53 Systemic treatment of cancer: past, present, future Prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana Sektor internisti čne onkologije jocvirk@onko-i.si IZVLE ČEK Zdravljenje rakave bolezni je kompleksno in sestavljeno iz razli čnih na činov zdravljenja: kirurgije, obsevanja in sistemskega zdravljenja. Razli čne na čine zdravljenja med seboj tudi kombiniramo, so časno ali v časovnem zaporedju. Sistemsko zdravljenje je najbolj raznoliko in sestavljeno iz klasi čnih kemo- terapevtikov, hormonskih zdravil, tar čnih zdravil in modulatorjev biološkega odgovora, v zadnjem obdobju pa tudi iz imunoterapije. Citostatiki delujejo na sintezo DNK, RNK in proteinov in s tem na delitev celic. Hormoni in nji- hovi antagonisti pove čujejo in zavirajo naravno avtokrino in parakrino delo- vanje preko hipotalamo-hipofi zne osi. Tar čna zdravila delujejo na dolo čeno tar čo, ki je v malignih celicah veliko bolj izražena kot v zdravih, so zato bolj selektivna in imajo manj neželenih u činkov. Imunoterapija spodbuja imunski sistem v prepoznavanju in uni čevanju rakastih celic. Vsa sistemska zdravlje- nja imajo tudi neželene u činke, ki so razli čno izraženi. Če jih predvidimo, jih lahko prepre čujemo, omilimo in zdravimo. Sistemsko zdravljenje raka je neoadjuvantno, adjuvantno in zdravljenja me- tastatske bolezni. Hormonsko zdravljenje in kemoterapija sta najstarejša na- čina zdravljenja, tar čna in biološka zdravljenja veliko mlajša, najmanj časa pa je v uporabi sodobna imunoterapija, ki se še nadalje razvija, genska tera- pija pa je še v razvoju. SISTEMSKO ZDRA VLJENJE RAKA V ČERAJ, DANES, JUTRI 54 Klju čne besede: citostatiki, tar čna zdravila, hormonska zdravila, modula- torji biološkega odgovora, imunoterapija ABSTRACT Cancer treatment is complex and consists of different treatment modali- ties: surgery, radiation therapy, and systemic therapy. Various methods of treatment are combined simultaneously or in a chronological order. Sys- temic treatment is the most diverse and consists of conventional chemo- therapeutic agents, hormonal drugs, targeted drugs, biological response modulators, and lately, also immunotherapy. Cytostatics act on the synthe- sis of DNA, RNA and proteins, and thus the division of cells. Hormones and their antagonists inhibit the natural increase and autocrine and para- crine operation via the hypothalamic-pituitary axis. Target drugs act on a specifi c target, which is more pronounced in the malignant cells than in the healthy ones, are more selective, and have fewer side effects. Immu- notherapy stimulates the immune system to recognize and destroy can- cer cells. All systemic treatments also have side effects that are differen- tially expressed and, if foreseen, can be prevented, mitigated and treated. Systemic treatment of cancer is neoadjuvant, adjuvant, and the treatment of metastatic disease.Hormonal treatment and chemotherapy are the old- est methods of treatment, targeted therapy and biologics are much younger, modern immunotherapy has been in use for the least amount of time with an on-going development, whereas gene therapy is still in development. Key words: cytostatic agents, targeted drugs, hormonal therapy, biological response modulators, immunotherapy 55 UVOD Zdravljenje bolnikov z rakom je odvisno od vrste raka, razširjenosti bolezni ob postavitvi diagnoze, stanja zmogljivosti bolnika in tudi so časnih drugih bolezni. Operacija in obsevanje sta lokalna na čina zdravljenja, ki ju uporabljamo pri zdravljenju primarnega raka. Velikokrat sta premalo obsežna, da bi z njima dosegli ozdravitev, saj je rak v času, ko postavimo diagnozo, mnogokrat že sistemska bolezen. Bolezni krvi in krvotvornih organov, kot so levkemije in limfomi, so zaradi svojega nastanka že v za četku sistemska bolezen in jih zdravimo s sistem- skim zdravljenjem. Bolnike s solidnimi tumorji zdravimo lokalno s kirurškimi posegi, vendar pa jih ima ve č kot polovica že ob postavitvi diagnoze mikrozasevke, zaradi česar potrebujejo tudi sistemsko zdravljenje. Pogosto pa rakavo bolezen odkrijemo šele v obdobju, ko ima bolnik že mak- rozasevke, pri njih lokalno zdravljenje ne zadostuje, bolnike zdravimo sis- temsko. Veliko bolnikov z rakom potrebuje sistemsko zdravljenje ob enem ali obeh lokalnih zdravljenjih (kirurškem posegu in/ali obsevanju). Bolnike z rakom sistemsko zdravimo s: - citostatiki (kemoterapija), - hormoni (hormonska terapija), - modifi katorji imunskega odgovora, - tar čnimi zdravili, - imunoterapijo 56 Kemoterapija Za četki kemoterapije sodijo v 40. leta 20. stoletja, ko so odkrili prve cito- statike. Osnovni princip kemoterapije je uni čevanje rakastih celic s kemi čno snovjo in s tem zdravljenje bolnika z rakom. Cilj kemoterapije je čim bolj selektivno uni čenje rakaste celice in čim manjše uni čevanje zdravih celic, vendar pa se vplivu na zdrave celice ne moremo povsem izogniti. Rakaste celice so zaradi svoje celi čne kinetike, biologije in proliferativnih zna čilnosti mnogo bolj ob čutljive za citostati čno delovanje od zdravih celic. Vpliv cito- statikov na tumor je odvisen od rastnih zna čilnosti tumorja. Sorazmeren je številu celic, ki sintetizirajo DNK, in obratno sorazmeren rasti tumorja. Čim ve čja je tumorska masa, tem težje je bolezen ozdravljiva. Kemoterapija je tem bolj uspešna, čim krajši je podvojitveni čas. Citostatiki delujejo na celico, ki se deli. Za citostatike najbolj ob čutljivi sta faza sinteze DNK (faza S) in faza mitoze (faza M), ko se celica deli na dve hčerinski celici. Citostatike delimo na fazno specifi čne: etopozid, metotreksat, vinkristin, vinblastin, merkaptopurin in fazno nespecifi čne: antraciklini, alkirizirajo či agensi, 5-fl uorouracil, kapecitabin, dakarabazin, mitomicin. Delimo jih tudi po na činu delovanja, in sicer: Alkilanti Njihov cilj delovanja so pre čne vezi v DNK. Po kemični strukturi so to ipe- riti (ciklofosfamid, ifosfamid), alkilsulfonati (busulfan), derivati nitrozauree (lomustin, karmustin), derivati iperita (melfalan, klorambucil), triazeni (da- karabazin), spojine platine (cisplatin, karboplatin, oksaliplatin), aziridini oz. etilenimin (tiotepa). Antimetaboliti Cilj njihovega delovanja je biosinteza jedrnih kislin. Kemi čno so analogi folne kisline (metotreksat), purinski analogi (merkaptopurin), pirimidinski analogi (5-fl uorouracil, kapecitabin, ara-c, gemcitabin). 57 Antibiotiki z protitumorskim u činkom Delujejo na DNK. Kemi čno so antraciklini (epidoksorubicin, doksorubicin, mitoksantron, idarubicin), mitomicin (mitomicin C), bleomicin (bleomicin). Zaviralci delitvenega vretena Delujejo na tubulin delitvenega vretena. Po kemi čni strukturi so vinka alka- loidi (vinblastin, vinkristin, vindezin, vinorelbin), taksani (paklitaksel, doce- taksel) in podofi lini (etopozid, tenipozid). Hormonsko zdravljenje Hormonsko zdravljenje je ena od najstarejših oblik zdravljenja raka. Hor- monsko zdravljenje uporabljamo pri hormonsko odzivnih rakih, to so tisti, ki za svojo rast in razvoj potrebujejo steroidne hormone: rak dojk potrebuje za rast estrogene, rak prostate pa androgene. Rakave celice hormonsko odziv- nega raka vsebujejo molekule beljakovin, hormonske receptorje, na katere se vežejo steroidni hormoni. Omenjena povezava spodbudi rast raka. Hor- monsko zdravljenje so vsi postopki in uporaba zdravil, ki nižajo raven ste- roidnih hormonov v krvi. To lahko dosežemo z odstranitvijo jaj čnikov, mod – ablativna hormonska terapija, z onemogo čanjem pretvorbe prohormonov v ustrezne hormone (estrogene, androgene) ali pa z uporabo antiestrogenov in antiandrogenov. Osnovni princip hormonske terapije ostaja ves čas enak in se ni spremenil, spremenili pa so se na čini in možnosti hormonskega zdravljenja. Obsežne (mutilirajo če) kirurške posege je danes zamenjalo hormonsko zdravljenje z zdravili. Uporabljamo selektivne oblikovalce estrogenih receptorjev, zavi- ralce aromataz, agoniste LHRH, progestine in antiandrogene. Hormonsko zdravljenje metastatske bolezni je lahko u činkovito le dolo čen čas, nato pa se pojavi odpornost proti zdravilu. V takem primeru uporabimo drugo vrsto in nato tretjo vrsto hormonskega zdravljenja. 58 Ta r čna zdravila Tar čna zdravila so tista, ki delujejo na to čno določeno mesto v/na celici. Ide- ja o usmerjanem zdravljenju sega desetletja nazaj. Z odkritjem človeškega genoma je bila dana osnova za dolo čanje bioloških lastnosti tumorja in razvoja tar čnih zdravil. Rakave celice so spremenjene lastne celice, ki so ušle normalnemu uravnavanju delitve in rasti ter programirane celi čne smrti. Pri tem procesu so zelo pomembni protoonkogeni (celi čni onkogeni), bis- tveni nadzorni proteini celi čne rasti in razmnoževanja. V zdravih celicah je izražanje teh proteinov in njihovih receptorjev skrbno uravnavano. V časih pa se pojavijo celice, ki se ne odzovejo na normalen mehanizem uravnavan- ja, kar pripelje do razvoja raka. Razvoj molekularne biologije je omogo čil številna spoznanja o celi čnih mehanizmih, ki omogo čajo nenadzorovano rast in razmnoževanje rakastih celic in s tem tudi njihovo zaviranje. Molekule, ki so odgovorne za rast in razvoj rakastih celic, so postale možne tar če za nova zdravila. Ve čina zdravil pri tar čnem zdravljenju u činkuje na molekule, ki jih je več na/v rakastih celicah kot zdravih celicah ali pa se vpletajo v procese, ki so veliko pomembnejši za rast in razvoj rakavih kot normalnih celic. Kot možne tar če so lahko apoptoza, celi čni matriks, antigeni, angiogeneza, sig- nalne poti, vendar pa so v redni klini čni uporabi le zadnji trije. Zaviranje angiogeneze Tumor raste do velikost 1-2 mm v premeru brez potrebe po lastnih žilah, ki bi ga oskrbovale. Ve čji aktivni tumorji pa zahtevajo lastne žile, ki rakastim celicam omogo čajo dotok kisika in hranilnih snovi. Tumorji, ki se oskrbu- jejo s pomo čjo lastnih žil, pri čnejo rasti izredno hitro in postanejo klini čno zaznavni. Tumorske celice izlo čajo molekule žilnega endotelnega rastnega dejavnika (VEGF), ki potuje do žil v okolici in stimulira njihovo rast v smeri tumorja, ga postopno prerastejo in s tem omogo čijo nadaljnjo rast tumorja in možnost metastaziranja. To žilje ni normalno in zato so pogoste krva- vitve iz tumorjev. Zdravila, ki zavirajo rast žilja v tumorjih, so monoklonsko protitelo proti VEGF - bevacizumab, monoklonsko protitelo proti VEGFR2 – ramucirumab in rekombinantni fuzijski protein, ki se veže na VEGFR1 in 2 - afl ibercept. Zdravila uporabljamo skupaj s kemoterapijo. 59 Signalne poti Za maligno transformacijo sta klju čni dve signalni poti: kinazna pot RAS- -Raf-MAP in fosfoionizid – 3OH-kinazna pot. Ve čina tar čnih zdravil, ki de- lujejo na signalno pot, je usmerjenih proti tema dvema potema. Zaviranje rasti tumorja preko delovanje na signalne poti je mogo če na ve č nivojih. Zunajceli čno lahko delujemo s protitelesi, ki se vežejo na receptorje za rastne dejavnike, znotrajceli čno pa preko inhibicije kinaze. Protitelesa, ki jih uporabljamo, so protitelesa proti receptorjem za epider- malne rastne dejavnike (EGFR). Rakaste celice solidnih tumorjev na svojih membranah prekomerno kopi čijo EGFR. Dimerizacija receptorjev sproži znotrajceli čno signalno kaskadno pot, aktivacijo genov in stimulacijo napre- dovanja celi čnega cikla, s tem pa delitev celice in rast tumorja. Protitelesa pa blokirajo receptorje in s tem prej omenjeno njihovo delovanje. V klini čni uporabi sta cetuksimab in panitumumab, ki blokira EGFR1, in trastuzumab, pertuzumab in trastuzumab - emtazin, ki blokirajo EGFR2 (HER2). Dodatek cetuksimaba, panitumumaba, trastuzumaba ali pertuzumaba kemoterapiji pove ča njen u činek in s tem preživetje zdravljenih bolnikov. V klini čni upo- rabi so tudi že inhibitorji tirozinkinaze, zaviralci, ki delujejo na ve č kinaz, in zaviralci kinaze mTOR, in sicer: imatinib, gefi tinib, erlotinib, nintadanib, afatinib sunitinib, sorafenib, lapatinib, dasatinib in temsirolimus. So male molekule, ki znotrajceli čno blokirajo signalno pot. Zdravila so v obliki ta- blet, razen temsirolimusa, ki je za iv. uporabo. Zaviralci B-RAF-kinaze so skupina zdravil, ki se uporabljajo pri tumorjih z mutacijo gena BRAF in blo- kirajo prenos signala v celi čno jedro in s tem proliferacijo celic. V klini čni uporabi sta vemurafenib in dabrafenib. Pri tumorjih z mutacijo gena BRAF uporabljamo tudi zaviralce MEK, kot sta kobimetinib in tremetinib, obi čajno z zaviralci B-RAF-kinaze. V skupino zaviralcev ALK sodita krizotinib in ceritinib, ki zavirata poleg ALK še ROS. V skupino zaviralcev PARP sodi olaparib, ki zavira PARP (poli-ADP-riboza polimeraza), encim, udeležen pri popravilu DNK. Deluje proti raku pri lju- deh z dednimi mutacijami genov BRCA1 ali BRCA2. 60 Transkripcija in diferenciacija Trabektedin zavira DNA-vezavo onkogenega transkripcijskega faktorja FUS-CHOP in obrne transkripcijsko. Z vzvratnim genetskim programom, ki ga ta transkripcijski dejavnik ustvari, trabektedin spodbuja diferenciacijo in obrne onkogeni fenotip v teh celicah. Izražanje gena Na izražanje gena vplivajo retinoidi. Nadzirajo celi čno delitev in diferencia- cijo. V klini čni uporabi je tretinoin. Maligni fenotip Uporabljamo protitelesa, usmerjena proti specifi čnim površinskim antige- nom, ki sprožijo neposreden citotoksi čni u činek. Retuksimab je protitelo proti antigenu CD20, alemtuzumab pa protitelo proti antigenu CD52. Gem- tuzumab je protitelo proti antigenu CD33, konjugirano s kalehimicinom. Uporabljamo tudi antigene CD20, konjugirane z jodom 131 ali tiuksetanom. Apoptoza Bortezomib je regulator znotrajceli čne razgradnje proteinov, ki z zaviranjem proteasoma 26S sproži apoptozo. Imunomodulatorji Imunomodulatorji so talidomid in njegovi derivati, ki so v primerjavi z njim bolj u činkoviti in manj toksi čni. Vplivajo na imunski sistem in angiogenezo. V uporabi je lenalidomid in pamalidomid. Imunoterapija Ideja o imunoterapiji – zdravljenju, kjer spodbudimo telesu lasten imunski sistem, da uni čuje rakaste celice, je stara že ve č desetletij. Žal pa so bili prvi poskusi tovrstnega zdravljenje tudi velika razo čaranja v medicini, saj so bili le malo u činkoviti. Z razvojem znanosti in vse boljšega poznavanja delova- nja in uravnavanja imunskega sistema, pa so prišli do spoznanj, na katerih nivojih bi lahko uravnavali imunski sistem. 61 Z imunoterapijo poimenujemo ve č skupin zdravil, ki na razli čne na čine spod- budijo bolnikovo telo, da z lastnim obrambnim sistemom napade in uni čuje rakave celice. To lahko poteka na razli čnih nivojih, od cepiv do stimulacije T-limfocitov, ki u činkovito uni čujejo rakaste celice. Eno najpomembnejših odkritij v imunoterapiji raka je bilo odkritje nadzor- nih to čk (check-point) in njihovih zaviralcev. Te nadzorne to čke so recep- torji, ki uravnavajo delovanje T-limfocitov. Rakaste celice preko njih lahko zavirajo delovanje T-limfocitov in se tako izognejo citotoksi čnemu delova- nju le teh. Zdravila, ki so zaviralci nadzornih to čk, pa omogo čijo aktivacijo T-limfocitov in s tem njihovo citotoksi čno delovanje – uni čevanje rakastih celic. Prve raziskave in pozitivni rezultati z novimi zdravili – imunotera- pijo so bili na podro čju zdravljenja melanoma. Prvo zdravilo izmed novih imunoterapevtikov je bil ipilimumab, protitelo proti CTLA4, ki z vezavo na CTLA4 onemogo či zaviralno delovanje na T-limfocite in sprosti njihovo aktivacijo. Ipilimumab je popolnoma humano monoklonsko protitelo anti- -CTLA-4 (IgG1κ). Citotoksi čni T-limfocitni antigen 4 (CTLA-4; “Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4”) je negativni regulator aktivacije celic T. Ipilimu- mab s svojo vezavo zavre zaviralni signal CTLA-4, s tem omogo či indukcijo aktivacije celic T, njihovo proliferacijo in vnetje ter vodi do odmrtja tumor- ske celice. Mehanizem delovanja ipilimumaba na melanom je posreden. De- luje preko s celicami T posredovanega imunskega odziva. Naslednja generacija imunoterapije so zdravila anti-PD-1 in anti-PD-L1. Programirana celi čna smrt 1 (PD-1) in ligand programirane celi čne smrti 1 (PD-L1) sta del poti, ki je mo čno izražena pri številnih vrstah raka in s kate- rim tumorji zavirajo delovanje imunskega sistema preko sodelovanja z nje- govim receptorjem, proteinom PD-1, ki je prisoten na površini citotoksi čnih T-celic. Dve zdravili iz skupine anti-PD sta pembrolizumab in nivolumab. Omenjena zdravila, kakor tudi zdravila anti-PD-L1, preizkušajo še v številnih klini čnih raziskavah v zdravljenju razli čnih vrst raka. Imunoterapija je nov na- čin zdravljenja raka, ki je svoj preboj dosegel v zadnjih letih. Neželeni u činki, ki ob tem zdravljenju nastajajo, so posledica stimulacije imunskega sistema in se odražajo kot izpuš čaj, srbe čica, kolitis, lahko pa tudi artritis in redko kot 62 tiroditis ali pituitaritis. Glede na nastanek neželenih u činkov je tudi njihovo obvladovanje temu prilagojeno. Modifi katorji biološkega odziva V to skupino sodijo citokini in interferoni. V redni onkološki klini čni uporabi je le interferon alfa, le ta spodbuja makrofagni sistem, ki je aktiviran in kot tak napada tumorske celice in jih uni čuje. Zdravilo uporabljamo v obliki intravenozne infuzije ali pa podkožne injekcije, kar si lahko aplicira bolnik sam. Interlevkin-2 (IL-2) je bil preizkušan pri bolnikih z rakom ledvic in mela- nomom, vendar pa se zaradi številnih neželenih u činkov ni uveljavil v redni praksi. RAZPRA V A Sistemsko zdravljenje je najbolj raznolik na čin zdravljenja raka in sestavlje- no iz klasi čnih kemoterapevtikov, hormonskih zdravil, tar čnih zdravil in mo- dulatorjev biološkega odgovora, v zadnjem obdobju pa tudi iz imunoterapije. Citostatiki delujejo na sintezo DKN, RNK in proteinov in s tem na delitev celic. Hormoni in njihovi antagonisti pove čujejo in zavirajo naravno avto- krino in parakrino delovanje preko hipotalamo-hipofi zne osi. Tar čna zdravila delujejo na dolo čeno tar čo, ki je v malignih celicah veliko bolj izražena kot v zdravih, so zato bolj selektivni in imajo manj neželenih u činkov. Imunote- rapija spodbuja imunski sistem v prepoznavanju in uni čevanju rakastih celic. Zdravljenja so se razvijala skozi čas. Nekaj citostatikov smo opustili in jih ne uporabljamo ve č. Razvoj je prinesel tar čna zdravila, ki so lahko u činkovita sama ali pa jih moramo kombinirati s kemoterapijo. Možna je tudi kombi- nacija tar čnih zdravil med seboj. Imunoterapijo uporabljamo obi čajno samo, nekatere izmed njih pa lahko tudi kombiniramo, ker je to podro čje, ki se še razvija, bo tu še veliko novosti v smislu novih zdravil in kombinacij. Vsa sistemska zdravljenja imajo tudi neželene u činke, ki so razli čno izraženi. Če jih predvidimo, jih lahko prepre čujemo, omilimo in zdravimo in so torej obvladljivi. 63 ZAKLJU ČEK Zdravljenje s citostatiki je standarden na čin zdravljenja bolnikov z rakom v vseh stadijih. V zadnjih letih se mu pridružujejo tudi tar čna in biološka zdravila, medtem ko je hormonsko zdravljenje že dolgo časa ustaljen na čin zdravljenja za hormonsko odzivne vrste raka. Imunoterapija je najnovejši na čin sistemskega zdravljenja raka, ki se je uveljavil v zadnjih letih. PRIPORO ČENA LITERATURA Francis, R.J. & Begent, R.H.J., 2003. Monoclonal antibody targeted therapy: An overview. In: Syrigos, K.N. & Harrington, K.J. eds. Targeted therapy for cancer. Oxford; Oxford university press, pp. 29-46. Harrington, K.J. & Vile, R.G., 2003. Targeting of Cancer gene therapy. In: Syrigos, K.N., & Harrington, K.J. eds. Targeted therapy for cancer. Oxford; Oxford univer- sity press, pp. 29-46. Avendano, C. & Menendez, J.C. eds., 2008. Medicinal Chemistry of anticancer drugs. Amsterdam: Elsevier BV Štrukelj, B. & Kos, J., 2007. Interlevkini in interferoni. V: Štrukelj, B. & Kos, J. eds. Biološka zdravila od gena do u činkovine. Ljubljana: Slovensko farmacevtsko društvo, pp. 370-422 Štrukelj, B. & Kos, J., 2007. Terapevtska monoklonska protitelesa. V: Štrukelj, B. & Kos, J. eds. Biološka zdravila od gena do u činkovine. Ljubljana: Slovensko farma- cevtsko društvo, pp. 532-576 Jezeršek Novakovi č, B. & Pajk, B., 2009. Sistemsko zdravljenje raka. V Novakovi č, S., Ho čevar, M., Jezeršek Novakovi č, B., Strojan, P., Žgajnar, J. eds. Onkologija: raziskovanje, diagnostika in zdravljenje raka. Ljubljana; Mladinska knjiga, pp: 156- 183. https://www.uptodate.com/, http://eudrasmpc.eudra.org/, http://www.ema.europa.eu