Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 58 Novo zdravljenje raka materničnega vratu z imunoterapijo Erik Škof Internistična onkologija, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Uvod Standardno zdravljenje bolnic z RMV je kirurško in/ali z radiokemoterapijo. Sistemsko zdravljenje se zaradi toksičnosti odsvetuje kot dopolnilno zdrav- ljenje, v poštev prihaja le kot paliativno zdravljenje metastatske bolezni. Za sistemsko zdravljenje upo- rabljamo kemoterapijo na osnovi platine v kombi- naciji z bevacizumabom. Bevacizumab je humanizi- rano monoklonsko protitelo, usmerjeno proti rast- nemu dejavniku, ki spodbuja nastanek žil (angl. vascular endothelial growth factor–VEGF). Dodatek bevacizumaba h kemoterapiji za 4 mesece podaljša celokupno preživetje bolnic z metastatskim RMV (s 13 mesecev na 17) (1). V Sloveniji so bila letos ob- javljena slovenska priporočila za zdravljenja RMV (2), ki so v skladu z Evropskimi priporočili za zdrav- ljenje RMV (3). Imunsko zdravljenje bolnic z rakom materničnega vratu Ker je učinkovitost trenutnega sistemskega zdrav- ljenja RMV majhna, se iščejo novi načini zdravlje- nja. Eden izmed novih načinov, ki največ obeta, je imunoterapija. Imunoterapija je povsem nov pristop k sistemskemu zdravljenju različnih vrst raka, tudi RMV. Trenutno standardno sistemsko zdravljenje (kemoterapija, tarčna zdravila) različnih rakov je usmerjena neposredno proti tumorskim celicam in preprečuje njihovo rast, razmnoževanjein/ali meta- staziranje. Imunoterapija je usmerjena proti imun- skim celicam (predvsem proti limfocitom T), ki jih aktivira. Nova spoznanja kažejo, da imajo nekatere tumorske celice na površini antigen PD-L1 (angl. programmed cell death protein ligand-1), s katerim se vežejo na PD-1 (angl. programmed cell protein-1), ki je na limfocitu T. Z vezavo PD-L1 na PD-1 pride do zavore imunskega sistema, kar omogoči tumorju nemoteno rast in metastaziranje. Antigeni PD-L1 in PD-1 zaradi opisanega mehanizma delovanja pred- stavljajo imunske nadzorne točke (angl. immune check points), zaradi katerih je imunski sistem zavrt (4). Zdravila, ki vplivajo na povezavo med PD-L1 in PD-1, povzročijo aktivacijo imunskega sistema (odpravijo blokado) in s tem omogočijo imunskemu sistemu, da deluje proti tumorskim celicam. Glede na njihov način delovanja uvrščamo ta zdravila v skupino zavi- ralcev imunskih nadzornih točk (angl. immune check point inhibitors) (5). Pembrolizumab je zaviralec PD-1, ki prepreči/pre- Povzetek Imunoterapija predstavlja novo možnost v sistemskem zdravljenju bolnic z rakom materničnega vra- tu (RMV). Za razliko od standardnega zdravljenja s kemoterapijo, imunoterapija ne deluje neposre- dno na tumorske celice, ampak je usmerjena v delovanje imunskega sistema, ki je zaradi raka zavrt. Zavoro imunskega sistema povzročajo tumorske celice, ki imajo na površini antigen PD-L1 (angl. pro- grammed cell death protein ligand-1), s katerim se vežejo na PD-1 (angl. programmed cell protein-1), ki je na limfocitu T. Zdravilo pembrolizumab je zaviralec PD-1, ki prepreči/prekine vezavo tumorskih celic na PD-1 in s tem ponovno aktivira imunski sistem. Pembrolizumab je leta 2018 odobrila ameri- ška agencija za zdravila FDA za zdravljenje bolnic z metastatskim RMV, po zaključenem standardnem zdravljenju s kemoterapijo. Pri tumorjih, ki so imeli izražen antigen PD-L1, je bil objektivni odgovor na zdravljenje s pembrolizumabom pri bolnicah z RMV 15 %. Po 10 mesecih sledenja je bila večina bolnic še vedno brez znakov napredovanja bolezni. V Evropi zdravljenje s pembrolizumabom trenutno še ni del standardnega zdravljenja pri RMV, se pa pri bolnicah z metastatsko boleznijo že priporoča testi- ranje na prisotnost PD-L1 iz tumorskih celic. Vsekakor predstavlja imunoterapija prihodnost v sistem- skem zdravljenju metastatskega RMV, pri katerem trenutno standardno zdravljenje s kemoterapijo ni dovolj učinkovito, predvsem pa je toksično. Ključne besede: imunoterapija, pembrolizumab, PD-1, PD-L1 Zbornik predavanj, 9.izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019 59 kine vezavo tumorskih celic na PD-1 i n s t e m p o - novno aktivira imunski sistem. Zdravilo pembroli- zumab je ameriška agencija za zdravila FDA odobrila za zdravljenje bolnic z metastatskim RMV na osnovi rezultatov raziskave KEYNOTE-158 (6), v katero so bile vključene bolnice, pri katerih je prišlo do pro- gresa bolezni po zaključenem standardnem zdrav- ljenju s kemoterapijo. Pri tumorjih, ki so imeli izra- žen antigen PD-L1, je bil objektivni odgovor na zdravljenje s pembrolizumabom 15 %, po 10 mese- cih sledenja je bila večina bolnic brez znakov napre- dovanja bolezni, kar je velik napredek pri zdravlje- nju metastatskega RMV. V Evropi zdravljenje s pembrolizumabom trenutno še ni del standardnega zdravljenja metastatskega RMV. Pri metastatski bolezni pa že priporočajo testiranje na prisotnost PD-L1 na tumorskih celicah z namenom, da bi lahko uporabili imunoterapijo takoj, ko bo zdravljenje odobreno tudi pri nas. Zaključek: Imunoterapija predstavlja prihodnost v sistemskem zdravljenju metastatskega RMV, pri katerem je tre- nutno standardno zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine slabo učinkovito, predvsem pa tok- sično. Literatura: 1. Tewari KS, Sill MW, Penson RT, Huang H, Ramon- d e t t a L M , L a n d r u m L M , e t a l . B e v ac i z u m a b f o r a d - vanced cervical cancer: final overall survival and ad- verse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240). Lancet 2017; 390:1654-63. 2. Šegedin B, Merlo S, Arko D, Bebar S, Cerar O, Cvjeti- čanin B, et al. Priporočila za obravnavo bolnic z ra- kom materničnega vratu. Onkologija 2019; 23 (1): 54-72. 3. Cibula D, Potter R, Planchamp F, Avall-Lundqvist E, Fischerova D, Haie Meder C, et al. The European so- ciety of gynaecological oncology/European society for radiotherapy and oncology/European society of pathology guidelines for the managent of patients with cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 2018; 28: 641–55. 4. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013; 39 (1): 1-10. 5. Quezada SA, Peggs KS. Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response aga- inst cancer. Br J Cancer 2013;108 (8): 1560-65. 6. Chung HC, Ros W, Delord JP, Perets R, Italiano A, Shapira-Frommer R, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE- 158 Study. J Clin Oncol 2019; 37 (17):1470-78.