FIZIKALNE LASTNOSTI POLIMEROV V FARMACIJI -ALI JIH POZNAMO?
PHYSICAL PROPERTIES OF POLYMERS USED IN PHARMACY - DO WE REALLY KNOW THEM?
AVTORJI / AUTHORS:
Petra Draksler, mag. farm.1,2
Dejan Lamešic, mag. farm.1,2
Doc dr. Biljana Jankovic, mag. farm.12*
1	Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo, Katedra za Farmacevtsko Tehnologijo, Aškerčeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija
2	Lek d.d., Razvojni center Sandoz Slovenija, Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenija
NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: biljana.jankovic@ffa.uni-lj.si
povzetek
Osnovni gradniki hidrofilnih ogrodnih tablet so polimeri, ki ob stiku z vodo (medijem) nabrekajo in tvorijo gel ter s tem nadzirajo sproščanje zdravilne učinkovine oziroma njeno biološko uporabnost. V ta namen v večini primerov uporabljamo naravne (ksantan), sintezne (polietilenoksid) in polsintezne polimere (hidroksipropilmetilcelulozo). Poznavanje fizikalno-kemijskih lastnosti polimerov in njihove variabilnosti, kot so porazdelitev molske mase (stopnja polimerizacije), viskoznost, vrsta substituenta in stopnja substitucije, kritična koncentracija polimera ter oblika in velikost polimerne verige, so ključni za načrtovanje robustnih sistemov z želeno kinetiko sproščanja. Na primerih hidroksipropilmetilceluloze, polietilenoksida in ksantana v članku predstavljamo najpomembnejše fizikalno-kemijske lastnosti polimerov za tvorbo ogrodnih tablet.
KLJUČNE BESEDE: Polimeri, ogrodne tablete, fizikalno-kemijske last-	_
nosti, HPMC, PEO, ksantan
>5
abstract	=?
The main components of matrix tablets are hy-drophilic polymers, which swell and form gels in	^
contact with water and therefore control drug re-	^
lease. Generally utilized polymers for this purpose are categorized as natural (xanthan), synthetic (poly-	o
ethylene oxide) and semi-synthetic (hydroxypropyl-	^
methylcellulose). Understanding of their physico-	w
chemical characteristics and variability such as molecular weight, viscosity, type of substitute and degree of substitution, critical polymer concentration as well as size and shape of polymer chain are essential for formulation of robust tablets with desired release kinetics. In this review, the most important physico-chemical properties for formulation of matrix tablets are elaborated at examples of hydrox-ypropylmethylcellulose, polyethylene oxide and xanthan.
P
KEYWORDS:
Polymers, matrix tablets, physico-chemical characteristics, HPMC, PEO, Xanthan
265
farm vestn 2016; 67
o-
O <
Z
8 q_
< I
ž
cc >
> o
cc LÜ
O
q_
k O
3
LÜ
N
1
UVOD
Preglednica 1: Definicije povprečnih molskih mas (11, 12). Table 1: Definitions of average molecular weights (11, 12).
2
FIZIKALNE LASTNOSTI POLIMEROV
Osnovo večine farmacevtskih oblik s prirejenim sproščanjem (FOPS) predstavljajo hidrofilni polimeri, ki izkazujejo afiniteto do vezave vode in v stiku z njo nabrekajo. Sproščanje zdravilne učinkovine (ZU) iz gela lahko nadziramo s spreminjanjem strukture le-tega ali z vplivanjem na dejavnike v mikrookolju (pH, temperatura, ionska moč ali električno polje) (1).
Za tvorbo hidrofilnega ogrodja tablet s prirejenim sproščanjem najpogosteje uporabljamo hidroksipropilmetilcelulozo (HPMC) (2). Kot alternativni materiali se pojavljajo tudi visokomoleku-larni polietilenoksidi (PEO) (3), ki imajo v vodi podobne lastnosti kot srednje in visokomolekularna HPMC (so dobro topni, netoksični, biorazgradljivi in kompatibilni z večino pomožnih snovi ter učinkovin) (4). Fizikalno-kemijske lastnosti polimerov, ki so ključne za načrtovanje ogrodnih tablet z želeno kinetiko sproščanja, so porazdelitev molske mase (stopnja polimerizacije) (5), viskoznost (5), velikost delcev (6), vrsta substituenta in stopnja substitucije (7, 8), kritična koncentracija polimera (9) ter oblika in velikost polimerne verige (10).
Definicije povprečnih molskih mas		
Vrsta	Enačba	Analitska metoda
Številčno povprečje molske mase (MJ	- y .v.+i, - y	Osmometrija
Viskozno povprečje molske mase (MJ		Viskozimetrija
Utežno povprečje molske mase (MJ	,HM - ^ •IIM? ^ JY",	Metoda sipanja svetlobe
z-povprečje molske mase (MJ		Sedimentacija
N= število verig z molsko maso Mi a= konstanta, ki je odvisna od polimera in topila (Mark-Houwink)		
2.1 PORAZDELITEV MOLSKE MASE IN VISKOZNOST
Molska masa je ena najpomembnejših lastnosti polimerov, ki vpliva na njihove mehanske lastnosti, topnost, stopnjo in način kristalizacije, stabilnost polimera, viskoznost poli-mernih raztopin ter posledično na sproščanje ZU iz ogrod-nih tablet. Molsko maso določa dolžina polimerne verige, ki jo opišemo s številom ter relativno molsko maso osnovnih enot polimera. Večino polimerov, ki jih uporabljamo v farmacevtski tehnologiji, sestavljajo polimerne verige različnih dolžin, kar definiramo s porazdelitvijo dolžin polimernih verig oziroma njihovih molskih mas. Porazdelitev dolžin verig opišemo z indeksom polidisperznosti (PDI), ki je definiran kot razmerje med Mw (utežno povprečje molske mase) in Mn (številčno povprečje molske mase) (11). Večja kot je vrednost PDI, širšo porazdelitev molskih mas ima polimer. Vrste molskih mas ter analizne metode za njihovo določanje predstavlja preglednica 1.
Viskoznost, ki je definirana kot upor tekočine proti deformaciji, je odvisna od molske mase polimera in je ena najpomembnejših lastnosti materialov, ki v primeru ogrod-nih tablet vpliva na sproščanje ZU iz FO (5). Osnovni tipi viskoznosti, ki jih lahko uporabimo pri vrednotenju poli-mernih raztopin, so specifična, relativna in intrinzična viskoznost.
Intrinzična viskoznost [n], iz katere lahko določimo značilnosti danega polimera v specifičnem topilu pri določeni temperaturi, je odvisna le od velikosti in oblike molekule ter je opišemo z enačbo 1 (12).

Enačba 1
Kjer n predstavlja specifično viskoznost, c pa koncentra-
sP
cijo polimerne raztopine.
Iz intrinzične n lahko s pomočjo Mark-Houwinkove enačbe določimo povprečno Mw polimera;
266
farm vestn 2016; 67
M = km£
Enačba 2
pri čemer sta K in a konstanti, značilni za določen tip polimera v topilu in pri definirani temperaturi. Konstanta a opisuje obliko in rigidnost polimerne verige v raztopini in lahko zavzame vrednosti med 0 (polimer je v obliki toge sfere) in 2 (polimer je v obliki toge palice). Eksperimentalno določene vrednosti konstante za PEO se gibljejo med 0,5 in 0,8 (naključna oblika verige). Konstanta K pa se spreminja glede na molsko maso PEO med 6,4 x 10-5 in 6,103 x 103 (13).
• HPMC
Molska masa polimera in porazdelitev le-te je pomembna za sproščanje ZU iz ogrodnih tablet, saj je povezana z viskoznostjo koloidnih disperzij, kritično polimerno koncentracijo in močjo nastalega gela ter je odločilna za prehod vode v ogrodno tableto med nabrekanjem polimernega ogrodja (14). Preglednica 2 prikazuje vrednosti molskih mas, PDI in radija sukanja (Rg) ter odgovarjajočo viskoznost raztopin nekaterih vrst (razred substitucije) HPMC (15). Rg je povprečna razdalja med težiščem in koncem polimerne verige in ponazarja njeno velikost (12). Na nivoju ogrodne tablete Rg izraža velikost por v gelski plasti in je v povezavi
s stopnjo nabrekanja. PDI narašča z molsko maso, kar nakazuje na bolj heterogeno porazdelitev velikosti daljših polimernih verig. Prav tako je prisotna pozitivna korelacija med molsko maso in Rg. HPMC z večjo molsko maso povzroči hitrejšo stopnjo nabrekanja polimernega ogrodja, tvori močnejši, bolj gost gel in s tem upočasni erozijo ogrodja. Pri tem se difuzija ZU iz hidrofilnega ogrodja upočasni, kar vodi do upočasnjenega sproščanja. HPMC z večjo molsko maso oziroma večjo viskoznostjo (nominalna q > 4000 mPas) je običajno primeren izbor za doseganje podaljšanega sproščanja v vodi dobro topne ZU. Nasprotno je za vgradnjo slabo vodotopnih ZU primerna HPMC z majhno molsko maso (nominalna n 100 mPas), kjer hidrofilne ogrodne tablete izkazujejo hitrejšo erozijo in tvorijo tanjšo gelsko plast (7).
Za dosego želene kinetike sproščanja lahko uporabimo tudi zmesi polimerov različnih molskih mas, kar poveča heterogenost porazdelitve molskih mas v koloidni disperziji določene viskoznosti. Analiza hitrosti sproščanja ZU iz ogrodne tablete, sestavljene iz zmesi polimerov, nakazuje, da bolj heterogena porazdelitev molskih mas nima bistvenega vpliva na hitrost sproščanja v primerjavi s posamezno vrsto polimera s primerljivo viskoznostjo (16).
Preglednica 2: Vrednosti povprečnih molskih mas; številčno povprečje molske mase (Mn), utežno povprečje molske mase (MJ in z-povprečje molske mase (Mz), porazdelitvenega indeksa (PDI) in radija sukanja (Rg) za nekatere substitucijske vrste HPMC. Prvi dve številki substitucijske vrste označujeta povprečen odstotek metoksi, drugi dve pa povprečen odstotek hidroksipropoksi skupin (15). Table 2: Average molecular weights; number average molecular weight (Mn), weight average molecular weight (MJ in z-average molecular weight (MJ, polydispersity index (PDI) and radius of gyration (RJ of listed HPMC types. The first two codes in HPMC substitution type are related to average % of methoxy, the second to average % of hydroxypropyl groups (15).
Vrsta substitucije	Nominalna n (mPas)	Mn (kg/mol)	Mw (kg/mol)	Mz (kg/mol)	PDI	Rg (nm)
2208	3	9.90 ± 0.19	18.4 ± 0.2	31.8 ± 0.1	1.85 ± 0.01	/
	4000	66.1 ± 3.0	300 ± 6	679 ± 31	4.54 ± 0.11	55 ± 1
	100.000	165 ± 12	835 ± 3	1629 ± 9	5.06 ± 0.36	98 ± 1
	250.000	136 ± 5	1064±26	2182 ± 79	7.83 ± 0.09	115 ± 3
2910	6	15.7 ± 0.1	29.2 ± 0.3	47.3 ± 0.8	1.86 ± 0.01	/
	4000	94.6 ± 4.4	352 ± 3	683 ± 1	3.72 ± 0.14	59 ± 1
	10.000	87.1 ± 4.0	428 ± 2	948 ± 9	4.93 ± 0.21	66 ± 1
2906	4	12.8 ± 0.1	24.0 ± 0.2	40.0 ± 0.4	1.88 ± 0.10	/
	4000	95.8 ± 1.5	337 ± 5	656 ± 16	3.52 ± 0.10	58 ± 1
	220.000	145 ± 1	996 ± 2	2053 ± 9	6.87 ± 1.12	112 ± 1
3
0
š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
O
LU
cc
q_
267
farm vestn 2016; 67
o-
O <
Z
8 q_
< I
ž cc
i >
>
O cc lu
O
q_
k O
3
N
• PEO
Molska masa PEO vpliva na njegovo funkcionalnost in fizikalne lastnosti. Nižje molekularni PEO (Mw = 190-630 g/mol) so tekoči, srednje (Mw = 1050-20.000 g/mol) so voskasti, visokomolekularni PEO (Mw > 20.000 g/mol) pa so v obliki trdnih delcev. Manjša kot je povprečna molska masa, manjša je tudi viskoznost in stopnja nabrekanja izdelane FO, sproščanje vgrajene ZU pa je posledično hitrejše (17). Na samo viskoznost lahko vplivamo tudi s koncentracijami polimera v ogrodnih tabletah. Priporočeno je, da je delež PEO v ogrodnih tabletah med 20 in 60 %.
2.2 VRSTA IN STOPNJA SUBSTITUCIJE
Vrsta in stopnja substitucije nadzorujeta hidrofilnost HPMC in s tem tudi hidratacijo polimernega ogrodja. Z večanjem odstotnega deleža substituentov (višja stopnja substitucije) na celulozni verigi se hidrofilnost HPMC zmanjšuje, saj se namesto proste hidroksilne skupine na celulozno verigo uvajata bolj hidrofobni funkcionalni skupini (metoksi in hidroksipropoksi skupina). Hidroksipropoksi skupina je zaradi proste hidroksilne skupine bolj hidrofilna kot metoksi skupina, zato razmerje med njima pomembno vpliva tako na hitrost in stopnjo hidra-tacije kot tudi na geliranje HPMC in posledično na hitrost sproščanja. Hitrejša hidratacija polimernih verig in tvorba gela poteka glede na vrsto substitucije HPMC v naslednjem vrstnemu redu: HPMC 2208 > HPMC 2910 > HPMC 2906, na katerega pa lahko vplivajo tudi lastnosti ZU (18).
limera najprej pada, nato pa značilno naraste zaradi nastanka tridimenzionalne mreže gela, kar je posledica interakcij metoksi in hidroksipropoksi skupin. Temperaturo, pri kateri se to zgodi, imenujemo točka geliranja in je odvisna od stopnje substitucije in razmerja med substituentoma (med 58 in 85 °C). Pod vplivom povišane temperature poteka tudi oboritev polimernih verig. Temperatura, pri kateri izmerimo 50 % transmitance (odstotek prepuščene svetlobe) polimerne raztopine, predstavlja točko zamotnitve ( cloudpoint). Slednja je odvisna od koncentracije polimerne raztopine, stopnje substitucije in razmerja med substituen-toma. Večja koncentracija povzroči hitrejši nastanek gela, z višjo stopnjo substitucije pa se znižuje temperatura zamotnitve (HPMC 2208 > HPMC 2906 > HPMC 2910 > HPMC 1828) (18).
2.4 KRITIČNA KONCENTRACIJA POLIMERA
Kritična koncentracija polimera določa robustnost FO glede na variabilnost lastnosti polimera. Definirana je kot koncentracija, pri kateri pride do fizikalnih povezav sistema. Za nastanek povezav med molekulami polimera je ključna tudi koncentracija, pri kateri iz posameznih verig polimera nastanejo agregati, ti se nato med seboj povezujejo. Z nadaljnjim povezovanjem agregatov narašča koncentracija verig polimera, dokler ne nastane gel, ki nadzoruje sproščanje ZU iz FO.
2.3 HETEROGENOST PORAZDELITVE SUBSTITUENTOV NA HPMC
Na samo hidratacijo polimernega ogrodja in posledično sproščanje vgrajene ZU vpliva tudi homogenost porazdelitve metoksi in hidroksipropoksi skupin na osnovi verigi HPMC. Bolj neenakomerna razporeditev substituentov upočasni erozijo hidrofilnega ogrodja, kar hkrati upočasni tudi sproščanje ZU. Takšne polimerne verige imajo lahko izražen amfifilen značaj, kar olajša hidrofobne interakcije. Te naraščajo s koncentracijo, prav tako pa tudi povišajo viskoznost koloidnih disperzij oziroma gelov. To vodi do zmanjšane erozije ogrodja in posledično počasnejšega od-pletanja polimerne verige s površine tabletnega ogrodja. Neenakomerna razporeditev substituentov bo upočasnila hitrost sproščanja v vodi dobro topnih ZU, v primeru v vodi slabo topnih ZU pa je lahko zaradi hidrofobnih interakcij ZU s polimerom gel manj hidratiran in tog in s tem bolj občutljiv na erozijo, kar pospeši sproščanje (19). Na hidratacijo HPMC še posebej vpliva temperatura. Z naraščanjem temperature viskoznost koloidne raztopine po-
• PEO
Večina molekul PEO (Mw = 100.000 g/mol) je v vodni raztopini pri 20 °C in koncentraciji, manjši od 0,001 g/mL, prostih. Med molekulo vode in kisika v PEO nastanejo vodikove vezi, medtem ko se med hidrofobnimi deli polimerne verige (-CH2-CH2-) ustvarijo močne hidrofobne interakcije. Stik omenjenih skupin v delno razredčenih in koncentriranih raztopinah pospeši tvorbo agregatov. Hkrati so v molekuli prisotne tudi van Der Waalsove povezave, ki pripomorejo k kristalizaciji PEO, nimajo pa vpliva na tvorbo agregatov (9, 20). Način povezav v molekuli PEO pogojuje konec polimerne verige, ki je lahko hidrofoben (-OCH3) ali pa hidrofilen (-OH). Pri PEO z molskimi masami med 50.000 in 100.000 g/mol so ugotovili, da hidrofobne interakcije, ki so posledica -OCH3 na koncu verige, v največji meri vplivajo na velikost in tvorbo agregatov (9). Pri višje molekularnem PEO (Mw = 8.000.000 g/mol) pride do nastanka agregatov, ko je presežena kritična koncentracija polimera (375 ppm) in nastopi prepletanje polimerih verig; ta proces je odvisen tudi od temperature ter dodatka površinsko aktivnih snovi (21).
268
farm vestn 2016; 67
Slika 1: Shematična predstavitev tvorbe agregatov s povezovanjem hidrofobnih delov molekule PEO (bele pike); črne pike predstavljajo molekulo kisika.
Figure 1: Schematic representation of PEO clusters with interactions between hydrophobic parts of PEO molecule (white spots); black spots represent oxygen molecule.
Pri PEO z molsko maso 4 x 105, 1 x 106 in 4 x 106 g/mol, lahko določimo kritična območja vsebnosti polimera, pri katerih prihaja do prehoda iz idealne koloidne raztopine v območje nastanka agregatov, koncentrirane raztopine in na koncu gela, kot prikazuje preglednica 3 (22).
Preglednica 3: Pregled kritičnih koncentracij za nastanek skupkov in gela PEO (22).
Table 3: Critical concentrations for forming clusters and gel of PEO (22).
Mw (g/mol)	Začetno območje nastanka agregatov (ut %)	Začetek območja nastanka koncentrirane raztopine (ut %)	Začetek območja nastanka gela (ut %)
4x105	~0.5	~3	~7
1x106	<0.25	~1.6	~4.9
4x106	<0.25	~0.65	~1.8
2.5 MOLEKULARNE LASTNOSTI POLIMEROV - KSANTAN
Polimerne raztopine so mešanice dolgih polimernih verig in majhnih molekul topila. Slika 2a predstavlja polimerne molekule v razredčeni raztopini, pri kateri so izključene medsebojne interakcije posameznih verig. V tem primeru so značilnosti polimernih raztopin v funkciji lastnosti poli-mernih molekul.
V preprosti sliki lahko elastičnost fleksibilnih polimerov opišemo z dolžino polimerne verige (dolžina konturja L, slika 2a), če ni napetosti, persistenčno dolžino (Lp) (slika 2c) in elastičnim modulom (E). Obstajata dve glavni skupini teoretičnih modelov elastičnosti polimerov: prva skupina upošteva polimer kot »črvom podobno-verigo« (worm-like chain), druga pa kot »idealno verigo z naključnim gibanjem« (random walk). Modeli elastičnosti vključujejo entropične in/ali entalpične prispevke, vsak pa velja na omejenem območju v skladu s teoretičnimi predpostavkami (23). Model naključnega gibanja opisuje polimer kot idealno verigo, katere obliko aproksimiramo s potekom naključnega gibanja po prostoru. Model ne upošteva lastne prostornine mono-merov in korelacij med členi verige. V tem primeru dolžino polimerne verige opišemo z L in vektorjem, ki kaže od začetka do konca verige (R, end-to end distance):
r = ^ + ^ +	Pik
Enačba 3
N - število segmentov, s katerim opišemo polimerno verigo a0 - dolžina monomera
L je torej proporcionalna številu osnovnih enot (monomerov) v polimerni verigi.
Model »črvu podobne verige« obravnava polimerno verigo kot togo palico, ki se ukrivlja zaradi naključnih termičnih fluktuacij. V tem primeru deformacijo vsakega segmenta polimerne verige opišemo s Hookovim zakonom. Fleksibilnost polimerne verige opišemo z Lp (enačba 4 in 5, slika 2c). Polimer je na skali Lp približno raven, na večjih razdaljah pa se zvija (23).
Enačba 4

t
\ i-- /
3
>o
š!
LU
I
z <
z
N
O LU _I
a
lu
cc
q_
Enačba 5
269
farm vestn 2016; 67
o-
O <
Z
8 q_
< I
ž
cc >
> o
cc LU
O
q_
k O
3
N
Slika 2: Predstavitev osnovnih parametrov dolžine posamezne polimerne verige (a - dolžina konturja; b - radij sukanja; c - persistenčna dolžina).
Figure 2: Scheme of basic parameters of polymer chain length (a - contour length; b - radius of gyration; c - persistence length).
kjer sta 9 kot upogiba segmenta in l razdalja med segmenti. Priročni parameter za izražanje velikosti polimernih verig (linearnih in razvejanih) predstavlja tudi radij sukanja (Rg). V primeru idealne polimerne verige Rg izrazimo s pomočjo enačbe 6.

Enačba 6
Si predstavlja lego monomera glede na težišče polimerne verige, n pa število monomerov v polimerni verigi. V praksi Rg uporabimo za določitev velikosti por v gelski plasti.
Pomen proučevanja molekularnih lastnosti polimerov je naša raziskovalna skupina pokazala na ksantanu (10). Ksantan je anionski polisaharid velike Mw (2000-4000 kDa), ki v raztopinah obstaja kot toga dvojna vijačnica, pri kateri so vodikove vezi osrednji način interakcij med osnovno in stransko verigo (24). Dimenzije polimernih verig ksantana smo proučili s kontaktnim načinom v tekočinski celici s pomočjo mikroskopije na atomsko silo (AFM). Priprava vzorca je vključevala absorpcijo posameznih ksantanskih verig na sljudo iz razredčenih raztopin manjše (H20, pH 7,0, M = 0 M; HCl, pH 3,0, M = 0,001 M) in večje (HCl, pH 1,2, M = 0,08 M; CH3COONH4, pH 3,0 M = 0,2 M) ionske moči ter opazovanje verig v 1-butanolu, topilu, ki obori polisaharide. S snemanjem topografije vzorca smo določili višino verig, ki je bila povprečno 0,6 nm v raztopinah manjše oziroma 1,3 nm v raztopinah večje ionske moči. S pomočjo modela »črvu podobne verige« smo izmerili dimenzije ksan-tanskih verig, kot sta L in Lp, R ter Rg (25). Naši rezultati so v skladu z že ugotovljenimi podatki višine vijačnice ksan-
tana, (enojna vijačnica - 0,4-0,6 nm; 1,4-2,0 nm dvojna vijačnica) kot tudi Lp (« 120 nm) in L (200-1500 nm). Kon-formacijska sprememba dvojne vijačnice v enojno se pri nabitih polisaharidih dogaja z ionskih senčenjem. To se odraža v obliki spremembe polimernih dimenzij, kot sta L in Lp, ki izražata togost polimerne verige (26).
V	okviru naših eksperimentov smo potrdili zmanjšanje Lp in L polimernih verig ksantana v raztopinah večje ionske jakosti, kot sta HCl s pH 1,2 (0,08 M) in CH3COONH4 s pH 3,0 (0,2 M) (slika 3). To lahko razložimo z nevtralizacijo naboja vzdolž ksantana, kar povzroči zvitje verige in posledično zmanjšanje Lp. Dvakrat večja višina ksantanskih verig v medijih večje ionske jakosti in zmanjšanje Lp kažeta na konformacijski prehod iz enojne v dvojno vijačnico. Poleg tega smo dokazali zmanjšanje Rg s povečanjem ionske jakosti raztopin (slika 3). Iz dobljenega je možno sklepati, da večji Rg ustreza večji hidrataciji polimernih verig, kar makroskopsko opažamo kot izrazito nabrekanje ogrodja tablet v medijih manjše ionske jakosti. Dodatno pa je Rg merilo medsebojne premreženosti ksantanskih verig. Na ta način smo potrdili, da prisotnost ionov zmanjša premreženost verig in poveča velikost por v gelski plasti ter s tem vpliva na hitrejše sproščanje ZU. Sposobnost ukrivljanja ksantanskih verig kot posledice ionskega senčenja je zelo pomembna za elastične lastnosti struktur, ki jih ksantanske verige tvorijo z medsebojnim povezovanjem.
V	ta namen smo naredili ksantanske filme v že omenjenih medijih, da bi ponazorili lastnosti gelske plasti ksantanskih ogrodnih tablet. Vpliv ionske jakosti na togost polimernih filmov smo potrdili pri uporabi drugega načina merjenja z AFM oziroma z merjenjem deformacije vzorca v izbrani koordinati (x, y) s pomočjo AFM konice (AFM nanoindentacija).
270
farm vestn 2016; 67
Ionska moc [mol/drro
Slika 3: Odvisnost L, Lp in Rg ksantana od ionske jakosti medija za sproščanje. Figure 3: L, Lp in Rg of xanthan in respect to ionic strength of dissolution media.
3
0
š!
LU
1
z <
z
N
O LU _I
O
lu
cc
q_
Dokazali smo manjšo elastičnost (večji E) ksantanskih filmov (E = 1,4 GPa), izdelanih v raztopinah večje ionske jakosti (HCl s pH 1,2 ter NaCl). Glede na recipročno povezavo med E in stopnjo nabrekanja smo torej pojasnili hitrejše sproščanje ZU v medijih večje ionske jakosti in obratno (27). Dokazali smo visoko linearno korelacijo med Rg (lastnost osnovnih delov) in debelino polimernega filma (lastnost na razsežnostnem nivoju). Rg je merilo velikosti polimerne verige, torej so ksantanske verige krajše v medijih večje ionske jakosti. To rezultira k bolj tesnemu pakiranju poli-mernih verig in zmanjšanju debeline filmov. Kot posledica ionskega senčenja v medijih večje ionske jakosti so zmanjšane tudi elektrostatske repulzije med posameznimi verigami, kar prispeva k bolj kompaktni strukturi filmov (28). Tanjši polimerni film ksantana v prisotnosti ionov ustreza tanjši gelski plasti ogrodnih tablet in obratno, določeno z magnetno resonanco (29). Dokazali smo zmerno korelacijo med Lp polimernih verig in E ksantanskih filmov v odvisnosti od ionske jakosti raztopine. Bolj ukrivljena polimerna veriga
(manjša Lp) prispeva k bolj kompaktni ureditvi verig in večji togosti ksantanskih filmov v medijih večje ionske jakosti in obratno. Naši rezultati so v skladu z literaturnimi navedbami o recipročni povezavi med Lp in E (29).
3
SKLEP
V preglednem članku smo opisali vpliv fizikalno-kemijskih lastnosti polimerov na hitrost sproščanja ZU iz ogrodnih tablet HPMC, PEO in ksantana. Značilne lastnosti HPMC za tvorbo robustnih ogrodnih tablet so: viskoznost, porazdelitev molske mase, stopnja substitucije in velikost delcev. Pri izdelavi tablet s podaljšanim sproščanjem na osnovi PEO pa stopnjo geliranja in posledično kinetiko sproščanja nadzorujeta viskoznost in kritična koncentracija polimera.
271
farm vestn 2016; 67
o-
O <
Z
8 q_
< I
ž
cc >
> o
cc LÜ
O
q_
k O
3
N
Pri ionskem polimeru ksantanu smo eksperimentalno pokazali, da so lastnosti gelske plasti ksantanskih ogrodnih tablet, ki kontrolirajo hitrost sproščanja ZU, odvisne od fleksibilnosti ksantanskih verig (persistenčne dolžine) in načina urejanja verig v prostoru oziroma radija sukanja.
4
LITERATURA
i.
2.
Kim CJ. Effects of drug solubility, drug loading, and polymer molecular weight on drug release from Polyox tablets. Drug Dev Ind Pharm 1998; 24 (7): 645-651.
Rao YM, Veni JK, Jayasagar G. Formulation and evaluation of diclofenac sodium using hydrophilic matrices. Drug Dev Ind Pharm 2001; 27 (8): 759-766.
3.	Reynolds TD, Gehrke SH, Hussain AS, Shenouda LS. Polymer erosion and drug release characterization of hydroxypropyl methylcellulose matrices. J Pharm Sci 1998; 87 (9): 1115-1123.
4.	Shah KR, Chaudhary SA and Mehta TA. Polyox (polyethylene oxide) multifunctional polymer in novel drug delivery system. Int J Pharm Sci Drug Res 2014: 6 (2): 95-101.
5.	Cheong LWS, Heng PWS and Wong LF. Relationship between polymer viscosity and drug release from a matrix system. Pharm Res 1992; 9 (11): 1510-1514.
6.	Mitchell K, Ford JL, Armstrong DJ et al. The influence of the particle size of hydroxypropylmethylcellulose K15M on its hydration and performance in matrix tablets. Int J Pharm 1993; 100 (1-3): 175-179.
7.	Li CL, Martini LG, Ford JL, Roberts M. The use of hypromellose in oral drug delivery. J Pharm Pharmacol 2005; 57 (5): 533-546.
8.	Baumgartner S, Planinsek O, Srcic S et al. Analysis of surface properties of cellulose ethers and drug release from their matrix tablets. Eur J Pharm Sci 2006; 27 (4): 375-383.
9.	Hammouda B, Ho DL, Kline S. Insight into Clustering in Polyethylene oxide) Solutions. Macromolecules 2004; 37 (18): 6932-6937.
10.	Jankovic B, Sovany T, Pintyie-Hodi K et al. Addressing potent single molecule AFM study in prediction of swelling and dissolution rate in polymer matrix tablets. Eur J Pharm Biopharm 2012; 80: 217-225.
11.	Cowie, JMG and Arrighi, V. Introduction. In: Polymers: chemistry and physics of modern materials. CRC Press, 2007; 1-28.
Cowie JMG and Arrighi V. Polymer characterization - molar masses. In: Polymers: chemistry and physics of modern materials. CRC Press, 2007: 229-252.
Khan MS. Aggregate formation in poly(ethylene oxide) solutions. J Appl Polym Sci 2016; 102 (3): 2578-2583.
i2
13.
14.	Maderuelo C, Zarzuelo A, Lanao JM. Critical factors in the release of drugs from sustained release hydrophilic matrices. J Control Release 2011; 154 (1): 2-19.
15.	Li Y, Shen H, Lyons JW, Sammler RL et al. Size-exclusion chromatography of ultrahigh molecular weight methylcellulose ethers and hydroxypropyl methylcellulose ethers for reliable molecular weight distribution characterization. Carbohydr Polym 2016; 138: 290-300.
16.	Khanvilkar KH, Huang Y, Moore AD. Influence of hydroxypropyl methylcellulose mixture, apparent viscosity, and tablet hardness on drug release using a 2(3> full factorial design. Drug Dev Ind Pharm 2002; 28 (5): 601-608.
17.	Kim C-J. Drug release from compressed hydrophilic POLYOX-WSR tablets. J Pharm Sci 1995; 84 (3): 303-306.
18.	Ford JL. Design and Evaluation of Hydroxypropyl Methylcellulose Matrix Tablets for Oral Controlled Release: A Historical Perspective. In: Timmins P, Pygall SR, Melia CD. Hydrophilic matrix tablets for oral controlled release. SpringerVerlag, 2014: 17-52.
19.	Viriden A, Larsson A, Wittgren B. The effect of substitution pattern of HPMC on polymer release from matrix tablets. Int J Pharm 2010; 389 (1-2): 147-156.
20.	Ho DL, Hammouda B, Kline SR. Clustering of poly(ethylene oxide) in water revisited. J Polym Sci Part B Polym Phys 2002; 41 (1): 135-138.
21.	Rivero D, Gouveia LM, Müller AJ et al. Shear-thickening behavior of high molecular weight poly(ethylene oxide) solutions. Rheol Acta 2011; 51 (1): 13-20.
22.	Ebagninin KW, Benchabane A, Bekkour K. Rheological characterization of poly(ethylene oxide) solutions of different molecular weights. J Colloid Interface Sci 2009; 336 (1): 360367.
23.	Kratky O, Porod G. Rontgenuntersuchung gelosre faden-molekule. Recl Trav Chim Pays-Bas 1949; 68: 1106.
24.	Katzbauer B. Properties and applications of xanthan gum. Polym Degrad Stab 1998; 59: 81-84.
25.	Frontali C, Dore E, Ferrauto A et al. An absolute method for the determination of the persistence length of native DNA from electron micrographs. Biopolymers 1979; 18: 1353-1373.
26.	Li H, Witten TA. Fluctuations and persistence length of charged flexible polymers, Macromolecules 1995; 28: 5921-5927.
27.	Yao KD., Liu WG., Lin Z et al. In situ atomic force microscopy measurement of the dynamic variation in the elastic modulus of swollen chitosan/gelatine hybrid polymer network gels in media of different pH. Polym Int 1999; 48: 794-798.
28.	Sorbie KS, Huang Y. The effect of pH on the flow behavior of xanthan solution through porous media. J Colloid Interf Sci 1991; 149: 303-313.
29.	Mikac U, Sepe A, Kristl J, Baumgartner S. A new approach combining different MRI methods to provide detailed view on swelling dynamics of xanthan tablets influencing drug release at different pH and ionic strength. J Control Release 2010; 145: 247-256.
272
farm vestn 2016; 67