O
ž >
O LU
cc I—
LU
cc
Q_
Š cc
0
N
1 Ni S O
ID
O <
£
£ <
cc <
FARMAKOKINETIKA ANTIKOAGULACIJSKIH ZDRAVIL PRI JETRNI IN LEDVIČNI DISFUNKCIJI
PHARMACOKINETICS OF ANTICOOAGULANT DRUGS IN RENAL AND HEPATIC IMPAIRMENT
AVTOR / AUTHOR:
izr. prof. dr. Iztok Grabnar, mag. farm.
Ustanova
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: ¡ztok.grabnar@ffa.unl-lj.sl
1
UVOD
Atrijska fibrilacija (AF) je med vodilnimi vzroki obolevnosti in smrtnosti. Zaradi povečane verjetnosti nastajanja trombov in embolije je povezana s petkrat zvišanim tveganjem za cerebrovaskularni insult. Je vzrok 15-20 % vseh možganskih kapi. Možganska kap zaradi atrijske fibrilacije je običajno težje oblike, večji sta njena smrtnost in verjetnost večjih nevroloških okvar. AF je pogostejša pri starostnikih (10-20 % pri starejših od 85 let v primerjavi z 0,4-1 % v starostni skupini 55-60 let), zato napovedujejo, da se bo
POVZETEK
Atrijska fibrilacija je med vodilnimi vzroki obolevnosti in smrtnosti in zahteva dolgotrajno antikoagulacijsko zdravljenje. Več kot 50 let je bil varfarin edina možnost za peroralno antikoagulacijsko zdravljenje. Zdravljenje z njim pa je povezano s številnimi težavami. Te so bile gonilo razvoja novih peroralnih an-tikagulacijskih zdravil z neposrednim mehanizmom delovanja in dovolj širokim terapevtskim oknom, ki bi omogočalo zdravljenje z enakimi odmerki in ne bi zahtevalo individualnega prilaganja odmerjanja in spremljanja terapevtskih učinkov. V zadnjem času so pridobila dovoljenje za promet tri novejša pero-ralna antikoagulacijska zdravila (dabigatran, rivarok-saban in apiksaban), ki so alternativa varfarinu. V tem prispevku bomo opisali njihovo farmakokinetiko in farmakodinamiko in predstavili priporočila za njihovo odmerjanje pri bolnikih z zmanjšano ledvično in jetrno funkcijo.
KLJUČNE BESEDE:
novejša antikoagulacijska zdravila, priporočila za odmerjanje, klinična farmakokinetika, ledvična bolezen, jetrna bolezen
SUMMARY
Atrial fibrilation is a major cause of morbidity and mortality and requires long-term anticoagulation treatment. For more than 50 years warfarin was the only oral anticoagulation drug available. However, treatment with warfarin is very challenging. The limitations of warfarin treatment prompted the development of novel oral anticoagulant drugs with direct mechanism of action and sufficiently wide therapeutic window to allow for fixed-dose administration without the need for routine therapeutic monitoring. Recently three novel anticoagulant drugs (dabigatran, rivaroxaban, and apixaban) have been approved, which are a viable alternative to warfarin. This review summarizes their pharmacokinetics and pharmacodynamics and gives an overview of the dosing recommendations in patients with renal and hepatic impairment.
KEY WORDS:
novel oral anticoagulant drugs, dosing recommendation, clinical pharmacokinetics, renal disease, liver disease
133
farm vestn 2014; 65
prevalenca AF zaradi staranja prebivalstva do leta 2050 več kot podvojila (1-7).
Da bi zmanjšali pojavnost srčnožilnih dogodkov, je pero-ralno antikoagulacijsko zdravljenje priporočeno pri vseh bolnikih z AF, pri katerih so sočasno prisotni še drugi dejavniki tveganja (8, 9). Antagonisti vitamina K (varfarin) so bili več kot 50 let edina možnost za peroralno antikoagu-lacijsko zdravljenje. Z meta-analizo so pokazali, da zdravljenje z varfarinom pri bolnikih z nevalvularno AF zmanjša tveganje za cerebrovaskularni insult za 64 % (10). Zdravljenje z varfarinom pa je povezano s številnimi težavami, kot so počasen nastop terapevtskega učinka, velika variabilnost v farmakokinetiki in farmakodinamiki ter številne interakcije z drugimi zdravili. Interindividualna variabilnost je v veliki meri (približno 60 %) pogojena genetsko, o čemer smo v Farmacevtskem vestniku že pisali (11). Povezana je z genskim polimorfizmom citokroma P450 (CYP) 2C9, ki je bistven encim v presnovi S-enantiomera varfarina in genskim polimorfizmom podenote 1 vitamin K epoksid reduk-taznega kompleksa (VKORC1), ki je tarča delovanja varfarina. Varfarin je eno prvih zdravil, ki ima na zahtevo ameriškega urada za hrano in zdravila (FDA) vpliv genetskih dejavnikov razložen v navodilih za odmerjanje, tudi na osnovi raziskave, ki je bila narejena v Sloveniji (12). Zaradi velike variabilnosti in majhnega terapevtskega indeksa je tekom zdravljenja z varfarinom potrebno pogosto spremljanje bolnika in merjenje protrombinskega časa v krvi, predvsem v obdobju uvajanja zdravila, ko bolniku individualno prilagajajo odmerek. Zaradi potencialnih interakcij z drugimi zdravili in prehrano pa so potrebne stalne kontrole protrombinskega časa tudi pri bolnikih na dolgotrajnem vzdrževalnem zdravljenju. S tem se želijo izogniti zapletom zaradi nezadostne antikoagulacije, po drugi strani pa preprečiti neželene krvavitve zaradi prekomerne antikoagulacije (11).
Naštete omejitve pri zdravljenju z varfarinom so bile gonilo razvoja novih peroralnih antikagulacijskih zdravil z neposrednim mehanizmom delovanja in dovolj širokim terapevtskim oknom, ki bi omogočalo zdravljenje z enakimi odmerki in ne bi zahtevalo individualnega prilagajanja odmerjanja in spremljanja terapevtskih učinkov. V zadnjem času so pridobila dovoljenje za promet tri novejša peroralna antikoagulacijska zdravila (dabigatran, rivaroksaban in apik-saban), ki so alternativa varfarinu. So direktni zaviralci faktorja Xa ali trombina, zato antikoagulacijski učinek pri njih nastopi hitreje. V farmakodinamičnih in farmakokinetičnih lastnostih so zelo različna od varfarina (Preglednica 1).
Edoksaban (zaviralec faktorja Xa), ki je v prometu na Japonskem, je v Evropi in Združenih državah Amerike še v postopku pridobivanja dovoljenja za promet. Kljub temu, da imajo novejša peroralna antikoagulacijska zdravila v primerjavi z varfarinom nedvomno številne prednosti, ostajajo številna vprašanja farmakoterapije odprta, nejasne pa so tudi potencialne razlike pri zdravljenju z različnimi antikoa-gulacijskimi zdravili.
Namen tega prispevka je osvetliti farmakokinetiko in far-makodinamiko treh novejših antikoagulacijskih zdravil, ki so pridobila dovoljenje za promet v zadnjem obdobju. Predstavili bomo priporočila za njihovo odmerjanje pri bolnikih z zmanjšano ledvično in jetrno funkcijo in razpravljali o kliničnih vidikih njihove uporabe.
ALI STE VEDELI?
•	Da je atrijska fibrilacija med vodilnimi vzroki obolevnosti in smrtnosti.
•	Da je pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo tveganje za možgansko kap petkrat povečano.
•	Da se z antikoagulacijskim zdravljenjem pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo tveganje za možgansko kap zmanjša za 64%.
2
PRIMERJAVA UČINKOVITOSTI IN VARNOSTI NOVEJŠIH PERORALNIH ANTIKOAGULACIJSKIH ZDRAVIL IN VARFARINA
Nova peroralna antikoagulacijska zdravila (dabigatran, ri-varoksaban in apiksaban) so v primerjavi z varfarinom bolj specifična (inhibirajo le eno tarčo v koagulacijski kaskadi). Zanje so značilni tudi hitrejši nastop antikoagulacijskega učinka (2-4 ure v primerjavi z 72-96 ur), krajše razpolovne dobe (8-17 ur v primerjavi s 40 ur), precej manj interakcij z drugimi zdravili in brez prehranskih omejitev (konstanten vnos vitamina K s hrano) (Preglednica 1) (13-15). Ker imajo v primerjavi z varfarinom bolj predvidljivo farmakokinetiko, rutinsko spremljanje strjevanja krvi in individualno prilagajanje odmerjanja nista priporočena. V nasprotju z varfari-nom se izločajo tudi skozi ledvice (v različnem obsegu) (15). Zaključene so štiri raziskave faze III z dabigatranom, riva-roksabanom in apiksabanom pri bolnikih z nevalvularno
3
o
i! lu
č OT
Z <
Z
N
O lu _I
a
lu
cc
Q_
133
farm vestn 2014; 65

Preglednica 1: Primerjava farmakokinetičnih lastnosti varfarina, dabigatrana, rivaroksabana in apiksabana (13-16).
Table 1: Comparison of pharmacokinetic and pharmacodynamic features of warfarin, dabigatran, rivaroxaban and apixaban (13-16).
	varfarin warfarin	dabigatran dabigatran	rivaroksaban rivaroxaban	apiksaban apixaban
tarča/mehanizem delovanja target/mechanism of action	zaviranje VKOR (posredno zavirana sinteza FII, FVII, FIX in FX) VKOR inhibition (indirect inhibition of FII, FVII, FIX, and FX)	direktni zaviralec trombina (reverzibilni) direct thrombin inhibitor (reversible)	zaviralec FXa (reverzibilni) FXa inhibitor (reversible)	zaviralec FXa (reverzibilni) FXa inhibitor (reversible)
začetek delovanja onset of action	počasen (posredno zaviranje faktorjev strjevanja krvi) slow (indirect inhibition of clotting factor synthesis)	hiter fast	hiter fast	hiter fast
prenehanje učinka offset of action	dolgo long	kratko short	kratko short	kratko short
hitrost absorpcije absorption rate	hitra rapid	hitra, pH odvisna rapid, pH dependent	hitra rapid	hitra rapid
biološka uporabnost (%) bioavailability (%)	>95	6,5	a80	50
tmax (h)	2,0-4,0	1,0-3,0	2,5-4,0	1,0-3,0
Vd(L)	10	60-70	50-55	21
vezava na proteine (%) protein binding (%)	99	35	95	87
t1/2 (h)	25-60	12-17	9-13	8-15
izločanje skozi ledvice renal excretion	ne (le metaboliti) none (only metabolites)	80%	33%	25%
ledvična disfunkcija renal impairment	majhen vpliv, odmerjanje ne prilagajamo minor effect, no dosage adjustment	kontraindiciran pri CLcr <	30 mL/min contraindicated if CLcr <	30 mL/min	kontraindiciran pri CLcr <	15 mL/min contraindicated if CLcr <	15 mL/min	kontraindiciran pri CLcr <	15 mL/min contraindicated if CLcr <	15 mL/min
prenašalni proteini drug transporter	ne none	P-gp	P-gp, BCRP	P-gp, BCRP
presnova s CYP CYP mediated metabolism	CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2	ne (esteraze v jetrih in plazmi in glukuronidacija, glukuronidi so aktivni) none (esterases in liver and plasma and glucuronidation, glucuronides are active)	CYP3A4/5, CYP2J2 (enako) (equal)	CYP3A4/5, CYP2J2 (manj) (minor), CYP1A2 (manj) (minor)
jetrna disfunkcija hepatic impairment	zmanjšana sinteza faktorjev strjevanja krvi in upočasnjena presnova varfarina, uporabljati previdno impaired synthsis of coagulation factors and decreased metabolism of warfarin, use with caution	kontraindiciran pri hudi disfunkciji (Child-Pugh C) contraindicated in severe impairment (Child-Pugh C)	kontraindiciran pri srednji in hudi disfunkciji (Child-Pugh B in C) contraindicated in moderate and severe impairment (Child-Pugh B and C)	kontraindiciran pri hudi disfunkciji (Child-Pugh C) contraindicated in severe impairment (Child-Pugh C)
izločanje s fecesom fecal excretion	ne none	20%	28%	50-70%
CL/F (L/h)	0,31 (tipična vrednost za S-varfarin, odvisen od aktivnosti CYP2C9) (typical value for S-warfarin, dependent on CYP2C9 activity)	70-140	10	5
akumulacija v plazmi plasma accumulation	(odvisna od aktivnosti CYP2C9) (dependent on CYP2C9 activity)	ne none	ne none	1,3-1,9
133
farm vestn 2014; 65
	varfarin warfarin	dabigatran dabigatran	rivaroksaban rivaroxaban	apiksaban apixaban
vpliv hrane food effect	ne vpliva na absorpcijo, vpliv vitamina K v hrani na farmakodinamiko no effect on absorption, dietary vitamin K influence on pharmacodynamics	upočasnjena absorpcija s hrano, ne vpliva na obseg absorpcije delayed absorption with food, no effect on extent of absorption	upočasnjena absorpcija s hrano, povečan obseg absoprcije delayed absoprtion with food, increased bioavailability	ne none
vpliv starosti age effect	da, s staranjem se CL/F zmanjšuje yes, lower CL/F as age increases	da, s staranjem se CL/F zmanjšuje yes, lower CL/F as age increases	ne none	da, s staranjem se CL/F zmanjšuje yes, lower CL/F as age increases
vpliv telesne mase body mass effect	da, večji odmerki pri večji telesni masi yes, higher dose for increased weight	ne none	ne none	da, večji AUC pri nižji telesni masi (<60 kg) yes, higher exposure with lower body weight
vpliv spola effect of sex	da, manjši CL/F pri ženskah yes, lower CL/F in women	da, manjši CL/F pri ženskah yes, lower CL/F in women	ne none	da, večji AUC pri ženskah yes, higher AUC in women
interakcije interactions	številne, vpliv na metabolizem many, affecting metabolism	močni zaviralci P-gp, vpliv na absorpcijo potent P-gp inhibitors, affecting absorption	močni zaviralci CYP3A4 in Pgp, vpliv na absorpcijo, metabolizem in izločanje potent CYP3A4 and P-gp inhibitors, affecting absorption, metabolism, and excretion	močni zaviralci CYP3A4 in Pgp, vpliv na absorpcijo, metabolizem in izločanje potent CYP3A4 and P-gp inhibitors, affecting absorption, metabolism, and excretion
odmerjanje pri AF dosing for AF	variabilno variable (0,5-16 mg qd)	150, 110 mg bid	20, 15 mg qd	5, 2,5 mg bid
bspremljanje koaglacije bcoagulation measurement	INR	TT>Hemoclot>ECT>aPTT	Anti-FXa>PT	Anti-FXa
AF, atrijska fibrilacija, atrial fibrilation; aPTT, aktivirani parcialni tromboplastinski čas, activated partial thromboplastin time; BCRP, prenašalec BCRP; breast cancer resistance protein; bid, dvakrat na dan, twice daily; CL/F, navidezni očistek po peroralnem dajanju, apparent peroral clearance; CLcr, očistek kreatinina, creatinine clearance; CYP, citokrom P450, cytochrome P450; ECT, ekarin zapiralni čas, ecarin clotting time; F, faktor strjevanja krvi, clotting factor; INR, mednarodno umerjeno razmerje, international normalized ratio; qd, enkrat na dan, once daily; P-gp, P-glikoprotein, P-glycoprotein; PT, protrombinski čas, prothrombin time; t1/2, terminalna razpolovna doba, terminal half-life; tmax, čas do maksimalne koncentracije, time to maximal concentration; TT, trombinski čas, thrombin time; Vd, volumen porazdelitve, distribution volme; VKOR, vitamin K epoksid reduktaza, vitamin K epoxide reductase
a Biološka uporabnost je odvisna od odmerka (večji od 10 mg) in hrane. Odmerke rivaroksabana, ki so večji od 10 mg zato jemljemo s hrano. a Bioavailability is dependent on dose (more than 10 mg) and food intake. Thus, rivaroxaban doses greater than 10 mg should be administered with food.
b Vrstni red koagulacijski testov temelji na klinični občutljivosti testa za srčnožilni dogodek in/ali koeficientu korelacije s plazemsko koncentracijo učinkovine.
b The order of coagulation tests is based on the clinical sensitivity for cardiovascular event and/or coefficient of corelation with drug concentration in blood plasma.
lu
OT
Z <
Z
N
O LU
ö lu
cc
Q_
AF: RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoa-gulaton therapY), ROCKET AF (Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation) in AVERROES (Apixaban Versus acetylsalicylic acid to Reduce the Risk Of Embolic Stroke) (Preglednica 2) (1720). V RE-LY, ROCKET AF in ARISTOTLE so novejše pe-roralno antikoagulacijsko zdravilo primerjali z varfarinom. V
AVERROES pa so apiksaban primerjali z acetilsalicilno kislino. Raziskave ROCKET AF, ARISTOTLE in AVERROES so bile dvojno slepe, raziskava RE-LY pa je bila odprta v primerjavi med dabigatranom in varfarinom in dvojno slepa med obema rokama dabigatrana (110 mg in 150 mg dvakrat na dan) (21-24).
Klinične raziskave z novejšimi peroralnimi antikoagulacij-skimi zdravili se zelo razlikujejo, kar onemogoča navzkrižno primerjavo učinkovitosti in varnosti (21-24). Učinkovitost in
133
farm vestn 2014; 65

O
ž >
O UJ
varnost vseh treh novejših antikoagulacijskih zdravil se bistveno ne razlikujeta od učinkovitosti in varnosti varfarina. Tveganje za primarni izid (možganska kap ali sistemska
embolija) pri zdravljenju z rivaroksabanom in dabigatranom (110 mg dvakrat na dan) ni večje od tveganja pri zdravljenju z varfarinom, pri zdravljenju z apiksabanom in dabigatra-
Preglednica 2: Povzetek kliničnih raziskav faze III z novejšimi peroranimi antikoagulacijskimi zdravili pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (17-20, 25).
Table 2: Summary of phase III clinical trials of novel oral anticoagulant drug in patients with nonvalvular atrial fibrilation (17-20, 25).
raziskava trial	RE-LY		ROCKET AF	ARISTOTLE	AVERROES
zdravilo drug	dabigatran		rivaroksaban rivaroxaban	apiksaban apixaban	apiksaban apixaban
primerjalno zdravilo comparator drug	varfarin warfarin		varfarin warfarin	varfarin warfarin	acetilsalicilna kislina acetylsalicylic acid
bolniki patients	18 113 (3 roke) (3 arms)		14 264	18 201	5 599
starost (leta) age (years)	71 (aritmetična sredina) (mean)		73 (mediana) (median)	70 (mediana) (median)	70 (mediana) (median)
chads2	2,1		3,5	2,1	2,0-2,1
predhodno zdravljenje z antagonisti vitamina K (%) prior vitamin K antagonist treatment (%)	50		62	57	15
predhodna možganska kap ali TIA (%) prior stroke or TIA (%)	a20		55	a19	14
Povprečni TTR (varfarin) mean TTR (warfarin)	64		55	62	/
odmerek dose	110 mg bid	150 mg bid	b20 mg qd	c5 mg bid	c5 mg bid
relativno tveganje (95% IZ) za novo antikoagulacijsko zdravilo/primerjalno zdravilo relative risk (95% CI) for novel anticoagulant drug/comparator drug					
možganska kap ali sistemska embolija# stroke or systemic embolism*	0,90 (0,74-1,10)	0,65 (0,52-0,81)	0,88 (0,75-1,03)	0,79 (0,66-0,96)	0,45 (0,32-0,62)
velika krvavitev major bleeding	0,80 (0,70-0,93)	0,93 (0,81-1,07)	1,04 (0,90-1,20)	0,69 (0,60-0,80)	1,13 (0,74-1,75)
intrakranialna krvavitev intracranial hemorrhage	0,30 (0,19-0,45)	0,41 (0,28-0,60)	0,67 (0,47-0,93)	0,42 (0,30-0,58)	0,85 (0,38-1,90)
miokardni infarkt myocardial infarction	1,29 (0,96-1,75)	1,27 (0,94-1,71)	0,81 (0,63-1,06)	0,88 (0,66-1,17)	0,86 (0,50-1,48)
smrt death	0,91 (0,80-1,03)	0,88 (0,77-1,00)	0,85 (0,70-1,02)	0,89 (0,80-0,99)	0,79 (0,62-1,02)
bid, dvakrat na dan, twice daily; CHADS2, lestvica ogroženosti za srčnožilni dogodek, congestive heart failure, hypertension, age >75 years, diabetes mellitus, stroke or transient ischemic attack (2 points) score; CI, confidence interval; IZ, interval zaupanja; qd, enkrat na dan, once daily; TIA, prehodni ishemični napad, transient ischemic attack; TTR, čas znotraj terapevtskega intervala za mednarodno umerjeno razmerje, time within therapeutic range for international normalized ratio
*	analiza glede na namero zdravljenja (ITT)
*	intention to treat strategy (ITT)
a predhodna možganska kap, TIA ali sistemska embolija a prior stroke, TIA, or systemic embolism b15 mg qd pri bolnikih z očistkom kreatinina 30-49 mL/min b15 mg qd in patients with creatinine clearance 30-49 mL/min
c 2,5 mg bid če sta izpolnjena vsaj dva izmed naslednjih kriterijev: starost > 80 let, telesna masa < 60 kg, serumski kreatinin > 1,5 mg/dL (> 133 ymol/L)
c 2,5 mg bid in patients with at least two of the following criteria: age > 80 years, body mass < 60 kg, serum creatinin > 1,5 mg/dL (> 133 ymol/L)
133
farm vestn 2014; 65
nom (150 mg dvakrat na dan) pa je tveganje za primarni izid značilno manjše (Preglednica 2) (17-19, 24). Iz vidika varnosti je tveganje za veliko krvavitev enako (rivaroksaban in dabigatran 150 mg) ali manjše (apiksaban in dabigatran 110 mg) kot pri zdravljenju z varfarinom. Vsa tri novejša an-tikoagulacijska zdravila v primerjavi z varfarinom značilno znižajo tveganje za intrakranialno krvavitev. Pri vseh treh zdravilih je opazen tudi trend 10-15 % manjšega tveganja za smrt iz kateregakoli razloga. Pri apiksabanu je ta razlika značilna. Enaki trendi so bili opazni tudi pri analizah sub-populacij bolnikov po možganski kapi ali prehodnem ishe-mičnem napadu. Učinkovitost vseh treh novejših zdravil v krajšem obdobju po možganski kapi ni opredeljena, saj je bila akutna možganska kap 2 tedna (RE-LY in ROCKET AF) in 1 teden (ARISTOTLE) pred randomizacijo kriterij nevklju-čitve v raziskavo. V raziskavi RE-LY in ROCKET AF niso bili vključeni tudi bolniki, ki so v obdobju 3 do 6 mesecov pred randomizacijo imeli hujšo obliko možganske kapi.
ALI STE VEDELI?
•	Da pri zdravljenju bolnikov z novejšimi peroralnimi an-tikoagulacijskimi zdravili (dabigatran, rivaroksaban , apiksaban) antikoagulacijski učinek nastopi veliko hitreje (2-4 ure) kot pri zdravljenju z varfarinom (72-96 ur).
•	Da je učinkovitost novejših peroralnih antikoagulacij-skih zdravil enaka ali večja od varfarina.
•	Da učinkovitost novejših antikoagulacijskih zdravil v krajšem obdobju po možganski kapi ni opredeljena.
•	Da trenutne klinične smernice pri zdravljenju z novejšimi peroralnimi antikoagulacijskimi zdravili ne zahtevajo rutinskega spremljanja strjevanja krvi in individualnega prilagajanja odmerjanja.
Raziskavo AVERROES so zaključili predčasno zaradi velike prednosti apiksabana v primerjavi z acetilsalicilno kislino. Relativno zmanjšanje tveganja za primarni izid (možganska kap ali sistemska embolija) je bilo pri zdravljenju z apiksa-banom večje od 50% (Preglednica 2), tveganje za veliko krvavitev in intrakranialno krvavitev pa je bilo pri zdravljenju z apiksabanom podobno kot pri acetilsalicilni kislini (20).
3
BOLNIKI Z ZMANJŠANO LEDVIČNO FUNKCIJO
Najpomenbnejša pot izločanja (80%) dabigatrana iz telesa je skozi ledvice. V veliki meri se v nespremenjeni obliki izločata v urin tudi rivaroksaban (33%) in apiksaban (25%) (Preglednica 1). Če bolniki z ledvično disfunkcijo prejemajo enak odmerek novejšega antikoagulacijskega zdravila kot bolniki z normalno ledvično funkcijo, je izpostavljenost zdravilu povečana (15). Vse klinične raziskave z novejšimi antikoagulacijskimi zdravili so imele glede ledvične funkcije specifične zahteve. V raziskave niso bili vključeni bolniki s hudo ledvično disfunkcijo (očistek kreatinina (CLcr) < 25 mL/min, ROCKET AF, ARISTOTLE, AVERROES; ali CLcr < 30 mL/min, RE-LY) (21-24). V RE-LY je imelo 19 % bolnikov CLcr manjši od 50 mL/min, a odmerjanje dabigatrana ni bilo prilagojeno ledvični funkciji (17). V ROCKET AF je imelo 21 % bolnikov CLcr med 30 in 49 mL/min. Pri teh bolnikih je bil odmerek rivaroksabana 15 mg dvakrat na dan (21, 26). V raziskavah ARISTOTLE in AVERROES so bolniki pri katerih so pričakovali manjši očistek apiksabana odmerek zmanjšali (2,5 mg dvakrat na dan namesto 5 mg). Za to sta morala biti izpolnjena vsaj dva od naslednjih kriterijev: starost > 80 let, telesna masa < 60 kg, serumski kreatinin > 1,5 mg/dL (> 133 pmol/L). Odmerek apiksa-bana je bil zmanjšan pri 5 do 6 % bolnikov (19, 20, 22, 23). V vseh zgoraj omenjenih raziskavah je bilo tveganje za možgansko kap ali veliko krvavitev pri bolnikih z ledvično disfunkcijo večje kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo tako v testni, kot tudi kontrolni skupini. V RE-LY, ROCKET AF in AVERROES sta bili učinkovitost in varnost konsistentni tudi, če so bolnike razdelili v podskupine glede na ledvično funkcijo (17-20, 26, 27). V raziskavi ARISTOTLE pa je bilo pri bolnikih s srednjo ali hudo ledvično disfunkcijo relativno zmanjšanje tveganja za veliko krvavitev pri zdravljenju z apiksabanom v primerjavi z varfarinom celo večje kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo ali blago obliko ledvične bolezni.
Ker je pri ledvičnih bolnikih hitrost izločanja dabigatrana, ri-varoksabana in apiksabana lahko upočasnjena, je potrebno spremljanje ledvične funkcije. V povzetku glavnih značilnosti za dabigatran je navodilo, da se ledvično funkcijo oceni pri vseh bolnikih pred začetkom zdravljenja, periodično pa se nadzoruje tudi med zdravljenjem. Priporočen odmerek rivaroksabana pri bolnikih z AF, ki imajo CLcr 15-49 mL/min je 15 mg enkrat na dan (name-
3
o
i! lu
č OT
Z <
Z
N
O lu _I
a
lu
cc
Q_
133
farm vestn 2014; 65

O
ž >
O LU
cc I—
LU
cc
Q_
Š cc
0
N
1
Ni
OT ^
O
!5 ^
a <
£
£ <
s
cc <
sto 20 mg/dan). Kriteriji za zmanjšanje odmerka apiksa-bana na 2,5 mg dvakrat na dan so že omenjeni in vključujejo poleg ledvične funkcije tudi starost in telesno maso. V Evropi se odmerjanje dabigatrana pri zmanjšani ledvični funkciji ne prilagaja (pri CLcr < 30 mL/min je dabigatran kontraindiciran), FDA pa je na osnovi rezultatov farmako-kinetično-farmakodinamičnega modeliranja pri bolnikih z CLcr 15-30 mL/min odobril odmerek 75 mg dvakrat na dan (28-32). Pri bolnikih s CLcr 30-50 mL/min moramo biti previdni, še posebej če je tveganje za krvavitev veliko (HAS-BLED > 3). Pri teh bolnikih je priporočen odmerek dabigatrana 110 mg (namesto 150 mg) dvakrat na dan (33). Pri zdravljenju z dabigatranom je ob sumu na zmanjšanje ledvične funkcije potrebna njena ponovna ocena. Pri bolnikih, ki so starejši od 75 let je priporočeno, da se ledvično funkcijo oceni enkrat na leto (28). Ledvična funkcija je tudi kriterij pri preklopu bolnika z dabigatrana na varfarin in pri sočasnem zdravljenju z nekaterimi drugimi zdravili.
ALI STE VEDELI?
•	Da se novejša antikoagulacijska zdravila, za razliko od varfarina izločajo tudi skozi ledvice.
•	Da je pri zdravljenju z novejšimi antikoagulacijskimi zdravili potrebno oceniti ledvično funkcijo in po potrebi prilagoditi odmerjanje.
4
POMEN TRANSPORTA IN PRESNOVE V JETRIH
Dabigatran eteksilat je predzdravilo in substrat sekretor-nega prenašalca P-glikoproteina (P-gp), ki ga kodira gen ABCB1. Njegova absolutna biološka uporabnost je 6,5 %. Dabigatran eteksilat se z nespecifičnimi karboksilazami v enterocitih, portalnem krvnem obtoku in hepatocitih v celoti presnovi do dabigatrana (34-36). Nedavna genomska analiza rezultatov raziskave RE-LY je pokazala, da polimorfi-zem gena za karboksiesterazo 1 (CES1; rs2244613) upočasni presnovo do dabigatrana, kar vodi do manjših minimalnih koncentracij dabigatrana v plazmi. Nižje pla-zemske koncentracije dabigatrana so opazili tudi pri genskem polimorfizmu CES1 (rs8192935), pri polimorfizmu ABCB1 (rs4148738) pa so bile koncentracije povišane (37). Biološka uporabnost rivaroksabana je odvisna od odmerka. Pri odmerku 10 mg je biološka uporabnost skoraj
popolna (80-100 %), pri odmerku 20 mg v pogojih na tešče pa je 66 %. S hrano se biološka uporabnost (AUC) rivaroksabana 15-20 mg poveča za 39 %. Rivaroksaban zato jemljemo po jedi. Pri jemanju na tešče je antikoagula-cijski učinek lahko premajhen (38). Biološka uporabnost apiksabana je 50 % in je neodvisna od hrane (39).
Dabigatran se ne presnavlja s CYP, temveč se konjugira do acilglukuronidov (40). Pri bolnikih s srednje hudo obliko bolezni jeter je presnova predzdravila (dabigatran eteksilat) nekoliko upočasnjena, ker je funkcija glukuronidaz nespremenjena pa je AUC dabigatrana nespremenjen (41). Riva-roksaban in apiksaban se presnavljata s CYP (CYP3A4/5 in CYP2J2).
Farmakokinetika in farmakodinamika rivaroksabana sta pri bolnikih z blago jetrno disfunkcijo (Child-Pugh A) nespremenjeni (42). Pri bolnikih s srednje hudo obliko jetrne bolezni (Child-Pugh B) pa je očistek rivaroksabana zmanjšan. Rivaroksaban je zato kontraindiciran pri bolnikih z zmerno in hudo jetrno disfunkcijo (Child-Pugh B in C) (Preglednica 1). Farmakokinetika apiksabana in njegova anti-FXa aktivnost pri bolnikih z blago in zmerno jetrno disfunkcijo sta enaki kot pri zdravih prostovoljcih (46).
Rivaroksaban in apiksaban sta substrata P-gp in BCRP (gen ABCG2). Na njuno izločanje in sistemsko izpostavljenost zdravilu zato pomembno vpliva tudi aktivna sekrecija (43-45).
ALI STE VEDELI?
•	Da se dabigatran za razliko od ostalih peroralnih an-tikoagulacijskih zdravil presnavlja z glukuronidacijo in ne s citokromi P450.
•	Da lahko z dabigatranom, rivaroksabanom in apik-sabanom zdravimo tudi bolnike z blago jetrno boleznijo (Child-Pugh A), z dabigatranom in apiksabanom pa tudi tiste s srednje hudo jetrno boleznijo (Child-Pugh B).
•	Da je pri bolnikih z jetrno disfunkcijo zdravljenje z novejšimi antikoagulacijskimi zdravili morda potrebno prilagoditi zaradi zmanjšanega očistka in upočasnjene sinteze faktorjev strjevanja krvi.
133
farm vestn 2014; 65
5
PRILAGAJANJE ODMERJANJA
Prilagajanje odmerjanja novejših peroralnih antikoagulacij-skih zdravil spremebam v farmakokinetiki je zbrano v Preglednici 3.
6
SKLEPI
Kljub temu, da je učinkovitost novejših peroralnih antikoa-gulacijskih zdravil enaka ali večja od varfarina ne moremo pričakovati, da bodo v celoti nadomestili varfarin. Interindi-
vidulna variabilnost v farmakokinetiki, učinkovitosti zdravljenja in tveganju za krvavitve je tudi pri zdravljenju s temi zdravili še vedno prevelika, da bi lahko vse bolnike zdravili z istim odmerkom. S širšo uporabo se bo zelo verjetno pokazalo, da mora biti odmerjanje novejših peroralnih antikoagulacij-skih zdravil bolj fleksibilno (več različnih jakosti zdravila) (46).
Pomembna omejitev pri zdravljenju z novejšimi peroralnimi antikoagulacijskimi zdravili je tudi odsotnost ustreznih an-tikoagulacijskih testov. Ti so še vedno potrebni v specifičnih kliničnih okoliščinah (ledvična in jetrna disfunkcija, slabo sodelovanje bolnikov, krvavitev, interakcije med zdravili). Kljub temu, da se nekateri testi že uporabljajo pri vodenju zdravljenja (Preglednica 1) je potrebno povdariti, da za ta namen niso ustrezno validirani. Še večjo omejitev predstavlja dejstvo, da ne obstajajo podatki, s pomočjo katerih bi lahko rezultate teh testov pretvorili v tveganje za krvavitev
Preglednica 3: Prilagajanje odmerjanja spremebam v farmakokinetiki (46). Table 3: Dose adjustments based on pharmacokinetic considerations (46).
	dabigatran (mg bid)	rivaroksaban rivaroxaban (mg qd)	apiksaban apixaban (mg bid)
ledvična disfunkcija renal impirment			
blaga (CLcr 51-80 mL/min) mild	150	20	5
zmerna (CLcr 30-50 mL/min) moderate	110	15	5
huda (CLcr < 30 mL/min) severe	n.p.	15	2,5
jetrna disfunkcija hepatic impairment			
blaga (Child-Pugh A) mild	150	20	5
zmerna (Child-Pugh B) moderate	150 (n.p., če ALT in/ali AST > 2xzgornja referenčna vrednost) (n.p., if ALTand/or AST > 2xupper reference limit)	n.p.	5
huda (Child-Pugh C) severe	n.p.	n.p.	n.p.
jetrna odpoved liver decompensation	n.p.	n.p.	n.p.
demografski dejavniki demographic factors			
starost (> 75-80 let) age	110	20	2,5
telesna masa (< 50 kg) body mass	150	20	2,5
interakcije med zdravili drug-drug intractions			
P-gp inhibitor CYP3A4 inhibitor aP-gp/CYP3A4 induktor inducer	110 150 n.p.	15 15 n.p.	2,5 2,5 n.p.
3
O
i!
UJ
OT
Z <
Z
N
O UJ _i
UJ
cc
Q_
bid, dvakrat na dan, twice daily; CLcr, očistek kreatinina, creatinine clearance; CYP, citokrom P450, cytochrome P450; n.p., ni priporočeno, not recommended; qd, enkrat na dan, once daily; P-gp, P-glikoprotein, P-glycoprotein
aCYP3A4 in P-gp sta transkripcijsko regulirana z jedrskim receptorjem pregnana X (PXR) in konstitutivnim receptorjem androstana (CAR). aCYP3A4 and P-gp are both transcriptionally regulated by nuclear pregnane X receptor X (PXR) and constitutive androstane receptor (CAR).
133
farm vestn 2014; 65
y
O
ž >
O UJ
cc I—
UJ
cc
Q_
_J
cc
0
N
1 N¿ OT
O
!5 ^
o <
£
£ <
s
cc <
ali tromboembolijo. Verjetno se bo za namen prilagajanja odmerjanja, zaradi poznanega odnosa med koncentracijo zdravilne učinkovine in učinkom, izkazalo za primernejše klasično terapevtsko spremljanje koncentracije zdravila (TDM) (46).
Slaba stran v primerjavi z zdravljenjem z varfarinom je tudi odsotnost primernega antidota. Pri zdravljenju z dabiga-tranom lahko uporabimo hemodializo, rivaroksaban in apiksaban pa sta za dializo v prevelikem deležu vezana na plazemske proteine. Potencialno lahko za prekinitev anti-koagulacijskega učinka uporabimo koncentrat kompleksa protrombina in rekombinantni faktor VlIa, a je kliničnih izkušenj z njuno uporabo zelo malo (47, 48). Novejša pero-ralna antikoagulacijska zdravila moramo zato uporabljati zelo skrbno, še posebej pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve.
7
LITERATURA
Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. The Framingham Study. Arch Intern Med 1987; 147: 1561-1564. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study Stroke 1991; 22: 983-988.
Jorgensen HS, Nakayama H, Reith J et al. Acute stroke with atrial fibrillation. The Copenhagen Stroke Study. Stroke 1996; 27: 1765-1769.
Lamassa M, Di Carlo A, Pracucci G et al. Characteristics, outcome, and care of stroke associated with atrial fibrillation in Europe: data from a multicenter multinational hospital-based registry (The European Community Stroke Project). Stroke 2001; 32: 392-398.
Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001;285:2370-2375.
Heeringa J, van der Kuip DAM, Hofman A, et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur Heart J 2006;27:949-953. Naccarelli GV, Varker H, Lin J et al. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol 2009; 104: 1534-1539.
Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Europace 2010; 12: 1360-1420. Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for themanagement of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology
Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123: e269-e367.
10.	Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857-867.
11.	Dolzan V, Grabnar I. Odmerjanje zdravil pri starostnikih glede na genetski polimorfizem. Farm Vestn 2005; 56: 83-8.
12.	Herman D, Locatelli I, Grabnar I et al. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. Pharmacogenomics J 2005; 5: 193-202.
13.	Eriksson BI, Quinlan DJ, Eikelboom JW. Novel oral Factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism. Annu Rev Med 2011; 62: 41-57.
14.	Ansell J. Warfarin versus new agents: interpreting the data. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010: 221228.
15.	Harder S. Renal profiles of anticoagulants. J Clin Pharmacol 2012; 52: 964-975.
16.	Wang Y, Bajorek B. New Oral Anticoagulants in Practice: Pharmacological and Practical Considerations. Am J Cardiovasc Drugs 2014 [Epub ahead of print].
17.	Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 11391151.
18.	Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.
19.	Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981992.
20.	Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C et al; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806-817.
21.	ROCKET AF Study Investigators. Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J 2010; 159: 340-347.
22.	Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM et al; ARISTOTLE Investigators. Apixaban for Reduction In Stroke and Other ThromboemboLic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J 2010; 159: 331-339.
23.	Eikelboom JW, O'Donnell M, Yusuf S et al. Rationale and design of AVERROES: Apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment. Am Heart J 2010; 159: 348-353.
24.	Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009; 157: 805-810.
25.	Connolly SJ, EzekowitzMD, Yusuf S et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363: 1875-1876.
26.	Fox KAA, Piccini JP, Wojdyla D et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011; 32: 2387-2394.
27.	Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the
162
farm vestn 2014; 65
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RELY) trial. Circulation 2011; 123: 2363-2372. Boehringer Ingelheim International GmbH. Pradaxa (dabigatran etexilate) summary of product characteristics. 2013. http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_Information/human/000829/ WC500041059.pdf. Dostop: 12-4-2014. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pradaxa (dabigatran etexilate) prescribing information. 2012. http://bidocs.boehringeringelheim.com/BIWebAccess/ViewServ let.ser?docBase=renetnt&folderPath=/Prescribing%20Informati on/PIs/Pradaxa/Pradaxa.pdf. Dostop: 12-4-2014. Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options—why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran. N Engl J Med 2011;364:1788-1790. Hariharan S, Madabushi R. Clinical pharmacology basis of deriving dosing recommendations for dabigatran in patients with severe renal impairment. J Clin Pharmacol 2012; 52: 119S-125S.
Lehr T, Haertter S, Liesenfeld KH et al. Dabigatran etexilate in atrial fibrillation patients with severe renal impairment: dose identification using pharmacokinetic modeling and simulation. J Clin Pharmacol 2011; 52: 1373-1378. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace 2012; 14:1385-413. Blech S, Ebner T, Ludwig-Schwellinger E et al. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos 2008; 36: 386-99. Stangier J, Rathgen K, Stahle H et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303. European Medicines Agency. European Medicines Agency. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human /000829/WC500041062.pdf. Dostop: 12-4-2014. Pare G, Eriksson N, Lehr T et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation 2013; 127: 1404-12.
Kubitza D, Becka M, Zuehlsdorf M et al. Effect of food, an antacid, and the H2 antagonist ranitidine on the absorption of BAY 59-7939 (rivaroxaban), an oral, direct factor Xa inhibitor, in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2006; 46: 549-58. Raghavan N, Frost CE, Yu Z et al. Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009; 37: 74-81.
Ebner T, Wagner K, Wienen W. Dabigatran acylglucuronide, the major human metabolite of dabigatran: in vitro formation, stability, and pharmacological activity. Drug Metab Dispos 2010; 38: 1567-75.
Stangier J, Stahle H, Rathgen K et al. Pharmacokinetics and
pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct
thrombin inhibitor, are not affected by moderate hepatic
impairment. J Clin Pharmacol 2008; 48: 1411-9.
Kubitza D, Roth A, Becka M et al. Effect of hepatic impairment
on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single
dose of rivaroxaban - an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin
Pharmacol 2013. [Epub ahead of print].
Gnoth MJ, Buetehorn U, Muenster U et al. In vitro and in vivo
P-glycoprotein transport characteristics of rivaroxaban. J
Pharmacol Exp Ther 2011; 338: 372-80.
44.	Gong IY, Mansell SE, Kim RB. Absence of both MDR1 (ABCB1) and breast cancer resistance protein (ABCG2) transporters significantly alters rivaroxaban disposition and central nervous system entry. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2013; 112: 164-70.
45.	European Medicines Agency. Xarelto summary of product characteristics. Available at:
http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPA R_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf. Dostop: 12-4-2014.
46.	Gong IY, Kim RB. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol 2013; 29(7 Suppl): S24-33.
47.	Marlu R, Hodaj E, Paris A et al. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost 2012; 108: 217-24.
48.	Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol 2012; 87(suppl 1): S119-26.
48. Bauer KA. Reversal of antithrombotic agents. Am J Hematol 2012;87(suppl 1):S119-26.
3
o z
LU £
œ
z <
z
N
O lu _l
lu
cc
Q_
133
farm vestn 2014; 65