LETNIK 60 šTEvILKA 2 JUNIJ 2021 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 60 š TEv ILK A 2 JU N IJ 20 21 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 129 Nephrotic Syndrome and Thromboembolic Events in Children – Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič 143 Sarcopenic Obesity – Taja Jordan, Petra Grebenc, Edi Dedić, Nada Rotovnik Kozjek, Milena Blaž Kovač 153 Stress and the Stress Response during the COVID-19 Outbreak – Domen Kulovec, Naneta Legan Kokol, Žan Malek Petrovič, Sara Maraž, Zala Mlinarič, Magdalena Novak, Blaž Pavlakovič, Alenka Penko, Vid Rotvejn Pajič, Anja Stopar, Mojca Zvezdana Dernovšek 171 Ruptures of the Extensor Mechanism of the Knee – Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek 187 Prevalence, Etiopathogenesis and Treatment of Uterine Fibroids – Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But 203 Vitamin D and Its Therapeutic Potential – Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar 215 Wilson’s Disease – The Perspective of An Internist and An Abdominal Surgeon – Jasna Klen, Jurij Janež 227 Clinical Signs of Vitamin B12 Deficiency in Vegetarian and Vegan Diets – Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek 239 Magnetic Resonance Imaging of the Fetal Body – Tjaša Tomažin, Domen Plut 251 Effect of the Xylometazoline and Dexpanthenol Combination Nasal Spray (Septanazal®) on Nasal Congestion in Patients After Surgery in the Nose and Paranasal Cavity – Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak 265 Diagnostic challenge 269 List of Graduated Students 277 Guidelines for Authors 129 Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih – Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič 143 Sarkopenična debelost – Taja Jordan, Petra Grebenc, Edi Dedić, Nada Rotovnik Kozjek, Milena Blaž Kovač 153 Stres in stresni odziv v času epidemije COVID-19 – Domen Kulovec, Naneta Legan Kokol, Žan Malek Petrovič, Sara Maraž, Zala Mlinarič, Magdalena Novak, Blaž Pavlakovič, Alenka Penko, Vid Rotvejn Pajič, Anja Stopar, Mojca Zvezdana Dernovšek 171 Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena – Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek 187 Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice – Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But 203 Terapevtski potencial vitamina D – Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar 215 Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga – Jasna Klen, Jurij Janež 227 Klinični znaki pomanjkanja vitamina B12 pri vegetarijanskih in veganskih dietah – Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek 239 Magnetnoresonančna preiskava telesa ploda – Tjaša Tomažin, Domen Plut 251 Učinek kombiniranega pršila s ksilometazolinom in z dekspantenolom (Septanazal®) na nosno kongestijo po operativnem posegu v nosu in obnosnih votlinah – Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak 265 Diagnostični izziv 269 Seznam diplomantov 271 Navodila avtorjem 277 Guidelines for Authors mr21_2-naslov_naslov.qxd 21.6.2021 8:50 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki URED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI URED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA UREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI UREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša URED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Hana Rakuša, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICI ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Gaja Markovič PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič PRODUCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Hana Rakuša, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READERS FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Gaja Markovič SUPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr21_2-naslov_naslov.qxd 21.6.2021 8:50 Page 2 LETNIK 60 šTEvILKa 2 JUNIJ 2021 129 Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih – Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič 143 Sarkopenična debelost – Taja Jordan, Petra Grebenc, Edi Dedić, Nada Rotovnik Kozjek, Milena Blaž Kovač 153 Stres in stresni odziv v času epidemije COVID-19 – Domen Kulovec, Naneta Legan Kokol, Žan Malek Petrovič, Sara Maraž, Zala Mlinarič, Magdalena Novak, Blaž Pavlakovič, Alenka Penko, Vid Rotvejn Pajič, Anja Stopar, Mojca Zvezdana Dernovšek 171 Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena – Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek 187 Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice – Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But 203 Terapevtski potencial vitamina D – Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar 215 Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga – Jasna Klen, Jurij Janež 227 Klinični znaki pomanjkanja vitamina B12 pri vegetarijanskih in veganskih dietah – Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek 239 Magnetnoresonančna preiskava telesa ploda – Tjaša Tomažin, Domen Plut 251 Učinek kombiniranega pršila s ksilometazolinom in z dekspantenolom (Septanazal®) na nosno kongestijo po operativnem posegu v nosu in obnosnih votlinah – Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak 265 Diagnostični izziv 269 Seznam diplomantov 271 Navodila avtorjem 277 Guidelines for Authors mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 127 128 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 128 Tjaša Šinkovec Savšek1, Anamarija Meglič2 Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih* Nephrotic Syndrome and Thromboembolic Events in Children IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: nefrotski sindrom, tromboembolični dogodki, otroci IZHODIŠČA. Tromboembolični dogodek je relativno redek, a življenje ogrožajoč zaplet nefrotskega sindroma. Njegova pojavnost v pediatrični populaciji je glede na objavljeno literaturo precej raznolika in znaša 2,0–9,2 %. Dejavniki tveganja za razvoj trombo- emboličnega dogodka pri otrocih so poleg nefrotskega sindroma tudi okužbe, starost manj kot eno leto ali več kot 12 let, membranski glomerulonefritis, uporaba centralnih ven- skih katetrov in drugo. Namen raziskave je bil ugotoviti pogostost tromboemboličnih dogodkov pri otrocih z nefrotskim sindromom, ki so se v zadnjih desetih letih zdravili na Pediatrični kliniki Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana, in povezavo z dejav- niki tveganja. METODE. V retrospektivno raziskavo smo vključili 73 otrok z nefrotskim sindromom, zdravljenih med decembrom 2009 in septembrom 2019. Za oceno poveza- nosti različnih spremenljivk s tromboemboličnimi dogodki smo izvedli Fisherjev test, pri povezanih spremenljivkah pa smo nato za oceno moči povezanosti izračunali še Cramérjev koeficient. Naše rezultate smo primerjali z rezultati primerljivih tujih objavljenih razi- skav. REZULTATI. Tromboembolični dogodek smo zabeležili pri štirih (5,5 %) otrocih z nefrotskim sindromom, kar je primerljivo s pogostostjo v tujih raziskavah. Kot možne dejavnike tveganja za razvoj tromboemboličnega dogodka smo ugotovili na steroide neod- ziven nefrotski sindrom, uporabo centralnega venskega katetra in prisotnost kronične led- vične bolezni. Povezav z ostalimi dejavniki tveganja, ki jih navajajo tuje raziskave, nismo ugotovili. RAZPRAVA. Pogostost tromboemboličnih dogodkov pri otrocih z nefrotskim sindromom v naši raziskavi je primerljiva z rezultati, pridobljenimi v tujih raziskavah. Na steroide neodziven nefrotski sindrom kot vrsta nefrotskega sindroma, uporaba cen- tralnih venskih katetrov in prisotnost kronične ledvične bolezni so pri bolnikih z nefrot- skim sindromom, upoštevajoč majhen vzorec bolnikov, možni, ne pa zanesljivi dejavni- ki tveganja za razvoj tromboemboličnih dogodkov. 129Med Razgl. 2021; 60 (2): 129–41 • Raziskovalni članek 1 Tjaša Šinkovec Savšek, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; sinkovec.tjasa@gmail.com 2 Doc. dr. Anamarija Meglič, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; anamarija.meglic@mf.uni-lj.si * Objavljeno delo je bilo nagrajeno s fakultetnim Prešernovim priznanjem v letu 2020. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 129 130 Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih aBSTRaCT KEY WORDS: nephrotic syndrome, thromboembolic events, children BACKGROUNDS. Thromboembolic events are rare but serious complications of nephrotic syndrome. Relative frequency in the pediatric population in different published scienti- fic papers varies between 2.0 and 9.2%. Risk factors in children are nephrotic syndrome, infections, under one year or over 12 years of age, membranous nephropathy, the use of central venous catheter and others. The aim of the study was to determine the relative frequency of thromboembolic events and the known risk factors among children with nephrotic syndrome treated at University Children’s Hospital Ljubljana in the last 10 years. METHODS. In a retrospective study 73 children with nephrotic syndrome, who were trea- ted between December 2009 and September 2019, were included. The connection bet- ween different variables and thromboembolic events was evaluated by performing Fisher’s exact test. Afterwards, Cramér’s coefficient was calculated to evaluate the association bet- ween two nominal variables. We compared the results of our study with those obtained in similar foreign studies. RESULTS. Thromboembolic events were registered in four chil- dren (5.5%), which is comparable to results in foreign studies. The steroid resistant nep- hrotic syndrome, the use of central venous catheter, and the presence of chronic kidney disease were found to be risk factors for thromboembolic events. Other risk factors, publis- hed in foreign studies, were not detected. DISCUSSION. The relative frequency of throm- boembolic events in children with nephrotic syndrome, found in our study, is comparable with the results of other studies. The steroid resistant nephrotic syndrome, the use of central venous catheter and the presence of chronic kidney disease could be possible, but not reliable risk factors for thromboembolic events. no. Pri težjih primerih se lahko razvije ana- sarka, ki pomeni edem podkožnega tkiva in se lahko kaže v obliki ascitesa, plevralnega in perikardialnega izliva (6). NS natančneje opredelimo z imuno- histopatološkim pregledom ledvičnega tkiva, odvzetega z biopsijo. Etiološko NS delimo na primarni in sekundarni NS. Med pri- marne NS uvrščamo glomerulonefritis (GN) z minimalnimi spremembami, fokalno seg- mentno glomerulosklerozo (FSGS), mezangio- proliferativni GN, membransko nefropatijo, membranoproliferativni GN in C3 GN. Sekundarni NS je možen v sklopu drugih imunsko pogojenih bolezni, kot so sistem- ski eritematozni lupus (SLE), Henoch- Schönleinova purpura, IgA-nefropatija in druge. Lahko se razvije tudi kot posledica izpostavljenosti toksinom ali ob malignih boleznih (1–3, 5, 7). IZHODIšČa Nefrotski sindrom (NS) je bolezen ledvic, za katero so značilni proteinurija, hipo- albuminemija, hiperlipidemija in edemi. Inci- denca idiopatskega NS je 2–7/100.000 otrok, prevalenca pa 16/100.000 otrok. Bolezen je pogostejša pri moškem spolu, zbolijo dva do trije dečki na eno deklico (1, 2). Proteinurija pri NS je obilna: več kot 3,0g v 24-urnem urinu pri odraslem bolniku, pri otroku pa več kot 40 mg/m2 na uro ali razmerje med beljakovinami in kreatininom v enkratnem urinskem vzorcu več kot 200 mg/ml (2, 3). Hiperlipidemija se v sklo- pu NS razvije kot posledica več mehanizmov na področju metabolizma maščob (4, 5). V klinični sliki so za NS značilni edemi, in sicer najpogosteje v periorbitalnem območ- ju, v območju spolovila, v predelu spodnjih okončin, pri dojenčkih pa tudi lumbosakral- mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 130 V pediatrični populaciji je v skupini pri- marnih NS histološko najpogostejši GN z minimalnimi spremembami, pri odraslih pa membranska nefropatija (1, 3, 7). FSGS, ki skupaj z GN z minimalnimi spremem- bami predstavlja večino oblik NS v pedia- trični populaciji, je za razliko od GN z mini- malnimi spremembami na steroidno zdrav- ljenje pogosto neodzivna in vodi v končno ledvično odpoved (1, 6, 7). Kadar se NS pojavi v prvih treh mese- cih življenja, govorimo o kongenitalnem NS. Pri teh otrocih gre običajno za gensko muta- cijo, ki prizadene podocite ali glomerulno bazalno membrano. Redkeje je kongenitalni NS povezan z okužbami ob rojstvu, kot je okužba s citomegalovirusom (8–10). Glede na odziv bolezni na zdravljenje s kortikosteroidi (KS) bolnike z NS delimo v dve skupini: na kortikosteroidno zdrav- ljenje odziven nefrotski sindrom (angl. ste- roid-sensitive nephrotic syndrome, SSNS) in na kortikosteroidno zdravljenje neodziven nefrotski sindrom (angl. steroid-resistant nephrotic syndrome, SRNS). NS je med otro- ki v 90 % primerov prisoten kot SSNS, ostalih 10 % pa je SRNS. V skupini SSNS je nekaj takšnih, ki so od KS-zdravljenja odvisni, kar pomeni, da se bolezen ob niža- nju odmerka ali ob ukinitvi KS kmalu pono- vi (2, 3, 6, 7). Nefrotski sindrom in tromboembolični dogodki V aktivni fazi NS neselektivna obilna pro- teinurija povzroči izgubo fizioloških fibri- nolitičnih beljakovin, kot so antitrombin III (AT III), plazminogen, protein S in plazmin, kar vodi v protrombotično stanje, spreme- njeno ravnovesje med protrombotičnimi in fibrinolitičnimi snovmi. Delež protrombo- tičnih snovi je v primerjavi z deležem fibri- nolitičnih snovi večji, kar pomeni, da gre za hiperkoagulabilno stanje (11, 12). Posledica povečane proteinske sinteze v jetrih, spro- žene s hipoproteinemijo, je povišana pla- zemska koncentracija protrombotičnih belja- kovin z večjo molekulsko maso, kamor spa- dajo fibrinogen, ki poveča aktivnost trom- bocitov in agregacijo eritrocitov, ter faktorja V in VIII (13). Dodatni dejavniki v sklopu NS, ki spod- bujajo nastanek tromboemboličnih (TE) dogodkov, so (11, 13, 14): • Hipoalbuminemija, značilna za NS, naj bi spodbujala sintezo tromboksana A2, ki pospeši adhezijo trombocitov. • Raven proteina C je celo blago povišana, vendar pa je njegova aktivnost znižana. S proteinurijo se namreč izgublja aktivna, prosta oblika proteina S, ki je pomemben kofaktor za učinkovito delovanje pro- teina C. • Koncentraciji plazminogena in tkivnega aktivatorja plazminogena sta pri bolnikih z NS le blago znižani, koncentraciji α-2- makroglobulina in lipoproteina (a), ki sta pomembna zaviralca fibrinolize, pa sta povišani. Te spremembe vodijo v zmanj- šano fibrinolitično aktivnost. Tveganje za pojav venskih tromboembo- lizmov (VTE) in TE-dogodkov je povečano pri otrocih in pri odraslih z NS (14). TE- -dogodki poleg okužb predstavljajo enega najbolj življenje ogrožajočih zapletov NS. Mnogi avtorji sicer navajajo, da je ta zaplet v pediatrični populaciji veliko red- kejši kot pri odraslih bolnikih, kjer je pojavnost 20–30 %. VTE je redek, a pogo- sto hud zaplet NS pri otrocih. Po naved- bah različnih avtorjev se VTE pojavi pri 2,0–9,2 % otrok z NS in je precej pogostejši od TE-dogodkov v arterijskem sistemu (14–23). VTE v sklopu NS lahko prizadene globoke vene zgornjih in spodnjih okončin, spodnjo in zgornjo votlo veno, jetrne in ledvične vene, sagitalni sinus in sino- venozno žilje (11, 12). Poleg prisotnosti centralnih venskih katetrov (CVK), ki so najpomembnejši dejav- nik tveganja za nastanek VTE, so med dejav- niki tveganja (14, 24–28): • starost manj kot en mesec in več kot 11 let, 131Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 131 • NS (posebej nekatere histopatološke enti- tete NS), • trombofilija, • podaljšana hospitalizacija, daljše miro- vanje in zdravljenje v enotah intenzivne terapije, • kirurški posegi in vnetje, • prirojene srčne bolezni in • nekatera zdravila (steroidi, estrogen, asparaginaza). CVK sprožijo nastanek TE-dogodka preko mehanskega vpliva, direktnega draženja stene žile in oviranja laminarnega toka krvi. Dodaten dejavnik tveganja predstavlja tudi s CVK povezana okužba in posledično lokal- no vnetje, ki aktivira koagulacijsko kaska- do (29, 30). Izrazito visoka pojavnost TE-dogodkov (25 %) je v literaturi navedena pri otrocih s histološko sicer redko dokazano mem- bransko nefropatijo (31). Mehanizem, odgo- voren za višjo pojavnost TE-dogodkov pri membranski nefropatiji, za zdaj še ni znan, možno pa je, da avtoprotitelesa proti eno- lazi motijo fibrinolizo (32). Tveganje za nastanek TE-dogodka je večje pri otrocih s kongenitalnim NS v pri- merjavi z otroki z GN z minimalnimi spre- membami, ki je odziven na KS-zdravljenje. Še nekoliko večje tveganje za nastanek TE- dogodka kot pri otrocih s kongenitalnim NS je prisotno pri otrocih s sekundarnim NS (14, 22, 27). Pri sekundarnem NS v sklopu SLE povečano tveganje za TE-dogodke pri- pisujemo prisotnosti antifosfolipidnih proti- teles (33). Bolniki s primarno FSGS imajo visoko raven krožečih endotelijskih celic in topnih bioloških označevalcev endotelijske disfunkcije – topnega trombomodulina, von Willebrandovega dejavnika in drugih – kar kaže na kronično aktivirano stanje endote- lija, ki morda spodbuja nastanek TE-dogod- kov pri teh bolnikih (33, 34). V primerjavi s pojavnostjo VTE so arte- rijske tromboze (AT) pri bolnikih z NS red- kejše, vendar pri otrocih pogostejše kot pri odraslih (35). Prizadeta je lahko katerakoli arterija, npr. femoralna ali mezenterična arterija, lahko pa so prizadeti tudi predeli znotraj srca (36). Najvišja pojavnost AT je v pljučnih arterijah in nastane kot posledica odtrganja in premestitve tromba iz globo- ke vene spodnjih okončin (35). Pojav AT v femoralni arteriji povezujejo s poškodbo žile ob težavnem vstavljanju femoralnega CVK pri hipovolemičnih bolnikih (35, 37). Dejavniki tveganja za nastanek AT pri otrocih se razlikujejo od tistih pri odraslih. V otroštvu imajo najpomembnejšo vlogo, poleg prirojenih ali pridobljenih protrom- botičnih stanj (kot je NS), tudi (25, 26, 29, 34, 35): • prirojene srčne bolezni, • arteriopatije (vaskulitisi), • akutne in kronične sistemske bolezni, • okužbe, • maligne bolezni, • hemoglobinopatije, • prisotnost CVK in • prisotnost antifosfolipidnih protiteles (npr. pri otrocih z arterijsko ishemično kapjo v neonatalnem obdobju). Dejavniki tveganja, ki so pomembni za raz- voj tako VTE in AT ter so lahko pridruže- ni diagnozi NS in niso povezani z ledvično boleznijo, so genetska nagnjenost bolnikov za trombofilijo, npr. prirojeno pomanjka- nje AT III ali faktorja V Leiden ter pomanj- kanje faktorja XII in drugih (29, 30). TE-dogodki predstavljajo ogrožajoč zaplet NS, vendar pa se pri kliničnem delu z njimi redko srečujemo. Objav o pojavno- sti in vzrokih TE-dogodkov pri otrocih z NS je razmeroma malo. V različnih razi- skavah avtorji večinoma poročajo o istih dejavnikih tveganja za razvoj TE-dogodkov pri otrocih z NS, medtem ko je pojavnost TE-dogodkov precej raznolika. Z raziskavo smo želeli preveriti pojavnost TE-dogodkov pri naših bolnikih z NS in prepoznati dejav- nike tveganja zanje. Podatke smo primer- jali z navedbami drugih avtorjev. 132 Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 132 METODE Preiskovanci Pregledali smo seznam vseh bolnikov, ki so se zaradi NS zdravili na Pediatrični kliniki Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana s postavljeno diagnozo NS med decembrom 2009 in septembrom 2019 ter so bili ob posta- vitvi diagnoze mlajši od 19 let. V računalni- ški bazi informacijskega sistema Pediatrične klinike smo bolnike poiskali s pomočjo šifer za diagnozo NS, in sicer N04.0–N04.9 po Mednarodni klasifikaciji bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistične name- ne (avstralska modifikacija, Verzija 6, MKB- 10-A). Vsi bolniki so bili kavkazijske rase. V raziskavo smo vključili 73 od skupno 75 otrok. Dva smo iz raziskave izključili, ker sta bila prehodno zdravljena v tujini. Iz zdravstvene dokumentacije vključe- nih bolnikov smo retrospektivno iz bol- nišničnih in ambulantnih zapisnikov ter iz laboratorijske baze zbrali klinične in labo- ratorijske podatke. Kot kriterij NS smo po mednarodnih smernicah upoštevali vred- nost proteinurije: beljakovine v 24-urnem urinu, višje od 40mg/m2/dan, ali v enkratnem vzorcu urina kot razmerje med beljakovina- mi in kreatininom, višje od 200mg/mmol. Pri večini bolnikov je bila, skladno s kli- ničnimi smernicami, opravljena ledvična biopsija in postavljena histopatološka dia- gnoza. Pri tistih otrocih, kjer biopsija ni bila opravljena, smo privzeli, da je šlo za GN z minimalnimi spremembami. Bolnike smo po mednarodnih smerni- cah delili na bolnike s primarnim, sekun- darnim in kongenitalnim NS. Med primarne NS smo uvrstili naslednje histopatološke diagnoze: • GN z minimalnimi spremembami, • FSGS, • mezangioproliferativni GN, • C3 GN in • membranoproliferativni GN. Ker smo pri bolnikih s C3 GN pod svetlob- nim mikroskopom ugotovili značilno sliko membranoproliferativnega GN, smo jih obravnavali skupaj s tistimi z membrano- proliferativnim GN. Med sekundarne NS smo uvrstili IgA-nefropatijo in SLE. Bolnike smo delili na dve skupini: bol- niki s SSNS in bolniki s SRNS. V skupi- no preiskovancev s SSNS smo uvrstili vse tiste, pri katerih je v 4–6 tednih zdravlje- nja s polnim odmerkom metilprednizolona (1 mg/kg/dan) prišlo do remisije, tj. upada proteinurije na normalno vrednost. Pet otrok (7 %) smo uvrstili med SRNS, saj glede na klinično in histološko sliko NS niso bili zdravljeni s KS, ker uspeha ob zdravljenju z metilprednizolonom ni bilo pričakovati. Raziskavo je odobrila Komisija Republi- ke Slovenije za medicinsko etiko (referen- čna številka: 0120-46/2020/5). Primerjava rezultatov z drugimi objavljenimi primerljivimi raziskavami Za primerjavo naših rezultatov o pogo- stosti TE-dogodkov in dejavnikih tveganja zanje pri otrocih z NS z rezultati drugih avtorjev smo opravili pregled objavljenih člankov v mednarodni bazi PubMed. Pri iskanju smo uporabili naslednji iskalni ukaz: »nephrotic syndrome AND children AND adolescents AND thrombosis AND stro- ke AND thromboembolic«. Pregledali smo objave od januarja 1985 do decembra 2019 v angleškem jeziku. Iz nabora vseh člankov smo v ožji izbor vključili tiste, ki so vsebovali klinične podatke o otrocih in mladostnikih z NS ter so vsebovali dovolj podatkov o vrsti zdravljenja, odgovoru NS na KS ter o zapletih NS, predvsem TE- dogodkih (14, 16–20). Našli smo šest pri- merljivih raziskav. Za primerjavo rezultatov petih od šestih primerljivih raziskav smo skupino naših preiskovancev prilagodili demografskim in kliničnim značilnostim preiskovancev (sta- rost preiskovancev in vrsta NS) primerja- ne tuje raziskave. Le preiskovanci raziskave 133Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 133 Kerlina s sodelavci se od naših bolnikov niso razlikovali v starosti in vrsti NS, zato smo lahko upoštevali vse (14). V raziskave Mehls in sodelavcev, Tavil in sodelavcev ter Carpenter in sodelavcev so bili vključeni samo bolniki s primarnim in kongenital- nim NS. Za primerjave s temi tremi razi- skavami smo izmed naših preiskovancev izključili tiste s sekundarnim NS (18–20). Dodatno so bili v raziskavi Carpenter in sodelavcev bolniki v času sledenja mlajši od 18 let, kot TE-dogodek pa so beležili zgolj VTE, zato smo v primerjavi s to razi- skavo dodatno izključili naše preiskovan- ce, starejše od 18 let, in bolnika z AT (20). Za primerjavo z raziskavo Lilove in sode- lavcev, kjer so bili vsi preiskovanci ob postavitvi diagnoze NS stari med šestimi dnevi in 16 leti, smo izključili naše pre- iskovance, starejše od 16 let (17). Za pri- merjavo z raziskavo Citak in sodelavcev, kjer so bili vključeni le bolniki s primar- nim NS, smo izključili naše preiskovance s sekundarnim in kongenitalnim NS in vključili le bolnike s primarnim NS (16). Statistične metode in testi Za prikaz porazdelitve zveznih spremenljivk smo uporabili srednjo vrednost in interval med najnižjo in najvišjo vrednostjo, kate- gorične spremenljivke pa smo opisali s fre- kvencami. Izračunali smo srednjo vrednost starosti bolnikov ob postavitvi diagnoze NS in ob pojavu TE-dogodka ter srednjo vred- nost števila dni od postavitve diagnoze NS do nastanka TE-dogodka. Pripadnost spolu smo izrazili v obliki relativne fre- kvence moških in ženskih bolnikov. Število bolnikov s TE in NS je bilo maj- hno, zato smo za obdelavo podatkov izbra- li statistične analize, ki so namenjene maj- hnim vzorcem. Za oceno tveganja za pojav TE-dogodka pri otrocih z NS smo za razli- čne pare spremenljivk opravili Fisherjev natančni test. Test smo izvedli za ničelno hipotezo o neodvisnosti med primerjanima spremenljivkama za pojav TE-dogodka, ki predpostavlja, da se verjetnost nastanka TE- dogodka pri bolnikih, ki spadajo v katego- rijo prve opazovane spremenljivke, ne razli- kuje od verjetnosti nastanka TE-dogodka pri bolnikih, ki spadajo v kategorijo druge opazovane spremenljivke. Za ugotavljanje vpliva dejavnikov tve- ganja na pojav TE-dogodka pri otrocih z NS smo uporabili metodo multiple logistične regresije. Pri primerjavi spremenljivk, ki so v eni celici zavzele vrednost nič, smo upo- rabili korekcijo Haldane-Anscombe, ki nam je omogočila izračun razmerja obetov. Za razmerja obetov smo izračunali 95-odsto- tni interval zaupanja in p-vrednost, na pod- lagi katere smo ugotavljali, ali je naš rezul- tat statistično pomemben. Za mejo statistične značilnosti smo pri vseh testih uporabili vrednost p < 0,05. Pri razmerjih obetov, kjer smo ugotovili statistično značilno poveza- vo med spremenljivkama, smo izračunali Cramérjev koeficient. REZULTaTI Klinične značilnosti preiskovancev V raziskavo smo vključili 73 bolnikov z NS, od novorojencev do mladih odraslih. Dečkov je bilo nekoliko več kot deklic. Večina bol- nikov je imela primarni NS. Skupni čas sle- denja vsem bolnikom je bil 440,5 let. Čas od pojava prvih simptomov in znakov NS do postavitve diagnoze NS je znašal od enega do 60 dni, srednja vrednost pa je bila štiri dni. Pri 16 bolnikih (22 %) je bila pro- teinurija odkrita na sistematskem pregle- du ali v sklopu drugih preiskav, saj je bila klinična slika NS nema. Od ugotovitve proteinurije do obravnave na Pediatrični kli- niki so pretekli en do trije meseci. Ledvična biopsija je bila opravljena pri 63 bolnikih (86 %), pri ostalih 10 bolnikih pa poseg po strokovnih smernicah ni bil indiciran. Zna- čilnosti preiskovancev so predstavljene v tabeli 1. 134 Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 134 135Med Razgl. 2021; 60 (2): Tabela 1. Klinične značilnosti 73 bolnikov z nefrotskim sindromom. Starost ob postavitvi diagnoze NS, sta- rost ob koncu sledenja in čas sledenja so navedeni v letih in prikazani kot: interval (srednja vrednost). N – število, NS – nefrotski sindrom, SSNS – na kortikosteroidno zdravljenje odziven nefrotski sindrom (angl. steroid-sensitive nephrotic syndrome), SRNS – na kortikosteroidno zdravljenje neodziven nefrotski sindrom (angl. steroid-resistant nephrotic syndrome), GN – glomerulonefritis, FSGS – fokalna segmentna glome- ruloskleroza, SLE – sistemski eritematozni lupus, TE-dogodek – tromboembolični dogodek, KLB – kronična ledvična bolezen, KLB-1 do KLB-5 – kronična ledvična bolezen prve do pete stopnje, KLB-1T in KLB-2T – kro- nična ledvična bolezen prve in druge stopnje po transplantaciji. Značilnost Dečki N (%) Deklice N (%) Skupaj N (%) Spol 39 (53) 34 (47) 73 (100) Starost ob postavitvi diagnoze NS 0,2–14,3 0–17,6 0–17,6 (4,3) (6,2) (4,8) Starost ob koncu sledenja 1,1–23,3 3,3–25,2 1,1–25,2 (10,4) (13,6) (12,0) Čas sledenjaa 0,6–10,6 1,5–10,1 0,6–10,6 (5,5) (7,4) (6,2) Vrsta NS SSNS 25 (58) 18 (42) 43 (59) SRNS 14 (47) 16 (53) 30 (41) Histopatološka diagnoza Primarni NS 37 (56) 29 (44) 66 (90) GN z minimalnimi spremembami 24 (65) 13 (35) 37 (56) FSGS 6 (43) 8 (57) 14 (21) C3 in membranoproliferativni GN 2 (33) 4 (67) 6 (9) Mezangioproliferativni GN 3 (60) 2 (40) 5 (8) Drugo 2 (50) 2 (50) 4 (6) Sekundarni NS 2 (40) 3 (60) 5 (7) IgA-nefropatija 1 (50) 1 (50) 2 (40) SLE 0 (0) 1 (100) 1 (20) Drugo 1 (50) 1 (50) 2 (40) Kongenitalni NS 0 (0) 2 (100) 2 (3) Sprožilci prve epizode NS Virusne okužbe dihal 11 (65) 6 (35) 17 (23) Bakterijske okužbe dihal 4 (67) 2 (33) 6 (8) Virusne okužbe prebavil 4 (40) 6 (60) 10 (14) Nepojasnjena vročina 1 (33) 2 (67) 3 (4) Pnevmokokcemija 2 (100) 0 (0) 2 (3) Brez očitnih sprožilcev 17 (49) 18 (51) 35 (48) TE-dogodki 2 (50) 2 (50) 4 (5,5) KLB 6 (40) 9 (60) 15 (21) KLB-1 0 (0) 0 (0) 0 (0) KLB-2 1 (16,5) 2 (22) 3 (20) KLB-3 1 (16,5) 0 (0) 1 (6,5) KLB-4 0 (0) 2 (22) 2 (13,5) KLB-5 4 (67) 3 (34) 7 (47) KLB-1T 0 (0) 1 (11) 1 (6,5) KLB-2T 0 (0) 1 (11) 1 (6,5) Hemodializa 4 (80) 1 (20) 5 (7) Peritonealna dializa 1 (25) 3 (75) 4 (5,5) Presaditev ledvice 0 (0) 2 (100) 2 (3) Umrli 1 (50) 1 (50) 2 (3) a Čas sledenja od postavitve diagnoze NS. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 135 Pojavnost tromboemboličnih dogodkov in značilnosti teh bolnikov Med 73 bolniki smo zabeležili štiri TE- dogodke pri štirih otrocih (5,5 %), katerih izračunana srednja vrednost starosti ob razvoju TE-dogodka je bila 10,25 let. Štiri bolnike, pri katerih smo zabele- žili TE-dogodek, smo označili s številka- mi 1, 2, 3 in 4. Med bolniki, pri katerih je prišlo do TE-dogodka, sta imela bolnika 3 in 4 primarni NS, kar predstavlja 3 % v skupini bolnikov s primarnim NS. Bol- nica 2 je imela kongenitalni NS, en TE- -dogodek v tej podskupini predstavlja 50%. Bolnica 1 je imela sekundarni NS, kar pomeni, da je med otroki s sekundarnim NS pojav TE-dogodka 20 %. Vsi štirje bol- niki so imeli SRNS. V času pojava TE-dogodka so imeli trije bolniki KLB, ki se je razvila kot posle- dica neodzivnosti NS na zdravljenje. Bolnica 1 in bolnik 3 sta imela KLB pete stopnje, bolnica 2 pa KLB prve stopnje po transplantaciji. Druge značilnosti bolnikov s TE-dogodkom so navedene v tabeli 2. 136 Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih Ocena tveganja za razvoj tromboemboličnega dogodka Iz podatkov v tabeli 3 je razvidno, katere značilnosti bolnikov statistično značilno povečajo verjetnost za pojav TE-dogodka. analiza pojavnosti tromboemboličnih dogodkov pri naših bolnikih v primerjavi s podatki drugih avtorjev Izračunali smo razmerja obetov za TE-dogo- dek za naše bolnike v primerjavi s podatki drugih raziskav (tabela 4). RaZPRava V retrospektivni raziskavi smo ugotovili pogostost pojava TE-dogodkov pri sloven- skih otrocih z NS, zdravljenih na Pediatrični kliniki Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana v zadnjih desetih letih. Raziskali smo značilnosti bolnikov z NS in dejavni- ke tveganja za TE-dogodke pri omenjenih bolnikih. Ugotovitve smo primerjali z rezul- tati šestih tujih primerljivih raziskav. Kot smo pričakovali, je pojavnost TE-dogodkov pri pediatričnih bolnikih z NS zelo nizka. Tabela 2. Značilnosti bolnikov z nefrotskim sindromom in tromboemboličnim dogodkom v naši raziskavi. Ž – ženska, M – moški, TE-dogodek – tromboembolični dogodek, NS – nefrotski sindrom, FSGS – fokalna segmentna glomeruloskleroza, GN – glomerulonefritis, AT – arterijska tromboza, VTE – venski trombo- embolizem, CVK – centralni venski kateter, EIT – enota intenzivne terapije. Značilnost Bolnica 1 Bolnica 2 Bolnik 3 Bolnik 4 Spol Ž Ž M M Starost ob pojavu 5,7 15,3 14,8 5,8 TE-dogodka (leta) Histopatološka FSGS v sklopu kongenitalni NSa C3 oz. membrano- GN z minimalnimi diagnoza NS sindroma Schimke proliferativni GN spremembami Vrsta in mesto AT – leva možganska VTE – desni atrij VTE – vene leve VTE – vene leve TE-dogodka hemisfera srca spodnje okončine zgornje okončine Dejavniki tveganja sindrom Schimke CVK heterozigotno stanje CVK za TE-dogodka z arteriopatijo, CVK, za faktor V Leiden daljša hospitalizacija, mirovanje in zdrav- ljenje v EIT a Bolnica je imela heterozigotno mutacijo NPHS1 in NPHS2. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 136 137Med Razgl. 2021; 60 (2): Tabela 3. Fisherjev test za opredelitev tveganja za razvoj tromboemboličnega dogodka in razmerja obe- tov za tromboembolični dogodek glede na vrsto nefrotskega sindroma, prisotnost centralnega venskega katetra in kronične ledvične bolezni. RO – razmerje obetov, IZ – interval zaupanja, NS – nefrotski sindrom, SRNS – na kortikosteroidno zdravljenje neodziven nefrotski sindrom (angl. steroid-resistant nephrotic syn- drome), SSNS – na kortikosteroidno zdravljenje odziven nefrotski sindrom (angl. steroid-sensitive nephrotic syndrome), GN – glomerulonefritis, CVK+ – vstavljen CVK, CVK– – brez vstavljenega CVK, KLB+ – prisotna kronična ledvična bolezen, KLB– – brez kronične ledvične bolezni. Spremenljivki Fisherjev test Razmerja obetov p-vrednost RO 95-% IZ p-vrednost Ženski spol/moški spol 1 / / / Starost ob postavitvi diagnoze 0,378 / / / NS < 1 leto ali > 1 leto Starost ob postavitvi diagnoze 0,143 / / / NS < 12 let ali > 12 let SRNS/SSNS 0,025a 22,7 1,12–456,81 0,025a Drugi histopatološki tipi NS/GN z minimalnimi 0,358 / / / spremembami Sekundarni NS/primarni in kongenitalni NS 0,252 / / / Sekundarni NS/GN z minimalnimi spremembami 0,226 / / / Kongenitalni NS/primarni in sekundarni NS 0,107 / / / CVK+/CVK– 0,016a 17,7 1,67–187,53 0,016a KLB+/KLB– 0,026a 14,3 1,36–149,01 0,026a a Statistično značilen rezultat (p < 0,05). Tabela 4. Razmerja obetov za tromboembolični dogodek pri bolnikih v naši raziskavi v primerjavi s posa- meznimi tujimi raziskavami. N – število, TE-dogodek – tromboembolični dogodek, RO – razmerje obetov, IZ – interval zaupanja, sod. – sodelavci. avtorji Naši podatkia Podatki primerjane RO 95-% IZ p-vrednost primerjane raziskave raziskave vključeni Bolniki vključeni Bolniki bolniki N s TE-dogod- bolniki N s TE-dogod- kom N (%)b kom N (%)b Kerlin in sod. 73 4 (5,5) 326 30 (9,2) 2,1 0,63–7,19 0,224 Carpenter in sod. 55 1 (1,8) 370 11 (3,0) 1,7 0,21–13,07 0,633 Mehls in sod. 68 3 (4,4) 204 9 (4,4) 1,0 0,26–3,81 1,000 Lilova in sod. 68 3 (4,4) 447 9 (2,0) 0,3 0,098–1,10 0,071 Tavil in sod. 68 3 (4,4) 188 17 (9,0) 2,2 0,61–7,60 0,233 Citak in sod. 66 2 (3,0) 49 2 (4,1) 1,4 0,19–10,02 0,762 a Preiskovanci po demografskih in kliničnih značilnostih, prilagojeni preiskovancem primerjane raziskave. b Odstotke smo izračunali kot: število bolnikov z NS in TE-dogodkom število vseh bolnikov z NS × 100. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 137 Glede na majhen vzorec preiskovancev in nizko število bolnikov z NS in TE-dogod- kom smo rezultate kritično ovrednotili. S primerjavo rezultatov naše raziskave, po prilagoditvi vzorca preiskovancev po sta- rosti in vrsti NS z namenom skladnosti s preiskovanci primerjanih raziskav, smo ugotovili, da statistično pomembnih razlik med pojavnostjo ni in da je pojavnost TE- dogodkov pri otrocih z NS v naši raziska- vi primerljiva s pojavnostjo, ugotovljeno v tujih raziskavah. Enako pojavnost (4,4 %) TE-dogodkov kot v naši raziskavi navajajo v raziskavi Mehls in sodelavci (18). V primerjavi z razi- skavo Kerlin in sodelavcev, Carpenter in sodelavcev, Tavil in sodelavcev ter Citak in sodelavcev je pojavnost pri naši raziskavi nekoliko nižja (14, 16, 19, 20). Le v primer- javi z raziskavo Lilove in sodelavcev je pojavnost TE-dogodkov pri otrocih z NS v naši raziskavi nekoliko, vendar statistično neznačilno, višja (17). Pri vseh naših bolnikih z NS in TE- dogodkom smo ugotovili možno povezanost z nekaterimi znanimi dejavniki tveganja, ki so opisani v literaturi. Poleg osnovne bole- zni NS smo ugotovili rahlo povezanost (Cramérjev koeficient povezanosti 0,2–0,4) tudi z neodzivnostjo NS na KS (SRNS) ter s prisotnostjo CVK in KLB. Po drugi strani nismo ugotovili povezanosti med TE-do- godkom in spolom, okužbo ali starostjo ob postavitvi diagnoze (manj kot leto dni in več kot 12 let) (14, 19, 20). V času nastanka TE- dogodka vsi štirje bolniki bakterijske ali virusne okužbe niso prebolevali. Pri bol- nikih z NS, vključenih v našo raziskavo, koa- gulacijski dejavniki niso bili spremljani, z izjemo enega bolnika z NS in TE-do- godkom, pri katerem je bila ugotovljena prisotnost mutacije za faktor V Leiden. Koagulopatija druge vrste, ki jo v literatu- ri navajajo kot pogostejšo pri otrocih kot pri odraslih, bi lahko bila spregledana kot dejavnik tveganja za nastanek TE-dogodka pri bolnikih z NS (16, 18). Drugih v litera- turi navedenih dejavnikov tveganja za pojav TE pri bolnikih z NS, kot so višja starost ob postavitvi diagnoze NS, hipoalbuminemi- ja in izrazitejša proteinurija, v naši raziskavi nismo ugotovili (14, 17). Otroci s sekundarnim NS naj bi imeli večje tveganje za pojav TE-dogodka kot otroci s primarnim NS. Nekoliko višjo pojavnost TE-dogodkov pri naših preisko- vancih v primerjavi z rezultati raziskave Lilove in sodelavcev lahko morda pripiše- mo večjemu deležu bolnikov s sekundarnim NS v naši raziskavi (14, 17, 22, 27, 33). Nekoliko višjo pojavnost TE-dogodkov v raziskavi Kerlina in sodelavcev v pri- merjavi z našimi rezultati lahko morda razložimo z višjim deležem bolnikov s SLE v raziskavi Kerlina in sodelavcev, kjer je kar 59% bolnikov s sekundarnim NS imelo tudi SLE, v naši raziskavi pa le 20 % (14). Višjo, sicer statistično neznačilno, pojavnost TE- dogodkov pri bolnikih v raziskavi Tavil in sodelavcev kot v naši raziskavi bi morda lahko razložili z deležem bolnikov s histo- patološko dokazano FSGS, pri katerih naj bi se TE-dogodki pogosteje pojavljali kot pri bolnikih z drugimi histopatološkimi enti- tetami NS (33, 34). V raziskavi Tavil in sode- lavcev je bilo bolnikov s histopatološko dokazano FSGS 36 %, v naši pa le 19 % (19). Dodatno bi razlike v pojavnosti TE-dogod- kov v raziskavah Kerlina in sodelavcev ter Carpenter in sodelavcev z našo raziskavo morda lahko povezali z razlikami v rasni sestavi preiskovancev: v obeh tujih razi- skavah so bili vključeni tudi temnopolti pre- iskovanci, pri nas pa le bolniki kavkaške rase (14, 20). Znano je, da je pojavnost TE-dogod- kov pri temnopoltih otrocih na splošno višja, ne le pri tistih z NS, v naši raziskavi pa zaradi majhnega vzorca preiskovancev zanesljivih tovrstnih zaključkov ne more- mo oblikovati (38). V naši raziskavi smo pri treh od štirih bolnikov ugotovili možno večje tveganje za razvoj TE-dogodka pri bolnikih z vstavlje- nim CVK, kar je v skladu z ugotovitvami 138 Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 138 raziskav Kerlina in sodelavcev ter Tavil in sodelavcev (14, 19). V raziskavi Kerlina in sodelavcev, v kateri je bila petina otrok tem- nopoltih, je bila pojavnost TE-dogodkov 9,2 %, pri 45 % bolnikov pa povezana z upo- rabo CVK (14). V raziskavi Tavil in sode- lavcev je bila pojavnost TE-dogodkov pri 188 otrocih 53 % in pri štirih bolnikih po- vezana s prisotnostjo CVK (19). Čeprav gre za majhen vzorec bolnikov, se v raziskavi tudi nakazuje, da napredova- nje ledvične bolezni prinaša dodatno tve- ganje za nastanek TE-dogodkov. Pojavnost TE-dogodka je bila statistično značilno višja pri bolnikih z NS in KLB v primerja- vi z bolniki z NS brez KLB, prav tako je bilo tveganje za TE-dogodek statistično značil- no večje pri bolnikih z NS in KLB kot pri bolnikih brez KLB. Glede na podatke iz lite- rature naj bi bilo povečano tveganje za nastanek TE-dogodkov pri otrocih s KLB povezano z boleznimi drugih organskih sistemov, ne samo s KLB, medtem ko pri odraslih bolnikih KLB predstavlja ključni dejavnik tveganja za nastanek TE-dogodkov (39, 40). Le eden od treh otrok s KLB in TE- dogodkom je imel bolezni drugih organskih sistemov, vsi trije bolniki pa so imeli še dodaten dejavnik tveganja za nastanek TE- dogodka: prisoten CVK ali heterozigotno stanje za faktor V Leiden. Posledično zane- sljivih zaključkov o vplivu KLB na večje tve- ganje za nastanek TE-dogodka pri bolnikih z NS, ob že tako majhnem vzorcu bolnikov, ne moremo podati. Pojavnost TE-dogodkov pri otrocih, mladostnikih in mladih odraslih z NS, sta- rih od štirih dni do 25 let, ki so se v zad- njih desetih letih zdravili na Pediatrični kliniki, je 5,5 %. Pojavnost TE-dogodkov pri otrocih z NS, ugotovljena v naši raziskavi, je primerljiva s pojavnostjo TE-dogodkov v podobnih tujih raziskavah. Od dejavnikov tveganja za nastanek TE-dogodkov pri otrocih z NS, ki so znani v literaturi, se kot možni nakazujejo SRNS, prisotnost CVK in morda KLB. V slovenskem prostoru zaradi majhnega vzorca bolnikov ne moremo priti do zanesljivih zaključkov. V nadaljevanju raziskave bomo pri vseh bolnikih preverjali tudi možnost pridružene druge vrste ko- agulopatije, ki bi po navedbi tujih primer- ljivih raziskav lahko bila prisotna, vendar spregledana. 139Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 139 LITERaTURa 1. Eddy AA, Symons JM. Nephrotic syndrome in childhood. Lancet. 2003; 362 (9384): 629–39. 2. Wang CS, Greenbaum LA. Nephrotic syndrome. Pediatr Clin North Am. 2019; 66 (1): 73–85. 3. KDIGO clinical practice guidelines for glomerulonephritis. Kidney Int Suppl. 2012; 2 (2): 139–274. 4. Vaziri ND. HDL abnormalities in nephrotic syndrome and chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2016; 12 (1): 37–47. 5. Davies RW, Staprans I, Hutchison FN, et al. Proteinuria, not altered albumin metabolism, affects hyperlipi- demia in the nephrotic rat. J Clin Invest. 1990; 86 (2): 600–5. 6. Khanna R. Clinical presentation & management of glomerular diseases: Hematuria, nephritic & nephrotic syndrome. Mo Med. 2011; 108 (1): 33–6. 7. Downie ML, Gallibois C, Parekh RS, et al. Nephrotic syndrome in infants and children: Pathophysiology and management. Paediatr Int Child Health. 2017; 37 (4): 248–58. 8. Wang JJ, Mao JH. The etiology of congenital nephrotic syndrome: Current status and challenges. World J Pediatr. 2016; 12 (2): 149–58. 9. Hamed RM, Shomaf M. Congenital nephrotic syndrome: A clinico-pathologic study of thirty children. J Nephrol. 2001; 14 (2): 104–9. 10. Watanabe A, Feltran LS, Sampson MG. Genetics of nephrotic syndrome presenting in childhood: Core cur- riculum 2019. Am J Kidney Dis. 2019; 74 (4): 549–57. 11. Llach F. Hypercoagulability, renal vein thrombosis, and other thrombotic complications of nephrotic syndrome. Kidney Int. 1985; 28 (3): 429–39. 12. Sharp W, Olivero JJ. Venous thrombosis in nephrotic syndrome. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2018; 14 (3): 237–8. 13. Kerlin BA, Ayoob R, Smoyer WE. Epidemiology and pathophysiology of nephrotic syndrome-associated throm- boembolic disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7 (3): 513–20. 14. Kerlin BA, Blatt NB, Fuh B, et al. Epidemiology and risk factors for thromboembolic complications of child- hood nephrotic syndrome: A Midwest Pediatric Nephrology Consortium (MWPNC) study. J Pediatr. 2009; 155 (1): 105–10. 15. Kerlin BA, Haworth K, Smoyer WE. Venous thromboembolism in pediatric nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2014; 29 (6): 989–97. 16. Citak A, Emre S, Sâirin A, et al. Hemostatic problems and thromboembolic complications in nephrotic children. Pediatr Nephrol. 2000; 14 (2): 138–42. 17. Lilova MI, Velkovski IG, Topalov IB. Thromboembolic complications in children with nephrotic syndrome in Bulgaria (1974–1996). Pediatr Nephrol. 2000; 15 (1–2): 74–8. 18. Mehls O, Andrassy K, Koderisch J, et al. Hemostasis and thromboembolism in children with nephrotic syndrome: differences from adults. J Pediatr. 1987; 110 (6): 862–7. 19. Tavil B, Kara F, Topaloglu R, et al. Case series of thromboembolic complications in childhood nephrotic syndrome: Hacettepe experience. Clin Exp Nephrol. 2015; 19 (3): 506–13. 20. Carpenter SL, Goldman J, Sherman AK, et al. Association of infections and venous thromboembolism in hos- pitalized children with nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2019; 34 (2): 261–7. 21. Stein PD, Kayali F, Olson RE. Incidence of venous thromboembolism in infants and children: Data from the National Hospital Discharge Survey. J Pediatr. 2004; 145 (4): 563–5. 22. Schlegel N. Thromboembolic risks and complications in nephrotic children. Semin Thromb Hemost. 1997; 23 (3): 271–80. 23. Zaffanello M, Franchini M. Thromboembolism in childhood nephrotic syndrome: A rare but serious compli- cation. Hematology. 2007; 12 (1): 69–73. 24. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003; 107 (23 Suppl 1): I9–16. 25. Jaffray J, Young G. Deep vein thrombosis in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer. 2017; 65 (4): e26881. 26. Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Risk factors for venous thrombosis - current understanding from an epidemiological point of view. Brit J Haematol. 2010; 149 (6): 824–33. 27. Andrew M, Brooker LA. Hemostatic complications in renal disorders of the young. Pediatr Nephrol. 1996; 10 (1): 88–99. 140 Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 140 28. Serbic-Nonkovic O, Kuzmanovic MB, Rakicevic LB, et al. Risk factors for thrombosis in Serbian children. Blood Coagul Fibrinolysis. 2014; 25 (1): 25–32. 29. Dentali F, Gianni M, Agnelli G, et al. Association between inherited thrombophilic abnormalities and central venous catheter thrombosis in patients with cancer: A meta-analysis. J Thromb Haemost. 2008; 6 (1): 70–5. 30. Nowak-Göttl U, Kosch A, Schlegel N, et al. Thromboembolism in children. Curr Opin Hematol. 2002; 9 (5): 448–53. 31. Lee T, Derebail VK, Kshirsagar AV, et al. Patients with primary membranous nephropathy are at high risk of cardiovascular events. Kidney Int. 2016; 89 (5): 1111–8. 32. Wakui H, Imai H, Komatsuda A, et al. Circulating antibodies against alpha-enolase in patients with primary membranous nephropathy (MN). Clin Exp Immunol. 1999; 118 (3): 445–50. 33. Calvo-Alén J, Toloza SM, Fernández M, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA). XXV. Smoking, older age, disease activity, lupus anticoagulant, and glucocorticoid dose as risk factors for the occurrence of venous thrombosis in lupus patients. Arthritis Rheum. 2005; 52 (7): 2060–8. 34. Aguiar CL, Soybilgic A, Avcin T, et al. Pediatric antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2015; 17 (4): 27. 35. Mahmoodi BK, ten Kate MK, Waanders F, et al. High absolute risk and predictors of venous and arterial throm- boembolic events in patients with nephrotic syndrome: Results from a  large retrospective cohort study. Circulation. 2008; 117 (2): 224–30. 36. Fahal IH, McClelland P, Hay CR, et al. Arterial thrombosis in the nephrotic syndrome. Postgrad Med J. 1994; 70 (830): 905–9. 37. Kavčič A, Rener Primec Z, Perković Benedik M, et al. Ishemična možganska kap pri otrocih in mladostnikih. Zdrav Vestn. 2019; 88 (3/4): 184–96. 38. Patel RK, Ford E, Thumpston J, et al. Risk factors for venous thrombosis in the black population. Thromb Haemost. 2003; 90 (5): 835–8. 39. Bauman M, Massicotte MP, Yiu V. Disordered hemostasis and renal disorders. In: Geary DF, Schaefer F. Comprehensive Pediatric Nephrology. St Louis: Elsevier; 2008. p. 385–94. 40. Kerlin BA, Smoyer WE, Tsai J, et al. Healthcare burden of venous thromboembolism in childhood chronic renal diseases. Pediatr Nephrol. 2015; 30 (5): 829–37. Prispelo 29. 10. 2020 141Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 141 142 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 142 Taja Jordan1, Petra Grebenc2, Edi Dedić3, Nada Rotovnik Kozjek4, Milena Blaž Kovač5 Sarkopenična debelost Sarcopenic Obesity IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: klinična prehrana, sarkopenija, debelost Debelost predstavlja spekter prehranskih in bolezenskih stanj. Sarkopenična debelost je najnevarnejša oblika debelosti. Telesna masa je povečana na račun maščevja, temu pa je pridružena izguba skeletne mišičnine in mišične zmogljivosti. Ker je sarkopenična debe- lost tesno povezana tako s staranjem kot tudi s sodobnim sedečim načinom življenja, pred- stavlja naraščajoč javnozdravstveni problem. V Sloveniji je bil leta 2014 delež prebivalcev starejših od 15 let, ki so glede na ITM debeli, 18,6 %, podatkov o razširjenosti sarkope- nične debelosti pa za Slovenijo še ni. Dejavniki, ki vplivajo na nastanek debelosti in sar- kopenije, so sistemski vnetni procesi, inzulinska neodzivnost, (pre)nizke koncentracije spolnih hormonov, pomembni pa so tudi vedenjski dejavniki (zmanjšanje telesne dejav- nosti in neprimeren vnos hranil). Sarkopenična debelost predstavlja zapleteno presno- vno stanje, ki na različne načine vpliva na mnoge vidike posameznikovega življenja in bolezni. Nezdravljena sarkopenična debelost vodi v začaran krog, ki močno otežuje zdrav- ljenje, zato sta zgodnje odkrivanje in preventivno ravnanje ključnega pomena. Ogroženi posamezniki potrebujejo medicinsko obravnavo, ki zagotavlja strokovni nadzor, vodstvo in redno spremljanje. Zdravljenje sarkopenične debelosti temelji na klinični prehrani in mora biti zdravstveno nadzorovano. Osnovni terapevtski pristop predstavljata individualno prilagojen vnos energije z zadostnim vnosom beljakovin in telesna dejavnost. aBSTRaCT KEY WORDS: clinical nutrition, sarcopenia, obesity Obesity represents a whole spectrum of nutritional and disease states. Sarcopenic obe- sity is the most dangerous disease form of obesity. Bodyweight is increased due to the expansion of fat tissue with associated loss of muscle mass and function. Closely relat- ed both to aging and to the modern sedentary lifestyle, it is becoming a significant pub- lic health issue. In 2014, the prevalence of obesity among the Slovenian population over 15 years of age was 18.6%, however, the data on the prevalence of sarcopenic obesity in 1 Dr. Taja Jordan, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Inštitut za radi- ologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; taja.jordan@gmail.com 2 Petra Grebenc, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Edi Dedić, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 4 Izr. prof. dr. Nada Rotovnik Kozjek, dr. med., Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Enota za klinično prehrano, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 5 Asist. dr. Milena Blaž Kovač, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Zdravstveni dom Ljubljana, enota Šiška, Derčeva ulica 5, 1000 Ljubljana 143Med Razgl. 2021; 60 (2): 143–51 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 143 vinskimi presnovki adiponektini z aktiva- cijo makrofagov, ki se nabirajo v maščevju in izločajo citokine (npr. tumor nekrotizi- rajoči dejavnik α, interlevkin 6, interlev- kin 1), povzročajo zmerno kronično vnetje. Debelost vpliva tako na presnovo maščob in glukoze kot na presnovo beljakovin preko inzulinske neodzivnosti in povečane proteolize, ki je posledica povečanega obra- ta levcina (3). Ravno zato se pri posamez- nikih s povišanim deležem maščobe pogo- steje razvije tudi sarkopenija. Debelost se kaže kot povišana maščobna masa, tako celokupna kot visceralna. Sarkopenija je opredeljena kot izguba mase in funkcije skeletne mišičnine (4). Je posledica številnih dejavnikov, predvsem zmanjšane telesne dejavnosti in nižjih kon- centracij anabolnih hormonov (4). Evropska delovna skupina za sarkopenijo pri starej- ših (European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP) je za večjo jas- nost podrobneje opredelila podkategorije sarkopenije. Glede na vzroke je sarkopeni- jo razdelila na primarno (tj. s staranjem povezano sarkopenijo) in sekundarno sar- kopenijo, pri kateri je vzrok znan – ta je lahko povezana z nedejavnostjo, boleznimi ali prehrano (3). Glede na izraženost simpto- mov in znakov sarkopenije so predlagali delitev na presarkopenijo (znižan delež mišične mase brez vpliva na funkcijo), sarkopenijo (znižan delež mišične mase in bodisi zmanjšana mišična moč bodisi 144 Taja Jordan, Petra Grebenc, Edi Dedić, Nada Rotovnik Kozjek, Milena Blaž Kovač Sarkopenična debelost Slovenia are yet unknown. Factors that affect the onset of sarcopenic obesity are inflam- mation, insulin resistance, sex hormones deficiency, and behavioural factors, such as decreased physical activity and inappropriate nutrient intake. Sarcopenic obesity is a com- plex condition that in many ways affects an individual’s life and illness. Untreated sar- copenic obesity leads to a vicious cycle that greatly complicates treatment; therefore, early detection and prevention are crucial. Individuals at risk need medical treatment that pro- vides professional supervision, guidance, and regular monitoring. Treatment for sarcopenic obesity is based on clinical nutrition guidelines and should be medically controlled. The basic therapeutic approach is represented by individually regulated energy intake with sufficient protein intake and physical activity. UvOD Sarkopenična debelost je naraščajoč javno- zdravstveni problem, ki je odraz staranja prebivalstva in sedečega načina življenja. Tako sarkopenija kot debelost predstavlja- ta tveganje za zdravje predvsem starejših oseb, pri kombinaciji obeh pa se tveganje za negativne izhode zdravljenja in zgodnejši pojav zmanjšane zmogljivosti poveča. Pomembno je, da bolezen pravočasno pre- poznamo in jo z različnim ukrepi prepre- čujemo, prav tako pa se jo moramo naučiti tudi učinkovito zdraviti. SaRKOPENIJa, DEBELOST IN SaRKOPENIČNa DEBELOST Debelost je večslojen in zapleten spekter prehranskih stanj, za katerega je značilno čezmerno kopičenje maščobnega tkiva (1). Različni dejavniki, in sicer predvsem ne- zdravi vzorci prehranjevanja in telesna nedejavnost, neredko vodijo v presnovne motnje in debelost (1). Debelost kot oblika kronične bolezni je predvsem odraz adipozo- patije (tj. patološka disfunkcija maščob- nega tkiva) (2). V stanju adipozopatije so spremenjeni proces adipogeneze, presnova maščob in razporeditev maščobnega tkiva. Za debelost je tako kot za številne kronične bolezni značilna kahektična presnova z nizko stopnjo kroničnega vnetja in pove- čanim katabolizmom beljakovin. Ob pove- čani količini maščobe se povečata velikost in število adipocitov. Ti s svojimi beljako- mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 144 zmanjšana fizična zmogljivost) in hudo sarkopenijo (znižan delež mišične mase, zmanjšana mišična moč in fizična zmoglji- vost). Takšna delitev je klinično uporabna za načrtovanje obravnave pacientov (3). V zadnji opredelitvi EWGSOP posebej po- udarjajo, da je potrebna zgodnja zaznava in obravnava sarkopenije, saj ima ta hude posledice na zdravje posameznika in pred- stavlja veliko breme za zdravstvene sisteme. Bolj kot spoznavamo patofiziološko ozadje in zdravstvene posledice debelosti in sarkopenije, bolj razumemo, zakaj je za zdravje najbolj ogrožajoče stanje sarkope- nična debelost (3). Debelost, pri kateri je telesna masa povečana na račun maščevja ob hkratni izgubi skeletne mišičnine in mišične funkcije, povzroča podobno nerav- novesje v telesni sestavi, kot je značilno za starostnike in nekatere kronične bolezni. Poleg zmanjšane mase mišičnega tkiva opažamo tudi spremenjeno sestavo – infil- tracijo mišičnega tkiva z maščobo ali mio- steatozo (t. i. marmoriranje mišic), kar dodatno zmanjšuje funkcijsko učinkovi- tost tkiv (3). Patofiziološki mehanizmi mio- steatoze so kompleksni in nadgrajujejo primarne presnovne katabolne spremembe, ki so značilne za kronično debelost (5). Ko- pičenje maščevja povzroča tudi anabolno rezistenco, zato se mišično tkivo slabše od- ziva na presnovno podporo (6). Posledice kopičenja ektopičnega maščevja so kom- pleksne prooksidativne in vnetne spremembe, ki se kažejo tudi s kopičenjem lipotoksičnih presnovkov, kot so diacilglicerol in ceramidi, ki dodatno vplivajo na obrat beljakovin v mišicah (7). Presnovne posledice debelosti se kaže- jo tudi na delovanju mitohondrijev v miši- ci. Ti z oksidativnim stresom povzročajo inzulinsko neodzivnost in prispevajo k raz- gradnji mišičnega tkiva – posledično pride do zmanjšane tvorbe ATP, kar vpliva na moč in vzdržljivost mišice (8). Z napredovanjem debelosti postanejo izvorne mišične celice podvržene diferenciaciji v adipocite, kar še dodatno proži razgradnjo beljakovin v miši- ci, ima negativen vpliv na njeno zmoglji- vost in vodi v sarkopenijo (9). EPIDEMIOLOGIJa Svetovna zdravstvena organizacija poroča, da je debelost v evropskem prostoru vzrok za 10–13 % smrti (10). V zadnjih desetlet- jih pojavnost debelosti v razvitem svetu narašča. V evropsko raziskavo iz leta 2014 so vključili prebivalce, stare 15 let in več iz 27 evropskih držav. Raziskava je pokazala, da je razširjenost debelosti v Sloveniji 18,6 %, kar je nad evropskim povprečjem (15,4 %) (10). Slovenija je bila med 27 vklju- čenimi državami na sedmem mestu (10). Pojavnost sarkopenične debelosti je v Evropi slabše raziskana, ameriški stro- kovnjaki pa v svojih raziskavah ugotavljajo, da sta sarkopenija in sarkopenična debelost pogojeni s starostjo, raso in deloma tudi spolom. Po podatkih, zbranih med leti 1999 in 2004 v ZDA, trpi 16,3 % prebivalstva za sarkopenijo, 5,2% pa za sarkopenično debe- lostjo (11). Nove epidemiološke raziskave potrjujejo povezavo med višjo umrljivostjo in zmanj- šanim deležem mišične mase ter zmanjša- no mišično močjo (12). ETIOLOGIJa V sarkopenično debelost vodijo številni različni patofiziološki mehanizmi. Dejavniki, ki vplivajo na nastanek debelosti in sarko- penije, so različni sistemski vnetni procesi, inzulinska neodzivnost in (pre)nizke kon- centracije rastnih in spolnih hormonov (13). Dodatni dejavniki so vedenjski, to sta npr. zmanjšanje telesne dejavnosti in neprime- ren vnos hranil (13, 14). Telesna dejavnost Številne raziskave so pokazale vzajemne učinke med znižano telesno dejavnostjo in izgubo mišične mase in kakovosti mišičnine (funkcija in moč) (15). To vodi v zmanjša- nje količine presnovno aktivnih tkiv, ki jih 145Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 145 spremlja padec v porabi energije (13). Porast telesne mase in debelost nastaneta kot posledica neravnovesja med telesno dejav- nostjo in vnosom hranil, kar vodi v pozi- tivno energijsko bilanco. Za debelost je značilno kronično vnetno stanje nizke stop- nje, saj visceralna maščoba povzroča nasta- nek vnetnih adipokinov. Vnetje ima dodaten katabolni učinek na mišično maso (15). Dodaten učinek na mišično maso ima tudi staranje, saj se s s staranjem pusta mišična masa z infiltracijo maščobe v mišice spre- meni v maščobno mišično maso (16). Prehrana Namerna ali nenamerna izguba telesne mase lahko vpliva na nastanek sarkopeni- je, zmanjšanje kostnine, pomanjkanje dolo- čenih hranil in povišano smrtnost pri sta- rostnikih (17). Ocenjuje se, da je približno 25 % izgubljene mase, dosežene s kratko- ročnimi nizkokaloričnimi dietami, pravza- prav puste mišične mase (17). Ob zaključeni dieti pa je telesna masa običajno prido- bljena predvsem na račun maščobne mase. Tako ponavljanje ciklov izgube in pridobi- tve telesne mase lahko vodi do pojava ali poslabšanja sarkopenične debelosti (18). Hranila, ki so najbolj povezana s sarkope- nijo in sarkopenično debelostjo, so belja- kovine oz. (esencialne) aminokisline, saj je mišično tkivo sestavljeno pretežno iz teh in predstavlja največjo zalogo aminokislin v telesu (13). V več epidemioloških razi- skavah so pokazali povezavo med neu- streznim vnosom beljakovin in slabšimi telesnimi zmogljivostmi pri starejših odra- slih (13). PREPOZNava IN DIaGNOSTIKa Opredelitev sarkopenične debelosti vklju- čuje prisotnost sarkopenije in debelosti. Svetovna zdravstvena organizacija opre- deljuje debelost kot indeks telesne mase (ITM) nad 30 kg/m2 in centralno debelost kot obseg pasu več kot 102 cm pri moških in 88 cm pri ženskah (19). Ker ima kriterij ITM številne omejitve, je bolj primerna dia- gnostična metoda opredelitev deleža maš- čobnega tkiva pri posamezniku, pri čemer se dogovorjene meje za primerno količino maščobne mase razlikujejo in predstavlja- jo 30–40% telesne mase oz. pri ženskah več kot 32 % telesne mase (20). Opredelitev sarkopenije po EWGSOP vključuje tri kriterije (3): • znižana moč, • znižana masa ali kakovost mišic, • slabša mišična funkcija. Kriterij znižane mišične moči napoveduje verjetnost sarkopenije. Mišično moč v kli- nični praksi najpogosteje merimo z meto- do stiska roke. Test stiska roke (angl. hand grip strength) je izometričen test, ki je pove- zan tudi z močjo spodnjih okončin in je zato široko uporabljan. Preiskovanec v roko prime in stisne hidravlični dinamometer, ki nato v kilogramih poda moč stiska dlani. Test mišične moči naj bi bil boljši napo- vednik poteka bolezni kot mišične mase (3). Padec mišične moči se kaže sistemsko, zato ga lahko premosorazmerno ugotovimo v vseh mišičnih skupinah, test z dinamo- metrom pa je najbolj dostopen in prenosen (3, 21). Na osnovi podatkov, ki temeljijo na raziskavi na populaciji v Veliki Britaniji, se predlaga, da se postavi sum na sarkopeni- jo pri moči stiska roke ≤ 27 kg pri moških in ≤ 16 kg pri ženskah (22). Diagnozo sarkopenije dodatno potrdimo z meritvijo mišične mase. Za oceno miši- čne mase obstaja več različnih metod meri- tve sestave telesa, kot so dvojno energijska rentgenska absorbciometrija (angl. dual- energy x-ray absorptiometry, DEXA), bio- električna impedančna analiza (BIA), CT in MRI (3). Izmed naštetih je BIA najbolj dostopna in cenovno ugodna obposteljna metoda. Natančnost BIA pod standardizi- ranimi pogoji je preučevana že več kot 10 let, rezultati pa so primerljivi z rezultati MRI (3). Kriterij za sarkopenijo pri BIA je indeks nemaščobne mase (angl. fat free 146 Taja Jordan, Petra Grebenc, Edi Dedić, Nada Rotovnik Kozjek, Milena Blaž Kovač Sarkopenična debelost mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 146 mass index, FFMI) manj kot 15kg/m2 za žen- ske in manj kot 17 kg/m2 za moške. Znižano mišično maso, izmerjeno z me- todo DEXA, opredelimo kot znižano apen- dikularno skeletno mišična maso (ASM), in sicer manj kot 15kg pri ženskah in 20kg pri moških, ali znižano razmerje ASM/m2 tele- sne višine na manj kot 5,5kg/m2 pri ženskah in 7,0 kg/m2 pri moških. Kadar je pri posa- mezniku prisoten tudi tretji kriterij, tj. zmanjšanje funkcionalne zmogljivosti, sta- nje sarkopenije opredelimo kot napredovalo obliko. Funkcionalne omejitve lahko opre- delimo npr. z omejitvijo pri hoji (hitrost hoje ≤0,8m/s ali da posameznik porabi za 400m hoje 6 minut ali več) (3). Sarkopenija je danes opredeljena tudi v Mednarodni klasifikaciji bolezni (različica 10) kot bolezensko stanje mišičja (23). OBRavNava BOLNIKOv Sarkopenična debelost predstavlja kom- pleksno prehransko in presnovno stanje, ki na različne načine vpliva na mnoge vidike posameznikovega življenja in bolezni. Pogosto ne moremo določiti njenega vzro- ka, saj gre za sinergističen vpliv različnih dejavnikov, ki vodijo v začaran krog nepre- stanega poslabševanja stanja. Življenjski slog ogroženih posameznikov pogosto že sam vodi v takšen začarani krog, zato nujno potrebujejo medicinsko obravnavo, ki zago- tavlja strokovni nadzor, vodstvo in redno spremljanje. ZDRavLJENJE Zdravljenje sarkopenične debelosti temelji na izhodiščih klinične prehrane, pri katerih po presejanju in opredelitvi diagnoze sledi zdravljenje debelosti in spremljanje posa- meznika. Pri tem je za dolgoročni uspeh nujno, da tako terapevt kot bolnik razumeta, da gre za kronično stanje, ki potrebuje vzdrževanje in prilagajanje posamezniku primerne dosmrtne terapije (24). Še pose- bej moramo biti pozorni pri prepoznavanju in obravnavi sarkopeničene debelosti pri debelih, ki so starejši od 65 let, pri tistih s pridruženo kronično boleznijo ali novo- nastalim akutnim obolenjem, bolnikih po bariatričnih kirurških posegih, po nenad- zorovanih shujševalnih terapijah, pri debe- lih bolnikih v enotah intenzivne terapije in pri bolnikih z endokrinimi motnjami (slad- korna bolezen, hipogonadizem, Cushingov sindrom, bolniki na dolgotrajni terapiji s kortikosteroidi) (25). Opredelitev diagnoze sarkopenične de- belosti temelji na podlagi antropometrične in klinične komponente diagnoze debelo- sti in sarkopenije (tj. zapletov, povezanih z maščobnim tkivom in sarkopenijo na zdravje posameznika) (26). Osnovna antro- pometrična meritev je ocena telesne sesta- ve, medtem ko je treba pri interpretaciji ITM upoštevati njegove omejitve. Na podlagi ocene motivacije za spre- membo, diagnoze in vzroka debelosti, sta- rosti in spola bolnika, njegovega zdrav- stvenega stanja, anamneze dosedanjih hujšanj, števila let povečane telesne mase in maksimalne telesne mase opredelimo ustrezen posamezniku primeren cilj zdrav- ljenja. Cilj je vedno ohranjati zdravje bol- nika, in sicer s čim manjšo izgubo puste telesne mase, kar za nekatere pomeni le vzdrževanje obstoječe telesne mase, za druge pa le zmerno znižanje s poudarkom na vzdrževanju sprememb, kar že pomembno vpliva na izboljšanje zdravstvenih zapletov. Multidisciplinarni pristop izobraženih strokovnjakov (zdravnik, dietetik, kinezio- log, fizioterapevt, psiholog) temelji na pre- hranski podpori, primerni telesni dejavnosti in podpori vedenjskim spremembam. Zdrav- ljenje temelji na individualni prehranski obravnavi, ki prilagaja dnevni vnos energije glede na bazalno presnovo in telesno dejav- nost posameznika (27). Posamezni strokovnjaki priporočajo zni- žanje energijskega vnosa za 500–1000 kcal s hkratno uporabo beljakovinskih dopolnil, v več odmerkih, razporejenih preko dneva (28). Takšne prehranske strategije morajo 147Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 147 biti zdravstveno nadzorovane, posebno pozornost je treba nameniti načrtovanju prehranske strategije glede na telesno dejav- nost bolnika ob natančnem nadzoru pre- hranskega in funkcionalnega stanja bolnika med terapijo. Med obetajoče prehranske strategije spada predvsem zvišanje belja- kovinskega vnosa, saj naj bi pri bolnikih s sarkopenično debelostjo odmerki med 1 g in 1,2 g beljakovin/kg telesne mase spod- bujali nastajanje mišičnih beljakovin (28). Raziskave kažejo, da takšen dnevni vnos beljakovin zadostuje za vzdrževanje miši- čne mase, medtem ko višji dnevni vnos beljakovin od priporočenega ne vpliva na povečanje mišične mase, mišično funkcijo in moč (29). Dodatno se za preprečevanje morebitnih motenj v presnovi kosti med uravnavanjem telesne mase priporočajo prehranska dopolnila s kalcijem in vitami- nom D (28). Potrebam po telesni dejavnosti zadosti kombinacija vzdržljivostne in uporovne vadbe, ki mora biti prilagojena posamez- nikovim zmožnostim. Stathokostas in sode- lavci so v raziskavi večje populacije aktivnih starostnikov ugotovili, da do poškodbe naj- večkrat pride pri uporovni vadbi, natančneje je najpogostejši vzrok čezmerno napreza- nje oz. izvajanje težjih gibov (30, 31). Od 18 zabeleženih poškodb so bile le štiri posle- dica hoje. Colbert in sodelavci v raziskavi ugotavljajo, da je hoja varnejša od teka in da večji obseg dnevne hoje ne predstavlja večjega tveganja za poškodbe (32). Hoja je tako dokaj varna oblika vadbe, primerna tudi za starejšo populacijo. Vzdržljivostna vadba ima na ohranjanje mišične mase zanemar- ljiv vpliv oz. lahko deluje ravno nasprotno in mišično maso še zmanjša, zato obstaja potreba tudi po drugi obliki treninga – upo- rovni vadbi, ki vodi v ohranjanje mišične mase oz. njeno povečanje (ob ustrezni pre- hrani, zadostnem počitku in regeneraciji ter omejenem katabolizmu na račun hormon- skega neravnovesja ali vnetnega stanja), zmanjšanje mase maščobnega tkiva zara- di višje energijske porabe (ob ustrezni pre- hrani), večjo mišično moč in vzdržljivost, boljše delovanje imunskega sistema ter nižanje srčno-žilnih zapletov. Vpliva tudi na delovanje mitohondrijev, zmanjša nastaja- nje mitohondrijskih reaktivnih kisikovih spojin, posledično pa prihaja tudi do nižje- 148 Taja Jordan, Petra Grebenc, Edi Dedić, Nada Rotovnik Kozjek, Milena Blaž Kovač Sarkopenična debelost 0 T el es n a m a sa Starost Nemaščobna masa (kg) Maščobna masa (kg) Prehransko stanje: boljše slabše Izguba nemaščobne mase Telesna masa Nemaščobna masa Slika 1. Shematični prikaz odnosa med maščobno in funkcionalno (nemaščobno) maso (34). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 148 ga števila mutacij mitohondrijske DNA, kar vodi v manjšo pojavnost apoptoz ter zmanj- ša izražanje s katabolizmom povezanih genov. To vodi v bolj anabolno stanje, ki je za mišično maso, ki je največji porabnik energije, ugodno (4, 15, 33). Pri zdravljenju sarkopenične debelosti se moramo ves čas zavedati, da vsakršna izguba telesne mase posega v dodatno izgubo funkcionalne mase ob sicer že zni- žanem deležu funkcionalne mase. Ta dodat- na izguba funkcionalne mase lahko ogrozi delovanje posameznih organov in organskih sistemov in pri kroničnih bolnikih še doda- tno poslabša obvladovanje njihovih bole- zenskih stanj (slika 1) (34). Ta spoznanja so tudi podlaga za razumevanje paradoksa debelosti, ki poudarja, da je za optimalno obvladovanje različnih kroničnih bolezni včasih bolje, da ima posameznik višjo celo- kupno telesno maso. ZaKLJUČEK Slovenija je v Evropi med najvišje uvršče- nimi glede na razširjenost debelosti. Čeprav v našem prostoru sarkopenična debelost še ni bila predmet epidemioloških raziskav, lahko na podlagi klinične prakse predvide- vamo, da ima znaten delež debele populacije pridruženo tudi sarkopenijo. Ker je takšno stanje terapevtsko težje obvladljivo kot debelost z normalno mišično maso, je nujno, da se začnemo s sarkopenično debelostjo spopadati, preden se razvije polna klinična slika. V ta namen je treba uvesti učinkovite preventivne ukrepe, uvesti presejalne pro- grame, ki merijo telesno sestavo, ter stan- dardizirati ukrepe ob ugotovljeni sarkopeniji. 149Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 149 LITERaTURa 1. Šuput D. Patofiziologija razvoja in zapletov debelosti. In: Ribarič S. Temelji patološke fiziologije. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo; 2014. p. 75–83. 2. Bays H, Blonde L, Rosenson R. Adiposopathy: How do diet, exercise, weight loss and drug therapies improve metabolic disease? Expert Rev Cardiovasc Ther. 2006; 4 (6): 871–95. 3. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer JM, et al. Sarcopenia: Revised European consensus on definition and diag- nosis. Age and Ageing. 2019; 48 (1): 16–31. 4. Mrevlje Ž, Pokorn D. Prehrana. In: Košnik M, Mrevlje F, S Štajer D, et al. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2011. p. 725–68. 5. Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin resistance: Integrating signaling pathways and substrate flux. J Clin Invest. 2016; 126 (1): 12–22. 6. Powers SK, Morton AB, Ahn B, et al. Redox control of skeletal muscle atrophy. Free Radic Biol Med. 2016; 98: 208–17. 7. Lipina C, Hundal HS. Lipid modulation of skeletal muscle mass and function. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017; 8 (2): 190–201. 8. Dahlmans D, Houzelle A, Schrauwen P, et al. Mitochondrial dynamics, quality control and miRNA regulation in skeletal muscle: Implications for obesity and related metabolic disease. Clin Sci. 2016; 130 (11): 843–52. 9. Vettor R, Milan G, Franzin C, et al. The origin of intermuscular adipose tissue and its pathophysiological impli- cations. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297 (5): E987–98. 10. NIJZ: Zdravstveni Statistični Letopis 2017: Determinante zdravja – dejavniki tveganja [internet]. Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2017 [citirano 2019 Jul 7]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/ files/uploaded/publikacije/letopisi/2017/3.2_cezmerna_hranjenost_in_debelost_2017.pdf 11. Du K, Goates S, Arensberg MB, et al. Prevalence of sarcopenia and sarcopenic obesity vary with race/ethnicity and advancing age. Diversity & equality in health and care. 2018; 15 (4): 175–83. 12. Kalyani RR, Corriere M, Ferrucci L. Age-related and disease-related muscle loss: The effect of diabetes, obesity, and other diseases. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 (10): 819–29. 13. Welch AA. Nutritional influences on age-related skeletal muscle loss. Proc Nutr Soc. 2014; 73 (1): 16–33. 14. Stenholm S, Harris TB, Rantanen T, et al. Sarcopenic obesity: Definition, cause and consequences. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2008; 11 (6): 693–700. 15. Speakman JR, Westerterp KR. Associations between energy demands, physical activity, and body compo- sition in adult humans between 18 and 96 y of age. Am J Clin Nutr. 2010; 92 (4): 826–34. 16. Kob R, Bollheimer LC, Bertsch T, et al. Sarcopenic obesity: Molecular clues to a better understanding of its pathogenesis? Biogerontology. 2015; 16 (1): 15–29. 17. Mathus-Vliegen EM. Obesity and the elderly. J Clin Gastroenterol. 2012; 46 (7): 533–44. 18. Prado CM, Wells JC, Smith SR, et al. Sarcopenic obe sity: A critical appraisal of the current evidence. Clin Nutr. 2012; 31 (5): 583–601. 19. WHO: Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation [internet]. World Health Organization; 2000 [citirano 2019 Jul 7]. Dosegljivo na: https://www.who.int/nutrition/publications/ obesity/WHO_TRS_894/en/ 20. ASBP: Obesity Algorithm [internet]. Denver: Obesity Medicine Association; 2015 [citirano 2019 Jul 7]. Dosegljivo na: http://www.asbp.org/obesityalgorithm.html 21. Massy-Westropp NM, Gill TK, Taylor AW, et al. Hand grip strength: Age and gender stratified normative data in a population-based study. BMC Res Notes. 2011; 4: 127. 22. Dodds RM, Syddall HE, Copper R, et al. Grip strength across the life course: Normative data from twelve British studies. PLoS One. 2014; 9 (12): e113637. 23. IVZ: Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistične namene: Avstralska modifikacija: Verzija 6 [internet]. Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije; 2008 [citirano 2019 Jul 7]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/files/uploaded/ks_mkb10-am-v6_v02_splet.pdf 24. Cederholm T, Barazzoni R, Austin P, er al. ESPEN guidelines on definition and terminology of clinical nutrition. Clin Nutr. 2017; 36 (1): 49–64. 25. Barrazoni R, Bischoff S, Boirie Y, et al. Sarcopenic obesity: Time to meet the challenge. Obes Facts. 2018; 11 (4): 294–305. 26. Goisser S, Kemmler W, Porzel S, et al. Sarcopenic obesity and complex interventions with nutrition and exercise in community-dwelling older persons – A narrative review. Clin Interv Aging. 2015; 10: 1267–82. 150 Taja Jordan, Petra Grebenc, Edi Dedić, Nada Rotovnik Kozjek, Milena Blaž Kovač Sarkopenična debelost mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 150 27. Trouwborst I, Verreijen A, Memelink R, et al. Exercise and nutrition strategies to counteract sarcopenic obe- sity. Nutrients. 2018; 10 (5): 605. 28. Batsis JA, Villareal DT. Sarcopenic obesity in older adults: Aetiology, epidemiology and treatment strategies. Nat Rev Endocrinol. 2018; 14 (9): 513–37. 29. Bhasin S, Apovian CM, Travison TG, et al. Effect of protein intake on lean body mass in functionally limited older men. JAMA Intern Med. 2018; 178 (4): 530–41. 30. Stathokostas L, Theou O, Vandervoort T, et al. Psychometric properties of a questionnaire to assess exercise- related musculoskeletal injuries in older adults attending a community-based fitness facility. BMJ Open. 2012; 2 (6): e001777. 31. Stathokostas L, Theou O, Little RMD, et al. Physical activity-related injuries in older adults: A scoping review. Sports Med. 2013; 43 (10): 955–63. 32. Colbert LH, Hootman JM, Macera CA. Physical activity-related injuries in walkers and runners in the aerobics center longitudinal study. Clin J Sport Med. 2000; 10 (4): 259–63. 33. Yoo S, No M, Heo J, et al. Role of exercise in age-related sarcopenia. J Exerc Rehabil. 2018; 14 (4): 551–8. 34. Soeters PB, Sobotka L. The pathophysiology underlying the obesity paradox. Nutrition. 2012; 28 (6): 613–5. Prispelo 25. 4. 2020 151Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 151 152 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 152 Domen Kulovec1*, Naneta Legan Kokol2*, Žan Malek Petrovič3*, Sara Maraž4*, Zala Mlinarič5*, Magdalena Novak6*, Blaž Pavlakovič7*, Alenka Penko8*, Vid Rotvejn Pajič9*, Anja Stopar10*, Mojca Zvezdana Dernovšek11* Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 Stress and the Stress Response during the COVID-19 Outbreak IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: akutna stresna motnja, COVID-19, koronavirus, odpornost na stres, prilagoditvena motnja, stresni dejavniki, stresni odziv Stres je sistemski odgovor na neugodne fiziološke, psihološke ali okoljske dejavnike, ki organizmu potencialno ali dejansko škodijo. Akutni stres ne predstavlja grožnje in je celo pozitiven (evstres), saj omogoča varovanje organizma. Kronična oblika stresa po drugi strani zmanjšuje kognitivne funkcije in povzroča mnoge organske in duševne bolezni. Po travmatičnih dogodkih je normalen in pričakovan odziv na hud stres akutna stresna motnja, ki se odraža z anksioznostjo in povečanim delovanjem simpatičnega živčnega siste- ma. Ob neustreznem čustvenem ali vedenjskem odgovoru na nek psihološki dejavnik lahko pride do prilagoditvene motnje. Holmes-Rahejeva lestvica stresnih odgovorov je pripo- moček za ocenjevanje vpliva različnih stresnih dejavnikov na posameznika. S skupno oceno lahko predvidimo možnost za nastanek stresne motnje v naslednjih dveh letih. Ob upo- števanju stresnih dejavnikov, neposredno povezanih z epidemijo koronavirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19), znaša ta vsota 150, kar se pretvori 1 Domen Kulovec, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; domen.kulovec@outlook.com 2 Naneta Legan Kokol, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; naneta.legan@gmail.com 3 Žan Malek Petrovič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; zan_malek@hotmail.com 4 Sara Maraž, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; sara.maraz.11@gmail.com 5 Zala Mlinarič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; mlinaric.zala@gmail.com 6 Magdalena Novak, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; magdalenca.novak8@gmail.com 7 Blaž Pavlakovič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; pav.blaz@gmail.com 8 Alenka Penko, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; alenka.penko@gmail.com 9 Vid Rotvejn Pajič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; vid.pajic@hotmail.com 10 Anja Stopar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; anja.stopar@hotmail.com 11 Prof. dr. Mojca Zvezdana Dernovšek, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Psihiatrična ambulanta, Zdravstveni dom Sevnica, Trg svobode 14, 8290 Sevnica; Hippocratis Medico, Peričeva ulica 21, 1000 Ljubljana; mojca-zvezdana.dernovsek@guest.arnes.si * Avtorji si delijo mesto prvega avtorja 153Med Razgl. 2021; 60 (2): 153–70 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 153 154 Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 v 50-odstotno tveganje za razvoj stresne motnje. Kako se bo posameznik odzval na stres, je odvisno od več psihosocialnih in genetskih dejavnikov in od tega, kako doživlja dolo- čen stresni dejavnik ali situacijo. Razmerje med pozitivnim in negativnim stresom opi- sujemo s pojmoma odpornost in prožnost. Svetovna zdravstvena organizacija in državne zdravstvene organizacije so v času epidemije posredovale veliko priporočil za zmanjša- nje vplivov stresnih dejavnikov. aBSTRaCT KEY WORDS: acute stress disorder, COVID-19, coronavirus, stress resistance, adjustment disorder, stressor, stress response Stress is a systemic response to unfavourable physiological, psychological and envi- ronmental factors that may harm or potentially endanger our body. Acute stress does not present a threat and can even be considered beneficial, protecting our body from harm (eustress). Chronic stress however decreases cognitive functions and is the cause of many medical and mental illnesses. After experiencing a traumatic event, our body’s expected response is acute stress disorder with anxiety and increased sympathetic nervous system activation as its main features. When the emotional and behavioural responses to a psychological factor are maladaptive, an adjustment disorder can develop. The Holmes- Rahe Stress Inventory is a tool to assess the stress load carried by an individual. The final score predicts the probability of stress disorder development in the next two years. If sole- ly taking into account stressors related to the COVID-19 epidemic, the final score exceeds 150, which translates into a 50% chance of developing a stress disorder. An individual’s reaction to stress depends on psychosocial factors, genetic predisposition, and one’s way of perceiving stressors. The terms stress resistance and stress resilience are used to express the ratio of positive to negative stress. During the COVID-19 epidemic the World Health Organization and national health organizations have developed many recommendations to diminish the effect of stressors. trikularno jedro hipotalamusa in centralno jedro amigdale. Obe začneta sproščati kor- tikoliberin (angl. corticotropin-releasing hor- mone, CRH), ki je glavni koordinator stres- nega odziva. CRH iz hipotalamusa spodbudi adenohipofizo k izločanju kortikotropina (angl. adrenocorticotropic hormone, ACTH), kar vodi do nastanka kortizola v skorji nadledvičnice (2, 4). Obenem CRH vzdraži modro jedro (lat. locus coeruleus) k sproš- čanju noradrenalina in posledično k akti- vaciji simpatičnega živčnega sistema (SŽS) (2, 5). Centralna aktivacija SŽS spodbudi tudi kromafine celice v sredici nadledvičnice, da začnejo v krvni obtok izločati adrenalin. UvOD Stres je stanje motene homeostaze orga- nizma zaradi fizioloških, psiholoških ali okoljskih dejavnikov (1, 2). Akutni odziv na stres je normalen sistemski odgovor tele- sa na takšno motnjo, ki pa je lahko dejan- ska ali zgolj potencialna (3, 4). Organizem se odzove z vrsto specifičnih reakcij, kate- rih cilj je aktivacija obrambnih mehanizmov, obnovitev tkiva, uničenje oz. omejitev pov- zročitelja in celjenje rane (1). Odgovor sestavlja usklajeno delovanje živčnega, hormonskega in citokinskega odziva. Višji možganski centri, kot so skor- ja in limbični sistem, aktivirajo paraven- mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 154 jedro, druga pa preko spodnjega jedra kon- čne strije (angl. bed nucleus of stria terminalis, BNST) (2, 6). BNST je pomembna struktu- ra, ki povezuje limbični sistem, hipotalamus in možgansko deblo. Sodeluje pri uravna- vanju avtonomnega odziva na stres in vede- nja, povezanega s strahom (6). Stresni dejavnik spodbudi tudi nastanek vnetnih citokinov v poškodovanem tkivu. Citokini izzovejo odgovor v endoteliju in imunskih celicah, ki zato sprostijo dodat- ne citokine. Najpomembnejši med njimi so 155Med Razgl. 2021; 60 (2): Kortizol, adrenalin in noradrenalin so klju- čni hormoni pri akutnem stresnem odzivu, saj organizmu omogočijo takojšnjo upora- bo zalog energije (2, 4). V manjši meri sode- lujejo še glukagon, rastni hormon, os renin- angiotenzin-aldosteron, substanca P in drugi (2). Odgovor živčnega in hormonskega sistema ob stresu prikazuje slika 1. Poti nastanka glukokortikoidov in kate- holaminov sta med sabo povezani. Prva povezava je preko CRH, saj tako CRH iz hipo- talamusa kot iz amigdale aktivirata modro HHS–os skorja, hipokampus Stresni dejavnik amigdala CRH modro jedro BNST CRH ACTH skorja nadledvičnice glukokortikoidi adrenalin, noradrenalin sredica nadledvičnice SŽS Poraba zalog energije, vpliv na vedenje, imunski odziv, bolečino ... adenohipofiza hipotalamus S –osŽS/SAM Slika 1. Akutni odziv na stres (7). HHS-os – os hipotalamus-hipofiza-skorja nadledvičnice, SŽS – simpa- tični živčni sistem, SAM-os – simpatiko-adrenalno-medularna os, BNST – spodnje jedro končne strije (angl. bed nucleus of stria terminalis), CRH – kortikoliberin (angl. corticotropin-releasing hormone), ACTH – kor- tikotropin (angl. adenocorticotropic hormone). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 155 dejavnik tumorske nekroze α (angl. tumor necrosis factor α, TNF-α), interlevkin-1 in interlevkin-6. Ti vstopijo v krvni obtok in povzročijo vrsto sistemskih sprememb: povišano telesno temperaturo, anoreksijo, katabolizem in negativno bilanco dušika. Z laboratorijskimi testi najdemo znižanje števila levkocitov in lipoproteinov v krvi, aktivirana koagulacijski sistem in komple- ment ter spremenjene koncentracije belja- kovin in ionov – t. i. reaktantov akutne faze – zaradi spremembe jeterne presnove. Pozitivni reaktanti akutne faze, katerih vrednost se zviša, so C-reaktivni protein, serumski amiloid A, haptoglobin, fibrinogen, α-globulini in ceruloplazmin. Negativni reaktanti akutne faze, katerih koncentraci- ja se zniža, pa so transferin, retinol vežoča beljakovina, albumin, transtiretin, kortizol vežoči globulin in kalcijevi, cinkovi ter žele- zovi ioni (3). Citokinski odziv ponavadi spodbudi fizična motnja, lahko pa nastane zaradi psihološkega stresa preko aktivaci- je z adrenalinom in kortizolom (2). Akutni stres za telo ni škodljiv, temveč zdrav odziv, ki omogoča varovanje organi- zma (1, 4). Težave nastanejo šele, ko je stre- sni odgovor podaljšan oz. tako intenziven, da zadosti kriterijem za stresno motnjo. Podaljšana izpostavitev stresnim dejav- nikom in posledično dolgotrajno povišana raven kortizola ima za telo škodljive posle- dice in lahko vodi v razvoj presnovnega sin- droma, debelosti, raka, psihiatričnih bolezni, srčno-žilnih bolezni in povečano nagnjenost k okužbam (8). Kronični stres ima negativne učinke tudi na delovanje osrednjega živčevja in lahko povzroči motnje spomina, učenja in kognicije. Dolgotrajno povišana raven kor- tizola zmanjša število živčnih celic, pov- zroča strukturne spremembe v živčnih končičih in niža raven nevrogeneze v tkivu hipokampusa (9, 10). Te spremembe lahko vodijo v atrofijo hipokampusov in povzro- čajo motnje spomina, včasih že pri tera- pevtskih odmerkih glukokortikosteroidov (11–13). Te spremembe so povratne – ko raven plazemskega kortizola pade, se spo- minska funkcija izboljša (14). Znani so tudi negativni učinki kroni- čnega stresa na kognitivne funkcije. Lipofil- nost glukokortikosteroidom omogoča pre- hod skozi krvno-možgansko pregrado in njihovo vključevanje v obdelavo informa- cij (15). Stres vpliva na kognicijo tako v aku- tni (preko kateholaminov) kot v kronični fazi (preko glukokortikosteroidov) (16). Pato- genetski dejavnik je motnja nevrogeneze v dentatni vijugi (lat. gyrus dentatus) hipo- kampusa, ki je lahko upočasnjena ali pa se celo ustavi (to je eno izmed redkih podro- čij v možganih, kjer nevrogeneza poteka tudi pri odraslih) (17, 18). Izpostavljenost različnih ljudi enakim stresnim dejavnikom ima lahko raznolik učinek na njihove kogni- tivne funkcije (19). aKUTNa STRESNa MOTNJa Akutna stresna motnja (ASM) je normalen in pričakovan odziv posameznika na zelo stresen dogodek (20). Dogodek lahko pri- zadeta oseba doživi sama, je prisotna in opazuje dogodek, a v njem ni neposredno udeležena, izve za dogodek, v katerem je bila prizadeta bližnja oseba, ali pa je oseba ponavljajoče izpostavljena zelo travmatskim posledicam nekega dogodka (npr. reševal- ci na kraju prometne nesreče). Primeri, ki lahko sprožijo takšen odziv, so dogodki, v katerih je ogroženo življenje posamezni- ka v vojnem času (kot civilista ali kot voja- ka), grožnja ali dejanski napad na življenje posameznika, fizično, spolno in psihično nasilje, naravne katastrofe in hude promet- ne ali industrijske nesreče (21). Znaki, kot so povečana anksioznost s povečanim odzi- vom SŽS, ki se odraža s tahikardijo, pote- njem, bruhanjem in suhimi usti, se pojavijo v nekaj minutah ali urah. Opazimo lahko še zbeganost, dezorientiranost, zmanjšano doži- vljanje dražljajev iz okolice in brezciljno tavanje. Osebe pogosto podoživljajo do- godke s spomini, ki se sami vsiljujejo, ali 156 Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 156 z nočnimi morami, kar se lahko odraža z disociativno prezentacijo in močnimi čustvenimi odzivi na stvari, ki jih spomni- jo na travmatični dogodek. Pogosto je doži- vljanje jeze, ki se izrazi kot razdražljivost ali celo agresija. Pojavljata se depersona- lizacija in derealizacija (20–22). Motnja traja od treh dni do enega meseca (21). Dejavniki tveganja za motnjo so pred- hodna duševna bolezen, visok nevroticizem (negativna čustva), hujše dojemanje trav- matičnega dogodka, spopadanje z dogod- kom z izogibanjem, predhodno doživljanje travmatičnih dogodkov in ženski spol. Večje možnosti za razvoj ASM imajo tudi tisti, ki so bili v trenutkih pred stresnim dogodkom v stanju povečane pozornosti (npr. stanje preplaha zaradi močnega zvočnega dra- žljaja) (21). Določanje incidence motnje je zahtevno, saj lahko diagnostika poteka le v prvem mesecu po travmatičnem dogodku. Večino podatkov pridobimo s proučevanjem oseb, ki so preživele prometno nesrečo (23). Meta- analiza z 2.989 pacienti je pokazala, da jih 15,8 % izpolnjuje kriterije za postavitev diagnoze ASM (24). ASM je bila prvič opredeljena leta 1994 v Diagnostičnem in statističnem priročni- ku duševnih motenj, saj so s to diagnozo želeli predvideti pojavnost posttravmatske stresne motnje (PTSM). ASM se je izkazala za slab prognostični dejavnik PTSM (23). Pacienti, ki so bili deležni zgodnjega zdra- vljenja ASM, so imeli manjšo verjetnost za pojavnost PTSM v obdobju 12 tednov po travmatičnem dogodku v primerjavi s kon- trolno skupino (25). Običajno ASM samodejno mine po nekaj urah, vendar se je za zelo uspešno izkazala na travmo usmerjena kognitivno- vedenjska terapija (KVT) (20, 23). Sestavlja jo učenje o psihološki travmi, veščine obvladovanja anksioznosti, izpostavitvena terapija (pogovor o travmatičnem spominu in izpostavljanje dražljajem, ki se jim izo- giba in ga spominjajo na dogodek) in kogni- tivno restrukturiranje dogodka (26). Osebe, ki so zaposlene v poklicih, pri katerih se pri- čakuje dejavnike akutnega stresa, so dodat- no usposobljene za spopadanje s tovrstnim stresom. Priučeni algoritmi za pristopanje k obvladovanju stresa so izjemnega pome- na, saj stres moti kognicijo in racionalne odzive (21). Farmakološke oblike zdravlje- nja s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina se v primerjavi s kon- trolno skupino niso izkazale za učinkovite (27). Dve neodvisni raziskavi sta pokazali, da je bodisi enkratno vbrizganje hidrokor- tizona v urah po travmi ali desetdnevno uži- vanje hidrokortizona po travmi zmanjšalo jakost PTSM v treh mesecih po travmi v primerjavi s kontrolno skupino (23). Izdaja Mednarodne klasifikacije bolezni (MKB), ki bo stopila v veljavo 1. januarja leta 2022, ASM ne uvršča več med duševne mot- nje, temveč med dejavnike, ki vplivajo na duševno zdravje (28). PRILaGODITvENa MOTNJa Prilagoditvena motnja je stanje čustvene- ga nelagodja, ki se pojavi v obdobju, ko se mora oseba prilagoditi večji spremembi v življenju, npr. upokojitvi, ločitvi, partner- jevi smrti ali soočanju s hudo boleznijo (20). Pri prilagoditveni motnji pride do neustrez- nega čustvenega in/ali vedenjskega odgo- vora na določen psihološki dejavnik. Osebe imajo glede na jakost stresnega dejavnika nesorazmerne težave pri prilagajanju nanj. Simptomi so povezani s stresnimi odzivi in so odraz obnašanja, ki presega okvire priča- kovanih socialnih ali kulturnih odzivov in/ali moti vsakdanje delovanje (29). Simptomi se pojavijo znotraj meseca dni po dogodku in običajno ne trajajo več kot šest mesecev. Bolj kot pri PTSM in ASM je pomembna oseb- nostna sposobnost spopadanja z obreme- nitvami, a se tudi prilagoditvena motnja brez stresnega dogodka ne bi pojavila. Simptomi prilagoditvene motnje so depre- sivnost, mešana anksioznost in depresivnost, bolnikov občutek, da ne zmore opravljati 157Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 157 vsakdanjih opravil, zaskrbljenost za lastno prihodnost, povečana razdražljivost in izbru- hi nasilnega vedenja (20). Pri prilagoditveni motnji uporabljamo diagnostične kriterije, opredeljene v 5. izdaji Diagnostičnega in statističnega priročnika duševnih motenj (DSM-5) in 11. izdaji Mednarodne klasifi- kacije bolezni (MKB-11), ki se med seboj nekoliko razlikujeta. Njune značilnosti so povzete v tabeli 1 (29). Na podlagi klasifi- kacije DSM-5 lahko prilagoditveno motnjo razdelimo na šest podtipov, in sicer (21): • prilagoditvena motnja s prevladujočo depresivnostjo, • prilagoditvena motnja s prevladujočo anksioznostjo, • prilagoditvena motnja s prevladujočo depresivnostjo in anksioznostjo, • prilagoditvena motnja s prevladujočimi motnjami vedenja, 158 Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 • prilagoditvena motnja s prevladujočimi motnjami vedenja in čustev in • nedoločena prilagoditvena motnja. Prilagoditvena motnja je ena izmed po- gosteje postavljenih diagnoz v klinični praksi. Kljub temu so podatki o prevalen- ci prilagoditvene motnje zaradi redkih raziskav maloštevilni. Razpoložljive razi- skave govorijo o prevalenci 1–2 % v splo- šni populaciji (30). Prilagoditveno motnjo so pogosteje potrdili pri ženskah, mladih, nižje izobraženih, samskih, študentih in ose- bah iz mestnega okolja (30, 31). Zdravljenje prilagoditvene motnje lahko začnemo s primernim antidepresivom z namenom zmanjšanja občutkov tesnobe in izboljšanja spanja. Sočasno s farmako- loškim zdravljenjem je uporabna in uspe- šna KVT, s katero pacienta spodbudimo, da Tabela 1. Primerjava med diagnostičnimi kriteriji DSM-5 in MKB-11 (29). DSM-5 – 5. izdaja Diagnostičnega in statističnega priročnika duševnih motenj, MKB-11 – 11. izdaja Mednarodne klasifikacije bolezni. DSM-5 MKB-11 • Začetek čustvenih ali vedenjskih simptomov • Prisotnost določljivega psihološkega stresnega se mora pojaviti kot odgovor na stresni dejavnika. Simptomi se pojavijo znotraj enega dejavnik, ki ga določimo znotraj treh meseca po delovanju stresnega dejavnika. mesecev po izpostavljenosti dejavniku. • Simptomi so klinično pomembni, označuje jih: • Preobremenjenost, povezana s stresnim distres, ki je nesorazmeren stopnji ali moči dejavnikom ali njegovimi posledicami v obliki stresnega dejavnika, ob upoštevanju konteksta (vsaj ena izmed sledečih): in kulturnih dejavnikov, ali • Pretirana skrb zaradi stresnega dejavnika. vidna oškodovanost socialnega, poklicnega • Ponavljajoče se in zaskrbljene misli o stresnem ali drugega področja delovanja. dejavniku. • Stalno premišljevanje o posledicah stresnega dogodka. • Nezmožnost prilagoditve na stresni dejavnik, ki povzroči opazno oviranost na osebnem, družinskem, socialnem, izobraževalnem ali drugem področju delovanja. • Motnja ne dosega kriterijev za drugo duševno • Simptomi niso dovolj specifični ali hudi, da bi bolezen in ni poslabšanje predhodne motnje. zadostili diagnozi druge duševne ali vedenjske motnje. • Simptomi ne predstavljajo normalnega žalovanja. • Simptomi ne trajajo več kot šest mesecev • Simptomi tipično izzvenijo znotraj šestih mesecev, po stresnem dejavniku ali razrešitvi posledic razen če je stresni dejavnik prisoten dlje. stresnega dejavnika. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 158 postane aktivna figura, ki ima moč spopa- danja z novonastalimi okoliščinami (20). Omenjajo tudi uspešnost na pacienta osre- dotočene psihoterapije, gestalt psihotera- pije in psihodinamičnih tehnik, kot je meditacija (32). Avtorji sicer navajajo, da je malo zadostnih dokazov, ki bi potrjevali učinkovitost psihofarmakološkega ali psi- hosocialnega zdravljenja (30, 32). Tako kot ASM tudi prilagoditvene mot- nje MKB-11 ne prišteva več med duševne motnje (28). POSTTRavMaTSKa STRESNa MOTNJa PTSM je pogost odziv, ki se razvije po tem, ko je posameznik doživel ali bil prisoten pri stresnem dogodku, ki je ogrožal njegovo življenje. Značilno je pojavljanje vsiljivih spominov in misli ter nočnih mor, pove- zanih s stresorjem. Osebe z motnjo se izo- gibajo dejavnikom, krajem in osebam, ki bi sprožili spomine, misli ali občutja, poveza- na s travmatičnim dogodkom; po dogodku razvijejo negativno dojemanje in čustvo- vanje v povezavi z dogodkom. Osebe z mot- njo postanejo razdražljive in vzkipljive, pre- tirano oprezne, razvijejo samopoškodbeno vedenje ali imajo težave z zbranostjo in spanjem (33). Motnja se razvije z zamikom od nekaj tednov do nekaj mesecev (redko več kot šest mesecev) in traja dlje kot en mesec (20). Epidemijo koronavirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19) in PTSM povezujemo predvsem s tremi sku- pinami ljudi: okuženimi osebami, pri kate- rih se razvije bolezen in njeni zapleti, osebami, ki vsakodnevno spremljajo obolele (npr. zdravstveni delavci in svojci obolelih) ter osebami, ki doživljajo hud strah pred boleznijo (34). Povečano tveganje za razvoj PTSM ima tudi splošna javnost v času epi- demije COVID-19 zaradi splošnih ukrepov za zajezitev širjenja okužb (omejevanje socialnih stikov, izolacija, karantena) ter pre- komernega spremljanja informacij o pote- ku epidemije preko javnih občil in družab- nih omrežij (35). Ranljivejše so osebe z niž- jim socioekonomskim statusom ali grozečo izgubo službe, ženske, mladi odrasli in osebe z depresijo ali anksiozno motnjo (36–38). Asim in sodelavca poročajo o prevalenci PTSM med 4,6 in 29,5 % (36). Johnson in sodelavca ugotavljajo, da je pojavnost PTSM pri zdravstvenih delavcih in javnih usluž- bencih povečana v primerjavi s splošno populacijo. Poleg dejavnikov, ki ogrožajo splošno populacijo, se zdravstveni delavci dodatno spopadajo z izgorelostjo, skrbjo za bolnikovo in lastno zdravje ter občutkom nemoči. Subklinična ali klinična oblika PTSM se pojavi pri 28,9 % zdravstvenih delavcev in javnih uslužbencev – v 36,6 %, če neposredno delajo z bolniki s COVID-19 in v 27,3%, če nimajo stika z okuženimi bol- niki (38). Motnja običajno spontano izveni, a lahko preide v kronično obliko in zahteva zdra- vljenje (20). Za učinkovite so se izkazale kognitivna vedenjska terapija, izpostavit- vena terapija in kognitivno restrukturiranje dogodka. Farmakoterapija se je izkazala za manj učinkovito obliko zdravljenja PTSM in vključuje selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina ter zaviralce ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (39). SPLOšNI IN SPECIFIČNI STRESNI DEJavNIKI v ČaSU EPIDEMIJE COvID-19 V času epidemije COVID-19 je naš vsakdan popolnoma spremenjen, umika se iz usta- ljenih tirnic, soočamo se s spremembami, skrbmi zase in za svoje bližnje, z nevarnostjo neznanega, možnostjo izgube ter s čustve- no obremenitvijo. Vse to so stresni dejav- niki, ki sprožajo stresni odziv našega telesa. Holmes-Rahejeva lestvica stresnih dogod- kov (2019) je predloga Ameriškega inštituta za stres, s katero lahko posameznik sešte- va življenjske dogodke – stresne dejavnike, ki so se mu zgodili v zadnjem letu. Utež, ki jo tak dogodek ima, je določena s številom, 159Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 159 sam seštevek pa pove, kakšno nagnjenost za razvoj stresne motnje ima posameznik v prihodnosti. Osredotočili se bomo na opis stresnih dogodkov, ki so aktualni v času epidemije COVID-19 in bodo lahko pomembno pri- spevali k razvoju stresnih motenj, ko se bo ta končala. Najbolj stresen dogodek za posamez- nika je, sodeč po Holmes-Rahejevi lestvi- ci, smrt soproga (utež 100), med bolj stre- sne pa spada tudi smrt bližnjega dru- žinskega člana (utež 63) (40). Zabeleženih smrti zaradi COVID-19 v Sloveniji je bilo na dan 4. 4. 2020 22, okuženih pa je 977 ljudi (41). Sama številka morda na prvi pogled ni tako visoka, če pa ji prištejemo še vse smrti bolnikov s kroničnimi boleznimi, rakavih bolnikov, kritično bolnih in vseh, ki trenutno umirajo sami, od katerih se svoj- ci zaradi dane situacije ne smejo poslovi- ti, pa ni več nepomembna. Smrt bližnjih, ne glede na njen vzrok, zaradi vseh ukrepov za zajezitev epidemije prinaša še dodatne stre- sne dejavnike, kot so občutki krivde svojcev, ker jih ni bilo zraven, odsotnost opore, pri- jateljev in človeške bližine. Med bolj stresnimi dogodki za posa- meznika je tudi to, da sam zboli (utež 53) (40). Soočanje z boleznijo je v tem času še težavnejše, nihče namreč ne zna dobro in natančno napovedati prognoze, vse je odeto v negotovost in medicinska stroka se vsak dan uči iz posameznih primerov, kar je za bolnika zagotovo bolj stresno. Prav tako ne smemo pozabiti tudi na vse, ki jim bo v tem času postavljena kakšna druga težka dia- gnoza, ki jo bo s takšno količino stresnih dejavnikov zagotovo veliko težje sprejeti. Epidemija in ukrepi za njeno zajezitev so odgovorni za številne življenjske situa- cije, ki imajo po Holmes-Rahejevi lestvici stresnih dogodkov nekoliko manjšo vred- nost uteži, vendar prizadenejo večinski del populacije in ob seštevanju pomenijo resno tveganje za povečanje dovzetnosti za stre- sno motnjo (40). Večina delovno aktivnih državljanov se je soočila s spremembo na delovnem mestu (utež 36) ali spremembo v delovnem urni- ku (utež 20), ki so jo povzročili spodbuja- nje dela od doma ali čakanje na domu. Tudi spremembe v delu zakonskega part- nerja (utež 26) predstavlja pomemben stre- sni dejavnik. Spremembe v šoli (utež 20) so prizadele vso šoloobvezno populacijo, od vrtcev do univerz. Tudi spremembe v rekrea- ciji (utež 20), verskih dejavnostih (utež 19), družabnih dejavnostih (utež 18) in spre- membe v številu družinskih srečanj (utež 15) kot posledica ukrepov za omejitev giba- nja in druženja vplivajo na vsakega drža- vljana. Glede na številne zakonsko določene omejitve v času epidemije bo manjši delež populacije verjetno zagrešil manjše kršitve zakona (utež 11), kar predstavlja dodaten stresni dejavnik (40). Stresni dejavniki, ne- posredno povezani z epidemijo, so prikazani v tabeli 2. Epidemija COVID-19 je poleg sicer pri- sotnih vsakodnevnih stresnih dejavnikov doprinesla še nekatere nove stresne situacije, za obvladovanje katerih ljudje morda nima- jo ustreznih mehanizmov. Če upoštevamo samo stresne dejavnike, neposredno pove- zane z epidemijo, ki smo jim podvrženi vsi državljani, dobimo seštevek uteži po Holmes- Rahejevi lestvici, višji od 150. Višji seštevek dobimo pri sicer aktivnejšem delu prebi- valstva, tj. pri delovno aktivnih ali vključe- nih v proces izobraževanja, nekoliko nižji seštevek pa pri upokojencih ali manj aktiv- nih. To pomeni, da bi že brez številnih z epi- demijo posredno povezanih stresnih dejav- nikov (izguba delovnega mesta, poslovna sprememba, bivalne spremembe, spre- membe življenjskih pogojev ali prehram- benih navad), od epidemije neodvisnih stres- nih dejavnikov ali stresnih dejavnikov, ki ne bodo prizadeli večinske populacije (smrt zakonca ali družinskega člana, osebna bole- zen ali bolezen družinskega člana) lahko dosegli 50-odstotno tveganje za razvoj stre- sne motnje v naslednjih dveh letih (40). 160 Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 160 ODPORNOST Na STRES, PROŽNOST V splošni populaciji je večjo travmo doži- velo približno 50 % ljudi, prevalenca hujše stresne motnje pa je okoli 7,5% (42). Večina ljudi torej doživi večji stres, le malo od teh pa zaradi tega nosi hujše psihološke posle- dice. Od kod takšna velika razlika? Odgovor na stres je lahko fiziološki ali patološki. Fiziološki nam pomaga, da se ga hitro in učinkovito znebimo, lahko nam celo kori- sti (evstres), medtem ko patološki pogosto povzroča veliko težav (distres). Razmerje med njima opredeljuje odpornost na stres, ki določa, koliko stresa lahko posameznik prenese, preden se fiziološki odgovor spre- meni v patološkega (43). A tudi patološki mehanizmi ne vodijo nujno v bolezensko stanje, prav tako niso večni – to opredelju- je prožnost. Ta je definirana kot sposobnost 161Med Razgl. 2021; 60 (2): normalnega delovanja pod velikim stresom in izogibanja njegovim negativnim posle- dicam (44). Opredeljujejo jo tudi kot dina- mični proces, ki zajema pozitivne prilago- ditve znotraj povečane ogroženosti, ali kot lastnost posameznika, da stres dojema kot priložnost (42, 45). Odpornost in prožnost torej določata, kako se bomo soočili s tež- kimi situacijami. Z drugimi besedami: odpor- nost nam pove, s kakšne višine lahko pade- mo, ne da bi se poškodovali, prožnost pa, kako hitro in s kakšnimi posledicami se bodo te poškodbe pozdravile. Vzroke za individualne razlike v prož- nosti lahko najdemo na skoraj vseh ravneh človekovega delovanja. V genetiki so pomembni polimorfizmi v genih za nevro- peptid Y, os hipotalamus-hipofiza-skorja nadledvičnice, možganski nevrotrofični dejavnik ter dopaminergični, serotoninski Tabela 2. Stresni dejavniki, povezani z epidemijo COVID-19, in njihove uteži na Holmes-Rahejevi lestvici (40). COVID-19 – koronavirusna bolezen 2019 (angl. coronavirus disease 2019). Stresni dejavniki (izbrani stresni dejavniki so povezani Utež z epidemijo COvID-19, na lestvici jih je skupaj 43) Smrt soproga 100 Smrt bližnjega družinskega člana 63 Huda osebna poškodba/bolezen 53 Sprememba delovnega mesta 36 Spremembe v delu zakonskega partnerja 26 Sprememba v delovnem urniku 20 Spremembe v šoli 20 Spremembe v rekreaciji 19 Spremembe verskih dejavnosti 19 Spremembe v družabnih dejavnostih 18 Spremembe v številu družinskih srečanj 15 Manjše kršitve zakona 11 VSOTA < 150 150–300 > 300 Pomen vsote: < 150 – razmeroma malo življenjskih sprememb in nizko tveganje za stresno motnjo, 150–300 – 50-odstotno tveganje za razvoj stresne motnje v naslednjih dveh letih in 300 – 80-odstotno tveganje za razvoj stresne motnje v naslednjih dveh letih. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 161 in noradrenalinski sistemi (44, 46). Epigene- tika opisuje predvsem vpliv razvoja otroka na njegovo spopadanje s stresom v odra- slosti. Tisti, ki so bili v otroštvu zlorablje- ni, imajo denimo večje tveganje, da bodo tudi sami zlorabljali svoje otroke (44). Po drugi strani pa lahko zmerna izpostavlje- nost stresu izboljša spopadanje z njim, kakor tudi izpostavljenost strahovom kori- sti pri zdravljenju fobij (47). Na tem znanju temelji terapija izpostavljenosti stresu (angl. stress exposure therapy), ki lahko pov- zroči strukturne in epigenetske spremem- be v možganih (47, 48). V času epidemije COVID-19 so ti vpli- vi že določeni in jih ne moremo kaj prida spremeniti, prav tako so našim očem skri- ti in ne moremo zagotovo vedeti, kateri geni so pri nas bolj izraženi, kateri pa manj. Namesto tega se lahko osredotočimo na sedanjost, na dejavnike v okolju in v naši duševnosti, ki so prav tako izrednega pome- na pri spopadanju s stresom. Dejavniki, ki ublažijo ali povečajo odziv na stres Opisujemo nekatere psihosocialne dejav- nike in njihov vpliv na odziv na stres. Pozitivna čustva Optimizem je močno povezan s prožnostjo. Opisuje odnos med prožnostjo na eni in doži- vetim stresom ter življenjskim zadovolj- stvom na drugi strani (49). Opredeljen je bil tudi kot blažilec s stresom povezanih bole- zni. Dokazano je bilo, da je odgovoren za hitrejše znižanje ravni kortizola po stresnem dogodku (50). Prav tako je opisan vpliv pozi- tivnih čustev v širšem smislu na dolgoročno dobro počutje in prožnost, saj naj bi poziti- vna čustva razširila nabor idej za rešitev stresnih situacij (51, 52). Z ugodnejšim odzi- vom na stres je povezan tudi humor (53). Kognitivna fleksibilnost Sposobnost sprejeti stresne situacije je eden izmed ključnih elementov pri spopa- danju z njimi. Samoučinkovitost je skupek prepričanj posameznika, da lahko z lastni- mi sposobnostmi in dejanji nadzoruje svoje delovanje in dogodke, ki vplivajo na njegovo življenje (54). Je pomemben dejavnik pri obvladovanju stresa, a so povezave najver- jetneje dvosmerne, saj tudi raven stresa vpli- va na določene vidike samoučinkovitosti (55, 56). Dokazan je bil tudi vpliv nizke samopodobe na subjektivno višjo oceno težavnosti stresnih situacij v primerjavi z osebami z visoko samopodobo (57). Pomemben koncept je tudi t. i. osebna čvrstost. Ta je opredeljena kot skupek last- nosti, ki predstavljajo odpornost posame- znika na stres oz. kot tendenca k doživljanju potencialno stresnih dogodkov kot manj ogrožajoče. Pravzaprav zajema tudi nekaj v tem članku opisanih lastnosti – zavzetost zase, vedrina do okolja, občutek smisla in notranji lokus nadzora (58). Učenje (tudi »trening«) osebne čvrstosti je zlasti pomem- bno pri posameznikih, ki že imajo težave zaradi stresa (59). Nemška raziskava, ki je vključevala 332 ljudi na vodstvenih polo- žajih, je dokazala povezavo med višjo doži- veto ravnjo stresa in osebnostjo tipa A (tekmovalnost, ciljna usmerjenost, nepo- trpežljivost, močan občutek dolžnosti), sploh, kadar je pridružen zunanji lokus nadzora. Tip osebnosti B (netekmovalnost, sproščenost, premišljenost, potrpežljivost) in notranji lokus nadzora je povezan z niž- jim zaznavanjem stresa (60, 61). Občutek smisla Pomemben dejavnik odziva na stres je tudi posameznikov občutek smisla, k čemur pomembno prispevajo verska in duhovna prepričanja ter prakse. Občutek smisla lahko človek najde tudi v delu za skupno dobro, skrbi za družino ali v profesionalnem življenju (49). Socialna podpora Socialna podpora je eden izmed najbolj razi- skanih psihosocialnih dejavnikov v povezavi 162 Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 162 z zdravjem. Socialna mreža je teoretično opredeljena z dvema dimenzijama: struk- turno, ki vključuje velikost mreže in pogo- stost interakcij, in funkcionalno, ki ima čustveno in instrumentalno komponento (62). Socialna izolacija in nizka raven social- ne podpore sta povezani z višjo ravnjo stresa, depresijo, PTSM in slabšim izhodom telesnih bolezni, medtem ko ima višja raven socialne podpore obraten vpliv (49, 63). Pomembnejše kot sama raven socialne podpore je subjektivno zaznavanje le-te. Pri tem je zanimivo, da je bil dokazan različen vpliv posameznih podpornih okolij v odzi- vu na določene stresne dejavnike. Pri pri- merjavi (subjektivnega zaznavanja) vpliva podpore družine in nadrejenih na učinke visokostresnih situacij na ljudi na vod- stvenih položajih, se je za bolj učinkovite- ga izkazal slednji. Zaznavanje podpore v družini se je v odsotnosti lastne osebne čvrstosti izkazalo celo za škodljivega, saj lahko potencialno vodi v samopomilovanje in pretirano ukvarjanje z lastnimi čustvi (64). Socialna podpora je torej uspešen dejavnik odpornosti na stres predvsem, če prihaja ravno iz okolja, v katerem posameznik doži- vlja stresne okoliščine (65). Družbena klima Z epidemijo se soočamo po celem svetu. Različne države se na različne načine soo- čajo z epidemijo in njenimi posledicami (66). Odgovorne državne ustanove komunicira- jo z državljani po načelih kriznega komu- niciranja, katerega namen je, da zmanjšuje negotovost in strah ter državljanom posre- duje preverjene, jasne, verodostojne infor- macije, ki pomagajo ljudem sprejemati ustrezne odločitve in upoštevati omejitve (67). Pričakovati je, da bo med ljudmi kro- žilo tudi precej neustreznih informacij, ki povečujejo paniko ali pa spodbujajo zani- kanje. Zaradi neustreznih informacij so dodatno ogroženi zlasti starejši ljudje, kar je ob vse večji prisotnosti tega dela popu- lacije na socialnih omrežjih in njihovi že siceršnji večji ogroženosti v primeru okuž- be pomembna težava, ki zahteva specifične ukrepe (68). Nedavna ameriška raziskava je pokazala, da lahko pomembno zmanjšamo pretok napačnih informacij na družbenih omrežjih z relativno enostavnimi ukrepi, ki uporabnika pred deljenjem vsebine prisilijo, da premisli o njeni verodostojnosti (69). Sve- tovna zdravstvena organizacija glede kriz- nega komuniciranja v zvezi s COVID-19 priporoča nenehne optimizacije glede na povratne informacije s strani javnosti ter ustrezno odzivanje na morebitne pomisle- ke, govorice in napačne informacije. Odziv- nost, empatija, preglednost in doslednost so bistvene za vzpostavitev avtoritete in zau- panja (67). Osebnostne lastnosti Ekstravertiranost Ekstravertiranost je osebnostna lastnost, ki se nanaša na željo in uživanje v socialnih interakcijah, vključevanje v družbene aktiv- nosti in v močno socialno mrežo (70–73). Ekstravertirane osebnosti se lahko bolj zanesejo na pomoč drugih, so redkeje osam- ljene in navajajo večjo stopnjo zadovoljstva (74–76). Dosedanje raziskave so pokazale, da je glede na raven posameznikove ekstra- vertiranosti mogoče predvideti njegovo dojemanje stresa – nižja raven ekstraverti- ranosti je bila povezana z bolj intenzivnim dojemanjem stresa in več anksioznosti (77). V raziskavi, ki so jo izvedli v Švici med šest- tedenskim zaprtjem javnega življenja, je sodelovalo 466 ljudi z različnimi osebnost- nimi lastnostmi. Raziskovali so povezavo med strategijami regulacije čustev in osam- ljenostjo ter osebnim blagostanjem. Ugoto- vili so, da ekstravertiranost izgubi svojo zaščitno vlogo, ko so socialne interakcije omejene, saj so medosebni stiki tisti dejav- nik, ki ekstravertiranim osebnostim zago- tavlja čustveno stabilnost in jih zato socialno distanciranje bolj omejuje kot introvertirane osebnosti. Ugotovili so tudi, da večina ekstravertiranih osebnosti vseeno 163Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 163 uspe najti stik s socialnim okoljem, zaradi česar so manj osamljene in anksiozne. Poleg tega ohranjajo pozitiven pogled mnogo dlje kot introvertirane osebnosti in se posle- dično bolje spopadajo s čustveno zahtev- nimi situacijami, kot je epidemija COVID-19 (78). Po drugi strani pa so ekstravertirane osebnosti bolj nagnjene k okužbam, saj so v tesnejšem stiku s svojo okolico in se pogo- steje tvegano vedejo (79). Vestnost Vestnost je osebnostna lastnost, ki vključuje lastnosti, kot so organiziranost, odgovornost in delavnost. Osebnostne lastnosti so doka- zano povezane s posameznikovim dojema- njem stresa. Tako se npr. posamezniki, ki so vestnejši, učinkoviteje spopadajo s stre- som in posledično manj pogosto zaznava- jo stresorje kot ogrožujoče (80). Bolj kot so ljudje vestni, manj stresa zaznajo (81). V raziskavah so proučevali spopadanje teh oseb s stresom ob epidemiji COVID-19. Ugotovili so, da so vestnejši posamezniki, še posebej tisti, ki stremijo k visokim ciljem, bolj dojemljivi pri upoštevanju ukrepov. Njihovo boljše spopadanje s stresom in višje upoštevanje ukrepov vodita v manjše zazna- vanje stresa. Vestnejše osebe so bolj nagnje- ne k dojemanju epidemije COVID-19 kot izziv in ne kot grožnjo, hkrati pa se jim zdijo ukrepi bolj smiselni (80). Krepitev vestno- sti na dolgi rok vodi v manjše doživljanje stresa, povezana je s pozitivnim mišljenjem, ki ugodno vpliva na zmanjšano doživljanje stresa (81). Nevroticizem Nevroticizem je opredeljen kot nagnjenost k čustveni nestabilnosti, tesnobi, strahu, skrbem in negativnim čustvom. Znana je nagnjenost nevrotičnih posameznikov k dojemanju višjih ravni stresa v primerjavi z drugimi osebnostnimi tipi, prav tako imajo omejene sposobnosti za spopadanje s stresom (82). Nevroticizem je povezan z izogibanjem, premlevanjem in potlače- vanjem težav, po drugi strani pa s slabšo sposobnostjo spoprijemanja z njimi (78, 83). V nedavnih raziskavah so ugotovili povi- šano raven dojemanja epidemije kot grozeče situacije in posledično več stresa glede na stanje pred njo pri k nevroticizmu nagnje- nih osebah. Doživljanje stresa pri nevroti- čnih osebah dodatno poslabšajo sporočila in informacije, ki pred ostalim poudarjajo predvsem nevarnost okužbe (80). Dokazana je bila tudi povezava med nevroticizmom in večjo osamljenostjo ter slabšim splošnim počutjem med dlje trajajočimi omejitvenimi ukrepi za preprečevanje širjenja virusa (78). Odprtost Odprtost je osebnostna lastnost, ki se navz- ven kaže z ustvarjalnostjo, dojemljivostjo za umetnost, domišljijo, nove izkušnje in este- tiko, pozornostjo in kontemplativnostjo (80). Pretekle raziskave so pokazale, da se posamezniki z nizko ravnjo odprtosti pogo- steje izognejo okužbi z nalezljivimi bolez- nimi (84). Pokazale so tudi, da ima odprtost šibkejšo povezavo z ravnjo doživetega stre- sa, zato se raziskave v pregledani literaturi niso osredotočale na to osebnostno lastnost ali pa se odprtost ni izkazala za pomembno spremenljivko pri napovedi dojemanja stre- sa (80, 85). Sprejemljivost Sprejemljivost je osebnostna lastnost, za katero je značilna nagnjenost k prijaznosti, empatiji, nesebičnosti, radodarnosti in kooperativnosti (80). Sprejemljivost je v obratnem sorazmerju z izvajanjem social- nega distanciranja, posledično imajo posa- mezniki z visoko ravnjo sprejemljivosti večjo možnost za okužbo z nalezljivo bolez- nijo (84). Pretekle raziskave so pokazale, da ima tudi sprejemljivost šibkejšo povezavo z dojemljivostjo za stres kot vestnost, nevro- ticizem in ekstravertiranost (80). Med epi- demijo COVID-19 je bila stopnja sprejem- ljivosti obratno sorazmerna z intenzivnostjo doživetega stresa. Posamezniki z visoko 164 Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 164 izraženo sprejemljivostjo so manj konfliktni in sumničavi, kar verjetno vodi v večjo pri- lagodljivost in sprejemanje neželenih situa- cij, kot so vsi ukrepi proti širjenju epide- mije (85). PRIPOROČILa Za POSaMEZNIKa Povsem normalno je torej, da se v času epi- demije COVID-19 počutimo žalostno, raz- draženo, zmedeno, prestrašeno ali celo jezno. Zelo je pomembno, da se zavedamo dejanj, ki nas lahko v teh trenutkih raz- bremenijo, in jih čim bolj dosledno upo- rabljamo. Pogovor V času samoizolacije so naši socialni stiki zelo omejeni, zato je zelo pomembno, da se še toliko bolj potrudimo in se povezujemo s prijatelji in sorodniki. Pogovor z bližnji- mi, ki jim lahko zaupamo svoje skrbi in občutja, bo pomagal nam in njim (86). Kot izziv si lahko zadamo, da vsak večer dru- gemu znancu napišemo sporočilo in ga pov- prašamo o tem, kako je; tako se bomo morda po dolgem času spet spomnili na osebo, s katero smo izgubili stike. Omejitev spremljanja novic Pomembno je, da si vzamemo odmor od gle- danja, branja in poslušanja novic oz. sprem- ljanje novih podatkov omejimo na zgolj enkrat dnevno. Stalno poslušanje informa- cij o epidemiji je namreč lahko zelo vzne- mirjujoče (86). Meditacija Meditacija je vaja za naše telo in razum. Pomaga nam, da se umirimo in za trenu- tek odmislimo skrbi. Zato je koristno, da v časih, ko je naša glava polna skrbi, posežemo po njej (87). Izvajanje meditacije je lahko različno, začnemo pa lahko s tem, da poiščemo umirjen prostor v našem sta- novanju, se udobno namestimo in se osre- dotočimo na naše dihanje. Na spletu lahko poiščemo vodeno meditacijo in ji sledimo. Rutina V času, ko je vse tako nepredvidljivo, je pomembno, da imamo vsaj nekaj konstant- nega, kar nam daje občutek tega, da imamo stvari pod nadzorom. Osredotočiti se mora- mo na to, kar lahko nadziramo (88). Zato je pomembno, da (če je to mogoče) ohranimo našo dnevno rutino oz. jo prilagodimo tako, da ustreza našemu novemu razporedu dela. Ustaljena rutina nas bo motivirala, da bomo kljub morebitnim »slabim dnevom«, ki bi jih najraje preležali v postelji, disciplinirani in bomo dan nadaljevali po načrtu. Spanje Spanje je za normalno delovanje organizma nujno potrebno. Tudi minimalno pomanj- kanje spanca lahko vpliva na naš spomin, presojo in razpoloženje. Zato je v stresnem obdobju, kot je epidemija COVID-19, še kako pomemben kakovosten spanec. Osnova za dober spanec so dobre spalne navade. Bodimo konstantni in spimo vsaj sedem ur. Spat se odpravimo vsak večer ob isti uri in se zbujajmo ob isti uri, tudi med vikendi. Poskrbimo, da je v naši spalnici tiho in temno. Potrudimo se tudi za sproščujoče vzdušje in primerno temperaturo. Iz pro- stora, kjer spimo, odstranimo vse elektron- ske naprave, kot so televizija, računalnik in pametni telefoni. Lahko jih tudi samo ugas- nemo. Izogibajmo se obilnim obrokom, kofeinu in alkoholu pred spanjem. Čez dan bodimo telesno dejavni, saj tako zvečer lažje zaspimo (89). Telovadba Med epidemijo COVID-19, ko je naše giba- nje omejeno, je zelo pomembno, da osta- nemo kar se da telesno dejavni. Ugodno na nas lahko vpliva že kratek premor od sede- nja, da se sprehodimo in raztegnemo naše mišice ter s tem sprostimo napetost in izboljšamo kroženje krvi po telesu. Redna telesna dejavnost lahko pomaga tudi pri vzdrževanju dnevne rutine in nam poma- ga ostati v stiku z družino in prijatelji. 165Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 165 Če nam razmere dopuščajo, se vsak dan odpravimo na kratek sprehod ali vož- njo s kolesom, pri tem pa seveda poskrbi- mo za primerno socialno razdaljo. Telesno smo lahko dejavni tudi v udob- ju svojega doma. Poskušajmo kar se da zmanjšati čas, ki ga preživimo sede. Vsakih 20–30 minut naredimo krajši premor in se sprehodimo. Lahko se pridružimo vodenim vadbam na spletu ali pa se za telovadbo prek video klica dogovorimo s prijatelji. Zadajmo si cilje in jih skušajmo doseči. Pri tem nam lahko pomagajo družina in prijatelji tako, da si zastavimo skupne cilje in drug dru- gega spodbujamo. Spremljajmo svoj napre- dek in se zanj tudi nagradimo (90). Zdravo prehranjevanje Za učinkovito obvladovanje stresa je nad- vse pomembna zdrava in uravnotežena prehrana. Prehrani dodajajmo zdrave nena- sičene maščobe, ki jih najdemo v olivnem olju, oreščkih, semenih, nekaterih ribah in avokadu. Zmanjšajmo količino soli in slad- korja v naši prehrani, tako da se izogibamo procesirani in vnaprej pripravljeni hrani. Povišajmo vnos vlaknin z uživanjem sve- žega sadja in zelenjave, polnozrnatih žita- ric in stročnic. Nekatere raziskave so pokazale, da določene vrste hrane zmanjšujejo tesno- bnost. To je npr. hrana, bogata z magnezi- jem (špinača, stročnice, semena, orešč- ki …), cinkom (ostrige, govedina, jajčni rumenjak …), ω-3-maščobnimi kislinami, vitamini kompleksa B (avokado, mandlji …). Tovrstna hrana poveča sproščanje živčnih prenašalcev dopamina in serotonina in je učinkovit zgodnji ukrep pri spopadanju s tesnobo (91). Poskrbimo tudi za zadosten vnos teko- čin, predvsem vode. Izogibajmo se pitju veli- kih količin kave, kar lahko negativno vpliva na naš spanec (92). alkohol Za sprostitev ne posegajmo po alkoholu, tobaku in drugih drogah. Alkohol vpliva na naše duševno stanje in sprejemanje odlo- čitev. Ob prekomernem uživanju smo bolj dovzetni za padce, poškodbe in nasilno vedenje. Poleg tega poslabša simptome depresije, tesnobe, strahu in panike, ki so v obdobju izolacije že lahko prisotni. Ukvar- jajmo se z dejavnostmi, ob katerih se poču- timo dobro. Če se počutimo preobremenje- no, se obrnimo na zdravstvene delavce ali svetovalce. Pripravimo načrt, kako se bomo soočili s takšnimi trenutki in kje bomo poiskali pomoč (93). ZaKLJUČEK Pri vrednotenju vpliva, ki ga bo imela epi- demija COVID-19 na posameznika, je treba za vsakega posameznika posebej upoštevati seštevek uteži stresnih dogodkov na eni in osebne ter družbene dejavnike spopadanja s stresnimi situacijami na drugi strani. Čeprav bo natančnejša ocena omenjenega vpliva v populaciji možna šele v prihodno- sti, bi bilo, glede na to, da so vplivi priso- tni v danem trenutku in je njihova časovna daljnosežnost še neznana in nepredvidljiva, treba širši vpliv epidemije na stresne in tudi ostale duševne motnje ustrezno nasloviti sočasno z njenim potekom. Dobrodošle bi bile denimo promocije priporočil za obvla- dovanje stresa na osebni ravni in relevan- tne ter pomirjujoče informacije tako s stra- ni medijev kot oblasti. Posebno mesto pri soočanju s stresom, povezanim z epidemi- jo COVID-19, zagotovo zasedajo zdravstve- ni delavci in delavci v ostalih panogah, ki se spopadajo s stresnimi dejavniki, pove- zanimi z zdravjem posameznika in njegovih bližnjih ter delom v zahtevnih razmerah (94). Ustrezno obvladovanje stresa je tako pri njih ključnega pomena in si zasluži pose- bno mesto v spoprijemanju z epidemijo. 166 Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 166 LITERaTURa 1. Black PH. The inflammatory response is an integral part of the stress response: Implications for atheroscle- rosis, insulin resistance, type II diabetes and metabolic syndrome X. Brain Behav Immun. 2003; 17 (5): 350–64. 2. Black PH. Stress and the inflammatory response: A review of neurogenic inflammation. Brain Behav Immun. 2002; 16 (6): 622–53. 3. Gruys E, Toussaint MJM, Niewold TA, et al. Acute phase reaction and acute phase proteins. J Zhejiang Univ Sci B. 2005; 6 (11): 1045–56. 4. Schneiderman N, Ironson G, Siegel SD. Stress and health: Psychological, behavioral, and biological determi- nants. Annu Rev Clin Psychol. 2005; 1: 607–28. 5. Jedema HP, Grace AA. Corticotropin-releasing hormone directly activates noradrenergic neurons of the locus ceruleus recorded in vitro. J Neurosci. 2004; 24 (43): 9703–13. 6. Crestani CC, Alves FHF, Gomes FV, et al. Mechanisms in the bed nucleus of the stria terminalis involved in control of autonomic and neuroendocrine functions: A review. Curr Neuropharmacol. 2013; 11 (2): 141–59. 7. Murison R. The neurobiology of stress. In: al’Absi M, Flaten MA, eds. Neuroscience of pain, stress, and emo- tion. Elsevier; 2016. p. 29–49. 8. Russell G, Lightman S. The human stress response. Nat Rev Endocrinol. 2019; 15 (9): 525–34. 9. Sapolsky RM, Uno H, Rebert CS, et al. Hippocampal damage associated with prolonged glucocorticoid expo- sure in primates. J Neurosci. 1990; 10 (9): 2897–902. 10. Gould E, Tanapat P, McEwen BS, et al. Proliferation of granule cell precursors in the dentate gyrus of adult monkeys is diminished by stress. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95 (6): 3168–71. 11. Issa AM, Rowe W, Gauthier S, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal activity in aged, cognitively impaired and cognitively unimpaired rats. J Neurosci. 1990; 10 (10): 3247–54. 12. Keenan P, Jacobson MW, Soleymani RM, et al. Commonly used therapeutic doses of glucocorticoids impair explicit memory. Ann NY Acad Sci. 1995; 761: 400–2. 13. Kirschbaum C, Wolf OT, May M, et al. Stress- and treatment-induced elevations of cortisol levels associated with impaired declarative memory in healthy adults. Life Sci. 1996; 58 (17): 1475–83. 14. Seeman TE, McEwen BS, Singer BH, et al. Increase in urinary cortisol excretion and memory declines: MacArthur studies of successful aging. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82 (8): 2458–65. 15. Sandi C. Stress and cognition. Wiley Interdiscip Rev Cogn Sci. 2013; 4 (3): 245–61. 16. McEwen BS, Sapolsky RM. Stress and cognitive function. Curr Opin Neurobiol. 1995; 5 (2): 205–16. 17. Gould E, Tanapat P. Stress and hippocampal neurogenesis. Biol Psychiatry. 1999; 46 (11): 1472–9. 18. Köhler S, Thomas AJ, Lloyd A, et al. White matter hyperintensities, cortisol levels, brain atrophy and continu- ing cognitive deficits in late-life depression. Br J Psychiatry. 2010; 196 (2): 143–9. 19. Hatef B, Shiri S, Sahraei H. Why human react differently to the same sensory experiences: an emotion-cog- nition interaction. Neurosci J Shefaye Khatam. 2015; 4: 63–72. 20. Ziherl S. Stresne motnje. In: Pregelj P, Kores-Plesničar B, Tomori M, et al. Psihiatrija. Ljubljana: Psihiatrična klinika; 2013. p. 238–41. 21. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2017. p. 280–9. 22. Ziherl S. Osebnostne motnje. In: Pregelj P, Kores-Plesničar B, Tomori M, et al. Psihiatrija. Ljubljana: Psihiatrična klinika; 2013. p. 280–91. 23. Bryant RA. The current evidence for acute stress disorder. Curr Psychiatry Rep. 2018; 20 (12): 111. 24. Dai W, Liu A, Kaminga AC, et al. Prevalence of acute stress disorder among road traffic accident survivors: A meta-analysis. BMC Psychiatry. 2018; 18 (1): 188. 25. Holmes EA, James EL, Coode-Bate T, et al. Can playing the computer game »tetris« reduce the build-up of flashbacks for trauma? A proposal from cognitive science. PLoS ONE. 2009; 4 (1): e4153. 26. Bryant RA, Mastrodomenico J, Felmingham KL, et al. Treatment of acute stress disorder: A randomized con- trolled trial. Arch Gen Psychiatry. 2008; 65 (6): 659–67. 27. Yehuda R, Bierer LM, Pratchett LC, et al. Cortisol augmentation of a psychological treatment for warfighters with posttraumatic stress disorder: Randomized trial showing improved treatment retention and outcome. Psychoneuroendocrinology. 2015; 51: 589–97. 28. ICD – International Classification of Diseases, 11th Revision [internet]. World Health Organization; 2019 [citi- rano 2020 Apr 6]. Dosegljivo na: https://icd.who.int/browse11/l-m/en#/http://id.who.int/icd/entity/675461815 167Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 167 29. O’Donnell ML, Agathos JA, Metcalf O, et al. Adjustment disorder: Current developments and future directions. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16 (14): 2537. 30. Zelviene P, Kazlauskas E. Adjustment disorder: Current perspectives. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018; 14: 375–81. 31. Yaseen YA. Adjustment disorder: Prevalence, sociodemographic risk factors, and its subtypes in outpatient psychiatric clinic. Asian J Psychiatr. 2017; 28: 82–5. 32. Bachem R, Casey P. Adjustment disorder: A diagnosis whose time has come. J Affect Disord. 2018; 227: 243–53. 33. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. Arlington, VA: American Psychiatric Association; 2017. p. 271–80. 34. PTSD UK: The link between Covid-19 and PTSD [internet]. Dosegljivo na: https://www.ptsduk.org/the-link- between-covid-19-and-ptsd/ 35. Forte G, Favieri F, Tambelli R, et al. COVID-19 pandemic in the Italian population: Validation of a post-trau- matic stress disorder questionnaire and prevalence of PTSD symptomatology. Int J Environment Research and Public Health. 2020; 17 (11): 4151. 36. Asim M, Teijlingen EV, Sathian B. Coronavirus disease (COVID-19) and the risk of post-traumatic stress dis- order: A mental health concern in Nepal. Nepal Journal of Epidemiology. 2020; 10 (2): 841–4. 37. Liu CH, Zhang E, Wong GTF, et al. Factors associated with depression, anxiety, and PTSD symptomatology during the COVID-19 pandemic: Clinical implications for U.S. young adult mental health. Psychiatry Research. 2020; 290: 113172. 38. Johnson SU, Ebrahimi OV, Hoffart A. PTSD symptoms among health workers and public service providers during the COVID-19 outbreak. PLoS One. 2020; 15 (10): e0241032. 39. Sareen J. Posttraumatic stress disorder in adults: Impact, comorbidity, risk factors, and treatment. The Canadian Journal of Psychiatry. 2014; 59 (9): 460–7. 40. The American Institute of Stress: Holmes-Rahe stress inventory [internet]. 2019 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.stress.org/holmes-rahe-stress-inventory 41. GC, KT. Pred enim mesecem prva okužba, zdaj 22 mrtvih [internet]. MMC; 2020 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.rtvslo.si/zdravje/novi-koronavirus/pred-enim-mesecem-prva-okuzba-zdaj-22-mrtvih/519471 42. van der Werff SJA, van den Berg SM, Pannekoek JN, et al. Neuroimaging resilience to stress: A review. Front Behav Neurosci. 2013; 7: 39. 43. Fleshner M, Maier SF, Lyons DM, et al. The neurobiology of the stress-resistant brain. Stress. 2011; 14 (5): 498–502. 44. Wu G, Feder A, Cohen H, et al. Understanding resilience. Front Behav Neurosci. 2013; 7: 10. 45. Delač M. Odpornost na stres [internet]. Prvi program Radia Slovenija; 2020 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://radioprvi.rtvslo.si/2019/01/nevron-pred-mikrofon-25/ 46. Russo SJ, Murrough JW, Han MH, et al. Neurobiology of resilience. Nat Neurosci. 2012; 15 (11): 1475–84. 47. Nechvatal JM, Lyons DM. Coping changes the brain. Front Behav Neurosci. 2013; 7: 13. 48. Baratta MV, Rozeske RR, Maier SF. Understanding stress resilience. Front Behav Neurosci. 2013; 7: 158. 49. Reed DJ. Coping with occupational stress: The role of optimism and coping flexibility. Psychol Res Behav Manag. 2016; 9: 71–9. 50. Puig-Perez S, Villada C, Pulopulos MM, et al. Optimism and pessimism are related to different components of the stress response in healthy older people. Int J Psychophysiol. 2015; 98 (2 Pt 1): 213–21. 51. Fredrickson BL. The role of positive emotions in positive psychology: The broaden-and-build theory of positive emotions. Am Psychol. 2001; 56 (3): 218–26. 52. Fredrickson BL. What good are positive emotions? 1998; 2 (3): 300–19. 53. Southwick SM, Vythilingam M, Charney DS. The psychobiology of depression and resilience to stress: Implications for prevention and treatment. Ann Rev Clin Psychol. 2005; 1: 255–91. 54. Bandura A. Self-efficacy. In: Ramachaudran VS, ed. Encyclopedia of human behavior. Vol 4. New York: Academic Press; 1994. p. 71–81. 55. Saleem A, Shah A. Self-efficacy as a stress-coping mechanism among teachers: A critical literature review. Afr J Bus Manage. 2011; 5 (35): 13435–41. 56. Hackett G, Betz NE, Casas JM, et al. Gender, ethnicity, and social cognitive factors predicting the academic achievement of students in engineering. J Couns Psychol. 1992; 39 (4): 527–38. 57. Juth V, Smyth JM, Santuzzi AM. How do you feel? Self-esteem predicts affect, stress, social interaction, and symptom severity during daily life in patients with chronic illness. J Health Psychol. 2008; 13 (7): 884–94. 168 Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 168 58. Kobasa SC. Stressful life events, personality, and health: An inquiry into hardiness. J Pers Soc Psychol. 1979; 37 (1): 1–11. 59. Kobasa SC, Maddi SR, Kahn S. Hardiness and health: A prospective study. J Pers Soc Psychol. 1982; 42 (1): 168–77. 60. Kirkcaldy BD, Shephard RJ, Furnham AF. The influence of type A behaviour and locus of control upon job satisfaction and occupational health. Pers Individ Dif. 2002; 33 (8): 1361–71. 61. Marzidosek D. Stresni tipi in odziv na stres [internet]. Založba forum media; 2012 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.zfm.si/stresni-tipi-in-odziv-na-stres/ 62. Wills TA, Fegan MF. Social networks and social support. In: Baum A, Reverson TA, Singer JE, eds. Handbook of health psychology. Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum Associates; 2001. p. 203–34. 63. Baqutayan S. Stress and social support. Indian J Psychol Med. 2011; 33 (1): 29–34. 64. Kobasa SC, Puccetti MC. Personality and social resources in stress resistance. J Pers Soc Psychol. 1983; 45 (4): 839–50. 65. Kaplan BH, Cassel JC, Gore S. Social support and health. Med Care. 1977; 15 (5 SUPPL): 47–58. 66. Chaccour C, Sarukhan A. COVID-19: five contrasting public health responses to the epidemic – blog [internet]. ISGlobal; 2020 [citirano 2020 Apr 10]. Dosegljivo na: https://www.isglobal.org/en/healthisglobal/-/ custom-blog-portlet/covid-19-cinco-respuestas-de-salud-publica-diferentes-ante-la-epidemia/2877257/0 67. WHO: Pillar 2: Risk communication and community engagement – COVID-19 Partners Platform [internet]. World Health Organisation; 2020 [citirano 2020 Apr 10]. Dosegljivo na: https://covid-19-response.org/pillar/2 68. Vijaykumar S. Covid-19: Older adults and the risks of misinformation [internet]. BMJ Opinion; 2020 [citirano 2020 Apr 10]. Dosegljivo na: https://blogs.bmj.com/bmj/2020/03/13/covid-19-older-adults-and-the-risks- of-misinformation/ 69. Pennycook G, Mcphetres J, Zhang Y, et al. Fighting COVID-19 misinformation on social media: Experimental evidence for a scalable accuracy nudge intervention. Psychol Sci. 2020; 31 (7): 770–80. 70. John OP, Robins RW, Pervin LA. Handbook of personality: Theory and research. 3rd ed. New York: Guilford Press; 2008. 71. Srivastava S, Angelo KM, Vallereux SR. Extraversion and positive affect: A day reconstruction study of per- son–environment transactions. Journal of Research in Personality. 2008; 42 (6): 1613–8. 72. Lee RM, Dean BL, Jung KR. Social connectedness, extraversion, and subjective well-being: Testing a mediation model. Personality and Individual Differences. 2008; 45 (5): 414–9. 73. Harris K, English T, Harms PD, et al. Why are extraverts more satisfied? Personality, social experiences, and subjective well-being in college. European Journal of Personality. 2017; 31 (2): 170–86. 74. Asendorpf JB, Wilpers S. Personality effects on social relationships. Journal of Personality and Social Psychology. 1998; 74 (6): 1531. 75. Albuquerque I, de Lima MP, Matos M, et al. Personality and subjective well-being: What hides behind global analyses? Social Indicators Research. 2012; 105 (3): 447–60. 76. Buecker S, Maes M, Denissen JJ, et al. Loneliness and the big five personality traits: A meta-analysis. European Journal of Personality. 2020; 34 (1): 8–28. 77. Feizi A, Keshteli A, Nouri F, et al. (2014). A cross-sectional population based study on the association of per- sonality traits with anxiety and psychological stress: Joint modeling of mixed outcomes using shared random effects approach. Journal of Research in Medical Sciences. 2014; 19 (9): 1–13. 78. Gubler DA, Makowski LM, Troche SJ, et al. Loneliness and well-being during the covid-19 pandemic: Associations with personality and emotion regulation. Happiness Stud. 2020; 10 (20): 1–20. 79. Mortensen CR, Becker DV, Ackerman JM, et al. Infection breeds reticence: The effects of disease salience on self-perceptions of personality and behavioral avoidance tendencies. Psychological Science. 2010; 21 (3): 440–7. 80. Liu S, Lithopoulos A, Zhang C-Q, et al. Personality and perceived stress during COVID-19 pandemic: Testing the mediating role of perceived threat and efficacy. Personality and Individual Differences. 2020; vol 168: 110351. 81. Do NM. A cross-country investigation of perceived stress during COVID-19 pandemic: The impact of situational factors and personality traits. Research Square. 2020. 82. Lecic-Tosevski D, Vukovic O, Stepanovic J. Stress and personality. Psychiatriki. 2011; 22 (4): 290–7. 83. Barańczuk U. The five factor model of personality and emotion regulation: A meta-analysis. Personality and Individual Differences. 2019; 139: 217–27. 84. Abdelrahman M. Personality traits, risk perception, and protective behaviors of Arab residents of Qatar during the COVID-19 pandemic. Springer Nature. 2020. 169Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 169 85. Flesia L, Fietta V, Colicino E, et al. Stable psychological traits predict perceived stress related to the COVID-19 outbreak. 2020. 86. CDC: Mental health and coping during COVID-19 [internet]. Centers for Disease Control and Prevention; 2020 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/daily-life-coping/mana- ging-stress-anxiety.html?CDC_AA_refVal=https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prepare/managing- stress-anxiety.html 87. NCCIH: Meditation: In depth [internet]. National Center for Complementary and Integrative Health. U.S. Department of Health and Human Services; 2016 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.nccih.nih.gov/ health/meditation-in-depth 88. NIJZ: Z znanjem do boljšega zdravja. Kako obvladovati stres, zmanjšati občutke strahu, panike in zaskrbljenosti zaradi koronavirusa SARS-COV-2 (COVID-19)? [internet]. Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2020 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sl/kako-obvladovati-stres-zmanjsati-obcutke-strahu-pani- ke-in-zaskrbljenosti-zaradi-koronavirusa-covid 89. CDC: Sleep hygiene tips – sleep and sleep disorders [internet]. Centers for Disease Control and Prevention; 2016 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/sleep/about_sleep/sleep_hygiene.html 90. WHO: Be active during COVID-19 [internet]. World Health Organization; 2020 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/be-active-during-covid-19 91. Naidoo U. Nutritional strategies to ease anxiety [internet]. Harvard Health Blog; 2019 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.health.harvard.edu/blog/nutritional-strategies-to-ease-anxiety-201604139441 92. WHO: Food and nutrition tips during self-quarantine [internet]. World Health Organization; 2020 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/ novel-coronavirus-2019-ncov-technical-guidance/food-and-nutrition-tips-during-self-quarantine 93. WHO: Coping with stress during the 2019-nCoV outbreak [internet]. World Health Organization; 2020 [citirano 2020 Apr 5]. Dosegljivo na: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/coping-with- stress.pdf?sfvrsn=9845bc3a_2 94. U.S. Department of Veterans Affairs: Managing healthcare workers’ stress associated with the COVID-19 virus outbreak [internet]. 2020 [citirano 2020 Apr 7]. Dosegljivo na: https://www.ptsd.va.gov/covid/COVID_health- care_workers.asp Prispelo 5. 5. 2020 170 Stres in stresni odziv v času epidemije COvID-19 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 170 Rok Leban1, Aleš Fabjan2, Matej Andoljšek3 Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena Ruptures of the Extensor Mechanism of the Knee IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: poškodbe kolena, raztrganine kit, kvadricepsova kita, patelarna vez Raztrganine kvadricepsove kite in patelarne vezi so redke poškodbe, ki imajo za posledi- co hudo izgubo funkcije spodnjega uda, če jih ne prepoznamo in ustrezno ne zdravimo. Njihovemu nastanku pogosto botrujejo degenerativne spremembe tkiva zaradi sistemskih bolezni ali lokalnih dejavnikov tveganja. Značilne najdbe pri kliničnem pregledu so ote- klina kolena, tipna vrzel v tkivu nad ali pod pogačico in nezmožnost aktivnega iztega kole- na. Za ugotavljanje ter oceno obsega in mesta raztrganine uporabljamo različne slikovne preiskave. Vse raztrganine razen delnih potrebujejo operativno obravnavo. Opisane so šte- vilne tehnike šivanja raztrganin, od preprostega šiva do različnih ojačitev in rekonstrukcij. Na izid zdravljenja pomembno vpliva čas od nastanka poškodbe do operacije, ne pa tudi izbira kirurške tehnike. V pooperativnem poteku se je uveljavila funkcionalna rehabilita- cija z začasno imobilizacijo kolena in zgodnjim nadzorovanim razgibavanjem. Predstavljamo nekaj kliničnih izkušenj iz Splošne bolnišnice Jesenice. aBSTRaCT KEY WORDS: knee injuries, tendon rupture, quadriceps tendon, patellar tendon Knee extensor mechanism ruptures are infrequent injuries, which cause severe functio- nal deficit of the leg when unrecognised and treated improperly. Frequently, their occur- rence is related to tissue degeneration due to systemic illness or local risk factors. Typical findings in clinical examination include swelling of the knee, palpable gap above or below the patella, and inability to extend the knee actively. Different imaging techniques are used to determine and assess the degree and location of rupture. In all cases, except in the case of partial rupture, a surgical treatment is required. Numerous techniques of rupture repair are described, ranging from simple suture to various augmentations and reconstructions. Unlike the duration between the onset of injury and treatment, the choice of the surgical technique does not have a substantial influence on the outcome. Postoperative functio- nal rehabilitation with partial knee immobilisation and early controlled movement is increa- singly advocated. Some clinical experiences from the General Hospital Jesenice are presented. 1 Rok Leban, dr. med., Travmatološki oddelek, Kirurška služba, Splošna bolnišnica Jesenice, Cesta maršala Tita 112, 4270 Jesenice; rok.leban@sb-je.si 2 Aleš Fabjan, dr. med., Travmatološki oddelek, Kirurška služba, Splošna bolnišnica Jesenice, Cesta maršala Tita 112, 4270 Jesenice 3 Prim. Matej Andoljšek, dr. med., Travmatološki oddelek, Kirurška služba, Splošna bolnišnica Jesenice, Cesta maršala Tita 112, 4270 Jesenice 171Med Razgl. 2021; 60 (2): 171–86 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 171 UvOD Ekstenzorni mehanizem kolena sestavlja- jo štiriglava stegenska mišica oz. kvadriceps (lat. musculus quadriceps femoris), njena kita, pogačica in patelarna vez. Mehanizem izteguje koleno, vzdržuje pokončno držo telesa in premaguje silo težnosti. Poškoduje se lahko kjerkoli; najpogostejši so zlomi pogačice, v prispevku pa se posvečamo raztrganinam kvadricepsove kite (RKK) in raztrganinam patelarne vezi (RPV). V pri- spevku ne obravnavamo odtrganj (lat. abrup- tio) oz. zdrsov rastnega hrustanca (lat. epiphysiolysis) proksimalne golenice, kar so značilne poškodbe ekstenzornega meha- nizma kolena pri otrocih. ZGODOvINSKI PREGLED Prvi opis poškodbe ekstenzornega meha- nizma kolena najdemo pri grško-rimskem zdravniku Galenu v 2. stoletju, o prvem šivu kvadricepsove kite je pisal Veslingius v 17. stoletju (1, 2). V 18. in 19. stoletju je pre- vladovalo konzervativno zdravljenje, ope- rativno zdravljenje je postalo rutinsko šele v 20. stoletju. Leta 1905 sta Quénu in Duval opisala metode operativnega zdrav- ljenja poškodb ekstenzornega mehanizma kolena (3). Gallie in LeMesurier sta leta 1927 pisala o zdravljenju raztrganin s pre- sadki stegenske fascije (lat. fascia lata) (4). Prvi primer obojestranske RKK sta leta 1949 objavila Steiner in Palmer (5). V drugi polovici 20. stoletja je število objav skoko- vito naraščalo, večje raziskave so objavili Scuderi, Siwek in Rao, Larsen in Lund, Rougraff s sodelavci, Konrath s sodelavci in drugi (6−10). aNaTOMIJa Ekstenzorni mehanizem kolena sestavlja- jo kvadriceps in kvadricepsova kita (lat. tendo musculi quadricipitis femoris), pogači- ca in patelarna vez (lat. ligamentum patel- lae). Kvadriceps tvorijo štiri mišice (lat. m. rectus femoris ter mm. vastus medialis, late- ralis in intermedius), ki se distalno združi- jo v skupni kiti. Kvadricepsovo kito sesta- vlja več slojev, ki izhajajo vsak iz svoje miši- čne glave. Število slojev se razlikuje, saj se vlakna med seboj na različnih mestih zdru- žujejo (11). Razslojenost si lahko prikažemo s slikanjem z MR ali UZ, kar je pomembno pri ocenjevanju delnih raztrganin kite (12). Vlakna globokih slojev kvadricepsove kite se priraščajo na zgornji rob pogačice, vlak- na povrhnjih slojev pa se preko sprednje strani pogačice nadaljujejo v patelarno vez. Ta se prirašča na grčevino golenice (lat. tuberositas tibiae), deloma pa se nadaljuje preko nje in se spoji s fascialnimi podalj- ški iliotibialnega traktusa na sprednji stra- ni golenice (11). V ožjem smislu je patelarna vez povezava med dvema kostema, funk- cionalno pa je del kvadricepsove kite. Poleg kvadricepsove kite in patelarne vezi pogačico učvrščujejo še medialni in lateralni retinakulum, ki izhajata iz kitnih vlaken mišic vastus lateralis in medialis in se povezujeta s stegensko fascijo, ter spred- nji del kolenske sklepne ovojnice. Ta se pri nekaterih ljudeh mestoma zadebeli in tvori patelofemoralno vez, ki povezuje pogačico s stegneničnima epikondiloma (11). Kvadricepsova kita ima v primerjavi s tkivom v okolici manjšo gostoto žil, ob- enem pa tudi ožiljenost kite ni enakomerna. Povrhnji del kite je v celotnem poteku pre- skrbljen z žiljem. V globokem delu pa je okrog 3 cm dolgo in 1,5 cm široko ovalno neožiljeno področje, ki je od zgornjega pola pogačice oddaljeno približno 2 cm (13, 14). Ta del kite ob fleksiji kolena pritiska na sprednjo stran stegnenice. Neožiljeno področje patelarne vezi v literaturi ni opi- sano. ETIOPaTOGENEZa Etiologija Do raztrganine največkrat pride med hitrim, močnim ekscentričnim skrčenjem kvadri- cepsa pri rahlo pokrčenem kolenu in sto- palu na tleh. Tipično se zgodi pri padcu ali doskoku, lahko pa tudi pri neposrednem 172 Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 172 udarcu v napeto kito oz. vez ali pri dvigo- vanju bremena (3, 4, 15–26). Možen meha- nizem nastanka je tudi močno koncentrično skrčenje kvadricepsa, npr. pri brcanju (27). Sile med hitro dinamično natezno obre- menitvijo dosežejo večje vrednosti kot pri statični natezni obremenitvi, zato do raz- trganin pogosteje pride ob sunkovitem skrčenju kvadricepsa (28). Za raztrganje zdrave kite so potrebne velike sile, vendar pogosto opažamo, da do raztrganin pride tudi ob manjših silah (29). Vzrok je oslabljeno tkivo kite zaradi sistem- skih in lokalnih vzrokov. Opisane so celo spontane raztrganine (30). Nekateri avtor- ji trdijo, da se kita raztrga pred padcem, kar kaže na spontan nastanek raztrganine (18). Delež spontanih raztrganin je okrog 3%, pri primerih obojestranskih raztrganin pa kar ena tretjina (18, 21). Dejavniki tveganja Poznanih je mnogo dejavnikov tveganja za oslabitev tkiva (10). To so staranje ter neka- teri sistemski in lokalni procesi. Raziskave kažejo, da ima nagnjenost k poškodbi 20–70 % vseh poškodovancev (10, 24, 31). Med poškodovanci z RKK, zdravljenimi v Splošni bolnišnici Jesenice (SBJ), jih ima polovica pridružene dejavnike tveganja. Kvaliteta kolagena s staranjem upada. Kolagenska vlakna imajo vedno slabše pre- čne povezave, poveča se delež kolagena tipa V in elastina, zmanjša se vsebnost zunaj- celične tekočine in mukopolisaharidov, poslabša se žilna preskrba (32, 33). Pojavita se maščobna in fibrinoidna degeneracija. Sistemski vzroki za oslabljeno tkivo kite in vezi so presnovne, endokrine, kronične vnetne, vezivnotkivne, ledvične in druge bolezni in motnje ter delovanje nekaterih zdravil. Njihovi mehanizmi okvarjanja tkiva so raznovrstni in medsebojno prepleteni, v glavnem pa okvarjajo žilno oskrbo, pov- zročajo kopičenje snovi v tkivu, sprožajo vnetne reakcije ali vplivajo na zorenje fibrocitov in izgradnjo kolagena. Debelost povzroča maščobno degeneracijo. Sladkorna bolezen je povezana s fibrinoidno nekrozo, aterosklerozo in okvarami majhnih žil (19). Ob hiperparatiroidizmu pride do distrofične kalcifikacije in resorbcije subperiostalne kosti, kar oslabi narastišče (17, 19, 34). Protin povzroča fibrinoidno nekrozo in kronične vnetne spremembe (19). Otekanje endotela, perivaskularni eksudat in infiltrat motijo arterijsko oskrbo pri bolnikih z rev- matoidnim artritisom in sistemskim eri- tematoznim lupusom. Pri revmatoidnem artritisu lahko igra vlogo ob kitni degene- raciji povečana raven kolagenaze (35). Pri kronični ledvični bolezni prihaja do ami- loidne degeneracije, nadomeščanja kola- gena z elastinom in sekundarnega hiper- paratiroidizma, spremljajoči acidoza in uremija pa vplivata na zorenje kolagena (19, 35−38). Dolžina dialize je sorazmerna z ver- jetnostjo spontane raztrganine (39). Stranski učinki anabolnih steroidov so zadrževanje tekočine, pospešitev ateroskleroze, jetrna bolezen, hiperkalciemija, nekroza kosti zaradi slabe prekrvavitve in prezgodnje zaprtje rastnih plošč, poleg tega pa nepo- sredno spremenijo strukturo kolagena (40). Statini domnevno okvarjajo kite z zavira- njem matriksne metaloproteinaze in pro- staglandina E2 (41). Predlagani mehanizmi fluorokinolonov pa so citotoksičen učinek na sesalsko DNA girazo, motena sinteza kolagena zaradi kelirajočega učinka na šte- vilne kovinske ione in povečana razgradnja zunajceličnega matriksa (42). Sistemski dejavniki tveganja za raztr- ganine kit so (5, 7, 12, 18, 19, 24, 32, 34, 35, 37, 39−47): • debelost, • hiperholesterolemija, • visok krvni tlak, • ateroskleroza, • sladkorna bolezen, • hiperparatiroidizem, • alkaptonurija, • pomanjkanje glukoza-6-fosfataze, • hipergalaktozemija, 173Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 173 • Wilsonova bolezen, • revmatoidni artritis, • sistemski eritematozni lupus, • hiperurikemija, • s kristali povzročeni artritisi, • psoriatični artritis, • kronična ledvična bolezen, • dolgotrajna hemodializa, • kronična acidoza, • uremija, • kolagenoze, • imperfektna osteogeneza, • osteomalacija, • angiopatije, • kronična imunska trombocitopenija, • kronična mieloična levkemija, • steroidi, • statini in • fluorokinoloni. Lokalni dejavniki, ki povečujejo tveganje za raztrganine kite in vezi, so procesi in sta- nja v njuni neposredni bližini. Okužbe, vnetja in tumorji ob ekstenzornem meha- nizmu okvarjajo njegovo tkivo (25). Pretirana raba pri mlajših, športno aktivnih osebah povzroča kronično vnetje ekstenzornega mehanizma, znano kot skakalno koleno (angl. jumper’s knee), ki lahko v končni stop- nji povzroči raztrganino (16). Na zgornjem robu pogačice včasih nastanejo kostni izrast- ki, ki so lahko povezani z RKK (48). Eksten- zorni mehanizem oslabi zaradi predhodnih poškodb, posebno pri izpahih kolena in pogačice (7). Med zdravniško povzročenimi vzroki za raztrganine so operativni posegi na kolenu, dolgotrajno vbrizgavanje injek- cij steroidov v sklep ali kito in dolgotrajna imobilizacija kolena (7, 25, 45, 49). Možen mehanizem oslabitve kvadricepsove kite je tudi dolgotrajno skrčenje kolena v več kot 90° fleksiji npr. pri turškem sedenju ali kle- čanju, kvadricepsova kita je v takem polo- žaju podvržena dolgotrajni ishemiji zaradi pritiska ob stegnenico (22). Zanimiv je pri- mer 42-letnega kmeta brez znanih dejav- nikov tveganja, ki je utrpel spontano oboje- stransko RKK zaradi lokalne izpostavljeno- sti metidationu. Ta organofosfatni insekti- cid je preko kože sprožil lipidno peroksi- dacijo in s tem spremenil strukturo in krvno preskrbo kvadricepsove kite (50). Mesto raztrganin Kvadricepsova kita in patelarna vez sta zelo močni strukturi. McMaster je pri po- skusih s kitami zajcev ugotovil, da se ob natezni obremenitvi ne strga tkivo zdrave kite, temveč mišično-kitni stik, mišica ali narastišče kite na kost (20). Poleg tega mora biti poškodovana vsaj polovica kite, preden se ta strga. Harkness je izmeril, da se zdrava kvadricepsova kita pri človeku strga ob zelo veliki natezni obremenitvi (okrog 30 kg/mm2) (29). Kljub temu so raztrganine v sredini kite pogoste. Vzrok je verjetno v neožiljenem področju, ki predstavlja najšibkejše mesto kite (6, 13, 14, 21, 24). Ponavljajoče se maj- hne poškodbe ob fleksiji lahko povzročajo degenerativne spremembe v tem področju (13). Stik kite z mišico in narastišče sta dobro ožiljena, zato so degenerativne spre- membe in posledično raztrganine v tem delu redkejše (14). Mesta RKK se razlikujejo glede na sta- rostno strukturo. Pri mlajših se večkrat raztrga kita v osrednjem delu ali na stiku z mišico, pri starejših s pridruženimi bolez- nimi pa narastišče (19, 21). Patelarna vez se največkrat strga v proksimalnem delu blizu spodnjega pola pogačice, redkeje ob gole- ničnem narastišču (26). Patohistologija Kannus in Józsa sta preiskala patohistolo- ške spremembe 891 vzorcev spontano raz- trganih kit, od tega 82 vzorcev RKK in RPV, in jih primerjala s kontrolno skupino (30). Opisala sta štiri vrste degenerativnih spre- memb kit in vezi: hipoksično degeneraci- jo, mukoidno degeneracijo, kitno kopičenje maščobe in kalcifirajočo bolezen kit. Druge, nedegenerativne spremembe so vključevale 174 Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 174 tujke v kiti, ksantome, kitna vnetja in tumor- je različnih vrst ali tumorjem podobne spremembe kot npr. ganglion. V vseh vzor- cih spontano raztrganih kit sta našla pato- histološke spremembe, 97% teh sprememb je bilo degenerativnih. Pri večini kit je prevladovala hipoksična degeneracija, pri ekstenzornem mehanizmu kolena pa kitno kopičenje maščobe. To je bilo prisotno v 40 % primerov strganih in 20 % primerov kontrolnih vzorcev ekstenzornega meha- nizma kolena. Vzroki za to niso jasni, očit- no pa so kite različno občutljive na različne patološke procese. EPIDEMIOLOGIJa Natančnih podatkov oz. ocen o pogostosti RKK in RPV je malo. Suprapatelarna raztrganina je dvakrat pogostejša od infrapatelarne (35). Glede na škotsko epidemiološko raziskavo o pogo- stosti poškodb mehkih tkiv gibal pri odra- sli populaciji je letna incidenca RKK 1,37/100.000 prebivalcev, letna incidenca RPV pa 0,68/100.000 (51). Moški se poško- dujejo v povprečju mlajši in kar štiri- do osemkrat pogosteje kot ženske (7, 32, 51). V splošnem velja, da se večina kitnih poškodb in poškodb vezi zgodi pri mladih, aktivnih ljudeh, pri starejših prevladujejo zlomi; to pa ne drži za ekstenzorni meha- nizem kolena (51). Scuderi navaja, da so pri odraslih, mlajših od 50 let, zlomi pogačice od 50- do 60-krat pogostejši kot raztrgani- ne kite ali vezi (6). Srednja starost poško- dovancev z RKK je višja kot pri večini osta- lih poškodb mehkih tkiv gibal (51). Štiri petine RPV se zgodi pri mlajših od 40 let, medtem ko se enak delež RKK zgodi pri sta- rejših od 40 let (7). Vrh incidence RKK je v šestem in sedmem desetletju življenja, kar kaže na pomembno vlogo degeneraci- je kite pri patofiziologiji te poškodbe (8, 32). Poleg tega je iz literature razvidno, da je bila spontana RKK pred letom 1950 redka, šte- vilo primerov se v razvitem svetu od takrat povečuje (30). Zdi se, da se bo incidenca teh poškodb v prihodnosti še povečevala, saj sta- rejši ljudje vse dalj časa ostajajo aktivni (51). Podatke iz literature smo primerjali z našimi podatki. V SBJ smo v obdobju 2004–2015 obravnavali 88 raztrganin ekstenzornega mehanizma kolena, od tega 71 RKK in 17 RPV. Če upoštevamo, da SBJ oskrbuje okrog 190.000 prebivalcev, lahko ocenimo povprečno letno incidenco raztr- ganin; za RKK je ta 3,11/100.000 prebival- cev, za RPV pa 0,75/100.000 prebivalcev. Če bi upoštevali le odraslo populacijo, bi bili vrednosti višji. Zaradi migracij prebivalstva in turizma so ti podatki le okvirna ocena. Velika večina poškodovancev je bila moških, 91 % pri RKK in 94 % pri RPV. Povprečna starost poškodovancev z RKK je bila 61,6 let. Povprečna starost poškodovancev z RPV je bila 44,7 let. Moški so se v povprečju poškodovali mlajši. Stopnja incidence raz- trganin se je v tem obdobju povečevala. Med vsemi primeri sta bili dve ponovni raztr- ganini. Primerjali smo tudi število raztr- ganin in zlomov pogačice. Med poškodo- vanci, starimi 50 let ali več, je bilo 72 raztrganin ekstenzornega mehanizma (64 RKK in 8 RPV) in 56 zlomov pogačice (raz- merje 1 : 0,78). Med odraslimi, mlajšimi od 50 let, je bilo 16 raztrganin ekstenzor- nega mehanizma (7 RKK in 9 RPV) in 30 zlomov pogačice (razmerje 1 : 1,88). Pri enem od poškodovancev sta bila sočasno prisotna RKK in zlom pogačice, zato je upoštevan pri skupini poškodovancev z raz- trganinami in skupini poškodovancev z zlomi. Zlomi resda prevladujejo, vendar se razmerje močno razlikuje od Scuderijevih navedb (6). Verjeten razlog za razliko med razmerjem v naši in Scuderijevi raziskavi je časovna oddaljenost obeh raziskav. DIaGNOSTIKa Klinična slika Najpomembnejša za ugotovitev RKK ali RPV sta anamneza in klinični pregled, dodatno pomoč predstavljajo slikovne meto- de – RTG, artrografija, UZ ali MR (12, 52, 53). 175Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 175 V anamnezi je pomemben opis nastan- ka poškodbe, npr. padec, doskok, dvig bre- mena, udarec. Poškodovanci pogosto povedo, da jim je koleno klecnilo ali da jim je noga zastala pri hoji navzdol, hkrati pa jih je močno zabolelo v sprednjem delu kolena, nad ali pod pogačico (7). Včasih ob nastanku raztrganine slišijo pok. Po poškod- bi običajno ne morejo več hoditi. Smiselno je iskati tudi dejavnike tveganja za raztr- ganino, še posebej, če mehanizem nastan- ka poškodbe ne nakazuje hujše obremenitve. V kliničnem pregledu poškodovano kole- no primerjamo z zdravim. Značilna je troji- ca znakov: oteklina kolena, tipna vrzel v tkivu nad ali pod pogačico in nezmožnost aktiv- nega iztega kolena (17–19, 53). Na otip je pre- del nad mestom raztrganine boleč. Pogačica je plavajoča in lahko leži nizko (lat. patella inferaali baja) pri popolni RKK ali visoko (lat. patella supera ali alta) zaradi skrčenja miši- ce pri popolni RPV (7, 22, 31, 53). Glavni znak prekinitve kite ali vezi je nezmožnost aktiv- nega iztega kolena (7, 12, 16, 17). Poško- dovanec, ležeč s hrbtom na mizi, ne more kolena samostojno iztegniti ali dvigniti izteg- njenega spodnjega uda od podlage. Odsoten je patelarni refleks. Bolnik ne zmore hoditi ali pa hodi z otrdelim kolenom, med hojo poudarjeno dviguje bok na prizadeti strani in s spodnjim udom v cirkumdukciji zamah- ne navzpred (53). Klinično lahko zaznamo RKK tudi z uporabo igle, ki jo v aseptičnih pogojih pravokotno zabodemo v proksi- malni konec kite, nato pasivno pokrčimo koleno in opazujemo premikanje igle. Če je pod vbodnim mestom igle raztrganina, se igla ne premakne. Metoda je manj zaneslji- va za ugotavljanje RPV, v klinični praksi pa se zaradi invazivnosti in dostopnosti sli- kovnih metod uporablja le izjemoma (54). Slikovne metode Diagnozo je mogoče klinično postaviti v okoli 60%, zato si pomagamo s slikovnimi metodami (18). RTG je lahko dostopna, hitra preiskava, ki pokaže posredne znake raztrganine: spremenjen položaj pogačice, sprednji nagib zgornjega roba pogačice pri RKK, kalcifikacije zaradi sistemske bolezni ali kostne spremembe brazgotine, kostne izrastke na zgornjem robu pogačice in sklepni izliv (19, 49). Z merjenjem višine pogačice lahko določimo verjetnost raztr- ganine kite ali vezi. Za oceno višine poga- čice obstajajo različni indeksi npr. Insall- -Salvatijev in Blackburne-Peelov indeks (slika 1) (55, 56). Za ugotavljanje mesta in obsega raztrganine z UZ je potreben izku- šen preiskovalec, saj lahko mehka tkiva ali hematom otežijo prikaz poškodbe (12). Najzanesljivejši prikaz raztrganine pa omo- goča MR, s katero določamo raven raztrga- nine, hematom, oteklino, skrčenje kite in druge poškodbe mehkih tkiv (19). Artrografija nam pokaže iztekanje kontrasta iz sklepa oz. burze v mehko tkivo pred pogačico, zaradi invazivnosti je manj primerna preiskava (16). 176 Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena a a b b Slika 1. Metodi določanja višine pogačice na stran- skem posnetku kolena v 30° fleksiji (55–57). Insall- -Salvatijev indeks (levo) primerja dolžino patelarne vezi (a) in dolžino pogačice (b). Normalna vrednost razmerja a/b je 0,8–1,2. Slabost te metode je spre- menljivost v oddaljenosti tuberkla golenice od ravni sklepa ter v velikosti spodnjega, nesklepnega dela pogačice pri različnih ljudeh. Blackburne-Peelov indeks (desno) primerja razdaljo od sklepne povr- šine golenice do sklepnega dela pogačice (a) z dol- žino sklepnega dela pogačice (b). Normalna vrednost razmerja a/b je 0,54–1,06 oz. 0,80–0,95. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 176 ZDRavLJENJE Izbira načina zdravljenja Pri delnih RKK in RPV, raztegnitvah in izo- liranih raztrganinah retinakulumov ope- racija ni potrebna (4, 58). Zdravljenje je v osnovi enako pooperativni obravnavi pri popolnih raztrganinah. Za operativno zdravljenje se odločimo pri popolnih raztrganinah, lahko pa tudi pri poškodovancih z delno raztrganino, ki imajo močno oslabljeno in degenerirano kito. Obstajajo številne kirurške tehnike popra- vila ekstenzornega mehanizma (slika 2, slika 3). Operativno zdravljenje Raztrganine na kostno-kitnem stiku zdra- vimo s pritrditvijo konca kite na narastiš- če, najpogosteje s kostnimi šivi, pri raztr- ganinah v sredini kite napravimo primarni šiv konec s koncem, šivamo z neresorbil- nimi materiali (31, 52, 57). V preteklosti so uporabljali svilo, katgut in jekleno nit, danes pa niti iz polietilen tereftalata (PET), najlona ali poliglikolične kisline (3, 7, 15, 17). Uspešno uporabljajo tudi absorbilni poli- dioksanon (PDS) (7, 10). Tehnik kostnih šivov je veliko. Med pogosteje uporabljenimi je tehnika tunelnih kostnih šivov. Skozi pogačico izvrtamo več tunelov in skoznje napeljemo šive, ki jih zavežemo ob primernem položaju pogači- ce in napetosti kite (15, 26, 57, 58). Večje šte- vilo kostnih tunelov oslabi pogačico in poveča tveganje za njen zlom, z uporabo kor- tikalnega gumba to tveganje zmanjšamo, saj potrebujemo le en tunel (31). Še bolj pa zmanjšamo poseg v pogačico z uporabo šiv- nih sider, ki potrebujejo le majhno izvrtino v rob pogačice. Prednosti šivnih sider so krajši operativni čas, lahek dostop do mesta vsaditve skozi majhno zarezo, večja moč popravila, manjša obremenitev materiala ob šivni liniji na pregibu, enostavna uporaba in izkušnje z uporabo drugod po telesu, manj- ša tvorba vrzeli v kiti med obremenjevanjem, zgodnja mobilizacija in hitrejše okrevanje. 177Med Razgl. 2021; 60 (2): Kadar s kliničnim pregledom in RTG ugotovimo izolirano akutno RKK ali RPV, se lahko takoj odločimo za operativno zdrav- ljenje, v zadnjem času sicer običajno opra- vimo tudi UZ za oceno mesta in obsega raztrganine. Za določanje obsega zastara- nih poškodb praviloma opravimo UZ in/ali MR (22). Kljub številnim diagnostičnim možno- stim se zgodi, da pravilne diagnoze ne postavimo ali da jo postavimo pozno. Glavni razlog za to je otežen ali nenatančen pre- gled, zato moramo pri vsaki poškodbi kole- na testirati zmožnost aktivnega iztega kole- na. Ostali razlogi so še zavajajoča RTG-slika, iskanje nevroloških vzrokov, pridruženih sistemskih bolezni, druge poškodbe, starost, spontan nastanek raztrganine in oboje- stranska prizadetost kolen (7, 22). Razpršena oteklina okrog pogačice, hematom, sklep- ni izliv, debelost in huda bolečina na otip lahko otežijo pregled in izvedbo preizkusa gibljivosti (7, 31). Vrzel v tkivu nad ali pod pogačico je najbolj očitna takoj po poškod- bi, kmalu jo lahko zakrije sklepni izliv, pozno po poškodbi pa nastanek brazgotin- skega tkiva (7, 31). Raztrganino ekstenzor- nega mehanizma lahko spregledamo pri poškodbah več kolenskih vezi (53). Zaradi neznačilnega mehanizma poškodbe in ne- zmožnosti primerjave z zdravim kolenom je spregledanih do 50 % spontanih oboje- stranskih RKK (18). Pri raztrganini retina- kulumov in ohranjeni kiti je lahko aktiven izteg kolena mogoč šele po izpraznilni punkciji kolena in vbrizganju lidokaina (53). Pri delni raztrganini ali pri raztrgani- ni z ohranjenima retinakulumoma je mogoč aktiven izteg kolena v nepopolnem obsegu, obenem pa ni tipne vrzeli v tkivu (7, 19). Diferencialno diagnostično pri nezmož- nosti iztega kolena pridejo v poštev pareza femoralnega živca, huda bolečina, znotraj- sklepne spremembe (raztrgan meniskus, prosto telo), nepopolni izpah ali zlom poga- čice, udarnina kolena ali poškodba drugih kolenskih vezi (53). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 177 178 Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena a b c d e f d e f Slika 2. Kirurške tehnike zdravljenja raztrganine kvadricepsove kite (15, 26, 31, 36, 52, 57, 60). a – tunelni kostni šivi skozi pogačico, šivanje po Bunnellu, b – kortikalni gumb, šivanje po Krackowu, c – šivna sidra, šivanje po Mason-Allenu, d – ojačitev z umetno vezjo iz poliestrskih vlaken, e – ojačitev z zvitkom poli- propilenske mrežice, napeljanim skozi kito in vezivo nad pogačico, f – ojačitev z Bunnellovimi izvlečnimi jeklenimi šivi, g – tehnika ojačitve kite po Scuderiju (reženj delne debeline iz proksimalnega konca kite obrne- mo preko raztrganine in prišijemo), h – tehnika podaljšave kite po Codivilli (reženj cele debeline iz proksi- malnega konca kite razdelimo v dva sloja, povrhnji sloj obrnemo preko raztrganine in prišijemo, globokega pa uporabimo pri plastiki V-Y). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 178 179Med Razgl. 2021; 60 (2): a b c d e f g h Slika 3. Kirurške tehnike zdravljenja raztrganine patelarne vezi (7, 15, 26, 36, 58, 62, 65, 66, 69, 72). a – McLaughlinova tehnika ojačitve s cerklažno žico, b – zunanja ojačitev s Steinmannovima vijakoma in žica- ma, c – transosalni šivi skozi pogačico, d – ojačitev z umetno vezjo iz poliestrskih vlaken, e – ojačitev s kito semitendinozne mišice (lat. m. semitendinosus) po Kelikianu, f – ojačitev s kitama mišic semitendinosus in gracilis ter žico po Eckerju in Lotkeju, g – rekonstrukcija s homolognim presadkom Ahilove kite, h – rekon- strukcija s homolognim presadkom ekstenzornega mehanizma kolena. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 179 180 Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena Tabela 1. Primerjava dveh pooperativnih protokolov (74). Protokol 1 Protokol 2 šesttedenska imobilizacija v tečajasti opornici šesttedenska imobilizacija v tečajasti opornici za koleno za koleno omejitev aktivne in pasivne fleksije na 40° prva dva tedna pasivna in aktivna fleksija do 30°, nato dva tedna do 60° in zadnja dva tedna do 90° omejitev obremenjevanja poškodovane noge zgodnje obremenjevanje noge s celo težo na največ pol telesne teže nizkomolekularni heparin vsak dan do povrnitve brez antitrombotične preventive polnega obremenjevanja noge brez specifične fizioterapevtske obravnave, razen brez specifične fizioterapevtske obravnave, razen nastavitve opornice in poučevanja pravilne hoje nastavitve opornice in poučevanja pravilne hoje Zaradi teh lastnosti nekateri avtorji dajejo prednost uporabi šivnih sider pred klasi- čnimi kostnimi šivi (35, 52). Vendar imajo sidra tudi nekaj slabosti, predvsem višjo ceno in oteženo odstranitev materiala v pri- meru okužb, v tem primeru je potrebna osteotomija ali ostektomija (52). Ojačitve in rekonstrukcije Glede ojačitve ni splošno sprejetih pripo- ročil, indikacijo zanjo in tehniko določimo po presoji posameznega primera (24). Za dodatno ojačitev se odločimo v primeru celovite raztrganine, slabe kakovosti kite, skrčenja kitnih koncev, ponovne raztrganine in zapoznele operacije ter pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (21, 36, 53). Praviloma potrebujejo ojačitev tudi akutne RPV, redko pa akutne RKK (7). V biomehan- ski raziskavi, narejeni na kitah prašičev, se je izkazalo, da ojačitev šiva patelarne vezi zmanjša možnost nastanka vrzeli na raztr- ganem mestu po izpostavitvi vezi ponav- ljajočim se obremenitvam (59). Če je kita močno skrčena ali če je ohranjenega pre- malo zdravega tkiva za neposredno šivanje raztrgane strukture, vrzel zmanjšamo bodi- si s podaljšavo ostanka kite bodisi z eno od številnih tehnik rekonstrukcij ekstenzor- nega mehanizma. Opisane so ojačitve in rekonstrukcije z različnimi umetnimi materiali, kot so pro- stetična vez iz poliestrskih vlaken, zvitek poli- propilenske mrežice, polietilenski žilni vsa- dek, vsadek iz ogljikovih vlaken, umbilikal- ni trak ipd. (33, 36, 52, 60, 61). McLaughlin je prvi opisal patelotibialno pritrditev s cer- klažno žico pri RPV (62). Pri ojačitvi RKK cer- klažna žica poteka skozi proksimalni konec kite (7, 35). Namesto žice lahko za ojačitev kite in vezi na enak način uporabimo debe- lo PDS-nit ali poliestrsko nit (58, 63). V preteklosti so uporabljali tehniko Bunnellovih izvlečnih šivov, ki omogoča enostavno odstranitev ojačitvenega mate- rala nekaj tednov po operaciji (7, 15). Siwek in Rao sta pri zastaranih RPV priporočala zunanjo pritrditev z dvema Steinmannovima vijakoma, povezanima z žico (7). Vijak skozi pogačico je predoperativno služil za razte- zanje skrčene kite. Namesto umetnih materialov lahko oja- čitev ali rekonstrukcijo napravimo iz tkiv- nih režnjev in presadkov. Pri popravilu suprapatelarne raztrganine se poslužujemo predvsem ojačitve po Scuderiju, pri močnem skrčenju kite pa podaljšave po Codivilli (6, 15, 26). Opisane so še druge možnosti rekon- strukcij, npr. medialni prenos kite mišice vastus lateralis ali kritje vrzeli s prostim avto- lognim presadkom kit mišic gracilis in sar- torius skozi prečni tunel v pogačici (23, 64). V preteklosti so uporabljali tudi kenguru- jevo kito in proste presadke iz fascije (4, 15). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 180 Za ojačitev patelarne vezi oz. njeno rekonstrukcijo, če pogačice ne moremo spu- stiti v anatomski položaj s postopnim sproš- čanjem retinakulumov in vzpostavljanjem gibljivosti patelofemoralnega sklepa, imamo na voljo kitne presadke in sestavljene kostno- kitne presadke, ki poleg kite vključujejo tudi njeno narastišče z delom kosti. Za kitne presadke sta primerni kiti mišic semitendinosus in gracilis, ki sta dostopni skozi isto zarezo kot patelarna vez (15, 58, 65, 66). Različni avtorji so uporabili tudi navzdol obrnjen reženj delne debeline kva- dricepsove kite in kito mišice biceps femo- ris, trak iz stegenske fascije ali vzdolžno polovico avtologne Ahilove kite (4, 7, 67). Za izdelavo sestavljenih kostno-kitnih presadkov sta uporabna Ahilova kita in ekstenzorni mehanizem kolena, bodisi kot avto- ali homologni presadek (68–72). Kostni del presadka in njegovo sprejemno ležišče oblikujemo, da se prilegata, nato pa spoji- mo z vijaki ali žicami. Tkivne režnje in presadke moramo za nekaj tednov zavarovati z zunanjo pritrditvijo (Bunnelovi izvlečni šivi ali Steinmannova vijaka, povezana z žico) (6, 26). Pooperativna obravnava Mnenja o nujnosti imobilizacije in trajanju le-te niso enotna. Večina starejših objav pri- poroča mavčno imobilizacijo kolena v eksten- ziji za 3–11 tednov, ki ji sledijo vaje za povr- nitev obsega gibanja in moči kvadricepsa (21, 25). Kronične raztrganine potrebujejo daljšo imobilizacijo kot akutne. Rougraff s sodelavci ni ugotovil razlik med trite- densko in šesttedensko imobilizacijo (9). Novejše objave predlagajo takojšnje funk- cionalno zdravljenje z uporabo kolenske opornice, ki dovoljuje nadzorovano razgi- bavanje in zgodnje obremenjevanje kolena s celo težo (22, 73, 74). Langenhan s sode- lavci je primerjal izid zdravljenja pri pri- merljivih skupinah, zdravljenih po dveh različnih pooperativnih protokolih (tabela 1) (74). Prvi je bil bolj konzervativen, drugi bolj funkcionalen. Ugotovil je, da se v povpreč- ju poškodovanci s funkcionalno pooperati- vno oskrbo prej vrnejo na delo (protokol 1: 90 dni, protokol 2: 79 dni, razlika ni bila sta- tistično značilna), sicer pa bistvenih razlik v izidu ni bilo. Končni izid zdravljenja je enak pri kon- zervativni in funkcionalni pooperativni obravnavi, vendar s slednjo skrajšamo čas rehabilitacije, saj imobilizacija povzroči skrče- nje kvadricepsa, nastanek zrastlin s posle- dično otrdelostjo sklepa in izgubo kostne in mišične mase, kar odpravimo šele z dol- gotrajno fizioterapijo (24, 25, 74). Pooperativni zapleti Zapleti se pojavljajo predvsem po zapoz- nelih operacijah in so precej redki. Mednje prištevamo heterotopne osifikacije, globo- ko vensko trombozo in pljučno embolijo, ponovno raztrganino, površinsko in globoko okužbo (21, 24, 69). Zaradi brazgotinjenja v suprapatelarnem žepu lahko pride do artrofibroze. Z odstranitvijo in tesnim zapi- ranjem mišice vastus lateralis lahko nastane patelofemoralni sindrom zaradi slabe sklad- nosti med pogačico in stegnenico, kar vodi v artrozo (69). Funkcionalna zapleta po operaciji sta zmanjšana fleksija ali eksten- zija kolena. Omejitev fleksije je povezana z dolgotrajno imobilizacijo, ki povzroči skrčenje kvadricepsa, potrebna je fizio- terapija. Do nepopolne aktivne ekstenzije pa lahko pride pri podaljšavah kite ali razteg- nitvi šivov znotraj kostnih tunelov (22, 52). PROGNOZa Pri delnih raztrganinah običajno dosežemo polno okrevanje z imobilizacijo in fiziote- rapevtsko obravnavo (49). Pri konzervativ- nem zdravljenju popolnih raztrganin pa je izid slab. Funkcija kvadricepsa se sicer po več tednih lahko deloma povrne in poško- dovanci lahko presenetljivo dobro hodijo po ravnem terenu, ne morejo pa se vzpenjati po stopnicah, hoditi po neravnem terenu brez opore ali dvigovati bremen (4, 7). 181Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 181 Po pravilnem operativnem zdravljenju lahko pričakujemo dober izid. Večini poško- dovancev se obnovi obseg giba v kolenu, slabše se jim povrne mišična moč. Največ- krat se lahko vrnejo na delo, ne morejo pa se več športno ali rekreacijsko udejstvovati na enaki ravni kot pred poškodbo (10, 24, 41). Večina avtorjev ugotavlja, da na prog- nozo najbolj vpliva čas od poškodbe do postavitve pravilne diagnoze in operacije (7, 9, 21, 22, 24, 49, 53). Dober izid je tem ver- jetnejši, čim zgodnejše je popravilo. Pripo- ročila o najdaljši dolžini časovnega inter- vala med poškodbo in operacijo v literaturi niso enotna in segajo od 24 ur do enega meseca (6, 10, 57). Konrath s sodelavci ni ugotovil odvisnosti prognoze od časa do operacije, če ta ni bil zelo dolg (10). Yoon s sodelavci pa je opisal celo primer uspeš- nega zdravljenja 74-letnega moškega s 55 let staro raztrganino patelarne vezi (70). Za razliko od časa do operacije izbira kirurške tehnike popravila ne vpliva na uspeh zdravljenja. Ob pravilni izvedbi in vzpostavitvi dobre patelofemoralne sklad- nosti so tehnike enakovredne (9, 21, 24, 53, 57). Na izid ne vplivajo spol, mehanizem poškodbe, mesto raztrganine, indeks tele- sne mase in vrsta fizioterapije (24, 57, 75). Mnenja o vplivu starosti, prisotnosti sistem- skih bolezni in trajanja imobilizacije pa so deljena (8–10, 22, 24, 25, 75). Potek zdravljenja oz. rehabilitacije spremljamo s pogovorom s poškodovancem, s fizičnimi pregledi in meritvami. Poško- dovanca vprašamo o funkcionalnih zmož- nostih, vztrajajočih simptomih in zado- voljstvu. Pregledamo stanje brazgotine, morebitno prisotnost otekline ali vrzeli, položaj pogačice in skladnost patelofemo- ralnega sklepa. Izmerimo obseg pasivnega in aktivnega giba v kolenu ter ocenimo izometrično moč kvadricepsa. Za lažje spremljanje napredka pri posamezniku ali medsebojno primerjavo različnih primerov lahko uporabimo standardizirane vprašal- nike in točkovnike za ovrednotenje izhoda po poškodbi, kot so Lysholmov kolenski toč- kovnik, Tegnerjeva lestvica aktivnosti, Rougraffov vprašalnik o funkcionalnem izidu, točkovnik simptomov in aktivnosti IKDC (angl. International Knee Documentation Committee) ter druge (9, 21, 74, 76). V SBJ smo leta 2014 opravili predhod- no retrospektivno analizo bolnikov z RKK, poškodovanih med letoma 2003 in 2012. V tem obdobju smo obravnavali 46 poško- dovancev z RKK; vse smo za namen anali- ze povabili na dodaten kontrolni pregled po končanem zdravljenju. Vabilu se je odzva- lo 32 poškodovancev (69,6 %), pri katerih smo preverili povrnitev k individualnim predpoškodbenim aktivnostim šest mese- cev po poškodbi, z Lysholmovim kolenskim točkovnikom smo ocenili zmožnosti obre- menitve kolena v vsakdanjem življenju. Dodatno smo preiskovancem postavili vpra- šanje o zadovoljstvu z izidom zdravljenja. Po šestih mesecih se je le 13 poškodovan- cev (41 %) lahko vrnilo na raven predpo- škodbene aktivnosti; v to skupino so se uvrstili vsi zdravi poškodovanci brez dejav- nikov tveganja. Starejši poškodovanci in poškodovanci z ostalimi pridruženimi bolez- nimi so potrebovali daljšo in intenzivnej- šo rehabilitacijsko obravnavo. Na podlagi Lysholmovega kolenskega točkovnika je 13 poškodovancev doseglo odličen rezultat zdravljenja (41%), devet dober (28%), devet zadovoljiv (28 %), pri enem poškodovancu je bil rezultat slab (3 %). 28 preiskovancev (88 %) je bilo z izidom zdravljenja zado- voljnih. ZaKLJUČEK Kvadricepsova kita in patelarna vez sta zelo čvrsti strukturi, ki se raztrgata le pri hudi poškodbi ali če je njuno tkivo osla- bljeno. Redke epidemiološke podatke iz literature smo primerjali s podatki naših bolnikov. Incidenca, starostna in spolna sestava poškodovancev se ujemajo, bistve- no manjše pa je razmerje med pogostostjo zlomov pogačice in raztrganin ekstenzor- 182 Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 182 183Med Razgl. 2021; 60 (2): nega mehanizma pri odraslih do 50 let. Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena morajo biti čim prej diagnosticira- ne in kirurško oskrbljene, da dosežemo optimalen izid. V kliničnem pregledu je najpomembnejši preizkus aktivnega iztega kolena in dviga v kolenu iztegnjenega spod- njega uda. Vzpostavitev anatomske in funk- cionalne celovitosti ekstenzornega meha- nizma je pomembna za povrnitev poklicne in športne aktivnosti. Idealne operativne teh- nike popravila, ki bi bistveno izstopala, ni. Mnogo bolj kot izbira tehnike je pomembna zgodnja obravnava; žal v vsakodnevni prak- si še vedno najdemo tudi spregledane oz. kasneje prepoznane raztrganine ekstenzor- nega mehanizma kolena, ki imajo slabši kli- nični izid zdravljenja. Splošno sprejet način pooperativne obravnave z nekajtedensko imobilizacijo kolena v zadnjih letih zame- njuje učinkovitejše zgodnje nadzorovano funkcionalno zdravljenje. LITERaTURa 1. Galenus C. De usu partium corporis humani libri XVII. Basileae: Andreus Cratandrus & Ioannes Bebelius; 1533. 2. Veslingius I. Observationes anatomicae & epistolae medicae ex schedis posthumis selectae. Hafniae: Petrus Hauboldus; 1664. 3. Quénu E, Duval P. Traitement opératoire des ruptures sous-rotuliennes du quadriceps. Rev chir Orthop Reparatrice Appar Mot. 1905; 31: 169–94. 4. Gallie WE, LeMesurier AB. The late repair of fractures of the patella and of rupture of the ligamentum patellae and quadriceps tendon. J Bone Joint Surg. 1927; 9 (1): 47–54. 5. Steiner CA, Palmer LH. Simultaneous bilateral rupture of the quadriceps tendon. Am J Surg. 1949; 78 (5): 752–5. 6. Scuderi C. Ruptures of the quadriceps tendon; Study of twenty tendon ruptures. Am J Surg. 1958; 95 (4): 626–34. 7. Siwek CW, Rao JP. Ruptures of the extensor mechanism of the knee joint. J Bone Joint Surg Am. 1981; 63 (6): 932–7. 8. Larsen E, Lund PM. Ruptures of the extensor mechanism of the knee joint. Clinical results and patellofemoral articulation. Clin Orthop Relat Res. 1986; 213: 150–3. 9. Rougraff BT, Reeck CC, Essenmacher J. Complete quadriceps tendon ruptures. Orthopedics. 1996; 19 (6): 509–14. 10. Konrath GA, Chen D, Lock T, et al. Outcomes following repair of quadriceps tendon ruptures. J Orthop Trauma. 1998; 12 (4): 273–9. 11. Reider B, Marshall JL, Koslin B, et al. The anterior aspect of the knee joint. J Bone Joint Surg Am. 1981; 63 (3): 351–6. 12. Bianchi S, Zwass A, Abdelwahab IF, et al. Diagnosis of tears of the quadriceps tendon of the knee: Value of sonography. AJR Am J Roentgenol. 1994; 162 (5): 1137–40. 13. Petersen W, Stein V, Tillmann B. Blutgefäßversorgung der Quadrizepssehne. Unfallchirurg. 1999; 102 (7): 543–7. 14. Yepes H, Tang M, Morris SF, et al. Relationship between hypovascular zones and patterns of ruptures of the quadriceps tendon. J Bone Joint Surg Am. 2008; 90 (10): 2135–41. 15. Haas SB, Callaway H. Disruptions of the extensor mechanism. Orthop Clin North Am. 1992; 23 (4): 687–95. 16. Aprin H, Broukhim B. Early diagnosis of acute rupture of the quadriceps tendon by arthrography. Clin Orthop Relat Res. 1985; 195: 185–90. 17. MacEachern AG, Plewes JL. Bilateral simultaneous spontaneous rupture of the quadriceps tendons. Five case reports and a review of the literature. J Bone Joint Surg Br. 1984; 66 (1): 81–3. 18. Neubauer T, Wagner M, Potschka T, et al. Bilateral, simultaneous rupture of the quadriceps tendon: A diagnostic pitfall? Report of three cases and meta-analysis of the literature. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2007; 15 (1): 43–53. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 183 19. Mounasamy V, Chadderdon RC, McDaniel C, et al. Bilateral synchronous quadriceps tendon rupture: A case report. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2008; 18 (1): 63–7. 20. McMaster PE. Tendon and muscle ruptures: Clinical and experimental studies on the causes and location of subcutaneous ruptures. J Bone Joint Surg. 1933; 15: 705–22. 21. Ciriello V, Gudipati S, Tosounidis T, et al. Clinical outcomes after repair of quadriceps tendon rupture: A systematic review. Injury. 2012; 43 (11); 1931–8. 22. Yilmaz C, Binnet SM, Narman S. Tendon lengthening repair and early mobilization in treatment of neglected bilateral simultaneous traumatic rupture of the quadriceps tendon. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2001; 9 (3): 163–6. 23. Leopardi P, Vico Gd, Rosa D, et al. Reconstruction of a chronic quadriceps tendon tear in a body builder. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2006; 14 (10): 1007–11. 24. Wenzl ME, Kirchner R, Seide K, et al. Quadriceps tendon ruptures – is there a complete functional restitution?. Injury. 2004; 35 (9): 922–6. 25. Bhargava SP, Hynes MC, Dowell JK. Traumatic patella tendon rupture: Early mobilisation following surgical repair. Injury. 2004; 35 (1): 76–9. 26. Lobenhoffer P, Thermann H. Quadriceps and patellar tendon ruptures. Orthopade. 2000; 29 (3): 228–34. 27. Shellock FG, Fukunaga T, Mink JH, et al. Exertional muscle injury: Evaluation of concentric versus eccentric actions with serial MR imaging. Radiology. 1991; 179 (3): 659–64. 28. Zernicke RF, Garhammer J, Jobe FW. Human patellar-tendon rupture. J Bone Joint Surg Am. 1977; 59 (2): 179–83. 29. Harkness RD. Mechanical properties of collagen tissues. In: Gould BS, ed. Biology of collagen. 2nd ed. London and New York: Academic Press; 1968. p. 247–310. 30. Kannus P, Józsa L. Histopathological changes preceding spontaneous rupture of a tendon. A controlled study of 891 patients. J Bone Joint Surg Am. 1991; 73 (10): 1507–25. 31. Memisoglu K, Atmaca H, Sarman H, et al. Delayed reconstruction of quadriceps tendon rupture with Endobutton: A new technique. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2011; 21 (5): 371–4. 32. Trobisch PD, Bauman M, Weise K, et al. Histologic analysis of ruptured quadriceps tendons. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2010; 18 (1): 85–8. 33. Kelly DW, Carter VS, Jobe FW, et al. Patellar and quadriceps tendon ruptures – jumper’s knee. Am J Sports Med. 1984; 12 (5): 375–80. 34. Costigan PS, Innes A. Spontaneous bilateral rupture of the quadriceps mechanism in chronic renal failure. J R Coll Surg Edinb. 1992; 37 (5): 343–4. 35. Muratli HH, Çelebi L, Hapa O, et al. Simultaneous rupture of the quadriceps tendon and contralateral patellar tendon in a patient with chronic renal failure. J Orthop Sci. 2005; 10 (2): 227–32. 36. Fujikawa K, Ohtani T, Matsumoto H, et al. Reconstruction of the extensor apparatus of the knee with the Leeds-Keio ligament. J Bone Joint Surg Br. 1994; 76 (2): 200–3. 37. Ribbans WJ, Angus PD. Simultaneous bilateral rupture of the quadriceps tendon. Br J Clin Pract. 1989; 43 (3): 122–5. 38. De Franco P, Varghese J, Brown WW, et al. Secondary hyperparathyroidism, and not beta-2-microglobulin amyloid, as a cause of spontaneous tendon rupture in patients on chronic haemodyalysis. Am J Kidney Dis. 1994; 24 (6): 951–5. 39. Shah MK. Simultaneous bilateral quadriceps tendon rupture in renal patients. Clin Nephrol. 2002; 58 (2): 118–21. 40. Laseter JT, Russell JA. Anabolic steroid-induced tendon pathology: A review of the literature. Med Sci Sports Exerc. 1991; 23 (1): 1–3. 41. Pullatt RC, Gadarla MR, Karas RH, et al. Tendon rupture associated with simvastatin/ezetimibe therapy. Am J Cardiol. 2007; 100 (1): 152–3. 42. Kim GK. The Risk of fluoroquinolone-induced tendinopathy and tendon rupture: What does the clinician need to know? J Clin Aesthet Dermatol. 2010; 3 (4): 49–54. 43. Abate M, Schiavone C, Salini V, et al. Occurrence of tendon pathologies in metabolic disorders. Rheumatology (Oxford). 2013; 52 (4): 599–608. 44. Perry MB, Suwannarat P, Furst GP, et al. Musculoskeletal findings and disability in alkaptonuria. J Rheumatol. 2006; 33 (11): 2280–5. 45. O’Shea K, Kenny P, Donovan J, et al. Outcomes following quadriceps tendon ruptures. Injury, 2002; 33 (3): 257–60. 184 Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 184 46. Grecomoro G, Camarda L, Martorana U. Si multaneous chronic rupture of quadriceps tendon and contra-lateral patellar tendon in a patient affected by tertiary hyperparatiroidism. J Orthop Traumatol. 2008; 9 (3): 159–62. 47. Gottsegen CJ, Eyer BA, White EA, et al. Avulsion fractures of the knee: imaging findings and clinical significance. Radiographics. 2008; 28 (6): 1755–70. 48. Kelly DW, Godfrey KD, Johanson PH, et al. Quadriceps rupture in association with the roentgenographic »tooth sign«: A case report. Orthopedics. 1980; 3 (12): 1206–8. 49. De Baere T, Geulette B, Manche E, et al. Functional results after surgical repair of quadriceps tendon rupture. Acta Orthop Belg. 2002; 68 (2): 146–9. 50. Papastergiou SG, Koukoulias NE, Ziogas E, et al. Spontaneous, bilateral, quadriceps tendon rupture caused by local exposure to methidathion. BMJ Case Rep. 2009; 2009: bcr09.2009.2256. 51. Clayton RA, Court-Brown CM. The epidemiology of musculoskeletal tendinous and ligamentous injuries. Injury. 2008; 39 (12): 1338–44. 52. Bushnell BD, Whitener GB, Rubright JH, et al. The use of suture anchors to repair the ruptured quadriceps tendon. J Orthop Trauma. 2007; 21 (6): 407–13. 53. Volk WR, Yagnik GP, Uribe JW. Complications in brief: Quadriceps and patellar tendon tears. Clin Orthop Relat Res. 2014; 472 (3): 1050–7. 54. Jolles BM, Garofalo R, Gillain L, et al. A new clinical test in diagnosing quadriceps tendon rupture. Ann R Coll Surg Engl. 2007; 89 (3): 259–61. 55. Insall J, Salvati E. Patella position in the normal knee joint. Radiology. 1971; 101 (1): 101–4. 56. Blackburne JS, Peel TE. A new method of measuring patellar height. J Bone Joint Surg Br. 1977; 59 (2): 241–2. 57. Hak DJ, Sanchez A, Trobisch P. Quadriceps tendon injuries. Orthopedics. 2010; 33 (1): 40–6. 58. Dietz SO, Rommens PM, Hessmann MH. Transossäre Naht der Patellarsehnenruptur. Oper Orthop Traumatol. 2008; 20 (1): 55–64. 59. Ravalin RV, Mazzocca AD, Grady-Benson JC, et al. Biomechanical comparison of patelar tendon repairs in a cadaver model: An evaluation of gap formation at the repair site with cyclic loading. Am J Sports Med. 2002; 30 (4): 469–73. 60. Morrey MC, Barlow JD, Abdel MP, et al. Synthetic mesh augmentation of acute and subacute quadriceps tendon repair. Orthopedics. 2016; 39 (1): e9–13. 61. Levy M, Goldstein J, Rosner M. A method of repair for quadriceps tendon or patellar ligament (tendon) ruptures without cast immobilisation. Preliminary report. Clin Orthop Relat Res. 1987; 218: 297–301. 62. McLaughlin HL, Francis KC. Operative repair of injuries to the quadriceps extensor mechanism. Am J Surg. 1956; 91 (4): 651–3. 63. Street JT, Lenehan B, Husyairi H, et al. Spontaneous simultaneous bilateral quadriceps rupture: Cerclage wire or Ticron augmentation? Eur J Orthop Surg Traumatol. 2005; 15: 176–8. 64. Oni OO, Ahmad SH. The vastus lateralis derived flap for repair of neglected rupture of the quadriceps femoris tendon. Surg Gynecol Obstet. 1985; 161 (4): 385–7. 65. Kelikian H, Riashi E, Gleason J. Restoration of quadriceps function in neglected tear of the patellar tendon. Surg Gynecol Obstet. 1957; 104 (2): 200–4. 66. Ecker ML, Lotke PA, Glazer RM. Late reconstruction of the patellar tendon. J Bone Joint Surg Am. 1979; 61: 884–6. 67. Peyser AB, Makley JT. Patellar tendon reconstruction augmented by a free autograft of the biceps tendon attached to the fibular head. Orthopedics. 1996; 19 (6): 545–9. 68. Falconiero RP, Pallis MP. Chronic rupture of a patellar tendon: A technique for reconstruction with Achilles allograft. Arthroscopy. 1996; 12 (5): 623–6. 69. Malek MM. Complications and pitfalls in injuries of the quadriceps and patellar tendon. In: Malek MM, ed. Knee Surgery: Complications, pitfalls, and salvage. New York: Springer-Verlag; 2001. p. 195–206. 70. Yoon JR, Kim TS, Lee SR, et al. Patella tendon rupture neglected for 55 years. J Orthop Sci. 2011; 16 (5): 656–60. 71. Gomes JL, de Oliveira Alves JA, Zimmermann JM Jr. Reconstruction of neglected patellar tendon ruptures using the quadriceps graft. Orthopedics. 2014; 37 (8): 527–9. 72. Magnussen RA, Lustig S, Demey G, et al. Reconstruction of chronic patellar tendon ruptures with extensor mechanism allograft. Tech Knee Surg. 2012; 11 (1): 34–40. 73. Larson RV, Simonian PT. Semitendinosus augmentation of acute patellar tendon repair with immediate mobilization. Am J Sports Med. 1995; 23 (1): 82–6. 185Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 185 74. Langenhan R, Baumann M, Ricart P, et al. Postoperative functional rehabilitation after repair of quadriceps tendon ruptures: A comparison of two different protocols. Knee Surg Sports Traumatol Artrosc. 2012; 20 (11): 2275–8. 75. Shah MK. Outcomes in bilateral and simultaneous quadriceps rupture. Orthopedics. 2003; 26 (8): 797–8. 76. Tegner Y, Lysholm J. Rating systems in the evaluation of knee ligament injuries. Clin Orthop Relat Res. 1985; 198: 43–9. Prispelo 17. 7. 2020 186 Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 186 Špela But1, Tamara Serdinšek2, Igor But3 Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice Prevalence, Etiopathogenesis and Treatment of Uterine Fibroids IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: miomi, estradiol, estrogenski receptor, progesteron, MED12, hormonska terapija, morselacija miomov Miomi so pogosti benigni tumorji gladkomišičnih celic maternice. Najdemo jih pri okvir- no vsaki peti ženski v rodni dobi, s čimer predstavljajo tudi najpogostejšo patologijo male medenice. Dejavnikov tveganja za nastanek miomov je več. Pogostejši so v reproduktivni dobi in pri temnopoltih ženskah, vzrok za večjo pojavnost pa predstavjajo tudi pozitivna družinska anamneza ter podaljšana izpostavljenost estrogenom in/ali progesteronu. Ključno vlogo v etiologiji miomov pripisujemo spolnim hormonom in genetskim dejav- nikom. Estrogeni oz. estradiol in progesteron preko svojih receptorjev spodbujajo pato- loško proliferacijo in nenadzorovano rast tumorja. V iniciaciji tumorskih celic so pomembne tudi mutacije številnih genov (npr. MED12 (angl. mediator complex subunit 12)) in genetski polimorfizmi citokroma P450 17A1 ter nekaterih interlevkinov (npr. inter- levkin 13, rekombinantni interlevkin 4). Večina miomov je asimptomatskih, lahko pa pov- zročajo različne klinične simptome, kot so nenormalne krvavitve iz maternice, bolečine v medenici in simptome s strani sečil, ki lahko precej prizadenejo kvaliteto življenja bol- nic. V diagnostiki nam je v pomoč predvsem transvaginalna ultrazvočna preiskava, v pri- meru nejasnosti pa tudi magnetna resonanca. Slednjo uporabljamo predvsem takrat, ko želimo razlikovati miome od sarkomov, kar predstavlja pri kliničnem delu zelo velik izziv. Neprepoznani sarkom, ki ga med operacijo izluščimo iz miometrija in nato še morebiti zmorseliramo, lahko namreč bistveno poslabša preživetje bolnic. V primerih, ko miomi ne povzročajo subjektivnih težav, jih lahko samo klinično in ultrazvočno spremljamo. Če pa miomi povzročajo težave, predvsem krvavitve, ki lahko vodijo v slabokrvnost, potem bolnicam bodisi predpišemo hormonska in druga zdravila bodisi miome odstranimo z razli- čnimi endoskopskimi ali odprtimi operativnimi metodami. 1 Špela But, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; spela.but@gmail.com 2 Asist. Tamara Serdinšek, dr. med., Oddelek za splošno ginekologijo in ginekološko urologijo, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični Center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 3 Prof. dr. Igor But, dr. med., Oddelek za splošno ginekologijo in ginekološko urologijo, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični Center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 187Med Razgl. 2021; 60 (2): 187–202 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 187 EPIDEMIOLOGIJa Podatki o prevalenci miomov so v literaturi zelo raznoliki in znašajo med 4,5 in 68,6 % (2). Razlog za to veliko razliko v prevalen- ci tiči v raznolikosti proučevane popula- cije z vidika starosti, rase in etničnosti, dejavnikov tveganja in uporabljenih dia- gnostičnih metod. Tako je raziskava iz ZDA ugotovila, da so miomi lahko prisotni pri skoraj 80 % Afroameričank in 70 % belk do 50. leta starosti (1, 2). V splošnem naj bi jih odkrili pri 20–25% žensk v rodni dobi in pri kar 30–40 % starejših od 40 let (5, 6). Prevalenca v Italiji naj bi glede na raziskavo v mestu Seveso znašala 21,4 %, kar je pri- merljivo tudi s podatki za Slovenijo (4). Razširjenost miomov na naših tleh so prou- čevali v raziskavi iz leta 2010. Ugotovili so, da so bili pri transvaginalni ultrazvočni pre- 188 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice aBSTRaCT KEY WORDS: uterine fibroids, oestradiol, oestrogen receptor, progesterone, MED12, hormone therapy, fibroid morcellation Uterine fibroids or myomas are one of the most prevalent benign tumours of uterine smooth muscle cells that affect roughly every fifth woman of childbearing age. Their aetiology is still not entirely understood, although various risk factors were studied. The most promi- nent ones appear to be the patient’s age, race (African ancestry), family history of fibroids, and prolonged exposure to high levels of oestrogens and/or progesterone. Myomas are believed to be of hormonal (sex steroids) and genetic origin. By binding to their recep- tors, oestrogens (oestradiol) and progesterone stimulate pathological and uncontrollable tumour proliferation. Moreover, the initiation of tumour growth is influenced by sever- al genetic (mediator complex subunit 12, MED12) and epigenetic mutations as well as genet- ic polymorphisms (cytochrome P450 17A1, interleukin 13, recombinant interleukin 4). Most fibroids are asymptomatic and do not require any treatment or intervention, merely clin- ical and diagnostic observation. However, they can cause a variety of symptoms, includ- ing abnormal uterine bleeding, pelvic pain and urinary problems, which all profoundly impact the patient’s quality of life. For diagnostic purposes, transvaginal ultrasound and magnetic resonance imaging are used. The latter is convenient especially in distinguishing benign myomas from malign leiomyosarcomas, which represents an important challenge in everyday clinical practice. The distinction is of utmost importance as morcellation of what is thought to be a fibroid but is, in fact, a sarcoma can greatly impair the outcome of the procedure and subsequently the patient’s prognosis. In addition to variant endo- scopic and abdominal approaches, symptomatic tumours can also be treated with hor- monal or other medicaments. UvOD Miomi so benigni tumorji gladkih mišičnih celic maternice in predstavljajo najpogos- tejše tumorje male medenice pri ženskah v rodni dobi (1, 2). So klonalna bolezen, saj nastanejo s klonsko ekspanzijo ene patolo- ško spremenjene celice v miometriju, ki je po različnih teorijah lahko bodisi gladkomišična bodisi matična (2, 3). Opisanih je več dejav- nikov, ki jih ali povezujemo z nastankom mio- mov (dejavniki tveganja) ali pa na njihov raz- voj delujejo zaščitno (zaščitni dejavniki) (4). Patogeneza tumorjev ni povsem poznana, naj pa bi nanjo pomembno vplivali predvsem spolni hormoni in genetske mutacije. Miomi so hormonsko odzivni tumorji, zato najpo- gosteje prizadenejo ženske v reproduktivni dobi, redko nastopijo pred menarho in se v menopavzi praviloma zmanjšajo (3, 5). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 188 iskavi naključnega vzorca žensk, starih med 25 in 56 let, miomi prisotni v 21,1 % (4). V povezavi s prevalenco velja omeniti tudi visoke posredne in neposredne stroške zdravljenja miomov. Slednji naj bi samo v Ameriki znašali 34,4 milijard ameriških dolarjev letno, v Nemčiji 348 milijonov EUR, v Franciji 120 milijonov EUR in 86 milijonov EUR v Angliji. Upoštevajoč ceno in vpliv na kvaliteto življenja predstavlja- jo miomi pomemben javnozdravstveni prob- lem moderne dobe (1, 2). Pojavnost miomov v populaciji je močno vezana na starost in raso bolnic (2). V primerjavi z belkami se pri ženskah afri- škega porekla miomi pojavljajo kar dvakrat pogosteje in so pogostejši pri mlajših (6). Pri tej skupini bolnic so tudi večji in šte- vilnejši, z večjo težnjo po ponovitvi in se v menopavzi ne zmanjšujejo (2). Poleg tega med dejavnike tveganja za razvoj miomov sodijo tudi stanja, ki so povezana z daljšo izpostavljenostjo estrogenom in/ali pro- gesteronu. Med takšna uvrščamo zgodnjo menarho, pozno menopavzo, sindrom poli- cističnih jajčnikov in debelost (3). Dejavniki tveganja za razvoj miomov so še neplodnost, nuliparnost, arterijska hipertenzija, slad- korna bolezen, predhodno medenično vnetje, genetska nagnjenost in pozitivna družinska anamneza (2). Pomembnost pre- hrane, telesne aktivnosti, kajenja, alkoho- la, stresa in drugih okoljskih dejavnikov glede na nekatere raziskave ni povsem jasna, spet druge pa kot dejavnike tveganja navajajo še hipovitaminozo D, uživanje alkohola, rdečega mesa in kofeina, okoljsko izpostavljenost ftalatom ter znotrajmater- nično izpostavljenost dietilstilbestrolu (2–4). Prav tako poznamo tudi dejavnike, ki na nastanek miomov vplivajo zaščitno. Med zaščitne dejavnike štejemo podaljša- ne menstrualne cikluse, multiparnost, dalj- šo uporabo oralnih hormonskih kontracep- tivov, višjo starost ob prvem porodu, dojenje, postmenopavzo, kajenje in vegetarijansko prehrano (4). IZvOR BOLEZNI Točen vzrok za nastanek miomov ni povsem poznan, poznamo pa dejavnike, ki pomem- bno pripomorejo k njihovemu razvoju. Med slednje uvrščamo predvsem spolne hor- mone in genetske dejavnike. Spolni hormoni V patofiziologiji miomov imajo ključno vlogo estrogeni (predvsem estradiol – E2), in sicer z učinkovanjem preko estrogen- skega receptorja (ER) α, po nekaterih razi- skavah pa naj bi bil pomembnejši celo ERβ (3, 5). Vezava estrogena na receptor spod- budi proliferacijo in nenadzorovano (pato- loško) rast gladkomišičnih celic, močnejši spodbujevalni učinek pa lahko vodi do nas- tanka spontanih mutacij (3, 7). Pri tem so pomembni tako lokalni kot tudi sistemski estrogeni. Eden glavnih učinkov E2 in ERα je proženje izražanja progesteronskega receptorja, kar poveča odzivnost mioma na progesteron (3). Izražanje ER v tumorskem tkivu naj bi bilo višje od tistega v zdravem tkivu. Po nekaterih podatkih je aromatazna mRNA prisotna v kar 90 % miomov, v miometriju zdravih žensk pa ne (8). O vplivu estroge- nov na pojav miomov pričajo številne razi- skave na živalih, in vitro modelih in opažanja in vivo. Raziskave na podganah so pokazale, da dodatek estrogena sproži mitozo gladko- mišičnih celic miomov in vodi do spreme- njenega izražanja določenih genov ter rastnih dejavnikov, na tumorsko apoptozo pa naj ne bi imel vpliva. Tudi raziskave na in vitro modelih potrjujejo učinek estroge- na kot spodbujevalca tumorske rasti in proliferacije celic, poleg tega pa naj bi vplival še na delovanje citokinov, histami- na in heparina (5). Progesteroni so pomembni modula- torji tumorske rasti. Glede na klinične razi- skave naj bi jo spodbujali, v in vitro pogojih lahko tudi zavirali. Progesteron učinkuje preko svojega jedrnega receptorja in ne- jedrnih signalnih poti, na primer preko 189Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 189 membranskih beljakovin ali mitohondrijev. Jedrni progesteronski receptor (PR) obsta- ja v dveh izooblikah, PRA in PRB. Zanimivo je, da je pri miomih tako v tumorskem tkivu kot v sosednjem normalnem miometriju razmerje obeh oblik uravnoteženo, v naspro- tju z nekaterimi drugimi benignimi (npr. pri endometriozi) ali malignimi stanji (npr. pri raku dojke), kjer je njuno razmerje poru- šeno. Proliferacijski označevalci miomov so prekomerno izraženi med sekretorno fazo menstrualnega ciklusa in v pomenopavzi tistih žensk, ki prejemajo kombinirano hor- monsko nadomestno zdravljenje. Za tiste, ki prejemajo le estrogensko nadomestno terapijo, pa to ne drži, saj je pri ženskah v pomenopavzi stimulatorni učinek nado- mestne hormonske terapije na proliferaci- jo tesno povezan z odmerkom progestina (3). Po drugi strani naj bi bil za celično rast in akumulacijo zunajceličnega matriksa (ZCM) bolj pomemben sinergistični učinek E2 in progesterona ter ne le izoliran porast enega izmed obeh hormonov. Progesteron naj bi povečal izražanje epidermalnih rastnih dejav- nikov, E2 pa izražanje njihovih receptorjev (3, 5). Oba hormona sta tudi vključena v proiz- vodnjo kolagena tipa I in II, ki ju najdemo v ZCM (3). Vseeno pa ERα, PRA in PRB niso prisotni v vseh tumorskih celicah, kar naka- zuje tudi na to, da obstajajo še drugi, para- krini mehanizmi uravnavanja , kot na primer številni rastni dejavniki (TGF-β, EGF, bFGF, IGFs, PDGF), citokini in kemokini (3, 5). Stanja, povezana s spremenjenim razmerjem med spolnimi hormoni Menstruacijski ciklus Mitotska aktivnost gladkomišičnih celic miomov se poveča v začetku sekretorne faze menstrualnega cikla in ostane povečana do nastopa menstruacije, kar kaže na vlogo progesteronov v celični proliferaciji. Stopnja proliferacije tumorja je sicer resda največ- ja v sekretorni fazi, je pa v obeh, sekretor- ni in proliferativni, večja od aktivnosti nor- malnih gladkih mišičnih celic miometrija (5). Nosečnost Vpliv nosečnosti na miome je pravzaprav zaščiten, saj se rast slednjih takrat največkrat zmanjša ali ostane nespremenjena. Vzrok tiči v nizki koncentraciji estrogenov (5). Po drugi strani pa lahko med nosečnostjo pride do tako imenovane rdeče degeneracije mioma, ki je posledica zapore žilja in nekroze ter posledično hemoragičnega infarkta tumor- ja. Njena prevalenca naj bi znašala 3–8 %. Klinično se kaže z bolečino v trebuhu in lahko sproži prezgodnji porod. Tovrsten zaplet uvrščamo med ginekološka urgent- na stanja (9). Menopavza Ugotovljeno je bilo, da je proliferativna aktiv- nost miomov v postmenopavzi pomembno manjša od tiste v premenopavzi, če ženske ne prejemajo nadomestnega hormonskega zdravljenja. V kolikor kombinirano hor- monsko terapijo prejemajo, je aktivnost proliferacije pri obeh stanjih enaka (5). Genetski dejavniki Miomi so klonalna bolezen, saj po nekate- rih teorijah nastanejo s klonsko ekspanzijo ene spremenjene matične celice v miome- triju. Teorijo o skupnem celičnem izvoru potrjuje tudi odkritje, da so si različni miomi ene osebe med seboj genetsko identični (3). Na vpliv genetskih dejavnikov pri nastanku tumorja nakazujejo podatki o večji pojavnosti v določenih družinah. Genetske spremembe matičnih celic so predvsem funkcijske in strukturne (delecije, translokacije, kromo- tripsije); kromosomske nepravilnosti pa najdemo skoraj pri 50 % miomov (3, 10). Pri nastanku tumorja so pomembne spre- membe v številnih genih (tabela 1), med katerimi je ena izmed ključnih mutacija gena MED12 (angl. mediator complex subu- nit 12) na kromosomu X. Le-ta naj bi imela osrednjo vlogo v iniciaciji tumorske rasti pluripotentnih matičnih celic (3). MED12 kodira beljakovino mediatorskega kom- pleksa, ki je vključen v uravnavanje aktiv- 190 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 190 nosti RNA polimeraze II in s tem v urav- navanje transkripcije (3, 10). Somatske, de novo mutacije gena MED12 najdemo pri 70–75 % bolnic z miomi, prav tako pa se pojavljajo tudi pri adenomiozi in mamar- nih adenomiotičnih celicah. Nadalje naj bi bile spremembe gena MED12 pomembne za nastanek multiplih, prekomerno izraža- nje gena HMGA2 (angl. high mobility group AT-hook 2) pa za razvoj solitarnih miomov (10). Poleg genetskih so v tumorski pre- obrazbi morda pomembne tudi epigenetske spremembe kot so recimo specifične modi- fikacije zaporedja DNA in drugih molekul (tabela 1). Spremembe v metilaciji DNA se večinoma pojavijo na promotorski regiji nekaterih tumor supresorskih genov (npr. KLF11 (angl. kruppel like factor 11)), kar vodi v njihovo utišanje in posledično spodbuja- nje tumorske rasti (3). Spremenjena je lahko tudi metilacija promotorske regije ERα, in sicer naj bi aberantne hipometila- cije DNA vodile do povečanega izražanja ERα, ki so odzivni na E2. Podlaga za takšne spremembe je zmanjšanje mRNA izražanja DNA-metiltransferaze-3 (11). V etiologiji solitarnih in multiplih miomov naj bi imeli vlogo tudi genski polimorfizmi. Gen CYP17A1 (angl. cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1) kodira citokrom P450c17a, ki predstavlja enega glavnih encimov pri nastanku človeških steroidov. Je namreč mediator aktivnosti steroidne 17α-hidroksilaze in 17,20-liaze, ki sta obe 191Med Razgl. 2021; 60 (2): vključeni v tvorbo predstopenj progesterona iz holesterola. V raziskavi iz leta 2010 so Pakiž in sodelavci ugotovili, da poleg vpli- va okolja (npr. kajenje) in spolnih hormo- nov vzrok za razvoj multiplih ali solitarnih miomov leži v genskih polimorfizmih CYP17A1. Ženske z multiplimi miomi naj bi bile nosilke omenjenega polimorfizma, tiste s solitarnimi pa ne. Prav tako naj bi bili solitarni tumorji posledica spontane muta- cije do zdaj še neopredeljenih dejavnikov, multipli pa kombinacija genskih in okolj- skih vplivov (7). Po drugi strani naj bi tudi polimorfizem gena IL13, ki kodira citokin interlevkin 13, privedel do povečane dov- zetnosti za nastanek miomov, polimorfizem gena za receptor za interlevkin 4 pa pove- čal nagnjenost k razvoju multiplih miomov. Čeprav normalno delujejo protitumorsko, povečano izražanje omenjenih genov za citokine vodi v spodbujanje tumorske rasti in invazije (12). SIMPTOMI IN KLINIČNa SLIKa Miomi se lahko razlikujejo po velikosti (do 20 cm v premeru), številu (solitarni ali multipli) in legi. Mednarodno združenje ginekologov in porodničarjev (fr. Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique, FIGO) glede na lego loči 8 podtipov mio- mov (slika 1): submukozni (podsluznični) (tip 0–2), intramuralni, subserozni in ekstrauterini (3–8). Klinična slika mio- mov je izredno heterogena, saj je odvisna Tabela 1. Nekatere genetske in epigenetske mutacije ter genski polimorfizmi, pomembni v nastanku mio- mov (3, 10, 12). MED12 – angl. mediator complex subunit 12, HMGA2 – angl. high mobility group AT-hook 2, HMGA1 – high mobility group AT-hook 1, FH – angl. fumarate hydratase, BHD – angl. beukes familial hip dysplasia, TSC2 – angl. tuberous sclerosis 2 protein, PCOLCE – angl. procollagen c-endopeptidase enhancer, ORC5L – angl. origin recognition complex subunit 5, LHFPL3 – angl. lipoma HMGIC fusion partner-like 3 pro- tein, IL4 – interlevkin 4, IL4R – receptor za interlevkin 4, IL12RB1 – angl. interleukin 12 receptor subunit beta 1, IL12B – interlevkin 12B, IL13 – interlevkin 13, IL23R – receptor za interlevkin 23. Genetske spremembe Epigenetske spremembe Genski polimorfizmi MED12, HMGA2, HMGA1, FH, BHD, modifikacije DNA, metilacije in polimorfizmi genov za IL4, IL4R, TSC2, PCOLCE, ORC5L, LHFPL3 acetilacije histonov, spremembe IL12RB1, IL12B, IL13, IL23R miRNA, krajšanje telomer mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 191 od značilnosti in lege tumorja (3). Kar 70% tumorjev je asimptomatskih, preostalih 30% pa povzroča resnejše težave, ki pomem- bno vplivajo na kvaliteto življenja. Miomi se lahko kažejo z nepravilnimi menstrual- nimi krvavitvami (hipermenoreja, meno- metroragija), dismenorejo (tj. bolečine med menstruacijo), kronično bolečino v mede- nici, pritiskom na sosednje organe in posle- dično težavami s sečili (urinska frekvenca, dizurija, motnje v funkciji ledvic) ali gastro- 192 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice intestinalnim traktom (zaprtje, motnje v odvajanju blata), spolno disfunkcijo ter vplivom na plodnost (težave z zanositvijo, splavi, prezgodnji porod) (2, 3). Nekateri jih povezujejo tudi z višjo stopnjo tveganja za razvoj depresije in anksioznosti (2). DIaGNOSTIKa Pri odkrivanju miomov in pri načrtovanju optimalnega zdravljenja si poleg anamne- ze ter ginekološkega pregleda pomagamo 2–5 3 6 4 4 0 1 2 7 Slika 1. FIGO–klasifikacija miomov glede na lego (2). FIGO – Mednarodno združenje ginekologov in porod- ničarjev (fr. Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique). Legenda: Submukozni oz. podsluznični miomi 0 pecljati, v maternični votlini 1 < 50 % mioma je v steni maternice 2 ≥ 50 % mioma je v steni maternice 3 100 % v steni maternice, dotika se endometrija Drugi miomi 4 intramuralni – v maternični steni 5 subserozni, ≥ 50 % mioma je v steni maternice 6 subserozni, < 50 % mioma je v steni maternice 7 subserozni, pecljati 8 druga mesta (cervikalni, parazitski) Hibridni miomi navedeni sta dve številki, vmes je vezaj; prvo število se nanaša (dotikajo se na položaj mioma glede na endometrij, drugo število pa na njegov endometrija položaj glede na serozo in tudi seroze) primer: 2–5 podsluznični in subserozni z < 50 % premera v maternični in trebušni votlini mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 192 s transvaginalno UZ–preiskavo, pri kateri lahko uporabimo tudi kontrast, in z MR. Metoda izbora pri diagnostiki težav v mede- nični votlini je transvaginalna UZ–preiskava, ki velja za vsesplošno dostopno, neinva- zivno, cenovno ugodno in hitro preiskavo. Kljub priročnosti v diagnostiki miomov pa je zmožnost UZ za oceno prekrvavitve mioma omejena, kar nam onemogoča nje- govo širšo uporabo pri svetovanju bolnicam glede možnosti izvedbe določenih tera- pevtskih ukrepov, kot sta embolizacija maternične arterije ali z MR vodena ultra- zvočna radiofrekvenčna ablacija mioma. Transvaginalno UZ-preiskavo s kontrastom zaradi visoke občutljivosti in specifičnosti uporabljamo v diagnostiki podsluzničnih miomov. MR je precej dražja, vendar natan- čnejša pri prikazu tumorja, oceni njegove prekrvitve in ugotavljanju morebitne sprem- ljajoče patologije v medenici. To je pomem- bno predvsem pri odločanju za kirurško zdravljenje (2). MR je v primerjavi z UZ-pre- iskavo nekoliko bolj natančna in občutlji- va metoda pri razlikovanju med miomi in leiomiosarkomi, ki predstavljajo maligne tumorje maternice. Razlikovanje s pomoč- jo MR je kljub temu velikokrat zelo zah- tevno (13). Pri tem nam ne pomagajo niti klinični simptomi, ker so le-ti v večini pri- merov pri sarkomih podobni miomom (14). V zadnjem času kot možni metodi razliko- vanja miomov in sarkomov omenjajo še difuzijsko obteženo MR-slikanje z navi- deznim difuzijskim koeficientom ter kom- binacijo MR in serumske koncentracije encima laktat dehidrogenaze (LDH) (13, 15). LDH je glikolitični encim, ki ima pomem- bno vlogo v pojavnosti, razvoju, invaziji, zasevanju in klinični prognozi tumorja. Poznamo več izooblik encima. V raziskavi Ke-Juana Songa in sodelavcev je bilo ugo- tovljeno, da sta v primerjavi z drugimi tumorji maternice izoencima LDH-A in LDH-D pri sarkomih prekomerno izražena. Merjenje serumske koncentracije izoenci- mov bi tako lahko pripomoglo k ločevanju med benigno in maligno obliko materničnih tumorjev. Hkrati bi se lahko koncentracija LDH-A uporabljala tudi kot prognostičen dejavnik, saj je tumor, ki izraža LDH-A, povezan s slabšo prognozo. Koncentracija LDH-D naj pri tem ne bi imela pomembne vrednosti (16). Kot možno metodo razli- kovanja med miomi in sarkomi velja ome- niti tudi uporabo tekočinske biopsije. Bio- označevalcev, ki bi omogočili s tekočinsko biopsijo povezano zgodnje in neinvazivno razlikovanje med različnimi tipi materni- čnih tumorjev (benignimi, malignimi), tre- nutno ne poznamo. Vseeno pa bi ob njiho- vem morebitnem odkritju (morda krožeča tumorska DNA, krožeče tumorske celice, eksosomski vezikli, mRNA, miRNA, belja- kovine, peptidi …) tekočinska biopsija lahko imela velik potencial pri spremljanju napre- dovanja malignoma in odziva na zdravlje- nje (14). ZDRavLJENJE Miome lahko bodisi samo spremljamo bodisi zdravimo z zdravili, kirurško ali z metodami interventne radiologije (2). Na izbiro zdravljenja vplivajo značilnost tumor- ja (velikost, lokacija, število, prekrvljenost), jakost simptomov (bolečina, krvavitev), vpliv miomov na (ne)plodnost, starost bol- nice in njena želja po ohranitvi maternice ter rodne sposobnosti (1). Najpogostejša terapija izbora je bila v preteklosti histe- rektomija, v zadnjem času pa se bolnice prvenstveno odločajo za druge, manj inva- zivne možnosti zdravljenja, pri katerih mater- nico ohranimo (2, 3). Metode zdravljenja se lahko med seboj tudi dopolnjujejo (1). Spremljanje Ekspektativno metodo uporabljamo pri asimptomatskih tumorjih in pri simpto- matskih tumorjih perimenopavzalnih žensk, če ne soglašajo z drugimi možnostmi zdrav- ljenja. V menopavzi se miomi namreč veli- kokrat zmanjšajo in ne povzročajo več težav. Metode, ki bi predvidela rast miomov in čas, 193Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 193 ko bodo le-ti postali simptomatski, še ne poznamo. Hkrati se je treba zavedati, da je kljub nizki verjetnosti transformacije mioma v sarkom (0,26 %) ta še vseeno možna. Pri razlikovanju med obema vrsta- ma tumorjev si ne moremo pomagati s kli- nično sliko, nas pa hitra rast oz. podvojitev volumna tumorja v treh do šestih mesecih močno opozarja na možnost maligne trans- formacije (15). Zdravljenje z zdravili Osrednji cilj zdravljenja z zdravili je zmanj- šati nenormalne krvavitve iz maternice (2). Raziskav, ki bi ciljano proučevale kli- nični odgovor na zdravljenje miomov z zdra- vili, je malo, zato se izpostavlja pomislek glede koristi tovrstne terapije. Večina razi- skav namreč ne vključuje le miomov, tem- več širok spekter različnih stanj, ki lahko vodijo do nenormalnih materničnih krva- vitev (2). Prednosti zdravljenja z zdravili naj bi bile izboljšana kvaliteta življenja, manj simptomov zaradi slabokrvnosti in zmanj- šana obolevnost po operaciji. Po drugi stra- ni pa terapijo spremljajo obremenjujoči neželeni učinki in nezmožnost njihove uporabe v nosečnosti oz. pri ženskah v reproduktivni dobi, ki želijo zanositi (3). Med današnje razpoložljive možnosti zdrav- ljenja spadajo kombinirana oralna hor- monska kontracepcija, izolirana proge- steronska terapija, selektivni modulatorji progesteronskih receptorjev, selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev, anti- progestini, zaviralci encima aromataze, agonisti in antagonisti gonadotropin sproš- čujočega hormona (GnRH), antifibrinoliti- čne učinkovine (na primer traneksaminska kislina), nesteroidni antirevmatiki, nado- mestki železa ter druga zdravila in pripravki (vitamin D ter njegovi analogi, ekstrakt zele- nega čaja, agonisti dopamina, antagonisti receptorjev rastnih dejavnikov) (2, 3). V nada- ljevanju navajamo pregled zdravljenja mio- mov oz. z miomi povezanih simptomov z zdravili. Kombinirana oralna hormonska kon- tracepcija (2, 8, 15): • Mehanizem: zaviranje ovulacije in sproš- čanja spolnih hormonov. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, višji hematokrit, 17-% zmanjšanje tveganja za rast miomov. • Slabosti: dnevno jemanje, ne vpliva na volumen tumorja, možno povečanje veli- kosti in števila miomov v menopavzi. • Neželeni učinki: slabost, glavobol, nered- ne krvavitve, bolečine v dojkah, gastroin- testinalni simptomi. • Tveganje: tromboembolični zapleti, hepato- celularni adenomi (redko). Progestini (noretisteron acetat, megestrol acetat) (2, 3, 15): • Mehanizem: lahko zaviranje ovulacije in sinteze spolnih steroidov. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve med menstruacijo v 70 %, manjši volumen maternice do 50 %, izostanek menstrua- cije v 30 %. • Slabosti: progestini kot rastni dejavniki za razvoj tumorja. • Neželeni učinki: neredne krvavitve, foli- kularne ciste, gastrointestinalni simp- tomi, občutljivost dojk, motnje razpolo- ženja. • Tveganje: izguba kostne mase (depo med- roksi-progesteron acetat). Znotrajmaternični sistem z levonorgestre- lom (2, 3, 15): • Mehanizem: atrofija endometrija. • Prednosti: manjša jakost krvavitev v 99%, manjši volumen maternice do 40 % oz. 50–60 %, izostanek menstruacije, skraj- šanje menstrualne krvavitve, izboljšanje anemije. • Slabosti: težja vstavitev pri ženskah s submukoznim miomom in pri tistih s stenozo materničnega vratu (npr. po konizaciji). • Neželeni učinki: ovarijske ciste, akne. • Tveganje: večja verjetnost iztisa vložka. 194 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 194 Selektivni modulatorji progesteronskih receptorjev (npr. ulipristal acetat - umaknjen iz uporabe zaradi suma na hepatotoksičnost, asoprisnil) (1, 2, 15): • Mehanizem: zaviranje ovulacije v > 80 %, zavora učinkovanja progesterona na tkivo miomov, proženje apoptoze, zavi- ranje celične proliferacije, tanjšanje endo- metrija (in vitro). • Prednosti: zmanjšanje maternične kr- vavitve v > 90 % in velikosti tumorja v 25–50 %, varni in uporabni za pred- operativno zdravljenje miomov. • Slabosti: relativno dragi, niso za široko uporabo v preventivi, možni dolgotrajni neželeni učinki. • Neželeni učinki: hepatotoksičnost, astma, dolgoročni učinki terapije nepoznani. • Tveganje: benigne spremembe endo- metrija (z modulatorjem PR povezane spremembe endometrija). Selektivni modulatorji estrogenskih recep- torjev (raloksifen, tamoksifen) (3, 8, 15): • Mehanizem: ligandi ER, agonističen ali antagonističen učinek. • Prednosti: raloksifen – antiestrogenski učinki na dojko in endometrij, estrogen- ski na kost, zmanjšanje celične prolife- racije, brez agonističnega učinka na endometrij, zmanjšanje volumna tumorja. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašlji- va, pomanjkanje podatkov iz kliničnih raziskav, tamoksifen je verjetno neupo- raben zaradi agonističnega učinka na endometrij. • Tveganje: tamoksifen – povišano tvega- nje za hiperplazijo endometrija. Antiprogestini (mifepriston) (2, 15): • Mehanizem: proženje apoptoze, zavira- nje celične proliferacije, tanjšanje endo- metrija. • Prednosti: zmanjšanje volumna do 50 %, izostanek menstruacije do 70 %. • Tveganje: možnost nastanka endometrijske patologije ob dolgotrajni uporabi. Zaviralci aromataze (letrozol, anastrozol, fadrozol) (1, 2, 15): • Mehanizem: inaktivacija encima aroma- taze, ki vodi do manjše proizvodnje estro- gena. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, zmanj- šanje tumorskega volumna v 40–50 %, anastrozol – zmanjšanje tumorja do 70%, izboljšanje simptomov, manj bolečih menstruacij, krajšanje trajanja menstrua- cije. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih razi- skav. • Neželeni učinki: vročinski valovi, izgu- ba kostne mase, spremembe razpolože- nja, atrofija nožnične sluznice, ovarijske ciste, telesna bolečina. GnRH agonisti (levprorelin) (2, 3, 15): • Mehanizem: zaviranje izločanja gonado- tropinov, pomanjkanje estrogena, zmanj- šano izločanje parakrinih, mitogenih in angiogenih dejavnikov, z zdravili spro- žena menopavza, in vitro zaviranje celične proliferacije in proženje apoptoze. • Prednosti: zmanjšanje volumna maternice do 50 %, izostanek menstruacije, izbolj- šanje hematokrita. • Slabosti: po ukinitvi terapije miomi spet zrastejo. • Neželeni učinki: vročinski valovi, spre- membe razpoloženja, atrofija nožnične sluznice, zmanjšan libido, motnje spanja, glavobol. • Tveganje: zmanjšanje kostne gostote ob dolgotrajni uporabi (> šest mesecev). GnRH antagonisti (cetroreliks, ganireliks, elagoliks) (1, 2): • Mehanizem: uporaba za zdravljenje simp- tomatske endometrioze. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve in tumor- skega volumna za 35–65 %, izostanek menstruacije pri >98%, hiter učinek, oral- na administracija (elagoliks), manj neže- lenih učinkov. 195Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 195 • Slabosti: dražji od GnRH-agonistov, kraj- ša razpolovna doba – potreba po dnevnih injekcijah (cetroreliks, ganireliks), potreb- ne dodatne raziskave. • Neželeni učinki: vročinski valovi, glavo- bol, slabost, anksioznost. Pirfenidon (1, 3): • Mehanizem: zmanjšanje ravni mRNA ZCM, zaviranje fibroze, antifibrinolitik. • Prednosti: zaviranje proliferacije mio- metrija in miomov. Traneksaminska kislina (2, 15): • Mehanizem: antifibrinolitik. • Prednosti: manj krvavitev, izboljšanje simptomov. • Neželeni učinki: redko blagi gastro- intestinalni simptomi in simptomi skeletnomišičnega sistema. • Kontraindikacije: barvna slepota, aktivna krvavitev, anamneza nastanka strdkov, preobčutljivost na učinkovino. • Tveganje: nekroza, infarkt mioma. Nesteroidni antirevmatiki (ibuprofen, naproksen) (1, 2, 15): • Mehanizem: zaviranje encima ciklo- oksigenaze. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, zavira- nje tumorske rasti, manj bolečih men- struacij, skrajšanje menstrualne krvavitve, razpoložljivost, cena, manj neželenih učinkov. • Slabosti: manj učinkoviti pri zmanjševa- nju krvavitve, ki jo povzročajo miomi, brez učinka na volumen tumorja. • Kontraindikacije: preobčutljivost na nesteroidne antirevmatike, aktivne pep- tične razjede, bolezni ledvic. Nadomestki železa (železov dekstran, žele- zova sukroza, železov glukonat) (2): • Neželeni učinki: gastrointestinalni simp- tomi, alergijske reakcije (koprivnica, srbe- nje), mišično-skeletna bolečina. Vitamin D in analogi (parikalcitol) (1): • Mehanizem: in vitro manjša proizvodnja ZCM in proliferacija celic miomov ter celic normalnega miometrija, proženje apopto- ze, zmanjšanje izražanja rastnih dejavnikov. • Prednosti: zmanjšanje mioma (na žival- skih modelih), toksičnost je redka; varna, učinkovita in poceni terapija. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih razi- skav • Neželeni učinki: parikalcitol – hiper- kalcemija in hiperfosfatemija. • Kontraindikacije: jemanje digoksina, tia- zidnih diuretikov, ketokonazola. Ekstrakt zelenega čaja (1, 3): • Mehanizem: in vitro zaviranje prolifera- cije in proženje apoptoze. • Prednosti: zmanjšanje volumna tumorja (na živalskih modelih). • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih raziskav. • Neželeni učinki: možna hepatotoksičnost. Agonisti dopamina (kabergolin) (1): • Mehanizem: zaviralci sproščanja GnRH. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, pelvične bolečine in tumorskega volumna. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih razi- skav. • Neželeni učinki: kongestija nosu, sinko- pa, halucinacije, glavobol. • Antagonisti receptorjev rastnih dejavni- kov (AG1478, TKS050, SB525334): • Mehanizem: blokada signalizacije epi- dermalnega rastnega dejavnika, SB525334 zmanjša incidenco, velikost in število miomov (model živali). Sintetični steroid gestrinon (1, 15): • Mehanizem: progesteronski in anti- progesteronski učinki (tudi androgeni in antiestrogeni). 196 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 196 • Prednosti: zaviranje tumorske rasti, zmanj- šanje tumorskega volumna v 60%, zmanj- šanje krvavitev, izostanek menstruacije v 69 %. • Neželeni učinki: porast telesne teže, zmanj- šanje dojk, akne, seboreja, čezmerna poraš- čenost. Sintetični steroid tibolon (8): • Mehanizem: šibki estrogenski, andro- genski in progesteronski učinki. • Prednosti: zmanjšanje krvavitve, ohranitev kostne gostote, izboljšanje spolne funkcije. • Slabosti: ni učinka na rast tumorja. Sintetični steroid danazol (15): • Mehanizem: zaviranje sinteze spolnih hormonov, zaviranje PR. • Prednosti: zmanjšanje volumna tumorja. • Slabosti: klinična učinkovitost vprašljiva, pomanjkanje podatkov iz kliničnih raziskav. • Neželeni učinki: porast telesne teže, akne, čezmerna poraščenost. Kurkumin (1): • Mehanizem: zaviralno deluje na prolife- racijo celic in ZCM. Kirurško zdravljenje Med kirurške metode zdravljenja spadajo ablacija endometrija, miomektomija, histe- rektomija in morselacija (2). Ablacija endometrija Endometrijska ablacija je toplotno uničenje oz. odstranitev maternične sluznice. Tehniko uporabljamo za zdravljenje nenormalnih krvavitev premenopavznih žensk, ki nima- jo želje po (ponovni) zanositvi. Ločimo več vrst ablacije, med drugim histeroskopsko ablacijo endometrija z električno zanko, toplotnim balonom, mikrovalovnimi žarki, bipolarno radiofrekvenčno ablacijo in krio- terapijo. Poleg želje po ohranitvi rodne sposobnosti med kontraindikacije za poseg spadajo še aktivno medenično vnetje, rak endometrija in prirojene nepravilnosti mater- nice. Glede na to, da lahko ženske po abla- ciji še vedno zanosijo, je, da se izognemo nenormalni implantaciji in zapletom v nose- čnosti, potrebna uporaba zanesljive kontra- ceptivne metode po posegu. Endometrijska ablacija v 90 % vodi do zmanjšanja krvavi- tev iz maternice, zapleti posega pa so redki (1–2 %). Možnost za neuspeh in potreba po ponovni operaciji sta večji, če je ženska sta- rejša od 45 let, multipara in ima pozitivno anamnezo dismenoreje ali sočasne adeno- mioze (2). Miomektomija Miomektomija je kirurški postopek odstra- nitve mioma brez odvzema maternice. Najpogosteje jo uporabljamo pri ženskah, ki izrazijo željo po ohranitvi rodne spo- sobnosti ali ohranitvi maternice. Z mio- mektomijo odstranimo tumorsko maso in izboljšamo simptome v približno 80 % pri- merov. Pri tem je stopnja ponovnega vznika miomov ob odstranitvi solitarnega mioma 27 %, ob odstranitvi multiplih pa več kot 50 %. Zapleti omenjenega posega so redki (v le 1–5 %). Najpogostejši zaplet je večja medoperativna izguba krvi, še posebej, če so miomi veliki in ležijo globoko v mišični plasti maternice (miometriju). Večjo izgu- bo krvi lahko preprečujemo z intratumor- sko infiltracijo vazopresina, intravaginalno aplikacijo misoprostola ali dinoprostona, profibrinskimi ali protrombinskimi učin- kovinami, namestitvijo zažeme okoli mater- ničnega vratu oz. infundibulo-pelvičnih ligamentov. Izbira operativnega pristopa je odvisna od velikosti, števila in lege mioma oziroma miomov. Histeroskopski pristop uporabljamo pri podsluzničnih tumorjih (tip 0–2). Pristop je varen in učinkovit pri odstranjevanju miomov tipa 0 in 1, medtem ko so podatki za tip 2 nekoliko omejeni. Prednosti histeroskopske resekcije mio- mov tipa 0 in 1 so večja varnost, zmanjša- nje pooperativnih zapletov in pooperativnih adhezij; krajši pa je tudi čas posega. Po drugi strani je histeroskopska odstranitev mioma 197Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 197 tipa 2 zahtevnejša, čas operacije običajno daljši, tveganje za pojav zapletov pa večje (npr. večja intravazacija tekočine in večja verjetnost za embolijo z zračnimi mehur- čki, ki nastanejo ob resekciji mioma). Ena izmed slabosti je tudi cena posega, saj za odstranitev globlje ležečih in/ali večjih tumorjev potrebujemo dražje inštrumente, kot sta resektoskop ter intrauterini mor- selator (npr. TruClear), s katerim učinkovito, hitro in varno odstranimo miom iz mater- nične votline po delcih (17). Pri globlje leže- čih tumorjih obstaja večje tveganje, da jih pri operaciji ne odstranimo v celoti in s tem bolnico izpostavimo ponovni opera- ciji. Vztrajanje pri odstranitvi globoko leže- čih miomov lahko poveča tveganje za nenamerno predrtje maternice (perforacijo), ki predstavlja zelo resen intraoperativni zaplet (18). Poleg histeroskopskega pozna- mo tudi laparoskopski pristop, ki ga upo- rabljamo za intramuralne in subserozne tumorje, ter abdominalni za zelo velike miome, kjer laparoskopija ni izvedljiva, in pri tistih bolnicah s številnimi ter trans- muralnimi miomi, ki bi še želele zanositi (2, 19). Po nekaterih raziskavah naj bi 10 % žensk v 5–10 letih po miomektomiji potre- bovalo histerektomijo (20). Histerektomija Histerektomija predstavlja najbolj dokon- čno metodo zdravljenja simptomatskih miomov in ni primerna za tiste, ki želijo ohraniti rodno sposobnost oz. maternico. Pri večini žensk pride do izboljšanja simptomov in kvalitete življenja v treh mesecih po operaciji. Zapleti so redki (0,4 %). Pristop pri histerektomiji je lahko vaginalni, lapa- roskopski, kombiniran, robotski ali odprti. Najbolj priporočljiva sta prva dva, saj sta povezana s hitrejšim odpustom in okreva- njem ter večjim zadovoljstvom bolnice (2). Morselacija Morselacija pomeni razkosanje in odstra- nitev tumorja, ki ga izvedemo s posebnim inštrumentom (21). Pri tem lahko pride do razsoja malignega ali benignega tkiva po telesu (t. i. metastatski in parazitski miom). Glavna dejavnika tveganja za razsoj sta velikost tumorske mase in hitrost morsela- cije. Nekatere raziskave kažejo, da lahko ob razsoju na ektopičnih mestih pride do mali- gne transformacije prej benignih lezij. Zaradi tega je po opravljeni morselaciji priporočlji- vo spremljanje stanja v obliki kontrolnih pregledov (22). Evropsko združenje za gine- kološko endoskopijo navaja, da je tveganje za nastanek parazitskih miomov po histe- rektomiji ali miomektomiji 0,12–0,95 %, po laparoskopski miomektomiji pa 0,2–1,25%. Tveganje bi lahko zmanjšali z uporabo vrečk za laparoskopsko morselacijo, upo- rabo nižjega števila vrtljajev morselatorja, vestnega odstranjevanja manjših delcev tumorja in izdatnega izpiranja trebušne votline po opravljenem posegu (21). Zdravljenje z intervencijsko radiologijo Pod tovrstno zdravljenje uvrščamo emboli- zacijo uterine arterije in z MR vodeno radio- frekvenčno ablacijo. Sta minimalno invaziv- na posega, za katera se odločimo, kadar bolnice niso primerne kandidatke za opera- cijo ali pa jo odklonijo. Prednosti takšnega zdravljenja sta hitrejše okrevanje po posegu in manjša verjetnost zapletov v primerjavi z operacijo. Sicer pa lahko po embolizaciji uterine arterije pride do post-embolizacij- skega sindroma, za katerega so značilni povišana telesna temperatura, levkocitoza in splošno slabo počutje. Najverjetneje nasta- ne zaradi citokinov in toksinov, ki se spro- stijo iz ishemičnega tkiva ob tumorski nekro- zi. Terapija zapleta je konzervativna in zajema hidracijo ter analgetike (2, 23). Eden izmed zapletov embolizacije uterine arteri- je je lahko tudi ta, da delci polivinil alko- holnih delcev nenamerno embolizirajo žile jajčnika in s tem oslabijo ovarijsko rezervo oz. zanositveno sposobnost bolnice. Ovarijska rezerva je pri teh bolnicah lahko ogrožena 198 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 198 tudi zaradi obsevanja, do katerega pride pri rentgenski kontroli uvajanja katetra v žilo, ki prehranjuje miom (24). PRISTOP K ZDRavLJENJU MIOMOv Univerzalnih smernic za obravnavo mio- mov ni mogoče podati zaradi različne zmo- žnosti kirurgov in opremljenosti ustanov. Priporočila različnih znanstvenikov in zdrav- nikov po svetu se razlikujejo predvsem v meji oz. tisti velikosti tumorja, ki narekuje izbiro bolj invazivnega posega (25, 26). S pregledom strokovne literature in glede na klinično prakso smo možen pristop k zdravljenju miomov razdelili glede na bol- ničino željo po zanositvi ter simptomatiko (tabela 2 in tabela 3). Pri odločitvi o zdrav- ljenju upoštevamo želje bolnice, morebitne 199Med Razgl. 2021; 60 (2): Tabela 2. Pristop k zdravljenju bolnic z željo po zanositvi (25, 26, 28). Skupina bolnic vrsta mioma Možnosti zdravljenja Asimptomatske bolnice podsluznični miomi histeroskopska operacija v rodni dobi z željo po ali miomi, ki se bočijo zanositvi v maternično votlino intramuralni miomi laparoskopska ali abdominalna miomektomija premera > 4–5 cm subserozni miomi kirurški poseg načeloma ni indiciran, razmisliti o možnosti degeneracije mioma v nosečnosti Simptomatske bolnice miomi tipa 0–2 • velikost do 3 cm: histeroskopska operacija v rodni dobi z željo po (podsluznični) • velikost 3–5 cm: histeroskopska operacija v več zanositvi korakih • velikost nad 5 cm ali neuspeh histeroskopskega pristopa: laparoskopska miomektomija miomi tipa 3–5 • < 5 miomov: laparoskopska miomektomija (pomembna kirurška ocena) • > 5 miomov ali miomi, večji od 10 cm: laparotomija miomi tipa 6–8 laparoskopska miomektomija Tabela 3. Pristop k zdravljenju bolnic brez želje po zanositvi (27, 29). LNG-IUS – intrauterini dostavni sistem z levonorgestrelom, KOK – kombinirani oralni kontraceptivi, NSAR – nesteroidni antirevmatiki, POP – pro- gesteronski kontraceptivi, TK – traneksaminska kislina. Skupina bolnic vrsta mioma Možnosti zdravljenja Asimptomatske bolnice ne glede na vrsto mioma, ekspektativen pristop brez želje po zanositvi v kolikor ni znakov za maligno obolenje Simptomatske bolnice podsluznični miomi histeroskopska operacija brez želje po zanositvi miomi premera < 3 cm, ki • LNG-IUS kot terapija izbora se ne bočijo v maternično • če LNG-IUS ni primeren, razmisliti o uporabi votlino nehormonske (NSAR, TK) ali hormonske terapije (KOK, POP, ciklični oralni progestogeni) • v primeru neuspeha razmisliti o kirurškem zdravljenju miomi premera ≥ 3 cm • pri odločitvi o zdravljenju upoštevati velikost, število in lokacijo miomov ter jakost simptomov • nehormonska (NSAR, TK) ali hormonska terapija (KOK, POP, LNG-IUS) • embolizacija uterine arterije • operativno zdravljenje (histerektomija, miomektomija), po potrebi lahko predoperativno supresivno zdravljenje z GnRH-agonisti mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 199 spremljajoče bolezni, velikost, število in lokacijo miomov ter resnost simptomov (27). ZaKLJUČEK Miomi so pogosti tumorji žensk v repro- duktivnem obdobju, so v večini asimpto- matski in nam jih ob naključnem odkritju ni treba takoj zdraviti. Simptomatski miomi se lahko kažejo s pestro sliko kliničnih simptomov, ki lahko močno vplivajo na kva- liteto življenja bolnic. Zdravimo jih z zdra- vili, kirurško ali z metodami intervencijske radiologije, izbira terapije pa je odvisna predvsem od intenzivnosti težav, starosti pacientke in njenih želja. Čeprav je za obvladovanje miomov predlaganih več metod zdravljenja, je zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov učinkovitost nekaterih pristopov vprašljiva. Raziskave so usmer- jene tudi v odkrivanje novih in/ali izbolj- šanih diagnostičnih postopkov za zgodnejše ter natančnejše odkrivanje tumorjev in morebitno razlikovanje med benignimi ter malignimi tumorji. Slednje, torej ločevanje med miomom in sarkomom, je še vedno pereč problem današnje obravnave bolni- ce s tumorsko spremembo maternice, saj lahko medoperativna morselacija (razko- sanje) morebitnega sarkoma bistveno vpli- va na prognozo oz. preživetje te bolnice. Dokončnih pokazateljev, ki bi razlikovali med obema boleznima namreč še ne pozna- mo. Prihodnje raziskave bi se tako lahko usmerile v proučevanje tumorskih bio- označevalcev, ki bi nam bili v pomoč pri dia- gnostiki takšnih sprememb. 200 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 200 LITERaTURa 1. Ciebiera M, Łukaszuk K, Męczekalski B, et al. Alternative oral agents in prophylaxis and therapy of uterine fibroids-an up-to-date review. Int J Mol Sci. 2017; 18 (12): 1–19. 2. Giuliani E, As-Sanie S, Marsh EE. Epidemiology and management of uterine fibroids. Int J Gynaecol Obstet. 2020; 149 (1): 1–7. 3. Chabbert-Buffet N, Esber N, Bouchard P. Fibroid growth and medical options for treatment. Fertil Steril. 2014; 102 (3): 630–9. 4. Bizjak T, Bečić Turkanović A, But I. Prevalence and risk factors of uterine fibroids in North-East Slovenia. Gynecol Obstet. 2016; 6 (1): 1–4. 5. Fleischer R, Weston GC, Vollenhoven BJ, et al. Pathophysiology of fibroid disease: Angiogenesis and regulation of smooth muscle proliferation. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008; 22 (4): 603–14. 6. Sparic R, Mirkovic L, Malvasi A, et al. Epidemiology of uterine myomas: A review. Int J Fertil Steril. 2016; 9 (4): 424–35. 7. Pakiz M, Potocnik U, But I. Solitary and multiple uterine leiomyomas among Caucasian women: Two different disorders? Fertil Steril. 2010; 94 (6): 2291–5. 8. Moro E, Degli Esposti E, Borghese G, et al. The impact of hormonal replacement treatment in postmenopausal women with uterine fibroids: A state-of-the-art review of the literature. Medicina. 2019; 55 (9): 1–17. 9. Han SC, Kim MD, Jung DC, et al. Degeneration of leiomyoma in patients referred for uterine fibroid embolization: Incidence, imaging features and clinical characteristics. Yonsei Med J. 2013; 54 (1): 215–9. 10. Baranov VS, Osinovskaya NS, Yarmolinskaya MI. Pathogenomics of uterine fibroids development. Int J Mol Sci. 2019; 20 (24): 1–12. 11. Asada H, Yamagata Y, Taketani T, et al. Potential link between estrogen receptor-alpha gene hypomethylation and uterine fibroid formation. Mol Hum Reprod. 2008; 14 (9): 539–45. 12. Krsteski J, Jurgec S, Pakiž M, et al. Polymorphism of the IL13 gene may be associated with uterine leiomyomas in Slovenian women. Balk J Med Genet. 2016; 19 (2): 51–60. 13. Suzuki A, Aoki M, Miyagawa C, et al. Differential diagnosis of uterine leiomyoma and uterine sarcoma using magnetic resonance images: A literature review. Healthcare (Basel). 2019; 7 (4): 1–10. 14. Dvorská D, Škovierová H, Braný D, et al. Liquid biopsy as a tool for differentiation of leiomyomas and sarcomas of corpus uteri. Int J Mol Sci. 2019; 20 (15): 1–25. 15. Moroni R, Vieira C, Ferriani R, et al. Pharmacological treatment of uterine fibroids. Ann Med Health Sci Res. 2014; 4 (Suppl 3): S185–92. 16. Song K, Yu X, Lv T, et al. Expression and prognostic value of lactate dehydrogenase-A and -D subunits in human uterine myoma and uterine sarcoma. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (14): e0268. 17. Vitale SG, Sapia F, Rapisarda AMC, et al. Hysteroscopic morcellation of submucous myomas: A systematic review. BioMed Res Int. 2017: 6848250. 18. Indraccolo U, Bini V, Favilli A. Likelihood of accomplishing an in-patient hysteroscopic myomectomy in a one- step procedure: A systematic review and meta-analysis. BioMed Res Int. 2020: 4208497. 19. Davis MR, Soliman AM, Castelli-Haley J, et al. Reintervention rates after myomectomy, endometrial ablation, and uterine artery embolization for patients with uterine fibroids. J Womens Health (Larchmt). 2018; 27 (10): 1204–14. 20. Borah BJ, Yao X, Laughlin-Tommaso SK, et al. Comparative effectiveness of uterine leiomyoma procedures using a large insurance claims database. Obstet Gynecol. 2017; 130 (5): 1047–56. 21. Brölmann H, Tanos V, Grimbizis G, et al. Options on fibroid morcellation: A literature review. Gynecol Surg. 2015; 12 (1): 3–15. 22. Holzmann C, Kuepker W, Rommel B, et al. Reasons to reconsider risk associated with power morcellation of uterine fibroids. In Vivo. 2020; 34 (1): 1–9. 23. But I, Matela J. Embolizacija uterine arterije, nova metoda zdravljenja miomov maternice. Zdrav Vestn. 2004; 73 (1): 309–2. 24. Czuczwar P, Stepniak A, Milart P, et al. Comparison of the influence of three fibroid treatment options: Supracervical hysterectomy, ulipristal acetate and uterine artery embolization on ovarian reserve – an obser- vational study. J Ovarian Res. 2018; 11 (1): 45. 25. American Association of Gynecologic Laparoscopists (AAGL): Advancing Minimally Invasive Gynecology WorldwidePractice. AAGL Report: Practice guidelines for the diagnosis and management of submucous leiomy- omas. J Minim Invasive Gynecol. 2012; 19 (2): 152–71. 201Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 201 26. Tinelli A. Uterine fibroids management in asymptomatic women. Int J Gynecol Obstet Neonatal Care. 2019; 6: 4–17. 27. NICE: Heavy menstrual bleeding: Assessment and management [internet]. National Institute for Health and Care Excellence; 2021 [citirano 2021 Jan 10]. Dosegljivo na: https://www.nice.org.uk/guidance/ng88/resources/ heavy-menstrual-bleeding-assessment-and-management-pdf-1837701412549 28. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Removal of myomas in asymptomatic patients to improve fertility and/or reduce miscarriage rate: A guideline. Fertil Steril. 2017; 108 (3): 416–25. 29. Vilos GA, Allaire C, Laberge PY, et al. The management of uterine leiomyomas. J Obstet Gynaecol Can. 2015; 37 (2): 157–78. Prispelo 9. 8. 2020 202 Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 202 Petra Devetak1, Dušanka Mičetić-Turk2, Maja Šikić Pogačar3 Terapevtski potencial vitamina D Vitamin D and Its Therapeutic Potential IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: vitamin D, nadomeščanje, referenčna vrednost, imunomodulator, imunski sistem, receptor za vitamin D Najbolj znana naloga vitamina D je uravnavanje kalcija in fosforja v telesu ter presnova kosti. Receptor za vitamin D se nahaja v skoraj vseh tkivih človeškega telesa in vedno več je raziskav, ki pripisujejo čedalje večjo vlogo vitaminu D pri razvoju bolezni, pre- prečevanju ali celo poteku različnih bolezni. Vitamin D ima vlogo pri nevrodegenerativnih boleznih, boleznih kože in ustne votline, avtoimunskih boleznih, imunskem sistemu, kar- cinogenezi, boleznih srca in žilja ter drugih. Pri nekaterih boleznih, kot je sistemski eri- tematozni lupus, in nekaterih boleznih ustne votline se svetuje sistematsko nadomeščanje vitamina D, pri drugih boleznih, kot je npr. multipla skleroza, pa so mnenja deljena. Vitamin D zmanjšuje tveganje za virusne okužbe z ohranjanjem celičnih stikov in s tem tudi celo- vitosti pregrade. Vitamin D vpliva na prirojeno imunost, saj se vključuje v sintezo in delo- vanje protimikrobnih peptidov, kot so katelicidin LL-37 in β-defenzini. Zaradi zmanjšane sinteze provnetnih citokinov pa omeji vnetni proces. Čeprav se vitamin D lahko upora- blja v terapevtske ali preventivne namene pri številnih boleznih, jasnih smernic, ki bi pod- pirale dodajanje vitamina D ali natančno definirale zaželene koncentracije v serumu, ni. aBSTRaCT KEY WORDS: vitamin D, supplementation, reference value, immunomodulator, immune system, vitamin D receptor The regulation of calcium and phosphor as well as bone metabolism are the most reco- gnised roles of vitamin D. The vitamin D receptor is found in essentially every tissue in the human body, and there is increasing research that shows vitamin D’s important role in pathogenesis, and the prevention or improvement of many diseases. Vitamin D is rela- ted to neurodegenerative diseases, skin and oral cavity diseases, autoimmune diseases, the immune system, carcinogenesis, cardiovascular diseases and others. In some disea- ses like systemic lupus erythematosus and a few oral cavity diseases, vitamin D sup- plementation is already advised systematically. Meanwhile for some other diseases, such as multiple sclerosis, the controversy about vitamin D supplementation still remains unsolved. Vitamin D reduces the risk of viral infections through mechanisms that can 1 Petra Devetak, dr. med., Oddelek za plastično in rekonstruktivno kirurgijo, Klinika za kirurgijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor; petradevetak@gmail.com 2 Prof. dr. Dušanka Mičetić-Turk, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 3 Doc. dr. Maja Šikić Pogačar, univ. dipl. inž. živ. tehnol., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 203Med Razgl. 2021; 60 (2): 203–14 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 203 204 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D be grouped into three categories: maintenance of a physical barrier (i.e. strengthening tight junctions between the cells), enhancement of natural cellular immunity (i.e. through induction and microbicidal action of some of the antimicrobial peptides, such as human cathelicidin LL-37 and β-defensis), and adjustment of adaptive immunity (i.e. repressing the expression of inflammatory cytokines). Despite the fact that vitamin D could be used for therapeutic or preventive purposes for many diseases there are still no specific gui- delines supporting vitamin D supplementation. In addition, the desirable serum con- centrations are not well defined yet. UvOD Vitamin D (kalciferol) ni ena molekula, ampak je skupina kemično sorodnih spojin (tabela 1). Po svoji kemijski strukturi spa- dajo te spojine med sekosteroidne molekule, ki se razlikujejo le po stranski verigi in so topne v maščobah. Pri človeku sta najpo- membnejši obliki vitamin D3 (holekalcife- rol) in D2 (ergokalciferol) (1). Vir vitamina D2 so rastlinska živila, medtem ko se vita- min D3 nahaja v živilih živalskega izvora (npr. ribje olje ali jajčni rumenjak). Največ vitamina D3 pa pridobimo preko sinteze v koži iz predhodnika 7-dehidroholesterola. Doslej najbolj znana vloga vitamina D je uravnavanje kalcija in fosforja v telesu ter presnova kosti. Z dodajanjem vitamina D vsakodnevni prehrani so že v preteklo- sti tako skoraj izkoreninili rahitis (1, 2). V zadnjih nekaj letih je vitamin D ponovno deležen večje pozornosti, saj so ugotovili, da pomembno vpliva tudi na druge organ- ske sisteme. Vedno bolj ga povezujejo z raz- vojem različnih bolezni, kot so avtoimun- ske bolezni, bolezni kože, okužbe, nevro- degenerativne bolezni, bolezni srca in žilja in drugih organskih sistemov, opisujejo pa tudi njegovo vlogo pri karcinogenezi. Ugotovili so namreč, da imajo številni zdravi otroci in odrasli pomanjkanje vita- mina D, nekateri strokovnjaki pa govorijo celo o pandemiji pomanjkanja. Kljub temu pa se v praksi vitamin D še vedno največ- krat uporablja sistematsko le pri dojenčkih in otrocih za preprečevanje rahitisa, pri sta- rostnikih pa za preprečevanje ali zdravljenje osteoporoze. Pri drugih starostnih skupinah se vitamin D v praksi zelo redko nadomešča (3, 4). Številne raziskave so v zadnjem desetletju opisale povezavo med serumsko koncentracijo in/ali nadomeščanjem vita- mina D s pojavnostjo in potekom bolezni današnjega časa (1, 5–14). Namen tega članka je predstaviti nekaj velikokrat neomenjenih vlog vitamina D pri različnih organskih sistemih. Tabela 1. Pregled oblik in okrajšav za oblike vitamina D. Oblika Okrajšava za obliko Ergokalciferol vitamin D2 Holekalciferol vitamin D3 Kalciferol vitamin D Kalcidiol 25(OH)D Kalcitriol 1,25(OH)2D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 204 SINTEZa IN PRESNOva vITaMINa D v TELESU Vitamini skupine D so sestavljeni iz štirih obročev in stranske verige, ki je vezana na sterolno skupino. Obstajata dve osnovni obliki vitamina D, to sta ergokalciferol (vitamin D2), ki se nahaja v rastlinah, kvasu in gobah, ter holekalciferol (vitamin D3), ki se nahaja v živilih živalskega izvora. Obe spojini sta biološko neaktivni. Aktivna obli- ka pri ljudeh je 1,25-dihidroksivitamin D, ki nastane iz provitamina D3 (7-dehidro- holesterol) (1, 2). Provitamin D3 je prisoten v bazalnih in trnastih epitelnih celicah v povrhnjici in fibroblastih v usnjici. Medtem ko smo izpostavljeni sončni svetlobi (ultravijolični (UV) žarki B-valovne dolžine 290−315 nm), se provitamin D3 pretvori v vitamin D3. Ta se pri normalni telesni temperaturi po izo- merizaciji sprosti v medceličnino in nato v krvni obtok (1). Vitamin D3 se potem hidroksilira v jetrih (in drugih tkivih) v 25- hidroksivitamin D (25(OH)D) oz. kalcidiol in nato še v ledvicah (in drugih tkivih) v 1,25-dihidroksivitamin D (1,25(OH)2D) oz. kalcitriol, ki je aktivna oblika vitamina D. Obe obliki se lahko potem presnovita v 24- in 23-hidroksilno obliko, nastaneta 24,25(OH)2D in 1,24,25(OH)3D (ali 1,23,25 (OH)3D) (15). Vitamin D in njegovi presnovki se po krvi do tarčnih celic prenašajo preko beljakovine, ki veže vitamin D (angl. vita- min D binding protein). 1,25(OH)2D vpliva na druga tkiva preko genomske in zunajgenomske poti (1). Pri genomski poti se 1,25(OH)2D kot ligand veže na jedrni receptor za vitamin D (angl. vitamin D receptor, VDR), ki je član družine receptorjev za steroidne hormone (2, 17). Na VDR vezan 1,25(OH)2D lahko vpliva na izražanje tarčnih genov. VDR tvori tudi homo- ali heterodimere z enim od treh retinoidnih receptorjev X (angl. retinoid X receptor, RXR). VDR-homodimer ali VDR- -RXR-heterodimer se veže na specifične oja- čevalne molekule, kar vodi v s 1,25(OH)2D posredovano transaktivacijo (2). Ob vezavi 1,25(OH)2D se lahko poveča izražanje šte- vilnih genov, kot so geni za osteokalcin, receptorski aktivator jedrnega dejavnika ligand κB (angl. receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, RANKL), citokrom P450 24A1, zmanjša pa se izražanje genov, kot sta npr. gena za paratiroidni hormon (PTH) in citokrom P450 27B1. Znano je, da 1,25(OH)2D preko vezave na VDR vpliva na izražanje preko 200 na vitamin D odzivnih genov (1). 1,25(OH)2D preko zunajgenomskih poti deluje tako, da se veže na disulfidno mem- bransko izomerazo družine A, član 3 (angl. membrane associated protein disulfide iso- merases, member 3). Po vezavi pride do akti- vacije proteaz in celičnih kinaz, čemur sledi sproščanje prostaglandinov. Nato sledi akti- vacija znotrajceličnih signalnih poti, kot sta z mitogenom aktivirana protein kina- za (angl. mitogen-activated protein kinase, MAP-kinaza) ali kinaza hitro napredujoče- ga fibrosarkoma (angl. rapidly accelerated fibrosarcoma kinase, RAF-kinaza). To se doga- ja v različnih celicah kot npr. v enterocitih, monocitih, v gladkomišičnih celicah žilne stene, osteoblastih in hondrocitih. Učinki genomske poti so vidni po urah do dneh, medtem ko so učinki zunajgenomske poti hitrejši, nastopijo v sekundah ali minutah (1). Čeprav koncentracijo 1,25(OH)2D v obto- ku regulirata obščitnični hormon (angl. parathyroid hormone, PTH) in serumska koncentracija ioniziranega kalcija, na znotraj- celično koncentracijo večinoma vpliva razpoložljivost serumske koncentracije 25(OH)D ter razgradnja 25(OH)D in 1,25 (OH)2D preko hidroksilacije na mestih oglji- kovih atomov C-24 in C-23 s pomočjo spe- cifične 24-hidroksilaze. Zaščitni mehanizem odstranjevanja presežka 1,25(OH)2D v neak- tivne presnovke je prisoten v jetrih. Bio- loško neaktivni 24-hidroksilirani produkti se izločajo kot kalcitrojska kislina in drugi v žolč. Do inaktivacije 1,25(OH)2D priha- ja tudi v ledvicah in v črevesnih celicah. 205Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 205 Stranska veriga 1,25(OH)2D se v ledvicah oksidira, pri čemer prav tako nastanejo kalcitrojska kislina, 1,25-hidroksiholekal- ciferol-26, 23-lakton ali kalcitetrol (16). Za določanje vitamina z laboratorijski- mi preiskavami krvi merijo 25(OH)D, ki je glavna neaktivna oblika vitamina D, ki kroži po telesu. Ameriško endokrinološko združenje (US Endocrine Society) je serum- ske vrednosti 25(OH)D > 75 nmol/l opre- delilo kot normalno koncentracijo v serumu, mejne vrednosti so 50−75 nml/l, pomanj- kanje vitamina D je pri koncentracijah 30−50 nmol/l, hudo pomanjkanje, poveza- no z osteomalacijo, pa je opredeljeno pri koncentraciji < 30 nmol/l (17). Kljub temu da se danes za ovrednotenje statusa vitamina D v telesu uporabljajo meritve 25(OH)D, pa obstaja nekaj omeji- tev pri vrednotenju rezultatov, saj so le-ti marsikdaj odvisni od pridruženih obolenj. Pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem so ob nadomeščanju z vitaminom D3 ugotavlja- li povišanje vrednosti 25(OH)D, ne pa tudi vrednosti aktivnih presnovkov 1,25(OH)2D in 24,25(OH)2D. Pri ledvičnih bolnikih je namreč pretvorba 25(OH)D v 1,25(OH)2D slabša oz. zmanjšana in raven 25(OH)D ne predstavlja realne ocene statusa vitamina D v telesu. Poleg pridruženih bolezni pa na raven 25(OH)D vpliva tudi prisotnost dolo- čenih alelov pri določenih genih, ki kodi- rajo beljakovine, ki so vpletene v presnovo vitamina D, kot so npr. 7-dehidroholeste- rol reduktaza in posamezni geni za PTH, ki uravnavajo nastajanje 1,25(OH)2D, in drugi. 1,25(OH)2D pa se v telesu nahaja v veliko nižjih koncentracijah kot 25(OH)D, njego- va koncentracija je veliko bolj spremenlji- va kot pa koncentracija 25(OH)D, ki ima dolgo razpolovno dobo. Zaradi tega neka- teri priporočajo dopolnitev z dodatnimi meritvami, kot je npr. biološko razpoložljiv vitamin D, ki predstavlja delež vitamina D, ki ni vezan na beljakovino, ki veže vita- min D (18). ORGaNSKI SISTEMI Koža Pomanjkanje vitamina D povezujejo s tve- ganjem za nastanek psoriaze in atopijske- ga dermatitisa. Nadomeščanje vitamina D ima ugoden vpliv na njun potek (6, 9, 19). Pri psoriazi vitamin D deluje preko več poti. Plazmocitoidne dendritične celice, ki pri psoriazi spodbudijo kaskado vnetja, izražajo VDR ter encima citokrom P450 27B1 in citokrom P450 24A1, ki sta povezana s pres- novo vitamina D (9). Pri psoriazi nado- meščanje vitamina D plazmocitoidnim dendritičnim celicam onemogoči zmožnost sprožitve proliferacije celic T in izločanja interferona gama (IFN-γ) (19). Poleg tega vitamin D poveča izražanje beljakovine pozne kornificirane ovojnice (angl. late cor- nified envelope protein, LCE) v keratinocitih, kar normalizira delovanje povrhnjice (20). Nekatere raziskave so potrdile poveza- vo med atopijskim dermatitisom in pomanj- kanjem vitamina D ter izboljšanjem bole- zni ob nadomeščanju (6, 9, 21). Vitamin D naj bi pri atopijskem dermatitisu deloval preko protimikrobnih beljakovin. Di Filippo in sodelavci pa menijo, da vitamin D pri ato- pijskem dermatitisu deluje tudi preko urav- noteženja s celicami T pomagalkami tipa 1 in tipa 2 posredovanega citokinskega nerav- novesja (6, 21). Nekateri avtorji zato pred- lagajo nadomeščanje vitamina D kot tera- pijo pri zdravljenju atopijskega dermatitisa (6). Prisotnost VDR so dokazali v jedrih povrhnjičnih epitelnih celic, določene poli- morfizme VDR pa so odkrili pri atopijskem dermatitisu in nekaterih drugih alergij- skih boleznih (18, 22). Vitamin D uravnava tudi proliferacijo, diferenciacijo in apoptozo, povezujejo ga z imunomodulatorno vlogo. Razzaghi in sodelavci so raziskovali vpliv nadomeščanja vitamina D na celjenje ran pri bolnikih z diabetičnim stopalom (7). Ugotovili so, da je v primerjavi s kontrol- no skupino, ki je jemala placebo, prišlo v testni skupini, ki je 12 tednov jemala vita- min D, do statistično pomembnega zmanj- 206 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 206 šanja velikosti, torej dolžine, širine in glo- bine ran. V isti raziskavi so bolniki prejemali vitamin D na dva tedna po 50.000 medna- rodnih enot (nem. Internationale Einheit, IE). Raziskovalci si zmanjšanje velikosti kro- nične rane razlagajo s posrednim delova- njem vitamina D preko izboljšanja home- ostaze glukoze, holesterola, sedimentacije in C-reaktivne beljakovine (7). Vitamin D vpliva na diferenciacijo keratinocitov tudi neposredno preko VDR-receptorja (22). Xie in sodelavci so pri miših z izbitim genom VDR opazili zmanjšano povrhnjično dife- renciacijo in ravni involukrina, profilagri- na ter lorikrina (23). V kohortni raziskavi so Blay in sodelavci ugotovili, da pri bolnikih z manjšimi ope- klinami (v povprečju 4−5 % celotne telesne površine) pomanjkanje vitamina D podalj- ša čas bolnišnične oskrbe (24). Bolniki z opeklinami in pomanjkanjem vitamina D, ki so potrebovali zdravljenje v intenzivni enoti, pa so v intenzivnih enotah ostajali dlje časa v primerjavi s tistimi, ki so imeli zadostno koncentracijo vitamina D. Prav tako so ti bolniki imeli več zapletov, kot sta okužba in propad presadkov (24). Ustna votlina Pomanjkanje vitamina D so opazili tudi pri številnih boleznih ustne votline, kot so ponavljajoče aftozno vnetje ustne sluznice, Behçetova bolezen in Sjörgenov sindom, ustni ploščatocelični karcinom, vnetje obzobnih tkiv in druge. Pri periodičnem vro- činskem sindromu z aftami, vnetjem žrela in vnetjem vratnih bezgavk (angl. periodic fevers with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis, PFAPA) nadomeščanje 400 IE vitamina D na dan v zimskih mesecih izboljša potek bolezni pri bolnikih s polno razvito klinično sliko (1). Pri vnetju obzob- nih tkiv pa so odkrili prisotnost posebnih alelov VDR-gena, ki vplivajo na pogostost ali na povečano tveganje za razvoj kroni- čnega peridontitisa. Vitamin D na bolezni ustne votline deluje preko uravnavanja imunskega sistema in homeostaze kalcija in presnove kosti, saj naj bi nizka kostna masa povečevala tveganje za razvoj vnetja obzobnih tkiv (1, 11). Vitamin D na zdravje ustne votline vpliva tudi z uravnavanjem sinteze protimikrobnih peptidov (11). Imunski sistem Vitamin D vpliva na imunski sistem prek več mehanizmov. Zavira proliferacijo celic T pomagalk tipa 1 in s tem sproščanje vne- tnih citokinov, kot so interlevkin 2 (IL-2), dejavnik tumorske nekroze α in IFN-γ. Sti- mulira proliferacijo celic T pomagalk tipa 2 in s tem tudi sproščanje protivnetnih cito- kinov, kot sta interlevkin 4 (IL-4) in inter- levkin 10 (IL-10) (25). Vitamin D vpliva na raven metaloproteaz v zunajceličnem pro- storu, v makrofagih pa poveča sintezo proti- mikrobnih beljakovin, kot sta defenzin β2 in katelicidin (26). Poveča tudi kemotakso, avtofagijo in fagolizosomsko vezavo osta- lih celic prirojene imunosti (slika 1). Kadar so monociti izpostavljeni nekaterim pato- genom, pride do povečanega izražanja citokroma P450 27B1 in VDR, kar poveča sintezo 1,25(OH)2D na mestu okužbe kot tudi odziv nanj. Makrofagi, ki nastanejo, se zaradi interlevkina 15 (IL-15) na vitamin D odzovejo s protimikrobno aktivnostjo, med- tem ko vitamin D na fagocite, ki so nasta- li zaradi IL-10, nima vpliva (27). Vitamin D zavira tudi sintezo imunoglobulinov E (IgE) v celicah B, zanimivo pa je, da lahko celice B samostojno proizvajajo 1,25(OH)2D, tako da bi morda dodajanje predhodnih oblik vitamina D lahko delovalo imuno- modulatorno prek učinka na celice B. Po- manjkanje vitamina D poveča odpornost na glukokortikoide, kar vodi v povečano pora- bo glukokortikoidov v telesu, to pa naj bi povzročalo zmanjšano pljučno delovanje pri odraslih in otrocih, ki imajo pomanjkanje vitamina D (28). Pomanjkanje vitamina D je znano pri astmatikih, nadomeščanje vita- mina D pa naj bi vodilo v izboljšanje bole- zni (29, 30). 207Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 207 Pomanjkanje vitamina D je povezano tudi z višjim tveganjem za okužbe dihal, kot so npr. okužba z respiratornim sincicijskim virusom, tuberkuloza in gripa (13). Camargo in sodelavci so dokazali, da preventivno nadomeščanje vitamina D (1.000–4.000 IE dnevno) zmanjša tveganje za okužbo dihal (31). Več raziskav je raziskovalo nadomeš- čanje vitamina D in tveganje za okužbo z virusom gripe. Zaključili so, da vitamin D v zadostni koncentraciji zmanjšuje tvega- nje za okužbo z virusom gripe, vendar je za potrditev potrebnih še več raziskav (14, 31, 32). Zanimiva je vloga vitamina D pri tre- nutni pandemiji koronavirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19), pri kateri je neposreden vzrok smrti razvoj težke oblike atipične pljučnice (32). Obstaja več mehanizmov, s katerimi lahko vita- min D zmanjša tveganje za okužbo, kot so proženje katelicidinov in defenzinov, kar lahko zmanjša hitrost pomnoževanja viru- sa in vodi v znižanje koncentracije provne- tnih citokinov, kar bi sicer vodilo v vnetje, poškodbo sluznice pljuč in na koncu v plju- čnico, pa tudi v zvišanje koncentracije proti- vnetnih citokinov (14). Nekateri avtorji za zmanjševanje tveganja za okužbo s koro- navirusom hudega akutnega respiratorne- ga sindroma 2 (angl. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) in za preprečevanje težjega poteka bolezni pred- lagajo uporabo visokih odmerkov vitami- na D v kratkem času, in sicer 200.000– 300.000 IE. Takšne odmerke bi dosegli z jemanjem kapsul s 50.000IE. (14). Pri viso- kih odmerkih je potrebna previdnost, saj lahko ob hkratnem uživanju že nižjih kon- centracij kalcija pride do življenjsko ogro- žajočih zapletov, kot je hiperkalciemija. Ob nadomeščanju vitamina D se dostikrat pri- poroča hkratno uživanje magnezija, ki je vpleten v aktivacijo vitamina D (14). Inci- denca in prevalenca okužbe s SARS-CoV-2 sta povezani s serumsko koncentracijo vita- mina D (32). Zato se tudi vsem zaposlenim, ki delajo v bolnišnici in so izpostavljeni povečanemu tveganju za okužbo s SARS- CoV-2, priporoča nadomeščanje z namenom zvišanja serumske koncentracije vitamina D (32). Zaradi številnih podatkov o ugodnih učinkih vitamina D na zmanjšanje pojavlja- nja virusnih okužb dihal (vključno z zmanj- šanjem tveganja za okužbo s SARS-CoV-2 in blaženjem poteka COVID-19) so bila v okto- bru 2020 predstavljena Priporočila za na- domeščanje vitamina D v času pandemije. Avtorji slovenskih priporočil svetujejo nadomeščanje vitamina D v obliki vitami- na D3 z namenom zmanjšanja pojavljanja okužb s SARS-CoV-2 in z namenom blaže- nja poteka bolezni pri že okuženih bolnikih, še posebno pri tistih s pomanjkanjem vita- mina D (33). Zdravim posameznikom v obdobju dihalnih okužb (od oktobra do aprila) svetujejo zagotavljanje dnevnega vnosa vitamina D3 v odmerku 800−2.000IE na dan. Posameznikom, ki spadajo v viso- ko ogroženo skupino za pomanjkanje vita- mina D in hkrati v skupino z visokim tve- ganjem za višjo obolevnost in smrtnost zaradi COVID-19, svetujejo skozi celo leto zagotavljanje vnosa vitamina D3 v nekoli- ko višjem odmerku, in sicer v odmerku 1.000−2.000 IE na dan ali 10.000−14.000 IE enkrat na teden. Nadalje pri posameznikih, ki so zboleli za COVID-19, svetujejo nado- meščanje najprej 4 dni 14.000 IE vitamina D3 za normalizacijo ravni 25(OH)D in nato 2.000IE vitamina D3 na dan ali enkrat teden- sko 14.000 IE vitamina D3 (33). Utemeljitev avtorjev smernic temelji na nedavni nacionalni raziskavi Nutrihealth, v kateri so določali preskrbljenost z vita- minom D v krvi 280 odraslih in starejših posameznikov (125 oseb, starih 18−64 let, in 155 starejših oseb, starih 65−74 let). V raziskavi so ugotovili, da okoli 80 % odraslih prebivalcev Slovenje v jesensko- -zimskem obdobju (od novembra do aprila) ni zadostno preskrbljenih z vitaminom D, približno 40% pa jih je imelo hudo pomanj- kanje (34). 208 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 208 Nizke serumske koncentracije vitami- na D so značilne za marsikatero avtoimun- sko bolezen, med drugimi tudi revmatoid- ni artritis (RA) in sistemski eritematozni lupus (SLE) (35, 36). V raziskavi sta Lee in Bae ugotovila statistično pomembno zni- žano koncentracijo vitamina D pri bolnikih z RA v primerjavi s kontrolno skupino, ob tem pa so odkrili negativno povezanost kon- centracije vitamina D z aktivnostjo bolezni (35). Pri SLE se priporoča sistematsko nado- meščanje vitamina D, saj naj bi preko svoje imunomodulatorne vloge med drugim zmanjševal nastanek brazgotine (10). Zaradi krepitve imunskega sistema priporočajo nadomeščanje vitamina D pri bolnikih s sepso in pri kritično bolnih, saj se s tem zmanjša smrtnost. Enotnih priporočil glede odmerjanja in ciljnih vrednosti ni, vendar se kot ciljne vrednosti predlagajo serumske koncentracije 40–50 ng/ml (12). Pri neakti- viranih limfocitih T so koncentracije VDR tako nizke, da jih ni mogoče zaznati, med- tem ko se ob aktivaciji limfocitov T izražanje VDR bistveno poveča. Poleg vpliva na celi- ce T pomagalke tipa 1 in tipa 2 pa naj bi vitamin D na živalskem modelu imel vpliv tudi na celice T pomagalke tipa 17. Pri tem naj bi šlo za zmanjševanje izražanja inter- levkina 17 (IL-17), ki igra vlogo tudi pri čre- vesni vnetni bolezni (37). Centralni živčni sistem Vitamin D pomaga pri uravnavanju nevro- tropina, diferenciaciji in zorenju živčnih celic, tako da nadzoruje sintezo rastnih dejavnikov (npr. živčni rastni dejavnik (angl. neural growth factor, NGF) in rastni dejavnik glialnega izvora (angl. glial cell line- -derived growth factor, GDNF), nevromodu- latorjev (acetilholin, dopamin, γ-amino- maslena kislina (angl. gamma aminobutyric acid, GABA)) ter vpliva na septohipokam- pusno pot (slika 1). VDR se nahaja na živ- čnih celicah in na celicah glije, najbolj pa je izražen v hipokampusu, hipotalamusu, talamusu, subkortikalnih sivih jedrih in v področju črnega jedra (lat. substantia nigra). Pomanjkanje vitamina D je dejavnik tveganja za nastanek nekaterih nevro- degenerativnih bolezni, kot je multipla skleroza (MS), polimorfizem gena za VDR pa opisujejo pri Alzheimerjevi bolezni (38). Glede nadomeščanja vitamina D pri MS so mnenja deljena. Nekateri MS zdravijo z zelo visokimi odmerki vitamina D, in sicer 40.000–300.000 IE dnevno, kar je opisano v Protokolu Coimbra (angl. Coimbra Protocol) (39). V tem protokolu se poleg izjemno viso- kih odmerkov vitamina D dodajajo tudi drugi dodatki, pogoj za zdravljenje pa je dobro sodelovanje bolnika, saj je zaradi izjemno visokih odmerkov potrebno skrbno spremljanje s strani zdravnika in upošte- vanje pravil, kot je prepoved uživanja hrane, bogate s kalcijem, kot so sezam, mlečni izdelki in drugo, saj lahko v nasprotnem pri- meru pride do hiperkalciemije, ki je tudi eden od znakov hipervitaminoze oz. zastru- pitve z vitaminom D. Hipervitaminoza se lahko odraža kot kognitivne motnje, apati- ja, zmedenost, depresija, psihoza, v skrajnih primerih pa tudi kot koma. Med težavami prebavil izstopajo bruhanje, neješčost in zaprtost, možne pa so tudi motnje srčnega ritma, skrajšan interval QT in dvig spojni- ce ST. Hipervitaminoza se na ledvicah lahko odraža kot hiperkalciurija, povečano izločanje urina, povečan občutek žeje, de- hidracija in ledvična odpoved. Zaradi hiper- kalciemije pa obstaja nevarnost tudi za led- vične kamne in obsklepno nalaganje kalcija. Med znanstvenimi objavami je standardi- ziranih oz. nadzorovanih raziskav malo, tiste, ki so, pa so narejene na osnovi manj- ših odmerkov do 40.000 IE dnevno in kaže- jo na to, da vitamin D v odmerkih, manjših kot 40.000 IE dnevno, nima vpliva na potek MS (40). Vpliv višjih oz. izjemno visokih odmerkov (1.000 IE/kg telesne teže/dan) še ni bil raziskan. 209Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 209 Karcinogeneza Vitamin D lahko uravnava celoten proces nastanka tumorja, in to od začetka do tvor- be zasevkov ter medsebojnih vplivov med celicami in njihovim mikrookoljem. Urav- nava torej proliferacijo, diferenciacijo, apop- tozo, avtofagijo, epitelno-mezenhimsko preobrazbo in uravnavanje celičnega mikro- okolja, kot je npr. zaviranje rasti žilja (slika 1). 1,25(OH)2D deluje v smeri diferenciacije in zavira proliferacijo, pomanjkanje pa pove- zujejo tudi z rakom na debelem črevesju, rakom na dojki, jajčnikih in prostati (43, 44). Dodajanje 1α-hidroksiholekalciferola je pri melanomskih celicah in vitro in in vivo delovalo proti delitvi, in sicer na ravni uravnavanja ključnih nadzornih molekul celičnega cikla. Prav tako so pri bolnikih z melanomom odkrili znižane serumske vrednosti 25(OH)D (8). ZaKLJUČEK V današnjem času ne govorimo več o epi- demiji pomanjkanja vitamina D na izolira- 210 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D Srce in žilje Pomanjkanje vitamina D so našli pri atero- sklerozi, hipertrofiji levega prekata, poslab- šanju sladkorne bolezni, arterijski hiper- tenziji in povišani vrednosti lipidov, vendar pa nadomeščanje vitamina D ni izboljšalo poteka naštetih bolezni (41). Poroča se torej o zmanjševanju tveganja za nastanek bolezni srca in žilja v smislu preventivne- ga učinka, čeprav so Razzaghi in sodelavci v svoji raziskavi, ko so bolnikom z diabe- tičnim stopalom dodajali vitamin D, opi- sovali izboljšanje homeostaze glukoze in povišane vrednosti lipidov (7). Na žilje deluje vitamin D zaščitno, saj ugodno delu- je na endotelijsko okvaro, preprečuje pre- oblikovanje žilja in srčne mišice, znižal pa naj bi tudi arterijsko hipertenzijo (slika 1). Ob nadomeščanju vitamina D se zmanjša tveganje za aterosklerozo, zmanjša pa se tudi odpornost na inzulin in s tem tvega- nje za nastanek sladkorne bolezni, ki je eden od dejavnikov tveganja za nastanek bolezni srca in žilja (42). Slika 1. Presnova vitamina D. Glavni vir vitamina D je endogena sinteza vitamina v koži pod vplivom ultra- vijoličnih žarkov B. Prvi korak v tem procesu je fotokonverzija 7-dehidroholesterola in toplotna izomeri- zacija v vitamin D3. Vitamin D, sintetiziran v koži, nato preide v krvni obtok, vezan na beljakovino, ki veže vitamin D. Del vitamina D, nastalega v koži, se sekvestrira in shranjuje v maščobnem tkivu za kasnejšo upo- rabo. Proces aktivacije vitamina D vključuje nekaj reakcij hidroksilacije na različnih mestih, ki potekajo v razli- čnih organih. Prva hidroksilacija se dogaja na ogljikovem atomu C-25 v jetrih, pri čemer nastane 25(OH)D, ki je glavna oblika vitamina D v krvnem obtoku. Za razliko od 1,25(OH)2D ima 25(OH)D dolg razpolovni čas – 15 dni in je zato boljši pokazatelj serumske koncentracije vitamina D. Uporablja se kot pokazatelj zalog vita- mina D v telesu. Za presnovo vitamina D v tarčnih tkivih sta ključna dva encima: 1α-hidroksilaza (citokrom P450 27B1), ki katalizira hidroksilacijo 25(OH)D v 1,25(OH)2D, in 24-hidroksilaza (citokrom P450 24A1), ki katalizira začetno reakcijo presnove 1,25(OH)2D v manj aktivne presnovke. Druga hidroksilacija se dogaja v ledvičnih proksimalnih tubulih na ogljikovem atomu C-1 zaradi delovanja encima, 1α-hidroksilaze, pri čemer nastane 1,25(OH)2D. Na dinamiko pretvorbe vpliva njegova lastna koncentracija, paratiroidni hormon ter koncentracija kalcija in fosfata v serumu. 1,25(OH)2D predstavlja najbolj aktivno obliko vitamina D v tele- su. Vitamin D, ki se zaužije, v tankem črevesu s pasivno difuzijo preide v enterocite, od koder s hilomikroni po limfi potuje do jeter. Prehrana in dodatki k prehrani so edini vir vitamina D v primeru pomanjkanja son- čne svetlobe. Število izdelkov, ki naravno vsebujejo vitamin D, je zelo omejeno. To so večinoma živila žival- skega izvora (največ vitamina D3 je v mastnih ribah, kot so losos in sardine, v ribjih jetrih, rumenjaku, jajcih, mleku in mlečnih izdelkih). Živila rastlinskega izvora vsebujo vitamin D2 (večinoma gobe šitake, šampi- njoni itd.). Aktivacijska pot vitamina D2 je podobna kot za vitamin D3, vendar ima le 25−30 % biološke aktiv- nosti vitamina D3. Živilskim izdelkom se dodajata tako vitamin D2 kot vitamin D3 (največkrat so to kosmiči za zajtrk, mleko, maslo, margarina, pomarančni sok). Prehranski vnos vitamina D je majhen in pokriva le 20 % dnevnih potreb. UVB – ultravijolični žarki B, Ca – kalcij, P – fosfor, PTH – paratiroidni hormon, IgE – imunoglobulini tipa E, Th1 – celice T pomagalke tipa 1, Th2 – celice T pomagalke tipa 2. P mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 210 nih področjih, temveč o pandemiji pomanj- kanja vitamina D ne glede na podnebje. Do pomanjkanja je prišlo zaradi več razlogov, ki jih lahko delimo v pet skupin dejavnikov tveganja (4). V najpomembnejšo skupino dejavnikov tveganja sodi nezadostna izpo- stavljenost sončni svetlobi, kar je pred- vsem posledica načina življenja in okolja, ki je vezano na zaprte oz. notranje prosto- re. Ljudje se vedno manj gibamo na prostem 211Med Razgl. 2021; 60 (2): ENDOGENA POT 7–dihidroholesterol v koži provitamin D3 Vitamin oz. holekalciferol D3 25(OH)D oz. kalcidiol 1,25(OH) D oz. kalcitriol2 glavna neaktivna oblika vitamina D, ki kroži po telesu aktivna oblika vitamina D sončna svetloba žarki UVB spontana izomerizacija jetra ledvice srčno–žilni sistem centralni živčni sistem kosti pljuča imunski sistem drugo prebavila živila, ki vsebujejo D oz. ergokalciferol 2 živila, ki vsebujejo D oz. holekalciferol 3 prehranski vir EKSOGENA POT • uravnavanje nevrotropina • sinteza IgE↓ • odpornost na glukokortikoide ↓ • tveganje za okužbo dihal ↓ • sinteza protimikrobnih peptidov • Th1zavira • Th2spodbuja • virusa ↓ hitrost podvojevanja • vloga pri številnih drugih sistemih npr. vpliv na sindrom policističnih jajčnikov ,• nadzor sinteze rastnih dejavnikov • nadzor sinteze nevromodu– latorjev • vpliv na septo– hipokampusno pot • vpliv na glukoze homeostazo • ↓ inzulinska neodzivnost • arterijska hipertenzija ↓ • PTH↓ • Ca v serumu, P v serumu homeostaza ↑ ↑ • izboljšuje nepravilno delovanje endotelija mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 211 in smo vedno manj izpostavljeni nepo- sredni sončni svetlobi. Kadar pa smo izpo- stavljeni sončni svetlobi, nosimo pokrivala in smo zaščiteni s kremo za sončenje. V prvo skupino dejavnikov tveganja spada tudi onesnaženost zraka z delci, ki zmanj- šujejo dostop UV-žarkov do kože. V drugo skupino dejavnikov tveganja za pandemi- jo pomanjkanja vitamina D pa sodi nizka raven UV-sevanja. Dejavniki tveganja v tej skupini so npr. življenje na višjih nadmor- skih višinah, zimski čas ali gibanje na pro- stem izven časovnega obdobja med 10. in 15. uro, ko je UV-sevanje najmočnejše. To časovno obdobje sovpada tudi s povprečnim delovnim časom. V tretjo skupino spadajo fiziološki dejavniki, kot je temneje pig- mentirana koža, pri čemer sam pigment zmanjšuje količino UV, ki pride do celic, kjer se odvija pretvorba provitamina D3 v vita- min D3. Težavo predstavljajo tudi malab- sorbcijski sindromi, višanje povprečne starosti prebivalstva, sama sinteza pa je okr- njena v primeru ledvične in/ali jetrne odpo- vedi. V četrto skupino spada nizek vnos vitamina D, ki je, kljub temu da s hrano sicer prejmemo le manjši delež vitamina D, tudi lahko dejavnik tveganja za pandemijo pomanjkanja. V peto skupino dejavnikov tveganja spadajo nekatera zdravila, kot so antiepileptiki, nekateri antibiotiki, anti- retrovirusna zdravila in glukokortikoidi (4). Glede na pandemijo pomanjkanja vita- mina D pri zdravi populaciji vseh starosti se poraja vprašanje o nadomeščanju vita- mina D, ne le zaradi uravnavanja presno- ve fosforja, kalcija in kostne gostote, tem- več tudi zaradi pomembne vloge vitamina D pri boleznih srca in žilja, nalezljivih, imun- skih, presnovnih, degenerativnih in rakavih obolenjih. Referenčne vrednosti, kot jih poznamo oz. uporabljamo danes, so bile postavljene na osnovi odgovora PTH. Se pa koncentracija vitamina D, ki je optimalna za zdravje kosti, lahko razlikuje od tiste, ki je potrebna za ostale funkcionalne potrebe posameznika (presnovne, imunske in potre- be srca in žilja). Posledično je pri vitami- nu D še vedno veliko nejasnosti in tako še niso jasno definirane koncentracije, ki pome- nijo pomanjkljivo, nezadostno ali optimal- no koncentracijo vitamina D v serumu takrat, ko bi želeli vitamin D uporabiti za npr. uravnavanje imunosti ali zaščito srca in živčevja. Tako kot se pojavljajo vpraša- nja glede ustrezno visokih odmerkov pri MS (Protokol Coimbra), se ta vprašanja porajajo pri marsikateri bolezni, kot so npr. atopij- ski dermatitis, sindrom PFAPA, SLE, kjer je izboljšanje bolezni ob dodajanju vitamina D dokazano, vendar pa priporočeni odmer- ki še niso jasno definirani (1, 6, 10). Zaradi velikih razlik v funkcionalnih potrebah po vitaminu D med posamezniki bo treba v pri- hodnosti ne le raziskati in ugotoviti ciljne vrednosti vitamina D za izboljšanje poteka ali celo preprečitev nastanka posameznih bolezni, temveč tudi opredeliti odmerke vitamina D za največjo možno fiziološko korist pri vsakem posamezniku. 212 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 212 LITERaTURa 1. Botelho J, Machado V, Proença L, et al. Vitamin D deficiency and oral health: A comprehensive review. Nutrients. 2020; 12 (5): 1471. 2. Do-Houn K, Meza CA, Clarke H, et al. Vitamin D and endothelial function. Nutrients. 2020; 12 (2): 575. 3. Cashman KD. Vitamin D deficiency: Defining, prevalence, causes, and strategies of addressing. Calcif Tissue Int. 2020; 106 (1): 14−29. 4. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: Approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18 (2): 153−65. 5. Ashtari F, Toghianifar N, Zarkesh-Esfahani SH, et al. High dose vitamin D intake and quality of life in relaps- ing-remitting multiple sclerosis: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Neurol Res. 2016; 38 (10): 888−92. 6. Bawany F, Beck LA, Järvinen KM. Halting the March: Primary Prevention of Atopic Dermatitis and Food Allergies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8 (3): 860−75. 7. Razzaghi R, Pourbagheri H, Momen-Heravi M, et al. The effects of vitamin D supplementation on wound heal- ing and metabolic status in patients with diabetic foot ulcer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Diabetes Complications. 2017; 31 (4): 766−72. 8. Spath L, Ulivieri A, Lavra L, et al. Antiproliferative effects of 1α-OH-vitD3 in malignant melanoma: Potential therapeutic implications. Sci Rep. 2017; 7: 40370. 9. Umar M, Sastry KS, Al Ali F, et al. Vitamin D and the pathophysiology of inflammatory skin diseases. Skin Pharmacol Physiol. 2018; 31 (2): 74−86. 10. Fava A, Petri M. Systemic lupus erythematosus: Diagnosis and clinical management. J Autoimmun. 2019; 96: 1−13. 11. Uwitonze AM, Murererehe J, Ineza MC, et al. Effects of vitamin D status on oral health. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018; 175: 190−4. 12. Takeuti FAC, Guimaraes FSF, Guimaraes PSF. Applications of vitamin D in sepsis prevention. Discov Med. 2018; 25 (140): 291−7. 13. Marik PE, Kory P, Varo J. Does vitamin D status impact mortality from SARS-CoV-2 infection? Med Drug Discov. 2020; 6: 100041. 14. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influen- za and COVID-19 infections and deaths. Nutrients. 2020; 12 (4): 988. 15. Bikle DD. Vitamin D: Newer concepts of its metabolism and function at the basic and clinical level. J Endocr Soc. 2020; 4 (2): bvz038. 16. Wimalawansa SJ. Biology of Vitamin D. J Steroids Horm Sci. 2019; 10 (1): 1−8. 17. Umar M, Sastry KS, Chouchane AI. Role of vitamin D beyond the skeletal function: A review of the molecu- lar and clinical studies. Int J Mol Sci. 2018; 19 (6): 1618. 18. Herrmann M, Farrell CL, Pusceddu I, et al. Assessment of vitamin D status - a changing landscape. Clin Chem Lab Med. 2017; 55 (1): 3−26. 19. Karthaus N, van Spriel AB, Looman MWG, et al. Vitamin D controls murine and human plasmacytoid den- dritic cell function. J Invest Dermatol. 2014; 134 (5): 1255−64. 20. Karrys A, Rady I, Chamcheu RN, et al. Bioactive dietary VDR ligands regulate genes encoding biomarkers of skin repair that are associated with risk for psoriasis. Nutrients. 2018; 10 (2): 174. 21. Di Filippo P, Scaparrotta A, Rapino D, et al. Vitamin D supplementation modulates the immune system and improves atopic dermatitis in children. Int Arch Allergy Immunol. 2015; 166 (2): 91−6. 22. Zhang L, Zhang S, He C, et al. VDR gene polymorphisms and allergic diseases: Evidence from a meta-analy- sis. Immunol Invest. 2020; 49 (1−2): 166−77. 23. Xie Z, Komuves L, Yu QC, et al. Lack of the vitamin D receptor is associated with reduced epidermal differ- entiation and hair follicle growth. J Invest Dermatol 2002; 118 (1): 11−6. 24. Blay B, Thomas S, Coffey R, et al. Low vitamin D level on admission for burn injury is associated with increased length of stay. J Burn Care Res. 2017; 38 (1): e8–13. 25. Bivona G, Agnello L, Ciaccio M. Vitamin D and immunomodulation: Is it time to change the reference values? Ann Clin Lab Sci. 2017; 47 (4): 508−10. 26. Jagannath VA, Filippini G, Di Pietrantonj C, et al. Vitamin D for the management of multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 9 (9): CD008422. 213Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 213 27. Sassi F, Tamone C, D’Amelio P. Vitamin D: Nutrient, hormone, and immunomodulator. Nutrients. 2018; 10 (11): 1656. 28. Worm M, Heine G, Radbruch A. Immunomodulation by vitamin D. Allergol Select. 2018; 2 (1): 62−6. 29. Hall SC, Agrawal DK. Vitamin D and bronchial asthma: An overview of data from the past 5 years. Clin Ther. 2017; 39 (5): 917−29. 30. Pfeffer PE, Hawrylowicz CM. Vitamin D in asthma: Mechanisms of action and considerations for clinical tri- als. Chest. 2018; 153 (5): 1229−39. 31. Camargo CA, Sluyter J, Stewart AW, et al. Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on acute respiratory infections in older adults: A randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2020; 71 (2): 311−7. 32. Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influen- za and COVID-19 infections and deaths. Nutrients. 2020; 12 (4): 988. 33. Združenje endokrinologov Slovenije: Priporočila za nadomeščanje vitamina D3 [internet]. Združenje endokri- nologov Slovenije; c2020 [citirano 14 Dec 2020]. Dosegljivo na: https://endodiab.si/2020/11/02/priporocila- za-nadomescanje-vitamina-d3/ 34. Hribar M, Hristov H, Gregorič M, et al. Nutrihealth study: Seasonal vatiation in vitamin D status among the Slovenian adult and elderly population. Nutrients. 2020; 12 (6): 1838. 35. Lee YH, Bae SC. Vitamin D level in rheumatoid arthritis and its correlation with the disease activity: A meta- analysis. Clin Exp Rheumatol. 2016; 34 (5): 827−33. 36. Wang XR, Xiao JP, Zhang JJ, et al. Decreased serum/plasma vitamin D levels in SLE patients: A meta-analy- sis. Curr Pharm Des. 2018; 24 (37): 4466−73. 37. Medrano M, Carrillo-Cruz E, Montero I, et al. Vitamin D: Effect on haematopoiesis and immune system and clinical applications. Int J Mol Sci. 2018; 19 (9): 2663. 38. Moretti R, Morelli ME, Caruso P. Vitamin D in neurological diseases: A rationale for a pathogenic impact. Int J Mol Sci. 2018; 19 (8): 2245. 39. Coimbra Protocol: General Information [internet]. Sao Paulo: Coimbra Protocol; c2017 [citirano 27 Mar 2020]. Dosegljivo na: https://www.coimbraprotocol.com/the-protocol-1 40. Feige J, Moser T, Bieler L, et al. Vitamin D supplementation in multiple sclerosis: A critical analysis of poten- tials and threats. Nutrients. 2020; 12 (3): 783. 41. Grübler MR, März W, Pilz S, et al. Vitamin-D concentrations, cardiovascular risk and events - a review of epi- demiological evidence. Rev Endocr Metab Disord. 2017; 18 (2): 259−72. 42. Podzolkov VI, Pokrovskaya AE, Panasenko OI. Vitamin D deficiency and cardiovascular pathology. Ter Arkh. 2018; 90 (9): 144−50. 43. Jeon SM, Shin EA. Exploring vitamin D metabolism and function in cancer. Exp Mol Med. 2018; 50 (4): 20. 44. de La Puente-Yagüe M, Cuadrado-Cenzua MA, Ciudad-Cabañas MJ, et al. Vitamin D: And its role in breast cancer. Kaohsiung J Med Sci. 2018; 34 (8): 423−7. Prispelo 13. 8. 2020 214 Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar Terapevtski potencial vitamina D mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 214 Jasna Klen1, Jurij Janež2 Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga Wilson’s Disease – The Perspective of An Internist and An Abdominal Surgeon IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: akutna jetrna odpoved, kronična jetrna odpoved, Wilsonova bolezen, kelatorji, presaditev jeter Wilsonova bolezen ali hepatolentikularna degeneracija je redka bolezen, ki nastane zara- di motnje v metabolizmu bakra in se navadno pojavi med 5. in 35. letom. Klinična slika je zelo pestra. Poleg jetrne odpovedi lahko pričakujemo tudi nevrološke ali nevropsihiatrične motnje. Včasih težko ločimo bolezen od ostalih akutnih oz. kroničnih jetrnih odpovedi, vendar nam je v veliko pomoč izmerjena količina ceruloplazmina v plazmi ali pa baker v 24-urnem urinu. Temeljno zdravljenje so kelatorji in presaditev jeter v primeru akutne odpovedi. V prihodnosti bo treba možnosti in varnost genetskega zdravljenja Wilsonove bolezni še osvetliti. aBSTRaCT KEY WORDS: acute liver failure, chronic liver failure, Wilson disease, chelators, liver transplantation Wilson’s disease or hepatolenticular degeneration is a rare disease caused by a disorder of copper metabolism and usually occurs between the ages of 5 and 35. The clinical pic- ture is very diverse, in addition to liver failure, neurological or neuropsychiatric disor- ders can occur. It is sometimes difficult to distinguish the disease from other acute or chronic hepatic failures, but the measured amount of ceruloplasmin in plasma or cop- per in 24-hour urine is very helpful. Main therapy is treatment with chelators and trans- plantation in case of acute liver failure. However, gene therapy still needs to be clarified for use in the future, and current use needs to be further elucidated. 1 Doc. dr. Jasna Klen, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; jasna.klen@gmail.com 2 Doc. dr. Jurij Janež, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 215Med Razgl. 2021; 60 (2): 215–26 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 215 UvOD Hepatolentikularna degeneracija ali Wilso- nova bolezen (angl. Wilson’s disease, WD) je redka monogenetska motnja v metaboliz- mu bakra (Cu), ki se deduje avtosomno rece- sivno. Vzrok bolezni je mutacija gena ATP7B (angl. copper-transporting ATPase 2), ki se nahaja na kromosomu 13q14.3 in kodira encim ATP-azo tipa B. Ima 21 eksonov in 20 intronov. Najbolje opredeljen je 5́ nepre- pisan del, kar lahko vidimo na sliki 1. V jetrih je velikost kodirane mRNA 8 kilobaz (kb). Omenjeni gen so odkrili leta 1993 (1). Najpogostejša mutacija v Evropi in Severni Ameriki je p.H1069Q, v Aziji pa p.R778L. Za WD zbolijo homozigoti ali sestavljeni heterozigoti. Trenutno je znanih 995 različnih mutacij, zato je težko posta- viti molekularno diagnozo. Pri bolnikih z enakim genotipom se lahko bolezen kaže z različnimi kliničnimi znaki (2). Incidenca WD v Evropi znaša 1 na 30.000 prebival- cev. Prevalenca nosilcev gena pa je 1 na 100 prebivalcev (3). Ker v Sloveniji ni točnega registra, predvidevamo, da naj bi bilo 10–20 bolnikov z WD (tako otrok kot odraslih), od tega sta dva bolnika potrebovala presadi- tev jeter. HOMEOSTaZa IN PaTOFIZIOLOGIJa Fiziološke vloge bakra Cu je redoks aktivni kovinski ion v sledo- vih in pomembno mikrohranilo ter služi kot kofaktor esencialnih encimov. Za normal- no delovanje ga potrebujemo le v majhnih količinah. Povečano količino Cu najdemo v presnovno bolj aktivnih organih, kot so jetra, ledvice, srce in možgani. Vloga Cu v drugih tkivih je prikazana na sliki 2. Vpleta se v mnoge biološke oz. presnovne poti, kot so celično dihanje (mitohondrijske cito- kromoksidaze), aktivacija nevroendokrinih peptidov (peptidil-α-monooksigenaza), odstranjevanje prostih radikalov (super- oksid dismutaza) v citosolu, pigmentacija (tirozinaza), izgradnja in očistek katehola- minov (dopamin β-monooksigenaza). Znano 216 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga vezivno mesto za Cu mesto fosforilacije mesto za vezavo ATP CITOSOL LUMEN COOH TmTmTmTmTm PD D K T G TGDN SE HP L G D G V N D TmTm Cu Cu Cu Cu Cu Cu NH2 Tm ’S UTR 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 M Slika 1. Shematski prikaz zgradbe gena ATP7B (angl. copper-transporting ATPase 2) in domen beljakovi- ne ATP7B. ATP7B se nahaja v hepatocitih in je večdomenska beljakovina z osmimi transmembranskimi vijačnicami, ki tvorijo tunel, ki s pomočjo hidrolize ATP črpa baker iz citosola v Golgijev aparat. Za poime- novanje zaporedja aminokislin v beljakovini ATP7B se uporablja sistem enočrkovnih oznak. Cu – baker, Tm – transmembranska domena (angl. transmembrane), PD – fosfatazna domena (angl. phosphatase domain). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 216 je, da je višek Cu škodljiv, saj katalizira Fentonovo reakcijo, kjer se tvori super- oksidni anion. Cu lahko vpliva tudi na vred- nosti maščob v krvi (4, 5). Homeostaza bakra Cu je element, ki ga telo samo ne more proiz- vesti in ga zato vnašamo s hrano. Največ ga najdemo v naslednjih živilih: morskih sade- žih (školjke), govedini, čokoladi, stročnicah, paradižniku, oreščkih in semenih. Koliko se ga bo vsrkalo v telo, pa je odvisno tudi od starosti, spola ali pa od zdravil, kot so npr. oralni kontraceptivi. Dnevno s hrano zau- žijemo približno 0,5–2 mg Cu. Največ bakra se vsrka v želodcu in dvanajstniku, v čreves- ju pa se na dan vsrka približno 0,6–1,6 mg Cu. Po zaužitju se ga približno 25 % takoj izloči v blato, 50 % pa tvori komplekse z beljakovinami metalotionini, ki se sčaso- ma izločijo z blatom (na dan se z blatom izloči 0,5–2 mg Cu). De novo vsrkan Cu se preko portalnega obtoka prenese v jetra, kjer se veže na ceruloplazmin (CP) in prenese v krvni obtok za dostavo v različna tkiva. V prebavni trakt se izloči 4,5 mg bakra na dan, in sicer 2 mg v sok trebušne slinavke in 2,5 mg v žolč. Odvečni baker se izloča z žolčem, pri čemer ne vstopa v entero- hepatični obtok. Manj kot 5 % Cu kroži v serumu, večinoma vezanega na CP, lahko pa je v prosti obliki. V istem odstotku se izloča z urinom (4, 5). Homeostazo Cu vzdržuje omrežje belja- kovin, ki ga sestavljajo transmembranski prenašalci, citosolni nosilci beljakovin, metalotionini in encimi, ki za delovanje potrebujejo Cu. Pri homeostazi sodelujejo tudi beljakovine, ki ga ne vežejo neposred- no, vendar uravnavajo dejavnost vezalcev 217Med Razgl. 2021; 60 (2): kolagen elastin nevtrofilec Cu Slika 2. Prikaz različnih tkiv, kjer baker opravlja svoje fiziološke funkcije. Baker je zelo pomemben za zamre- ženje kolagena in elastina. Obe molekuli sta pomembni strukturni beljakovini v zunajceličnem matriksu v različnih vezivnih tkivih. Ustrezne količine bakra potrebujemo tudi za doseganje primerne kostne mase v dolgih kosteh, za normalen razvoj možganov in živčevja ter za delovanje encimov, ki so odvisni od bakra in vključeni v nastanek noradrenalina. Med drugim baker skrbi za elastičnost žil, kar je potrebno za vzdrže- vanje ustreznega krvnega tlaka. Krčljivost kardiomiocitov je pogojena z adenozintrifosfatom, ki je odvi- sen od mitohondrijskega bakra. Baker je ključen za dobro delovanje imunskega sistema, saj skupaj s cinkom deluje baktericidno in patogenom preprečuje znotrajcelično preživetje ter nadaljnji razsoj po tele- su. Sodeluje pri presnovi železa (vsrkanje in tvorba hemoglobina). Cu – baker. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 217 oz. prenašalnih beljakovin. Prenašalec Cu 1 (angl. copper transporter 1, CTR1) je homo- trimer (polipeptid, sestavljen iz treh enakih podenot), ki oblikuje pore, ki delujejo kot ionski kanali in olajšajo transport Cu preko apikalne membrane enterocita. Pred priv- zemom skozi membrano pa se mora Cu iz hrane v oksidirani obliki (Cu2+) reducirati v Cu1+. CTR1 se nahaja tako v področju api- kalne membrane kot tudi v znotrajceličnih vezikularnih predelih. Zatem se Cu s pomočjo prenašalne belja- kovine za Cu, imenovane Atox1 (angl. antio- xidant 1 copper chaperone) prenese do ATP7A (angl. copper-transporting ATPase 1) za priv- zem s pomočjo Golgijevega aparata (GA). Predvidevajo, da se nekaj Cu prenese tudi s pomočjo beljakovine COX17 (angl. cytoc- hrome c oxidase copper chaperone) do citokrom oksidaze v mitohondriju in do superoksid dismutaze (SOD) s pomočjo prenašalne beljakovine za Cu. ATP7A je ključen pri izlo- čanju Cu iz enterocitov. Cu se nato izloči v portalni obtok, kjer je vezan na serumske beljakovine, nato pa ga privzamejo hepato- citi, kar je prikazano na sliki 3. ATP7B sodeluje pri dveh pomembnih fizioloških procesih. ATP7B, ki se nahaja na GA, omogoča vgradnjo Cu v apoceruloplaz- min in izločanje iz hepatocita v plazmo ter olajša proces izločanja Cu z žolčem. Neak- tivnost ATP7B vodi v porušeno homeosta- zo Cu in posledično neaktivnost določenih encimov, ki so odvisni od Cu. Mitohondriji so ključni dejavnik za homeostazo Cu, saj so glavno mesto za uporabo Cu. Še vedno pa ni jasno, kako se Cu porazdeli med citosol- nimi beljakovinami in beljakovinami, ki vežejo Cu v mitohondrijih. CP je glikoproteinski plazemski α-glo- bulin, ki nastaja v jetrih. V telesu ima mnogo vlog. Odgovoren je za uravnavanje home- ostaze Cu in železa, aktivnost feroksidaze, oksidira organske amine in preprečuje nastanek prostih radikalov. Med okužbo se poveča njegova sinteza in predstavlja bel- jakovino akutne faze. CP vsebuje šest ato- 218 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga mov Cu na molekulo (holoceruloplazmin) ali pa je brez atomov (apoceruloplazmin) (6, 5). Patofiziologija bakra Okvarjena presnova Cu lahko privede do prekomernega odlaganja Cu predvsem v hepatocitih in živčnih celicah ter v led- vicah in roženici (1). Jetra Jetra so centralni organ za uravnavanje sistemskega ravnovesja Cu, prav tako imajo največjo tkivno izražanje ATP7B, ki je pre- našalec Cu. Zato se WD najbolj zgodaj in najpogosteje izraža z jetrno okvaro. Po zaužitju hrane se največ Cu vsrka v dvanajstniku in zgornjem delu tankega črevesja. Nato vstopa v enterocite, preko katerih se izloča v portalni obtok ter nato privzema v hepatocite. Beljakovina ATP7B je močno izražena v jetrih in pomaga pri vgradnji Cu v novo izgrajen CP in sodelu- je tudi pri izločanju odvečnega Cu v žolč z eksocitozo (7). Pri mutaciji gena ATP7B je okvarjen prenos Cu v žolč. To ima za posledico nalaganje Cu v jetrih, posledično se razvije WD (slika 4) (8, 3). Ko je zmož- nost jeter za shranjevanje Cu presežena in so jetrne celice uničene, se Cu sprošča v kri in se nalaga v drugih organih. Možgani Cu je zelo pomemben element za razvoj in delovanje možganov. Sodeluje pri mnogih fizioloških procesih. Je pomemben kofak- tor ali pa sestavni del encimov, ki so vklju- čeni v redoks reakcije. V možgane prispe Cu iz periferije skozi krvno-možgansko pre- grado. Znano je, da je v sivi možganovini več Cu. Največ se ga razporedi v črnem jedru (lat. substantia nigra) in sinjem jedru (lat. locus coeruleus) ter hipokampusu. Ključne celice v patofiziološkem nastanku WD so astrociti, ki so sestavni del krvno-možgan- ske pregrade in zmanjšujejo toksične učin- ke Cu. Pri presežku Cu se število astrocitov mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 218 poveča, pride do celičnega edema le-teh ter nadzorovane izgradnje metalotioninov, ki povečajo zmožnosti skladiščenja Cu v astro- citih. Sčasoma pride do poškodbe astroci- tov, nepravilnega delovanja krvno-možgan- ske pregrade, prav tako so prizadeti nevroni in oligodendrociti. Patohistološka slika poškodbe možganov kaže na astrogliozo, demielinizacijo in nekrozo, najpogosteje v bazalnih ganglijih, talamusu, malih možganih in možganskem deblu (5). Drugi organi Ob masivni nekrozi hepatocitov pride do hitrega sproščanja Cu. Posledično se v nekaj dneh izrazito povišajo vrednosti le-tega 219Med Razgl. 2021; 60 (2): ENTEROCIT V. PORTE HEPATOCIT izločanje prenašalec prenašalec Cu nosilec nosilec ATP7B GA GA ceruloplazmin presežek bakra v žolč krvni obtok ceruloplazmin/baker ATP7A Slika 3. Shematski prikaz homeostaze bakra na celični ravni. Prva faza privzema in porazdelitve bakra sesto- ji iz prenosa bakra iz prebavil v portalni obtok ter privzema v hepatocite. Baker se s pomočjo prenašalca bakra 1 (angl. copper transporter 1, CTR1) vsrka iz lumna prebavil v citosol enterocita in se nato s pomoč- jo prenašalne beljakovine za baker imenovane Atox1 (angl. antioxidant 1 copper chaperone) prenese do belja- kovine ATP7A na Golgijevem aparatu, ki služi za izločanje bakra iz celice. V portalnem obtoku se baker veže na serumske beljakovine, iz katerih se nato skoraj v celoti prenese v hepatocite, kjer se veže na apoceru- loplazmin. V drugi fazi pride do izločanja holoceruloplazmina v kri. Višek bakra se iz hepatocitov izloči v žolč ter se nato iz telesa izloči skupaj z blatom. Cu – baker, ATP7A – angl. copper-transporting ATPase 1, ATP7B – angl. copper-transporting ATPase 2, GA – Golgijev aparat. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 219 v krvi, kar vodi v nastanek po Coombsu negativne hemolitične anemije. Cu lahko v eritocitih reagira z maščobami membra- ne ter zavira sulfhidrilno skupino glukoza- -6-fosfat dehidrogenaze in glutation reduk- tazo. Ti procesi vodijo k oksidativni poškod- bi hemoglobina in celičnih membran. Zaradi splenomegalije pa lahko v laboratorijskih izvidih najdemo znižane vrednosti levko- citov in trombocitov. Nastanek rabdomiolize si lahko razla- gamo z zavoro dejavnosti Na+/K+-ATPaze v mišičnih vlaknih s strani Cu. Cu v seru- mu, ki ni vezan na ceruloplazmin, se filtrira skozi epitelij ledvičnih tubulov in se izlo- ča v urin. Do ledvične odpovedi vodijo pre- komerne količine Cu v ledvičnem paren- himu. V primeru okvare skeletnega sistema je najbolj verjetna patofiziološka razlaga nalaganje Cu v hrustancu in sinovialni membrani, ki deluje preko izločanja sklep- ne tekočine in celic. Do demineralizacije kosti lahko pride tudi zaradi povečanega izločanja kalcija in fosfata z urinom. Zaradi kronične okvare jeter pride tudi do zmanj- šanega delovanja osteoblastov. Znano je, da se Cu nalaga v miokardu. Pri bolnikih lahko pride do pojava aritmij, kot je npr. atrijska fibrilacija, kardiomiopatij in avtonomne disfunkcije. Na ultrazvoku srca lahko najdemo zadebeljen medprekat- ni pretin in zadnjo steno ter povečana pre- kata. Patohistološka slika miokardne okvare kaže na fibrozo, sklerozo intramiokardnih majhnih žil in fokalno celično vnetno infil- tracijo (5). KLINIČNa SLIKa Simptomi se lahko pojavijo v različnih življenjskih obdobjih od 5. do 35. leta sta- rosti, najpogosteje pa pri otrocih in ado- lescentih. Klinična slika je zelo pestra. Jetra V 40 % pride do poškodbe jeter, ki so glav- ni presnovni in sintetski organ. Jetra prav tako shranjujejo glikogen, železo in Cu. Poškodbe hepatocitov nastopijo kot posle- 220 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga ENTEROCIT V. PORTE izločanje prenašalec Cu nosilec ni izločanja apoceruloplazmin krvni obtok GA prenašalec WILSONOVA BOLEZEN nosilec ATP7B GA ceruloplazmin ATP7A Slika 4. Prikaz patofiziologije Wilsonove bolezni (WD) na celični ravni. Pri WD pride do mutacije gena ATP7B, zato se višek bakra kopiči v jetrih ter drugih tkivih. Cu – baker, ATP7A – angl. copper-transporting ATPase 1, ATP7B – angl. copper-transporting ATPase 2, GA – Golgijev aparat. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 220 dica povečanega oksidativnega stresa. Te spremembe lahko vodijo v fibrozo, cirozo in odpoved jeter. Okvara se po navadi izra- zi kot nealkoholna zamaščenost jeter (stea- toza ali steatohepatitis) ali pa najdemo le povišane vrednosti aminotransferaz. Prisot- nost alela PNPLA3G (angl. patatin-like pho- spholipase domain-containing 3), predvsem GG-genotipa je povezana s steatozo. Včasih pa pri bolnikih naletimo na splenomegali- jo kot posledico klinično neprepoznane ciroze s portalno hipertenzijo. WD se lahko kaže tudi kot prehodna zlatenica, ki nasta- ne zaradi hemolize. Klinična slika jetrne odpovedi je zelo pestra in je posledica pre- pletanja več dejavnikov: genetskih, epige- netskih, hormonskih ter okoljskih. Bolniki s cirozo so lahko brez kliničnih znakov – to obdobje bolezni imenujemo kompenzirani stadij. Pojavljajo pa se lahko nespecifični simptomi, kot npr. hujšanje, zmanjšan apetit, slabše splošno počutje in hitrejša utrujenost. V obdobju dekompen- zacije se pojavijo pajkasti nevusi po koži hrbta in prsnega koša, hematomi zaradi motenj v strjevanju krvi, koža je srbeča in sivkasto-rumene barve. Skozi kožo prose- vajo kolateralne vene. Pri telesnem pre- gledu najdemo skrčenost dlanske aponev- roze, eritem. Lahko sta povečani obušesni žlezi. Na trebuhu, ki je žabje oblike zaradi ascitesa, pogosto vidimo popkovno kilo in razmaknitev premih trebušnih mišic (dia- staza rektusov). Prav tako lahko otipljemo povečana jetra. Vidni so edemi spodnjih okončin. Pri ženskah zaradi endokrinih motenj nastopi oligo- ali amenoreja, pri moških feminizacija. Kasneje se lahko poja- vi hepatična encefalopatija, spontano bak- terijsko vnetje potrebušnice, krvavitev iz varic požiralnika. Pri zelo majhnem številu bolnikov lahko bolezen nastopi v obliki akutne jetrne odpo- vedi. Pomembno je, da ne spregledamo akutne po Coombsu negativne znotrajžilne hemolize, hude koagulopatije, relativno nizke ravni transaminaz (v primerjavi z jetrno okvaro, povzročeno z zdravili, ali akutnim virusnim hepatitisom), nizke vrednosti alkalne fosfataze, izrazite hiperbilirubine- mije in encefalopatije. Poleg tega pa so bazalne vrednosti izločenega Cu v urinu desetkrat večje kot pri večini bolnikov z WD in same po sebi predstavljajo slabo prognozo. V takem primeru pride v poštev nujna presaditev jeter (1, 9). Nevrološki in psihiatrični simptomi Prav tako se v 40 % primerov pojavijo teža- ve s strani živčnega sistema, ki v 10–20 % vodijo v nevropsihiatrične težave. Razde- limo jih na distonični sindrom, sindrom ataksije in parkinsonizem. Po navadi se bolezen izrazi s simptomi vseh treh sin- dromov. Od ekstrapiramidnih znakov so pomembni tremor, horea in rigidna disto- nija. Najpogostejša oblika tremorja je nere- den distonični tremor in je prisoten pri 55% bolnikov pri postavitvi diagnoze. Viden je na distalnih delih zgornjih okončin in je lahko eno- ali obojestranski. Sčasoma pa je prisoten po celotnem telesu. Nehoteni gibi, ki so podobni tremorju in se imenujejo aste- riksis (ploskanje kril), se lahko pojavijo pri bolnikih z okvaro jeter, ki razvijejo ence- falopatijo. Distonija je lahko fokalna, multi- fokalna, segmentna ali pa generalizirana in je prisotna pri vsaj tretjini bolnikov. Lahko nastane v področju obraza, žrela, trupa ali na okončinah. Motnji tvorbe govora oz. dizartriji se lahko pridružijo tudi počasni gibi jezika in ustno-obrazna diskinezija, vključujoč t. i. »risus sardonicus«, ki ga naj- lažje opišemo kot neželeno pačenje z odpr- timi usti in skrčenjem zgornje ustnice. Pri nekaterih bolnikih je dizartija tako huda, da so nezmožni verbalnega sporazumevanja. V primeru nastanka motenj požiranja bol- niki pogosto aspirirajo tekočino in hrano, kar lahko pripelje do pljučnice. Ker so prizade- te faze požiranja, so podhranjeni (5). Bolniki imajo tudi simptome Parkin- sonove bolezni, ki se lahko pojavijo v vi- sokem odstotku (62 %) in se kažejo kot 221Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 221 upočasnjeno gibanje, oslabljena obrazna mimika, podrsavajoča hoja in nezmožnost finih gibov. Pozorni moramo biti tudi na nezmožnost hoje peta-prsti in na tremor pri gibanju. Del klinične slike pa sestavljajo živahni refleksi, ki jih lahko uvrstimo v sku- pino piramidnih znakov. Vsekakor pa bol- niki nimajo motene senzorike. Pozorni moramo biti na pojav krčev, ki so predvsem generalizirani, migreno ter nespečnost (5). Psihiatrične motnje nastopijo tako pri bolnikih, ki se že zdravijo, kot tudi pri tistih, ki se še ne. Katatonija, ki je psihomotorični sindrom in, kar je zelo pomembno, ni pod- tip shizofrenije, se lahko pojavi kot prvi znak WD. Pri 20 % bolnikov se lahko pojavijo vedenjske motnje v smislu razdražljivosti ali pa impulzivnosti (10). Pri mlajših bol- nikih moramo pri pojavu depresije, nevro- ze, psihoze (redke), spremembe osebnosti vedno pomisliti tudi na WD (11). Depresivni bolniki so v velikem odstotku nagnjeni k samomorilnosti. Depresija ne nastane samo zaradi vedenja o kronični bolezni, temveč tudi zaradi nevroloških sprememb. Približno 18 % bolnikov ima bipolarno motnjo, ki je pogostejša pri WD kot pri zdravi populaciji istega spola in starosti. Seveda pa lahko tako pri simptomatskih kot asimptomatskih bolnikih naletimo na motnje pozornosti. Kognitivni upad je po navadi prisoten pri bolnikih z napre- dovalo, nezdravljeno WD, vsekakor pa imajo le-ti ohranjeno verbalno inteligen- co in epizodični spomin (5). Oko Kayser-Fleischerjevi (KF) obroči so sicer zelo patognomonični za WD, vendar se lahko pojavijo tudi pri primarni biliarni cirozi ali pa holestazi. Obroči so rjavkaste barve in se nahajajo okoli šarenice zaradi kopičenja Cu v Descemetovi membrani roženice, predvsem v zgornjem in spodnjem polu (slika 5). V 95 % so prisotni pri bolni- kih s psihiatričnimi ali nevrološkimi simp- tomi, v 55–65 % pa pri jetrni okvari (12). Drugi organski sistemi WD se lahko izraža tudi v drugih organskih sistemih. V primeru ledvične okvare se lahko pojavijo hematurija, aminoacidurija, renalna tubularna acidoza in nefrolitiaza. S strani skeletno-mišičnega sistema se lahko kažejo težave kot osteoporoza, osteo- malacija, osteoartritis, hondrokalcinoza, artralgija in mialgija. Zelo redko se pojavijo motnje ritma ali pa se razvije kardiomio- patija (13). Razjede v želodcu in dvanajstni- ku ter gastropatija so pogosti pri WD. V eni od raziskav so ugotovili 65,2-odstot- no pojavnost gastropatij (14). DIaGNOSTIČNI aLGORITMI IN POTRDITEv DIaGNOZE Pri sumu na WD se odvzame kri za CP in določi bazalno 24-urno izločanje Cu v urin. Nizka vrednost serumskega CP (< 10 mg/dl ali < 100 mg/l) je značilna za WD, vendar so vrednosti lahko tudi normalne ali skoraj normalne. Raztopina CP je modra, v primeru povišanih vrednosti v serumu pa dobi zelen- kast odtenek. Redko se poslužujemo biop- sije jeter, saj gre za invaziven poseg. Na ta način lahko merimo parenhimsko količino Cu. Na drugi strani histološka slika ni pato- gnomonična, vendar lahko opredeli stopnjo bolezni (1). V primeru prizadetosti jeter in nevropsihiatričnih simptomov lahko takrat, ko najdemo KF obroč in znižano koncentra- cijo CP (< 0,2 g/l) ter zvišan Cu v 24-urnem urinu, zagotovo potrdimo diagnozo. Biopsijo jeter s kvantifikacijo vsebnosti Cu v jetrnem 222 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga Slika 5. Kayser-Fleischerjev obroč. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 222 223Med Razgl. 2021; 60 (2): ZDRavLJENJE Cilj zdravljenja WD je odstranitev nakopi- čenega Cu iz tkiv in zaščita pred ponovnim nalaganjem. Zagotovo pa je zdravljenje do- smrtno. Trenutno so na voljo dieta, zdravila in presaditev jeter. Dieta Kljub dolgoletnim raziskovalnim naporom so mnenja glede diete brez vsebnosti Cu deljena. Omenjena dieta lahko predstavlja breme za bolnike, prav tako pa lahko vodi v podhranjenost (16). Priporočljiv dnevni vnos Cu je 0,9 mg. V prvem letu zdravlje- nja se morajo bolniki izogibati hrani z viso- ko vsebnostjo Cu. Dieto vedno kombinira- mo z zdravili, na ta način lahko odložimo začetek bolezni in nadzorujemo napredo- vanje. Vedno je potreben posvet z dietetikom, posebej pri vegetarijancih. Bolnike je treba opozoriti, naj se izogibajo pitju vode iz vodovoda, sestavljenega iz bakrenih cevi, ali uživanju hrane iz bakrenega posodja. Znano je, da imajo bolniki z WD nizke vrednosti vitamina E v serumu in jetrih. Vitamin E, ki je antioksidant, se lahko upo- rablja kot dodatek k zdravljenju, čeprav kakovostnih raziskav, ki bi to proučevale, še ni bilo (17). Zdravila V uporabi so kelatorji. To so snovi, ki glede na svojo strukturo selektivno vežejo kovin- ske katione in tako oblikujejo stabilno struk- turo, podobno obroču. Trenutno razpola- gamo z zdraviloma D-penicilamin in trientin hidroklorid. Znana pa sta še dimerkapto- sukcinin in tetrahiomolibdat. D-penicilamin je dimetiliran cistein, ki odstranjuje višek Cu iz tkiv, in sicer z izlo- čanjem z urinom. Vendar pa se lahko nevro- loški simptomi poslabšajo, saj se ob takem zdravljenju lahko poviša količina Cu v mož- ganih (18). V dveh do šestih mesecih lahko pričakujemo izboljšanje delovanja jeter in kliničnih znakov. S podaljšanim zdravlje- njem se lahko fibroza in ciroza do neke mere tkivu naredimo, ko imamo KF obroč in CP nižji ali višji od 0,2 g/l ter ob tem norma- len ali zvišan Cu v 24-urnem urinu. Prav tako pa je biopsija zaželena v primeru, ko ne najdemo KF obroča, v laboratorijskih najdbah pa so vrednosti CP nižje od 0,2 g/l in je Cu v 24-urnem urinu zvišan. Če izme- rimo več kot 250 μg/g suhe teže Cu, je dia- gnoza potrjena. Če je Cu pod 50 μg/g, pa je diagnoza izključena. V primeru, da je rezul- tat med obema omenjenima vrednostma, je potreben odvzem krvi za genetsko testiranje, ki je z leti vse bolj zanesljivo (13). S pomoč- jo teh vrednosti je možno izračunati točke po leipziški diagnostični lestvici (15). Če bol- nik doseže več kot štiri točke, obstaja veli- ka verjetnost, da ima WD. Pri Wilsonovi bolezni lahko najdemo pozitivna protitelesa proti jedrnim anti- genom (angl. antinuclear antibody, ANA) in proti gladkim mišicam (angl. anti-smooth muscle antibody, ASMA) ter povišano raven imunoglobulinov G. Pri bolnikih s sumom na WD je treba opraviti natančen nevrološki pregled. Vsekakor pa je treba narediti slikovno dia- gnostiko, torej CT- ali MR-slikanje glave. Na MR-sliki je najpogostejša in najbolj tipična najdba hiperintenzivnost globus palidusa, striatuma in možganskega debla, pred- vsem pri T2-poudarjenem slikanju. Najbolj značilna je sprememba imenovana »obraz velike pande«, v predelu srednjih možga- nov, manj pogosta pa je »majhna panda« v predelu ponsa. Razpršena atrofija se raz- vije pri najtežjih primerih v subkortikalnih predelih in v možganskem deblu. Priročen je transkranialni UZ, kjer najdemo hiper- ehogenost v lentikularnem jedru. Poleg špranjske svetilke lahko za ugotavljanje de- pozitov Cu v očesu uporabimo tudi optično koherentno tomografijo (angl. optical cohe- rence tomography, OCT). Obe sta ustaljeni diagnostični metodi v oftalmologiji. Najno- vejše raziskave kažejo, da lahko pride v sklo- pu WD tudi do poškodbe očesnega živca in mrežnice (5). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 223 izboljšata. Da se izognemo neželenim učin- kom, začnemo zdravljenje z nižjimi odmer- ki, in sicer 125–250 mg na dan z zvišanjem do maksimalnega odmerka 1.000–1.500mg na dan, razdeljenega na dva do štiri odmer- ke. Vzdrževalni odmerek je lahko 15 mg/kg. Ko zvišamo odmerek, se poveča količina Cu v urinu. Vedno moramo biti pozorni na redne kontrole celotne krvne slike, analize urina in serumskega kreatinina, in sicer po prvem tednu zdravljenja, nato tri mesece zaporedoma, zatem na tri mesece do tarčnih vrednosti, ob uravnoteženju zdravljenja pa dvakrat letno. Zdravilo ima številne neželene učinke. Tako kot pri vseh zdravilih lahko nastopijo alergijska reakcija, težave s strani gastro- intestinalnega trakta – kot so bolečina v trebuhu, izguba apetita, driska, zmanjša- na zmožnost okušanja –, različne okužbe, bolečine v sklepih, oteženo dihanje, krva- vitve, hematomi, glivične okužbe v ustni votlini, nepojasnjena utrujenost in težave s kožo. Lahko se pojavijo tudi simptomi, podobni lupusu, Wegenerjevi granuloma- tozi ali miasteniji gravis (18). Tudi trientin je kelator, vendar pa imamo malo podatkov glede farmakokinetike. Raziskava iz leta 2018 je pokazala, da je far- makokinetika pri zdravi populaciji in pri obolelih z WD pravzaprav enaka. Črevesno vsrkanje se zgodi transcelularno, v analogni smeri fizioloških poliaminov, kot je spermin, s t. i. spermin-kompetitivnim inhibitornim trientin privzemom. Torej na biološko raz- položljivost trientina vpliva spremenljiva koncentracija fizioloških poliaminov v pre- bavilih, ki se zvišajo s hranjenjem. Trientin bo vezal Cu, ki je v prebavilih, in tvoril kom- pleks, ki se slabo absorbira in se zato izlo- ča v blato. Bolnikom se svetuje, da vzamejo zdravilo 30 minut pred obrokom. Učinkovit je pri bolnikih, ki ne prenašajo penicilamina, in pri primarnem zdravljenju dekompen- zirane jetrne bolezni. Ima manj neželenih učinkov. Začetni odmerek je 20 mg/kg na dan (250mg), razdeljeno na dva do tri odmer- ke na dan. Tudi pri trientinu lahko opazi- mo poslabšanje nevrološke simptomatike, vendar manj pogosto kot pri penicilaminu. Od neželenih učinkov se lahko pojavljajo: hemoragični gastritis, izguba okusa, urti- karija, vnetje črevesja ali dvanajstnika. Ker zdravilo vpliva na mitohondrijsko presno- vo železa, se lahko pojavi sideropenična ane- mija (19). Pri zdravljenju pa si lahko pomagamo s cinkovimi solmi (po navadi sulfat, acetat in glukonat). Le-te delujejo tako, da se vple- tajo v privzem Cu iz prebavil s spodbuja- njem metalotionina, ki kelira Cu in na ta način preprečuje vsrkanje preko enterocitov ter omogoča izločanje z blatom. Priporočeni odmerek je 150mg na dan, razdeljeno na tri odmerke. Na srečo ima malo neželenih učinkov, pojavi se lahko draženje želodca, občasno tudi poslabšanje delovanja jeter (3). Gensko zdravljenje V zadnjem času so naredili velik korak tudi v nadomestnem genskem zdravljenju. Z raz- vojem sistema gruče enakomerno preki- njenih kratkih palindromnih ponovitev (angl. clustered regularly interspaced short palindromic repeats, CRISPR) in podobnimi metodami lahko urejamo genom, sedaj tudi in vivo. Še vedno je prezgodaj ugibati, ali bi bila omenjena metoda uporabna pri bolnikih z WD. Vendar pa bi lahko pri ose- bah, ki imajo monogenetsko avtosomno recesivno bolezen, gensko popravili vsaj enega od okvarjenih alelov in morda tako ozdravili bolezen (20). Presaditev jeter Ena od možnosti zdravljenja WD je presa- ditev jeter. Indikacije za presaditev pri WD še vedno niso povsem jasne. Zagotovo se čimprejšnje presaditve jeter poslužimo v primeru akutne jetrne odpovedi v sklopu WD, sicer je smrtnost pri teh bolnikih 100- -odstotna. Presaditev jeter pride v poštev pri kronični okvari jeter, ki se postopno poslab- šuje in vodi v jetrno cirozo ter portalno 224 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 224 hipertenzijo, kljub ustreznemu farmakolo- škemu zdravljenju. Za presaditev jeter se lahko odločimo tudi, kadar se nevrološki status hitro poslabšuje kljub učinkovitosti kelatorjev ali vezalcev, čeprav je ta indika- cija še vedno tema številnih razprav in še ni dokončno dorečena. Različni avtorji poročajo o svojih bolnikih z WD, pri kate- rih so kljub ohranjenemu delovanju jeter napravili presaditev zaradi napredujočega slabšanja nevrološkega stanja. Le-ta naj bi se znatno izboljšal pri večini bolnikov (tudi do 90 %) (20). ZaKLJUČEK Ko naletimo na bolnika z akutno ali kroni- čno okvaro jeter, je pomembno, da pomi- slimo na WD, čeprav je bolezen redka. Ker se bolezen sprva mnogokrat izrazi z nevro- loškimi znaki, bi bilo smiselno tesno sode- lovanje z nevrologi. Prav tako bi v prihod- nje potrebovali center, kjer bi imeli možnost zdraviti redke bolezni na enem mestu, kar bi veljalo tako za odraslo kot tudi pedi- atrično populacijo. Na ta način bi imeli bolj- ši nadzor nad omenjenimi boleznimi, v prihodnosti bi lahko uporabljali boljše metode zdravljenja. Najprej pa bi morali vzpostaviti register, ki ga trenutno v Slo- veniji nimamo. Vemo pa, da je bila presa- ditev jeter v zadnjih letih opravljena pri le dveh odraslih osebah z WD zaradi akutne jetrne odpovedi. ZaHvaLa Avtorja se najlepše zahvaljujeva obliko- valcema slik, Juretu Klenu, ing. fotografi- je, in Marku Kolencu. 225Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 225 226 Jasna Klen, Jurij Janež Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga LITERaTURa 1. Roberts EA. Update on the diagnosis and management of Wilson disease. Curr Gastroenterol Rep. 2018; 20 (12): 56. 2. Sánchez-Monteagudo A, Álvarez-Sauco M, Sastre I, et al. Genetics of Wilson disease and Wilson-like phe- notype in a clinical series from eastern Spain. Clin Genet. 2020; 97 (5): 758–63. 3. Kelly C, Pericleous M. Wilson disease: More than meets the eye. Postgrad Med. 2018: 94 (1112); 335–47. 4. Polishchuk EV, Concilli M, Iacobacci S, et al. Wilson disease protein ATP7B utilizes lysosomal exocytosis to maintain copper homeostasis. Dev Cell. 2014; 29 (6): 686–700. 5. Czlonkowska A, Litwin T, Dusek P, et al. Wilson disease. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4 (1): 21. 6. Wang B, Wang XP. Does ceruloplasmin defend against neurodegenerative diseases? Curr Neuropharmacol. 2019; 17 (6): 539–49. 7. Lutsenko S. Human copper homeostasis: A network of interconnected pathways. Curr Opin Chem Biol. 2010; 14 (2): 211–7. 8. Tang N, Sandahl TD, Ott P, et al. Computing the pathogenicity of Wilson’s disease ATP7B mutations: Implications for disease prevalence. J Chem Inf Model. 2019; 59 (12): 5230–43. 9. Ahmed A, Keeffe EB. Liver chemistry and function tests. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. 10th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; c2016. p. 1243–53. 10. Braga CM, Pina I de F, Cantilino A et al. Catatonia- not only a schizophrenia subtype: A case report of Wilson’s disease. Braz J Psychiatry. 2019. 41 (5): 460–2. 11. Kułak-Bejda A, Waszkiewicz N, Galińska-Skok B, et al. Primarily depression manifestation of Wilson’s disease – case report. Clin Neurol Neurosurg. 2020; 190: 105651. 12. Low QJ, Siaw C, Lee RA, et al. Kayser-Fleischer rings and Wilson’s disease. QJM. 2020; 113 (9): 693–4. 13. Štabuc B. Bolezni prebavil. In: Košnik M, Štajer D. Interna knjiga. Ljubljana: Buča; 2018. p. 668–71. 14. Antczak-Kowalska M, Członkowska A, Litwin T, et al. Gastropathy in patients with Wilson disease. Scand J Gastroenterol. 2020; 55 (1): 14–7. 15. Ferenci P. Diagnosis of Wilson disease. Handb Clin Neurol. 2017; 142: 171–180. 16. Russell K, Gillanders LK, Orr DW, et al. Dietary copper restriction in Wilson’s disease. Eur J Clin Nutr. 2017; 72 (3): 326–31. 17. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: An update. Hepatology. 2008; 47: 2089–111. 18. Baldari S, Di Rocco G, Toietta G. Current biomedical use of copper chelation therapy. Int J Mol Sci. 2020; 21 (3): 1069. 19. Pfeiffenberger J, Kruse C, Mutch P, et al. The steady state pharmacokinetics of trientine in Wilson disease patients. Eur J of Clin Pharmacol. 2018; 74 (6): 731–6. 20. Catana AM, Medici V. Liver transplantation for Wilson disease. World J Hepatol. 2012; 4 (1): 5–10. Prispelo 10. 9. 2020 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 226 Rebeka Mukenauer¹*, Lara Medved²*, Petra Hrast³*, Nada Rotovnik Kozjek4* Klinični znaki pomanjkanja vitamina B12 pri vegetarijanskih in veganskih dietah Clinical Signs of Vitamin B12 Deficiency in Vegetarian and Vegan Diets IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: vitamin B12, pomanjkanje, vegetarijanstvo, veganstvo, klinični primer, subakutna kombinirana degeneracija hrbtenjače, prehranska dopolnila Prevalenca in vpliv pomanjkanja vitamina B12 se skozi življenjska obdobja spreminjata in najbolj ogrožata razvoj zarodka, starostnike in posameznike z različnimi izločevalni- mi prehranskimi strategijami, predvsem vegetarijance in vegane. Specifični načini pre- hranjevanja so poleg staranja najpogostejši dejavnik, ki doprinese k razvoju kliničnih stanj, povezanih s pomanjkanjem vitamina B12. V prispevku na osnovi kliničnega primera raz- pravljamo o vplivu pomanjkanja vitamina B12 pri veganskem načinu prehranjevanja. Pomanjkanje vitamina B12 povzroča spremembe celične presnove in pripomore k funk- cionalnemu opešanju in razvoju bolezenskih stanj, povezanih s staranjem. Prepoznan je vpliv na kognitivno popuščanje, razvoj srčno-žilnih bolezni, bolezni kosti, krvi in živčnega sistema. Danes je vodilni razlog za hipovitaminozo B12 v malabsorpciji vitamina iz pre- bavil. Zaloge vitamina B12 se nahajajo v jetrih in po prekinitvi vnosa zadostujejo za pri- bližno tri do šest let. Po tem obdobju se pojavi pomanjkanje, ki se lahko odraža celo kot degeneracija hrbtenjače ali pancitopenija. Zaradi tega je izredno pomembna pravočasna prepoznava stanja pomanjkanja in primerno zdravljenje. aBSTRaCT KEY WORDS: vitamin B12, deficiency, vegetarianism, veganism, clinical case, subacute combined degeneration of the spinal cord, dietary supplements The prevalence and impact of vitamin B12 deficiency change through different life sta- ges. Vitamin B12 deficiency is most dangerous for embryonic development, for elderly people, and individuals with different nutritional strategies, especially vegetarians and vegans. In addition to aging, specific nutritional habits are the most common factor, which increases the risk of developing clinical conditions associated with a lack of vitamin B12. In this article, we discuss the impact of vitamin B12 deficiency in a vegan diet based on 1 Rebeka Mukenauer, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; gregorc.rebeka@gmail.com 2 Lara Medved, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana ³ Petra Hrast, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 4 Izr. prof. dr. Nada Rotovnik Kozjek, dr. med., Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Enota za klinično prehrano, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana * Avtorji si delijo mesto prvega avtorja. 227Med Razgl. 2021; 60 (2): 227–38 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 227 a clinical case. A low intake of vitamin B12 causes changes in cellular metabolism and leads to functional weakening and the development of medical conditions associated with aging. The most commonly recognized are the impact on cognitive decline, the development of cardiovascular diseases, bone diseases, hematologic diseases and neurological disor- ders. Nowadays, the most common cause of vitamin B12 hypovitaminosis is the food- bound vitamin malabsorption in individuals. The amount of cobalamin stored in the liver is sufficient for approximately three to six years after dietary intake has been cut off. After that period, the deficit can appear as a degeneration of the spinal cord or pancytopenia. Vitamin B12 deficiency requires consistent diagnostics and adequate medical treatment. BIOKEMIJa IN FIZIOLOGIJa vITaMINa B12 Izraz vitamin B12 predstavlja skupino vodotopnih mikrohranil oz. oblik vitamina, ki jih človeško telo ni sposobno izgraditi. Ta skupina kobaltovih spojin ali kobala- minov vsebuje planarni obroč, v katerega je vezan posamezen kobaltov atom. Kobalt predstavlja funkcionalni del vitamina B12 in deluje kot encimski kofaktor v presnov- nih reakcijah, ki jih katalizira ta vitamin (4). Vitamin B12 spada med esencialna mikro- hranila, tako da je nujno uživanje zadostnega vnosa s hrano (dnevno vsaj 3 μg). Najdemo ga v hrani živalskega izvora, kot so rdeče meso, drobovina, ribe, jajca in mlečni izdel- ki (6–9). V 100 g kravjega mleka se nahaja 0,4–0,5 μg vitamina B12, 100 g drugih mle- čnih izdelkov vsebuje 3,6–4,2 μg, 100 g jajc pa 1,1–2,5 μg vitamina B12. Če upošteva- mo še izgube med kuhanjem in absorpcij- sko vrednost, te količine niso zadostne za zagotovitev priporočenega dnevnega vnosa vitamina B12. Najvišja tolerirana količina, zaužita s hrano ali prehranskimi dodatki, še ni bila določena, saj še ni zadovoljivih podatkov o toksičnosti tega vitamina (5). Vitamin B12 se zaradi kislega pH v želod- cu sprosti iz zaužite hrane in se z želodčno vezavno beljakovino R poveže v kompleks. Po vstopu v dvanajstnik se ta kompleks prebavi, vitamin B12 pa se veže na intrin- zični dejavnik, 50 kDa velik glikoprotein, ki nastaja v parietalnih celicah želodca in deluje kot prenašalna beljakovina za trans- 228 Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek Klinični znaki pomanjkanja … UvOD Prevalenca in vpliv pomanjkanja vitamina B12 se spreminjata skozi življenjska obdob- ja. Med najbolj ogrožene populacije spada- jo starostniki in nosečnice (1–3). Pomanjkanje vitamina B12 negativno vpliva na razvoj nevralne cevi in pripomore k razvoju priro- jene okvare. Ker k pomanjkanju vitamina B12 ključno doprinese starostno popuščanje delo- vanja prebavil, so specifični načini prehra- njevanja tako, poleg staranja, najpogostejši dejavnik, ki doprinese k razvoju kliničnih stanj, povezanih s pomanjkanjem vitamina B12 (4). Med sodobnimi trendi prehranje- vanja se vse bolj povečuje delež vegetari- jancev in veganov oz. ljudi, ki se odločijo iz svoje prehrane popolnoma izključiti izdelke živalskega izvora. Vzroki, ki jih za ta način prehranjevanja navajajo, so različni, od etičnih do ekoloških, mnogi posamezniki v ospredje postavljajo tudi skrb za lastno zdravje. Kljub temu da ima omenjen način prehranjevanja lahko potencialne koristi za zdravje posa- meznika, je nujno zavedanje, da je ob uvaja- nju sprememb na področju prehrane potreb- na zadostna mera znanja. Le na ta način lahko namreč nadomestimo potencialno zdravje ogrožajoča pomanjkanja in se jim učinkovi- to izognemo. Pomanjkanje vitamina B12 povzroča spremembe celične presnove in pri- pomore k funkcionalnemu opešanju in raz- voju bolezenskih stanj, povezanih s staranjem. Prepoznan je vpliv na kognitivno popuščanje, razvoj srčno-žilnih bolezni in bolezni kosti, krvi in živčnega sistema (5). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 228 port vitamina B12 v celico. Novonastali kompleks nato potuje do distalnega ileuma, kjer se veže na receptorje na sluznici in se z receptorsko endocitozo privzame v muko- zne celice ileuma. Znotraj celice se intrin- zični faktor razgradi, vitamin B12 pa se veže na transportno beljakovino transkobala- min II, kompleks vitamina B12 in trans- kobalamina II pa nato vstopi v krvni obtok. Kompleks prevzamejo jetrne celice, celice kostnega mozga in drugih organov; razpo- lovni čas zaradi hitrega privzema znaša pri- bližno eno uro. V citosolu celice je vitamin B12 kot kofaktor udeležen v pretvorbi homocisteina v metionin, v mitohondrijih celice pa vitamin B12 sodeluje v pretvorbi metilmalonil-CoA v sukcinil-CoA. Po vsto- pu v celice se vitamin B12 shranjuje v jetrih, kjer sta shranjena približno 2 mg vitamina B12, še 2 mg pa se nahajata drugje v tele- su (7–10). Cianokobalamin je sintetična oblika vitamina B12 in ga najpogosteje najdemo v prehranskih dopolnilih in z vitaminom B12 obogatenih živilih. Biološko aktivni obliki vitamina B12, metilkobalamin in deoksiadenozilkobalamin, pa sta tesno vpleteni v celično presnovo in v telesu sodelujeta kot kofaktorja pri izgradnji DNA, maščobnih kislin in mielina. Metilkoba- lamin je kofaktor encima metionin sinta- za, ki je potreben za pretvorbo homo- cisteina v metionin. Disfunkcija reakcij metilacije je vpletena v pomanjkljivo celi- čno izgradnjo številnih drugih biološko aktivnih skupin, ki igrajo pomembno vlogo v uravnavanju izražanja genov in delova- nju beljakovin. V sklopu teh reakcij pride tudi do pretvorbe metil-tetrahidrofolata (metil-THF) v tetrahidrofolat (THF), ki je potreben za izgradnjo pirimidinov. Pri pomanjkanju vitamina B12 se homo- cistein ne more pretvoriti v metionin, torej se tudi metil-THF ne more pretvoriti v THF, kar vodi v kopičenje homocisteina. Posledice so zmanjšana tvorba pirimidinov in upočasnjena izgradnja DNA, kar vodi v megaloblastno anemijo. Hiperhomocis- teinemija je dejavnik tveganja za arterij- sko in vensko trombozo. Zmanjšana izgrad- nja metionina vodi v pomanjkanje holina, zaradi česar je motena presnova nevronov v perifernem in osrednjem živčnem siste- mu. Adenozilkobalamin je kofaktor encima metilamalonil-koencim A (CoA) mutaza, ki pretvori metilmalonil-CoA v sukcinil-CoA. Pri pomanjkanju vitamina B12 torej pride do kopičenja metilmalonil-CoA, kar spre- meni izgradnjo maščobnih kislin v živčnih celicah. To vodi v nastanek nefizioloških maščobnih kislin, ki se vgrajujejo v maš- čobe celičnih membran, kar privede do demielinizacije in propada aksonov peri- fernega in osrednjega živčnega sistema (7, 9, 11–13). Vitamin B12 je vključen tudi v izgrad- njo živčnih prenašalcev (dopamin, seroto- nin), zato njegovo pomanjkanje, skupaj z visokimi koncentracijami homocisteina, vodi v razvoj psihiatričnih simptomov. Homocistein je namreč v visokih koncen- tracijah toksičen za nevrone, saj prekomer- no aktivira receptorje N-metil-D-aspartata (angl. N-methyl-D-aspartate receptor, NMDA- -receptor) (7, 9, 11–13). Zaradi ključne vloge v celični presno- vi tako pomanjkanje vitamina B12 vodi do presnovnih motenj, ki s starostjo doprine- sejo k razvoju kognitivnega popuščanja, raz- voju srčno-žilnih obolenj, bolezni kosti, krvi in živčnega sistema. Pomanjkanje vita- mina B12 se pokaže šele po izpraznitvi vseh telesnih zalog, tj. od tri do šest let po pre- kinitvi vnosa ali absorbcije (6–11). Pomanjkanje vitamina B12 se lahko pojavi zaradi različnih vzrokov (tabela 1). Diagnostika pomanjkanja vitamina B12 – Schillingov test Schillingov test opravljamo pri bolnikih, pri katerih je prisotno pomanjkanje vita- mina B12. S tem želimo oceniti, ali je to posledica pomanjkanja intrinzičnega dejav- nika. 229Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 229 Test je sestavljen iz štirih delov: • Schillingov test 1: Bolnik zaužije radio- aktivno označen vitamin B12, temu po eni do šestih urah sledi še injekcija neozna- čenega vitamina B12 v mišico. Nato meri- mo odstotek radioaktivno označenega vita- mina B12 v zbranem 24-urnem urinu. Ta odstotek je normalno večji od 9% vnese- ne količine. Pri bolniku z normalnim delo- vanjem ledvic nižja vrednost izločanja (pod 5 % vnesene količine) kaže na zmanj- šano absorpcijo vitamina B12 v črevesju. • Schillingov test 2: Opravimo ga v primeru zmanjšane vrednosti izločanja. Ponovimo Schillingov test 1, tokrat z radioaktivno označenim vitaminom B12, vezanim na prašičji intrinzični dejavnik. Če se pred- hodno zmanjšano izločanje sedaj izbolj- ša, je pomanjkanje vitamina B12 posle- dica pomanjkanja intrinzičnega dejavnika pri bolniku. • Schillingov test 3: Test ponovimo po dvotedenskem zdravljenju z antibiotiki. Če je izločanje sedaj izboljšano, je vzrok za slabo absorpcijo vitamina B12 razrast bakterij v črevesju. • Schillingov test 4: Dodatek pankreatičnih encimov izboljša absorpcijo vitamina B12 in izločanje v urinu, kar kaže na eksokrino pankreatično insuficienco (8, 11, 14, 15). 230 Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek Klinični znaki pomanjkanja … KLINIČNI PRIMER Klinični primer objavljamo z dovoljenjem bolnice in njene družinske zdravnice, ki nam je posredovala zapisane podatke. Bolnica je bila obravnavana v ambulanti družinske medicine Zdravstvenega doma Radovljica, nevrologa Splošne bolnišnice Jesenice in psihiatra Psihiatrične bolnišnice Begunje. Gospa, stara 41 let, zaposlena kot poslovodja, je prišla v ambulanto družinske medicine zaradi splošnega slabega počutja in občut- ka zaspanih nog. Opazila je težave z rav- notežjem, pri hoji po stopnicah navzdol in ni imela občutka pri speljevanju z avtom. Pojavilo se ji je mravljinčenje do spodnje- ga dela stegen. Zelo hitro se je utrudila. Težave so se ji začele pred pol leta in so se počasi stopnjevale. Pred tem je bila zdrava. Že nekaj let ni uživala hrane živalskega izvora – nič mesa, ne mlečnih izdelkov in jajc – bila je veganka. Ni jemala nobenih prehranskih dopolnil z vitaminom B12 ali injekcij hidroksokobalamina (OHB12) v mišico. Nevrološki pregled je pokazal okvaro globoke senzibilitete na spodnjih okončinah in mehke znake za možnost piramidne okvare na levi strani. Hematološke pre- iskave so pokazale makrocitno anemijo: levkociti 3,2 × 109/l (referenčne vrednosti: Tabela 1. Vzroki za pomanjkanje vitamina B12 (7, 9, 10). vzroki Primeri Avtoimunski vzroki perniciozna anemijaa, Sjögrenov sindrom Nizek vnos vitamina B12 vegani, vegetarijanci, alkoholiki, starejši ljudje Operacija pri pacientih po gastrektomiji ali resekciji črevesja Malabsorpcija atrofični gastritis, s Helicobacter Pylori povezan gastritis, Chronova bolezen, celiakijab, aklorhidrija, kronična pankreatična eksokrina insuficienca, razrast bakterij v tankem črevesju Zdravila oralni kontraceptivi, metformin, inhibitorji protonske črpalke, zaviralci histaminskega H2-receptorja, hormonska nadomestna terapija Genetski vzroki pomanjkanje transkobalamina II Drugi vzroki nosečnost, okužba gastrointestinalnega trakta s paraziti a Posledica pojava avtoprotiteles, ki so usmerjena proti parietalnim celicam želodca. Pomanjkanje intrinzičnega faktorja vodi v zmanjšano absorpcijo vitamina B12 v distalnem ileumu. b Vnetje črevesne stene vodi v moten privzem vitamina B12 v celice. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 230 4–10 × 109/l), hemoglobin 119 g/l (referen- čne vrednosti: 120–160 g/l), povprečni volumen eritrocita (angl. mean corpuscular volume, MCV) 112 fl (referenčne vrednosti: 81–94 fl). Ostale vrednosti hemograma so bile v mejah normale, prav tako vrednosti folne kisline in elektrolitov v krvi. Naslednji mesec so se simptomi stop- njevali. Vrednost hemoglobina je padla na 113 g/l in MCV se je zvišal na 114 fl, vred- nost vitamina B12 v krvi je bila 111 pmol/l (referenčne vrednosti: 128–648 pmol/l). Odklonila je zdravljenje z nadomeščanjem vitamina B12 z injekcijami, ker je verjela, da je bila ena injekcija tega zdravila za njeno prijateljico smrtonosna. En mesec kasneje je tožila o bolečinah v nogah. Kljub opozorilu o posledicah po- manjkanja vitamina B12 ni sprejela pred- loga za zdravljenje z injekcijami. Čez 14 me- secev od prvega pregleda je v službi padla na trtico, imela zaradi tega hude bolečine v križu in še težje hodila. RTG lumbosakralne hrbtenice ni pokazal odstopanj. Bolečine v trtici so se postopoma umirjale, ostali simptomi so bili še vedno prisotni. Dve leti od prvega obiska zdravnika se je v službi dogovorila za polovični delovni čas, a tudi štiri delovne ure so bile zanjo pre- naporne. Poleg že prisotnih simptomov so se namreč pojavile težave s koncentracijo in spominom, imela je upočasnjene misli. Obljubila je, da bo začela uživati mlečne izdelke in da si bo priskrbela prehranske dodatke z vitamini skupine B. Zdravljenje z injekcijami je še vedno odklanjala. Čez dve leti in štiri mesece se je stanje stopnjevalo: otekali so ji gležnji, prisotni so bili znaki polinevropatije in pojavila se je ataksija hoje. Tudi vrednosti krvne slike so se poslabšale, kazale so na pancitopenijo in stopnjevanje makrocitne anemije: levkoci- ti 3,4 × 109/l, eritrociti 2,7 × 1012/l (referen- čne vrednosti: 4,2–6,3 × 1012/l), hemoglobin 106 g/l, hematokrit 0,31 (referenčne vred- nosti: 0,36–0,54), MCV 115 fl, povprečna količina hemoglobina v eritrocitu (angl. mean corpuscular hemoglobin, MCH) 40 pg (referenčne vrednosti: 26–32 pg). Ostale vrednosti in diferencialna krvna slika so bile v mejah normale. RTG lumbosakralne hrbtenice v dveh projekcijah in RTG trtice v stranski projekciji je pokazal, da so spod- nji trije trtični segmenti izraziteje anguli- rani navzpred, kar bi bilo lahko razvojno ali starejše stanje po poškodbi, intervertebral- ni prostori so bili ledveno primerno široki in simetrični, spinalni kanal ni bil videti zožen. Pristala je na zdravljenje z injekcijo 1 ml ampule OHB12 v mišico. Vrednosti hemograma en mesec po zdravljenju so se popravile, a še niso bile zadovoljive: levkociti 4,5 × 109/l, eritrociti 2,9×1012/l, hemoglobin 111g/l, MCV 112 fl in železo v krvi 11,6 μmol/l (referenčne vrednosti: 10,7–28,6 μmol/l). Izvid preiska- ve urina je bil v mejah normale. Izvid nevrološkega pregleda dve leti in pol od prvega obiska lečečega zdravnika je pokazal naslednja odstopanja: moč fleksije v levem kolku je bila oslabljena, levo stegno atrofično, levi patelarni refleks polikine- tičen, ahilova refleksa obojestransko neiz- vabljiva. Teste koordinacije s spodnjimi okončinami je bolnica izvedla blago dozi- metrično in na spodnjih okončinah ni zazna- la vibracij. Hodila je paretično in ataktično. Klinična slika je ustrezala subakutni kom- binirani degeneraciji hrbtenjače (angl. suba- cute combined degeneration of the spinal cord, SADC). Bolnica je isti mesec pristala na nadalj- nje zdravljenje z injekcijami OHB12, v ampu- lah po 1ml. Prva dva dni je prejela pol ampu- le na dan, naslednja dva dni po dve ampuli na dan. Po aplikaciji petih ampul vitamina B12 v roku štirih dni se je raven vitamina B12 v krvi zvišala na 147 pmol/l. Izvid elektro- miografije je na dan pete prejete ampule pokazal znake bolezni, ki je zajemala večje število živcev (aksonske polinevropatije), izražene na spodnjih okončinah: prizadeto je bilo motorično in senzorično nitje. Glede na polifazijo je šlo za znake popravljanja. Iz 231Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 231 tujine je naročila tudi tablete z vitaminom B12. Naslednji mesec se ji je spomin izbolj- šal, hoja je bila manj nestabilna. Še vedno je bila upočasnjena. Prek meseca je preje- la še tri ampule OHB12; do tega trenutka je skupno prejela devet injekcij v mišico po 1ml OHB12. Ezofagogastroduodenoskopija ni pokazala odstopanj. Dva meseca kasneje so ji misli bolje tekle, še vedno je imela težave s spominom in zbranostjo. Gležnji ji niso več otekali. Izboljšalo se ji je ravnotežje. V zadnjem mesecu je začela s kolesarjenjem po rav- nem. Ni še zmogla hitrejše hoje ali hoje po stopnicah ter po neravnem terenu, ker je imela občutek trdih meč in težkih nog. Zjutraj je imela občutek omrtvelosti, ki je po razgibavanju izzvenel. Poskusila je s štiri- urnim delavnikom, vendar ga ni zmogla, zato je po štirih delovnih dneh ponovno šla v bolniški stalež. Zaradi pomanjkanja občut- ka v nogah še ni vozila avta. Nevrološki pre- gled je ponovno pokazal znake piramidne okvare na spodnjih okončinah, paretično in spastično hojo, senzibilitetni izpad za zbod- ljaj distalno od sredine goleni ter za vibra- cije na levi spodnji okončini. Psihiatrični pregled je potrdil anksiozno depresivno simptomatiko v sklopu prilagoditvene mot- nje. Želela je zdravljenje brez psihotropnih zdravil, zato se je vključila v program uče- nja obvladovanja stresnih, nevrotskih in čustvenih motenj. Tri leta po prvem obisku izbranega zdravnika oz. pet mesecev po zadnji preje- ti ampuli OHB12 ji je vrednost vitamina B12 v krvi ponovno padla na 86pmol/l, zato je prejela še pet injekcij OHB12 v mišico. Opustila je veganstvo. Naslednje pol leta se ji je stanje še naprej postopoma izboljševalo. Začela je telovaditi in se veliko gibati. Tri leta in pol po prvem pregledu MRI glave ni kazal odstopanj, prav tako nevrološki pregled. Raven vitamina B12 v krvi se je zvišala na 599 pmol/L. Vrnila se je v službo. Časovni pregled simptomov, znakov in odstopajočih laboratorijskih vrednosti hemoglobina, MCV in vitamina B12 glede na zdravljenje je prikazan v tabeli 2. POMaNJKaNJE vITaMINa B12 PRI PaCIENTIH Na vEGETaRIJaNSKI IN vEGaNSKI DIETI Klinični primer odraža kompleksno klinično sliko posameznika, ki se odloči za izključe- valni način prehranjevanja po tipu vegeta- rijanske ali veganske diete. V ospredju je nevrološka simptomatika, v ozadju pa šte- vilne klinične in socialne dileme. Pomanjkanje vitamina B12 pri tem načinu prehranjevanja se pojavlja pri tistih, ki dosledno sledijo vegetarijanski ali vegan- ski dieti in torej ne zaužijejo dovolj vitamina B12 s prehrano. Ob pojavu hematoloških, nevroloških in/ali psihiatričnih simpto- mov moramo pri bolniku, za katerega vemo, da ne uživa živalskih izdelkov, pomisliti na znižan vnos vitamina B12 (10). V literatu- ri se kot razlog za psihiatrične težave bol- nikov s hipovitaminozo B12 omenja njegova vloga pri izgradnji živčnih prenašalcev (serotonin, dopamin). Eden od razlogov naj bi bila tudi povišana koncentracija homo- cisteina, ki je nevrotoksičen in naj bi pre- komerno aktiviral NMDA-receptorje (11). Za ugotavljanje pomanjkanja vitamina B12 pri bolniku so pomembne anamneza, prehranska obravnava, klinična slika in laboratorijske preiskave. S prehransko obrav- navo želimo pridobiti predvsem podatke o bolnikovem preteklem in trenutnem nači- nu prehranjevanja ter podatke o verskih, eti- čnih in kulturnih zadržkih bolnika, ki so oblikovali njegove prehranjevalne navade. V prehranskem pregledu s kliničnim pre- gledom, meritvami sestave telesa in labo- ratorijskim pregledom določimo prehransko in presnovno stanje posameznika (16, 17). V klinični sliki ugotavljamo simptome in znake motenj hemopoeze (utrujenost, makrocitna anemija – povečan MCV, nizek 232 Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek Klinični znaki pomanjkanja … mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 232 233Med Razgl. 2021; 60 (2): št . Si m pt om i N ev ro lo šk i s ta tu s P si hi at ri čn i H bb M Cv c B 12 d Z dr av lje nj e m es ec ev a st at us (š t. a m pu l p o 1m l O H B 12 im .) 6 sp lo šn o sl ab o po ču tj e, u tr uj en os t, o bč ut ek z as pa ni h ok va ra g lo bo ke s en zi bi lit et e / 11 9 11 2 / / no g, t ež av e z  ra vn ot ež je m , n i i m el a ob ču tk a pr i h oj i na s po dn jih o ko nč in ah , m eh ki po s to pn ic ah n av zd ol in p ri sp el je va nj u z  av to m , zn ak i z a m ož no st p ira m id ne m ra vl jin če nj e no g do s po dn je ga d el a st eg en ok va re n a le vi s tr an i 7 st op nj ev an je / / 11 3 11 4 11 1 / 8 bo le či ne v  n og ah / / / / / / 20 bo le či ne v  t rt ic i z ar ad i p ad ca (p os to po m a iz zv en el e) , / / / / / / še b ol j o te že na h oj a 30 sl ab ša k on ce nt ra ci ja , p oz ab lji vo st , u po ča sn je ne m is li, / / / / / ne zm ož na z a de lo , p re ho d na v eg et ar ija ns ko d ie to 34 st op nj ev an je , o te ka nj e gl ež nj ev zn ak i p ol in ev ro pa ti je , a ta ks ija h oj e / 10 6 11 5 / 1 35 / / / 11 1 11 2 / 36 / kl in ič ni z na ki s ub ak ut ne k om bi - / / / 14 7 5 ni ra ne d eg en er ac ije h rb te nj ač e 37 ho ja m an j n es ta bi ln a, iz bo ljš ev an je s po m in a, / / / / / 3 še v ed no u po ča sn je na 39 m is li bo lje te kl e, g le žn ji ni so v eč o te ka li, iz bo ljš al o se je zn ak i p ira m id ne o kv ar e na s po dn jih an ks io zn o / / / / ra vn ot ež je , z ač el a s  ko le sa rje nj em p o ra vn em , n i z m og la ok on či na h, p ar et ič na in s pa st ič na de pr es iv na hi tr ej še h oj e al i h oj e po s to pn ic ah te r p o ne ra vn em te re nu , ho ja , s en zi bi lit et ni iz pa d za z bo dl ja j si m pt om at ik a ke r j e im el a ob ču te k tr di h m eč in t ež ki h no g, ju tr an ja di st al no o d sr ed i g ol en i i n za v ib ra ci je v  sk lo pu p ril ag o- ok or el os t, n i z m og la v oz it i a vt a, b ol ni šk i s ta le ž da lje na le vi s po dn ji ok on či ni di tv en e m ot nj e 42 op us ti la t ud i v eg et ar ija ns ko d ie to / / / / 86 5 48 si m pt om i i zz ve ne li, z ač el a te lo va di ti , z ak lju če k br ez o ds to pa nj / / / 59 9 / bo ln iš ke ga s ta le ža a  št ev ilo m es ec ev o d po ja va p rv ih s im pt om ov b ol ez ni ; b re fe re nč ne v re dn os ti : 1 20 –1 60 g/ l; c re fe re nč ne v re dn os ti : 8 1– 94 fl ; d re fe re nč ne v re dn os ti : 1 28 –6 48 pm ol /l Ta be la 2 .Č as ov ni p re gl ed s im pt om ov , z na ko v in o ds to pa jo či h la bo ra to rij sk ih v re dn os ti h em og lo bi na , p ov pr eč ne ga v ol um na e rit ro ci ta in v it am in a B 12 g le de n a zd ra vl je nj e. Š t.  – št ev ilo , H b  – he m og lo bi n, M CV  – p ov pr eč ni v ol um en e rit ro ci ta (a ng l. m ea n co rp us cu la r v ol um e) , O H B 12  – h id ro ks ok ob al am in , i m . – in tr am us ku la rn o. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 233 hemoglobin, hipersegmentirani nevtro- filci, nevtropenija, trombocitopenija, pan- citopenija), nevrološke znake (periferna nevropatija, ataksija, parestezije udov, erektilna disfunkcija, urinska inkontinen- ca) in psihiatrične znake (depresija, mani- ja, delirij, psihoza). Bolnik lahko toži za utrujenostjo, glavoboli in slabim počutjem. Ti simptomi se pojavljajo v začetnem obdobju bolezenskih stanj (ki lahko traja zelo dolgo), so mnogokrat subtilni in pri- kriti zaradi simptomov stresne presnove. Laboratorijske preiskave, ki jih pri takem bolniku opravimo, so hemogram, bio- kemijske preiskave, ki omogočajo sprem- ljanje presnove, in določitev koncentracije serumskega vitamina B12 in feritina (7, 9, 10, 16). Ker so posledice pomanjkanja vitami- na B12 resne in v določeni meri nepovrat- ne, sta zgodnja diagnostika in zdravljenje nujni. V kliničnem primeru je opisana SADC, ki je napredujoča in ireverzibilna bolezen, če pomanjkanje prepozno zdravi- mo. SADC je posledica demielinizacije in izgube aksonov v hrbtenjači. Procesa pri- zadeneta predvsem posteriorne in lateral- ne svežnje hrbtenjačne beline in s tem kortikospinalne in spinocerebelarne proge, ki se v njih nahajajo. Pri bolnikih najdemo parestezije in šibkost distalnih delov udov, značilne so tudi težave s hojo in spastičnost spodnjih okončin. Bolezen lahko vodi v opti- čno atrofijo, cerebralno demielinizacijo z encefalopatijo in demenco, v najhujšem primeru lahko bolnika priklene na posteljo ali vodi v komo (18). Ob preventivi in zdravljenju posledic rastlinsko orientiranih načinov prehra- njevanja pa se odpirajo tudi etične, psiho- loške, sociološke in okoljske dileme, ki presegajo okvir tega članka. Omeniti velja, da je način prehranjevanja namreč veli- kokrat posledica osebnostnih značilnosti in vpliva okolja. Nedorečen je tudi dejan- ski vpliv pridelave različnih prehranskih virov (19). NaDOMEšČaNJE vITaMINa B12 Povprečni dnevni vnos vitamina B12 pri prebivalcih evropskih držav znaša med 4,2 μg in 8,6 μg, kar zadostuje priporoče- nemu dnevnemu vnosu vitamina B12 (tabe- la 3). Raziskave so pokazale nizko vrednost vitamina B12 v krvi pri vegetarijancih. Pomanjkanje vitamina B12 so v 18 razi- skavah različnih držav dokazali pri 11–90% starejših, pri 62 % nosečnic, 25–86 % otrok in pri 21–41 % mladostnikov, ki so sledili različnim vegetarijanskim načinom pre- hranjevanja. Ker se pomanjkanje vitamina B12 lahko pojavi tudi pri vegetarijancih, ki ne uživajo mesa, mlečne izdelke in jajca pa (ang. lacto-ovo-vegetarian, LOV), je uporaba prehranskih nadomestil vitamina B12 nujna ne glede na vrsto vegetarijanske oz. vegan- ske diete (5, 20, 21). Slednje kaže tudi dej- stvo, da predstavljena bolnica ob pojavu simptomov in znakov pomanjkanja vita- mina B12 stanja ni uspela zadovoljivo izboljšati s prehodom iz veganske na vege- tarijansko dieto. Ozdravela je šele po hkrat- nem temeljitem zdravljenju z vitaminom B12 im. in prehodu na običajno prehrano brez izločevalnih diet. Težave zaradi malabsorbcije so lahko zelo izrazite pri starejših zaradi popuščanja funkcije prebavil in razvoja funkcionalne malabsorbcije (4). Dodatno k zmanjšanemu vnosu virov vitamina B12 pri starejših doprinesejo še manjši vnos mesa zaradi težav z žvečenjem. Znižana koncentracija vitamina B12 v krvi bi lahko bila tudi eden izmed dejavnikov tveganja za pojav de- mence in psihiatričnih težav starostnikov. Pogostost podhranjenosti in sarkopenije s starostjo narašča, zato je pri starejših pri- poročljivo zvečati vnos beljakovin in ne obratno (23). Glede na evropsko demo- grafsko sliko predstavlja pomanjkanje vita- mina B12 skrito prehransko težavo starajoče se populacije. Zaradi številnih zdravstvenih nevar- nosti je za uravnoteženo in raznoliko vege- tarijansko prehrano smiselna profesionalna 234 Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek Klinični znaki pomanjkanja … mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 234 prehranska obravnava s strani kliničnega dietetika. Dodaten razlog za takšno obrav- navo je, da tudi zmanjšan vnos nekaterih drugih hranil pri rastlinsko naravnanem načinu prehranjevanja posredno vpliva na absorbcijo vitamina B12. Za zdaj še ni spre- jetega enotnega mednarodnega soglasja glede nadomeščanja vitamina B12 pri vege- tarijancih. Tega lahko vegetarijanci nado- meščajo s hrano rastlinskega izvora z doda- nim vitaminom B12, s prehranskimi dodatki ali z injekcijami v mišico. V nekaterih drža- vah je določenim prehranskim izdelkom dodan vitamin B12, npr. kosmičem ali moki. Kljub temu pa je dodana količina raznolika, zato uživanje tovrstnih izdelkov ne zago- tavlja zadostnega vnosa ob odsotnosti uži- vanja ostalih virov vitamina B12 (5). Prehranski dodatki z vitaminom B12 Privzeta količina ob enkratnem peroralnem odmerku vitamina B12 v vrednosti 50 μg, 500 μg in 1 mg je pri zdravih posameznikih 1,5 μg, 9,7 μg in 13 μg. Ob zaužitju tablete s 50 μg vitamina B12 se torej absorbirajo 3 % vitamina B12, tablete s 500 μg 2 % in tablete z 1 mg 1 %. Glede na te podatke je za dosego priporočenega dnevnega vnosa vitamina B12 pri odraslih in starejših veganih (3 μg) najenostavnejši način nado- meščanja shema: 2 tableti po 1mg tedensko. 235Med Razgl. 2021; 60 (2): Tabela 3. Referenčne vrednosti priporočenega vnosa B12 po starosti in spreminjanje le-teh skozi zadnjih 30 let – naraščanje priporočenega dnevnega vnosa vitamina B12 skozi leta (22). Kjer ni opredeljeno dru- gače, starost navajamo v letih. PDV navajamo v enoti µg/dan. PDV – priporočen dnevni vnos populacije, DH – Ministrstvo za zdravje Združenega kraljestva (angl. UK Department of Health), SCF – Znanstveni odbor za hrano (angl. Scientific Committee for Food), IOM – Inštitut za medicino nacionalne akademije za zna- nost (angl. US Institute of Medicine of the National Academy of Sciences), Afssa – Francoska agencija za hrano (fran. Agence française de sécurité sanitaire des aliments), NL – Nizozemski inštitut za javno zdrav- je (angl. Health Council of the Netherlands), SZO – Svetovna zdravstena organizacija, FAO – Organizacija Združenih narodov za prehrano in kmetijstvo (angl. Food and Agriculture Organization), NCM – Prehranski priročnik ameriške akademije za prehrano in dietetiko (angl. Nutrition Care Manual), D-A-CH – nemško govo- reče države (Deutschland–Austria–Confoederatio Helvetica). Organizacija DH SCF IOM afssa NL SZO/FaO NCM D-a-CH (leto izida smernic) (1991) (1993) (1998) (2001) (2003) (2004) (2014) (2015) Starosta 7–12 6–11 7–12 0–12 6–11 7–12 6–11 ≥ 4 in < 12 PDV 0,4 0,5 0,5 0,5 0,5 0,7 0,5 0,8 Starost 1–3 1–3 1–3 1–3 1–3 1–3 ≥ 1 in < 2 ≥ 1 in < 4 PDV 0,5 0,7 0,9 0,8 0,7 0,9 0,6 1,0 Starost 4–6 4–6 4–8 4–6 4–8 4–6 2–5 ≥ 4 in < 7 PDV 0,8 0,9 1,2 1,1 1,3 1,2 0,8 4,5 Starost 7–10 7–10 9–13 7–9 9–13 7–9 6–9 ≥ 7 in < 10 PDV 1,0 1,0 1,8 1,4 2,0 1,8 1,3 1,8 Starost 11–14 11–14 14–18 10–12 14–18 10–18 10–17 ≥10 in <13 PDV 1,2 1,3 2,4 1,9 2,8 2,4 2,0 2,0 Starost 15–18 15–17 / 13–15 / / / ≥13 in <19 PDV 1,5 1,4 2,3 3,0 Starost / / / 16–19 / / / / PDV 2.4 Starost ≥ 19 ≥ 19 ≥ 19 ≥ 20 ≥ 19 ≥ 19 ≥ 18 ≥ 19 PDV 1,5 1,4 2,4 2,4 2,8 2,4 2,0 3,0 a starost v mesecih mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 235 Priporočeni dnevni vnos vitamina B12 je v Sloveniji za odrasle, stare med 19 in 65 let in starejše od 65 let, 3,0 μg, za nosečni- ce do četrtega meseca nosečnosti 3,5 μg in za doječe matere 4 μg. Kljub uživanju vita- mina B12 s prehranskimi dodatki se lahko zgodi, da ne uspemo preprečiti zmanjšanja telesnih zalog omenjenega vitamina (5, 21, 23). Cianokobalamin je najpogostejša upo- rabljena oblika prehranskega dopolnila vitamina B12 zaradi visoke stabilnosti, nizke cene in varnosti. Pomembno je upo- števati, da je uporaba multivitaminskih pripravkov lahko neučinkovita, saj vita- min C in baker zavirata prenašalni sistem vitamina B12 preko transportnih beljako- vin. V slovenskih lekarnah in nekaterih dru- gih trgovinah so dostopne različne oblike vitamina B12 z različno koncentracijo: tablete, žvečljive tablete, podjezične table- te, pršilo, tekočina. Ni dokazane razlike med absorpcijo vitamina B12 podjezične table- te ali običajne tablete (5). Raziskave o uporabi rastlinske hrane, bogate z vitaminom B12 (morske alge, gobe in fermentirana hrana), so obetajo- če, a je trenutno še premalo raziskanega, poleg tega pridelava takšne hrane še ni poenotena. Obetajoča je uporaba zobne paste z dodanim vitaminom B12, kot alter- nativa moki z dodatkom tega mikrohranila, saj se s toplotno obdelavo vsebnost vita- mina zmanjša. Potrebnih je več raziskav o učinkih uporabe rastlinske hrane z doda- nim vitaminom B12 in prehranskih doda- tkov tega mikrohranila pri vegetarijanski in veganski dieti (5). Zdravljenje pomanjkanja vitamina B12 Pri posamezniku z ugotovljeno hipovita- minozo vitamina B12 je potrebna prehran- ska obravnava. Specifično pomanjkanje vitamina B12 zdravimo nadomestno z injek- cijami OHB12 ali cianokobalamina v miši- co. OHB12 se nekoliko močneje veže na plazemske beljakovine in se ga zato manj izloči s sečem (24). V prvem obdobju ozdravimo slabokrv- nost in napolnimo izpraznjene zaloge vita- mina B12 v telesu. Temu sledi vzdrževalno zdravljenje. V Sloveniji je na voljo OHB12 v odmerku 1 mg. Za prvo obdobje zdrav- ljenja priporočamo od pet do šest injekcij v presledku enega do dveh dni (npr. 1 mg trikrat tedensko za 14 dni). Bolniki z nevro- loškimi znaki naj prejemajo OHB12 vsak drugi dan najmanj tri tedne. Pri bolnikih brez nevroloških znakov nadaljujemo vzdrževalno zdravljenje v enakem odmerku vsake tri mesece, pri tistih z nevrološkimi znaki pa vsak drugi mesec (24). Počutje bolnikov se izboljša že po nekaj dneh. Učinek na spremembe v osrednjem živčevju je slabši. Delno izboljšanje se lahko pričakuje v prvih šestih mesecih. Število retikulocitov v krvi narašča do tretjega dne in doseže vrh približno sedmi dan (retikulocitna kriza). Za retikulociti začne naraščati koncentracija hemoglobina v krvi in doseže normalne vrednosti v petih do šestih tednih (24). Dokazali so, da je zdravljenje s tableta- mi, ki vsebujejo vitamin B12, enako učin- kovito kot injekcije v mišico. To je prednost, saj so injekcije dražje, za bolnika boleče, poleg tega pa se lahko pojavijo zapleti (5). Da je ob prisotni nevrološki simptoma- tiki za uspešno zdravljenje potrebno več- tedensko temeljito nadomeščanje vitamina B12, je razvidno tudi iz našega kliničnega primera. Bolnica je po zdravljenju pomanj- kanja vitamina B12 povsem ozdravela, kar je velik uspeh, saj je nevrološka simpto- matika, kot že omenjeno, pogosto le delno popravljiva ali celo nepovratna. Zanimivo bi bilo videti, če bi bili res enako uspešni tudi pri peroralnem zdravljenju. Vzdrževalno zdravljenje pri bolnici ni bilo potrebno, saj ni šlo za patofiziološko težavo, ampak le za nezadosten vnos vitamina B12 s pre- hrano zaradi veganske diete, ki jo je bolni- ca med zdravljenjem opustila. 236 Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek Klinični znaki pomanjkanja … mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 236 ZaKLJUČEK Trenutna priporočila za uravnoteženo prehrano narekujejo tako zmanjšanje porabe živil živalskega izvora, kakor tudi povečano uživanje rastlinskih izdelkov. Ob tem pa se je dobro zavedati, da je prehrano posamezni- ka treba dopolniti z individualnimi pres- novnimi potrebami. Pri popolni izključitvi mesa, mlečnih proizvodov in jajc namreč tvegamo pomanjkanje življenjsko nujnih snovi, med drugim vitamina B12. Posledično se lahko možen pozitivni indirektni učinek (vezan na povprečno nižji indeks telesne mase) med vegetarijanci in vegani izbrane prehrane popolnoma izniči. Vse to odraža predstavljen klinični primer. Bolnica se ni zavedala nevarnosti veganske diete za svoje zdravje, videla je le njene prednosti. Simp- tomi in znaki pomanjkanja vitamina B12 so ogrožajoči in se v primeru nenadomeščanja stopnjujejo. Tako lahko blagi splošni utru- jenosti sledijo med drugim bolečine, polinevropatija, makrocitna anemija, pan- citopenija, depresija, s konstantno depriva- cijo vitamina B12 pa celo subakutna kom- binirana degeneracija hrbtenjače, ki je praviloma nepovratna, če jo zdravimo pre- pozno. Naša bolnica je na nek način imela srečo, da je bilo tudi zdravljenje nevrološke simptomatike povsem uspešno, čeprav je z njim odlašala. Odločitev o spremembi prehrane naj bi bila zato premišljena in pod- krepljena s primernim znanjem. Glede na to, da jo običajno spremljajo etične dileme, tako na ravni zdravstvenega varstva in socialnega sistema, kot težav okoljskega vpliva prehranskih virov, lahko sklepamo, da bi bila najboljša rešitev individualna prehranska obravnava vsakega posamezni- ka, še preden se ta odloči za izločevalno dieto. Glede na to, da prehranska obravnava nemalokrat presega okvire klasične medi- cinske obravnave, bi bilo smiselno tudi vključevanje drugih strokovnjakov z zna- njem psihologije. Z dosledno obravnavo bi tako lažje in primerneje določili vire in vred- nosti vitamina B12, ki bi ga moral po- sameznik potencialno zaužiti, da doseže priporočen dnevni vnos in se na ta način izogne opisanim neželenim posledicam pomanjkanja vitamina B12. 237Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 237 LITERaTURa 1. Dror DK, Allen LH. Effect of vitamin B12 deficiency on neurodevelopment in infants: Current knowledge and possible mechanisms. Nutr Rev. 2008; 66 (5): 250–5. 2. Thompson MD, Cole DE, Ray JG. Vitamin B-12 and neural tube defects: The Canadian experience. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (2): 697–701. 3. Green R. Is it time for vitamin B-12 fortification? What are the questions? Am J Clin Nutr. 2009; 89 (2): 712S–6S. 4. Baik HW, Russell RM. Vitamin B12 deficiency in the elderly. Annu Rev Nutr. 1999; 19: 357–77. 5. Rizzo G, Lagana AS, Rapisarda AM, et al. Vitamin B12 among vegetarians: Status, assessment and supple- mentation. Nutrients. 2016; 8 (12): 767. 6. Kräutler B. Biochemistry of B12-cofactors in human metabolism. Subcell Biochem. 2012; 56: 323–46. 7. Šuput D. Anemije. In: Pirkmajer S. Temelji patološke fiziologije. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo; 2019. p. 133–140. 8. Ankar A, Kumar A. Vitamin B12 deficiency. Statpearls [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2020 [citirano 2021 Mar 20]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441923/ 9. Obeid R, Heil SG, Verhoeven MMA, et al. Vitamin B12 intake from animal foods, biomarkers, and health aspects. Front Nutr. 2019; 28 (6): 93. 10. Shipton MJ, Thachil J. Vitamin B12 deficiency - a 21st century perspective. Clin Med (Lond). 2015; 15 (2): 145–50. 11. Poddar R, Paul S. Homocysteine–NMDA receptor-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase leads to neuronal cell death. J of Neurochem. 2009; 110 (3): 1095–106. 12. O’Leary F, Samman S. Vitamin B12 in health and disease. Nutrients. 2010; 2 (3): 299–316. 13. Jayaram N, Rao MG, Narasimha A, et al. Vitamin B12 levels and psychiatric symptomatology: A case series. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2013; 25 (2): 150–2. 14. Ramphul K, Mejias SG. Schilling test. Statpearls [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2020 [citirano 2021 Mar 20]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507784 15. Schich P, Nagalla S. What is the role of Schilling test in the diagnosis of megaloblastic anemia? [internet]. WebMD LLC; 2019 [citirano 2021 Mar 20]. Dosegljivo na: https://www.medscape.com/answers/204066-119219/ what-is-the-role-of-schilling-test-in-the-diagnosis-of-megaloblastic-anemia 16. Mlakar-Mastnak D, Kogovšek K, Rotovnik Kozjek N, et al. Klinična pot prehranske podpore na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Ljubljana: Enota za klinično prehrano, Onkološki inštitut Ljubljana; 2016. 17. Cederholm T, Barazzoni R, Austin P, et al. ESPEN guidelines on definition and terminology of clinical nutrition. Clin Nutr. 2017; 36 (1): 49–64. 18. Lindsay KW, Bone I, Fuller G. Neurology and neurosurgery illustrated e-book. 5th ed. Elsevier Health Sciences; 2010. p. 543–4. 19. Van Kernebeek HRJ, Oosting SJ, Feskens EJM, et al. The effect of nutritional quality on comparing environmental impacts of human diets. J of Cleaner Product. 2014; 73: 88–99. 20. Pawlak R, Parrott SJ, Raj S, et al. How prevalent is vitamin B12 deficiency among vegetarians? Nutr Rev. 2013; 71 (2): 110–7. 21. IVZ: Referenčne vrednosti za vnos vitaminov in mineralov – tabelarična priporočila za otroke, mladostnike, odrasle in starejše [internet]. Inštitut za varovanje zdravja Republike Slovenije; 2013 [citirano 2021 Mar 20]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/referencne_vrednosti_za_vnos.pdf 22. EFSA NDA Panel. Scientific opinion on dietary reference values for cobalamin (vitamin B12). EFSA Journal. 2015; 13 (7): 4150–64. 23. Norman K, Klaus S. Veganism, aging and longevity: New insight into old concepts. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2020; 23 (2): 145–50. 24. Zver S. Bolezni krvi in krvotvornih organov. In: Košnik M, Štajer D, Blinc A, et al. Interna medicina. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2018. p. 1099–247. Prispelo 29. 10. 2020 238 Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek Klinični znaki pomanjkanja … mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 238 Tjaša Tomažin1, Domen Plut2 Magnetnoresonančna preiskava telesa ploda Magnetic Resonance Imaging of the Fetal Body IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: prenatalna diagnostika, prirojene nepravilnosti prsnega koša, prirojene nepravilnosti trebušne votline, prirojena diafragmalna kila, anorektalna nepravilnost, multicistična displastična ledvica, gastroshiza Magnetnoresonančno slikanje ploda, ki se je kot dodatna slikovna diagnostična metoda sprva uporabljalo samo za ocenjevanje nepravilnosti na področju osrednjega živčevja, se v zadnjih letih (v primerih nezanesljivega ultrazvočnega pregleda) uveljavlja tudi na področju prsnega koša in trebušne votline. Za uveljavitev magnetnoresonančnega slika- nja ploda je bil ključen razvoj hitrih T2-poudarjenih sekvenc s spinskim odbojem z enim valom vzbujanja (angl. single-shot fast spin-echo), ki zagotavljajo dovolj kakovostno sliko kljub premikanju ploda. Indikacije za uporabo so številne, najpogosteje pa gre za ocenjevanje prisotnosti morebitnih prirojenih nepravilnosti ali tumorjev. Brezpogojne kontraindikacije za izvedbo slikanja zajemajo prisotnost srčnega spodbujevalnika ali fero- magnetnih vsadkov pri nosečnici in klavstrofobijo. Neželeni učinki slikanja do sedaj niso bili dokazani. Za vrednotenje preiskave je pomembno natančno poznavanje razvojne ana- tomije ploda, normalnih anatomskih različic in najpogostejših patoloških stanj. Natančnejša patoanatomska določitev nepravilnosti, prikaz njenega obsega ter morebitnih pridruženih bolezni so pomembni za napoved prognoze, načrtovanje obporodne in poporodne oskrbe, morebitnega kirurškega zdravljenja ali za odločitev o prekinitvi nosečnosti. aBSTRaCT KEY WORDS: prenatal diagnosis, congenital malformations of the thorax, congenital malformations of the abdomen, congenital diaphragmatic hernia, anorectal malformation, multicystic dysplastic kidney, gastroschisis In recent years, magnetic resonance imaging has become a valuable complementary imag- ing technique in cases of fetal body anomalies and diseases, for which ultrasonography is not conclusive. The development of single-shot fast spin-echo sequences was crucial because it has enabled the acquisition of high-quality images despite fetal motion arti- facts. There are quite a few indications for magnetic resonance imaging of the fetal body. The most common are congenital malformations and fetal tumors. Absolute contraindi- cations include maternal pacemakers, ferromagnetic implants, and claustrophobia. There are no known side effects of fetal magnetic resonance imaging. For proper interpretation 1 Tjaša Tomažin, dr. med., Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; tomazin.tjasaa@gmail.com 2 Asist. dr. Domen Plut, dr. med., Katedra za radiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 239Med Razgl. 2021; 60 (2): 239–49 • Pregledni članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 239 of imaging findings, radiologists should be familiar with the normal developmental anato- my of the fetus, possible anatomical variants, and the most common pathological find- ings. A precise description of imaging findings is important in the determination of pregnancy prognosis, prenatal and postnatal therapy, and potential surgical treatment. pogled v treh ravninah. Zaradi svojih pozi- tivnih lastnosti fetalno MR-slikanje posta- ja vse pomembnejši način diagnosticiranja nekaterih bolezni ploda, napovedovanja prognoze in končnega odločanja med pre- natalnim ali postnatalnim zdravljenjem oz. za morebitno prekinitev nosečnosti (2). SLIKOvNE TEHNIKE Glavno oviro pri razvoju fetalnega MR-sli- kanja je vrsto let predstavljalo gibanje ploda, saj so klasične tehnike slikanja z upo- rabo T1- in T2-poudarjenih sekvenc dol- gotrajne in močno občutljive na motnje zaradi premikanja. Razvoj hitrih sekvenc MR-slikanja je omogočil pridobitev kako- vostnih posnetkov, ki omogočajo natan- čno oceno telesa ploda. Za oceno standardno uporabljamo hitre T2-poudarjene sekven- ce s spinskim odbojem z enim valom vzbu- janja (angl. single-shot fast spin-echo, SSFSE). T1-poudarjene sekvence se uporabljajo redko, običajno kadar nas zanima prikaz maščobe, kalcifikacij ali krvavitev. Občasno uporabimo tudi difuzijsko obteženo slika- nje (angl. diffusion-weighted imaging, DWI), ki nam pomaga razločevati določene vrste tkiv (2). Prikaz plodovega srca je zaradi hitrega srčnega utripa in posledične izrazite obču- tljivosti slike na motnje zaradi premikanja poseben izziv. Za prikaz srca je najbolj uporabno slikanje z gradientnim odme- vom z neprekinjeno vzdolžno magnetizacijo med ponovitvami (angl. steady-state free-pre- cession, SSFP), ki ima zelo kratek čas zaje- manja signala, a vendarle zadovoljivo kakovost slike za prikaz srčnih votlih (3). To slikanje pri nas sicer še ni v klinični upo- rabi. 240 Tjaša Tomažin, Domen Plut Magnetnoresonančna preiskava telesa ploda UvOD Multidisciplinaren pristop k oskrbi ploda je v zadnjih letih privedel do napredka na področju zdravljenja ploda, fetoskopske kirurgije in obporodne oskrbe. Posledično se je pojavila potreba po natančnejši pre- natalni diagnostiki. UZ-preiskavi, ki še vedno predstavlja prvo in osnovno prese- jalno preiskavo prenatalne diagnostike, se je pridružila uporaba fetalnega MR-slikan- ja kot dopolnilne diagnostične metode. Sprva je bila uporaba omejena na dia- gnostiko nepravilnosti osrednjega živčevja, v zadnjem času pa se je uveljavila tudi za diagnostiko bolezni prsnega koša in tre- bušne votline (1). Fetalno MR-slikanje je neinvazivna dia- gnostična preiskava brez znanih takoj- šnjih neželenih stranskih učinkov ali poznih posledic (2). Kljub temu je v izogib more- bitnim učinkom na razvijajoči se plod s pre- iskavo priporočljivo počakati vsaj do 18. tedna nosečnosti, ko je tudi njena povednost zaradi večjega in manj gibljivega ploda boljša. Pri višji gestacijski starosti otroka je ocena organov pri preiskavi še natan- čnejša (2). Zato lahko, kadar pri prvem fetal- nem MR-slikanju bolezenskih sprememb ne moremo dokončno opredeliti, preiskavo kasneje ponovimo. V nasprotju z UZ, prikaz ploda s fetal- nim MR-slikanjem ni omejen s položajem ploda, debelostjo matere, majhno količino plodovnice, miomi maternice ali dvoplo- dovno nosečnostjo (3). Fetalno MR-slika- nje ima odlično prostorsko in kontrastno ločljivost, zaradi katerih je možno razločiti posamezne telesne dele ploda. Diagnostiko velikih in zapletenih nepravilnosti olajša- ta prikaz v širokem preglednem polju in mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 240 NORMaLEN RaZvOJ PRSNEGa KOša IN TREBUšNE vOTLINE Normalna plodova pljuča imajo enotno, sred- nje visoko jakost signala na T2-poudarjenem slikanju. Zorenje pljuč se kaže s povečanjem prostornine in zvišanjem jakosti T2-signala. Sagitalni in koronarni presek na ravni pre- pone kažeta jasno razmejitev prsnih in tre- bušnih organov, kar je pomemben znak pri diagnostiki prirojene diafragmalne kile (2). Na T2-poudarjenem slikanju imajo orga- ni, ki so izpolnjeni s tekočino (torej prebavna cev, urinski trakt in žolčni sistem), hiperin- tenziven signal. Črevo je sprva v celoti izpol- njeno s tekočino, po 13. tednu gestacijske sta- rosti pa v njem začne nastajati mekonij, ki počasi napreduje po tankem črevesu do debelega. Mekonij ima v proksimalnem delu črevesa visoko vsebnost tekočine, v distalnem delu pa vsebuje večji delež beljakovin in mineralov, ki mu dajejo hiperintenziven signal na T1- in hipointenziven na T2- -poudarjenem slikanju. Premer črevesa narašča z gestacijsko starostjo. V 20. tednu gestacijske starosti ima tanko črevo premer 2–3mm in debelo črevo 3–4mm, v 35. tednu pa tanko črevo v premeru meri 5–7 mm, debelo črevo pa 8–15mm. Žolčnik je možno prikazati od 18. gestacijskega tedna dalje, žol- čni vodi pa ponavadi niso vidni (2). Zgodaj v razvoju ploda večina eritro- poeze poteka v plodovih jetrih. Ta zaradi visoke vsebnosti železa iz fetalnega hemo- globina, beljakovin, bakra in cinka kažejo visoko jakost signala na T1- in nizko na T2- -poudarjenem slikanju (2). Vranica je vidna od 20. gestacijskega tedna dalje in kaže nizek in enoten signal na T2-poudarjenem slikanju, njegova jakost pa se z napredo- vanjem gestacije še niža (2). Ledvična skorja ima glede na ledvično sredico hipointenziven signal na T2-poudar- jenem slikanju. Razmerje v jakosti signala med skorjo in sredico ledvice se z gesta- cijsko dobo povečuje in doseže vrh ob roj- stvu ploda (2). INDIKaCIJE IN KONTRaINDIKaCIJE Indikacije za fetalno MR-slikanje telesa ploda so zajete v tabeli 1. 241Med Razgl. 2021; 60 (2): Tabela 1. Indikacije za MR-slikanje telesa ploda. Predel telesa ploda Nepravilnost in vrsta nepravilnosti Prsni koš prirojena diafragmalna kila prirojene nepravilnosti v razvoju pljuč • prirojena razvojna nepravilnost dihalnih poti • bronhopulmonalna sekvestracija • bronhialna atrezija • bronhogena cista nepravilnosti srca Trebušna votlina nepravilnosti prebavnega trakta • atrezija požiralnika • atrezija črevesa medenične cistične tvorbe • ovarijske ciste • anorektalne nepravilnosti tumorji trebušne votline • sakrokokcigealni teratom • limfatične nepravilnosti • ledvični tumorji • nevroblastom nepravilnosti sečil • sečni megamehur • multicistična displastična ledvica omfalokela in gastroshiza mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 241 Splošni omejitvi pri izvedbi fetalnega MR-slikanja sta visoka cena preiskave in omejena razpoložljivost naprav. Brezpo- gojne kontraindikacije zajemajo prisotnost srčnega spodbujevalnika ali feromagnet- nih vsadkov pri nosečnici in klavstrofobi- jo (2). NEPRavILNOSTI PRSNEGa KOša PLODa Prirojena diafragmalna kila Diafragmalna kila pomeni luknjo v tre- bušni preponi, skozi katero se v prsni koš boči trebušna vsebina, ki onemogoča nor- malen razvoj pljuč. Incidenca te nepravil- nosti je 1/4.000 živorojenih otrok. Smrtnost je kljub izboljšanim metodam zdravlje- nja visoka (do 30 %), predvsem v primer- ih obsežne kile in posledične izrazite hipo-plazije pljuč (4). Diagnozo je možno po-staviti z UZ-preiskavo, vendar se je zaradi razvoja novih postopkov zdravljenja, kot je fetoskopska zapora plodovega sap- nika, pojavila potreba po natančnejši pre- natalni oceni obsega nepravilnosti, to pa omogoča fetalno MR-slikanje. Prognoza je odvisna od strani nastanka nepravilno- sti, njenega položaja, časa pojava, vsebine kile in prostornine pljuč (1, 5). Primer obsežne prirojene diafragmalne kile je prikazan na sliki 1. Prirojene nepravilnosti v razvoju pljuč Prirojene razvojne nepravilnosti pljuč zaje- majo 5–18 % prirojenih nepravilnosti in se pojavljajo z incidenco približno 30–42/100.000 novorojencev (6, 7). Pojem združuje priro- jeno razvojno nepravilnost dihalnih poti, bronhopulmonalno sekvestracijo, bron- hialno atrezijo in bronhogene ciste. Vrsta nepravilnosti je odvisna od časa nastanka zapore tekom razvoja ploda in njenega mesta v bronhialnem vejevju. Zaradi pogosto mešanih okvar je natančna prenatalna dolo- čitev vrste nepravilnosti težka (1). Prirojena razvojna nepravilnost dihalnih poti (PRNDP) PRNDP, ki je bila predhodno poimenovana prirojena cistična adenomatoidna razvojna nepravilnost pljuč, zajema 30–40 % vseh prirojenih bolezni pljuč. Zanjo je značilno cistično spremenjeno pljučno tkivo, ki je povezano z bronhialnim vejevjem. PRNDP je zaradi značilnega cističnega videza obi- čajno prepoznana že z UZ. Vloga fetalnega MR-slikanja je predvsem v oceni prostor- nine spremenjenega tkiva v primerjavi s prostornino zdravih pljuč in natančnejši razmejitvi prizadetih pljučnih režnjev (1). Zdravljenje ni povsem dorečeno. Pri asimp- tomatskih bolnikih je priporočen konzer- 242 Tjaša Tomažin, Domen Plut Magnetnoresonančna preiskava telesa ploda A B C Slika 1. Deček, 24. teden gestacije. Prikazani so T2-poudarjeni posnetki v koronalni ravnini v treh različnih presekih. S puščicami so označene črevesne vijuge, ki izpolnjujejo levi del prsnega koša, kar je znak priro- jene diafragmalne kile. A – anteriorni presek, B – medialni presek, C – posteriorni presek, * – na slikah A in B je videti, da je v prsni koš herniiran tudi del želodca. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 242 vativen pristop. Le okoli 10 % bolnikov razvije simptome. Pri njih zdravljenje pote- ka kirurško, z odstranitvijo prizadetega dela pljuč (6). Bronhopulmonalna sekvestracija (BPS) BPS zajema do 6 % prirojenih pljučnih nepravilnosti. Predstavlja del nefunkcio- nalnega pljučnega tkiva, ki se običajno nahaja ob pljučih v prsnem košu ali v tre- bušni votlini tik pod prepono. BPS ni pove- zana z normalnim bronhopulmonalnim vejevjem in ima značilno prekrvavitev, ki navadno poteka preko aberantne sistemske arterije (8). Fetalno MR-slikanje omogoča natančno določitev lege BPS in prikaz sis- temskega arterijskega žilja (1). Zaradi možnih ponavljajočih se okužb, krvavitve, maligne preobrazbe tkiva in drugih zaple- tov je zdravljenje izbora kirurška odstra- nitev BPS (6). Bronhialna atrezija (BA) BA nastane zaradi motnje v razvoju dihal- nih poti na katerikoli višini bronhialnega vejevja. Domneva se, da je nastanek BA posledica znotrajmaternične ishemije (9). Dihalne poti distalno od atrezije se razširi- jo in izpolnijo s sluzjo (mukokela). Na UZ se kaže z neznačilno sliko hiperehogenih razpetih pljuč. Fetalno MR-slikanje omogoča prikaz mukokele s povišanim signalom na T2-poudarjeni sekvenci (1). Kirurško zdrav- ljenje je potrebno pri otrocih z zapleti, kot so ponavljajoče okužbe, dispneja ali hemo- ptize (10). Bronhogena cista (BC) BC je s tekočino izpolnjen in razširjen slepi konec sapnice, ki nastane kot posledica nepravilnega razvoja pračrevesa. Najpogo- steje jo najdemo v mediastinumu, v bliži- ni karine, redkeje se razvije v pljučnem parenhimu. Lahko pritiska na mediastinum ali na zračne poti in tako vodi v obstruk- tivno pljučno razširitev. Na UZ ima naj- večkrat videz preproste ciste mediastinuma. Povišan signal na T2-poudarjeni sekvenci omogoča natančen prikaz BC in morebitnih razširitev pljuč, ki nastanejo kot posledica bronhialne kompresije (1). Zdravljenje je kirurško z odstranitvijo ciste (11). Nepravilnosti srca Prirojene srčne napake so najpogostejše prirojene nepravilnosti in glavni vzrok smrti dojenčkov. Prikaz srčnih napak s fetal- nim MR-slikanjem je zaradi majhnosti plo- dovega srca, hitrega srčnega utripa in plo- dovega gibanja težaven. Zaenkrat je uporaba fetalnega MR-slikanja pri oceni nepravil- nosti srca omejena predvsem na razisko- valne namene in se le redko uporablja kot dodatna diagnostična metoda, ko ocena z UZ ni zanesljiva (3). Tovrstno slikanje pri nas še ni v klinični uporabi. NEPRavILNOSTI TREBUšNE vOTLINE PLODa Nepravilnosti prebavnega trakta Atrezija požiralnika Atrezija požiralnika nastane zaradi nepo- polne ločitve pračrevesa na spredaj ležečo dihalno pot in zadaj ležečo prebavno cev. Incidenca je 1/3.500 živorojenih otrok. Ločimo več različnih vrst atrezije požiral- nika. Z okoli 85-odstotno pojavnostjo je naj- pogostejša vrsta, za katero sta značilna proksimalen krn in distalna traheoezofa- gealna fistula (12). V 50 % primerov imajo novorojenčki z atrezijo požiralnika pridružene nepravil- nosti, ki si jih najlažje zapomnimo z mne- monično kratico VACTERL (13): • nepravilnosti vretenc, • analna atrezija, • srčne napake (angl. cardiac anomalies), • traheoezofagealna fistula, • ezofagealna atrezija, • renalne okvare, • nepravilnosti okončin (angl. limb anomalies). S prenatalno diagnostiko lahko ugotovimo okoli 40 % primerov atrezije požiralnika. 243Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 243 Prikaz proksimalnega krna je za atrezijo požiralnika patognomoničen, vendar je lahko otežen, saj si požiralnika na UZ-pregledih pogosto ne uspemo prikazati. Sum na atre- zijo požiralnika pri UZ-pregledu povečata majhen ali odsoten želodec in prisotnost povečane količine plodovnice (14). Postavitev diagnoze olajša fetalno MR-slikanje, ki zaradi visokokontrastne ločljivosti slika- nja s T2-poudarjeno sekvenco omogoča odličen prikaz razširjenega in s tekočino izpolnjenega proksimalnega krna. Omogoča tudi določitev razdalje med proksimalnim in distalnim krnom požiralnika, ki je pomemben podatek za načrtovanje kirur- ških posegov (1). Osnovno zdravljenje atre- zije požiralnika predstavlja zgodnja kirurška oskrba. Preživetje pri otrocih s to nepravil- nostjo omejujejo predvsem hude pridružene nepravilnosti (15). Atrezija črevesa Do atrezije črevesa pride pri 1/4.000 rojstev in verjetno nastane kot posledica ishemič- nega infarkta. Atrezija tankega črevesa je veliko pogostejša od atrezije debelega črevesa. Na UZ se kaže z razširjenimi čre- vesnimi vijugami, ki so izpolnjene s teko- čino. S pomočjo fetalnega MR-slikanja lahko mesto atrezije natančneje opredelimo, kar omogoča natančnejšo napoved prognoze bolezni. Izrazito zmanjšana količina meko- nija v danki je slab napovedni kazalec in lahko poleg atrezije črevesa nakazuje tudi na cistično fibrozo (1, 16). Osnovno zdrav- ljenje je kirurško, načrtovanje operacije pa je odvisno od mesta atrezije in dolžine ohranjenega črevesa. Zaradi napredka kirur- škega zdravljenja in možnosti popolne par- enteralne prehrane smrti bolnikov zaradi atrezije črevesa skorajda ni (17). Medenične cistične tvorbe Medenične cistične tvorbe so pogosta pre- natalna najdba. V to skupino uvrščamo ovarijske ciste, duplikacijske ciste, anorek- talne nepravilnosti in drugo. Čeprav so vidne na UZ, ima fetalno MR-slikanje pomembno vlogo predvsem pri diferen- cialni diagnostiki, saj omogoča natančnejšo opredelitev vrste in vsebine cist (1). Ovarijske ciste Ovarijske ciste so najpogosteje opažene medenične cistične tvorbe pri ženskih plodovih. Pojavijo se pri 1/2.600 nosečnosti, najpogosteje v tretjem trimesečju noseč- nosti, kot posledica vpliva hormonskega stanja nosečnice in v 50% spontano izgine- jo v prvih mesecih po rojstvu. UZ je meto- da izbora za diagnosticiranje enostavnih cist. Dodatna slikovna diagnostika je potreb- na samo v primeru zapletov (npr. krvavitev v cisto ali torzija), katerih posledica je povečanje ciste ali sprememba njene vse- bine. Takrat uporabimo fetalno MR-slika- nje, ki omogoča natančnejšo opredelitev ciste in načrtovanje kirurškega zdravlje- nja (1, 18). Če pride do torzije ali krvavitve v cisto v prenatalnem obdobju, sta po zago- tovljenem dozorevanju pljuč potrebna umetno sproženje poroda in čim zgodnejša operacija (19). Anorektalne nepravilnosti Napaka v razvoju urorektalnega pretina vodi v nepopolno ločitev prebavnega in uro- genitalnega trakta. Pojavi se pri 1/2.500– 5.000 živorojenih otrok. Anorektalne nepra- vilnosti so raznovrstne in zajemajo šte- vilna stanja (od preprostih napak, kot je membrana zadnjika, do kompleksnejše kloake). Ločitev med temi nepravilnostmi je pomembna zaradi različne prognoze (1). Z UZ-pregledom lahko posumimo na ano- rektalno nepravilnost v primeru s tekočino napolnjene in razširjene danke. Vendar UZ- diagnoza ni zanesljiva in zajema veliko diferencialno diagnostičnih možnosti, zato je za natančnejšo opredelitev nepravilno- sti uporabnejše fetalno MR-slikanje. Na fetalni MR-sliki se normalna danka prilega sečnemu mehurju in sega vsaj 10 mm pod njegov vrat (20). Zdravljenje novorojenčka 244 Tjaša Tomažin, Domen Plut Magnetnoresonančna preiskava telesa ploda mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 244 z anorektalno nepravilnostjo je odvisno od vrste nepravilnosti. Pri enostavnih oblikah se opravi takojšnja dokončna kirurška poprava, pri kompleksnejših oblikah pa se sprva napravi začasna kolostoma, ki ji kas- neje sledi dokončna kirurška oskrba nepra- vilnosti (21). Primer anorektalne nepravil- nosti, prikazan s fetalnim MR-slikanjem, je na sliki 2. Tumorji trebušne votline Sakrokokcigealni teratom Sakrokokcigealni teratom je najpogostejši med teratomi pri plodu. Razvije se na sprednji strani trtice in se razširi znotraj ali izven trebušne votline. Večina tovrstnih tera- tomov je benignih, njihova prognoza pa je odvisna predvsem od razraščanja v tre- bušni votlini in vdora v hrbtenični kanal (1). Plodovi s sakrokokcigealnim teratomom imajo visoko tveganje za prezgodnji porod in okoli 13–16 % obporodno smrtnost (22). Vloga fetalnega MR-slikanja je predvsem natančna določitev obsega tumorja in nje- govega vpliva na priležne organe. Ključna 245Med Razgl. 2021; 60 (2): je tudi določitev cističnih in čvrstih kom- ponent tumorja, saj ima to lahko pomem- ben vpliv na načrtovanje poroda. Cistične dele tumorja je namreč mogoče pred poro- dom izprazniti in s tem olajšati porod. Če je tumor večji od 5 cm, se priporoča porod s carskim rezom. Po porodu se ponavadi v nekaj dneh opravi kirurški izrez tumorja (1, 23). Limfatične nepravilnosti Limfatične nepravilnosti tvorijo cistično razširjeni limfatični vodi. Največkrat jih najdemo v vratni ali mediastinalni regiji, lahko pa nastanejo tudi drugod v prsnem košu ali trebušni votlini. Na UZ imajo videz večprekatnih anehogenih cističnih tvorb, ki v primeru znotrajcistične krva- vitve postanejo ehogene. Vloga fetalnega MR-slikanja pri diagnostiki limfatične nepravilnosti je določitev obsega tvorbe in njene vsebine. Če se tvorba nahaja v prsnem košu, je pomembna tudi ocena morebitne- ga pritiska na dihalne poti (1, 24). V splošnem velja, da je limfatične nepravilnosti treba A B Slika 2. Deklica z zapleteno anorektalno nepravilnostjo, 25. teden gestacije. Prikazana sta posnetka T2- -poudarjenega slikanja v sagitalni ravnini v dveh različnih presekih. Na posnetkih sta z debelo belo pušči- co in zvezdico (*) označeni cistični strukturi, ki predstavljata s tekočino izpolnjeni podvojeni nožnici. Tanka bela puščica na sliki B označuje z mekonijem izpolnjeno danko, ki sega le do višine dna sečnega mehurja, kar je značilno za anorektalno nepravilnost. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 245 zdraviti, saj se povečujejo sorazmerno z rastjo bolnika in pritiskajo na priležne organe. Kirurški izrez je dolgo veljal za terapijo izbora, v zadnjih 20 letih pa ga je nadome- stila manj invazivna transkutana sklero- terapija (25). Ledvični tumorji Približno 5 % perinatalnih tumorjev se raz- vije iz ledvic. Najpogostejši med njimi je mezoblastni nefrom. To je benigen mezen- himski ledvični tumor, ki se pojavlja v tre- tjem trimesečju nosečnosti. Na UZ se ponavadi kaže kot velika, dobro omejena enotna tvorba v ledvici (26). Fetalno MR-sli- kanje je najbolj natančna metoda za dolo- čitev mesta izvora tumorja in njegove velikosti, vendar enako kakor UZ ne omo- goča zanesljivega razlikovanja mezoblast- nega nefroma od drugih, sicer redkejših tumorjev, npr. Wilmsovega tumorja (27). Prognoza je po kirurški odstranitvi običaj- no dobra (26). Nevroblastom Nevroblastom je najpogostejši maligni tumor novorojencev in predstavlja 20 % neonatalnih malignomov. V neonatalnem obdobju se več kot 90 % nevroblastomov razvije v nadledvičnih žlezah, medtem ko se pri starejših otrocih tam pojavi le pri okoli 35 % primerov. Ponavadi so odkriti v tretjem trimesečju nosečnosti. Na UZ so najdbe neznačilne. Majhni fetalni nevro- blastomi imajo običajno videz hiperehogene mehkotkivne tvorbe in jih je težko ločiti od znotrajtrebušne pljučne sekvestracije ali maščobnega tkiva (26). Fetalno MR-slikan- je je uporabno za natančnejšo opredelitev obsega tumorja, oceno morebitnih jetrnih, pljučnih ali kostnih zasevkov ter v primeru cističnih tvorb za izključitev krvavitve v nadledvičnico (28). Prognoza novorojenčka s fetalnim nevroblastomom, ki ne ogroža življenja ali organov, je zelo dobra, saj ti pogosto spontano izginejo (26). V okoli 20% primerov pride do pritiska na hrbtenjačo, kar zahteva invazivnejše zdravljenje s stero- idi in kemoterapijo, ki ima prednost pred nevrokirurgijo in radioterapijo (29). Nepravilnosti sečil Sečni megamehur Diagnoza sečnega megamehurja se postavi, če dolga os mehurja na sagitalnem UZ-pre- seku meri več kot 30 mm v drugem ali več kot 50 mm v tretjem trimesečju nosečnosti (1). Najpogostejša vzroka za nastanek sta zaklopka in zožitev sečnice. Prenatalna postavitev diagnoze sečnega megamehurja je večinoma enostavna, težja je etiološka opredelitev vzrokov za njegov nastanek. Fetalno MR-slikanje omogoča boljšo opre- delitev vzrokov ter diferencialno diagno- stičnih možnosti kot UZ-pregled. Postavitev diagnoze sečnega megamehurja v prvem trimesečju nosečnosti je povezana s 25- -odstotno verjetnostjo za obstoj kromo- somskih napak ploda, zato je v takšnih pri- merih priporočljiva določitev kariotipa ploda, na podlagi katerega se lažje odloči o nadaljnjem ukrepanju (30). Pri hujših oblikah kromosomskih nepravilnosti je smiselno razmisliti o prekinitvi nosečno- sti, medtem ko pri enostavnejših oblikah zdravljenje sečnega megamehurja poteka z odpravo vzroka zapore (31). Multicistična displastična ledvica (MCDL) MCDL se pojavlja z incidenco 1/4.300 novo- rojenčkov in je najpogostejša prenatalna ledvična najdba. Pojavi se lahko enostran- sko, obojestransko ali pa v kombinaciji z drugimi nepravilnostmi sečil, kot so ektopičen sečevod, ureterovezikalna zožitev, ureterokela ali zaklopka sečnice. Približno 25 % enostranskih MCDL ima pridružene nepravilnosti tudi kontralateralno. Oboje- stranska MCDL običajno ni združljiva z živ- ljenjem. Prenatalni UZ predstavlja prvo stopnjo v diagnostiki MCDL. V primeru oteženega UZ-pregleda zaradi debelosti matere, manjše količine plodovnice ali 246 Tjaša Tomažin, Domen Plut Magnetnoresonančna preiskava telesa ploda mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 246 drugih razlogov, uporabimo fetalno MR- -slikanje. To omogoča natančen oboje- stranski prikaz ledvic in ločevanje MCDL od drugih cističnih ledvičnih bolezni, saj ciste pri MCDL značilno niso povezane med seboj (32). Prognoza ploda je ob izoli- rani enostranski MCDL ugodna. Po rojstvu se MCDL zaradi možnosti razvoja hiper- tenzije ali malignoma kirurško odstrani (33). Primer MCDL, prikazan s fetalnim MR-sli- kanjem, je na sliki 3. Omfalokela in gastroshiza Omfalokela je napaka v sprednji trebušni steni v predelu popka, skozi katerega se boči del črevesa ali ostali trebušni organi. Vsebino omfalokele prekriva membrana. Pojavi se pri 1/4.000 živorojenih otrok, v 72% primerov jo spremljajo pridružene nepravilnosti srca, sečil, spolovil, prebavil, mišično-kostnega sistema, živčevja ali glave in vratu. V 30–40% se pojavlja pri kromosomskih nepravilnostih (trisomijah 13 in 18). S prenatalnim UZ se dia- gnozo omfalokele uspešno postavi v 66–93% primerov. Fetalno MR-slikanje omogoča natančnejšo anatomsko oceno in zanesljivejšo diagnozo (34). Omfalokele so zaradi visoke pojavnosti pridruženih prirojenih nepra- vilnosti povezane z visoko umrljivostjo. Smrtnost v primeru pridruženih nepravilnosti dosega 80 % in naraste do 100 %, kadar so pridružene kromosomske ali srčno-žilne 247Med Razgl. 2021; 60 (2): napake. V primeru izolirane omfalokele se smrtnost zniža na 10% (35). Gastroshiza je izbočenje trebušne vse- bine skozi napako v trebušni steni, ki se nahaja desno ob popku. Pojavlja se pri 1/10.000 živorojenih otrok in je torej red- kejša od omfalokele (34). Razlikovanje med obema temelji predvsem na lokaciji napa- ke v trebušni steni in na podatku, da pri gastroshizi izbočeni del črevesa ni prekrit z membrano, temveč je v neposrednem stiku s plodovnico. Ločevanje med omen- jenima diagnozama je izrednega pomena, saj so gastroshizam pridružene nepravil- nosti redkejše ter blažje in največkrat pri- zadenejo prebavila v obliki atrezije ali stenoze. Fetalno MR-slikanje v primeru gastroshize prikaže v plodovnici prosto plavajoče črevesne vijuge, ujete skozi nepra- vilnost v trebušni steni, ki se nahaja desno od vstopa popkovnice. Razširitev vijug lahko nakazuje na nepravilnosti, kot sta atrezija ali stenoza (34). Pri bolnikih z gastro- shizo po končani kirurški oskrbi lahko pri- čakujemo odlično preživetje in pričakovan normalen razvoj (36). Primer gastroshize, prikazan s fetalnim MR-slikanjem, je na sliki 4. ZaKLJUČEK MR-slikanje pri plodu se uporablja kot dopolnilna diagnostična metoda za oceno A B C Slika 3. Deklica, 23. teden gestacije. Prikazani so posnetki T2-poudarjenega slikanja v različnih ravninah. S puščico je označena velika večprekatna cistična tvorba, ki se nahaja v trebuhu levo. Ciste med seboj niso povezane. Normalna leva ledvica v trebuhu ni bila prisotna. Opisano stanje je značilno za multicistično displas- tično ledvico. A – transverzalna ravnina, B – koronalna ravnina, C – sagitalna ravnina. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 247 nepravilnosti prsne in trebušne votline v primerih, ko natančna določitev diagno- ze samo z UZ ni možna. MR-slikanje ima odlično prostorsko in kontrastno ločljivost, omogoča prikaz v treh ravninah in zajema široko pregledno polje, kar še posebej olaj- 248 Tjaša Tomažin, Domen Plut Magnetnoresonančna preiskava telesa ploda ša oceno v primeru velikih in zapletenih nepravilnosti. V prihodnosti pričakujemo nadaljnje izboljšave pri tehniki slikanja, boljšo dostopnost MR-naprav in posledično vse večji pomen fetalnega MR-slikanja pri obravnavi ploda. LITERaTURa 1. Cassart M. Fetal body imaging: When is MRI indicated? J Belg Soc Radiol. 2017; 101 (Suppl 1): 3. 2. Saleem SN. Fetal MRI: An approach to practice: A review. J Adv Res. 2014; 5 (5): 507–23. 3. Dong SZ, Zhu M, Ji H, et al. Fetal cardiac MRI: A single center experience over 14-years on the potential utility as an adjunct to fetal technically inadequate echocardiography. Sci Rep. 2020; 10 (1): 123–73. 4. Kadir D, Lilja HE. Risk factors for postoperative mortality in congenital diaphragmatic hernia: A single-centre observational study. Pediatr Surg Int. 2017; 33 (3): 317–23. 5. Badillo A, Gingalewski C. Congenital diaphragmatic hernia: Treatment and outcomes. Semin Perinatol. 2014; 38 (2): 92–6. 6. Andrade CF, Ferreira HP, Fischer GB. Congenital lung malformations. J Bras Pneumol. 2011; 37 (2): 259–71. 7. Annunziata F, Bush A, Borgia F, et al. Congenital lung malformations: Unresolved issues and unanswered questions. Front Pediatr. 2019; 7: 239. 8. Halkic N, Cuénoud PF, Corthésy ME, et al. Pulmonary sequestration: A review of 26 cases. Eur J Cardiothorac Surg. 1998; 14 (2): 127–33. 9. Gipson MG, Cummings KW, Hurth KM. Bronchial atresia. Radiographics. 2009; 29 (5): 1531–5. 10. Wang Y, Dai W, Sun Y, et al. Congenital bronchial atresia: Diagnosis and treatment. Int J Med Sci. 2012; 9 (3): 207–12. 11. Sarper A, Ayten A, Golbasi I, et al. Bronchogenic cyst. Tex Heart Inst J. 2003; 30 (2): 105–8. A B Slika 4. Deček, 23. teden gestacije. Prikazana sta posnetka T2-poudarjene sekvence v dveh ravninah. S  puščico je označeno izbočenje črevesnih vijug. Črevesne vijuge niso obdane z  membrano, napaka v sprednji trebušni steni pa je ob popkovnici, kar sta značilnosti, ki nakazujeta diagnozo gastroshize. A – transverzalna ravnina, B – sagitalna ravnina. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 248 12. Chittmittrapap S, Spitz L, Kiely EM, et al. Oesophageal atresia and associated anomalies. Arch Dis Child. 1989; 64 (3): 364–8. 13. Spitz L. Oesophageal atresia. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 24. 14. Ethun CG, Fallon SC, Cassady CI, et al. Fetal MRI improves diagnostic accuracy in patients referred to a fetal center for suspected esophageal atresia. J Pediatr Surg. 2014; 49 (5): 712–5. 15. Pinheiro PF, Simões e Silva AC, Pereira RM. Current knowledge on esophageal atresia. World J Gastroenterol. 2012; 18 (28): 3662–72. 16. Rubio EI, Blask AR, Badillo AT, et al. Prenatal magnetic resonance and ultrasonographic findings in small- bowel obstruction: Imaging clues and postnatal outcomes. Pediatr Radiol. 2017; 47 (4): 411–21. 17. Osuchukwu OO, Rentea RM. Ileal Atresia. Statpearls [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 [citirano 2020 Oct 10]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557400/ 18. Nemec U, Nemec SF, Bettelheim D, et al. Ovarian cysts on prenatal MRI. Eur J Radiol. 2012; 81 (8): 1937–44. 19. Akın MA, Akın L, Özbek S, et al. Fetal-neonatal ovarian cysts – their monitoring and management: Retrospective evaluation of 20 cases and review of the literature. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2010; 2 (1): 28–33. 20. Podberesky DJ, Towbin AJ, Eltomey MA, et al. Magnetic resonance imaging of anorectal malformations. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2013; 21 (4): 791–812. 21. Gangopadhyay AN, Pandey V. Anorectal malformations. J Indian Assoc Pediatr Surg. 2015; 20 (1): 10–5. 22. Firszt OP, Myga-Porosiło J, Pośpieszny K, et al. Radiological features of sacrococcygeal teratomas in fetal magnetic resonance imaging and computed tomography: A case report. Pol J Radiol. 2018; 83: e19–23. 23. Peiró JL, Sbragia L, Scorletti F, et al. Management of fetal teratomas. Pediatr Surg Int. 2016; 32 (7): 635–47. 24. Lal A, Gupta P, Singhal M, et al. Abdominal lymphatic malformation: Spectrum of imaging findings. Indian J Radiol Imaging. 2016; 26 (4): 423–8. 25. Elluru RG, Balakrishnan K, Padua HM. Lymphatic malformations: Diagnosis and management. Semin Pediatr Surg. 2014; 23 (4): 178–85. 26. Cho JY, Lee YH. Fetal tumors: Prenatal ultrasonographic findings and clinical characteristics. Ultrasonography. 2014; 33 (4): 240–51. 27. Singh SP. Mesoblastic nephroma imaging [internet]. Medscape; 2019 [citirano 2020 Oct 22]. Dosegljivo na: https://emedicine.medscape.com/article/411147-overview 28. Werner H, Daltro P, Davaus T, et al. Fetal neuroblastoma: Ultrasonography and magnetic resonance imaging findings in the prenatal and postnatal IV-S stage. Obstet Gynecol Sci. 2016; 59 (5): 407–10. 29. Fisher JPH, Tweddle DA. Neonatal neuroblastoma. Semin Fetal Neonatal Med. 2012; 17 (4): 207–15. 30. Hindryckx A, De Catte L. Prenatal diagnosis of congenital renal and urinary tract malformations. Facts Views Vis Obgyn. 2011; 3 (3): 165–74. 31. She F, Dong S, Yuan B, et al. Diagnosis of fetal megacystis with chromosomal abnormality by 2D prenatal ultrasound: A case report. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (46): e8589. 32. Ji H, Dong SZ. Magnetic resonance imaging for evaluation of foetal multicystic dysplastic kidney. Eur J Radiol. 2018; 108: 128–32. 33. van Eijk L, Cohen-Overbeek TE, den Hollander NS, et al. Unilateral multicystic dysplastic kidney: A combined pre- and postnatal assessment. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002; 19 (2): 180–3. 34. Matos APP, Duarte LB, Castro PT, et al. Evaluation of the fetal abdomen by magnetic resonance imaging part 2: Abdominal wall defects and tumors. Radiol Bras. 2018; 51 (3): 187–92. 35. Emanuel PG, Garcia GI, Angtuaco TL. Prenatal detection of anterior abdominal wall defects with US. Radiographics. 1995; 15 (3): 517–30. 36. Henrich K, Huemmer HP, Reingruber B, et al. Gastroschisis and omphalocele: Treatments and long-term outcomes. Pediatr Surg Int. 2008; 24 (2): 167–73. Prispelo 10. 11. 2020 249Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 249 Septanazal® hitro odmaši nos, varuje in celi. Vaš nos je dragocen inštrument. Deluje že v prvih minutah. www.septanazal.si vO t ih se posvelenih učinkeganju in než tančno prabo naed uporrP macvnikom ali s faradre z zetujt odilo! ve naiteber om.evt mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 250 Tanja Košak Soklič1, Breda Barbič-Žagar2, Tjaša Debelak3 Učinek kombiniranega pršila s ksilometazolinom in z dekspantenolom (Septanazal®) na nosno kongestijo po operativnem posegu v nosu in obnosnih votlinah Effect of the Xylometazoline and Dexpanthenol Combination Nasal Spray (Septanazal®) on Nasal Congestion in Patients After Surgery in the Nose and Paranasal Cavity IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: kronični rinosinuzitis, postoperativno zdravljenje, nosna kongestija, ksilometazolin, dekspantenol, nosno pršilo, kombinirano pršilo IZHODIŠČA. Kronični rinosinuzitis prizadene 10,9 % Evropejcev in močno vpliva na bol- nikovo počutje ter njegovo kakovost življenja. Če z zdravili ne dosežemo pričakovanega izboljšanja, sledi kirurško zdravljenje, katerega uspešnost je odvisna od hitrosti celjenja nosne sluznice in obnovitve mukociliarnega transporta. Cilj klinične raziskave je bil pri- merjati učinkovitost in varnost kombiniranega pršila s ksilometazolinom in z dekspante- nolom (Septanazal®) ter ksilometazolina pri nosni kongestiji in ugotoviti učinek dekspan- tenola na celjenje nosne sluznice pri bolnikih po operativnem posegu v področju nosu in obnosnih votlin. METODE. V raziskavo je bilo vključenih 40 bolnikov s kroničnim rino- sinuzitisom po endoskopski operaciji obnosnih votlin. V času sedemdnevnega zdravlje- nja smo na treh kontrolnih obiskih spremljali učinkovitost (zdravnikova ocena konge- stije z rinoskopijo, bolnikova subjektivna ocena zamašenosti nosu z vizualno analogno lestvico, kakovost življenja z vprašalnikom SNOT-22 (angl. sino-nasal outcome test-22), bol- nikova subjektivna ocena simptomov, globalna ocena izboljšanja znakov in simptomov med zdravljenjem) in varnost (beleženje neželenih dogodkov). REZULTATI. Po sedmih dneh zdravljenja se je povečala prehodnost nosu, zmanjšala zamašenost nosu (–46 % ksilome- tazolin, –70% kombinirano pršilo) in občutek oviranega dihanja skozi nos (–41% (p=0,031) ksilometazolin, –49 % (p = 0,004) kombinirano pršilo). Obe zdravili zmanjšata kongesti- jo že v prvi minuti po aplikaciji in ne povzročita povratne nosne kongestije. Kombinirano pršilo je zmanjšalo tudi druge simptome, kot so nabreklost nosne sluznice, krvavitev, rdečina, kihanje, draženje v nosu, nosni izcedek. Gost izcedek se je zmanjšal za 61%, izbolj- šala sta se globalna ocena izboljšanja znakov in simptomov med zdravljenjem in kako- vost življenja bolnikov. V skupini, zdravljeni s kombiniranim pršilom, ni bilo neželenih 1 Asist. dr. Tanja Košak Soklič, dr. med., Katedra za otorinolaringologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; tanja.soklic@kclj.si 2 Breda Barbič-Žagar, dr. med., Krka, d. d., Novo mesto, Dunajska cesta 65, 1000 Ljubljana; breda.zagar@krka.biz 3 Tjaša Debelak, mag. farm., Krka, d. d., Novo mesto, Dunajska cesta 65, 1000 Ljubljana; tjasa.debelak@krka.biz 251Med Razgl. 2021; 60 (2): 251–64 • Sponzoriran članek mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 251 učinkov. RAZPRAVA. Kombinirano pršilo s ksilometazolinom in z dekspantenolom Septanazal® je dokazano učinkovita in varna izbira za zdravljenje zamašenosti nosu in pospeševanje celjenja z manj krvavitvami iz nosu ter zmanjšanimi drugimi motečimi simptomi pri bolnikih s kroničnim rinosinuzitisom po endoskopskem operativnem pose- gu obnosnih votlin. aBSTRaCT KEY WORDS: chronic rhinosinusitis, postoperative treatment, nasal congestion, xylometazoline, dexpanthenol, nasal spray, combination spray BACKGROUNDS. In Europe, chronic rhinosinusitis affects 10.9% of the population. It dra- matically affects the patient’s well-being and quality of life. Surgical treatment is pro- posed in cases where medical treatment is not successful. The success of the surgery depends on the rate of postoperative healing of nasal mucosa and the restoration of muco- ciliary transport. The objective of this clinical study was to compare the efficacy and safe- ty of the xylometazoline and dexpanthenol combination nasal spray (Septanazal®) and of xylometazoline alone in nasal congestion, and to determine the effect of dexpanthe- nol on the healing of nasal mucosa in patients after surgery of the nose and paranasal cavities. METHODS. The clinical trial included 40 patients with chronic rhinosinusitis after endoscopic paranasal sinus surgery. Efficacy (doctor’s assessment of the congestion based on rhinoscopy, patient’s subjective assessment of the nasal congestion based on the Visual Analogue Scale, quality of life assessment based on the Sino-Nasal Outcome Test, patient’s subjective assessment of symptoms, Global Assessment of Improvement from Baseline) and safety (collection of data on adverse events) were monitored at three control visits scheduled during the seven-day treatment period. RESULTS. After the seven- day treatment, the passage of the nose increased, nasal congestion decreased (–46% xylo- metazoline, –70% combination nasal spray), and the sense of nasal respiration obstruction decreased (–41% (p = 0.031) xylometazoline, –49% (p = 0.004) combination nasal spray). Both medicinal products decrease congestion within the first minute after administra- tion and do not cause recurrence of nasal congestion. In addition, the combination nasal spray decreased other symptoms, such as swelling of the nasal mucosa, bleeding, red- ness, sneezing, nose irritation, and nasal discharge. Thick nasal discharge decreased by 61%, while the results of the Global Assessment of Improvement from Baseline as well as the patient’s quality of life improved. No adverse reactions were recorded in the group treated with combination nasal spray. DISCUSSION. The combination of xylometazoli- ne and dexpanthenol in Septanazal® nasal spray has been demonstrated as effective and safe in the treatment of nasal congestion and promotion of the healing process with less nosebleeds and other disturbing symptoms in patients with chronic rhinosinusitis after endoscopic paranasal sinus surgery. 252 Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak Učinek kombiniranega pršila … mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 252 IZHODIšČa Kronični rinosinuzitis (KRS), vnetje sluznice nosu in obnosnih votlin, ki vztraja več kot 12 tednov z občasnimi poslabšanji, priza- dene v povprečju 10,9 % evropskega pre- bivalstva (1, 2). Fenotipsko ga delimo na KRS z nosnimi polipi in KRS brez nosnih polipov. Pri KRS morata biti prisotna vsaj dva simptoma – zamašenost in/ali izcedek iz nosnic ali nazaj v žrelo, obrazna boleči- na ali pritisk in poslabšanje ali izguba voha (2). KRS močno vpliva na kakovost življenja bolnikov, saj lahko vpliva na spa- nec, razpoloženje ter vodi v utrujenost, lahko povzroči kašelj, nezdravljen pa pri bol- nikih z astmo poslabša potek bolezni (3, 4). Bolniki s KRS, ki z zdravili ne dosežejo pri- čakovanega izboljšanja kakovosti življe- nja, so kandidati za endoskopsko kirurško zdravljenje (2). Endoskopski kirurški poseg zaradi manipulacije z endoskopom in inštrumen- ti povzroči mehanske poškodbe nosne sluz- nice, lahko tudi pod njo ležečih kosti in hrustanca. Mikropoškodbe nosne sluznice so tudi posledica vstavljanja in odstranje- vanja pooperativne nosne tamponade; poškodovana sluznica na robovih novih odprtin v sinuse je pri KRS že sicer kroni- čno vneta, sluznične migetalke so okvarjene in razredčene, s tem pa je mukociliarni tran- sport zmanjšan ali celo neuspešen. Podoben vpliv imajo tudi nekateri nosni dekongestivi v višjih jakostih (5). Celjenje sluznice nosu in sinusov po endoskopski operaciji je organiziran proces. Prva faza celjenja, ki traja do 14 dni po ope- raciji, je ustavljanje krvavitve iz prekinje- nih žil, vazokonstrikcija in nabiranje krvnih strdkov; ugodno za bolnika in uspeh ope- racije je, da je ta faza čim krajša. V prvih 24 urah po posegu se že začne tudi druga faza celjenja – vnetje z infiltracijo nevtrofilnih granulocitov in nato makrofagov, ki odstra- nijo odmrle celice ter dele tkiva. Tretja faza celjenja, razraščanje novega veziva in vraš- čanje novih žil, se začne štiri dni po pose- gu. Zadnja faza celjenja, remodeliranje in zorenje brazgotin, traja še več mesecev po posegu (6–8). Vse to pripelje do nabiranja sluzi, nastajanja zasušenih oblog in krvnih strdkov, ki otežujejo prehodnost nosu. Če se zaradi okvare mukociliarnega transporta prekomerno pomnoži biofilm bakterij na nosni sluznici ali pride celo do pooperativ- ne okužbe, se celjenje upočasni, bolniki imajo dlje časa krvav in gost izcedek iz nosu, zamašen nos ter več pooperativnih bolečin. Po operativnem posegu v nosu se lahko pojavijo tudi kihanje, draženje in rdečina sluznice ali kože ob vhodu v nosnici (9). V pooperativnem zdravljenju ran po operacijah sluznic je že desetletja pomemb- na lokalna uporaba dekspantenola, saj pod- pira celjenje ran, kar so ugotovili v več raziskavah (10–13). Dodatek dekspanteno- la je dokazano pripomogel k večji tera- pevtski učinkovitosti nosnih dekongestivov v več dvojno slepih randomiziranih kon- troliranih kliničnih raziskavah (10, 14, 15). Predpostavlja se, da k boljšim rezultatom zdravljenja z dekongestivi, ki imajo dodan dekspantenol, pripomoreta zaščitni učinek dekspantenola na epitelij nosne sluznice in njegov vpliv na mukociliarni transport (5). Cilj klinične raziskave je bil primerjati učinkovitost in varnost kombiniranega nos- nega pršila s ksilometazolinom in deks- pantenolom s pršilom, ki vsebuje le ksilo- metazolin, pri nosni kongestiji ter ugotoviti učinek dodanega dekspantenola na celjenje kronično vnete nosne sluznice pri bolnikih s KRS po endoskopskem operativnem pose- gu obnosnih votlin. Prav tako sta nas zani- mala nastanek povratne nosne kongestije (angl. rebound effect) in hitrost nastopa učinka delovanja. Zdravilo Septanazal® je kombinirano pršilo, ki vsebuje ksilometazolinijev klorid (v nadaljevanju naveden kot ksilometazo- lin) in dekspantenol. Ksilometazolin je sim- patikomimetična učinkovina, ki deluje na α-adrenergične receptorje v arteriolah nosne sluznice in z vazokonstrikcijo zmanjšuje 253Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 253 nabreklost nosne sluznice in s tem zama- šenost nosu (16–18). Dekspantenol je deri- vat pantotenske kisline, ki pospešuje celjenje ran, dokazano zmanjša vnetje in dra- ženje nosne sluznice, navlaži nosno sluznico, pripomore k zmanjšanju njene nabreklosti in sinergistično podpira vazokonstrikcijski učinek ksilometazolina (10, 13, 19, 20). METODE Mednarodna randomizirana primerjalna dvojno slepa prospektivna klinična razi- skava je potekala v Sloveniji in na Hrvaškem od marca leta 2017 do marca leta 2018. Vključenih je bilo 40 bolnikov (starih 18–60 let) s KRS z nosnimi polipi in KRS brez nos- nih polipov, ki so prestali endoskopski ope- rativni poseg obnosnih votlin. Bolnikom, ki so ustrezali vključitvenim merilom, je bilo naključno dodeljeno zdravljenje z enim od dveh preizkušanih zdravil (PZ) v obliki pršila za nos (raztopine), in sicer s pršilom, ki vsebuje ksilometazolin (1 mg ksilometa- zolinijevega klorida v 1 ml zdravila), ali s kombiniranim pršilom, ki vsebuje ksilo- metazolin in dekspantenol (Septanazal®; 1mg ksilometazolinijevega klorida in 50mg dekspantenola v 1 ml zdravila). Zdravljenje bolnikov je v obeh skupinah potekalo enako: en razpršek PZ v vsako nosnico trikrat na dan (zjutraj, popoldan in zvečer). Bolniki v kli- nično raziskavo niso bili vključeni v primeru: • preobčutljivosti na zdravilni učinkovini ali katerokoli pomožno snov, • suhega vnetja nosne sluznice, • zdravljenja z zdravili za lokalno ali sistemsko zdravljenje gripe, • zdravljenja s simpatikomimetiki, • zdravljenja z zaviralci monoaminooksidaze, • zdravljenja z drugimi zdravili, ki bi lahko povišala krvni tlak, • sočasnega zdravljenja z drugimi nosnimi dekongestivi, • akutno uvedenega zdravljenja s kortiko- steroidi, • medikamentoznega rinitisa, • feokromocitoma, • povišanega intraokularnega tlaka, • okužbe dihal ali žrela v dveh tednih pred prvim obiskom (vključno z vnetjem sred- njega ušesa), zdravljene z antibiotiki, • stanja po kirurški odstranitvi hipofize skozi nos (transsfenoidalna hipofizekto- mija), • stanja po drugih kirurških posegih, pri katerih je izpostavljena dura mater, • stanja po poškodbi nosu manj kot tri mesece pred raziskavo, • kajenja v obdobju šestih mesecev pred raziskavo, • nosečnosti ali dojenja ali • sodelovanja v drugi klinični raziskavi v zadnjih 30 dneh. Zdravljenje je trajalo sedem dni in je vklju- čevalo tri kontrolne obiske. Bolniki so bili po potrditvi vključitvenih meril, ugoto- vljeni zgodovini bolezni, randomizaciji in pisni prostovoljni privolitvi v klinično razi- skavo vključeni prvi dan po operativnem posegu (prvi obisk, prvi dan zdravljenja). Drugi obisk je bil opravljen drugi dan po operaciji (tretji dan zdravljenja), tretji obisk pa sedmi dan raziskave (sedmi pooperati- vni dan). Ocena učinkovitosti in varnosti Za spremljanje učinkovitosti so bile upo- rabljene naslednje metode oz. obrazci: zdrav- nikova ocena s sprednjo rinoskopijo, ocena nosne obstrukcije (kongestije oz. zamaše- nosti nosu) z vizualno analogno lestvico 0–100 (angl. visual analogue scale, VAS), vprašalnik o kakovosti življenja (angl. sino- nasal outcome test-22, SNOT-22), globalna ocena izboljšanja znakov in simptomov med zdravljenjem (angl. global assessment of improvement from baseline, GAIB), simp- tome pa so s pomočjo obrazca za sprem- ljanje učinkovitosti preizkušanega zdravila ocenjevali tudi bolniki sami. Raziskovalec je na vsakem obisku oce- nil globalno prehodnost nosne votline na lestvici 0–10, pri čemer 0 označuje popolno 254 Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak Učinek kombiniranega pršila … mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 254 prehodnost nosu in 10 popolnoma zamašen nos (tabela 1). Z vprašalnikom GAIB, ki vse- buje sedem ocen (0 – popolnoma izboljša- no stanje, 6 – slabša bolezen/stanje kot na začetku), je raziskovalec na drugem in tre- tjem obisku globalno ocenil izboljšanje zna- kov in simptomov in spremljal povratno kongestijo. Poleg raziskovalca je stopnjo prehod- nosti nosu na vsakem obisku s pomočjo lestvice VAS 0–100 ocenjeval tudi bolnik, in sicer pred in eno minuto po aplikaciji PZ. Na prvem obisku je bolnik dodatno ocenil zamašenost nosu tri, šest in devet minut po aplikaciji prvega odmerka PZ. Z obrazcem za spremljanje učinkovito- sti PZ je bolnik na vseh obiskih s pomočjo petstopenjske lestvice (0 – brez težav/simp- tomov, 4 – zelo resne težave/simptomi) ocenil učinek PZ na nabreklost in suhost nosne sluznice, pekoč občutek v nosu, nastajanje krast, krvavitve, rdečino nosne sluznice in kože ob vhodu v nos, kihanje, nosni izcedek in draženje v nosu. Za vred- notenje vpliva simptomov KRS na kakovost življenja je bolnik na prvem in tretjem obi- sku izpolnil vprašalnik SNOT-22, kjer je vsak odgovor ocenjen z oceno 0–5 (0 – simptom/ posledica ne povzroča težav, 5 – simptom/ posledica predstavlja najhujše možne teža- ve) (21). Bolnik je poleg tega izbral pet naj- bolj motečih simptomov/posledic. Varnost smo ocenili s statistično meto- do ali klinično oceno vseh varnostnih parametrov, tudi neželenih dogodkov, in jo spremljali na vseh kontrolnih obiskih. V analizo o varnosti zdravljenja smo vklju- čili vse randomizirane bolnike, ki so vzeli vsaj en odmerek PZ. Za določanje varnost- nega profila smo zbirali podatke o skupni pojavnosti neželenih učinkov (neželeni učinki, povezani z zdravilom), njihovi pogo- stosti, jakosti in resnosti glede na vrsto ter številu bolnikov, ki so med zdravljenjem zaradi klinično pomembnih neželenih učin- kov odstopili iz raziskave. Statistična analiza Učinkovitost PZ pri zmanjšanju nosne kon- gestije smo primerjali s statistično primer- javo zmanjšanj ocen VAS skupin bolnikov, zdravljenih z enim ali drugim zdravilom, 255Med Razgl. 2021; 60 (2): Tabela 1. Lestvice za oceno nosne kongestije. VAS – vizualna analogna lestvica (angl. visual analogue scale) 0–100, NRS – številčna ocenjevalna lestvica (angl. numeric rating scale) 0–10, VRS – verbalno kategorična točkovna lestvica (angl. verbal rating scale). Ocena nosne kongestije (lestvica) vaS 0–100 NRS 0–10 vRS 0 mm 0 popolnoma prehoden nos 10 mm 1 20 mm 2 blaga kongestija – nadležno, vendar ne moti vsakodnevnih aktivnosti 30 mm 3 40 mm 4 50 mm 5 zmerna kongestija – signifikantno moti vsakodnevne aktivnosti 60 mm 6 70 mm 7 80 mm 8 močna kongestija – onemogoča vsakodnevne aktivnosti 90 mm 9 100 mm 10 popolnoma zamašen nos mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 255 steroide (flutikazon, mometazon, metilpred- nizolon, budezonid), po en do dva bolnika pa sistemske antihistaminike (loratadin, azela- stin), sistemski antibiotik (amoksicilin s klavulansko kislino), fiziološko raztopino in nosne dekongestive (oksimetazolin, efedrinijev klorid). Sočasno s KRS je imelo 17 bolnikov eno od navedenih bolezni: sedem alergijski rinitis, trije astmo, en kronični bronhitis in šest bolnikov druge bolezni. Učinkovitost Zamašenost nosu je ob vključitvi v klinično preizkušanje 70 % vseh bolnikov navedlo kot enega najbolj motečih simptomov, kar 80 % bolnikov je ta parameter na lestvici 0–4 ocenilo s 3 ali več. Po zdravljenju je v skupini, ki se je zdravila s kombiniranim pršilom, zamašenost nosu z oceno 3 ali več ovrednotilo 12,5%, bolnikov, v skupini, zdrav- ljeni s ksilometazolinom, pa 43,5% bolnikov. Pri obeh skupinah se je povečal delež tistih, ki so ocenili simptom z 0, 1 ali 2: 83 % bol- nikov v skupini, zdravljeni s kombiniranim pršilom, in 56,5 % v skupini, zdravljeni s ksilometazolinom. Povprečna vrednost parametra zamašenost nosu se je pri obeh skupinah značilno znižala na sedmi dan v primerjavi s prvim dnem zdravljenja: v skupini, zdravljeni s ksilometazolinom, se je zmanjšala za 46 %, v skupini, zdravljeni s kombiniranim pršilom, pa za 70% (slika 1). Sedmi dan zdravljenja se je pokazala stati- stično značilna razlika povprečnih vrednosti nosne kongestije v prid kombiniranemu pršilu Septanazal® (0,1; p < 0,02). Prehodnost obeh nosnih votlin se je pri vseh bolnikih, ne glede na PZ, med zdrav- ljenjem izboljšala. Pri obeh skupinah je bila nosna kon- gestija tik pred aplikacijo prvega odmerka ocenjena kot zmerna kongestija, ki je signi- fikantno motila vsakodnevne aktivnosti. Nosna kongestija se je pri obeh skupinah bolnikov značilno zmanjševala eno, tri, šest in devet minut po prvem apliciranem odmerku. Devet minut po aplikaciji PZ so 256 Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak Učinek kombiniranega pršila … s pomočjo neparnega t-testa oz. s pomoč- jo Wilcoxon-Mann-Whitneyjevega testa, če predpostavke za neparni t-test niso bile izpolnjene. Za primerjavo parametrov sekundarnih ciljev smo uporabili neparni Studentov t-test in pripadajoči 95-odstotni interval zaupanja za razliko pričakovanih vrednosti za zvezne slučajne spremenljiv- ke v primeru smiselnosti uporabe normal- nega modela, Wilcoxon-Mann-Whitneyjev test za dva vzorca za zvezne slučajne spre- menljivke v primeru prevelikih odstopanj od normalnega modela oz. test hi-kvadrat ter eksaktni interval zaupanja Shana in Wanga za primerjavo različnih deležev za diskretne slučajne spremenljivke. Razlike so veljale za statistično značilne, če je bila p-vrednost manjša od 0,05. Klinična raziskava je potekala v skladu z dobro klinično prakso ter v skladu z ustrez- nimi direktivami in določbami Helsinške deklaracije in njenih dodatkov. Raziskavo so odobrili nacionalni regulatorni organi in neodvisne nacionalne komisije za medi- cinsko etiko (0120-024/2016-2 KME 24/02/ 16, 381-15/60-16-07, 381-15/60-17-12). Če je bilo to potrebno, smo pridobili odobritve lokalnih etičnih komisij. Bolniki so v ra- ziskavi sodelovali, če so podpisali izjavo o zavestni in svobodni privolitvi. REZULTaTI V klinično raziskavo je bilo vključenih 40 bolnikov s KRS (KRS z nosnimi polipi in KRS brez nosnih polipov) po endoskopskem operativnem posegu obnosnih votlin, 23 jih je uporabljalo ksilometazolin, 17 pa kom- binirano pršilo s ksilometazolinom in deks- pantenolom (Septanazal®). Med vključeni- mi je bilo 10 žensk (25 %) in 28 moških (70 %), pri dveh bolnikih podatek o spolu ni bil zabeležen. Povprečna starost bolnikov je bila 41,6 let (standardni odklon 11,03). V zadnjih 12 mesecih je 23 bolnikov za zdrav- ljenje KRS že prejemalo druga zdravila, med katerimi je največ bolnikov uporabljalo nosne, sistemske ali inhalacijske kortiko- mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 256 bolniki imeli le še blago kongestijo. Med skupinama ob spremljanih časovnih tre- nutkih ni bilo statistično značilnih razlik. Obe PZ sta začeli delovati na zamaše- nost nosu že v prvi minuti po aplikaciji. Še večje je bilo zmanjšanje zamašenosti nosu po treh, šestih in devetih minutah po apli- kaciji kateregakoli PZ. Povprečna ocenjena vrednost zamašenosti nosu se je pri bolni- kih, ki so uporabljali kombinirano pršilo s ksilometazolinom in dekspantenolom, prvo minuto po aplikaciji PZ zmanjšala za 18 %, tri, šest in devet minut po aplikaciji pa se je zmanjševala za dodatnih 22 % (p = 0,00047), 17,4 % (p=0,00418) in 12,7%. Devet minut po aplikaciji PZ je prišlo do 56,3-odstotnega zmanjšanja zamašenosti v primerjavi z zamašenostjo pred prvo aplikacijo PZ (p=0,00242). V skupini, zdrav- ljeni s ksilometazolinom, je bila zamašenost nosu devet minut po aplikaciji PZ za 41,9 % (p = 0,00058) manjša od vrednosti pred aplikacijo PZ (slika 2). Nosna kongestija pred aplikacijo zdra- vila je bila pri obeh skupinah bolnikov zna- čilno manjša sedmi dan zdravljenja kot prvi in tretji dan zdravljenja. Sedmi dan zdrav- ljenja je bila povprečna vrednost zama- šenosti nosu v skupini, ki se je zdravila s kombiniranim pršilom, statistično značilno manjša v primerjavi s povprečno vrednost- jo zamašenosti nosu v skupini, zdravljeni s ksilometazolinom (1,49, p < 0,013). Rezul- tati zamašenosti nosu eno minuto po apli- kaciji PZ so bili prav tako boljši pri bolnikih, ki so se zdravili s kombiniranim pršilom. Nosna kongestija eno minuto po aplikaciji PZ je bila pri bolnikih, ki so se zdravili s ksilometazolinom, statistično značilno manjša sedmi dan kot prvi dan zdravljenja (za 36 %) in sedmi dan v primerjavi s tre- tjim dnem zdravljenja (za 33 %). V skupini, zdravljeni s kombiniranim pršilom, se je nosna kongestija sedmi dan zdravljenja zmanjšala za 76 % v primerjavi s prvim dnem zdravljenja, kar je bila statistično zna- čilno večja razlika kot v skupini zdravlje- nih s ksilometazolinom (slika 3). Po aplikaciji PZ so bolniki na vseh obi- skih s pomočjo lestvice 0–4 ocenili občutek 257Med Razgl. 2021; 60 (2): prvi dan zdravljenja sedmi dan zdravljenja Z am aš en o st n o su (0 – 5 ) Septanazal® ksilometazolin 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 3,2 0,9* 3,6 1,9 Slika 1. Primerjava zamašenosti nosu pri bolnikih s kroničnim rinosinuzitisom, zdravljenih s Septanazalom®, in bolnikih s kroničnim rinosinuzitisom, zdravljenih s ksilometazolinom, prvi in sedmi dan po endoskopski operaciji sinusov (* p < 0,02). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 257 258 Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak Učinek kombiniranega pršila … Septanazal® ksilometazolin 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 pred aplikacijo PZ 1 minuto po aplikaciji 3 minute po aplikaciji 6 minut po aplikaciji 9 minut po aplikaciji N o sn a ko n g es ti ja p rv i d an z d ra vl je n ja (N R S 0 – 10 ) 4,55 3,74 2,94 2,36 1,99 4,85 3,64 3,42 ∆ 2,03** ∆ 0,43* ∆ 0,80** ∆ 2,56* ∆ 0,58* ∆ 1,21** 3,00 2,82 Slika 2. Bolnikova ocena nosne kongestije prvi dan zdravljenja pred aplikacijo preizkušanega zdravila in eno, tri, šest ter devet minut po aplikaciji preizkušanega zdravila s številčno ocenjevalno lestvico 0–10 (*p < 0,01; **p < 0,001). NRS – številčna ocenjevalna lestvica (angl. numeric rating scale), PZ – preizkušano zdravilo. prvi dan zdravljenja tretji dan zdravljenja sedmi dan zdravljenja 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 N o sn a k o n g e st ija 1 m in u to p o a p li ka ci ji P Z (N R S 0 – 10 , V A S 0 10 0 ) – 3,74 2,31 0,89* 3,64 3,47 2,31 Septanazal® ksilometazolin Slika 3. Nosna kongestija eno minuto po aplikaciji preizkušanega zdravila – primerjava zdravljenja s ksilo- metazolinom in zdravljenja s  Septanazalom® (*p < 0,017). NRS  – številčna ocenjevalna lestvica (angl. numeric rating scale), PZ – preizkušano zdravilo. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 258 oviranega dihanja skozi nos. Tekom zdra- vljenja se je opazovani parameter izboljšal pri obeh skupinah bolnikov in sicer se je sedmi dan zdravljenja v primerjavi s prvim dnem zdravljenja statistično značilno zmanjšal za 41 % (p = 0,031) v skupini, zdravljeni s ksilometazolinom, in za 49 % (p = 0,004) v skupini, zdravljeni s kombini- ranim pršilom. Primerjava absolutne razli- ke ocene preiskovanega parametra med skupinama je pokazala, da ni statistično značilnih razlik med rezultati prvega dne zdravljenja in rezultati sedmega dne zdrav- ljenja. Tekom zdravljenja je pri obeh skupinah bolnikov prišlo do statistično značilnega izboljšanja GAIB. V skupini, zdravljeni s kombiniranim pršilom, se je povprečna ocena na sedmi dan zdravljenja v primer- javi s tretjim dnem zdravljenja znižala za 0,38 (35%) (p=0,0078). V skupini, zdravljeni s ksilometazolinom, se je povprečna ocena sedmi dan zdravljenja znižala za 0,39 (25%) v primerjavi s tretjim dnem zdravljenja (p = 0,00195). Statistično značilne razlike med preiskovanima skupinama ni bilo. Povratne nosne kongestije niso zaznali v nobeni od preiskovanih skupin. V klinični raziskavi je bil dokazan tudi učinek kombiniranega pršila s ksilometa- zolinom in dekspantenolom na nabreklost nosne sluznice, krvavitev nosne sluznice, rdečino nosne sluznice in kože ob vhodu v nos, kihanje, nosni izcedek in draženje v nosu. Zmanjševanje parametrov tekom zdravljenja prikazuje slika 4. Prvi dan zdravljenja je 48% bolnikov, ki so se zdravili s kombiniranim pršilom, ocenilo »občutek nabrekle nosne sluznice« z oceno 2 ali več. Povprečna ocena se je med zdravljenjem pri obeh skupinah statistično značilno znižala; pri skupini, ki je uporabljala kombinirano pršilo, za 67 % (p = 0,002). V skupini, ki se je zdravila s kombini- ranim pršilom s ksilometazolinom in z deks- pantenolom, se je prav tako statistično 259Med Razgl. 2021; 60 (2): prvi dan zdravljenja tretji dan zdravljenja sedmi dan zdravljenja P o vp re č n a o ce n a p a ra m et ra (o ce n je n o n a le st vi ci 0 − 4 ) občutek nabrekle nosne sluznice krvavitev nosne sluznice rdečina v nosu rdečina kože ob vhodu v nos kihanje nosni izcedek draženje v nosu 0 0,5 1 1,5 2 Slika 4. Prikaz hitrega zmanjševanja simptomov od prvega do sedmega dne zdravljenja (nabreklost nosne sluznice, krvavitev nosne sluznice, rdečina nosne sluznice in kože ob vhodu v nos, kihanje ter draženje v nosu) pri bolnikih, zdravljenih s kombiniranim pršilom s ksilometazolinom in z dekspantenolom. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 259 značilno zmanjševal parameter »krvavitev nosne sluznice«, in sicer za 57 % od prvega do sedmega dne zdravljenja (p = 0,0215). Krvavitev nosne sluznice se v skupini, zdravljeni s ksilometazolinom, ni statisti- čno značilno spremenila. Od prvega do sedmega dne zdravljenja se je rdečina sluznice zmanjšala za 60 % (p = 0,039). Rdečina kože ob vhodu v nos se med zdravljenjem v skupini s ksilometazo- linom ni zmanjšala, medtem ko je kombi- nacija ksilometazolina in dekspantenola v zdravilu Septanazal® sedmi dan zdrav- ljenja pokazala statistično značilno zmanj- šanje rdečine kože za 67 % v primerjavi s tretjim dnem zdravljenja (p = 0,016) oz. za 77 % v primerjavi s prvim dnem zdrav- ljenja (p = 0,039). Kihanje se je med zdravljenjem s kom- binacijo ksilometazolina in dekspantenola zmanjšalo za 47 %. Pri bolnikih, ki so se zdravili s ksilometazolinom, je bila pov- prečna ocenjena vrednost med zdravljenjem konstantna. Nosni izcedek se je med zdrav- ljenjem s kombinacijo ksilometazolina in dekspantenola zmanjšal za 50 % (p = 0,022). Draženje v nosu se je med zdravljenjem od prvega do sedmega dne zmanjšalo za 52 %, statistično značilno pa za 47 % med tretjim in sedmim dnem zdravljenja (p = 0,0039). Vprašalnik SNOT-22 je pokazal, da so se tekom sedemdnevnega zdravljenja v skupini, zdravljeni s kombinacijo ksilo- metazolina in dekspantenola, statistično izboljšali tudi voden izcedek (za 57 %; p = 0,001), izcedek iz nosu nazaj v žrelo (za 54%; p<0,0001) in izguba voha in okusa (za 67 %; p < 0,0001). Gost izcedek iz nosu se je med zdravljenjem statistično značilno izbolj- šal za 61 % (p < 0,0001), in sicer ga je bilo od prvega do sedmega dne zdravljenja sta- tistično značilno manj pri bolnikih, ki so se zdravili s kombiniranim pršilom, kot pri bolnikih, zdravljenih s ksilometazolinom (slika 5). Bolnikom, zdravljenim s kombinira- nim pršilom s ksilometazolinom in z deks- pantenolom, se je kakovost življenja na sedmi dan zdravljenja v primerjavi s prvim dnem bistveno izboljšala, in sicer za 72,6 % (povprečno izboljšanje za 22 točk na vpra- šalniku SNOT-22). Bolniki so sedmi dan zdravljenja statistično značilno lažje zaspa- li (za 75 %; p < 0,0001). 260 Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak Učinek kombiniranega pršila … G o st iz ce d ek iz n o su (0 – 5 ) prvi dan zdravljenja sedmi dan zdravljenja Septanazal® ksilometazolin 0 1 2 3 4 5 2,7 1,1* 1,8 1,7 Slika 5. Primerjava hitrosti zmanjševanja gostega izcedka iz nosu od prvega do sedmega dne zdravljenja med skupinama (*p < 0,01). mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 260 varnost V skupini, zdravljeni s kombiniranim prši- lom, ki vsebuje ksilometazolin in dekspan- tenol, noben od vključenih bolnikov ni imel neželenega učinka, bodisi povezane- ga bodisi nepovezanega s PZ. V skupini, ki se je zdravila s ksilometazolinom, je bilo zabeleženih le nekaj primerov blagih neže- lenih učinkov. Izmed vseh v raziskavo vklju- čenih bolnikov jih 90 % ni imelo neželenih učinkov. Pri nobenem bolniku se ni pojavil hud, zmeren ali trajen neželeni učinek. RaZPRava V tej mednarodni randomizirani primerjalni dvojno slepi prospektivni klinični raziska- vi smo primerjali skupino 17 bolnikov s KRS, ki so po endoskopski operaciji obnos- nih votlin prejemali kombinirano pršilo s ksilometazolinom in z dekspantenolom (Septanazal®), in skupino 23 bolnikov s KRS, ki so po operaciji prejemali nosni ksilome- tazolin, glede na pooperativno zamašenost nosu, hitrost nastopa učinka na obstrukci- jo nosu, celjenje sluznice in varnost. Podobno kot navajajo že poročila v lite- raturi, so tudi naši bolniki s KRS na prvi pooperativni dan zamašenost nosu veči- noma ocenjevali kot motečo (70% bolnikov) in zelo izraženo (80 % bolnikov) (10). Obe zdravili sta že prvi dan zdravljenja zelo hitro (eno minuto po aplikaciji) značilno zmanj- šali zamašenost nosu oz. nosno kongesti- jo operiranih bolnikov, ki se je še dodatno izboljšala tri, šest in devet minut po aplika- ciji PZ pri obeh skupinah bolnikov (slika 2). To je potrdilo že znani hitri učinek ksilo- metazolina na zamašenost nosu (16–18). Prvič pa smo prikazali veliko boljšo, kar 1,5- krat večjo učinkovitost kombiniranega prši- la s ksilometazolinom in z dekspantenolom (Septanazal®) od ksilometazolina pri zmanj- šanju zamašenosti nosu na sedmi dan zdrav- ljenja v primerjavi s prvim dnem zdravlje- nja po endoskopski operaciji obnosnih votlin (slika 1). Tudi glede hitrega učinka je kombinirano pršilo prekašalo ksilome- tazolin, saj se je zamašenost nosu eno minu- to po aplikaciji PZ tako na tretji dan kot tudi na sedmi dan zdravljenja za skoraj dvakrat bolj učinkovito zmanjšala pri bolnikih, ki so se zdravili s kombiniranim pršilom, kot pri bolnikih, ki so prejemali ksilometazolin. Ugoden učinek dekspantenola na kongestijo nosu in zmanjšanje oblog po operaciji so že potrdili v drugi raziskavi (22). Zamašenost nosu ali nosna obstrukcija je za bolnike s KRS običajno glavni simptom, ki hkrati izrazito vpliva na kakovost življenja (2). V zgodnjem pooperativnem obdobju se zamašenost še poslabša zaradi zastajanja krvi in sluzi, strdkov, zasušenih oblog in vnetja kot dela normalnega celjenja ope- rativnih ran ter mikropoškodb. Dodatno obstrukcijo stopnjuje še ovirani mukoci- liarni transport zaradi prekinjene konti- nuitete sluznice, ki je že sicer oslabljen ali celo odsoten zaradi KRS (6–9). Pospeševanje celjenja sluznice po operaciji je zaželeno, saj se s tem zmanjša količina biofilma na nosni sluznici in količina goste sluzi, kar bolnik občuti kot olajšanje, hkrati je uspeš- nost operacije večja (7, 9). Naše ugotovitve podpira tudi rezultat, da se je bolnikom, zdravljenim s kombiniranim pršilom s ksi- lometazolinom in z dekspantenolom, kako- vost življenja na sedmi dan zdravljenja v primerjavi s prvim dnem bistveno izbolj- šala, in sicer za 72,6 % (povprečno izbolj- šanje za 22 točk na vprašalniku SNOT-22). Obe preizkušani zdravili, Septanazal® in ksilometazolin, sta značilno popravili kako- vost življenja, saj sta na sedmi dan zdrav- ljenja značilno izboljšali občutek oviranega dihanja skozi nos, občutek nabrekle nosne sluznice, voden izcedek, izcedek iz nosu nazaj v žrelo in voh ter okus v primerjavi s prvim dnem zdravljenja. Bolniki so sedmi dan zdravljenja tudi veliko lažje zaspali, kar je nadvse pomembno za kakovost življenja, boljša pa je bila tudi GAIB na sedmi dan v pri- merjavi s tretjim dnem zdravljenja. Podobne učinke za ksilometazolin navajajo tudi druga poročila (16). 261Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 261 Bistvena ugotovitev naše raziskave je, da je bilo celjenje sluznice bolnikov s KRS po endoskopski operaciji obnosnih votlin značilno boljše v skupini, ki se je zdravila s kombiniranim pršilom, kot v skupini, ki je prejemala ksilometazolin; to se je kazalo z značilno približno dvakrat manjšo nabre- klostjo nosne sluznice, manj krvavitvami nosne sluznice, manjšo rdečino nosne sluz- nice in kože ob vhodu v nos, manj kihanja, manjšim nosnim izcedkom in manj draže- nja v nosu na sedmi dan zdravljenja v pri- merjavi s prvim dnem zdravljenja (slika 4). Pri skupini bolnikov, zdravljenih s ksilo- metazolinom, ni bilo pomembnega zmanj- šanja pooperativnih krvavitev in drugih motečih parametrov, tudi druga poročila niso našla ugodnih pooperativnih učinkov pri uporabi ksilometazolina (23). Dodatno na izdatno hitrejše in boljše pooperativno celjenje sluznice v skupini s Septanazalom® kaže tudi značilno zmanjšanje gostega izcedka iz nosu na sedmi dan v primerjavi s prvim dnem zdravljenja, česar v skupini s ksilometazolinom ni bilo (slika 5). Podobno ugodni učinki na celjenje po endoskopski operaciji obnosnih votlin, kot smo jih doka- zali pri Septanazalu®, so opisani le še pri pooperativnem zdravljenju z nosnimi kor- tikosteroidi, ki so najmočnejša protivnetna zdravila (24, 25). Hitrejše celjenje, zmanj- šanje izcedka in izboljšan mukociliarni transport so zasluga dodanega dekspante- nola v kombiniranim pršilu, saj so takšne učinke dekspantenola že opisali po endo- skopski operaciji sinusov in pri akutnem rinitisu (10, 14, 15, 26, 27). Zelo pomembno je, da sta se obe upo- rabljeni zdravili izkazali kot varni, saj pri zdravljenju s kombiniranim pršilom s ksi- lometazolinom in z dekspantenolom ni bilo neželenih učinkov , pri zdravljenju s ksilo- metazolinom pa je bilo le nekaj blagih neželenih učinkov. Povratne nosne konge- stije med sedemdnevnim zdravljenjem nismo zaznali v nobeni od preiskovanih skupin. V našo raziskavo smo vključili malo manj bolnikov, kot smo prvotno načrtova- li, saj smo s strogimi vključitvenimi krite- riji želeli zmanjšati vpliv drugih bolezni in zdravil. Vsi vključeni bolniki so bili neka- dilci, dodatna stroga vključitvena merila so povečala možnost, da lahko slabšo kakovost življenja pripisujemo težavam zaradi KRS. Zaradi natančnega načrtovanja raziskave imajo naši rezultati prikazanih koristi doda- nega dekspantenola v kombiniranem prši- lu še večjo težo. Rezultati klinične raziskave kažejo, da kombinirano pršilo, ki vsebuje ksilometa- zolin in dekspantenol, v sedmih dneh zdra- vljenja značilno bolj zmanjša nosno obstruk- cijo kot ksilometazolin pri bolnikih s KRS po endoskopski operaciji sinusov. Zaradi doda- nega dekspantenola ter s tem hitrejšega celjenja so se omilili tudi drugi znaki in simp- tomi, s katerimi se srečujejo bolniki po ope- rativnem posegu v nosu (krvavitve iz nosu, kihanje, izcedek iz nosu, draženje v nosu ter prisotnost rdečine v nosu ali ob vhodu v nos). Septanazal® dokazano deluje že v prvi minuti po aplikaciji zdravila, njegov uči- nek na nosno kongestijo pa je bil skoraj dvakrat močnejši kot učinek ksilometazoli- na. Dekspantenol znano izboljša mukociliarni transport, zato je bilo celjenje sluznice po operaciji hitrejše in je bilo manj gostega izcedka iz nosu, prehodnost nosu pa večja. Pomembno je, da se tako izboljša kakovost življenja bolnikov po operaciji obnosnih votlin in olajša spanje, po sedmih dneh zdravljenja pa ne pride do povratne nosne kongestije. Dokazali smo tudi varnost kom- binacije učinkovin v zdravilu Septanazal®, saj nobeden od bolnikov ni imel neželenih učinkov. V raziskavi smo potrdili, da je kom- binirano pršilo s ksilometazolinom in z dek- spantenolom v zdravilu Septanazal® učin- kovita in varna izbira za zdravljenje nosne kongestije ter pospeševanje celjenja z manj krvavitvami iz nosu in zmanjšanimi drugi- mi motečimi simptomi pri bolnikih s KRS po operativnem posegu obnosnih votlin. 262 Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak Učinek kombiniranega pršila … mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 262 263Med Razgl. 2021; 60 (2): LITERaTURa 1. Beule A. Epidemiology of chronic rhinosinusitis, selected risk factors, comorbidities, and economic burden. GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2015; 14: Doc11. 2. Fokkens WJ, Lund VJ, Bachert C, et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology. 2020; 58 (Suppl S29): 1–464. 3. Schalek P. Rhinosinusitis – Its impact on quality of life [internet]. InTech; 2011 [citirano 2020 Sep 10]. Dosegljivo na: http://www.intechopen.com/books/peculiar-aspects-of-rhinosinusitis/rhinosinusitis-its-impact-on- quality-of-life 4. Slovick A, Long J, Hopkins C. Updates in the management of chronic rhinosinusitis. Clin Pract. 2014; 11 (6): 649–63. 5. Jiao J, Zhang L. Influence of intranasal drugs on human nasal mucociliary clearance and ciliary beat frequency. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11 (3): 306–19. 6. Eloy P, Andrews P, Poirrier AL. Postoperative care in endoscopic sinus surgery: A critical review. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2017; 25 (1): 35–42. 7. Selvarajah J, Saim AB, Bt Hj Idrus R, et al. Current and alternative therapies for nasal mucosa injury: A review. Int J Mol Sci. 2020; 21 (2): 480. 8. Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003; 299 (5609): 1057–61. 9. Jervis-Bardy J, Foreman A, Field J, et al. Impaired mucosal healing and infection associated with Staphylococcus aureus after endoscopic sinus surgery. Am J Rhinol Allergy. 2009; 23 (5): 549–52. 10. Kehrl W, Sonnemann U. Verbesserung der Wundheilung nach Nasenoperationen durch kombinierte Anwendung von Xylometazolin und Dexpanthenol. Laryngorhinootologie. 2000; 79 (3): 151–4. 11. Hauptmann S, Schäfer H, Fritz A, et al. Untersuchung der wachstumsbeeinflussended Wirkung von Wundsalben an der Zellkultur. Hautarzt. 1992; 43: 432–5. 12. Kehrl W, Sonnemann U. Dexpanthenol-Nasenspray als wirksames Therapieprinzip zur Behandlung der Rhinitis sicca anterior. Laryngorhinootologie. 1998; 77 (09): 506–12. 13. Gorski J, Proksch E, Baron JM, et al. Dexpanthenol in wound healing after medical and cosmetic interventions (postprocedure wound healing). Pharmaceuticals. 2020; 13 (7): 138. 14. Mösges R, Shah-Hosseini K, Hucke HP, et al. Dexpanthenol: An overview of its contribution to symptom relief in acute rhinitis treated with decongestant nasal sprays. Adv Ther. 2017; 34 (8): 1850–8. 15. Jagade MV, Langade DG, Pophale RR, et al. Oxymetazoline plus dexpanthenol in nasal congestion. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 60 (4): 393–7. 16. Eskiizmir G, Hirçin Z, Özyurt B, et al. A comparative analysis of the decongestive effect of oxymetazoline and xylometazoline in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67 (1): 19–23. 17. NCBI: PubChem compound summary for CID 5709, xylometazoline [internet]. National Center for Biotechnology Information; 2020 [citirano 2020 Sep 10]. Dosegljivo na: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ Xylometazoline 18. Hardman J, Limbird L, Gilman A. Cateholamines, sympathomimetic drugs, and adrenergic receptor antagonists: Nasal decongestion. In: Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 240. 19. Antienna Wollina U, Nissen HP, Kubicki J. Antientzündliche Wirkungen von Dexpanthenol. Akt Dermatol. 2004; 30: 478–82. 20. Proksch E, de Bony R, Trapp S, et al. Topical use of dexpanthenol: a 70th anniversary article. J Dermatolog Treat. 2017; 28 (8): 766–73. 21. Urbančič J, Soklič Košak T, Jenko K, et al. Cross-cultural adaptation and validation of nasal obstruction symptom evaluation questionnaire in Slovenian language. Zdr Varst. 2017; 56 (1): 18–23. 22. Yildirim G, Kumral TL, Altindağ C, Özdemir E, Uyar Y. The effect of dexpanthenol-vitamin A (nazalnem) on silastic splints after nasal septal surgery. J Craniofac Surg. 2017; 28 (8): 2139–42. 23. Humphreys MR, Grant D, McKean SA, et al. Xylometazoline hydrochloride 0.1 per cent versus physiological saline in nasal surgical aftercare: A randomised, single-blinded, comparative clinical trial. J Laryngol Otol. 2009; 123 (1): 85–90. 24. Sabarinath V, Harish MR, Divakaran S. Triamcinolone impregnated nasal pack in endoscopic sinus surgery: Our experience. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2017; 69 (1): 88–92. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 263 25. Jorissen M, Bachert C. Effect of corticosteroids on wound healing after endoscopic sinus surgery. Rhinol J. 2009; 47 (3): 280–6. 26. Tantilipikorn P, Tunsuriyawong P, Jareoncharsri P, et al. A randomized, prospective, double-blind study of the efficacy of dexpanthenol nasal spray on the postoperative treatment of patients with chronic rhinosinusitis after endoscopic sinus surgery. J Med Assoc Thai. 2012; 95 (1): 58–63. 27. Fooanant S, Chaiyasate S, Roongrotwattanasiri K. Comparison on the efficacy of dexpanthenol in sea water and saline in postoperative endoscopic sinus surgery. J Med Assoc Thai. 2008; 91 (10): 1558–63. 264 Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak Učinek kombiniranega pršila … mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 264 Ines Žabkar1 Napredujoča šibkost neznanega izvora V nevrološko ambulanto pride 52-letna socialna delavka s šibkostjo v nogah, ki se stopnjuje že dva meseca, zadnje tri tedne pa jo spremlja še šibkost v rokah. Pravi, da se hitro utrudi in veči- no časa presedi, odkar so se ji pojavile težave s prsti na rokah in mravljinčenje, pa težje oprav- lja vsakodnevne opravke. Prej je bila gospa redno aktivna, veliko je hodila v gore. V preteklosti nevroloških težav ni imela, tudi družinska anamneza je brez posebnosti. Gospa ne kadi in ne pije alkohola. Od zdravil jemlje pantoprazol (Nolpazo®) za kronični gastritis in občasno tro- spijev klorid (Spazmex®). Ob pregledu ima normalno telesno temperaturo (36,8 °C), frekvenca utripa srca je 85/min, krvni tlak 112/80 mmHg. Ob nevrološkem pregledu pregled možganskih živcev ne pokaže posebnosti. Mišična moč vseh udov je proksimalno in distalno oslabljena. Refleksi so na obeh zgornjih udih šibki, a izvablji- vi, na spodnjih udih pa jih ne izvabimo. Navaja senzibilitetni izpad na stopalih in na rokah v obliki rokavic. Lumbalna punkcija je v likvorski tekočini pokazala zvišano koncentracijo beljakovin (1,64 g/l) brez povečanega števila levkocitov (albuminsko-citološka disociacija). Laboratorijska slika krvi in elektrolitov je normalna, vrednosti C-reaktivne beljakovine (angl. C-reactive pro- tein, CRP) niso povišane. Prav tako so negativni mikrobiološki izvidi krvi, likvorja in blata. Odločite se za meritve prevajanja po živcih, ki pokažejo proksimalno in distalno upočasnitev s prevod- nimi bloki in desinhronizacijo ter izgubo valov F na spodnjih udih. Odzivi senzoričnih akcij- skih potencialov so nizki ali odsotni. Ker dela v domu starejših občanov, se vsako leto cepi proti gripi, nazadnje je cepivo prejela pred pol leta. Zanima jo, če so njene težave morda povezane s preteklimi cepljenji in če se sme cepiti proti koronavirusu hudega akutnega respiratornega sindroma 2 (angl. severe acute respi- ratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2). vprašanja 1. Kakšna je vaša delovna diagnoza in zakaj? 2. Kateri znaki in anamnestični podatki so v skladu z vašo delovno diagnozo? Kateri niso? 3. Katere so možne diferencialne diagnoze? 4. Kako bi postavili diagnozo bolezni? 5. Bi lahko cepljenje proti gripi sprožilo nastanek težav in ali je cepljenje v prihodnje priporočeno? 6. Kako bi se lotili zdravljenja? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 1 Ines Žabkar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; izabkar@gmail.com 265Med Razgl. 2021; 60 (2): 265–68 • Diagnostični izziv mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 265 Odgovori 1. Kronična vnetna demielinizacijska polinevropatija (angl. chronic inflammatory demye- linating polyneuropathy, CIDP) je imunsko pogojena polinevropatija, ki jo zaznamuje simetrična šibkost proksimalnih in distalnih mišic udov, ki traja več kot dva meseca. Mehanizem nastanka vključuje avtoimunski odziv na periferni živčni mielin, ki se kaže kot segmentna demielinizacija z remielinizacijo in je lahko povezan z okužbo (10–30 %), s cepljenjem, operacijo, poškodbo ali nosečnostjo. Začetek je običajno dista- len, kasneje pa se simptomi in znaki močneje izrazijo proksimalno. Prizadetost je pre- težno motorična, vendar so pri večini prisotni tudi senzorični simptomi in znaki, pri 97 % bolnikov so na prizadetih udih miotatični refleksi oslabljeni, pri 70 % pa popol- noma odsotni. Začetek nastopi običajno v starosti 30–60 let, lahko pa tudi že v otroš- tvu. V 18 % se začne akutno, v 12 % subakutno (v 4–8 tednih), sicer pa značilno progresivno v dveh mesecih (1, 2). Poteka lahko kronično monofazično (15 %), kroni- čno z zagoni (34 %, tipično za pojav v najstniških letih), stopničasto napredujoče (34 %) ali počasi napredujoče (15 %), kar kaže anamneza naše gospe. Atipične CIDP so lahko pretežno distalne (angl. distal acquired demyelinating symmetric, DADS), asimetrične (angl. multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy, MADSAM), fokalne, čiste motorične ali čiste senzorične. CIDP je torej heterogena bolezen, ki je diagnostično zahtevna, zapleti pa se pojavljajo tudi pri zdravljenju (1–4). 2. V skladu z našo diagnozo je trajanje šibkosti deset tednov, klinična slika pa se je zače- la distalno – bolnica kot začetek navaja težave s prsti. Pri njej je prisoten značilen kro- nično napredujoč potek, zmanjšanje refleksnega odziva na vseh udih in motnje sen- zibilitete v obliki nogavic in rokavic. Elektrofiziologija nam pokaže znake demielinizacije, v preiskavi likvorske tekočine pa najdemo albuminsko-citološko disociacijo. V zelo red- kih primerih se izvaja še biopsija suralnega živca, ki velja za zelo invazivno diagno- stično metodo z nizko občutljivostjo. Značilna je tudi utrudljivost, nekateri viri navajajo tudi splošno utrujenost (1, 5). Pri naši bolnici je tako kot pri večini CIDP težko določiti vzrok za nastanek težav. Mehanizem vključuje imunski odziv in aktivacijo samoreaktivnih T celic, citokinsko nevihto in pre- komerno izražanje molekul poglavitnih kompleksov tkivne skladnosti (angl. major histo- compatibility complex II, MHC II), kar lahko povzroči napad na mielin in demielinizacijo živcev (4). Bolnica nima znakov okužbe, lahko bi sicer šlo za latenten potek, zato je verjetnost povezave težje oceniti, ne moremo pa je popolnoma izključiti kot vzrok nastan- ka. Gre za precej tipičen primer CIDP, saj je prizadeto periferno živčevje, ki oživčuje tako proksimalne kot distalne mišice okončin, prisotne so distalne parestezije in utrud- ljivost; možganski, frenični živci in živci za interkostalne mišice pa niso prizadeti. 3. CIDP je klinično podobna akutni vnetni demielinizacijski polinevropatiji (angl. acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, AIDP), sindromu Guillain–Barré, le da je ta časovno opredeljena kot do štiri tedne trajajoča polinevropatija, pri CIDP pa je kli- ničen potek počasi napredujoč ali kroničen z zagoni preko več tednov ali mesecev. Pri diferencialnih diagnozah moramo najprej pomisliti na dedno nevropatijo (npr. Charlot-Marie-Tooth sindrom, ki ga lahko izključimo z družinsko anamnezo in blo- kom prevajanja na elektrofiziologiji), nevropatijo, povezano s paraproteini in limfomi, večžariščno motorično nevropatijo z blokom prevajanja ali nevropatijo, povezano s HIV. 266 Ines Žabkar Diagnostični izziv mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 266 Izključiti moramo tudi sistemske bolezni, kot so sladkorna bolezen, alkoholizem in pod- hranjenost, ki vplivajo na periferno živčevje, ter okužbo z Borrelio burgdorferi (gospa je pogosto hodila v gore, bolezen pa moramo nujno prepoznati, saj jo lahko zdravimo z antibiotiki). Izključitveni kriteriji so še morebitna izpostavljenost strupom in možni neželeni učinki zdravil (1, 2, 5). 4. Diagnozo tipične CIDP lahko po evropskih smernicah postavimo s klinično sliko kro- nično napredujoče šibkosti, ki traja več kot dva meseca, senzorično okvaro in odsot- nostjo refleksov na vseh udih ter izpolnjenimi elektrodiagnostičnimi kriteriji, ki kažejo na demielinizacijo. Ti zajemajo < 70 % hitrosti prevajanja motoričnih živcev v primer- javi z normalno, bloke prevajanja, podaljšanje distalne motorične latence za >50%, podalj- šanje latence vala F za >30% ali odsotnost vala F in časovno desinhronizacijo (za >30% podaljšano trajanje motoričnega odziva). Trenutno sicer v praksi izpolnjuje formalne elektrodiagnostične kriterije manj kot dve tretjini odraslih z diagnozo CIDP, diagno- stična občutljivost pa naj bi segala v razponu 40–70 % (5, 6). 5. Vsakoletno cepivo proti gripi je trivalentno inaktivirano virusno cepivo, sestavljeno iz dveh sevov virusa influence A in enega seva virusa influence B. Cepljenje je pri- poročeno vsem v splošni populaciji, sploh pa osebam z največjim tveganjem za zap - lete gripe, zaposlenim v zdravstvu in domovih starejših občanov. Čeprav se neželenim učinkom cepljenja ni mogoče popolnoma izogniti, se nevarni neželeni učinki pojavi- jo izjemno redko, pri vsakem cepivu mora biti korist preprečevanja večja od tveganja za pojav resnega neželenega učinka. Izjemno redko (1 : 1.000.000) lahko oseba po ceplje- nju z inaktiviranim virusnim cepivom razvije avtoimunski odziv v obliki demielini- zacijske nevropatije, vendar je opisanih kliničnih primerov izredno malo (7). Cepljenje proti gripi naj bi celo nekoliko znižalo verjetnost razvoja avtoimunskih polinevropa- tij (8). Začetek težav nastopi običajno že nekaj dni oz. v dveh tednih po cepljenju in je bolj značilno za AIDP, medtem ko so se pri naši bolnici simptomi pojavili po treh mese- cih. Težko bi torej vzročno-posledično povezali cepljenje z našim primerom bolnice. Cepljenje pri bolnikih z avtoimunsko sproženimi polinevropatijami ni kontraindicira- no, vključno s cepivom proti SARS-CoV-2, primera z opisanim nastankom ali poslab- šanjem CIDP po teh cepivih pa še niso zabeležili. Vseeno je treba omeniti, da trenutno vpliv mRNA-cepiv na kronične demielinizacijske polinevropatije še ni bil raziskan na dovolj širokem vzorcu. Po drugi strani lahko okužba s SARS-CoV-2 močno poslabša CIDP, zato predstavlja bistveno večje tveganje (7–10). 6. Zdravljenje CIDP se najprej izvaja z iv. ali po. kortikosteroidi (KS), iv. imunoglobuli- ni (IVIg) in plazmaferezo. Čeprav so KS metoda zdravljenja prvega izbora, je objavljenih raziskav z uporabo IVIg, ki potrjujejo učinkovitost in navajajo manj neželenih učin- kov, več, zato jih nekateri predpisujejo kot prvo izbiro. Randomiziranih dvojno slepih raziskav s KS je manj, vendar se v klinični praksi predpisujejo pogosteje zaradi manj- ših stroškov. Uvaja se tudi zdravljenje s subkutanimi imunoglobulini (angl. subcuta- neous immunoglobulins, SCIg), ki bo zaradi možnosti zdravljenja na domu olajšala dostopnost zdravljenja. V uporabi so tudi imunosupresivi (azatioprin, ciklosporin, ciklo- fosfamid in redkeje metotreksat). CIDP torej štejemo med ozdravljive polinevropati- je, saj obstajajo številne možnosti zdravljenja, vseeno pa kljub subjektivno zaznanemu izboljšanju počutja bolnikov pogosto ni zaznanih bistvenih izboljšanj v testih prevodnosti. 267Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 267 268 Ines Žabkar Diagnostični izziv Pri približno tretjini bolnikov pride do izboljšanj, pri tretjini bolezen miruje, pri tret- jini pa se stanje poslabša. Ni povsem znano, če do takšnega izida zdravljenja pride zara- di težav pri postavitvi diagnoze ali nezadostne učinkovitosti samega zdravljenja (3, 11, 12). Pri naši bolnici bi za zdravljenje izbrali IVIg, kortikosteroide ali plazmaferezo, redno pa bi izvajali teste prevodnosti živcev in evalvacijo za spremljanje poteka bolezni. Dobri napovedni dejavniki pri naši bolnici so subakutni začetek in simetrična prizadetost. Prognoza je glede na ostale polinevropatije dobra, in sicer pet let po začetku zdravljenja običajno pri 26 % nastopi popolna remisija, ki traja več kot dve leti, 87 % bolnikov pa ostane pokretnih (13). LITERaTURa 1. Köller H, Kieseier BC, Jander S, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. N Engl J Med. 2005; 352 (13): 1343–55. 2. Said G. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neuromuscul Disord. 2006; 16 (5): 293–303. 3. Allen JA, Lewis RA. CIDP diagnostic pitfalls and perception of treatment benefit. Neurology. 2015; 85 (6): 498–504. 4. Albert LJ, Inman RD. Molecular mimicry and autoimmunity. N Engl J Med. 1999; 341 (27): 2068–74. 5. Magda P, Latov N, Brannagan TH 3rd, et al. Comparison of electrodiagnostic abnormalities and criteria in a cohort of patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Arch Neurol. 2003; 60 (12): 1755–9. 6. Molenaar D, Vermeulen M, de Haan R. Comparison of electrodiagnostic criteria for demyelination in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP). J Neurol. 2002; 249 (4): 400–3. 7. Principi N, Esposito S. Vaccine-preventable diseases, vaccines and Guillain-Barre’ syndrome. Vaccine. 2019; 37 (37): 5544–50. 8. Hawken S, Kwong JC, Deeks SL, et al. Simulation study of the effect of influenza and influenza vaccination on risk of acquiring Guillain-Barré syndrome. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (2): 224–31. 9. Kuitwaard K, Bos-Eyssen ME, Blomkwist-Markens PH, et al. Recurrences, vaccinations and long-term symp- toms in GBS and CIDP. J Peripher Nerv Syst. 2009; 14 (4): 310–5. 10. Abu-Rumeileh S, Garibashvili T, Ruf W, et al. Exacerbation of chronic inflammatory demyelinating polyneu- ropathy in concomitance with COVID-19. J Neurol Sci. 2020; 418: 117106. 11. Hughes RA, Donofrio P, Bril V, et al. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatographypurified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): A randomised placebo-controlledtrial. Lancet Neurol. 2008; 7 (2): 136–44. 12. Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, et al. Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: A randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2012; 11 (6): 493–502. 13. Kuwabara S, Misawa S, Mori M, et al. Long term prognosis of chronic inflammatory demyelinating polyneu- ropathy: A five year follow up of 38 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006; 77 (1): 66–70. mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 268 269Med Razgl. 2021; 60 (2): Di plo man ti medi ci ne Repar Neža 5. 2. 2021 Ihan Klara 9. 2. 2021 Jesenšek Valentina 9. 2. 2021 Hegedič Mojca 22. 2. 2021 Horvat Krstić Anja 24. 2. 2021 Jevšnikar Petra 24. 2. 2021 Krajnc Sebastijan 26. 2. 2021 Benkovič Ana 26. 2. 2021 Logar Tomaž 2. 3. 2021 Hočevar Tjaša 4. 3. 2021 Prijatelj Živa 4. 3. 2021 Casar Maja 9. 3. 2021 Čarman Dominik 9. 3. 2021 Kobal Julija 10. 3. 2021 Muhič Jurij 10. 3. 2021 Babič Anja 17. 3. 2021 Hladnik Anžej 2. 4. 2021 Novič Jera 6. 4. 2021 Čehovin Katja 9. 4. 2021 Hodžić Sara 9. 4. 2021 Kostić Ivana 9. 4. 2021 Gradišar Meta 16. 4. 2021 Vihtelič Polona 20. 4. 2021 Stepančič Antonela 23. 4. 2021 Strouhal Katja 23. 4. 2021 Anžič Nina 3. 5. 2021 Marzi Sebastijan 4. 5. 2021 Benedik Selena 5. 5. 2021 Diplomanti dentalne medicine Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani od 8. februarja 2021 do 7. maja 2021 Šušterčič Kristijan 16. 12. 2020 Mešić Medina 22. 2. 2021 Klabjan Nejc 26. 2. 2021 Vrhovnik Eva 26. 2. 2021 Perc Ajda 17. 3. 2021 Berce Maša 18. 3. 2021 Hafner Pija 18. 3. 2021 Žužek Tina 18. 3. 2021 Klemenc Natalija 15. 4. 2021 Dodič Hana 22. 4. 2021 Diplomanti Medicinske fakultete Univerze v Mariboru Brecelj Daša 30. 3. 2021 Čeh Kaja 13. 4. 2021 Drobne Ludvik 13. 4. 2021 Špehonja Ana 13. 4. 2021 Vehovar Tim 21. 4. 2021 Nemec Herkess Severin 5. 5. 2021 Čopi Tamara 9. 2. 2021 Stegne Eva 25. 2. 2021 Černjavič Urška 26. 2. 2021 Esih Maruša 9. 3. 2021 Grm Anja 23. 3. 2021 Bolner Tadej 26. 3. 2021 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 269 270 mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 270 Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, 271Med Razgl. 2021; 60 (2): Navodila avtorjem mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 271 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 272 Navodila avtorjem prispevkov mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 272 ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 273Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 273 trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 274 Navodila avtorjem prispevkov mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 274 Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 275Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 275 se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 276 Navodila avtorjem prispevkov mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 276 Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- 277Med Razgl. 2021; 60 (2): ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods Guidelines for authors mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 277 the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 278 Guidelines for authors mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 278 stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 279Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 279 in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 280 Guidelines for authors mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 280 of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 281Med Razgl. 2021; 60 (2): mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 281 and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 282 Guidelines for authors mr21_2_Mr10_2.qxd 21.6.2021 8:51 Page 282 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki URED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI URED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA UREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI UREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša URED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Hana Rakuša, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICI ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Gaja Markovič PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.800 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič PRODUCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Hana Rakuša, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READERS FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Gaja Markovič SUPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,800 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr21_2-naslov_naslov.qxd 21.6.2021 8:50 Page 2 LETNIK 60 šTEvILKA 2 JUNIJ 2021 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 60 š TEv ILK A 2 JU N IJ 20 21 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 129 Nephrotic Syndrome and Thromboembolic Events in Children – Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič 143 Sarcopenic Obesity – Taja Jordan, Petra Grebenc, Edi Dedić, Nada Rotovnik Kozjek, Milena Blaž Kovač 153 Stress and the Stress Response during the COVID-19 Outbreak – Domen Kulovec, Naneta Legan Kokol, Žan Malek Petrovič, Sara Maraž, Zala Mlinarič, Magdalena Novak, Blaž Pavlakovič, Alenka Penko, Vid Rotvejn Pajič, Anja Stopar, Mojca Zvezdana Dernovšek 171 Ruptures of the Extensor Mechanism of the Knee – Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek 187 Prevalence, Etiopathogenesis and Treatment of Uterine Fibroids – Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But 203 Vitamin D and Its Therapeutic Potential – Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar 215 Wilson’s Disease – The Perspective of An Internist and An Abdominal Surgeon – Jasna Klen, Jurij Janež 227 Clinical Signs of Vitamin B12 Deficiency in Vegetarian and Vegan Diets – Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek 239 Magnetic Resonance Imaging of the Fetal Body – Tjaša Tomažin, Domen Plut 251 Effect of the Xylometazoline and Dexpanthenol Combination Nasal Spray (Septanazal®) on Nasal Congestion in Patients After Surgery in the Nose and Paranasal Cavity – Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak 265 Diagnostic challenge 269 List of Graduated Students 277 Guidelines for Authors 129 Nefrotski sindrom in tromboembolični zapleti pri otrocih – Tjaša Šinkovec Savšek, Anamarija Meglič 143 Sarkopenična debelost – Taja Jordan, Petra Grebenc, Edi Dedić, Nada Rotovnik Kozjek, Milena Blaž Kovač 153 Stres in stresni odziv v času epidemije COVID-19 – Domen Kulovec, Naneta Legan Kokol, Žan Malek Petrovič, Sara Maraž, Zala Mlinarič, Magdalena Novak, Blaž Pavlakovič, Alenka Penko, Vid Rotvejn Pajič, Anja Stopar, Mojca Zvezdana Dernovšek 171 Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena – Rok Leban, Aleš Fabjan, Matej Andoljšek 187 Prevalenca, etiopatogeneza in zdravljenje miomov maternice – Špela But, Tamara Serdinšek, Igor But 203 Terapevtski potencial vitamina D – Petra Devetak, Dušanka Mičetić-Turk, Maja Šikić Pogačar 215 Wilsonova bolezen – pogled internista in abdominalnega kirurga – Jasna Klen, Jurij Janež 227 Klinični znaki pomanjkanja vitamina B12 pri vegetarijanskih in veganskih dietah – Rebeka Mukenauer, Lara Medved, Petra Hrast, Nada Rotovnik Kozjek 239 Magnetnoresonančna preiskava telesa ploda – Tjaša Tomažin, Domen Plut 251 Učinek kombiniranega pršila s ksilometazolinom in z dekspantenolom (Septanazal®) na nosno kongestijo po operativnem posegu v nosu in obnosnih votlinah – Tanja Košak Soklič, Breda Barbič-Žagar, Tjaša Debelak 265 Diagnostični izziv 269 Seznam diplomantov 271 Navodila avtorjem 277 Guidelines for Authors mr21_2-naslov_naslov.qxd 21.6.2021 8:50 Page 1