138 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje id Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 1 Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana 2 Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana Korespondenca/ Correspondence: Miodrag janić, e: miodrag.janic@kclj.si Ključne besede: metformin; osnovni učinki; pleiotropni učinki; laktacidoza; kontrastne preiskave z jodom Key words: metformin; main effects; pleiotropic effects; lactacidosis; iodine contrast imaging Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn. 2017; 86: 138–57. Prispelo: 12. 3. 2016 sprejeto: 24. 2. 2017 strokovni članek Metabolne in hormonske motnje 1503 Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe Metformin: from mechanisms of action to advanced clinical use Miodrag janić,1 Špela Volčanšek,2 Mojca Lunder,2 andrej janež2 Izvleček Metformin je zdravilo prve izbire in hkrati najbolj pogosto predpisano zdravilo pri bolnikih s slad- korno boleznijo tipa 2. Uporablja se tudi v kombinaciji z drugimi peroralnimi antihiperglikemiki ali insulinom. Dodatno ga uporabljamo tudi pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1, pri stanjih s povečanim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni tipa 2 in pri ostalih stanjih odpornosti na insulin (npr. sindrom policističnih jajčnikov). Natančen mehanizem njegovega osnovnega delovanja še vedno ni popolnoma pojasnjen. Antihiperglikemični učinki metformina potekajo preko zaviranja glukoneogeneze in lipogeneze v jetrih ter povečanja privzema glukoze v periferna tkiva, predvsem skeletne mišice, učinkuje pa tudi že v sami prebavni cevi. Poleg osnovnih antihiperglikemičnih učin- kov ima metformin dodatne, ugodne, t. i. pleiotropne učinke na srčno-žilni sistem in rakave bole- zni, preučujejo pa tudi njegove ugodne učinke pri številnih drugih boleznih. Ima razmeroma malo neželenih učinkov, najbolj nevarna med njimi je z metforminom povezana laktacidoza. Slednja se pojavlja v zelo redkih primerih pri predobstoječi hudi kronični ledvični okvari ali napredovalem srčnem popuščanju s hipoperfuzijo tkiv, kar predstavljata relativno kontraindikacijo za uporabo me- tformina. V preteklosti je bil metformin pri preiskavah z znojtrajžilno uporabo jodnega kontrasta običajno ukinjen, v zadnjem času pa je vedno več dokazov o varni neprekinjeni uporabi tudi pri višjih stopnjah ledvične okvare. Zaradi osnovnih in dodatnih ugodnih učinkov na različne organske sisteme je metformin, kljub svojem dolgem obstoju na trgu, zdravilo, od katerega si v prihodnosti lahko še veliko obetamo. Abstract Metformin represents the first line of treatment and is the most widely prescribed antihypergycemic drug in type 2 diabetic patients. It can be used as monotherapy or in combination with other oral antihyperglycemic drugs or insulin. Additionally, it is also prescribed in type 1 diabetic patients, it proved to be effective in prediabetes and also provided beneficial effects in other insulin resistant states, for example in polycystic ovary syndrome. Nevertheless, the exact molecular mechanism of its action remains unknown. It was shown that it inhibits liver gluconeogenesis, facilitates glucose uptake into peripheral tissues, such as striated muscle; it also acts in the gut. Besides antihypergly- cemic effects, metformin was also shown to possess several beneficial, protective effects, so-called pleiotropic effects: particularly on the cardiovascular system and in cancer patients. Metformin has only few side effects, the most serious being metformin-associated lactic acidosis. The latter appears in rare clinical cases with pre-existing chronic kidney disease or advanced heart failure with tis- sue hypoperfusion, which consequently represent relative contraindications for metformin use. In the past, metformin treatment was usually discontinued when performing iodine contrast imaging, however recently there is evidence of its safety even in patients with higher stages of chronic kidney disease. All in all, metformin is a drug with a long tradition and a promising future. Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 139 strokoVni čLanek 1503 1 Uvod Metformin (1,1-dimetil-bigvanid) je najbolj pogosto predpisano zdravilo za zdravljenje hiperglikemije pri sladkor- ni bolezni tipa 2. V svetu se metformin predpiše več kot 100 milijonom bolni- kom letno (1-4). Kljub temu, da je v kli- nični uporabi že več kot pol stoletja, pa natančni mehanizmi njegovega delova- nja še vedno niso popolnoma raziskani. Začetki klinične uporabe metformi- na segajo v leto 1957, ko je bil dimetil- -bigvanid (metformin) prvič uporabljen za zdravljenje sladkorne bolezni pri ljudeh  (5); Wattanabe pa je že leta 1918 dokazal učinkovitost gvanidin hidro- klorida na živalskem modelu  (6). Kljub dejstvu, da je bil metformin prisoten na trgu v Veliki Britaniji od leta 1958, pa ga je Ameriška agencija za hrano in zdravi- la (angl. Food and Drug Administration, FDA) odobrila šele leta 1995 (7). Opisane zadržke lahko delno pripišemo temu, da so drug bigvanid, fenformin, leta 1978 umaknili s trga zaradi visoke pojavnosti laktacidoze in srčno-žilnih zapletov (8). 2 Z dokazi podprte možnosti uporabe metformina Glede na slovenske in tuje smernice je metformin ob upoštevanju nefarma- koloških ukrepov zdravilo prve izbire pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2  (1- 4). Uporablja se tudi kot dodatek insuli- nu pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 (9,10) in kot monoterapi- ja nekaterih drugih stanj insulinske rezi- stence (npr. sindrom policističnih jajčni- kov) (11). Mesto zlatega standarda si je pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 pri- dobil zaradi svoje učinkovitosti, možno- sti kombiniranja z drugimi antihipergli- kemiki, varnostnega profila, nizke cene in ugodnih metabolnih ter srčno-žilnih učinkov (12). V multicentrični prospek- tivni raziskavi UKPDS (angl. UK Pro- spective Diabetes Study) je podskupina bolnikov z novoodkrito sladkorno bo- leznijo, ki so bili zdravljeni z metformi- nom (UKPDS34), imela za 32 % zmanj- šano tveganje za vse izide, povezane s sladkorno boleznijo, za 42 % zmanjšano tveganje za smrtni izhod zaradi sladkor- ne bolezni in za 36 % zmanjšano skupno umrljivost  (13). Prvi rezultati raziskave so bili objavljeni leta 1998. Po 10-letnem opazovalnem obdobju so v podskupini debelih bolnikov, zdravljenih z metfor- minom (UKPDS80), še vedno beležili statistično pomembno znižanje tveganja za vse s sladkorno boleznijo povezane izide (za 21 %) in za 27 % zmanjšano ce- lokupno umrljivost, dodatno pa tudi za tretjino manjšo pojavnost miokardnega infarkta (za 33 %) (14). Rezultati nekate- rih kasnejših metaanaliz randomiziranih raziskav, do katerih so drugi avtorji kri- tični zaradi majhnega števila vključenih raziskav, niso podprli izsledkov raziskave UKPDS (15). Metaanalize, ki vključujejo več kot 30 raziskav, pa so potrdile zmanj- šano umrljivost bolnikov, zdravljenih z metforminom, v primerjavi s placebom oziroma katerim koli drugim antihiper- glikemikom, kar pa sovpada z rezultati raziskave UKPDS (16). 3 Farmakokinetika metformina Metformin se zaužije peroralno v obi- čajnem dnevnem odmerku od 500 mg do največ 3000 mg, oziroma 35 mg/kg telesne teže dnevno. Absorpcija je po- časna in poteka v začetnem delu tan- kega črevesa (duodenum in jejunum). Višji odmerki metformina upočasnijo absorpcijo in zmanjšajo njegovo bioraz- položljivost. Tako se lahko metformin daljši čas zadržuje v prebavilih, kar lah- 140 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje ko vodi v pojav neželenih učinkov ob zdravljenju  (17). Metformin je trenutno na slovenskem trgu v obliki tablet s ta- kojšnim sproščanjem (angl. immediate release, IR), ki se običajno predpisujejo 2- do 3-krat dnevno. Prednost formula- cije metformina s podaljšanim sprošča- njem (angl. extended release, XR), ki bo v kratkem prišla tudi na slovenski trg, pa so podobne farmakokinetične lastnosti ob odmerjanju enkrat dnevno in manjši pojavnosti stranskih učinkov v preba- vilih  (18). Z uporabo nove formulacije metformina z zakasnelim sproščanjem (angl. delayed release, DR) so ugotovili, da je največji delež antihiperglikemične- ga delovanja metformina posledica de- lovanja v prebavilih samih in ne njegove biorazpoložljivosti. Rezultati raziskave z uporabo metformina DR obetajo večjo varnost, saj bi z manjšo biorazpoložljivo- stjo lahko obšli večino neželenih učin- kov in kontraindikacij (19). Metformin je bigvanid, močna baza s pKa 12,4. Zato v okolju s fiziološkim pH zavzame predvsem kationsko obliko. Za- radi lastnosti hidrofilne baze težje preha- ja skozi plazemsko membrano s pasivno difuzijo  (20). Prenos poteka s pomočjo membranskih prenašalcev, ki so organski kationski prenašalci (angl. organic cation transporter, OCT), od katerih je podsku- pina OCT1 izražena v endotelu prebavne cevi, jeter in eritrocitov, podskupina OCT2 v ledvičnih celicah, OCT3 pa se med dru- gim nahaja tudi v skeletnih mišicah, v možganih in posteljici  (17,21). Plazemske koncentracije metformina običajno dose- žejo vrednosti med 1 in 50 μM, pri čemer so višje koncentracije dokazali v portal- nem sistemu in jetrih (22). Metformin se v telesu večinoma ne presnavlja in se v več kot 90 % izloča z urinom s pomočjo tubulne sekrecije preko prenašalca OCT2 v ledvicah  (17,23). Zaradi nezmožnosti pasivnega prestopa v znotrajcelični pro- stor so terapevtski uspehi zdravila lahko odvisni od izraženosti oziroma različnih genetskih oblik membranskega prenašal- ca OCT (1/2/3) (24,25). Absorbcija met- formina poteka počasneje kot ekskrecija, zato je proces absorpcije omejujoči dejav- nik. Razpolovni čas metformina v plazmi je običajno 2–6 ur, vendar se lahko zaradi možnosti kopičenja v eritrocitih in pre- bavni cevi ta podaljša tudi do 14 ur (17). 4 Farmakodinamika metformina Metformin zniža koncentracijo glu- koze v krvi preko zmanjšanja nastajanja glukoze v jetrih (zaviranje glukoneo- geneze  (26)) ter preko zmanjšanja od- pornosti (rezistence) na insulin v jetrih in skeletnih mišicah. Vse bolj omenjajo tudi nekoliko pozabljene mehanizme, ki potekajo v sami prebavni cevi – še pred absorbcijo v krvni obtok (27). Delovanje metformina na moleku- larni ravni je kompleksno in še vedno ni popolnoma raziskano, shematično pov- zetek njegovega delovanja prikazuje slika 1. Znano je, da metformin deluje preko od AMP-aktivirane proteinske kinazne poti (AMPK pot) in tudi, da so njegovi mehanizmi delovanja od nje neodvisni. 4.1 Učinki v jetrih 4.1.1 Od AMPK odvisni učinki Ob vstopu v jetrno celico metformin primarno zavre glukoneogenezo pre- ko delovanja v mitohondriju, kjer za- vre kompleks 1 v mitohondrijski dihal- ni verigi. S tem prepreči nastanek ATP (adenozin-5’-trifosfat). Zato se povišata koncentraciji ADP (adenozin-difosfat) in AMP (adenozin-monofosfat). Porast koncentracij ADP in AMP v primerjavi s koncentracijo ATP vodi v pomanjkanje energije za energijsko potratne encimske Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 141 strokoVni čLanek Slika 1: shematski prikaz delovanja metformina na molekularni ravni. (c)aMP – (ciklični) adenin monofosfat, aC – adenilatna ciklaza, akt – proteinska kinaza b, aMPk – z aMP-aktivirana proteinska kinaza, atP – adenozin-5’-trifosfat, ChrebP vezavni protein za element, občutljiv na ogljikove hidrate, CrebP – vezavni protein za odzivni element za caMP, CrtC2 – s Creb regulirani transkripcijski koaktivator 2, enos – endotelijska sintetaza dušikovega oksida, GLUt 4 – glukozni prenašalec 4, irs – substrat receptorja za inzulin, Lkb1 – jetrna kinaza 1, m/cGPD(h) – gvanozin difosfat, mPtP – mitohondrijska prepustna prehodna pora, mtor – mehanistična tarča za rapamicin, naD(h) – nikotinamid adenin dinukleotid, no – dušikov oksid, oCt 1 – organski kationski prenašalec 1, Pi3k – fosfatidilinozitol-2,5-bifosfat 3-kinaza, Pka – proteinska kinaza a, ros – rekativne kisikove spojine, sirt-1 – sirtuin 1, srebP – vezavni proteini za sterolni regulatorni element, tsC2 – kompleks tuberozne skleroze 2. procese glukoneogeneze. Porast kon- centracije ADP in AMP ima v signalni poti metformina dva učinka, in sicer: 1) aktivacijo AMPK in 2) jetrne kinaze B1 (angl. liver kinase B1, LKB1), ki uravnava AMPK  (28). AMPK je najpomembnejši encim pri uravnavanju energijskega rav- novesja v celici, ki ga aktivira vezava ADP ali AMP molekule na njeno podenoto (podenota γ). LKB1 preko mehanizma pozitivne povratne zveze dodatno pove- čuje aktiviranju AMPK (29,30). Aktivira- na AMPK zavre glukoneogenezo preko delovanja na več proteinov, ki so vključeni v njen proces (31). Sprva zavre jedrni pro- tein CRTC2 (angl. regulated transcripti- on coactivator 2, CREB), ki igra ključno vlogo v uravnavanju izražanja encimov ChREBP ↓ INSULINSKE REZISTENCE skeletna mišica ⊖ ⊖⊖ ⊖ ⊖ ⊖ ⊖ ⊖ ⊖ ↑ Ca2 + ⊖ ⊖ ⊕ ↓cAMPATP ⊖ receptor za glukagon mkATP MPTP jedro NADH + H+ NAD+ Glicerol 3-P mitohondrij Kompleks 1 ↓ nastajanje ATP ↑AMP METFORMIN OCT1 mGPDH cGPDH ↓ GLUKONEOGENEZA AMPK LKB1 SIRT-1 SREBP CREBP ↓ izražanja genov vključenih v lipogenezo ↓ LIPOGENEZA ↓ izražanja genov vključenih v glukoneogenezo ↓ GLUKONEOGENEZA receptor za insulin PI3K Akt eNOS NO ROS ANTIOKSIDATIVNO DELOVANJE IRS ↑DELOVANJE ENDOTELIJA mTOR TSC2 GLUT-4 translokacija ↑PRIVZEM GLUKOZE ↓ celična rast ↓ avtofagija ↓ sinteza proteinov ↓ proliferacija PROTIRAKAVO DELOVANJE - ↓ apoptoza - ↓ celično staranje - ↓ vnetje celična membrana PKA ⊕ ⊕ ⊕ ⊕ ⊕ ⊕ p53 AC ⊖ ↓ aktivnost adenilatne ciklaze ⊕ CRTC2 ⊕ 142 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje glukoneogeneze. Zavrti CRTC2 izstopi iz jedra. Dodatno AMPK posredno spod- budi povišanje koncentracije jetrnega sirtuina 1, ki prav tako zavira CRTC2 in pripelje do njegove razgradnje. Zavora in dislokacija CRTC2 iz jedra onemogočita izražanje encimov, vpletenih v glukone- ogenezo, k čemur prispeva tudi z AMPK spodbujena disociacija transkripcijskega kompleksa CREB (angl. cAMP response element-binding protein) – CBP (angl. CREB binding protein) – CRTC2  (29) (Slika 1). Aktivacijo AMPK v citoplazmi zavre tudi delovanje acetil-CoA karboksilaze, s čimer se zmanjša tvorba malonil-CoA. Slednji je pomemben prekurzor v proce- su lipogeneze ter zavira beta oksidacijo maščobnih kislin. Dodatno AMPK zavi- ra tudi izražanje več encimov, vključenih v lipogenezo, in sicer posredno preko zaviranja transkripcijske aktivnosti SRE- BP-1 (angl. sterol regulatory multiple binding protein-1) in ChREBP (angl. carbohydrate-responsive element-bin- ding protein). Preko opisanih poti met- formin zavira lipogenezo (29). 4.1.2 Od AMPK neodvisni učinki Od AMPK neodvisni učinki metfor- mina se posredujejo preko več poti, in sicer: 1. Metformin poveča aktivnost recep- torja za insulin in njegovih substra- tov, s čimer poveča privzem glukoze v jetrne celice (32). 2. Metformin nasprotuje tudi učinkom glukagona, s čimer pride do znižanja glikemije na tešče. Posredno, preko povečanega nastajanja AMP, ki se neposredno veže na encim adeni- lat ciklazo in zavre njeno delovanje, metformin tudi zavre z glukagonom posredovano nastajanje cAMP, kar zavira glikogenolizo (33). Zdravljenje z metforminom ne privede do hipo- glikemije, kar bi lahko pričakovali ob zavori učinka glukagona. Domneva se, da je z metforminom posredovana zavora delovanja glukagona pri ljudeh nepopolna oz. da se sočasno vklopijo tudi kompenzacijski mehanizmi, ki preprečujejo hipoglikemijo (32). 3. Metformin zavre tudi mitohondrijsko glicerofosfat dehidrogenazo (mGDP), čemur pripisujejo vse večji pomen. Zaviranje mGDP prepreči vstop gli- cerola v proces glukoneogeneze, spremeni pa tudi oksidoredukcijsko stanje celice, kar zmanjša pretvorbo laktata v piruvat in s tem vstop prvega v glukoneogenezo (34). 4.2 Učinki v skeletni mišici Metformin vpliva na povečanje pri- vzema in porabe glukoze v perifernih tki- vih (skeletne mišice), s čimer se zmanjša odpornost na insulin. Metformin namreč poveča privzem glukoze v skeletne miši- ce preko povečane translokacije GLUT4 (angl. glucose transporter type 4) pre- našalcev na plazemsko membrano, kar lahko poteka po dveh različnih signalnih poteh: 1. preko stimulacije signalne poti proteinske kinaze C (PKC), preko katere deluje tudi insulin (35) in 2. preko aktivi- ranja AMPK poti (Slika 1) (36). 4.3 Učinki v prebavilih V prebavni cevi metformin upočasni absorpcijo glukoze. Poleg tega tudi po- veča nastajanje črevesnih hormonov in peptidov. Predvsem igra pomembno vlo- go v inkretinski osi, saj okrepi delovanje glukagonu podobnega peptida 1 (angl. glucagon like peptid–1, GLP-1), ki spod- budi od glukoze odvisno izločanje insu- lina in zavre izločanje glukagona (37). Pri bolnikih, zdravljenih z metforminom, so ugotovili tudi nižjo aktivnost encima dipeptidil peptidaze 4 (DDP-4), ki si- cer razgrajuje inkretine (38). Metformin Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 143 strokoVni čLanek ugodno vpliva tudi na sestavo črevesne mikrobiote (39). 5 Vloga metformina pri zdravljenju hiperglikemije 5.1 Sladkorna bolezen tipa 2 Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 zdravljenje z metforminom (zdra- vilo prve izbire) v obliki monoterapije pričnemo, ko z nefarmakološkimi ukrepi (sprememba življenjskega sloga z redno telesno dejavnostjo in zdravo prehra- no, znižanje telesne teže) ne dosežemo oz. ne vzdržujemo zadovoljivo urejene glikemije. Uvedemo ga, če zanj seveda ni kontraindikacij (opisane so v nada- ljevanju prispevka)  (4,40). Pri uvajanju zdravila praviloma pričnemo z nizkim odmerkom metformina, to je 500 mg en- krat ali dvakrat dnevno in ga nato posto- poma individualno v nekaj tednih povi- šamo na 850 mg oz. 1000 mg 2- do 3-krat dnevno. Pričakujemo lahko, da se bo pri bolniku z novoodkrito sladkorno bole- znijo tipa 2 po dveh mesecih zdravljenja z metforminom v skupnem odmerku 2000 mg dnevno vrednost glikiranega hemoglobina (HbA1c) v povprečju zni- žala za 1,4 % in vrednost glukoze na tešče za 2,9 mmol/l (41). Metformin lahko kombiniramo s praktično vsemi drugimi peroralnimi antihiperglikemičnimi zdravili. Izbira zdravila, s katerim metformin kombini- ramo, je prepuščena odločitvi terapevta, ki pri tem upošteva možnost pojava hi- poglikemij, prirast telesne teže in drugih neželenih učinkov oziroma morebitnih kontraindikacij. Najpogosteje ga upora- bljamo v kombinaciji s sulfonilsečnina- mi ali z insulinom. V tem primeru lahko pričakujemo zmanjšanje porabe insulina za 15–25 %, manjši prirast telesne teže in manjšo pojavnost hipoglikemij kot pri monoterapiji z insulinom (12). Pomemb- nih razlik v celokupni ali srčno-žilni umrljivosti med bolniki, zdravljenimi s kombinacijo metformina z insulinom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi iz- ključno z insulinom, niso ugotovili. Ve- lja pa opozoriti, da dosedanje raziskave ne ponujajo ustrezne količine podatkov, saj so v večini trajale prekratek čas (v povprečju okoli 6 mesecev), da bi lahko nastopili dogodki, ki bi lahko pričali o učinkovitosti oziroma zmanjšanju umr- ljivosti  (42). Metformin med drugim lahko uporabljamo tudi v kombinaciji z zaviralci DDP-4. Kombinacija metformi- na z zaviralci DPP-4 vodi do izboljšanja nadzora glikemije pri bolnikih s sladkor- no boleznijo tipa 2. Zaradi sočasnega in sinhronega varovalnega delovanja obeh vrst zdravil na srčno-žilni sistem pa je ta kombinacija še posebej obetavna (43). 5.2 Sladkorna bolezen tipa 1 Dodatek metfomina insulinu je po- vezan z zmanjšanjem porabe insulina tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, rezultati o pogostosti pojavnosti hipoglikemij ob kombiniranem zdra- vljenju pa so različni  (44,45). Glede na podatke metaanalize Vella in sodelav- cev se dnevna poraba insulina ob kom- biniranem zdravljenju z metforminom zmanjša za 5,7–10,1 enote/dan, ob tem se HbA1c zniža za 0,6–0,9 %, telesna teža za 1,7–6,0 kg ter raven celokupnega ho- lesterola za 0,3–0,41 mmol/l. Iz te analize sledi, da metformin pri bolnikih s slad- korno boleznijo tipa 1 predvsem zmanjša potrebo po insulinu in vpliva na znižanje telesne teže. Njegov učinek na glikemič- no urejenost pa je sorazmerno majhen. Zaenkrat tudi ni dokazov, da bi upora- ba metformina pri sladkornih bolnikih tipa 1 izboljšala preživetje ali zmanjšala pojavnost kroničnih zapletov sladkor- ne bolezni  (45). Smernice Ameriškega združenja za diabetes (angl. American 144 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje Diabetes Association, ADA) in Kanad- skega diabetološkega združenja (angl. Canadian Diabetes Association, CDA), omenjajo uvedbo metformina pri čez- merno prehranjenih ali debelih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, in sicer kot t. i. “off label” zdravilo (40,46). 5.3 Sladkorna bolezen v nosečnosti Za zdravljenje sladkorne bolezni v nosečnosti je v Sloveniji glede na trenu- tno veljavne domače smernice zdravilo prve izbire insulin. Dosedanje raziskave o uporabi metformina v nosečnosti niso potrdile nevarnosti za nosečnico in plod, zato ga lahko predpišemo za zdravljenje sladkorne bolezni v nosečnosti v redkih primerih, če zdravljenje z insulinom ni možno (4). Metformin prehaja preko posteljice. Njegovi učinki na plod še niso dobro raziskani, zato je njegova uporaba v no- sečnosti omejena  (47). V metaanalizah opazovalnih raziskav niso ugotovili ve- čje pojavnosti malformacij ploda ali neonatalne umrljivosti ob uporabi met- formina v prvem trimesečju nosečnosti. Raziskava Metformin in Gestational di- abetes (MiG) ni prikazala razlik v pojav- nosti hipoglikemije pri plodu, dihalnega distresa, potrebe po fototerapiji, obpo- rodnih poškodb, v oceni po Apgarjevi lestvici ali pogostosti nedonošenosti ob zdravljenju z metforminom v primerja- vi z nosečnicami, ki so bile zdravljene z insulinom. Pri nosečnicah s sladkorno boleznijo je bilo pri zdravljenju z met- forminom statistično pomembno več prezgodnjih porodov, klinično pa je bila razlika manj pomembna. Pojavlja se celo hipoteza, da ima zdravljenje z metfomi- nom v nosečnosti lahko ugodne učinke na metabolne profile potomcev, vendar so glede tega potrebne večje raziska- ve (48). 5.4 Stanja, povezana z večjim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni tipa 2 Motena toleranca za glukozo (MTG) in mejna bazalna glikemija (MBG) sta povezani s povečanim tveganjem za na- stop sladkorne bolezni tipa 2. Medtem ko je MTG statistično pomembno pove- zana z zvečanim tveganjem za srčno-žil- ne dogodke, za MBG tega niso potrdi- li (49). Najbolj prepričljivi dokazi o vlogi metformina za preprečevanje prehoda iz opisanih stanj v sladkorno bolezen tipa 2 izvirajo iz raziskave Diabetes Prevention Program (DPP), v katero je bilo vključe- nih 3.234 oseb. Zdravljenje z metformi- nom je v primerjavi s placebom znižalo pojavnost sladkorne bolezni tipa 2 za 31 %, sprememba življenjskega sloga pa je to tveganje še dodatno znižala oziro- ma razpolovila. Največji učinek metfor- mina so beležili v podskupini mlajših od 60 let in tistih z indeksom telesne mase več kot 35 kg/m2  (50). Nekoliko manjši učinek (znižanje tveganja za 18 %) je bil viden 10 let po zaključenih ukrepih. Ka- snejše metaanalize randomiziranih raz- iskav so pokazale zmanjšan prehod iz stanj, povezanih z večjim tveganjem za razvoj slakorne bolezni tipa 2 v klinič- no pomembno sladkorno bolezen tipa 2 tudi pri uporabi nizkih odmerkov met- formina (250 mg dvakrat dnevno) (51). 6 Vloga metformina pri zmanjšanju odpornosti na insulin (insulinske rezistence) Za metformin so v številnih raziska- vah pokazali, da zmanjša odpornost (re- zistenco) na insulin v jetrih in skeletnih mišicah. Ta učinek metformina se izko- rišča tudi pri zdravljenju bolnikov brez sladkorne bolezni. Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 145 strokoVni čLanek Slika 2: Pregled osnovnih (antihiperglikemičnih) in dodatnih ugodnih (pleiotropnih) učinkov metformina. 6.1 Sindrom policističnih jajčnikov Odpornost na insulin oz. insulinska rezistenca je sestavni del sindroma po- licističnih jajčnikov (PCOS). Čeprav metformin ni registriran za zdravljenje PCOS, se zdravilo tudi v Sloveniji upora- blja v ta namen (52). Metaanaliza 31 kli- ničnih raziskav je pokazala, da zdravlje- nje z metforminom pri ženskah s PCOS in čezmerno telesno težo poveča verje- tnost ovulacije, izboljša cikličnost men- struacijskih ciklov in zniža raven serum- skih androgenov. Ni pa bilo prepričljivih dokazov o izboljšanju živorojenosti (53). Učinki so posledica zmanjšanja vpliva prebitka insulina na celice jajčnika in neposrednega delovanja metformina na celice teke in granuloze v jajčnikih, manjše oksidacije prostih maščobnih kislin in manjšega izločanja androge- nov tako iz jajčnikov kot iz nadledvičnih žlez (11). 7 Pleiotropni učinki metformina Metformin ima, poleg osnovnih an- tihiperglikemičnih učinkov, tudi doda- tne ugodne, t. i. pleiotropne učinke, niso neposredno posredovani z uravnanjem presnove glukoze  (12,29,54,55). Gre za pozitivne učinke na srčno-žilni sistem, rakave bolezni, nealkoholno zamašče- nost jeter in tudi na nekatere druge or- gane. Osnovne in pleiotropne učinke metformina povzema Slika 2. 7.1 Pregled mehanizmov pleiotropnih učinkov Pleiotropni učinki metformina so tako kot njegovi osnovni učinki od AMPK odvisni ali neodvisni. Metfor- min preko že opisanih poti privede do aktivacije AMPK, ki ne uravnava oz. zavira le glukoneogeneze in lipogeneze, Osnovni učinki Zmanjšanje insulinske rezistence Zmanjšanje absorpcije glukoze v prebavilih Povečanje privzema glukoze v mišice Zmanjšanje učinka glukagona Zaviranje glukoneogeneze Spodbujanje z GLP-1 posredovanega izločanja insulina Zaviranje lipogeneze Pleiotropni učinki Protivnetno delovanje Antioksidativno delovanje Zaščitni učinki na srčno-žilni sistem Protirakavo delovanje Zaščitno delovanje na osrednje živčevje? Podaljšanje življenjske dobe? METFORMIN 146 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje temveč vpliva tudi na encime in protei- ne, vključene v celični cikel in presnovo proteinov. Od AMPK odvisna pot igra pomembno vlogo pri celični rasti in delitvi  (56). Signalizacija preko te poti povzroči, poleg učinkov pomembnih za osnovno delovanje metformina, tudi fosforilacijo endotelne sintetaze dušiko- vega oksida (eNOS), kar poveča sinte- zo dušikovega oksida (NO). Metformin povzroči fosforilacijo eNOS tudi neod- visno od AMPK, in sicer preko poveča- ne aktivnosti receptorja za insulin in s tem aktiviranjem fosfatidilinozitol-4,5- -bifosfat 3-kinazne/protinske kinazne poti B (PI3K/Akt). Povečana sinteza NO prepreči odprtje mitohondrijske prepu- stne prehodne pore (angl. mitochondrial permeability transition pore, mPTP) na mitohondrijski membrani in s tem spro- ščanja reaktivnih kisikovih spojin (angl. reactive oxygen species, ROS) v celico – antioksidativno delovanje (54). Metformin zavira tudi mehanistično tarčo za rapamicin (angl. mechanistic target of rapamycin, mTOR), ki je po- membno vpleten v proces celične rasti, in sicer preko dveh poti: 1. direktno pre- ko AMPK ali 2. preko aktiviranja signal- ne poti PI3K/Akt, kar poteka neodvisno od AMPK. Signalna pot PI3K/Akt akti- vira tumor supresorski kompleks tube- rozne skleroze 2 (angl. tuberous sclerosis complex 2, TSC2), ki zavre mTOR (Slika 1) (55,56). 7.2 Pleiotropni učinki na srčno-žilni sistem Eden najpomembnejših pleiotropnih učinkov metformina je zaščitno delo- vanje na srčno-žilni sistem, saj so ravno srčno-žilne bolezni najpogostejši vzrok obolevnosti in umrljivosti (v 52 %) pri bolnikih s sladkorno boleznijo  (29,54). V raziskavi UKPDS in nekaj drugih raziskavah so ugotovili, da metformin vpliva na znižanje tveganja za srčno-žil- ne bolezni in znižanje celokupne umr- ljivosti  (13,29,57). Slednje verjetno ni le posledica neposrednega učinka metfor- mina na glikemijo, pač pa tudi njegovega dodatnega ugodnega pleiotropnega de- lovanja. Pleiotropni učinki metformina na srčno-žilni sistem se posredujejo preko številnih mehanizmov: 1. Izboljšanje delovanja endotela. Met- formin izboljša od endotela odvisno sposobnost razširitve arterije  (58), in sicer preko povečanja eNOS in NO ter znižanja sVCAM-1 in E-selekti- na  (59). Poleg tega zmanjša izraža- nje gena za angiotenzinski receptor 1 (angl. angiontensin II type 1 receptor, AT1R), s čimer zmanjša odmiranje endotelnih in gladkomišičnih celic v arterijski steni (60). 2. Vpliv na profil serumskih lipidov. Metformin ugodno vpliva na profil serumskih lipidov, saj zmanjša kon- centracijo prostih maščobnih kislin, trigliceridov, celokupnega holeste- rola in holesterola LDL. V nekaterih raziskavah pa so ugotovili, da celo poviša koncentracijo holesterola HDL (61). 3. Vpliv na hemostazo. Metformin za- vre proces koagulacije in poveča fi- brinolizo. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je metformin znižal koncentracijo nekaterih faktorjev str- jevanja krvi, kot sta von Willebrandov faktor (vWF) in faktor VII. Zniža tudi koncentracijo PAI-1 (angl. plasmino- gen-activator-inhibitor-1), ki zavira fibrinolizo  (62). Neposredno vpliva na strukturo in delovanje fibrina in zmanjša aktivnost faktorja XIII  (12). Deluje tudi antiagregacijsko (29). Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 147 strokoVni čLanek 4. Protivnetno delovanje. Metformin de- luje protivnetno, saj zavre provnetne odzive preko neposrednega zaviranja jedrnega faktorja κB (NF-κB)  (63). Njegovo protivnetno delovanje pa se morda posreduje tudi preko sirtui- na 1, proteina, vključenega v številne znotrajcelične poti povezane s pre- snovo, odzivom na stres, celičnim ci- klom in staranjem  (12). Protivnetno deluje tudi preko zaviranja nastanka faktorja tumorske nekroze α (angl. tumor necrosis factor α, TNFα) v hu- manih monocitih  (56) in C-reaktiv- nega proteina (CRP) (64). 5. Antioksidativno delovanje. Metfor- min zmanjša nastajanje reaktivnih kisikovih spojin v mitohondrijih in zavre nastanek neencimsko glikozili- ranih končnih produktov v žilni ste- ni (angl. advanced glycosylation end product, AGE)  (12,56,65), poleg tega poveča koncentracijo reduciranega glutationa (12). 6. Znižanje krvnega tlaka. Vpliv met- formina na znižanje krvnega tlaka še ni popolnoma raziskan. V raziskavi BIGPRO1, v katero so bili vključeni posamezniki z debelostjo, so dokazali pomembno znižanje krvnega tlaka ob zdravljenju z metforminom. V drugih raziskavah pa pomembnega vpliva metformina na znižanje krvnega tla- ka niso dokazali. Predlagajo, da gre za mehanizem preko delovanja na gladkomišične celice v arterijski ste- ni (12,66). 7. Zmanjšanje ishemično-reperfuzijske okvare srčne mišice. Metformin zmanjša razsežnost ishemično- reperfuzijske okvare srčne mišice, in sicer najverjetneje preko aktivacije signalne poti proteinske kinaze B (Akt) ali preko aktiviranja AMPK, ki poveča aktivnost eNOS, kar preprečuje odprtje mPTP na mitohondrijski membrani, zaradi česar deluje zaščitno na srce (29,54). 8. Vpliv na delovanje srčne mišice. V no- vejših raziskavah so ugotovili, da met- formin zmanjša pojavnost kronič- nega srčnega popuščanja (predvsem preko aktiviranja AMPK in zaviranja srčne fibroze). Iz tega razloga v razi- skavah svetujejo, da bi bilo kronično srčno popuščanje le relativna, ne pa tudi absolutna kontraindikacija za zdravljenje z metforminom (opisano v nadaljevanju) (67). 7.3 Pleiotropni učinki na rakave bolezni V številnih raziskavah so ugotovili, da imajo bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 lahko povečano tveganje za nastanek nekaterih rakavih bolezni, še posebno raka jeter, trebušne slinavke, debelega črevesa, telesa maternice, dojke in me- hurja  (12,29,55,68). Nasprotno so poka- zali, da je prisotnost sladkorne bolezni tipa 2 povezana z zmanjšanim tvega- njem za pojav raka prostate (69). Bolniki s sladkorno boleznijo imajo tudi večjo umrljivost zaradi rakavih bolezni v pri- merjavi s splošno populacijo (12). Zdra- vljenje z metforminom lahko zmanjša umrljivost zaradi raka in zmanjša nje- govo pojavnost (za 25–30 %), učinek naj bi bil celo bolj izrazit ob višjih odmerkih metformina (55,68,70). In vivo se je tudi izkazalo, da je kombinacija metformina z različnimi citostatiki tudi bolj citoto- ksična. Pri bolnikih, zdravljenih z me- tforminom, so opazili tudi večji učinek radioterapije (56). Večja pojavnost raka pri bolnikih s sladkorno boleznijo je najverjetneje posledica povečane koncentracije in- sulina, povečane odpornosti na insulin 148 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje (insulinske rezistence), hiperglikemi- je in povečane koncentracije IGF-1 (in posredne aktivacije mTOR preko PI3K/ Akt poti)  (12,71). Mehanizem protira- kavega delovanja metformina ni po- polnoma razjasnjen, najverjetneje pa (podobno kot osnovni učinki metfor- mina) vključuje od AMPK odvisne in od AMPK neodvisne poti  (12,29,55,56). Metformin preko AMPK zavira sintezo maščobnih kislin, holesterola, aktivnost mTOR, dodatno pa spodbuja os delo- vanja tumor supresorskega gena p53 in zmanjšuje koncentracijo onkogena c- -myc, ki je med drugimi ključnega po- mena za razrast malignih celic. Metfor- min od AMPK neodvisno zavira mTOR, dodatno zavira tudi kronično vnetje in nastanek kisikovih prostih radikalov, ki vsi prav tako lahko spodbujajo razvoj malignih celic (29,55). Nekatere raziska- ve so pokazale tudi, da se protirakavo delovanje metformina posreduje pre- ko vpliva na mikro RNA (miRNA), ki igrajo pomembno vlogo pri uravnava- nju številnih bioloških procesov, kot so celična delitev, diferenciacija, apoptoza, odziv na stres in angiogeneza (56). Vpliv na miRNA igra lahko pomembno vlogo pri omenjenih procesih. MiRNA se po- gosto obnašajo kot tumor supresorski ali onkogeni, s čimer spodbujajo ali za- virajo napredovanje malignih celic. Me- tformin preko spodbujanja ali zaviranja izražanja posameznih podtipov miRNA lahko deluje protirakavo (56,72). Obstaja kopica podatkov, navajamo samo neka- tere: spodbujeno izražanje miRNA-33a pri raku dojke zavira proliferacijo celic preko zavore c-myc onkogena  (73); po- večano izražanje miRNA-192 in miRNA- -26a spodbudi apoptozo rakavih celic pri raku trebušne slinavke (74); zavora izra- žanja miRNA-222 pri raku pljuč spod- buja povečano aktivnost tumor supre- sorskih genov p27 in p57 (75). Obstajajo dokazi protirakavih učinkov metformi- na preko miRNA tudi pri drugih vrstah raka (56,72), vendar opis slednjih prese- ga naravo prispevka. Za zdravljenje z metforminom so v številnih raziskavah pokazali vpliv na zmanjšanje pojavnosti določenih vrst raka  (76-80). Zdravljenje z metformi- nom je pri bolnikih s sladkorno bo- leznijo tipa 2 vplivalo na zmanjšanje pojavnosti in umrljivosti zaradi raka debelega črevesa  (79,81). Pri bolnicah s sladkorno boleznijo tipa 2 je zdravljenje z metforminom vplivalo na zmanjšanje pojavnosti raka dojk oz. na zmanjšanje pojavnosti metastaz pri tistih, ki so zara- di raka dojk že zbolele (77,78). Poleg tega je pri tistih, ki so že zbolele zaradi raka dojk in so poleg neoadjuvantne kemote- rapije prejemale tudi metformin, prišlo v večjem deležu do remisije bolezni kot pri tistih, ki metformina niso prejema- le  (82). Pri bolnikih z rakom trebušne slinavke je zdravljenje z metforminom podaljšalo preživetje  (83). Pokazali so, da je metformin zaviral rast celic raka trebušne slinavke preko neposredne za- vore sinteze maščobnih kislin  (84). Za metformin so tudi pokazali, da zavre napredovanje tumorjev ledvičnih ce- lic  (85,86). Zdravljenje z metforminom je zmanjšalo pojavnost in napredova- nje raka prostate  (87), predvsem preko delovanja na zmanjšanje koncentracije proteina c-myc (88) in preko zmanjšanja nastajanja androgenov preko vpliva na IGF-1. Slednje lahko deluje sinergistično z antiandrogenskimi zdravili, ki jih obi- čajno predpisujejo pri zdravljenju meta- statskega raka prostate (56). Kljub obze- žnim dokazom o učinkovitosti uporabe metformina pri bolnikih s sladkorno boleznijo in rakavimi boleznimi, pa v klinični praksi zavestna uporaba met- formina pri tej populaciji bolnikov še ni utečena. Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 149 strokoVni čLanek 7.4 Pleiotropni učinki pri nealkoholni zamaščenosti jeter Trenutno najboljši načini zdravljenja nealkoholne zamaščenosti jeter (angl. non-alcoholic fatty liver disease, NA- FLD) so znižanje telesne teže, redna tele- sna dejavnost in sprememba načina pre- hranjevanja  (89). Na živalskem modelu miši z NAFLD so pokazali učinkovitost metformina pri zmanjšanju zamašče- nosti jeter, izsledki kliničnih raziskav na tem področju pa so si nasprotujoči. Eden možnih razlogov je tudi to, da je bilo v raziskave večinoma vključeno manjše število bolnikov. Tudi v večji klinični raziskavi TONIC niso potrdili učinkovi- tosti metformina pri bolnikih z NAFLD brez sočasne sladkorne bolezni (90). 7.5 Pleiotropni učinki na druge organe Za metformin so pokazali, da zniža serumsko raven tirotropina (TSH)  (91). Vpliva tudi na prerazporeditev in zmanj- šanje maščobnega tkiva v telesu (12). V nekliničnih raziskavah na glistah in glodalcih so potrdili, da metformin po- daljša njihovo življenjsko dobo  (92,93). Kliničnih raziskav, ki bi potrdile nepo- sreden vpliv metfomina na staranje oz. podaljšanje življenjske dobe, še ni. So pa že v raziskavi UKPDS pokazali, da je zdravljenje z metforminom za 42 % zmanjšalo tveganje za smrtni izid zaradi sladkorne bolezni in za 36 % zmanjšalo skupno umrljivost (13). V in vitro raziskavah so pokazali, da lahko metformin poveča nevrogenezo, izboljša delovanje nevronov in zmanjša njihov propad (94). Tudi na tem področju so potrebne dodatne klinične raziskave. 8 Neželeni učinki metformina 8.1 Neželeni učinki na prebavila Najpogostejši neželeni učinki met- formina so v prebavilih, saj lahko pov- zroča napenjanje, drisko, krče, slabost, bruhanje. Redko lahko povzroči tudi kovinski okus v ustih. Neželeni učinki nastanejo običajno ob hitrem titriranju zdravila ali takojšnji uvedbi visokih od- merkov. Običajno so učinki na prebavila prehodni in s časom izzvenijo. V večini izzvenijo tudi ob zmanjšanju odmer- ka zdravila oz. ob zamenjavi za obliko s podaljšanim ali zakasnelim sprošča- njem (12). 8.2 Neželeni učinki na raven vitamina B12 Poleg učinkov na prebavila lahko zaradi motene absorpcije vitamina B12 pri sladkronih bolnikih, zdravljenih z metforminom, beležimo znižanje ravni vitamina B12. Stopnja znižanja ravni vitamina B12 je odvisna od sku- pnega odmerka  (95). Klinični pomen opisane spremembe je sicer še vedno stvar razprave; vsaj nekatere raziskave pa so pokazale, da bi lahko nižja kon- centracija vitamina B12, povzročena z metforminom, vodila tudi razvoj v megaloblastne anemije  (96), kognitiv- nega upada in napredovanja diabetične periferne nevropatije (97). Zaradi veli- kih zalog vitamina B12 se pomanjkanje izrazi šele po večletni uporabi metfor- mina. Priporočeno je spremljati raven vitamina B12 in pri bolnikih z znižano ravnijo le-tega nadomeščati; preventiv- no nadomeščanje pa se zaenkrat še ne priporoča (95). 150 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje 8.3 Z metforminom povezana laktacidoza Z metforminom povezana laktaci- doza (angl. metformin associated lactic acidosis, MALA) je redek, a pomemben neželeni učinek pri zdravljenju z metfor- minom. Njena pojavnost se ocenjuje na približno 1/23.000–30.000 bolnikov-let. Zanimivo je, da pri sladkornih bolni- kih, zdravljenih z drugimi peroralnimi antihiperglikemiki brez metformina, ocenjujejo pojavnost laktacidoze na 1/18.000–21.000 bolnikov-let, kar je po- gosteje kot ob metforminu (98). Z metforminom povezana laktacido- za je acidoza z zvišano anionsko vrzeljo, ki jo opredeljujeta koncentracija laktata nad 5 mmol/l in pH ≤ 7,35. Huda lak- tacidoza je povezana z multiorgansko odpovedjo, predvsem gre za nevrološke (stupor, koma, krči) in srčno-žilne zna- ke (hipotenzija, motnje srčnega ritma). Umrljivost je visoka, 30–50 % (99). Glede na mehanizem nastanka, ob- stajata dva tipa laktacidoze. Laktacidoza tipa A, pri kateri gre za čezmerno nasta- janje laktata z namenom obnoviti celič- no energijo v obliki ATP v anaerobnih pogojih (odsotnost kisika). To obliko običajno zasledimo v stanjih z odpoved- jo krvnega obtoka, to je pri srčnem po- puščanju, sepsi, šokovnih stanjih. Lakta- cidoza tipa B pa je posledica premajhne porabe laktata zaradi motenega odstra- njevanja z oksidacijo ali glukoneogene- zo, in sicer v aerobnih pogojih. To obliko srečamo pri jetrnih boleznih, sladkorni bolezni, raku, zastrupitvah z alkoholom in metforminom. Možna je tudi mešana oblika tipov A in B (99,100). Mehanizem nastanka z metforminom povezane laktacidoze še ni popolnoma jasen. Običajno se pojavlja pri bolnikih s predobstoječo kronično boleznijo (npr. kronična ledvična bolezen, napredovalo srčno popuščanje itn.), ki lahko vodi v laktacidogeno stanje. Laktat se namreč v mitohondrijih lahko oksidira do oglji- kovega dioksida in vode, pri čemer se ustvarja energija, lahko pa se presnavlja nazaj v glukozo po poti glukoneogeneze v jetrih ter v manjši meri v ledvicah. Me- tformin zavira procese v mitohondrijski dihalni verigi (predvsem v jetrih in miši- cah), preko katerih se laktat odstranjuje, kar vodi v pospešeno nastajanje laktata, po drugi strani pa tudi zmanjšanje nje- govega odstranjevanja (99,100). Z metforminom povezano laktacido- zo zdravimo prvenstveno s hemodializo, ki omogoča odstranitev čezmerne koli- čine zdravila ter uravnavo kislinsko-ba- znega ravnovesja (99,100). 9 Dejavniki tveganja za nastanek z metforminom povezane laktacidoze in njegova uporaba pri potencialno laktacidogenih stanjih 9.1 Kronična ledvična bolezen Metformin se večinoma (v 90 %) iz- loča nespremenjen skozi ledvice, zato se lahko ob kronični ledvični bolezni prič- ne čezmerno kopičiti v telesu in preseže želene in sprejemljive terapevtske ravni v plazmi. S tem pride do večjega zaviranja glukoneogeneze in dihalne verige, zato se poveča verjetnost nastanka laktacido- ze. Zato kronična ledvična bolezen tretje in višje stopnje (oGF ≤ 60 ml/min/1,73 m2) trenutno predstavlja relativno kon- traindikacijo za uporabo metformina. Kljub temu je vedno več epidemioloških dokazov, da je zdravljenje z metformi- nom varno pri bolnikih z okrnjeno led- vično funkcijo (101). V Cochranovi ana- lizi 347 kontroliranih raziskav, ki zajema več kot 70.490 bolnikov-let uporabe me- tformina niso beležili niti ene laktacido- Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 151 strokoVni čLanek ze na račun metformina oz. pomembne spremembe v serumskem laktatu. V 43 % teh raziskav kronična ledvična bolezen ni bila kontraindikacija za zdravljenje z metforminom  (102). Med drugimi je raziskava na več kot 50.000 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 iz Švedskega registra sladkornih bolnikov pokazala, da je zdravljenje z metforminom varno tudi pri znižanih oGF do 30 ml/min/1,73 m2  (103). Zato se pri kronični ledvični bolezni predlaga shema predpisovanja in prilagajanja odmerkov metformina v Tabeli 1 (104,105). 9.2 Srčno popuščanje Zaradi vse več dokazov, da pri bol- nikih s srčnim popuščanjem in slad- korno boleznijo metformin zelo redko povzroča laktacidozo (102), je FDA leta 2006 umaknila srčno popuščanje kot absolutno kontraindikacijo za zdravlje- nje z metforminom (106). Ugoden vpliv metformina pri sladkornih bolnikih s srčnim popuščanjem so pokazali v vsaj petih velikih randomiziranih raziska- vah  (107-109). Zato trenutno priporo- čajo, da lahko bolniki s srčnim popu- ščanjem prejemajo metformin v stabilni fazi bolezni ne glede na njeno stopnjo (NYHA I-IV), če imajo ob tem stabilno ledvično delovanje oz. nimajo drugih de- javnikov tveganja za akutno poslabšanje srčnega popuščanja ali laktacidozo (110). 9.3 Stabilna koronarna bolezen in akutni koronarni sindrom Pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo so v več raziskavah pokazali, da metformin lahko koristno deluje na srčno-žilni sistem  (13,29,57,111). Podob- no velja za sladkorne bolnike z akutnim koronarnim sindromom, pri katerih je zdravljenje z metforminom povezano z Tabela 1: Predlagana shema predpisovanja metformina pri kronični ledvični bolezni (4,104,105). Stopnja kronične ledvične bolezni oGF (ml/min/1,73 m2) Najvišji dovoljeni odmerek metformina (mg) Dodatna priporočila 1 ≥90 3.000 2 60–89 3.000 3a 45–59 2.000–3.000 • varna uporaba v polnem odmerku, razen če pričakujemo slabšanje ledvičnega delovanja; • potrebne so pogoste kontrole ledvičnega delovanja; 3b 30–44 1.000 • varna uporaba v prilagojenem odmerku; • z zdravljenjem z metforminom lahko nadaljujemo; • ukinitev, če pričakujemo slabšanje ledvičnega delovanja; • potrebne so zelo pogoste kontrole ledvičnega delovanja; 4 Metformin kontraindiciran 5 Metformin kontraindiciran oGF – ocenjena glomerulna filtracija 152 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje boljšim kratkoročnim in dolgoročnim izidom v primerjavi z drugimi peroral- nimi antihiperglikemičnimi zdravili. Za zdravljenje z metforminom torej ni za- držkov pri bolnikih s sladkorno bolezni- jo tipa 2 in stabilno koronarno boleznijo ter akutnim koronarnim sindromom v primeru, da je verjetnost za razvoj kar- diogenega šoka ob akutnem dogodku majhna (112). 9.4 Jetrna okvara Napredovala dekompenzirana jetrna ciroza in huda hipoperfuzija jeter pred- stavljata kontraindikacijo za zdravljenje sladkornih bolnikov z metforminom, čeprav raziskav na tem področju ni (112). Kljub temu pa so v raziskavi, v katero je bilo vključenih 100 bolnikov s sladkor- no boleznijo tipa 2 in s hepatitisom C povzročeno jetrno cirozo, ki so jih sledili 5,7 let, ugotovili statistično pomembno zmanjšanje pojavnosti hepatoceličnega karcinoma in z jetrno boleznijo pove- zane umrljivosti  (113). Rezultati te razi- skave govorijo v prid koristi zdravljenja bolnikov s kompenzirano jetrno cirozo z metforminom. Pri bolnikih z nealkohol- no maščobno boleznijo jeter (NAFLD) in nealkoholnim steatohepatitisom (NASH) pa metformin lahko uporablja- mo, čeprav bistvenega zmanjšanja vseb- nosti maščobe v jetrih pri teh bolnikih ni pričakovati (112). 9.5 Kronično dihalno popuščanje Hudo dihalno popuščanje lahko vodi v hipoksijo in zato v pospešeno anaerob- no glikolizo ter nastanek laktata. Tudi na tem področju ni raziskav, ki bi natančno opredelile stopnjo tveganja za nastanek z metforminom povezane laktacidoze pri sladkornih bolnikih. Zato je hudo kro- nično dihalno popuščanje pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 kontraindika- cija za zdravljenje z metforminom (112). Pri napredovali bolezni dihal metformi- na ne uvajamo, pri bolnikih, ki pa ga že prejemajo, pa z zdravljenjem lahko na- daljujemo (110). 9.6 Starejši bolniki Zdravljenje sladkornih bolnikov z metforminom v pozni starosti se je izka- zalo za učinkovito; bolniki ga tudi dobro prenašajo. Prednost zdravljenja zagoto- vo predstavlja odsotnost pojavljanja hi- poglikemij. Vseeno je potrebno biti pri krhkih bolnikih z nizko telesno težo oz. majhno mišično maso, ter pri bolnikih, ki imajo druge relativne kontraindikaci- je za zdravljenje z metforminom, previ- den pri uporabi zdravila ali ga celo uki- niti (114). 10 Uporaba metformina pri kontrastnih preiskavah z jodom Uporaba metformina pri bolnikih, ki so v diagnostičnem postopku izposta- vljeni kontrastnim sredstvom z jodom, lahko vodi v nastanek akutne ledvične okvare, tako imenovane kontrastne ne- fropatije. Njena pojavnost je odvisna od predobstoječe stopnje ledvične bolezni in količine prejetega kontrastnega sred- stva. Ob akutni ledvični okvari namreč obstaja možnost kopičenja metformi- na. Glede na majhno verjetnost pojava z metforminom povezane laktacidoze so bolj stroge smernice glede opuščanja zdravila pred omenjenimi preiskava- mi precej omilili. Smernice Evropskega združenja za urogenitalno radiologijo iz leta 2013 priporočajo naslednji način ravnanja pri bolnikih s kronično ledvič- no boleznijo, zdravljenih z metformi- nom (115): • bolniki z oGF ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (kronična ledvična bolezen stopnje 1 in 2) lahko normalno prejemajo met- Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 153 strokoVni čLanek formin, opuščanje pred in po preiska- vi ni potrebno; • pri bolnikih z oGF 30–59 ml/ min/1,73 m2 (kronična ledvična bole- zen stopnje 3) se o uporabi metformi- na odločamo po naslednjih merilih: a) če bodo bolniki prejeli intraven- sko kontrastno sredstvo in imajo oGF ≥ 45 ml/min/1,73 m2, lahko na- daljujejo normalno prejemanje me- tformina brez opuščanja odmerkov; b) bolniki, ki bodo prejeli intraarterij- sko kontrastno sredstvo in tisti z oGF 30–44 ml/min/1,73 m2 morajo prene- hati prejemati metformin 48 ur pred preiskavo, pri njih pa lahko zdravilo uvedemo šele 48 ur po preiskavi, v primeru, da je ledvična funkcija osta- la normalna; • pri bolnikih z oGF ≤ 30 ml/min/1,73 m2 (kronična ledvična bolezen sto- pnje 4 in 5) oz. z boleznijo, ki lahko vodi v odpoved jeter ali hipoksično stanje, je metformin kontraindiciran; • v urgentnih stanjih bolniku ukinemo metformin ob potrebni preiskavi, po preiskavi opazujemo morebitni ra- zvoj laktacidoze in v primeru, da se ledvično delovanje ne poslabša, met- formin ponovno uvedemo 48 ur po preiskavi. Pri preiskavah z gadolinijevim kon- trastnim sredstvom posebna pozornost pri uporabi metformina ni potreb- na (115). Ob opisanem seveda ostajajo v ve- ljavi vsi ostali ukrepi za preprečevanje kontrastne nefropatije (predvsem dobro hidriranje bolnikov z okrnjenim ledvič- nim delovanjem). Zaključek Metformin je na trgu že skoraj 60 let in ostaja zlati standard in zdravilo prve izbire pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Omenjeno mesto si je pridobil zaradi svoje učin- kovitosti in varnosti. Dokazi za njegovo antihiperglikemično delovanje so šte- vilni, kot tudi dokazi za njegove ugodne učinke pri drugih s sladkorno boleznijo povezanih stanjih in stanjih insulinske rezistence. Metformin ima tudi doda- tne ugodne pleiotropne učinke. Naj- bolj so raziskani učinki na srčno-žilni sistem in protirakavo delovanje; doda- tno pa obeta tudi pri degenerativnih boleznih centralnega živčnega sistema, morda celo pri staranju. Metformin ima razmeroma malo neželenih učin- kov. Najpogosteje se pojavijo neželeni učinki na prebavila. Ob zdravljenju z metforminom je najbolj nevarna z me- tforminom povezana laktacidoza, ki se pojavlja pri predobstoječi hudi kro- nični ledvični okvari ali napredovalem srčnem popuščanju s hipoperfuzijo tkiv. V zadnjem času je tudi vse več do- kazov, da je uporaba metformina var- na tudi pri preiskavah z znotrajžilnim kontrastnim sredstvom, ki vsebuje jod, tudi pri višjih stopnjah ledvične okvare. Antihiperglikemični in dodatni ugodni učinki metforminu zagotavljajo svetlo prihodnost, od katere si lahko veliko obetamo. Literatura 1. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA, et al. Consensus Statement by the American Association of Cli- nical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm–2016 Executive Summary. Endocr Pract. 2016;22(1):84–113. 2. International Diabetes Federation Guideline De- velopment G. Global guideline for type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2014;104(1):1–52. 3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient- -centered approach: update to a position state- 154 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje ment of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabe- tes. Diabetes Care. 2015;38(1):140–9. 4. Zaletel J, Ravnik-Oblak M, Zavratnik A, eds. Slo- venske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2. 3 ed. Ljubljana: Diabetološko zdru- ženje Slovenije; 2016. 5. Sterne J. Du nouveau dans les antidiabetiques. La NN dimethylamin guanyl guanide. Maroc Med. 1957;36(388):1295–6. 6. Watanabe CK. Studies in the metabolic changes by administration of guanidine hydrochloride on blood sugar content. J Biol Chem. 1918;33(2):253– 65. 7. Bailey CJ, Day C. Metformin: its botanical back- ground. Practical Diabetes Int. 2004;21(3):115–7. 8. Misbin RI. The phantom of lactic acidosis due to metformin in patients with diabetes. Diabetes Care. 2004;27(7):1791–3. 9. Liu C, Wu D, Zheng X, Li P, Li L. Efficacy and sa- fety of metformin for patients with type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis. Diabetes Technol Ther. 2015;17(2):142–8. 10. Ludvigsson J. The latest pharmacotherapy options for type 1 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(1):37–49. 11. Palomba S, Falbo A, Zullo F, Orio F, Jr. Evidence- -based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive revi- ew. Endocr Rev. 2009;30(1):1–50. 12. Rojas LB, Gomes MB. Metformin: an old but still the best treatment for type 2 diabetes. Diabetol Metab Syndr. 2013;5(1):6. 13. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight pati- ents with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Pro- spective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):854–65. 14. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glu- cose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577–89. 15. Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kel- lou N, Cucherat M, Boissel JP, et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 di- abetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med. 2012;9(4):e1001204. 16. Lamanna C, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized cli- nical trials. Diabetes Obes Metab. 2011;13(3):221–8. 17. Scheen AJ. Clinical pharmacokinetics of metfor- min. Clin Pharmacokinet 1996;30(5):359–71. 18. Ali S, Fonseca V. Overview of metformin: speci- al focus on metformin extended release. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(12):1797–805. 19. Buse JB, DeFronzo RA, Rosenstock J, Kim T, Burns C, Skare S, et al. The Primary Glucose-Lowering Effect of Metformin Resides in the Gut, Not the Circulation: Results From Short-term Pharmaco- kinetic and 12-Week Dose-Ranging Studies. Dia- betes Care. 2016;39(2):198–205. 20. Detaille D, Guigas B, Leverve X, Wiernsperger N, Devos P. Obligatory role of membrane events in the regulatory effect of metformin on the re- spiratory chain function. Biochem Pharmacol. 2002;63(7):1259–72. 21. Dresser MJ, Leabman MK, Giacomini KM. Tran- sporters involved in the elimination of drugs in the kidney: organic anion transporters and organic cation transporters. J Pharm Sci. 2001 90(4):397–421. 22. Wilcock C, Bailey CJ. Accumulation of metformin by tissues of the normal and diabetic mouse. Xe- nobiotica. 1994;24(1):49–57. 23. Hacker K, Maas R, Kornhuber J, Fromm MF, Zolk O. Substrate-Dependent Inhibition of the Human Organic Cation Transporter OCT2: A Compari- son of Metformin with Experimental Substrates. PLoS One. 2015;10(9):e0136451. 24. Dujic T, Causevic A, Bego T, Malenica M, Velija- -Asimi Z, Pearson ER, et al. Organic cation tran- sporter 1 variants and gastrointestinal side effects of metformin in patients with Type 2 diabetes. Di- abet Med. 2015;33(4):511–4. 25. Ornik V, Ferk P. Raznolikost v farmakološkem od- zivu na zdravljenje z metforminom. Zdrav Vestn. 2013;82(7):487–96. 26. Hundal RS, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, et al. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes. 2000;49(12):2063–9. 27. Song R. Mechanism of Metformin: A Tale of Two Sites. Diabetes Care. 2016;39(2):187–9. 28. Hardie DG. Neither LKB1 nor AMPK are the direct targets of metformin. Gastroenterology. 2006;131(3):973; author reply 4–5. 29. Pryor R, Cabreiro F. Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets. Biochem J. 2015;471(3):307–22. 30. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. AMPK: a nutri- ent and energy sensor that maintains energy ho- meostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):251– 62. 31. Foretz M, Viollet B. Regulation of hepatic metabo- lism by AMPK. J Hepatol. 2011;54(4):827–9. 32. Pernicova I, Korbonits M. Metformin—mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(3):143–56. 33. Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Bir- nbaum MJ. Biguanides suppress hepatic gluca- gon signalling by decreasing production of cyclic AMP. Nature. 2013,494(7436):256–60. 34. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, et al. Metformin su- ppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochon- drial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014;510(7506):542–6. 35. Turban S, Stretton C, Drouin O, Green CJ, Watson ML, Gray A, et al. Defining the contribution of AMP-activated protein kinase (AMPK) and pro- tein kinase C (PKC) in regulation of glucose up- take by metformin in skeletal muscle cells. J Biol Chem. 2012;287(24):20088–99. 36. Kristensen JM, Treebak JT, Schjerling P, Goodyear L, Wojtaszewski JF. Two weeks of metformin tre- atment induces AMPK-dependent enhancement of insulin-stimulated glucose uptake in mouse soleus muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;306(10):E1099–109. Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 155 strokoVni čLanek 37. Mulherin AJ, Oh AH, Kim H, Grieco A, Lauffer LM, Brubaker PL. Mechanisms underlying met- formin-induced secretion of glucagon-like pep- tide-1 from the intestinal L cell. Endocrinology. 2011;152(12):4610–9. 38. Lindsay JR, Duffy NA, McKillop AM, Ardill J, O’Harte FP, Flatt PR, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV activity by oral metformin in Type 2 diabetes. Diabet Med. 2005;22(5):654–7. 39. Lee H, Ko G. Effect of metformin on metabolic improvement and gut microbiota. Appl Environ Microbiol. 2014;80(19):5935–43. 40. Professional Practice Committee for the Stan- dards of Medical Care in Diabetes-2016. Diabetes Care. 2016;39 Suppl 1:S107–8. 41. DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metfor- min in patients with non-insulin-dependent dia- betes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 1995;333(9):541–9. 42. Hemmingsen B, Christensen LL, Wetterslev J, Vaag A, Gluud C, Lund SS, et al. Comparison of met- formin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clini- cal trials with meta-analyses and trial sequential analyses. BMJ. 2012;344:e1771. 43. Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, Johnson J, Williams-Herman DE, Sitagliptin 036 Study G. Effect of initial combination therapy with sitaglip- tin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metfor- min on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30(8):1979–87. 44. Nwosu BU, Maranda L, Cullen K, Greenman L, Fleshman J, McShea N, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ad- junctive Metformin Therapy in Overweight/ Obese Youth with Type 1 Diabetes. PLoS One. 2015;10(9):e0137525. 45. Vella S, Buetow L, Royle P, Livingstone S, Colhoun HM, Petrie JR. The use of metformin in type 1 di- abetes: a systematic review of efficacy. Diabetolo- gia. 2010;53(5):809–20. 46. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert C, McGibbon A, Richardson C, Hernandez C, Dornan J. Pharmacotherapy in type 1 diabetes. Can J Diabetes. 2013;37 Suppl 1:S56–60. 47. Charles B, Norris R, Xiao X, Hague W. Population pharmacokinetics of metformin in late pregnan- cy. Ther Drug Monit. 2006;28(1):67–72. 48. Rowan JA, Rush EC, Obolonkin V, Battin M, Wouldes T, Hague WM. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body composition at 2 years of age. Diabetes Care. 2011;34(10):2279–84. 49. Petersen JL, McGuire DK. Impaired glucose tole- rance and impaired fasting glucose—a review of diagnosis, clinical implications and management. Diab Vasc Dis Res. 2005;2(1):9–15. 50. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Ham- man RF, Lachin JM, Walker EA, et al. Reducti- on in the incidence of type 2 diabetes with life- style intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. 51. Lily M, Godwin M. Treating prediabetes with met- formin: systematic review and meta-analysis. Can Fam Physician. 2009;55(4):363–9. 52. Košir R, Meden-Vrtovec H. Vloga metformina pri obravnavi bolnic s sindromom policističnih jajč- nikov. Zdrav Vestn. 2009;78(3):137–41. 53. Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglita- zone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenor- rhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD003053. 54. Bromage DI, Yellon DM. The pleiotropic effects of metformin: time for prospective studies. Cardio- vasc Diabetol. 2015;14:109. 55. Kasznicki J, Sliwinska A, Drzewoski J. Metformin in cancer prevention and therapy. Ann Transl Med. 2014;2(6):57. 56. Pulito C, Donzelli S, Muti P, Puzzo L, Strano S, Blandino G. microRNAs and cancer metabolism reprogramming: the paradigm of metformin. Ann Transl Med. 2014;2(6):58. 57. Gosmanova EO, Canada RB, Mangold TA, Rawls WN, Wall BM. Effect of metformin-containing antidiabetic regimens on all-cause mortality in ve- terans with type 2 diabetes mellitus. Am J Med Sci. 2008;336(3):241–7. 58. Romualdi D, Costantini B, Selvaggi L, Giuliani M, Cristello F, Macri F, et al. Metformin impro- ves endothelial function in normoinsulinemic PCOS patients: a new prospective. Hum Reprod. 2008;23(9):2127–33. 59. de Jager J, Kooy A, Schalkwijk C, van der Kolk J, Lehert P, Bets D, et al. Long-term effects of me- tformin on endothelial function in type 2 diabe- tes: a randomized controlled trial. J Intern Med. 2014;275(1):59–70. 60. Forouzandeh F, Salazar G, Patrushev N, Xiong S, Hilenski L, Fei B, et al. Metformin beyond di- abetes: pleiotropic benefits of metformin in at- tenuation of atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2014;3(6):e001202. 61. Wulffele MG, Kooy A, de Zeeuw D, Stehouwer CD, Gansevoort RT. The effect of metformin on blo- od pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Intern Med. 2004;256(1):1–14. 62. Grant PJ. Beneficial effects of metformin on hae- mostasis and vascular function in man. Diabetes Metab. 2003;29(4 Pt 2):6S44–52. 63. Isoda K, Young JL, Zirlik A, MacFarlane LA, Tsu- boi N, Gerdes N, et al. Metformin inhibits proin- flammatory responses and nuclear factor-kappaB in human vascular wall cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(3):611–7. 64. Carter AM, Bennett CE, Bostock JA, Grant PJ. Metformin reduces C-reactive protein but not complement factor C3 in overweight pati- ents with Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2005;22(9):1282–4. 65. Beisswenger P, Ruggiero-Lopez D. Metformin in- hibition of glycation processes. Diabetes Metab. 2003;29(4 Pt 2):6S95–103. 66. Fontbonne A, Diouf I, Baccara-Dinet M, Eschwe- ge E, Charles MA. Effects of 1-year treatment with metformin on metabolic and cardiovascular risk factors in non-diabetic upper-body obese su- bjects with mild glucose anomalies: a post-hoc 156 Zdrav Vestn | marec – april 2017 | Letnik 86 MetaboLne in horMonske Motnje analysis of the BIGPRO1 trial. Diabetes Metab. 2009;35(5):385–91. 67. Papanas N, Maltezos E, Mikhailidis DP. Met- formin and heart failure: never say never again. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(1):1–8. 68. Inoue M, Iwasaki M, Otani T, Sasazuki S, Noda M, Tsugane S. Diabetes mellitus and the risk of cancer: results from a large-scale population- -based cohort study in Japan. Arch Intern Med. 2006;166(17):1871–7. 69. Dankner R, Boffetta P, Balicer RD, Boker LK, Sadeh M, Berlin A, et al. Time-Dependent Risk of Cancer After a Diabetes Diagnosis in a Cohort of 2.3 Milli- on Adults. Am J Epidemiol. 2016;183(12):1098–106. 70. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and redu- ced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005;330(7503):1304–5. 71. Smith U, Gale EA. Cancer and diabetes: are we re- ady for prime time? Diabetologia. 2010;53(8):1541– 4. 72. Bao B, Azmi AS, Ali S, Zaiem F, Sarkar FH. Me- tformin may function as anti-cancer agent via targeting cancer stem cells: the potential biologi- cal significance of tumor-associated miRNAs in breast and pancreatic cancers. Ann Transl Med. 2014;2(6):59. 73. Cioce M, Valerio M, Casadei L, Pulito C, Sacconi A, Mori F, et al. Metformin-induced metabolic repro- gramming of chemoresistant ALDHbright breast cancer cells. Oncotarget. 2014;5(12):4129–43. 74. Li W, Yuan Y, Huang L, Qiao M, Zhang Y. Metfor- min alters the expression profiles of microRNAs in human pancreatic cancer cells. Diabetes Res Clin Pract. 2012;96(2):187–95. 75. Wang Y, Dai W, Chu X, Yang B, Zhao M, Sun Y. Metformin inhibits lung cancer cells proliferation through repressing microRNA-222. Biotechnol Lett. 2013;35(12):2013–9. 76. Amin S, Mhango G, Lin J, Aronson A, Wisnivesky J, Boffetta P, et al. Metformin Improves Survival in Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and Pre-Existing Diabetes: A Propensity Score Analysis. Am J Gastroenterol. 2016;111(9):1350–7. 77. Chlebowski RT, McTiernan A, Aragaki AK, Ro- han T, Wactawski-Wende J, Ipp E, et al. Metformin and breast cancer incidence in postmenopausal diabetic women in the Women’s Health Initiative (WHI). J Clin Oncol. 2011;29(12):1503–4. 78. Jacob L, Kostev K, Rathmann W, Kalder M. Impact of metformin on metastases in patients with bre- ast cancer and type 2 diabetes. J Diabetes Compli- cations. 2016;30(6):1056–9. 79. Liu F, Yan L, Wang Z, Lu Y, Chu Y, Li X, et al. Me- tformin therapy and risk of colorectal adenomas and colorectal cancer in type 2 diabetes mellitus patients: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;8(9):16017–16026. 80. Rosato V, Tavani A, Gracia-Lavedan E, Guino E, Castano-Vinyals G, Villanueva CM, et al. Type 2 Diabetes, Antidiabetic Medications, and Colorec- tal Cancer Risk: Two Case-Control Studies from Italy and Spain. Front Oncol. 2016;6:210. 81. Lee JH, Kim TI, Jeon SM, Hong SP, Cheon JH, Kim WH. The effects of metformin on the survival of colorectal cancer patients with diabetes mellitus. Int J Cancer. 2012;131(3):752–9. 82. Xu H, Chen K, Jia X, Tian Y, Dai Y, Li D, et al. Me- tformin Use Is Associated With Better Survival of Breast Cancer Patients With Diabetes: A Meta- -Analysis. Oncologist. 2015;20(11):1236–44. 83. Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, et al. Can metformin change the prognosis of pancreatic cancer? Retrospective study for panc- reatic cancer patients with pre-existing diabetes mellitus type 2. Dig Liver Dis. 2016;48(4):435–40. 84. Cantoria MJ, Boros LG, Meuillet EJ. Contextual inhibition of fatty acid synthesis by metformin involves glucose-derived acetyl-CoA and chole- sterol in pancreatic tumor cells. Metabolomics. 2014;10(1):91–104. 85. Hamieh L, McKay RR, Lin X, Moreira RB, Siman- tov R, Choueiri TK. Effect of Metformin Use on Survival Outcomes in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2016. In press. 86. Tseng CH. Use of metformin and risk of kidney cancer in patients with type 2 diabetes. Eur J Can- cer. 2016;52:19–25. 87. Hankinson SJ, Fam M, Patel NN. A review for clini- cians: Prostate cancer and the antineoplastic pro- perties of metformin. Urol Oncol. 2017;35(1):21–9. 88. Akinyeke T, Matsumura S, Wang X, Wu Y, Schalfer ED, Saxena A, et al. Metformin targets c-MYC on- cogene to prevent prostate cancer. Carcinogenesis. 2013;34(12):2823–32. 89. Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, Lavi- ne JE, Stanley C, Behling C. Prevalence of fat- ty liver in children and adolescents. Pediatrics. 2006;118(4):1388–93. 90. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, Mol- leston JP, Murray KF, Rosenthal P, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonal- coholic fatty liver disease in children and adole- scents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA. 2011;305(16):1659–68. 91. Cappelli C, Rotondi M, Pirola I, Agosti B, Formen- ti A, Zarra E, et al. Thyreotropin levels in diabetic patients on metformin treatment. Eur J Endocri- nol. 2012;167(2):261–5. 92. Anisimov VN, Berstein LM, Popovich IG, Zabez- hinski MA, Egormin PA, Piskunova TS, et al. If started early in life, metformin treatment increa- ses life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging (Albany NY). 2011;3(2):148–57. 93. Cabreiro F, Au C, Leung KY, Vergara-Irigaray N, Cocheme HM, Noori T, et al. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell. 2013;153(1):228–39. 94. Chung MM, Chen YL, Pei D, Cheng YC, Sun B, Nicol CJ, et al. The neuroprotective role of met- formin in advanced glycation end product treated human neural stem cells is AMPK-dependent. Bi- ochim Biophys Acta. 2015;1852(5):720–31. 95. Liu Q, Li S, Quan H, Li J. Vitamin B12 status in me- tformin treated patients: systematic review. PLoS One. 2014;9(6):e100379. 96. Buvat DR. Use of metformin is a cause of vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician. 2004;69(2):264; author reply 264, 266. Metformin: od mehanizmov delovanja do napredne klinične uporabe 157 strokoVni čLanek 97. Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, et al. Increased risk of cognitive impairment in patients with di- abetes is associated with metformin.Diabetes Care. 2013;36(10):2981–7. 98. Bodmer M, Meier C, Krahenbuhl S, Jick SS, Meier CR. Metformin, sulfonylureas, or other antidiabe- tes drugs and the risk of lactic acidosis or hypo- glycemia: a nested case-control analysis. Diabetes Care. 2008;31(11):2086–91. 99. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA. Metformin-associated lactic acidosis: Current perspectives on causes and risk. Metaboli- sm. 2016;65(2):20–9. 100. Kraut JA, Madias NE. Lactic acidosis. N Engl J Med. 2014;371(24):2309–19. 101. Miles JM, Rule AD, Borlaug BA. Use of me- tformin in diseases of aging. Curr Diab Rep. 2014;14(6):490. 102. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Co- chrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD002967. 103. Ekstrom N, Schioler L, Svensson AM, Eeg-Olofs- son K, Miao Jonasson J, Zethelius B, et al. Effecti- veness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish Natio- nal Diabetes Register. BMJ Open. 2012;2(4). 104. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-cente- red approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364–79. 105. Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, Bailey CJ, Mc- Guire DK. Metformin in patients with type 2 di- abetes and kidney disease: a systematic review. JAMA. 2014;312(24):2668–75. 106. Inzucchi SE, Masoudi FA, McGuire DK. Metformin in heart failure. Diabetes Care. 2007;30(12):e129. 107. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, Tsuyuki RT, Johnson JA. Improved clinical outcomes associated with metformin in pati- ents with diabetes and heart failure. Diabetes Care. 2005;28(10):2345–51. 108. Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, Wells BJ, Ar- rigain S, Jain A, et al. The risk of developing co- ronary artery disease or congestive heart failure, and overall mortality, in type 2 diabetic patients receiving rosiglitazone, pioglitazone, metformin, or sulfonylureas: a retrospective analysis. Acta Diabetol. 2009;46(2):145–54. 109. Roussel R, Travert F, Pasquet B, Wilson PW, Smith SC, Jr, Goto S, et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrom- bosis. Arch Intern Med. 2010;170(21):1892–9. 110. Goldberg T, Kroehl ME, Suddarth KH, Trinkley KE. Variations in Metformin Prescribing for Type 2 Diabetes. J Am Board Fam Med. 2015;28(6):777– 84. 111. Johnson JA, Majumdar SR, Simpson SH, Toth EL. Decreased mortality associated with the use of metformin compared with sulfonylu- rea monotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25(12):2244–8. 112. Scheen AJ, Paquot N. Metformin revisited: a critical review of the benefit-risk balance in at- -risk patients with type 2 diabetes. Diabetes Me- tab. 2013;39(3):179–90. 113. Popov VB, Lim JK. Impact of insulin-sensitizing agents on risk for liver cancer and liver-related death in diabetic patients with compensated hepatitis C cirrhosis. J Clin Endocrinol Me- tab. 2011;96(8):2398–400. 114. Neumiller JJ, Setter SM. Pharmacologic manage- ment of the older patient with type 2 diabetes mel- litus. Am J Geriatr Pharmacother. 2009;7(6):324– 42. 115. Thomsen H, Webb J, Contrast Media. Safety Is- sues and ESUR Guidelines. Heidelberg: Springer; 014.