HORMONSKO ZDRAVLJENJE RAKA DOJKE Jožica Čeľvek Uvod Rak dojke je najpogostejša vĺsta raka pri Ženskalr, yzĺoki za nastanek in rast pa so številni in raz|ični. Med temi vzroki imajo pomembno vlogo ženski hormoni, predvsem estrogeni, ki pri hormonsko odvisnem raku dojke pospešujejo rast in razrmotevanje rakavih celic. Rakave celice hormonsko odvisnega raka (oziroma estrogensko odvisnega raka) vsebujejo molekule beljakovin, hoľmonske receptorje, na katere se vežejo estrogeni. Ta povezava paje rastni dejavnik Za tumor. Rak dojke sodi med hormonsko odvisne tumorje. ZaÍo je hoľmonsko zdravljenje eden od ustaljenih načinov zdravljenja bolnic s lrormonsko odvisnim rakom dojke. V okvir l-rormonskega zdravljenja ľaka sodijo vsi postopki ali zdravila, ki znižujejo raven endogenih estrogenov v krvi (odstranitev endokriníh žlez ali zavora sinteze estľogena) ali pa rakasti celici preprečijo uporabo estrogena Za rast. Vľste hoľmonskega zdravljenja Pri premenopavznih ženskah večina estľogenov nastane v jajčnikih, pri pomenopavznih pa se estrogeni tvorijo v perifernih tkivih iz prohormonov nadledvičih Žlez. V estrogene se pretvorijo s pomočjo aromataznega encima. Zniźanje endogenih estrogenov doseŽemo pri premenopavznih ženskah z odstľanitvijo ali zavoro delovanja jajčnikov' pri pomenopavznih pa z onemogočanjem pretvorbe steroidnih prohorrnonov v estrogene. Tretja možnost hormonskega zdravljenja je uporaba antiestrogenov (selektivni modulatorji estrogenih receptorjev). Njilrov antitumorski učinek sloni na tekmovanju Z estrogenom, tako da se vežejo na estrogene receptorje. Ker se estrogen na zasedene receptoĺje z antiestrogenom ne more vezati, je njegov rastni učinek zavrt' Antiestrogeni so učinkoviti pri hormonskem zdľavljenju raka dojke pri pre- in pomenopavznih ženskah. Indikacije in algoritem hoľmonskega zdľavljenja Hoľmonsko zdravljenje je uspešno samo pĺi lrormonsko odvisnem ľaku dojke in ga lalrko uporabljamo v vseh stadijih bolezni. Pri operabilnem raku dojke ga uporabljamo kot dopolnilno sistemsko zdľavljenje, keľ poveča število ozdľaviÍev zaŻ5 %o' Pĺi netastatskem raku dojke pa s hoľmonskirn zdravljenjern pri več kot 60 vo bo|nic dosęŽemo zazdĺavitęv, izboljšamo kakovost Življenja in podaljšamo pľeživetje. Prim. Jožica Čen,ek, ĺ!ľ nĺed., ollkološki iĺtštitĺtt Ljubljana 53 Horlĺonsko zdravljenje raka dojk je najstaĘša oblika sistemskega zdravljenja raka dojk (stara več kot sto let), katere osnovni princip se skozi desetletja ni spremenil' Spremenile pa so se možnosti in načini hormonskega zdravljenja, tako da so na razpolago vedno nove učinkovine. Mutilantne kirurške metode, npr. odstranitev jajčnikov ali endokinih žlez, ki so bile pomembne v pľeteklosti, je danes zamenjalo hormonsko zdľavljenje zzdrayilj s selektivnimi oblikovalci estľogenih receptorjev, zaviĺalci aromataz, agonisti LH RH (medikamentozna kastracija) in pĺogestini. (Tabela 1) Vse navedene učinkovine so enako učinkovite: na hoľmonsko zdravljenje se odzove približno 30 7o vseh bolnic z rakom dojke, več kot 60 7o,ki ima lrormonsko odvisne tuÍnorje in le 5 - 10 ?o,ki inanegativne vrednosti hormonskih receptorjev v tumorju' Različne oblike hormonskega zdľavljellja pa se ľazlikujeju pr, ľazličnih stľanskih učinkilr in pogostnosti stranskih učinkov. Hormonsko zdravljenje ima v primerjavi s kemoterapijo veliko manj stranskih učinkov, se dobĺo prenaša, jemanje zdravilaje preprosto in udobno' Ko se pojavi rezistenca na hormonsko zdľavljenje, ki pa je bilo določen čas uspešno, obstaja možnost uspešnega zdravljenja, če uporabimo drugo vrsto lrormonskega zdravljenja (hormonsko zdravljenje 2. in 3. reda). Med trajanjern maligne bolezni pa vsak, sprva hoľmonsko občutljiv rak dojke, postane neobčutljiv na hormonsko zdravljenje. Selektivni modulatoľji estrogenih ľeceptorjev (antĺestľogeni) Od odkritja in registracije tamoksifena v 70. letih so antiestrogeni najpogosteje uporabljeno zdravilo za hormonsko zdravljenje raka dojk. Antiestrogeni sodijo med najmanj toksična antitumorska zdľavila, stľanski učinki so blagi in se pojavljajo pľi manj koÍ5 o/a zdľavljenih. Tamoksit'en je najpogosteje upoľabljeno zdľavílo za hormonsko zdľavljenje ľaka dojke v vseh stadijih bolezni. Njegova uporabaje uspešna pri pľe- in postmenopavznih ženskah. Tamoksifen po načinu delovanja ni samo antagonist estľogena, ampak ima tudi estrogeni učinek na nekateĺa tkiva. Večletna uporaba tamoksiÍ'ena pľi postmenopavznih ženskah sekaźe z zvečano gostoto in stahilizacijo kostne gostote in zmanjšanjem obolevnosti zaradi osteoporoze. Tamoksifen zmanjša obolevnost in smľtnost zaľadi obolenj kardiovaskularnega sistema, keĺ zniźvje serumsko vrednost holesteľola in nizkomolekularnih lipoproteinov. Najpogostejši stľanski učinek tamoksifena so menopavzni simptomi, od dolgoľočnih stranskilr učinkov pa to zdravilo povzroča hipeľplazijo in polipe endometľija, ovaľijske ciste in pľi dolgotrajnem jemanju zveča tveganje za nastanęk raka endometrija. premenopavzne goserelin (Zoladex) Analogi LHRH (hormon, ki sprošča luteinizirajoöi hormon) postmenopavzne megestrol acetate (Megacc') medroxiproqesteron (Proverat) Pľogestini postmenopavzne anastrozole exemestan (Arimidex') (Aĺomasin) letrozole (Femaĺa) Zavftalci aľomataz pre- in post- menopavzne tamoksiÍen (NolvadexJ toremiÍene (Faľestan) ĺaslodex Antĺestľogeni MenoDauzni status Zdravila V rste h o rmo n skes a zd rav I ieni a 54 Zadnje desetlede pa številne ženske, ki so bolj ogrožene, da zbolijo za ľakom dojke' sodelujejo v kliničnih raziskava z večlehlimjemanjem antiestrogenov. Rezultati teh raziskav pa so pokazali, da je 5-letno jemanje tamoksifena zmanjšalo zbolevanje za rakom dojk. Zato je bil tamoksifen leta 1998 v ZDA registľiran kot zdľavilo za preprečevanje raka dojke pĺi Ženskah z večjim tveganjem' da zbolijo za to boleznijo. Zaĺadi neželenih učinkov pa je jemanje tamoksifena za preprečevanje raka dojk pri zdravih ženskalr še vedno predmet kliničnih raziskav. Zaviralci aÍomataz Pri nas najpogosteje upoľabljen inhibitor aromataz nove generacije je anastľozol, ki je zelo učinkovit in selektiven nesteľoidni inhibitor aromataz. S svojim delovanjem onemogoča biosintezo estrogenov v perifernih tkivih (maščobno tkivo, mišice in dojka) in predstavlja danes eno od sodobnih zdravil zazdravljenje metastatskega raka dojke pri postmenopavznih bolnicah. Anastrozol večina bolnic dobro prenaša, stranski učinki so blagi do zmerni in manj pogosti ter manj nevarni, kot pri zaviľalcih aromataz, ki so jiIr včasih uporabljali (aminoglutetimidi). Doziranje enkrat dnevno je prepľosto in udobno. Poleg anastrozola so poznani še številni steroidni zaviralci aromataz, npr. eksemestan' s pľimerljivo varnostjo in učinkovitosdo pri zdravljenju raka dojk. Agonisti LH RH Agonisti LH RH (gonadorelin' goserelin) zavirajo oziroma prepĺečijo tvorbo in izločanje estrogena iz jajčnikov. Redna uporaba agonista LH RH nadomesti kiruľško odstranitev jajčnikov pri premenopavznih bolnicalr' Medikamentozna kastracija je v pľimerjavi s kiruľško reverzibilna. Goserelin je depo prepaťat in se aplicira samo vsake tri mesęce. Pľogestin Pľogestini so uspešni za Iiormonsko zdľavljenje postmenopaVZnih bolnic. Povzľočajo pa čezmerno telesno težo in ľetenco vode, zato niso pľinleľni pľi čezmenro prehľanjenilr in bolnicah z okvaľo sľca. Pogosto izkoľiščamo njihov roboľantni učinek pľi slabo prclrľanjenih in neješčih bolnicalr. Povzetek Hoľmonsko zdravljenje raka dojke zaradi učinkovitosti, blagilr nezaŽelenilr učinkov in pľepľostegajelnanja pľedstavlja enega od glavnih načinov zdľavljenia ľaka do|ke. Zaľadi dognanj pľi pľeučevanju molekulaľne biologije ľakastih celic in razumevanja njihove povezave s lrormoni so bila v zadnjih dveh desetledih odkľita številna nova, bolj selektivna -5.5 (manj nezaŽelenih učinkov ob zdravljenju) zdĺavil'a za hormonsko zdľavljenje raka dojke. ob tem sta se še povečala pomen in uporaba hormonskega zdravljenja. Liteľatuľa I. Working 7roup oĺx living with breast cancer' Endocrine therapy for breast cancer (A nurse education packase ), 2000. 2. čeruek J. Zdravljenje nxetastcltske7ą rakcĺ cĘke. hl: Snoj M ed. Rak dojke. Ljubljana: onkološki inštittlt, l998: 82-5. 3. Čĺlfer T. Dopolltilna sistenlska terapija raka dojke. In: Slloj M ed. Rak dojke. Ljubljana: onkološki inštitĺlt, I998: 7 ] -8. 4. Goldhil'sch A, Gelbeľ RD. Entlocľine therapies of brccLst cculcer. Senlin ollcol 1996; 23: 494-505. 5. Ettis MJ, Ha1,es DĘ Lippmall ME. Treatnĺellt of nĺetastatic breast canceľ In: Harľis JR, Lipplllcuĺ ME, Morľow M, osbonle CK, eds. Diseases of the brcast. 2nd ed. Philadelphia: Lippittcott, 2000: 749-97. 56