Zdrav Vestn 2009; 67: 187- 93 187 Pregledni prispevek/Review article KETOGENA DIETA KETQGENic DIET Tina Bregant,1 Andreja Širca Čampa,2 Neža Zupančič,1 David Neubauer1 1 Klinični oddelek za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo, Pediatrična klinika Ljubljana, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Vrazov trg 1, 1000 Ljubljana 2 Služba za nutricionistiko, dietoterapijo in bolniško prehrano, Pediatrična klinika Ljubljana, Vrazov trg 1, 1000 Ljubljana Izvleček Izhodišča Ketogena dieta (KD) je način prehrane z visoko vsebnostjo maščob, nizko vsebnostjo ogljikovih hidratov in ustreznim beljakovinskim vnosom. Uporablja se pri zdravljenju trdovratne epilepsije v otroškem in odraslem obdobju ter ob določenih metabolnih motnjah: pomanjkanju piruvatne dehidrogenaze (PDH) in pomanjkanju transporterja za glukozo (GLUT1). Zaključki V prispevku predstavimo dieto, mehanizem delovanja in njeno uporabo. Praktično prikažemo uporabo diete z ustreznimi izračuni. Predstavimo protokol pri uporabi ketogene diete. Podamo smernice za uporabo KD, kije učinkovito, pod nadzorom zdravnika varno, a zahtevno podporno zdravljenje. Ključne besede: ketogena dieta; epilepsija; epileptični sindromi; otroci; odrasli Abstract Background The ketogenic diet is a high fat, adequate protein, low carbohydrate diet. It has been used in the treatment of intractable childhood epilepsy, difficult-to-controlseizures in adults, GLUT1 deficiency syndrome and PDH deficiency. Conclusions This review traces a history of ketogenic diet, reviews its uses and side effects, and discusses possible alternatives and the diet's possible mechanisms of action. We show how to use the diet in practice. Protocol and calculations are presented. We look toward possible future uses of the ketogenic diet, since it is efficient, under doctor's supervison safe, but very demanding, additional treatment. Key words: ketogenic diet; epilepsy; epileptic syndromes; children; adults Uvod Ketogena dieta (KD) je način prehrane z visoko vsebnostjo maščob, nizko vsebnostjo ogljikovih hidratov in ustreznim beljakovinskim vnosom. Uporablja se pri zdravljenju trdovratne epilepsije ter pri določenih metabolnih motnjah: pomanjkanju piruvatne dehidrogenaze (PDH) in pomanjkanju transporterja za glukozo (GLUT1). Prvič je bila izkustveno uvedena leta 1921,1 ker so opažali pri otrocih z epilepsijo, ki so jih 25 dni hranili samo z vodo, zmanjšanje ali odsotnost epileptičnih napadov.2 Domnevali so, da ketoni, ki nastajajo ob stradanju, delujejo protikonvulzivno.3 Slovenski nevropediatri primariji Frelih, Župančič in Ravnik so ketogeno dieto pred desetletjem v Sloveniji uvedli v zdravljenje trdovratnih epilepsij in epilepsij ob določenih metabolnih motnjah. Od takrat dalje se ketogena dieta uporablja rutinsko na Kliničnem oddel- avtor za dopisovanje / Corresponding author: Tina Bregant, dr. med., Klinični oddelek za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo, Pediatrična klinika Ljubljana, Vrazov trg 1, 1000 Ljubljana; e-mail: tina.bregant@siol.net 188 Zdrav Vestn 2009; 78 ku za otroško, mladostniško in razvojno nevrologijo Pediatrične klinike v Ljubljani. S KD želimo doseči pri bolnikih ketozo. Zato iz prehrane izločimo živila, bogata z ogljikovimi hidrati. Pri uporabi klasične KD se držimo v jedilnikih razmerja 4:1, kar pomeni 4 grame maščobe proti 1 gramu pro-teinov in ogljikovih hidratov. Razmerje v KD lahko prilagodimo, če nam klinično stanje bolnika to dopušča. Z manjšim vnosom maščobe je bolnikom bolj prijazna Atkinsonova dieta, kjer kaloričen vnos ni omejen, v dieti pa se držimo masnega razmerja 60 % maščobe, 30 % proteinov in 10 % ogljikovih hidratov. Izpeljanka KD je dieta s srednjeverižnimi trigliceridi (MGT), tako imenovana dieta MGT, pri kateri dosežemo ketozo z uporabo olja srednjeverižnih trigliceridov (olje MGT).4 Patofiziološki mehanizem delovanja KD preusmeri presnovo telesa, tudi možganov, v ke-tozo. Ketozo označuje povišana vrednost ketonov v krvi. Ketoni so acetoacetat, 3-betahidroksibutirat in aceton. Nastajajo iz maščobnih kislin in ketogenih aminokislin v jetrih ter so energetska alternativa krvnemu sladkorju. Če poenostavimo, rečemo, da se s KD presnova telesa spremeni in je podobna kot pri stradanju. Vsebnost ketonov v krvi korelira vrednosti ketonov v urinu oziroma ketonuriji. Ketonurija mora biti celodnevna. Zaželena vrednost ketonov v urinu pri KD je 80-160 mg/dl urina (t. i. trije do štirje križi), kar izmerimo na testnih lističih (5). Ko dosežemo v urinu ketone v vrednosti tri do štiri križe, ta vrednost korelira z vrednostjo ketonov v krvi, ki je višja od 2 mmol/l. Novejše raziskave so pokazale, da je najbolj učinkovito protiepileptično delovanje KD pri ravni ketonov v krvi, ki so višji od 4 mmol/l.5 Mehanizem delovanja ketogene diete še ni razjasnjen. Izkustveno vemo, da ketogena dieta lahko pomaga pri zdravljenju trdovratne epilepsije. Razlage delovanja ketogene diete pa temeljijo predvsem na raziskavah pri živalih. Domnevamo, da ketoza spremeni dinamično ravnovesje med inhibicijskimi in ekscitacijskimi6-8 nevrotransmiterji ter tako deluje protikonvulzivno.9 Po nekaterih podatkih naj bi ketoni, zlasti aceton, delovali protikonvulzivno.10 Pomanjkanje glukoze vpliva na zmanjšano vzdražnost nevronov.11 Kronična ketoza tudi modificira Krebsov (TGA) cikel, kar povzroči povečano sintezo gama-aminomaslene kisline (GABA), ki deluje protikonvulzivno7, 8 in omeji nastajanje kisiko-vih prostih radikalov (ROS), kar deluje nevroprotektiv-no.12 Večkrat nenasičene maščobne kisline iz prehrane pri KD inducirajo mitohondrijski metabolizem, kar spremeni celično okolje v manj odzivnega in deluje protiepileptično.13 Maščobne kisline inducirajo ekspresijo proteinov nevronskega nesklopljanja (UGP), ki disipirajo potencial mitohondrijskih membran in ščitijo membrano pred poškodbami ROS.14 Teorija stabilizacije sinaps domneva, da pomanjkanje glukoze ob KD sproži oksidativno fosforilacijo, ki aktivira kalijeve (K(ATP)) kanalčke in hiperpolarizira nevrone ali/in glija celice.11 Na živalskih modelih so pokazali, da dieta zmanjša dostopnost oksaloacetata v reakciji z aspar-tat aminotransferazo, kar povzroči večjo dostopnost glutamata, ki se pretvori v GABA,13 najpomembnejši inhibicijski nevrotransmiter. Dieta zaradi ketoze, ki jo povzroča, porablja v medceličnini acetat, ki ga astrociti pretvorijo v glutamin. Poleg tega spodbuja nastajanje glutamina, ki je prekurzor za GABA. KD naj bi tudi olajšala mehanizme prenosa glutamina in alanina preko krvno-možganske pregrade.9 In vivo živalski modeli potrjujejo protiepileptične učinke ketoze. Novi dokazi govorijo v prid nevroendokrine-ga odgovora v akutni fazi reakcije na stres.12, 15 Zaužita maščoba, dolgoverižni (LGT), še zlasti pa srednjeverižni trigliceridi (MGT), naj bi v črevesju povzročili nastajanje nevropeptida NPY, ki naj bi deloval kot endogeni protikonvulziv. Preko proteina NPY naj bi delovala tako klasična KD kot dieta z oljem MGT. Poskusi s transkranialno magnetno stimulacijo (TMS) so pri zdravih posameznikih pokazali, da klasična, celo kratkotrajna KD spremeni kortikalno aktivnost. Perirolandična aktivnost beta je bila zvišana, kortikal-na inhibicija kratkih latenc (SIGI) je bila okrepljena. Nevroni v korteksu so bili manj vzdražni.16 Izkustveno vemo, da se ob KD breme epileptičnih napadov zmanjša: znižano je število in trajanje napadov, napadi so manj hudi, zavest je izboljšana. Uporaba KD uporabljamo za zdravljenje trdovratne epilepsije pri otrocih17-19 in odraslih5, 20 ter ob določenih meta-bolnih motnjah: pomanjkanju piruvatne dehidroge-naze (PDH) in pomanjkanju transporterja glukoze (GLUT1). Pri pomanjkanju PDH in GLUT1 je KD edino učinkovito zdravljenje.17 Na KD izrazito dobro odgovorijo mlajši bolniki s trdovratno epilepsijo. KD zato poskušamo uvesti pri mlajših bolnikih, zlasti otrocih, ki imajo kljub več pravilno predpisanim uporabljanim protiepileptičnim zdravilom slabo obvladane napade.17, 21 Pozitivni učinki KD se kažejo pri bolnikih s tuberozno sklerozo,22, 23 Dravetovim sindromom,24 infantilnimi spazmi,18 Lan-dau-Kleffnerjevim sindromom,17 mioklonično-astatič-no epilepsijo25, 26 in Rettovim sindromom.27 Bolniki s parcialno epilepsijo ne poročajo o izrazitem izboljša-nju.17, 28 Če pa so bolnikom, s parcialno epilepsijo vsa-dili vagusni stimulator (VNS) in so ob tem uporabljali KD, je bil protiepileptični učinek zelo dober, saj so kar pri 2/3 bolnikov v multicentrični študiji poročali o pomembnem zmanjšanju epileptičnih napadov.29 V primerjalni študiji KD in 5 protiepileptičnih zdravil (valproata, levetiracetama, etosuksimida, lamotrigina, topiramata) pri otrocih z miokonično-astatično epilep-sijo se je KD izkazala za najbolj uspešno. Predlagana je bila kot prva izbira zdravljenja.26 KD se pogosto uporablja ob protiepileptičnih zdravilih, zato se moramo zavedati možnih sočasnih vplivov. Dokazali so, da KD ne vpliva na raven protiepileptičnih zdravil v plazmi.30 Dolgo je veljalo, da sočasna uporaba KD in valproata deluje hepatotoksično31 in lahko vodi v pankreatitis.32 Zadnje klinične študije so dokazale, da je sočasna uporaba valproata in KD varna in da jo bolniki dobro prenašajo.33 Ker topiramat, zonisamid in KD povečajo tveganje za nastanek ledvičnih kamnov, so dolgo opozarjali na previdnost pri sočasni uporabi navedenih zdravil in KD. Klinične študije Bregant T, Širca Čampa A, Zupančič N, Neubauer D. Ketogena dieta 189 suma niso potrdile. V raziskavah so dokazali, da je uporaba zonisamida in topiramata ob KD varna in da ni povečanega tveganja za nastanek ledvičnih kamnov.34, 35 Lahko pa tovrstna kombinacija zdravil s KD vodi v simptomatsko acidozo,35 zaradi česar nekateri epileptologi priporočajo rutinsko uporabo pripravka PolyCitraK® za zmanjševanje kislosti urina.36 KD ne uporabljamo pri težkih jetrnih boleznih, pomanjkanju piruvatne karboksilaze, mitohondrijskih obolenjih z izjemo PDH, motnjah ketoneogeneze in ketolize ter oksidacije maščob.17 Če skrbniki KD ne morejo zagotavljati dovolj natančno, je dieto bolje prekiniti.17, 21 Uporaba KD izboljša klinično stanje in zmanjša breme epileptičnih napadov. Zato lahko ob KD pod nadzorom zdravnika zmanjšamo količino protiepileptičnih zdravil. Vedno zmanjšujemo le eno spremenljivko - ali zmanjšujemo eno izbrano zdravilo ali pa prilagajamo dieto in zmanjšujemo količino maščob v dieti po določenem protokolu.17, 21 Delovanje KD ocenjujemo po najmanj 3 mesecih po uvedbi diete. Uporabimo klinična merila in posnetek EEG. Pri bolnikih s pomanjkanjem GLUT1 je lahko EEG normalen, vendar imajo bolniki razvojne zaostanke, ki jih lahko interpretiramo kot posledico zakasnele subkortikalne mielinizacije. Pri posamičnih bolnikih s pomanjkanjem GLUT1 so po uporabi KD poročali o izboljšanju signala bele možganovine na T2 obteženih slikah MR. MRS je pokazala izboljšano-znižano razmerje N-acetilaspartata in kreatinina.29 Tab. 1. Uporaba ketogene diete. Table 1. The use of ketogenic diet. Indikacija Relativna Kontraindikacija kontraindikacija Indication Relative contraindication Contraindication Trdovratna Bolezen jeter Motnje maščobne epilepsija oksidacije (npr. MCAD, LCAD, SCAD) Refractory Liver disease B-oxidation defects epilepsy (i.e.: MCAD, LCAD, SCAD) Pomanjkanje Nesodelovanje bolnika Motnje v ketoneogenezi / GLUT1 oz. skrbnika ketolizi GLUT1 Patient / caregiver Ketoneogenesis / ketolysis deficiency noncompliance defects Pomanjkanje Kirurško dostopna Mitohondrijska bolezen PDH sprememba, dokazana s (izjema pomanjkanje slikovno diagnostiko in kompleksa I) video EEG PDH deficiency Surgical focus identified Mitochondrial defects by neuroimaging and (except complex I video-EEG monitoring deficiency) Mioklonično- Pomanjkanje PCD astatična epilepsija (Sindrom Doose) Myoclonic-astatic Pyruvate carboxylase epilepsy (Doose deficiency - PCD syndrome) Tuberozna Porfirija skleroza Tuberous sclerosis Porphyria complex (TSC) Rettov sindrom Rett syndrome Dravetov sindrom Dravet syndrome Infantilni spazmi Infantile spasms Če ocenimo delovanje KD nezadovoljivo, torej enako ali večje breme epileptičnih napadov, KD postopoma ukinjamo po določenem protokolu. V primeru delovanja, pa s KD nadaljujemo nadaljnji dve leti oziroma dokler je to potrebno. Pri pomanjkanju PDH in GLUT1 je zaželena uporaba KD vsaj do odrasle dobe.17, 21 Po podatkih iz literature vemo, da polovica otrok, ki prične s KD, na njej vztraja vsaj eno leto.37 Polovica otrok, ki so pričeli s KD, ima v prvem letu za 50 % zmanjšano breme epileptičnih napadov, 30 % otrok pa ima za več kot 90 % zmanjšano breme napadov. Tretjina otrok s KD preneha v prvih mesecih, saj je dieta neučinkovita ali težko izvedljiva.37, 17 Posamezniki, pri katerih je KD učinkovita, lahko po treh letih pod nadzorom zdravnika pričnejo s postopnim zmanjševanjem protiepileptične terapije.38 Če so ob ukinitvi protiepileptične terapije brez napadov, lahko počasi poskusijo ukiniti KD. Podatki iz literature navajajo posamezne primere popolnega prenehanja epileptičnih napadov po strogi uporabi KD.17 Uporaba KD spremeni način življenja vse družine. Zahteva poznavanje in natančno tehtanje živil, upoštevanje strogih pravil, nadzor nad ravnijo glukoze in ketonov, kar pomeni večkrat dnevno merjenje krvnega sladkorja in ketonov v krvi ali urinu. Možne so prebavne težave, zaprtje, ledvični kamni,39 zvišan nivo lipidov v krvi.32 Ker KD izkorišča učinek stradanja, je lakota ob pričetku KD pogosta. Kasneje se lahko pojavi t.i. »paradoks lakote«, saj večja ketoza zavre občutek lakote. S »paradoksom lakote« si razlagamo dejstvo, da lakoto često opisujejo bolniki na KD, ki imajo v dieti presežek kalorij.5 Pri starejših otrocih in odraslih se zaradi enolične prehrane pojavlja želja po drugi hra-ni.17 V iskanju druge hrane so zlati mladostniki izredno iznajdljivi, kar starše često spravlja v stisko.4, 17 Poleg celostne obravnave bolnika zaradi trdovratne epilepsije so ob KD potrebne dodatne preiskave, ki zahtevajo multidisciplinarno sodelovanje. Ker ima KD lahko resne stranske učinke, je potreben reden zdravniški nadzor. Zaradi možnih motenj v rasti40 in kostni demineralizaciji41 ter zvišanih ravni maščob v krvi32 je potreben tudi nadzor s strani endokrinolo-ga. Poznamo pa primere, pri katerih so bili stranski učinki diete zanemarljivi, so pa s KD dosegli odsotnost epileptičnih napadov. V literaturi tako poročajo tudi o bolniku s tuberozno sklerozo, ki že 21 let uporablja strogo KD in je ves čas brez napadov. Kot edini neželeni učinek diete navajajo bolnikovo nizko rast.23 KD je zahtevna dieta pri trdovratni epilepsiji. Nadzor nad dieto je strogo strukturiran in zahteva timski pristop. V tim so vključeni: pediater-nevrolog, dietetik in bolnik na KD oziroma njegov skrbnik. Zaradi informacij o vsebnosti ogljikovih hidratov v zdravilih in kozmetičnih pripomočkih je potrebno občasno vključiti tudi farmacevta. V tujini je v t. i. »keto-tim« vključena tudi posebej usposobljena medicinska sestra. »Keto-timi« so v tujini zelo priljubljeni, saj staršem omogočajo vso podporo, hkrati pa tudi njihovo strokovno delovanje podpirajo nevladne organizacije, kot so Charlie foundation v Združenih državah Amerike (http://www.charliefoundation.org) in Matthew's friends v Veliki Britaniji (http:www.matthewsfriends. org). Te organizacije nudijo stalna izobraževanja, 190 Zdrav Vestn 2009; 78 obveščajo o novostih in skrbijo za stalen pretok znanja med stroko in javnostjo. Uporaba pri bolnikih Ko razmišljamo o uvedbi KD, organiziramo sestanek z bolnikom/njegovimi skrbniki ter dietetikom. Če hočemo pričeti s KD, se morajo starši strinjati s 3-mesečno preizkusno dobo. Pred uvedbo KD moramo narediti dober klinični in nevrološki pregled. Pri otrocih napravimo antropometrične meritve. Ponovno pregledamo bolnikovo dokumentacijo, potek in tip epilepsije. Pridobiti moramo natančne opise napadov in njihovo Tab. 2. Preiskave pred uvedbo ketogene diete. Table 2. Assessment before introducing the ketogenic diet. Pregled Laboratorijske Druge preiskave preiskave Evaluation Laboratory Ancillary testing Opis in breme Hemogram, DKS EEG napadov Description of Complete blood EEG seizures, count with platelets type, burden and differential of seizures blood count Zdravila Jonogram vključno UZ trebuha z ureo, kreatininom, celokupnimi proteini, ter kalcij, cink, selen, magnezij, fo sfat, serumski bikarbonat Medications Electrolytes including Abdominal US BUN, creatinine, total protein, serum bicarbo- nate, calcium, zinc, selenium, magnesium, phosphate Pridružene bolezni Transaminaze Slikanje MR glave in History of other diseases Serum liver tests analiza likvorja ponavadi že opravljena ob pojasnjevanju etiolo-gije napadov Brain MRI and CSF analysis usually pending due to etiology identification Acil karnitinski profil Serum acylcarnitine profile Prehranjevalne navade Laktat, amonijak Nutritional evaluation Lactate, ammonia Meritev TT, TV, OG, BMI Baseline weight, height, head circumference, body mass index Klinični pregled Lipidni profil Clinical exam Fasting lipid profile Nevrološki pregled Nivo protiepileptičnih zdravil Plinska analiza Urin: nativni in organske kisline v urinu, kalcij, kreatinin Aminokisline v serumu Anticonvulsant drug levels Blood gas analysis Urinanalysis including urine calcium and creatinine, urine organic acids Serum aminoacids Neurological exam pogostost. Poznati moramo protiepileptična zdravila, ki jih je bolnik do takrat že preizkusil. Pozorni smo na prehranjevalne navade. Od laboratorijskih preiskav napravimo hemogram, DKS, jonogram s kreatininom in sečnino, hepatogram, raven krvnega sladkorja, laktata, amonijaka, plinsko analizo krvi, acil karnitinski in lipidni profil, organske kisline v urinu in raven kalcija v urinu. Poznati moramo raven pro-tiepileptičnih zdravil, ki jih bolnik jemlje. Napravimo posnetek EEG in glede na klinično presojo tudi UZ abdomna. Uvedemo dodatek kalcija: 250-500 mg Ca/ dan in multivitaminski pripravek. Lahko se odločimo za pričetek KD s postom, vendar pa pri nas raje uporabljamo postopen prehod na dieto. Pri otrocih uvajamo dieto postopoma z 1/4 predpisanega dnevnega vnosa, naslednji dan nadaljujemo s 1/2 predpisanega dnevnega vnosa, 3/4 predpisanega dnevnega vnosa in nato preidemo na polno ketogeno dieto. Pri klasični dieti pričnemo z masnim razmerjem 2:1, drugi dan nadaljujemo z razmerjem 3:1 in nato usvojimo končno razmerje 4:1, kar pomeni 4 grame maščobe proti 1 gramu proteinov in ogljikovih hidratov. Tako dosežemo ustrezno ketozo (++ do +++ na testnih lističih). Ob nastopu ketoze sprva tri- do štirikrat dnevno merimo vsebnost ketonov v urinu, lahko pa tudi v krvi in krvni sladkor ter plinsko analizo po potrebi. Ko se ketoza pri bolniku ustali, se za preiskave odločamo glede na klinično sliko, vsak dan merimo le vsebnost ketonov v urinu. Pri bolnikih na KD je zaželeno imeti krvni sladkor > 2,2 mmol/l, ketone v krvi > 2,0 mmol/l (4 mmol/l) in ketone v urinu med 80 in 160 mg/dl, kar je +++ do ++++ na testnih lističih. Dietno načrtovanje in vodenje Dietno načrtovanje ketogene diete zahteva upoštevanje nekaterih osnovnih meril. Vodenje poteka za vsakega posameznika individualno. V največji možni meri poskušamo vključiti otrokov prehranjevalni vzorec. V dieto vključimo hrano, ki jo ima otrok najraje ali raje od druge. Velike težave pri izpeljavi diete se pojavijo pri neješčih otrocih, pri katerih je skoraj nemogoče upoštevati in uskladiti njihove želje z dietnimi priporočili za KD. Dodatna težava so otroci, ki odklanjajo mastno hrano.42 Uvajanje diete poteka v bolnišnici pod strogim zdravniškim nadzorom in zahteva v izkušenih centrih tri do petdnevno hospitalizacijo otroka in enega ali celo obeh staršev. Dieto uvajamo postopno in v treh do štirih dneh preidemo z razmerja 1:1 na 2:1 in nato do končnega razmerja 4:1. Predpisana živila v posameznem obroku tehtamo na g natančno ves čas izvajanja diete. Prepovedana so vsa sladka živila in sladkorji. Zaželeno je, da tudi zdravila, ki jih bolnik prejema ob KD, ne vsebujejo ogljikovih hidratov. Njihovo morebitno vsebnost moramo poznati in odšteti od dovoljenega dnevnega vnosa ogljikovih hidratov.43 Vnos maščobe mora biti enakomerno porazdeljen čez dan v treh ali štirih obrokih. Prigrizki med posameznimi obroki niso dovoljeni.42, 43 Pri dieti se lahko poleg olja, masla in smetane poslužujemo maščobe s srednje verižnimi trigliceridi, to Bregant T, Širca Čampa A, Zupančič N, Neubauer D. Ketogena dieta 191 je npr. olje MGT, ki olajša absorpcijo in ima manj neželenih učinkov. Ob obrokih otrok prejema ustrezno količino l-karnitina. Pri klasični obliki KD tekočine ne omejujemo. Za merilo preskrbljenosti s tekočino uporabimo specifično težo urina, ki naj se giblje med 1.010-1.020.17 Z dieto pričnemo postopoma z 1/4 predpisanega dnevnega vnosa, naslednji dan nadaljujemo s 1/2 predpisanega dnevnega vnosa, 3/4 predpisanega dnevnega vnosa in nato preidemo na polno ketogeno dieto. Pri klasični dieti pričnemo z masnim razmerjem 2:1, drugi dan nadaljujemo z razmerjem 3:1 in nato usvojimo končno razmerje 4:1. Med uvajanjem diete se lahko pojavijo neželeni učinki zaradi povišane koncentracije ketonskih teles. Pojavi se lahko apatičnost, utrujenost, razdražljivost, zaradi visokega vnosa maščob pa slabost, bruhanje ali diareja. Starši se ob hospitalizaciji priučijo KD in vzpostavijo dobro sodelovanje z dietetikom. Zavedajo se, da gre za težjo obliko dietnega vodenja, ki zahteva od njih veliko energije in trdne volje, saj dieta ne dovoljuje nobenih odstopanj in popustljivosti tako pri količini in vrsti živil kot tudi pri prehranskem režimu. Od staršev KD zahteva organizacijo 24-urnega varovanja otroka, da ne dela prekrškov in nekontrolirano ne jemlje hrane iz hladilnika. Zaradi strogih omejitev se zveza otrok -starši lahko spremeni v zvezo zapornik - pazniki.4 Priporočila Kalorični vnos predstavlja pri dieti 80-90 % vrednosti priporočil glede na otrokovo starost, višino in idealno težo. Odstotek je lahko nekoliko višji pri izredno aktivnem otroku in ustrezno nižji pri otroku, ki le leži. Idealna telesna teža temelji na priznanih standardih (WHO/FAO, DAGH, RDA).4 Vnos tekočine je omejen na priporočene dnevne potrebe in se preračunava glede na telesno težo. Otroku ponudimo 3 do 4 dnevne obroke, ki si sledijo v enakomernih časovnih presledkih. Vztrajamo, da otrok poje celoten obrok. Dieto dopolnimo z multi-vitaminskimi in mineralnimi dodatki, ki ne vsebujejo ogljikovih hidratov. Vsi izračuni energijskega in tekočinskega vnosa so narejeni na podlagi otrokove starosti, teže in višine. V primeru, da je otrokova teža prevelika ali premajhna glede na priporočila oz. referenčne vrednosti za starost in spol, izračune izdelamo glede na otrokovo idealno težo. Tako preprečimo čezmerno povečevanje ali zmanjševanje telesne teže v času izvajanja diete.4 Klasična KD Klasična KD temelji na masnem razmerju 4 g maščob : 1 g ogljikovih hidratov in beljakovin, kar skrajšano imenujemo 4:1. Razmerje je lahko zmanjšano na račun maščob 3:1. Pri otrocih, mlajših od 18 mesecev, uporabimo razmerje 3 : 1; pri otrocih, starejših od 18 mesecev, pa razmerje 4 : 1. Izbor živil je zelo omejen, kar dieto otežuje.44, 44 Poleg tega so v dieti predvideni trije obroki dnevno, kar je pri mlajših otrocih velikokrat problem.17 dieta MCT Je do otrok »prijaznejša« dieta, saj je režim prehranjevanja bolj svoboden od klasične KD. Otroku zagotavlja 4 obroke dnevno, ki so enakomerno razporejeni preko dneva. V dieto so vključena različna živila. Med njimi je tudi nekaj vrst sadja (banane, jabolka, jagode, borovnice) in zelenjave. S tem lahko povečujemo volumen obroka, nasitno vrednost in zmanjšujemo občutek lakote.42 Za doseganje ketoze uporabimo posebno, največkrat kokosovo olje. Poznamo dve obliki diete MGT: dieta po Johnu Radcliffeu, pri kateri dnevne energijske potrebe zagotavljamo s 60 % čiste maščobe, od tega je 30 % MGT in 30 % nasičena maščoba (sladka in kisla smetana, maslo, margarina, majoneza), 11 % skrite maščobe v hrani (mastno meso, polnoma-stni mlečni izdelki), 19 % ogljikovih hidratov in 10 % beljakovin. Izpeljanka diete MGT je tudi dieta Great Ormond Street, pri kateri dnevne energijske potrebe pri dieti zagotavljamo 30 % čiste maščobe (nasičena maščoba; sladka in kisla smetana, maslo, margarina, majoneza), 30 % MGT olja, 40 % energijskih potreb pa vsebujejo ogljikovi hidrati, proteini in maščobe skupaj (zamenjevalni sistem).4 Primer Klasična ketogena dieta - razmerje 4:1. Deklica, diagnoza: odporna epilepsija, starost: 7 let, telesna teža: 20 kg, prehrana po sondi; energijske potrebe: 55-60 kcal/ kg TT. Enteralna prehrana temelji na istih zahtevah kot per-oralna prehrana. Navadno uporabljamo pri izvajanju načela klasične ketogene diete. Poslužujemo se lahko elementarnih pripravkov enteralne prehrane v obliki maščob, ogljikovih hidratov (koruzni škrob) in beljakovin z dodatno tudi vitaminsko in mineralno podporo. Ali pa uporabljamo mlečno formulo KetoGal, ki ima že pripravljeno razmerje 4:1, skupaj z vitamini in minerali. 1. Dnevni energijski vnos: deklica, starost 7 let, teža 20 kg, potrebuje dnevno 60 kcal/ kg TT to pomeni: 60 x 20 = 1200 kcal/dan. 2. Izračun razmerja 4:1 Razmerje 4 :1 pomeni, da je za vsake 4 g maščobe 1 g beljakovin in ogljikovih hidratov. Iz tega izračunamo kalorično - dietno enoto. - Maščoba: 4 g * 9 Kcal/g = 36 Kcal, OH in beljakovine: 1 g * 4 Kcal/g = 4 Kcal - Kalorična dietna enota 36 + 4 = 40 3. Izračun dnevno potrebnih dietnih enot Delimo priporočen dnevni energijski vnos za ke-togeno dieto s kalorično dnevno enoto 1200 kcal/ dan : 40 = 30 4. Maščoba : beljakovine in ogljikovi hidrati Dietno enoto množimo z maščobno enoto za razmerje 4:1 - 30 * 4 g = 120 g maščobe/dan. - 30 * 1g = 30 g B + OH/dan. Beljakovine: upoštevamo priporočila - 1g B/kg TT = 20 gB. Ogljikovi hidrati : 30 g B + OH - 20g B = 10 g OH 192 Zdrav Vestn 2009; 78 5. Izračun za obrok - Vsi obroki morajo biti v razmerju 4 : 1 Dnevno na obrok /(4 obroki) Beljakovine 20,0 g 5,0 g Maščoba 120,0 g 24,0 g Ogljikovi hidrati 10,0 g 2,0 g Energijska vrednost 1200 kcal 240 kcal Vodenje bolnika na KD Pri rednih pregledih lahko pri posameznem bolniku ugotovimo nizko raven ketonskih teles v urinu ali pa ketonskih teles ne moremo dokazati. Takrat preverimo, ali dieto izvajamo natančno in če predpisana količina hrane ni prekoračena. Zanima nas, ali je otrok zaužil kakšno živilo zunaj diete (slaščice, prepovedana živila). Če otrok zaužije prepovedano živilo, izpustimo en do dva obroka, dokler se ke-tonska telesa v urinu ponovno ne pojavijo. Vedeti moramo, ali je otrok pridobil na teži in če je prirast teže prevelik v določenem času, potem znižamo vnos kalorij za 100 kcal/dan. Če otrok popije več kot 120 ml tekočine hkrati, znižamo vnos tekočine za 200 ml - 400 ml in opazujemo učinek. Do nihanja ketonov pride tudi ob prebolevanju okužbe in uporabi zdravil, ki vsebujejo sladkorje. Zlasti antibiotiki često vsebujejo znatne količine sladkorja. Maščoba mora biti enakomerno porazdeljena, tako da zadnji obrok maščobe zaužijemo tik pred spanjem in tako zagotovimo pozitiven jutranji rezultat. Če ne gre za nobenega od naštetih dejavnikov, potem je ali energijski ali ogljikohidratni vnos prevelik. Potrebni so novi izračuni diete.17 Pri KD so potrebni redni pregledi in nadzor. Redno, na 10-14 dni, kontroliramo težo, višino, (občasno obseg glave, ostale antropometrične meritve) in na podlagi tega prilagajamo dieto glede vnosa energije in ostalih hranil. Vsakih šest mesecev oziroma glede na klinično sliko opravimo kontrolno elektroencefalografsko snemanje (EEG) ter osnovne krvne preiskave. Študije kažejo, da z uvedbo ketogene diete značilno narastejo celokupni plazemski lipidi, LDL, VLDL in trigliceridi ob hkratnem značilnem znižanju HDL holesterola,32 zato opravimo tudi meritev le-teh. Opustitev Po nekaj letih uspešnega zdravljenja epilepsije s KD lahko poskusimo dieto opustiti. Ko se za to odločimo po daljšem obdobju izvajanja diete, je ne opustimo čez noč. Izdelati moramo shemo postopnega prehoda od KD na zdravo uravnoteženo prehrano. Čim dlje je bil otrok na KD, tem več časa potrebuje za prehod na zdravo uravnoteženo prehrano. Navadno prehod traja en do dva meseca. V prvi fazi pričnemo zniževati vnos maščob (5g/dan), nato uravnamo raven beljakovin na priporočene referenčne vrednosti. Po sedmih dneh v prehrano uvajamo kravje mleko in sestavljene ogljikove hidrate. Ves čas in čim dlje se poskušamo izogibati vnosu enostavnih ogljikovih hidratov, sladkorju in slaščicam.42 Zaključki Ketogena dieta je postala uveljavljen način zdravljenja trdovratnih epilepsij tako pri otrocih kot pri odraslih. Uporablja se pri zdravljenju nekaterih redkih meta-bolnih obolenj, zlasti pri bolnikih s pomanjkanjem piruvatne dehidrogenaze (PDH) in pomanjkanjem transporterja za glukozo (GLUT1). Čeprav je dieta zapletena in v popolnem nasprotju z zdravo uravnoteženo prehrano, jo je vredno poizkusiti. Ob trdovratni epilepsiji se je izkazala kot uspešna dodatna metoda za prekinitev ali vsaj zmanjšanje števila epileptičnih napadov.17 Izoblikovale so se tudi sodobne smernice zdravljenja s KD, ki omogočajo uvedbo KD tudi v okoljih, kjer je izvedba KD otežena.45 Ob boljšem poznavanju in širši uporabi KD bomo lažje ocenili njene učinke na zdravljenje trdovratne epilep-sije in specifičnih epileptičnih sindromov. Literatura 1. Conkin HW. C ause and treatment of epilepsy. J Am Osteopath Assoc 1922; 26: 11-4. 2. The effect of ketonemia on the course of epilepsy. Mayo Clin Bull 1921; 2: 307. 3. Gamble JL, Ross GS, Tisdall FF. The metabolism of fixed base during fasting. J Biol Chem 1923; 57: 633-95. 4. Magrath G, MacDonald A, Whitehouse W. Dietary practices and use of the ketogenic diet in the UK. Seizure 2000; 9: 128-30. 5. Freeman JM, Kossoff EH, Hartman AL. The ketogenic diet: one decade later. Pediatrics 2007; 119: 535-43. 6. Yudkoff M, Daikhin Y, Lazarov A, Nissim I. Ketogenic diet, brain glutamate metabolism and seizure control. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004; 70: 277-85. 7. Wang ZJ, Bergqvist C, Hunter JV, Jin D, Wang DJ, Wehrli S. In vivo measurements of brain metabolites using two-dimensional double quantum MR spectroscopy: exploration of GABA levels in a ketogenic diet. Magn Reson Med 2003; 49: 615-9. 8. Dahlin M, Elfving A, Ungerstedt U, Amark P. The ketogenic diet influences the levels of excitatory and inhibitory amino acids in the CSF in chldren with refractory epilepsy. Epilepsy Res 2005; 64: 115-25. 9. Yudkoff M, Daikhin Y, Mel TM, Nissim I, Sonnenwald U, Nissim I. The ketogenic diet and brain metabolism of amino acids: relationship to the anticonvulsant effect. Ann Rev Nutr 2007; 27: 415-30. 10. Thio LL, Wong M, Yamada KA. Ketone bodies do not directly alter excitatory or inhibitory hippocampal synaptic transmission. Neurology 2000; 54: 325-31. 11. Mainardi P, Albano C. Is the antiepileptic effect of the ketogenic diet due to ketones? Med Hypotheses 2007; 8: 536-9. 12. Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ke-togenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004; 70: 309-19. 13. Appleton DB, De Vivo DC. An animal model for the ketogenic diet. Epilepsia 1974; 15: 211-27. 14. Sullivan PG, Rippy NA, Dorenbos K, Concepcion RC, Aqarval AK, Rho JM. The ketogenic diet increases mitochondrial uncoupling protein levels and activity. Ann Neurol 2004; 55: 576-80. 15. Hartman AL, Gasior M, Vining EP, Rogawski MA.The neuropharmacology of the ketogenic diet. Pediatr Neurol 2007; 36: 281-92. 16. Cantello R, Varrasi C, Tarletti R, Cecchin M, D'Andrea F, Veggiotti, P. et al. Ketogenic diet: electrophysiolog ical effects on the normal human cortex. Epilepsia 2007; 48: 1756-63. 17. Freeman JM, Freeman JB, Millicent TK. The ketogenic diet; A treatment for epilepsy. New York: Demos Medical Publishing; 2000. Bregant T, Širca Čampa A, Zupančič N, Neubauer D. Ketogena 18. Kossoff EH, Pyzik PL, McGrogan JR, Vinning EP, Freeman JM. Efficacy of the ketogenic diet for infantile spasms. Pediatrics 2002; 109: 780-3. 19. Nordli DR Jr, Kuroda MM, Garroll J, Koenigsberger DY, Hirsch LJ, Bruner HJ, et al.Experience with the ketogenic diet in infants. Pediatrics 2001; 108: 129-33. 20. Sirven J, Whedon B, Gaplan D, Liporace J, Glosser D, O'Dwyer J, et al. The ketogenic diet for intractable epilepsy in adults: preliminary results. Epilepsia 1999; 40: 1721-6. 21. Klepper J, Leiendecker B, Kossoff EH. Pocket guide to the ketogenic diet. Heilbron: SPS Verlagsgesellshaft; 2006. 22. Kossoff EH, Turner Z, Bergey GK. Home-guided use of the ketogenic diet in a patient for more than 20 years. Pediatr Neurol 2007; 36: 424-5. 23. Kossoff EH, Thiele EA, Pfeifer HH, McGrogan Jr, Freeman JM. Tuberous sclerosis complex and the ketogenic diet. Epilepsia 2005; 46: 1684-6. 24. Garaballo RH, Gesosimo RO, Sakr D, Gresta A, Escobal N, Fe-jerman N. Ketogenic diet in patients with Dravet syndrome. Epilepsia 2005; 46: 1539-44. 25. Laux LG, Devonshire KA, Kelley KR, Goldstein J. Efficacy of ketogenic diet in myoclonic-astatic epilepsy of Doose. Epilepsia 2004; 45 Suppl 7: 251. 26. Kilaru S, Bergqvist AG. Gurrent treatment of myoclonic-astatic epilepsy: clinical experience at the Ghildren's Hospital of Philadelphia. Epilepsia 2007; 48: 1703-7. 27. Leibhaber GM, Reimann E, Baumeister FA. Ketogenic diet in Rett syndrom. J Ghild Neurol 2003; 18: 74-5. 28. Maydell BV, Wyllie E, Ahtar N, Kotagal P, Powaski K, Gook K, et al. Efficacy of ketogenic diet in focal versus generalized siezures. Pediatr Neurol 2001; 25: 208-12. 29. Klepper J, Engelbrecht V, Scheffer H, van der Knaap MS, Fiedler A. GLUT1 deficiency with delayed myelination responding to ketogenic diet. Pediatr Neurol 2007; 37: 130-3. 30. Dahlin M, Beck OML, Amark P. Plasma levels of antiepileptic drugs in children on the ketogenic diet. Ped Neurol 2006; 35: 6-10. 31. Haslam RHA. Non-febrile seizures. Pediatrics in Review 1997; 18: 39-49. 32. Kwiterovich PO Jr, Vining EP, Pyzik P, Skolasky R Jr, Freeman JM. Effect of a high-fat ketogenic diet on plasma levels of lipids, lipoproteins, and apolipoproteins in children. JAMA 2003; 290: 912-20. 193 33. Lyczkowski DA, Pfeifer HH, Ghosh S, Thiele EA. Safety and tolerability of the ketogenic diet in pediatric epilepsy: effects of valproate combination therapy. Epilepsia 2005; 46: 1533-8. 34. Takeoka M, Rivello JJ Jr, Pfeifer H, Thiele EA. Goncomitant treatment with topiramate and ketogenic diet in pediatric epilepsy. Epilepsia 2002; 43: 1072-5. 35. Kossoff EH, Pyzik PL, Furth SL, Hladky HD, Freeman JM, Vining EPG. Kidney stones, carbonic anhydrase inhibitors, and the ketogenic diet. Epilepsia 2002; 43: 1168-71. 36. Sampath A, Kossoff EH, Furth SL, Pyzik PL, Vining EPG. Kidney stones and the ketogenic diet: risk factors and prevention. J Ghild Neurol 2007; 22: 375-8. 37. Freeman JM, Vining EP, Pillas DJ, Pyzik PL, Gasey JG, Kelly LM. The efficacy of ketogenic diet: 1998-a prospective evaluation of intervention in 150 children. Pediatrics 1998; 102: 1358-63. 38. Hemingway G, Freeman JM, Pillas DJ, Pyzik PL The ketogenic diet: a 3- to 6-year fo llow-up of 150 children enrolled prospectively. Pediatrics 2001; 108: 898-905. 39. Kossoff EH, Pyzik PL, Furth SL, Hladky HD, Freeman. JM, Vining EP. Kidney stones, carbonic anhydrase inhibitors, and the ketogenic diet. Epilepsia 2003; 43: 1168-71. 40. Liu TG, Megan P, Gampbell K, Gurtis R. A retrospective study: growth status of children with epilepsy post treatment with the ketogenic diet. Epilepsia. 2005; 46 Suppl 8: 155. 41. Hahn TJ, Halstead LR, De Vivo DG. Disordered mineral metabolism produced by ketogenic diet therapy. Galcif Tissue Int. 1979; 28:17-22. 42. Eaton J. Ketogenic diet for epilepsy. In: Shaw V, Lawson M. Glinical paediatrics dietetics. London: Blackwel Science; 2001; p. 223-32. 43. Stafstrom GE and Bough KJ. The ketogenic diet for the treatment of epilepsy: a challenge for nutritional neuroscientists. Nutr Neurosci 2003; 6: 67-79. 44. Lefevre F, Aronson N. Ketogenic det for the treatment of refractory epilepsy in children: a systematic review of efficacy. Pediatrics 2000; 105: E46. 45. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Amark PE, Ballaban-Gil KR, Bergqvist AGG, Blackford R et al. Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: Recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. (Special report). Epilepsia 2008; 1-14. Prispelo 2008-06-24, sprejeto 2009-03-27