1Uvod 
Prebavni encimi imajo pomembno vlogo pri razgradnji
hrane, saj katalizirajo kemijske reakcije razgradnje večjih
molekul hranil v manjše enote, ki se lahko absorbirajo v
prebavnem traktu. Ključni so pri razgradnji vseh treh skupin
395 farm vestn 2022; 73
PREBAVNE
LIPAZE IN
NJIhOV
POMEN PRI
APLIKACIJI
ZDRAVIL
DIGESTIVE LIPASES
AND ThEIR
SIGNIFICANCE IN
DRUG DELIVERY 
AVTORICI / AUThORS:
asist. dr. Katarina Rede, mag. farm.
prof. dr. Marija Bogataj, mag. farm.
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, 
Katedra za biofarmacijo in farmakokinetiko,
Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE:
E-mail: marija.bogataj@ffa.uni-lj.si
POVZETEK
Prebavni encimi imajo pomembno vlogo pri raz-
gradnji hrane in marsikdaj tudi pri peroralni dostavi
zdravilnih učinkovin. Ena izmed skupin prebavnih
encimov so lipaze, katerih naloga je kataliza hidro-
lize lipidov, pri čemer nastanejo razgradni produkti,
ki se lahko absorbirajo. Najpomembnejši prebavni
lipazi pri človeku sta želodčna in pankreasna lipaza.
Želodčna lipaza je acidostabilen encim, ki se izloča
iz želodčne sluznice in začne z razgradnjo lipidov.
Pankreasna lipaza, ki k lipolizi prispeva v največjem
obsegu, se izloča iz trebušne slinavke v dvanajstnik
in nadaljuje z razgradnjo lipidov. Proces razgradnje
lipidov lahko vpliva na biološko uporabnost zdra-
vilnih učinkovin, ki so vgrajene v lipidne dostavne
sisteme, saj se lahko s pomočjo lipaz razgradijo
komponente teh sistemov, in tudi na peroralna li-
pidna predzdravila. Poznavanje delovanja lipaz je
zato pomemben dejavnik pri razvoju tovrstnih do-
stavnih sistemov in njihovem biofarmacevtskem
vrednotenju.
KLJUČNE BESEDE: 
encim, lipidni dostavni sistemi, pankreasna lipaza,
prebava, želodčna lipaza
ABSTRACT
Digestive enzymes play an important role in food
breakdown and they are also frequently involved
in oral drug delivery. One of digestive enzyme
groups is lipases, which catalyze the hydrolysis of
lipids, resulting in the formation of digestion prod-
ucts that can be absorbed. The most important
digestive lipases in humans are gastric and pan-
creatic lipases. Gastric lipase is an acid-stable en-
zyme, which is secreted from gastric mucosa. It
initiates lipid digestion. Pancreatic lipase, which
contributes to lipolysis to the greatest extent, is
secreted from the pancreas into the duodenum
and continues lipid digestion. The process of lipid
digestion can also influence the bioavailability of a
drug incorporated into lipid-based drug delivery
systems, as components of these systems can
be digested by lipases, and it can also affect oral
lipid prodrugs. Therefore, knowledge about lipase
activity is an important factor in the development
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
pidi, ki jih uporabljamo v prehrani, so večinoma mešanice
različnih trigliceridov, v manjšem deležu so prisotni še fos-
folipidi, holesterol in vitamini, topni v maščobah (3, 4). Pri-
poročen dnevni vnos maščob za odrasle je okoli 80 g na
dan oz. približno 30 % energije naj bi pridobili z uživanjem
maščob (5). V industrializiranih državah je dnevni vnos
maščob pogosto večji – v povprečju med 100 in 150 g
maščob dnevno (4, 6, 7). Navadno se absorbira več kot
95 % prehranskih lipidov, ki jih zaužijemo (4, 7). Ob odsot-
nosti oz. zmanjšani aktivnosti lipaz se trigliceridi ne razgra-
dijo in zato ne absorbirajo, ampak se izločijo z blatom, kar
ima lahko za posledico npr. izgubo tekočine, zmanjšanje
telesne mase in pomanjkanje lipidotopnih vitaminov (2).
Najpomembnejša dela prebavnega trakta, kjer poteka raz-
gradnja lipidov, sta želodec in tanko črevo. Lipolitična aktiv-
nost v prebavilih je rezultat delovanja večjega števila lipaz,
ki so humana želodčna lipaza (hGL), humana pankreasna
lipaza (hPL), kolipaza, karboksil ester hidrolaza, pankreasna
fosfolipaza A2 in pankreasni lipazi podoben protein 2. Med
njimi sta najpomembnejši hGL in hPL (8, 9). Lipolitično
delovanje so zaznali tudi v ustni votlini, vendar je bilo to v
primerjavi z aktivnostjo hGL zanemarljivo majhno (10, 11).
Prav tako ni potrjeno, ali gre za lipazo, ki se izloča v ustno
votlino (jezična lipaza), ali za encim mikrobnega izvora, ki
je produkt ustne mikroflore, ali za posledico refluksa že-
lodčne vsebine (12). 
3delovanje pReBavniHlipaz
Lipaze sodijo v skupino esteraz, vendar so njihovi substrati
molekule, ki so v vodi težko topne, za razliko od klasičnih
esteraz, ki delujejo na vodotopne substrate. Lipaze so vo-
dotopni encimi, toda njihova značilnost je delovanje na
medfazni površini med vodo in oljem, tj. na površini mašč-
obnih kapljic. Pomembno je, da se tudi njihovi substrati
nahajajo na medfazi olje-voda, in posledično je aktivnost
lipaz odvisna od koncentracije substrata na medfazni po-
vršini in od velikosti medfazne površine (8, 9, 13, 14). 
Prebava lipidov je kompleksen proces, ki poteka v več
stopnjah: emulgiranje, hidroliza, micelizacija in na koncu
absorpcija lipidnih razgradnih produktov v enterocite (15).
Pri tem hGL in hPL ter drugi lipolitični encimi delujejo kom-
plementarno in sinergistično (9, 16). 
Prebava lipidov se začne v želodcu z delovanjem hGL. K
procesu še dodatno prispevajo kontrakcije želodčne mu-
makrohranil – ogljikovih hidratov, proteinov in maščob.
Vendar prebavni encimi niso pomembni le pri prebavi hrane,
temveč marsikdaj tudi pri aplikaciji zdravil. 
Peroralni dostavni sistemi so po zaužitju izpostavljeni tem
encimom, ki lahko vplivajo tako na zdravilno učinkovino kot
na pomožne snovi. Dobro poznan primer je razgradnja
peptidnih in proteinskih zdravilnih učinkovin s proteolitičnimi
encimi v prebavilih, kar otežuje razvoj dostavnih sistemov
za peroralno aplikacijo tovrstnih učinkovin. Manj pa je po-
znano, da so lahko tudi lipaze v prebavnem traktu po-
membne za obnašanje nekaterih zdravil. Vplivajo lahko na
lipidne dostavne sisteme, ki so eden izmed inovativnih pri-
stopov za izboljšanje biološke uporabnosti težko topnih
zdravilnih učinkovin. Namen članka je prikazati fiziološke
lastnosti lipaz in predstaviti njihov pomen pri aplikaciji zdravil. 
2FUnkcija in vRStepReBavniH lipaz
Lipaze so encimi, ki razgrajujejo trigliceride do digliceridov,
monogliceridov, prostih maščobnih kislin in glicerola. Od-
govorne so za prebavo prehranskih lipidov in tako ključne
za absorpcijo lipidnih molekul v tankem črevesu (1, 2). Li-
of these drug delivery systems and their biophar-
maceutical evaluation.
KEY WORDS: 
enzyme, digestion, gastric lipase, lipid-based drug
delivery systems, pancreatic lipase
396
P
R
E
B
A
V
N
E
 L
IP
A
Z
E
 IN
 N
JI
h
O
V
 P
O
M
E
N
 P
R
I A
P
LI
K
A
C
IJ
I Z
D
R
A
V
IL
farm vestn 2022; 73
ALI STE VEDELI?
• Tetrahidrolipstatin, bolj znan pod imenom orlistat,
zavira delovanje želodčne in pankreasne lipaze (25).  
• Pankreasna lipaza pri zdravih osebah ni prisotna v
želodcu (6, 28). 
• Pri novorojenčkih, še zlasti pri nedonošenčkih, lahko
želodčna lipaza delno kompenzira nizko aktivnost
pankreasne lipaze (32).
• Aktivnost želodčne lipaze se s starostjo zmanjšuje.
Velik preskok je viden po 50. letu starosti, saj se
specifična aktivnost encima z 4700 U/g mukoze pred
50. letom zmanjša na 700 U/g mukoze po 60. letu
(11).
397 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
skulature, ki želodčno vsebino dobro premešajo, da na-
stane emulzija. Prebava se nato nadaljuje v dvanajstniku z
delovanjem hPL (slika 1) (15), ki se izloča iz trebušne sli-
navke skupaj z drugimi prebavnimi encimi in alkalno teko-
čino, ki nevtralizira kislo želodčno vsebino in regulira ph v
lumnu tankega črevesa (9). V dvanajstnik se izloča tudi
žolč, ki ima pomembno vlogo pri emulgiranju lipidov in li-
pidnih prebavnih produktov ter obenem prispeva k regulaciji
ph. Soli žolčnih kislin in druge površinsko aktivne kompo-
nente žolča vključujejo lipidne molekule v različne koloidne
strukture, kot so vezikli, mešani miceli in miceli, kar poveča
solubilizacijsko kapaciteto tankega črevesa za lipidne raz-
gradne produkte in tudi za zdravilne učinkovine. Solubili-
zacija lipidnih razgradnih produktov le-te odstrani z med-
fazne površine, kar olajša nadaljnjo razgradnjo lipidov in
tako izboljša njihovo absorpcijo. Razgradni produkti, ki na-
stanejo pri lipolizi, se nato absorbirajo v enterocite (15,
17). 
Lipaze cepijo estrsko vez med maščobno kislino in glice-
rolom (slika 2). V prvi stopnji razgradnje triglicerida nasta-
neta diglicerid in prosta maščobna kislina. Digliceridi so
težko vodotopni in se preferenčno nahajajo na medfazi
olje-voda. V drugi stopnji razgradnje se od diglicerida od-
cepi še ena prosta maščobna kislina in nastane monogli-
cerid. Monogliceridi so bolj polarni in lahko v vodnem okolju
tvorijo in se vključujejo v različne koloidne strukture. V
zadnji stopnji razgradnje iz monoglicerida nastaneta prosta
maščobna kislina in glicerol (8). Za popolno absorpcijo li-
pidov je dovolj že razgradnja do monoglicerida in dveh
prostih maščobnih kislin, saj se lahko v enterocite absor-
birajo monogliceridi in proste maščobne kisline (15, 16).
Vloga najpomembnejših encimov pri razgradnji trigliceridov,
hGL in hPL, je podrobneje opisana v nadaljevanju. 
4Želodčna lipaza
hidroliza trigliceridov iz hrane se pri ljudeh začne v želodcu
z delovanjem hGL, ki nastaja v glavnih celicah proksimal-
nega dela želodca (fundusa) (11) in se v lumen želodca iz-
loča skupaj s pepsinogenom. Izločanje stimulira zaužitje
obroka preko delovanja holinergičnega sistema (18). Za
delovanje ne potrebuje koencima (19, 20). 
Prisotnost encima navadno vrednotimo preko določanja
njegove aktivnosti in ne le preko podajanja koncentracije,
Slika 1: Shema prebave lipidov v dvanajstniku. Težko vodotopna zdravilna učinkovina se med prebavo lahko nahaja v lipidni kapljici in v
različnih koloidnih strukturah, kot so vezikli, mešani miceli in miceli (prirejeno po (15)).
Figure 1: Scheme of lipid digestion in duodenum. During digestion, a poorly water-soluble drug may be present in a lipid droplet and in
different colloid structures such as vesicles, mixed micelles and micelles (adapted from (15)). 
398
P
R
E
B
A
V
N
E
 L
IP
A
Z
E
 IN
 N
JI
h
O
V
 P
O
M
E
N
 P
R
I A
P
LI
K
A
C
IJ
I Z
D
R
A
V
IL
farm vestn 2022; 73
saj je delovanje encima odvisno od pogojev, ki jim je izpo-
stavljen. Posledično se podatki o specifični aktivnosti hGL
med seboj zelo razlikujejo, saj so odvisni od pogojev, pri
katerih so izmerjeni, ali so določeni v celotni želodčni te-
kočini ali le za izoliran encim, od metode in vitro, upora-
bljene za vrednotenje aktivnosti, izbranega substrata, ph
medija in sestave medija (16, 21–23). Za primerjavo – spe-
cifične aktivnosti encima, določene pri optimiziranih pogojih
pri uporabi tributirina kot substrata, so bile bistveno višje
(1300 U/mg) kot pri uporabi trdnega ali tekočega obroka
za substrat (okoli 30 U/mg), torej kot pri pogojih, ki jih na-
vadno najdemo v prebavnem traktu (21). Tudi in vivo je
aktivnost hGL odvisna od številnih dejavnikov, kot so ph
vrednost želodčne vsebine, motiliteta želodčne muskula-
ture, koncentracija površinsko aktivnih snovi in od tega
odvisno emulgiranje lipidov in velikost kapljic emulzije (24). 
hGL je acidostabilna in je aktivna pri ph med 2 in 7; izven
tega območja ph se njena aktivnost naglo zmanjšuje. Naj-
večjo aktivnost izkazuje pri ph med 3 in 5 (23). Koncentra-
cija hGL v želodčni tekočini na tešče (bazalni želodčni te-
kočini) znaša 100 µg/mL (16), vendar je možno tudi, da v
stanju na tešče zaradi nizkega ph želodčne vsebine sploh
ni aktivna (23, 25). Prisotnost hGL v bazalni želodčni te-
kočini so namreč dokazali preko vrednotenja aktivnosti pri
višjih ph in/ali z optimalnimi substrati (22, 23, 26), kar pa
ne odraža pogojev na tešče.
Po zaužitju obroka se ph v lumnu želodca dvigne z zelo
nizkih vrednosti v stanju na tešče (1,0–1,5 po viru (27)) na
vrednosti med 5 in 7. Dvig ph je odvisen od vrste obroka
in njegove pufrne kapacitete (27). Aktivnost hGL se z dvi-
gom ph poveča (22, 23, 25). Bazalna želodčna tekočina
se z zaužitjem hrane razredči, kar sicer vpliva v smeri
zmanjšanja koncentracije encima, vendar pride hkrati do
povečanega izločanja hGL iz želodčne sluznice. Aktivnost
encima v želodcu je tako močno odvisna od časa po
obroku in od hitrosti praznjenja želodca, kljub temu da je
izločanje hGL med prebavo obroka ves čas konstantno.
Bazalna koncentracija encima in ph sta bila v opisanih ra-
ziskavah dosežena po približno štirih urah od zaužitja
obroka oz. ko je vsa hrana zapustila želodec (6, 16, 27,
28). hGL ostaja aktivna tudi pri ph dvanajstnika in naj bi
bila pri zdravih posameznikih odgovorna za 7 oz. 7,5 % li-
polize s hrano vnesenih maščob v tankem črevesu (16,
29). Celokupno, v želodcu in tankem črevesu, je pri zdravih
osebah prispevek hGL k razgradnji trigliceridov 10–30 %;
deleži se med raziskavami nekoliko razlikujejo (6, 16, 28,
30).
hGL je sposobna katalizirati razgradnjo dolgo- in kratko-
verižnih trigliceridov s primerljivo hitrostjo (22), vendar pri
dolgoverižnih trigliceridih nastanejo dolgoverižne proste
maščobne kisline, ki so v vodi težko topne. Slednje nato
zasedejo površino maščobnih kapljic in zavirajo delovanje
hGL (22, 30, 31). Mehanizem tega procesa še ni povsem
pojasnjen. Inhibicija naj bi se zgodila približno eno uro od
začetka razgradnje lipidov, vendar je pri emulzijah z drob-
nimi kapljicami proces lahko zakasnjen (31). Po prehodu
želodčne vsebine v dvanajstnik endogene površinsko akti-
vne snovi solubilizirajo dolgoverižne proste maščobne ki-
sline, kar naj bi omogočilo ponovno delovanje hGL v lumnu
zgornjega tankega črevesa (30). V pogojih in vitro bi lahko
hGL sama, brez prisotnosti hPL, v celoti razgradila lipide
iz obroka, vendar bi za to potrebovala več časa kot hPL,
ker je prisotna v nižjih koncentracijah in ne zaradi manjše
specifične aktivnosti v primerjavi s hPL. Da bi bila hGL
enako učinkovita kot hPL pri razgradnji lipidov iz hrane, bi
morala biti njena koncentracija v prebavnem traktu šestkrat
večja (21). Novorojenčki, predvsem nedonošenčki, imajo
fiziološko znižano koncentracijo hPL, ki se kompenzira
preko delovanja hGL (32).
Pri osebah z zmanjšanim eksokrinim delovanjem trebušne
slinavke (posledica kroničnega pankreatitisa, alkoholizma,
cistične fibroze ipd.) je celokupna lipolitična aktivnost v
prebavnem traktu manjša kot pri zdravih osebah, saj se
hPL v manjši meri izloča iz trebušne slinavke. Delež pri-
Slika 2: Kemijska reakcija razgradnje trigliceridov, ki jo katalizirajo lipaze. 
Figure 2: Lipase-catalyzed chemical reaction of triglyceride degradation. 
399 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
spevka hGL k lipolitični aktivnosti je lahko tako bistveno
večji kot pri zdravih posameznikih, vendar je kljub temu
celokupna lipolitična aktivnost zmanjšana (29, 30, 33). Večji
prispevek hGL k razgradnji lipidov pri teh posameznikih
predvidoma ni posledica povečanega izločanja hGL v že-
lodcu, ampak večje aktivnosti hGL v dvanajstniku v pri-
merjavi z zdravimi osebami. To se verjetno zgodi zaradi
nižjega ph v tankem črevesu, ki ga imajo ti bolniki v pri-
merjavi z zdravimi (29, 33). Klinične raziskave so pokazale,
da v primerih hude oblike insuficience eksokrine funkcije
trebušne slinavke hGL lahko le delno kompenzira pomanj-
kanje hPL, ne more pa celokupno normalizirati lipolitične
aktivnosti v prebavnem traktu (30). 
5pankReaSna lipaza
Najpomembnejši lipolitični encim pri človeku je hPL, saj
ga je količinsko daleč največ izmed prebavnih lipaz (8, 16,
21). hPL nastaja v acinarnih celicah trebušne slinavke in
se izloča skozi njeno izvodilo ter nato preko skupnega iz-
vodila trebušne slinavke in žolčnika v lumen dvanajstnika
(1, 8, 9). Izločanje je stimulirano z delovanjem holinergi-
čnega živčevja in hormonskega sistema (holecistokinin), ki
se aktivirata po zaužitju obroka (18). Več kot je maščob v
hrani, večje je izločanje hPL (30). Izločanje hPL je uravna-
vano tudi s praznjenjem želodca (16).
Molekula hPL je glikoprotein s polipeptidno verigo, ki tvori
dve ločeni domeni – ena je pomembna za vezavo na med-
fazno površino in vsebuje aktivno mesto, druga vsebuje
vezavno mesto za kolipazo (34–36). Ko se hPL izloči iz
trebušne slinavke, mora najprej priti do obsežnih konfor-
macijskih sprememb, da se substrat lahko veže v aktivno
mesto (9, 36). V zaprti konformaciji je namreč aktivno
mesto pokrito z zanko, kar onemogoča dostop substrata.
Za odprtje zanke oz. za pretvorbo v odprto konformacijo
je potrebna vezava hPL na medfazno površino. V tankem
črevesu so medfazne površine večinoma zasedene zaradi
prisotnosti površinsko aktivnih snovi (soli žolčnih kislin, fos-
folipidi) in proteinov, zato je za vezavo hPL na medfazno
površino potrebna prisotnost kolipaze (37). 
Kolipaza je polipeptidni kofaktor, ki se v dvanajstnik izloča
iz trebušne slinavke v neaktivni obliki (prokolipaza) in se
aktivira šele pod vplivom delovanja tripsina. Kolipaza sama
nima lipolitične aktivnosti, ampak se veže na hPL v raz-
merju 1 : 1 in s tem omogoči vezavo hPL na površino li-
pidne kapljice (38). Do nastanka kompleksa med hPL in
kolipazo lahko pride v raztopini, afiniteta vezave pa je po-
večana ob prisotnosti lipidov (39). 
V želodčni vsebini, ki zapusti želodec in preide v dvanajst-
nik, so lipidi večinoma prisotni v obliki lipidnih kapljic (tj.
emulgirani). K temu prispeva mehanska obremenitev vse-
bine želodca in delna razgradnja trigliceridov, ki jo katalizira
delovanje hGL. Produkti lipolize namreč sodelujejo pri
emulgiranju in prispevajo k povečanju medfazne površine,
ki je nato na voljo za delovanje hGL (6, 28). Prebavljajoča
se hrana ob vstopu v dvanajstnik tako vsebuje okoli 10–
20 % prostih maščobnih kislin, ki so pri ph dvanajstnika
delno ionizirane in prispevajo k tvorbi emulzije (9). Delovanje
hGL uravnava emulgiranje lipidov, hkrati pa obseg emul-
giranja lipidov uravnava hitrost lipolize, saj preko spre-
membe medfazne površine in drugih mehanizmov vpliva
na delovanje hGL in hPL (6, 21, 22, 40). V dvanajstniku
so prisotni tudi drugi lipolitični encimi, ki se prav tako izlo-
čajo iz trebušne slinavke (karboksil ester hidrolaza, pan-
kreasna fosfolipaza A2 in pankreasni lipazi podoben protein
2). To se odraža v še nekoliko večji lipolitični aktivnosti, kar
so pokazali z in vitro primerjavo lipolitične aktivnosti čreve-
sne tekočine in izolirane hPL (21).
Višji ph v dvanajstniku glede na kisel ph v želodcu je klju-
čen za delovanje hPL (1), saj pride pri ph pod 3 do irever-
zibilnih strukturnih sprememb in encim agregira. hPL je
stabilna v območju ph med 3 in 6,5, čeprav lahko že pri
ph, manjšem od 5, vidimo strukturno destabilizacijo, ki je
reverzibilna (41). Podatki o območju ph, v katerem je hPL
aktivna, se med viri precej razlikujejo; omenjene vrednosti
so znotraj intervala ph 4,5 in 9,5 (1, 8, 9). Navedeno ob-
močje ph so določili in vitro, pri aplikaciji in vivo pa tako vi-
soke vrednosti ph niso dosežene. 
Po zaužitju obroka se koncentracija hPL poveča pet- do
desetkrat v primerjavi s stanjem na tešče (42). Koncentra-
cija hPL po obroku je odvisna od količine lipidov v obroku
in časa, ki je minil od zaužitja obroka (30). Aktivnost hPL
je povezana s koncentracijo encima in pogoji, v katerih se
encim nahaja, odvisna je od metode in vitro, ki jo upora-
bimo za vrednotenje aktivnosti, od substrata in od tega, ali
je aktivnost določena v celotni črevesni tekočini ali le za
izoliran encim (16, 21, 43). Tako je bila specifična aktivnost
hPL, določena pri optimiziranih pogojih s tributirinom, 
8000 U/mg, pri uporabi tekočega ali trdnega obroka, tj.
pogojih, ki jih navadno najdemo v prebavnem traktu, pa
12 oz. 47 U/mg (21). 
Med posamezniki so velika nihanja v aktivnosti hPL, ki jih
lahko pojasnimo z razlikami v izločanju hPL, praznjenju
želodca in redčitvijo črevesne tekočine z obrokom (43).
400
P
R
E
B
A
V
N
E
 L
IP
A
Z
E
 IN
 N
JI
h
O
V
 P
O
M
E
N
 P
R
I A
P
LI
K
A
C
IJ
I Z
D
R
A
V
IL
farm vestn 2022; 73
Pomembne so prehranjevalne navade posameznika (30),
aktivnost hPL pa se zmanjšuje tudi s staranjem (11). Prav
tako je pri določenih bolezenskih stanjih, kot je npr. kronični
pankreatitis, aktivnost hPL lahko zmanjšana. Pri bolnikih s
hudo obliko te bolezni so izmerili okoli 10–40-krat manjšo
aktivnost kot pri zdravih posameznikih (30). 
6poMen lipaz za zdRavila
Vpliv delovanja prebavnih lipaz na zdravila so najpogosteje
proučevali pri lipidnih dostavnih sistemih, med katere uvrš-
čamo lipidne raztopine, emulzije, liposome, trdne lipidne
nanodelce, nanostrukturirane lipidne nosilce in samoemul-
girajoče dostavne sisteme. Najpogosteje vsebujejo olja,
površinsko aktivne snovi in/ali sotopila (1). Lahko gre za
relativno enostavne formulacije z eno lipidno pomožno
snovjo (npr. oleinska kislina, koruzno olje itd.) ali zapletene
dostavne sisteme z več kot štirimi komponentami, ki jih
združimo v ustreznem razmerju. V zadnjem obdobju so
zelo aktualni samoemulgirajoči sistemi. Gre za brezvodne
predkoncentrate, ki se v prebavnem traktu dispergirajo in
tvorijo emulzijo, ki nato predstavlja rezervoar za prenos
zdravilne učinkovine v raztopljenem stanju do mesta ab-
sorpcije. Zlasti velik potencial za peroralno dostavo zdra-
vilnih učinkovin so pokazali predkoncentrati, ki po disper-
giranju tvorijo mikroemulzijo, saj imajo obsežno zmožnost
solubilizacije težko topnih učinkovin (3). 
V lipidne dostavne sisteme navadno vgrajujemo težko
topne zdravilne učinkovine, saj lipidne pomožne snovi pri-
pomorejo k njihovi solubilizaciji in posledično boljši biološki
uporabnosti teh zdravilnih učinkovin. Vendar pa so lahko
lipidne pomožne snovi po aplikaciji podvržene delovanju
lipaz v prebavnem traktu, kar pogosto vpliva na sproščanje
zdravilne učinkovine in na njeno absorpcijo. Posledica de-
lovanja lipaz je lahko obarjanje zdravilne učinkovine, kar je
možno do neke mere ponazoriti s poskusi sproščanja in
vitro, kjer je upoštevana razgradnja lipidnih komponent (1,
44). Na primeru lipidnih formulacij z danazolom so pokazali,
da je do obarjanja zdravilne učinkovine, opaženega in vitro,
verjetno prišlo tudi in vivo in se odražalo v nižjih plazemskih
koncentracijah (45). Poznavanje vplivov prebavnih lipaz na
posamezne lipidne pomožne snovi in na lipidne dostavne
sisteme kot celoto je torej relevantno za uspešno pripravo
in biofarmacevtsko vrednotenje takšnih zdravil (1, 44). Pri-
meri zdravilnih učinkovin, ki so na trgu v obliki peroralnih li-
pidnih dostavnih sistemov so ciklosporin A, ritonavir, sa-
kvinavir, tretinoin, kalcitriol in dutasterid (3). 
Lipaze imajo ključno vlogo tudi pri lipidnih predzdravilih. V
lipidnih predzdravilih imajo zdravilne učinkovine kovalentno
vezano lipidno molekulo, kot so maščobne kisline, diglice-
ridi ali fosfogliceridi. Lipaze v prebavilih cepijo vez med
zdravilno učinkovino in lipidnim delom molekule ter tako
omogočijo sprostitev aktivne oblike učinkovine. Namen
oblikovanja lipidnih predzdravil je lahko zmanjšanje neže-
lenih učinkov, npr. zaščita želodčne sluznice, in načrtovanje
absorpcije preko limfatičnega sistema (46). Raziskava na
podganah je tako pokazala, da lipidno predzdravilo acetil-
salicilne kisline ne draži želodčne sluznice, medtem ko so
neželeni učinki same acetilsalicilne kisline na sluznico pre-
bavnega trakta pogosti (47). Za peptidno učinkovino v
obliki lipidnega predzdravila so v raziskavi in vitro pokazali
večjo stabilnost ob izpostavljenosti α-kimotripsinu, v pri-
merjavi s samo učinkovino. Test in vitro je tudi pokazal, da
je peptidna učinkovina po razgradnji predzdravila s pan-
kreasno lipazo izkazovala ustrezno aktivnost (48). 
7Sklep
Poznavanje delovanja lipaz in procesa hidrolize lipidov iz
hrane je pomemben del razumevanja fizioloških dogajanj v
prebavnem traktu. Dodatno imajo prebavne lipaze ključno
vlogo pri dogajanju po peroralni aplikaciji nekaterih zdravil,
saj lahko vplivajo na sproščanje in s tem tudi na absorpcijo
zdravilnih učinkovin preko delovanja na pomožne snovi v
formulaciji pri lipidnih dostavnih sistemih ali preko nepo-
srednega delovanja na lipidna predzdravila. Dobro pozna-
vanje vpliva encimov na dostavne sisteme je tako pomem-
bno pri razvoju novih lipidnih dostavnih sistemov in modelov
in vitro za njihovo vrednotenje, saj encimska razgradnja
lahko močno vpliva na obnašanje teh sistemov.
8liteRatURa
1. Joyce P, Whitby CP, Prestidge CA. Nanostructuring biomaterials
with specific activities towards digestive enzymes for controlled
gastrointestinal absorption of lipophilic bioactive molecules. Adv
Colloid Interface Sci. 2016;237:52-75.
401 farm vestn 2022; 73
P
R
E
G
LE
D
N
I Z
N
A
N
S
TV
E
N
I Č
LA
N
K
I  
2. Lowe ME. Structure and function of pancreatic lipase and
colipase. Annu Rev Nutr. 1997;17:141-58.
3. Gibson L. Lipid-based excipients for oral drug delivery. In:
Hauss DJ, editor. Oral lipid-based formulations: enhancing the
bioavailability of poorly water-soluble drugs. New York: Informa
Healthcare; 2007. p. 33-61.
4. Whitcomb DC, Lowe ME. Human pancreatic digestive
enzymes. Dig Dis Sci. 2007;52(1):1-17.
5. NIJZ. Referenčne vrednosti za energijski vnos ter vnos hranil
[Internet]. 2016 [cited 2021 Dec 17]. Available from:
https://www.dobertekslovenija.si/wp-
content/uploads/2017/10/2016_referencne_vrednosti_za_energ
ijski_vnos_ter_vnos_hranil_17022016.pdf
6. Armand M, Borel P, Dubois C, Senft M, Peyrot J, Salducci J, et
al. Characterization of emulsions and lipolysis of dietary lipids in
the human stomach. Am J Physiol. 1994;266(3 Pt 1):G372-81.
7. Mu H, Hoy CE. The digestion of dietary triacylglycerols. Prog
Lipid Res. 2004;43(2):105-33.
8. Bakala N'Goma JC, Amara S, Dridi K, Jannin V, Carriere F.
Understanding the lipid-digestion processes in the GI tract
before designing lipid-based drug-delivery systems. Ther Deliv.
2012;3(1):105-24.
9. Scharpé S, Uyttenbroeck W, Samyn N. Pancreatic enzyme
replacement. In: Albert L, Simon S, editors. Pharmaceutical
enzymes. New York: Taylor & Francis; 1997. p. 187-221.
10. DeNigris SJ, Hamosh M, Kasbekar DK, Lee TC, Hamosh P.
Lingual and gastric lipases: species differences in the origin of
prepancreatic digestive lipases and in the localization of gastric
lipase. Biochim Biophys Acta. 1988;959(1):38-45.
11. Moreau H, Laugier R, Gargouri Y, Ferrato F, Verger R. Human
preduodenal lipase is entirely of gastric fundic origin.
Gastroenterology. 1988;95(5):1221-6.
12. Lai WYW, Chua JWM, Gill S, Brownlee IA. Analysis of the
lipolytic activity of whole-saliva and site-specific secretions from
the oral cavity of healthy adults. Nutrients. 2019;11(1):191.
13. Reis P, Holmberg K, Watzke H, Leser ME, Miller R. Lipases at
interfaces: a review. Adv Colloid Interface Sci. 2009;147-
148:237-50.
14. Saktaweewong S, Phinyocheep P, Ulmer C, Marie E, Durand A,
Inprakhon P. Lipase activity in biphasic media: Why interfacial
area is a significant parameter? J Mol Catal B Enzym.
2011;70(1):8-16.
15. Porter CJ, Trevaskis NL, Charman WN. Lipids and lipid-based
formulations: optimizing the oral delivery of lipophilic drugs. Nat
Rev Drug Discov. 2007;6(3):231-48.
16. Carriere F, Barrowman JA, Verger R, Laugier R. Secretion and
contribution to lipolysis of gastric and pancreatic lipases during
a test meal in humans. Gastroenterology. 1993;105(3):876-88.
17. Holm R, Mullertz A, Mu H. Bile salts and their importance for
drug absorption. Int J Pharm. 2013;453(1):44-55.
18. Borovicka J, Schwizer W, Mettraux C, Kreiss C, Remy B, Asal
K, et al. Regulation of gastric and pancreatic lipase secretion by
CCK and cholinergic mechanisms in humans. Am J Physiol.
1997;273(2 Pt 1):G374-80.
19. Bodmer MW, Angal S, Yarranton GT, Harris TJ, Lyons A, King
DJ, et al. Molecular cloning of a human gastric lipase and
expression of the enzyme in yeast. Biochim Biophys Acta.
1987;909(3):237-44.
20. Roussel A, Canaan S, Egloff MP, Riviere M, Dupuis L, Verger R,
et al. Crystal structure of human gastric lipase and model of
lysosomal acid lipase, two lipolytic enzymes of medical interest.
J Biol Chem. 1999;274(24):16995-7002.
21. Carriere F, Renou C, Lopez V, De Caro J, Ferrato F, Lengsfeld
H, et al. The specific activities of human digestive lipases
measured from the in vivo and in vitro lipolysis of test meals.
Gastroenterology. 2000;119(4):949-60.
22. Gargouri Y, Pieroni G, Riviere C, Sauniere JF, Lowe PA, Sarda L,
et al. Kinetic assay of human gastric lipase on short- and long-
chain triacylglycerol emulsions. Gastroenterology.
1986;91(4):919-25.
23. Ville E, Carriere F, Renou C, Laugier R. Physiological study of
pH stability and sensitivity to pepsin of human gastric lipase.
Digestion. 2002;65(2):73-81.
24. Koziolek M, Carriere F, Porter CJH. Lipids in the stomach -
implications for the evaluation of food effects on oral drug
absorption. Pharm Res. 2018;35(3):55.
25. Carriere F, Renou C, Ransac S, Lopez V, De Caro J, Ferrato F,
et al. Inhibition of gastrointestinal lipolysis by Orlistat during
digestion of test meals in healthy volunteers. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol. 2001;281(1):G16-28.
26. Pedersen PB, Vilmann P, Bar-Shalom D, Mullertz A,
Baldursdottir S. Characterization of fasted human gastric fluid
for relevant rheological parameters and gastric lipase activities.
Eur J Pharm Biopharm. 2013;85(3 Pt B):958-65.
27. Sams L, Paume J, Giallo J, Carriere F. Relevant pH and lipase
for in vitro models of gastric digestion. Food Funct.
2016;7(1):30-45.
28. Armand M, Borel P, Pasquier B, Dubois C, Senft M, Andre M, et
al. Physicochemical characteristics of emulsions during fat
digestion in human stomach and duodenum. Am J Physiol.
1996;271(1 Pt 1):G172-83.
29. Abrams CK, Hamosh M, Dutta SK, Hubbard VS, Hamosh P.
Role of nonpancreatic lipolytic activity in exocrine pancreatic
insufficiency. Gastroenterology. 1987;92(1):125-9.
30. Carriere F, Grandval P, Renou C, Palomba A, Prieri F, Giallo J, et
al. Quantitative study of digestive enzyme secretion and
gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitis. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2005;3(1):28-38.
31. Pafumi Y, Lairon D, de la Porte PL, Juhel C, Storch J, Hamosh
M, et al. Mechanisms of inhibition of triacylglycerol hydrolysis by
human gastric lipase. J Biol Chem. 2002;277(31):28070-9.
32. Hamosh M, Scanlon JW, Ganot D, Likel M, Scanlon KB,
Hamosh P. Fat digestion in the newborn. Characterization of
lipase in gastric aspirates of premature and term infants. J Clin
Invest. 1981;67(3):838-46.
33. Abrams CK, Hamosh M, Hubbard VS, Dutta SK, Hamosh P.
Lingual lipase in cystic fibrosis. Quantitation of enzyme activity
in the upper small intestine of patients with exocrine pancreatic
insufficiency. J Clin Invest. 1984;73(2):374-82.
34. De Caro A, Figarella C, Amic J, Michel R, Guy O. Human
pancreatic lipase: a glycoprotein. Biochim Biophys Acta.
1977;490(2):411-9.
35. Lowe ME, Rosenblum JL, Strauss AW. Cloning and
characterization of human pancreatic lipase cDNA. J Biol
Chem. 1989;264(33):20042-8.
36. Winkler FK, D'Arcy A, Hunziker W. Structure of human
pancreatic lipase. Nature. 1990;343(6260):771-4.
37. van Tilbeurgh H, Egloff MP, Martinez C, Rugani N, Verger R,
Cambillau C. Interfacial activation of the lipase-procolipase
complex by mixed micelles revealed by X-ray crystallography.
Nature. 1993;362(6423):814-20.
38. Erlanson-Albertsson C. Pancreatic colipase. Structural and
physiological aspects. Biochim Biophys Acta. 1992;1125(1):1-
7.
39. Patton JS, Albertsson PA, Erlanson C, Borgstrom B. Binding of
porcine pancreatic lipase and colipase in the absence of
substrate studies by two-phase partition and affinity
chromatography. J Biol Chem. 1978;253(12):4195-202.
402
P
R
E
B
A
V
N
E
 L
IP
A
Z
E
 IN
 N
JI
h
O
V
 P
O
M
E
N
 P
R
I A
P
LI
K
A
C
IJ
I Z
D
R
A
V
IL
farm vestn 2022; 73
40. Bernback S, Blackberg L, Hernell O. Fatty acids generated by
gastric lipase promote human milk triacylglycerol digestion by
pancreatic colipase-dependent lipase. Biochim Biophys Acta.
1989;1001(3):286-93.
41. Ranaldi S, Belle V, Woudstra M, Rodriguez J, Guigliarelli B,
Sturgis J, et al. Lid opening and unfolding in human pancreatic
lipase at low pH revealed by site-directed spin labeling EPR and
FTIR spectroscopy. Biochemistry. 2009;48(3):630-8.
42. Riethorst D, Mols R, Duchateau G, Tack J, Brouwers J,
Augustijns P. Characterization of human duodenal fluids in
fasted and fed state conditions. J Pharm Sci. 2016;105(2):673-
81.
43. Sternby B, Nilsson A, Melin T, Borgstrom B. Pancreatic lipolytic
enzymes in human duodenal contents. Radioimmunoassay
compared with enzyme activity. Scand J Gastroenterol.
1991;26(8):859-66.
44. Fatouros DG, Müllertz A. Using in vitro dynamic lipolysis
modeling as a tool for exploring IVIVC relationships for oral lipid-
based formulations. In: Hauss DJ, editor. Oral lipid-based
formulations: enhancing the bioavailability of poorly water-
soluble drugs. New York: Informa Healthcare; 2007. p. 257-71.
45. Cuine JF, Charman WN, Pouton CW, Edwards GA, Porter CJ.
Increasing the proportional content of surfactant (Cremophor
EL) relative to lipid in self-emulsifying lipid-based formulations of
danazol reduces oral bioavailability in beagle dogs. Pharm Res.
2007;24(4):748-57.
46. Zaro JL. Lipid-based drug carriers for prodrugs to enhance
drug delivery. AAPS J. 2015;17(1):83-92.
47. Carter GW, Young PR, Swett LR, Paris GY. Pharmacological
studies in the rat with [2-(1,3-didecanoyloxy)-propyl]2-
acetyloxybenzoate (A-45474): an aspirin pro-drug with
negligible gastric irritation. Agents Actions. 1980;10(3):240-5.
48. Delie F, Couvreur P, Nisato D, Michel JB, Puisieux F, Letourneux
Y. Synthesis and in vitro study of a diglyceride prodrug of a
peptide. Pharm Res. 1994;11(8):1082-7.