Zdrav Vestn 2008; 77: I-19–24
I-19
OBRAVNAVA HEMATOLOŠKIH BOLNIKOV, ZDRAVLJENIH S KARDIOTOKSIČNIMI ZDRAVILI
MANAGEMENT OF HAEMATOLOGICAL PATIENTS TREATED WITH
CARDIOTOXIC DRUGS
Jure Dolenc,1 Mirta Koželj,1 Samo Zver2
1 Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Klinični oddelek za hematologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana
Izvleček
Izhodišča                Napredek pri zdravljenju rakavih krvnih (malignih hematoloških) bolezni s kemoterapijo
je privedel do bistveno boljše napovedi izida in kakovosti življenja teh bolnikov. Kemoterapija pa povzroča kardiotoksične učinke, ki se kažejo v srčnem popuščanju. Najbolje je raziskan mehanizem kardiotoksičnosti antraciklinov, kardiotoksičnost drugih citostati-kov pa je manj raziskana.
Zaključki                Številni dejavniki, predvsem bolezni srca, so povezani z večjim tveganjem za razvoj kardi-
otoksičnosti, zato jih je potrebno pri zdravljenju s citostatiki upoštevati. Pred začetkom zdravljenja s kardiotoksičnimi zdravili in po zaključku je potrebno opraviti natančno anamnezo, klinični pregled, elektrokardiogram, ehokardiogram in meritev NT-proBNP. Bolniki, pri katerih se pojavijo klinični, laboratorijski ali ehokardiografski kazalci srčnega popuščanja, potrebujejo kardiološko oskrbo zaradi pravočasnega zdravljenja srčnega popuščanja.
Ključne besede    kemoterapija; kardiotoksičnost; srčno popuščanje; ehokardiografija
Abstract
Background
Conclusions
Key words
Recent advances in the treatment of malign haematological deseases with chemotherapy have led to significant improvement in prognosis and quality of life of the pacients. The same drugs can lead to development of serious cardiac side effects, especially the syndrome of heart failure. Anthracycline drugs are best known for their cardiotoxicity, the role of other drugs is less well understood.
Predisposing factors to cardiotoxicity should be taken into consideration when dealing with such pacients. Careful history, clinical examination, electrocardiography, echocardi-ography and NT-proBNP measurement should be performed prior and at the end of the treatment with cardiotoxic drugs. Pacients with slightest clinical, laboratory or echocardi-ographic parameters of developing heart failure should immediately be reffered to a cardiologist to start with appropriate treatment.
chemotherapy; cardiotoxicity; heart failure; echocardiography
Uvod                                                               uspehu zdravljenja teh bolezni in pomembnemu iz-
boljšanju kakovosti življenja.1 Zdravila, ki so za zdrav-Zdravljenje rakavih krvnih bolezni s kemoterapijo je ljenje osnovne rakave bolezni neobhodno potrebna, v zadnjem desetletju bistveno prispevalo k boljšemu     pogosto povzročajo številne, lahko zelo hude stran-
Avtorica za dopisovanje / Corresponding author:
prof. dr. Mirta Koželj, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana, Email: mirta.kozelj@mf.uni-lj.si
I-20
Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL I
ske učinke na srcu, kar morda pomeni slabšo kakovost življenja in slabšo dolgoročno napoved izida zdravljenja zaradi razvoja sindroma srčnega popušča-nja.2, 3 Okvara miokarda je lahko med kemoterapijo klinično pritajena. Skrbno spremljanje bolnikov med zdravljenjem s kardiotoksičnimi zdravili in pravočasno zdravljenje posledic lahko prepreči trajne okvare srčne mišice. Za natančno ugotavljanje pojava srčnega popuščanja prihaja v poštev spremljanje različnih biokemičnih kazalcev miokardne okvare in eho-kardiografska preiskava.
Antraciklini so najbolj znani in proučevani citostatiki, ki povzročajo okvaro miokarda, sledijo jim alkilirajo-či citostatiki. Antimetaboliti (metotreksat, 5-fluoroura-cil), nukleozidni analogi (fludarabin, 2-klorodeoksi-adenozin) ter antimikrotubulna zdravila (paklitaksel, vinka alkaloidi), ki se v hematologiji uporabljajo redkeje, lahko povročijo ishemijo srčne mišice (angino pektoris, miokardni infarkt), motnje srčnega ritma ali kardiomiopatijo. Tudi druga, redkeje uporabljana zdravila lahko povzročijo okvare srca. Kardiotoksič-no učinkovanje ima tudi obsevanje prsnega koša z ionizirajočimi žarki.2
Kardiotoksičnost
V hematologiji torej s kardiotoksičnostjo najpogosteje povezujejo antraciklinske citostatike in alkilirajoče agense. Mehanizem kardiotoksičnosti omenjenih ci-tostatičnih zdravil je slabo poznan. Najbolj raziskan je mehanizem kardiotoksičnosti antraciklinov. Večina podatkov kaže, da antraciklini povečajo tvorbo prostih radikalov v mišičnih celicah srca.1, 2 Do povečane tvorbe pride zaradi sprememb v aktivnosti encimov dihalne verige mitohondrijev ali neencimsko, s pomočjo železa. V karditoksičnost naj bi bili vpleteni tudi drugi, manj raziskani mehanizmi.1 Vzroki za kardiotoksičnost alkilirajočih citostatikov so še manj znani. Ciklofosfamid verjetno poškoduje žilni endotelij. Temu sledi prehod toksičnih metaboli-tov v miokard, kar povzroči poškodbo miocitov, in-tersticijske krvavitve in edem. Nastanejo tromboze v kapilarah. Posledica je ishemična poškodba miokar-da.4 Menijo, da tudi presnovna farmakokinetika ciklo-fosfamida, ki se lahko od posameznika do posameznika razlikuje tudi za desetkrat, vpliva na njegovo kardiotoksičnost.5 Vzrok te povsem individualne značilnosti je najverjetneje genski polimorfizem.6 Mehanizem morebitnega kardiotoksičnega delovanja melfalana ni znan. Po intravenskem dajanju se melfa-lan hitro hidrolizira do necitotoksičnih dihidroksi me-tabolitov in noben od njih ne velja kot kardiotoksi-čen. Podobno kot pri ciklofosfamidu je očistek mel-falana individualno pogojen. Poročajo tudi o desetkratni individualni razliki.5 Samo v kombinaciji z mel-falanom je opisano tudi kardiotoksično delovanje nu-kleozidnega analoga fludarabina. Navajajo motnje srčnega ritma, predvsem paroksizme plapolanja pred-dvora.5 O kardiotoksičnosti večine bioloških zdravil, ki jih uporabljamo v hematologiji (rituksimab, alem-tuzumab, bortezomib), v literaturi ni podatkov. Izjema je inhibitor tirozinske kinaze imatinib, ki lahko
sproži ali poslabša klinično sliko srčnega popuščanja.2 Praviloma pa gre za bolnike z že znano anamnezo o boleznih srca pred jemanjem teh zdravil. Okvara srca pri zdravljenju s kardiotoksičnimi zdravili lahko nastane akutno ali kronično. Akutna okvara se pojavi med zdravljenjem ali takoj po njem ter je redka. Kronični kardiotoksični učinki zdravil se lahko pojavijo v prvem letu po zaključenem zdravljenju ali celo kasneje. Kronične okvare srca so bolj pogo-ste.1
Okvara srca se v večini primerov ne pokaže z jasno klinično sliko in ostane prikrita. Klinično se lahko kar-diotoksičnost kaže s prizadetostjo vseh struktur srca. Okvara srčne mišice povzroči moteno diastolično in/ ali sitolično funkcijo prekatov. V akutni fazi je opisana ishemija srčne mišice in miokarditis. Kronična okvara se kaže kot dilatacijska kardiomiopatija. Klinična slika motene funkcije prekatov je srčno popuščanje. Približno v tretjini primerov se pojavi perikardi-alni izliv, ki je običajno prehoden in ne pušča trajnih posledic.7 Pojavi se lahko tudi mitralna regurgitacija, ki je funkcijska. Pojavljajo pa se še motnje srčnega prevajanja in ritma. Podaljša se tudi doba QT.2 Kardiotoksične poškodbe dokažemo neposredno z biopsijo srčne mišice, kar je pri kliničnem delu le redko potrebno, predvsem pa preiskava predstavlja precejšnje tveganje za bolnika. Za dokaz kardiotoksično-sti so pomembne laboratorijske preiskave in slikovne preiskavne metode. Med laboratorijskimi metodami je najpomembnejša koncentracija NT-proBNP, med slikovnimi metodami pa ehokardiografija.
Ogrožene skupine bolnikov
Vsi bolniki, ki so bili zdravljeni s kardiotoksičnimi zdravili, niso enako ogroženi glede razvoja okvare srca. Kardiotoksičnost se pogosteje pokaže pri otrocih in starejših od 60 let, pri ženskah in pri čezmerno prehranjenih. Posebej so ogroženi bolniki, ki so imeli pred kemoterapijo že prisotno neko bolezen na srcu ne glede na to, ali gre za ishemično bolezen srca, bolezen zaklopk ali kardiomiopatijo. V to skupino spadajo tudi bolniki, ki imajo hipertonično srce.1, 3–8 Kardiotoksični učinki se hitreje pokažejo pri bolnikih, ki se zdravijo dodatno še z obsevanjem mediasti-numa z ionizirajočimi žarki. Pomembna je tudi velikost odmerka kardiotoksičnega zdravila, prejetega med enim krogom zdravljenja, velikost skupnega odmerka zdravila v vsem obdobju zdravljenja krvne bolezni, časovni razpored odmerjanja zdravila in način jemanja zdravila. Kardiotoksični vpliv se tudi poveča, če kombiniramo več zdravil hkrati in če je bil bolnik že v preteklosti zdravljen s kardiotoksičnimi zdravi-li.2, 3, 9
Spremljanje bolnikov, zdravljenih s kardiotoksičnimi zdravili
Pred pričetkom zdravljenja opredelimo dejavnike tveganja za nastanek kardiotoksičnih vplivov z natančno anamnezo in usmerjenim kliničnim pregledom glede prejšnjih bolezni na srcu. Tako jih uvrstimo v sku-
Dolenc J, Koželj M, Zver S. Obravnava hematoloških bolnikov, zdravljenih s kardiotoksičnimi zdravili
I-21
pino manj ogroženih ali bolj ogroženih. Bolj ogrožene bolnike je treba med zdravljenjem in po njem natančneje spremljati ter pravočasno ukrepati.3 Namen spremljanja bolnikov je tudi odkriti okvaro srca čim prej, po možnosti v obdobju, ko je klinično nema. Takrat je potrebno nemudoma ukrepati in pričeti z zdravljenjem.
Stanje bolnikov, ki se zdravijo s kardiotoksičnimi zdravili, spremljamo klinično, z določanjem koncentracije možganskega natriuretičnega peptida (NT-proBNP) kot kazalca srčnega popuščanja, z elektrokardiogram in z ehokardiografsko preiskavo.
NT-proBNP
Možganski natriuretični peptid (iz angl. brain natri-uretic peptide) – BNP je zanesljiv kazalec nevrohor-monske aktivacije srčnega popuščanja.10, 11 Povečane vrednosti tega hormona v krvi zaznamo pri srčnem popuščanju, ki ni nujno tudi klinično izraženo. BNP nastane iz prohormona proBNP, potem ko se s prote-olitičnim encimom razcepi na NT-proBNP in BNP. Fiziološko delovanje NT-proBNP ni poznano. Njegova plazemska koncentracija je bolj stabilna kot koncentracija samega BNP. Zato se je NT-proBNP v zadnjem času izkazal kot občutljivejši kazalec srčne okvare od BNP.12 Serumska koncentracija BNP je po dosedanjih raziskavah dobro povezana s stopnjo motene sisto-lične in diastolične funkcije levega prekata9, 13 NYHA (New York Heart Association) funkcijskim razredom14 ter tkivnimi dopplerskimi kazalci.15 Z meritvami koncentracije BNP ali NT-proBNP je možno zgodaj prepoznati srčno popuščanje in tako pravočasno začeti ustrezno zdravljenje.8, 16 Meritev je sorazmerno poceni, dostopna, enostavna, specifična in ima veliko ob-čutljivost.16
Srčna troponina I in T sta najbolj specifična in občutljiva kazalca nekroze srčne mišice. Serumska koncentracija troponinov je dobro povezana z obsegom okvare srčne mišice.7 Diagnostična vrednost meritve koncentracije troponinov pri oceni kardiotoksično-sti zdravil ni dobro poznana. Verjetno pa je smiselno slediti vrednosti troponina pri bolnikih z že znano srčno boleznijo samo v kratkem obdobju neposredno pred začetkom kardiotoksične kemoterapije in po njej. Na ta način bi lahko pri tej skupini bolnikov zaznali že manjšo, klinično neprepoznavno nekrozo srčne mišice, ki jo morebiti kardiotoksično zdravilo lahko povzroči. O koristih takšnega sledenja vrednosti troponinov ni jasnih podatkov v literaturi, zato se za ta diagnostični test rutinsko ne odločamo.3 Tudi pomen merjenja serumske koncentracije nev-rohormona endotelina-1 pri zgodnjem odkrivanju kardiotoksičnosti zdravil še ni pojasnjen, čeprav je dokazano sorazmerje s stopnjo srčnega popušča-nja.3, 8
Elektrokardiografija (EKG)
Spremembe v EKG niso visoko specifične in občutljive za dokazovanje kardiotoksičnih učinkov zdravil. Opazimo lako nespecifične spremembe spojnice ST ter valov T, zmanjšano amplitudo kompleksov QRS, podaljšanje dobe QT, znake ishemije srčne mišice ter
nadprekatne in prekatne motnje srčnega ritma. Bolj občutljivo je 24-urno snemanje EKG, vendar ga pri vsakodnevnem delu ne uporabljamo za dokazovanje kardiotoksičnih učinkov, razen v izjemnih primerih.2, 3, 8, 9 Kardiotoksično učinkovanje zdravil na dobo QT bi morda lahko sledili tudi z meritvijo variabilnosti in disperzije intervala QT v določenih obdobjih po prejeti kemoterapiji, kar pa je zaenkrat še predmet kliničnih raziskav.7
Ehokardiografija
Ehokardiografija je osnovna preiskovalna metoda v kardiologiji za ugotavljanje strukturnih in funkcionalnih sprememb na srcu. Uporabljamo jo tudi za ugotavljanje zgodnjih in poznih kardiotoksičnih stranskih učinkov citostatikov,3 predvsem konvencionalno eho-kardiografijo, v zadnjih letih pa tudi tkivno doplersko ehokardiografijo. H konvencionalni ehokardiografiji štejemo dvodimenzionalno transtorakalno ehokardi-ografijo in doplersko ehokardiografijo. Z dvodimenzionalno ehokardiografijo ugotavljamo morebitne spremembe na zaklopkah, segmentne motnje v krčenju sten levega prekata, merimo debelino sten, velikosti votlin ter ocenimo perikard. Na osnovi meritev velikosti votlin in ocene sistolične in diasto-lične prostornine levega prekata ocenimo iztisni delež levega prekata.17 Iztisni delež levega prekata je osnovno merilo za oceno sistolične funkcije levega prekata.2, 18 Še vedno sta zlati standard za ugotavljanje kardiotoksičnih učinkov, čeprav so se razvile druge bolj občutljive preiskavne metode. Ocena iztisnega deleža levega prekata ima majhno občutjivost pri blagi okvari miokarda.2
Z doplersko ehokardiografijo merimo hitrosti toka krvi v srčnih votlinah in skozi zaklopke. Na osnovi teh hitrosti ocenimo hemodinamično stanje bolnika. Do-plerska ehokardiografija je tudi preiskovalna metoda izbire za oceno diastolične funkcije levega prekata. Diastolično funkcijo levega prekata ocenimo glede na pretok krvi skozi mitralno zaklopko (Sl. 1, 2) in pljučne vene (Sl. 3).17 Meritve in ocena teh parametrov so natančne, dokaj objektivne, vendar izpostavljene številnim hemodinamičnim vplivom. Pogosto se bolezensko spremenjen doplerski vzorec zaradi kompenzacijskih srčno-žilnih mehanizmov lažno normalizira tako, da lahko motnjo diastolične funkcije levega prekata spregledamo. Ocena je še posebej težka pri bolnikih s plapolanjem preddvorov ali mitralno regurgitacijo. Parametri diastolične funkcije so občutljivejši za ugotavljanje kardiotoksičnosti kot parametri za ugotavljanje sistolične funkcije. Zaznamo jih pred zmanjšanjem iztisnega deleža levega prekata,2, 3, 18 kar je še posebej pomembno pri ugotavljanju zgodnjih kardiotoksičnih učinkov citostatikov.19, 20 Tkivna doplerska ehokardiografija se je uveljavila v zadnjih letih kot pomembna neinvazivna metoda v kardiologiji za ugotavljanje motene sistolične in dia-stolične funkcije levega prekata.2 Gre za modifikacijo dopplerske ehokardiografije. V osnovi gre za merjenje hitrosti gibanja srčne mišice. Pri oceni globalne funkcije levega prekata nas zanima hitrost vzdolžnega premika mitralnega obroča, izmerjena iz apikalne-
I-22
Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL I
13:1.4
6+   1    di'»   i      (
l Kfitl-lu LM
_rtt"
E3   .ii.Mk-
i» >bb   a»
^»tfM^dt
Sl. 1. Doplerska ehokardiografija normalnega pretoka krvi skozi mitralno zaklopko. (E = hitrost toka krvi med hitro polnitvijo levega prekata, A = hitrost toka krvi med preddvorno kontrakcijo).
Figure 1. Pulsed wave Doppler echocardiography of
normal transmitral flow. (E = peak early diastolic
velocity, A = velocity during atrial contraction).
Sl. 2. Spektralna doplerska ehokardiografija pretoka krvi skozi mitralno zaklopko pri bolniku z moteno re-laksacijo levega prekata; razmerje E/A je manj kot 1. (E = hitrost toka krvi med hitro polnitvijo levega prekata, A = hitrost toka krvi med preddvorno kontrak-cijo).
Figure 2. Pulsed wave Doppler echocardiography of transmitral flow in a patient with impaired relaxation of the left ventricle; E/A ratio is less than 1. (E = peak early diastolic velocity, A = velocity during atrial contraction).
ga preseka štirih votlin. Pulzna tkivna dopplerska eho-kardiografija omogoča enostavno in visoko ponovljivo meritev hitrosti mitralnega obroča tako v sistoli kot v diastoli (Sl. 4, 5).20 Za razliko od drugih metod je dokaj neodvisna od pred- in poobremenitve prekata in morebitne prisotnosti mitralne regurgitacije ali pla-polanja preddvorov.8, 22, 23 Tkivna doplerska ehokar-diografija se je že uveljavila pri ugotavljanju citoto-ksičnosti antraciklinskih citostatikov.3, 18, 24
Sl. 3. Spektralna doplerska ehokardiografija normalnega pretoka krvi skozi pljučno veno. (Ar = hitrost toka krvi med preddvorno kontrakcijo, S = hitrost toka krvi med sistolo levega prekata, D = hitrost toka krvi med hitro polnitvijo levega prekata).
Figure 3. Pulsed wave Doppler echocardiography
of normal pulmonary vein flow. (Ar = flow velocity
during atrial contraction, S = systolic flow velocity,
D = diastolic flow velocity).
Predlog za spremljanje bolnikov, zdravljenih s kardiotoksičnimi zdravili
Pred pričetkom zdravljenja s kardiotoksičnimi zdravili je potrebno s kliničnimi podatki ugotoviti, ali pri bolnikih obstajajo dejavniki tveganja za pojav kardi-otoksičnih učinkov. Pri teh bolnikih je potrebno bolj natančno spremljati srčno funkcijo med zdravljenjem, po končanem zdravljenju pa naj še naprej ostanejo pod nadzorom kardiologa.
Ne glede na prisotnost dejavnikov tveganja naj bi po skrbni anamnezi in usmerjenem kliničnem pregledu vsakemu bolniku posneli elektrokardiogram in opravili ehokardiografsko preiskavo pred pričetkom in po koncu zdravljenja osnovne bolezni. Pred pri-četkom in po končanem zdravljenju naj se določi tudi vrednost NT-proBNP. Določanje vrednosti serumskega troponina je smiselno samo neposredno pred dajanjem kardiotoksičnega citostatika in takoj potem. Z ehokardiografijo opredelimo sistolično funkcijo levega prekata z iztisnim deležem. Z doplerskimi meritvami pretoka skozi mitralno zaklopko in pulmonalno veno opredelimo diastolično funkcijo levega prekata. Nujno je potrebno opredeliti stopnjo morebitne mi-tralne regurgitacije, ki se med zdravljenjem lahko pojavi ali se poslabša. Opredelimo tudi področje perikar-da. Opravimo še tkivne doplerske meritve za oceno sistolične in diastolične funkcije levega prekata. Ehokardiogram obvezno ponovimo po končanem zdravljenju. Če ugotovimo kardiotoksične učinke zdravil, naj bolnika še naprej spremlja in zdravi kardiolog.
Pri bolnikih z dejavniki tveganja za pojav kardioto-ksičnih učinkov svetujemo, da se ehokardiogram po-
Dolenc J, Koželj M, Zver S. Obravnava hematoloških bolnikov, zdravljenih s kardiotoksičnimi zdravili
I-23
Sl. 4. Spektralna tkivna doplerska ehokardiografija na
mitralnem obroču pri zdravem preiskovancu. (Em =
zgodnja diastolična hitrost, Am = hitrost med atrijsko
kontrakcijo, Sm = sistolična hitrost).
Figure 4. Pulsed wave tissue doppler of normal mitral
annular motion. (Em = early diastolic tissue velocity,
Am = velocity during atrial contraction, Sm = systolic
tissue velocity).
novi po vsakem končanem krogu zdravljenja ali v primeru kliničnega poslabšanja oziroma povečanih vrednosti NT-proBNP.
Če se pojavijo simptomi in znaki srčnega popuščanja, naj se prične zdravljenje popuščanja po doktri-ni.25 Perikardialni izliv običajno ne zahteva dodatnega zdravljenja. Motnje srčnega ritma so običajno prehodne. Njihovo zdravljenje in preprečevanje se ne razlikuje od zdravljenja motenj srčnega ritma zaradi drugih vzrokov.
Zaključki
Sodobni načini zdravljenja s kemoterapijo so učinkoviti pri zdravljenju osnovne krvne maligne bolezni, a ob tem ne smemo pozabiti na pojav srčnega popuščanja zaradi njihovih kardiotoksičnih učinkov. Nujno je, da pred pričetkom zdravljenja prepoznamo bolnike, ki imajo večje tveganje za kardiotoksične stranske učinke zdravljenja. Vsi bolniki naj pred pričetkom zdravljenja opravijo usmerjeni ehokardiografski pregled ter meritev serumske vrednosti NT-proBNP. Te preiskave naj se obvezno ponovijo po končanem zdravljenju. Na osnovi skrbnega spremljanja bolnikovega kardialnega stanja in glede na spremembe v eho-kardiografskih in laboratorijskih kazalcih srčnega popuščanja je potrebno čim prej začeti ustrezno zdravljenje. Bolnike, pri katerih smo ugotovili kardiotoksič-ne učinke zdravljenja, naj dolgoročno spremlja kardiolog.
Literatura
1. Wouters KA, Kremer LCM, Miller TL, Herman EH, Lipschultz SE. Protecting against anthracycline-induced myocardial damage: a review of the most promising strategies. Br J Haematol 2005; 131: 561–78.
Sl. 5. Spektralna tkivna dopplerska ehokardiografija na mitralnem obroču pri bolniku z moteno sistolično in diastolično funkcijo levega prekata. Znižane so vse hitrosti gibanja mitralnega obroča v primerjavi s sliko 4. (Em = zgodnja diastolična hitrost, Am = hitrost med atrijsko kontrakcijo, Sm = sistolična hitrost).
Figure 5. Pulsed wave tissue doppler in a patient with systolic and diastolic disfunction. All tissue doppler velocities are lower comparing with velocities in Figure 4. (Em = early diastolic tissue velocity, Am = velocity during atrial contraction, Sm = systolic tissue velocity).
2.  Galderisi M, Marra F, Esposito R, Lomoriello VS, Pardo M, DeDi-vitiis O. Cancer therapy and cardiotoxicity: The need of serial Doppler echocardiography. Cardiovascular ultrasound Jan 2007. Dosegljivo na: http://www.cardiovascularultrasound.com/content/5/1/4
3.  Benvenuto GM, Ometto R, Fontanelli A, Fortunato A, Ruffini PA, Fosser V, et al. Chemotherapy-related cardiotoxicity: new diagnostic and preventive strategies. Ital Heart J 2003; 4: 655–67.
4.  Gottdiender JS, Appelbaum FR, Ferrans VJ, Diesseroth A, Ziegler J. Cardiotoxicity associated with high dose cyclophosphamide therapy. Arch Intern Med 1981; 141: 758–63.
5.  Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemoterapeutic agents. Drug Safety 2000; 22: 263–302.
6.  Goldberg MA, Antin JH, Guinan EC. Cyclophosphamide cardio-toxicity: an analysis of dosing as a risk factor. Blood 1986; 68: 1114–8.
7.  Yamamoto R, Kanda Y, Matsuyama T, Nannya Y, Suguro M, Chi-zuka A, et al. Myopericarditis caused by cyclophosphamide used to mobilize peripheral blood stem cells in a myeloma patient with renal failure. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 685–8.
8.  Zver S. Kardiotoksičnost velikih odmerkov ciklofosfamida in melfalana pri zdravljenju bolnikov z diseminiranim plazmoci-tomom [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2007.
9.  Taniguchi I. Clinical significance of cyclophosphamide-induced cardiotoxicity [editorial]. Intern Med 2005; 44: 89–90.
10.  McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, et al. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998; 351: 9– 13.
11.  Tsuruda T, Boerigatter G, Huntley BK, Noser JA, Cataliotti A. BNP is produced in cardiac fibroblasts and induces matrix me-talloproteinases. Circ Res 2002; 91: 1127–34.
12.  Seino Y, Ogawa A, Yamashita, et al. Application of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care: a more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 295–?300.
13.  Lubien E, DeMaria A, Krishnaswamy P, Clopton P, Koon J, Kaza-negra R, et al. Utility of B-natriuretic peptide in detecting diasto-lic dysfunction: comparison with doppler velocity recordings. Circulation 2002; 105: 595–601.
I-24
Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL I
14.  Wieczorek SJ, Wu AHB, Christenson R, et al. Multi center clinical evaluation of the triage B-type natriuretic peptide (BNP) assay for the diagnosis of heart failure. Am Heart J 2002; 144: 834–9.
15.  Tretjak M, Verovnik F, Benko D, Kozelj M. Tissue Doppler velocities of mitral annulus and NT-proBNP in patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2005; 7: 520–4.
16.  Snowden JA, Hill GR, Hunt P, Carnoutsos S, Spearing RL, Espi-ner E, et al. Assesment of cardiotoxicity during haemopoietic stem cell transplantation with plasma brain natriuretic peptide. Bone marrow transplantation 2000; 26: 309–13.
17.  Cheitlin MD, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bier-man FZ, Davis JL, et al. ACC/AHA/ASE 2003 guideline update for the clinical application of echocardiography: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2003; 108: 1146–62.
18.  Tassan-Mangina S, Codorean D, Metivier M, Costa B, Himberlin C, Jouannaud C, et al. Tissue Doppler imaging and conventional echocardiography after anthracycline treatment in adults: Early and late alterations of left ventricular function during a prospective study. Eur J Echocardiography 2006; 7: 141–6.
19.  Giannuzzi P, Temporelli PL, Bosimini E, Silva P, Imparato A, Corra U, et al. Independent and incremental prognostic value of Doppler-derived mitral deceleration time of early filling in both symptomatic and asymptomatic patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 383–90.
20.  Suzuki J, Yanagisawa A, Shigejama T, et al. Early detection of anthracycline-induced cardiotoxicity by radionuclide angiocardiography. Angiology 1999; 50: 37–45.
21.  Garcia MJ, Thomas JD, Klein AL. New Doppler echocardiograp-hic applications for the study of diastolic function. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 865–75.
22.  Alam M, Wardell J, Andersson E, Nordlander R, Samad B. Assessment of left ventricular function using mitral annular velocities in patients with congestive heart failure with or without the presence of significant mitral regurgitation. J Am Soc Echocardiogr 2003; 16: 240–5.
23.  Sohn DW, Song JM, Zo JH, Chai IH, Kim HS, Chun HG, et al. Mitral annulus velocity in the evaluation of left ventricular dia-stolic function in atrial fibrillation. J Am Soc Echocardiogr 1999; 12: 927–31.
24.  Gulati VK, Katz WE, Follansbee WP, Gorcsan J. Mitral annular descent velocity by tissue Doppler echocardiography as an index of global left ventricular function. Am J Cardiol 1996; 77: 979–84.
25.  Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 1115–40.
Prispelo 2008-02-21, sprejeto 2008-03-03