'Espin iz Svice sta pľipľavila poseben sistem poimenovanja in ľazvľščanja vzrokov smľti, Mednarodno klasifikacijo bolezni. Enotno razvrščanje vzrokov smľti je omogočilo boljšo mednaľodno primerljivost teh podatkov. Leta I9I5 je bila objavljena knjiga z naslovom Umrljivost za rakom po Sveĺu, prva obsežnejša primerjava te vrste v zgodovini. Potreba po natančnejših, zanesljivejših in obsežnejših podatkih o raku na kakem podľočju, kot jih je mogoče dobiti na osnovi statistike umĺljivosti, je privedla do 19 ustanavljanja populacijskih registrov raka. Prvi populacijski register raka v Evropi je bil ustanovljen leta 1929 v Hamburgu, peti pa je bil slovenski, ustanovljen leta 1950. Danes deluje več kot 300 populacijskih registrov ľaka, ki pokľivajo okĺog57o Svetovnega prebivalstva.Zbirajo in obdelujejo podatke o incidenci, številu novih primerov raka na svojem podľočju, številu vseh, kdajkoli zdľavljenih bolnikov (pľevalenca) in o njihovem preživetju. Ustanavljanje ľegistrov je omogočilo pridobiti natančnejše podatke o bremenu raka in usmerjalo nadaljnji razvoj onkološke epidemiologije v drugi polovici 20. stoletja. Čep.av so bile nekatere raziskave naľejene źe pređ začetkom 20. stoleda, se je onkološka epidemiologijarazmahrĺlapredvsem po dľugi svetovni vojni. V petdesetih letih prejšnjega stoleda so bili objavljeni izsledki klasičnih raziskav o povezanosti kajenja s pljučnim rakom in nekaterih kemikalij z ľakom sečnega mehuľja' Proučevanje razlik v incidenci raka po Svetu, študije zbolevanja za ľakom med priseljenci in izsledki analitičnih epidemioloških ľaziskav so pripeljali do spoznanja, da je večji delež rakov posledica delovanja kemičnih, fizikalnih in bioloških dejavnikov iz okolja in da je rak končni rczultat medsebojnega učinkovanja dejavnikov iz okolja, dedne zasnove in naključja. Vsa ta spoznanja pa ne bi imela pomena' če ne bi pripomogla k osnovnemu cilju onkološke epidemiologije, spoznanju dejavnikov tveganja in prepľečevanju zbolevanja in umiranja zarakom. Razšiľjenost ľaka po svetu Po ocenah strokovnjakov Mednaľodne agencije za raziskovanje raka je bilo leta 2000 po svetu 10,1 milijona novih primerov ľaka, 5,3 milijona med moškimi in 4,7 milijona med ženskami. Za rakomje umĺlo 6,2 milijona |juďi (4,7 milijona moških in2,7 mĺlijona žensk). ođ leta 1990 sta se incidenca in umľĘivost povečali zaŻŻ7o. Kljub temu, da se je breme ľaka v celoti povečalo, tudi zaľadi staľanja prebivalstva, pa je v zadnjih desetletjih pĄšnjega stoletja vsaj na nekaterih področjih opazen napredek pri nadzorovanju raka. Tako se umrljivost zarakomv ZDA in nekaterih zahodnoevropskih državah v starosti 35-64 |et zamanjšuje, pľedvsem na račun ľakov, ki so povezani pľetežno s kajenjem, pa tuđi nekateľih drugih, kot npr. želodčnega ľaka' ľaka dojk in matemičnega Vratu. Izsledki študije EurocarekaŹejo, da se pľeživede bolnikov z rakom v Evľopi izboljšuje. Po incidęnci so po svetu najpogostejši raki pljuč, dojk, debelega črevesa in danke, želodca in jeter. Vrsta rakov, ki prevladujejo na kakem svetovnem področju, je odvisna pľedvsem od dejavnikov, ki so povezani z njenim nastankom. Veliko število dejavnikov tveganja so ugotovili z bazičnimi in epidemiološkimi ľaziskavami v zadnjih desetletjih pĘšnjega stoletja. Rezultate vseh ľaziskav zbira in v posebnem programu ocenjuje Mednarodna agencija za raziskovanje raka. Żo Skupine strokovnjakov, ki jih povabijo k sodelovanju, pregledajo vse objavljene izsledkę bazičnih in epidemioloških ľaziskav in po dogovorjenih merilih proučevane dejavnike razvrstijo v eno ođ štirih skupin' V prvo uvrstijo tiste, ki so za človeka dokazano rakotvorni; v drugi skupini so tisti, zakaterevzročnazveza še ni dokazana, je pa verjetna (za skupino "Ża" je ta možnost večja, za skupino "2b" pa manjša). V tretji skupini so kemikalije in drugi dejavniki, ki so jih siceľ že proučevali, vendar jih tľenutno še ni mogoče uvrstiti v nobeno od prej omenjenih skupin in tudi ne v četr1o, kamoľ sodijo kemikalije, ki veľjetno za človeka niso kaľcinogene. Najpogostejši raki in dejavniki tveganja Revščina in slabi socialnoekonomski pogoji so najpomembnejši za šiľjenje nalezljivĺh bolezni, ki so povezane tudi z rakom. Cenijo, da je I8%o vseh ľakov posledica kľoničnih infekcij, Ż5vo v ďržavah v razvoju in manj kot l}vo na razvitih svetovnih podľočjih. Jetľni ľak, najpogostejši v ľevnih področjih Afrike, je posledica kĺonične okuŽbe z virusom hepatitĺsa B, k nastanku pa pľispeva tudi hrana, ki je okužena z aflatoksinom. Velika študija v Gambiji v devetdesetih letih prejšnjejga stoletja je pokaza|a, kako pomembno je cepljenje proti hepatitisu za pľepľečevanje tega ľaka. ZaI pa danes podľočja' Ęeľ je veliko jetmega raka, nimajo uvedenega cepljenja, saj za te progľame nimajo dovolj denarja. Tudi ľak mateľničnega vľatu, za katerega so študije v osemdesetih in devetdesetih letih prejšnjega stoletja pokazale, da je povezan z okuźbo z nekaterimi virusi iz družine papiloma, je pogostejši na manj razvitlh področjih južne Ameľike in Afrike' Pľesejanje, odkľivanje predrakavih sprememb v celicah materničnega Vľatu, je oľganiziľano le v nekateľih ďrž'avah; povsod tam, kjer tečejo dobľo organizirani pľogrami, se zbolevanje Za tem rakom, ki prizadene pľedvsem mlajše ženske, zmanjšuje. Razvĺtost in blagostanje pa spľemljajo dľuge težave: zgodovinsko zgodnejša izpostavljenost karcinogenom na delovnih mestih, tobačna epidemija in zahodni način življenja, povezan z nepravilno prehľano, s čezmerno telesno težo in premajhno telesno dej avnosdo. Z javĺozdravstvenega vidika ima kajenje cigaľet za zďravje pľebivalstva in zbolevanje za ľakom pľav gotovo najhujše posledice. Epidemiološke ľaziskave so do druge polovice petdesetih letŻ0. stoletja neizpodbitno pokazale, da je kajenje vzročno povezano s pljučnim ľakom; leta 1964 je ameriški zdravstveni ministeľ to zapisal v svojem Znanem poľočilu. Sledile so raziskave, ki so pokazale, da je ogroženost kadilcev cigaret s pljučnim ľakom ľes največja, vendar se je izkazalo, da je kajenje povezano tudi s številnimi dľugimi ľaki. Skupina 29 strokovnjakov iz 12 drźav je na letošnjem spomladanskem sestanku v Mednarodni agenciji za ŻI ľaziskovanje raka ponovno pregledala vse novejše raziskave o posledicah aktivnega, pa tudi pasivnega kajenja. Ze dolgo znanemu seznamu rakov, povezanih s kajenjem, med katerimi so pljučni rak, rak gr|a, žre|a, požiralnika, trebušne slinavke in sečnega mehurja, so dodali še nove, zakateĺe dotlej ni bilo dovolj dokazov, da so res vzročno povezani s kajenjem: želodčni in ledvični ľak, rak mateľničnega vratu in mieloično levkemijo. Niso pa potrdili povezanosti kajenja z ľakom prostate, materničnega telesa in dojk. ocenjujejo, da je v dvajsetem stoledu za posledicami kajenja umrlo več kot 100 milijonov ljudi' Ce se število kadilcev v prihodnje ne bo zmanjševalo, se bo število smrti zaradi tobaka do leta Ż0Ż0 povzpelo na 10 milijonov letno. Kajenje pomembno skrajša povpľečno pričakovano življenjsko dobo, saj četrtina kadilcev umľe Že v sľednji življenjski dobi (med 35' in 69. letom starosti). Svetovni podatki o incidenci in umľljivosti za pljučnim ľakom każejo, kako se je tobačna e3idemija širila iz zahoda proti vzhodu in z razvitĺh na manj razvita področja. Cepľav je zaskĺbljujoč porast kadilcev med mladino, pa bo na tľend pljučnega raka v naslednjih dveh desetletjih vplivalo predvsem opuščanje kajenja med odraslimi kadilci. Ekonomski, socialni in tehnološki razvojje v drugi polovici 20. stoletja dodobra spľemenil življenjski slog velikih skupin pľebivalstva v razvitem svetu in na mestnih podľočjih deźe| v ľazvoju. Posledici spľemenjenega načina življenja sta čezmeľna telesna teža in debelost, v indusĘsko razvitĺh drŽavah pľedvsem zarudi ptemajhne telesne dejavnosti, v manj razvitih pa zaraďi boljše preskľbe s hrano. Lęta 1978 je bila v ZDA, na primer, preteźka četrtina pľebivalstva, leta 1990 źe tľedina, danes pa skoraj 607o. V Evropi je pretežka približno polovica prebivalstva. Porušenemu energetskemu ravnovesju v nekaj desetletjih sledijo kľonične bolezni, med njimi ľaki debelega čľevesa in danke, dojk' endometľija in ľak pľostate. Poleg kajenj a je nezdrav življenjski slog drugi najpomembnejši preprečljiv dejavnik tveganja številnih rakov. Izboljšanje življenjskih ľazmer in več sadja in zelenjave v prehrani pa naj bi bila vzrokza to, da se zbo(evĄe za želodčnim rakom povsod počasi zmanjšuje. Raziskave v zadnjih desetletjih prejšnjega stoletja so seveda pľivedle še do številnih novih spoznanj o povezanosti nekaterih vrst raka s kemičnimi in fizikalnimi dejavniki, od kateľih velja omeniti sevanja, tako ionizirajoča kot neionizirajoča (sevanje UV in posledice čezmernega sončenja, še vedno raziskovane morębitne posledice elektromagnetnih polj nizkih in visokih frekvenc). Molekulaľna epidemiologija in genetika odkľivata dedno spremenjene gene, ki posameznikom večajo ogroženost z nekateľimi raki (npľ. BRCA I inŻ z rakom dojk). Upamo lahko, da bodo ľaziskavę v prihodnjih desetledih omogočile ne le ugotavljanje teh sprememb, ampak tudi ustreznejše ukľepanje proti njim' njihovo popľavlj anje oz. zđravljenje. Zavse pa ostaja zgodovinskega pomena ocena Dolla in Peta iz leta 1980 o deležu smľti za rakom, ki bi ga v ZDA lahko pripisali dotlej znanim nevarnostnim ŻŻ dejavnikom, med katerimi so najpomembnejši vsi že omenjeni, kajenje, alkohol in pľehľana, reproduktivni đejavniki in način spolnega tiv|jenja. Vsi ostali dejavniki' čeprav pomembni za ogroženega posameznika, so s populacijskega vidika manj pomembni, saj jim je izpostavljen majhen delež prebivalstva. V domeno onkološke epidemiolog'je pa ne sodi le ľaziskovanje dejavnikov tveganja, pač pa tuđi pľoučevanje učinkovitosti raznih preiskav in testov začim pľejšnje odkľivanje ľaka ali predrakavih spľememb pri asimptomatskih pľimerih, t. i. pľesejanje. To ne zmanjšuje incidence raka, pač pa omogoča uspešnejše zdľavljenje in s tem zmanjšuje umrljivost zatakom. Tako se je na osnovi izsledkov številnih raziskav od leta 1960 napľej, kljub nedavno objavljenim dvomom, le izoblikoval zaključek, da ređno pŕegledovanje dojk z mamografijo pri ženskah po 50' letu starosti približno za četľtino zmanjśa umľljivost zarakom dojk. Kot kaže zaenktat, pa rednega določevanja Za pľostato specifičnega antigena (PSA) ne kaže pľipoľočati vsem moškim po 50. letu staľosti. Na osnovi vseh epidemioloških raziskav temeljijo tudi nasveti Evľopskega kodeksa proti raku, ki je nastal v devetdesetih letih in je povzetek vedenja o tem, kaj človek lahko naredi sam, da si čim bolj zmanjša verjetnost, dabo za rakom zbolel ali zanjim celo umrl. Rak v Slovenijĺ Naša država sodi med deźele s sľednje visokima zbolevnostjo in umĺljivosdo za rakom. Leta 1999 je zbolelo 8643 ljudi, 4403 moških in 4Ż40 žensk. Po teh podatkih je mogoče napovedati, da bosta do svojega 75. leta zbolela za rakom eden od treh moških in ena od štiľih žensk. od leta 1950 se je incidenca povečala zaprib|iźnoŻ007o. Med najpogostejšimi raki pri moških so si sledili raki pljuč, debelega črevesa in danke, kože in prostate, pľi ženskah pa ľaki dojk, kože, debelega črevesa in danke. Pri obeh spolih narašča incidenca kožnega malignega melanoma in dľugih kožnih rakov in ľaka debelega črevesa in danke, pri ženskah incidenca raka dojk, pljučnega raka, ľaka mateľničnega Vratu' pľi moških pa raka prostate in mod. Pri večini dľugih rakov je porast Zmeren. Zaključek Pľetekla desetleda je zaznamoval velik napredek v spoznavanju bľemena raka in dejavnikov, ki so povezani z njegovim nastankom. Napoved, kako bo z zbolevnostjo in umľĘivostjo za rakom v prihodnjih desetledih, je na osnovi preteklih trendov tvegana, saj ne vemo, kako se bo spľeminjala ľazširjenost dejavnikov tveganja in kako bodo na umrljivost vplivale nove metode odkľivanja in zdľavljenja rakavih bolezni. Zagotovo pa je mogoče napovedati velike demogľafske spremembe, ki so posledice neenakomernega večanja števila 23 prebivalstva na razvitih in manj razvitih področjih in njegovega staľanja. Značilnost 20. stoleda je bilo hitro večanje absolutnega in relativnega števila staľejših ljudi, ker se je življenjska doba podaljševala. V manj razvitih ďržavah je bila npr. pričakovana življenjska doba v petdesetih letih 41 let, leta Ż00o 64let, do letaŻ)Ż} naj bi bila okĺog 71 let. Delež ljudi, staľejših od 65 let, se bo zato nateh podľočjih povečal s 57oleta 2000 na I5vo|etaŻ050,v razvitihpodľočjih pas I47o ieta 20-00 na Ż57o leta 2050. Če ocenjeno incidenco leta 2000 preračunamo na ocenjeno svetovno prebivalstvo letaŻ05o, se bo incidenca raka v celoti podvojila, porast bo predvsem v manj razvitem svetu, povsod pa med staĺejšimi. Ne glede na to, da se bo pomen posameznih vrst ľaka lahko na svetovnih področjih spreminjal, pa demogľafske spremembe opozarjajo na Vse večje breme te bolezni med starajočim se prebivalstvom, kar dodatno poudarja pomen pľeventive in iskanja učinkovitejših načinov zdravljenja. U p orab lj e na lit e ratura Doll R. Natuľe and nuľture: possibilities for canceľ control. Caĺcinogenesis 1996; I'7:177-84. ĺlos Santos Silva ĺ. Canceľ epidemiology: principles and methods. Lyon: International Agency foľ Reseaľch on Canceľ, 1999. Gľeenwald Ę Kĺamer SB, Weed DL eds. Cancer pľevention and contľol. New Yoľk: Maľcel Dekker, Inc.: 1995' Incidenca ľaka v Sloveniji 1999. onkološki inštitut - Registeľ rakaza Slovenijo Ż00Ż Linet MS. Evolution of cancer epidemiology. Epidemiologic Reviews 2000; ŻŻ: 35-56. Parkin M. Glabal cancer statistics in the year 2000. The Lancet Oncology 2001; Ż:533-43. 24