Pregledni œlanki - Review Articles
Zdravljenje gliviœnih okuĉb koĉe
Treatment of dermatomycoses
Mateja Dolenc-Voljœ
Izvleœek: Za uspeĝno ozdravitev gliviœnih okuĉb koĉe je potrebna ustrezna diagnoza, izbira ustreznega antimikotika in primeren œas zdravljenja. Na odloœitev za lokalno ali sistemsko zdravljenje vpliva predvsem lokalizacija, obseg in globina okuĉbe, vrsta povzroœitelja in imunski odgovor organizma. Akutne povrĝinske okuĉbe zdravimo praviloma le z lokalnimi antimikotiki. Sistemsko zdravljenje je nadgradnja lokalnega ob jasni diagnozi in izbranih indikacijah. Griseofulvin in ketokonazol danes le ĝe redkokdaj uporabljamo. Z novimi sistemskimi antimikotiki – terbinafinom, itrakonazolom in flukonazolom – se je skrajĝal œas zdravljenja, bistveno zmanjĝala pogostnost nevarnih stranskih uœinkov in izboljĝala uspeĝnost zdravljenja. Pri izbiri sistemskega antimikotika moramo upoĝtevati spekter njihovega delovanja, moĉne stranske uœinke in interakcije z drugimi zdravili.
Kljuœne besede: gliviœne okuĉbe koĉe, zdravljenje, antimikotiki, terbinafin, itrakonazol, flukonazol
Abstract: Successful treatment of fungal infections of the skin requires a correct diagnosis, the choice of a suitable antimycotic and the proper time of treatment. The decision for topical or systemic treatment depends on the localization, extent and depth of infection, the type of causative agent and the immune status of the organism. As a rule, acute superficial infections are treated with topical antimycotics only. Systemic antimycotics are used in the selected indications and clear diagnosis. Griseofulvin and ketoconazole are only rarely used today. New systemic antimycotics – terbinafine, itraconazole and fluconazole – improved the possibility of successful treatment with shorter duration of treatment and lower possibility of serious side effects. When choosing the systemic antimycotic, spectrum of its activity, possible side effects and interactions with other medications should be taken into consideration.
Key words: dermatomycoses, treatment, antimycootics, terbinafine, itraconazole, fluconazole
Uvod
Zaœetek specifiœnega antimikotiœnega zdravljenja sega pribliĉno 50 et nazaj. Po odkritju nistatina, griseofulvina in amfotericina so bil pomembna pridobitev azolni antimikotiki (1). Razvoj novih antimikotikov je potekal poœasi in ni dohiteval naraĝœajoœe obolevnosti za gliviœnimi okuĉbami, ki jo pripisujemo staranju populacije, uporab ĝirokospektralnih antibiotikov, naraĝœanju ĝtevila imunsko oslabelih bolnikov in nekaterim spremembam v naœinu ĉivljenja. Pomemben mejnik v zdravljenju gliviœnih okuĉb v zadnjih dveh desetletjih predstavljajo trije novi sistemski antimikotiki - terbinafin, itrakonazol in flukonazol, s katerimi je bil doseĉen velik napredek v kvaliteti zdravljenja teh okuĉb
Ocenjujejo, da obolevnost za gliviœnimi okuĉbami v sploĝni populacij presega 10 % in da bo v prihodnje ĝe naraĝœala. Med ljudmi so najbolj razĝirjene gliviœne okuĉbe stopal (2). Upoĝtevati moramo, da zaradi okuĉb, ki potekajo blago ali prikrito, mnogi ljudje ne iĝœejo zdravniĝke pomoœi. V zaœetnih stadijih okuĉbe se neredko poskuĝajo zdraviti sami ali poiĝœejo nasvet farmacevta. Naœin zdravljenja je odvisen od veœ dejavnikov, vezanih na naravo okuĉbe (obseĉnost globina in lokalizacija, akutni ali kroniœni potek), vrsto povzroœitelja in nekatere individualne posebnosti bolnika (3, 4). Dovzetnost za te okuĉbe je individualno razliœna. Poleg imunsko oslabelih bolnikov so za te okuĉbe bolj dovzetni predvsem bolniki s sladkorno boleznijo malignimi boleznimi in boleznimi perifernega ĉilja.
Znaœilnosti gliviœnih okuĉb koĉe
Za gliviœne okuĉbe koĉe je znaœilna velika raznolikost kliniœnih sprememb, nalezljivost in dolgotrajno zdravljenje. Œe jih ne zdravimo, potekajo kroniœno, se ĝirijo na druge dele koĉe, iz povrĝine v globlje plasti koĉe in na druge ljudi. Niso ĉivljenjsko ogroĉajoœe, lahko pa pomembno vplivajo na kvaliteto ĉivljenja (5). Olajĝajo lahko pojav sekundarnih bakterijskih okuĉb koĉe in s tem povezane zaplete. Mikrosporija poteka v manjĝih epidemiœnih ĉariĝœih. Na koĉi povzroœajo razliœno intenzivne spremembe, vse od blagega, komaj opaznega luĝœenja pa do globokih in boleœih vnetnih ĉariĝœ. Znotraj teh dveh moĉnosti se razprostira ĝiroka paleta vnetnih pojavov, ki lahko posnemajo izgled ĝtevilnih drugih koĉnih bolezni. Postavitev diagnoze le na osnovi kliniœne slike je zato vœasih teĉka ali celo nemogoœa. V takih primerih nam je v pomoœ mikoloĝki pregled koĉe.
Po epidemioloĝkih podatkih, zbranih v Mikoloĝkem laboratoriju Dermatoveneroloĝke klinike, povzroœajo te okuĉbe pri naĝih bolnikih v pribliĉno dveh tretjinah dermatofiti, v eni tretjini kvasovke, plesni pa le v nekaj odstotkih. Med dermatofiti najpogosteje izoliramo Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes in Microsporum canis (mikrosporija). Nekateri dermatofiti se prenaĝajo med ljudm (antropofilni dermatofiti), nekateri od okuĉenih domaœih ĉivali (zoofilni dermatofiti). Okuĉbe koĉe s kvasovkami najpogosteje povzroœa Candida albicans, obœasno tudi druge kvasovke rodu Candida. Pityriasis versicolor povzroœa kvasovka Malassezia spec.
asist. dr. Mateja Dolenc-Voljœ, dr. med., Kliniœni center, Dermatoveneroloĝka klinika, Zaloĝka 2, 1000 Ljubljana
farm vestn 2006; 57 93
Pregledni œlanki - Review Articles
Lokalno zdravljenje
Lokalno zdravljenje ostaja temeljni del zdravljenja gliviœnih okuĉb koĉe. Lokalni antimikotiki so na voljo v razliœnih pripravkih: kremah, mazilih, raztopinah, posipih, prĝilih, ĝamponu, laku za nohte. Najveœ preparatov imamo iz skupine azolov, ki so tudi najbolj ĝirokospektralni (ketokonazol, klotrimazol, mikonazol, bifonazol, flutrimazol). Lokalni antimikotiki se med seboj razlikujejo po spektru delovanja na posamezne skupine povzroœiteljev (3) (tabela 1).
Tabela 1. Spekter delovanja lokalnih antimikotikov.
Table 1.   Spectrum of activity of topical antifungal agents.
antimikotik	dermatofiti	kvasovke	plesni
polieni – nistatin	-	+	-
azoli	+	+	+/-
alilamini – terbinafin	+	+ /-	+/-
piridoni – ciklopiroksolamin	+	-	-
morfolini – amorolfin	+	+	+/-
Akutne in povrĝinske okuĉbe koĉe manjĝega obsega v veœin primerov pozdravimo le z lokalnimi antimikotiki. Za okuĉbe povzroœene z dermatofiti, najveœkrat predpiĝemo terbinafin ali azolne antimikotike v obliki kreme (3, 4). Œas zdravljenja prilagodimo lokalizaciji okuĉbe, njeni globini in stadiju ter vrsti povzroœitelja. nterdigitalno okuĉbo koĉe med prsti nog lahko pozdravimo s terbinafinom ĉe po dveh tednih, veœino ostalih okuĉb je potrebno zdraviti 4 do 8 tednov. Mikrosporijo zdravimo dlje, v povpreœju tri mesece. Tudi koĉno kandidozo in Pityriasis versicolor v veœin primerov pozdravimo le z lokalnimi antimikotiki. Pri teh okuĉbah se pogosteje odloœamo za azolne antimikotike, za koĉno kandidozo pa je ĝe vedno uœinkovit nistatin v mazilu ali kremi (4)
Najbolj odporne na lokalno zdravljenje so gliviœne okuĉbe nohtov (onihomikoze). Antimikotiki v obliki krem, mazil ali raztopin so vœasih uspeĝni pri okuĉbah nohtov rok, na nohtih nog pa le izjemoma. Uœinkovitejĝi so antimikotiœni laki za nohte, pri nas je v tem pripravku na voljo le amorolfin. Zdravljenje z antimikotiœnim lakom je uspeĝno pri zaœetnih okuĉbah (6). Pri napredovalih onihomikozah nog lahko kombinirano zdravljenje z amorolfin lakom in sistemskim antimikotikom izboljĝa uspeĝnost zdravljenja (7)
Za uspeĝnost lokalnega zdravljenja je nujno, da ga bolniki uporabljajo redno in dovolj dolgo. Œe antimikotik uporabljamo prekratek œas, se okuĉba lahko ponovi. Neĉeleni stranski uœinki lokalnih antimikotikov so redki, pri pribliĉno 1 do 2 % bolnikov se lahko pojavijo znaki nespecifiœnega draĉenja koĉe (8)
Lokalni kortikosteroidi so pri gliviœnih okuĉbah zaradi svojega munosupresivnega delovanja neĉeleni in praviloma kontraindicirani V kombinaciji z antimikotikom jih predpisujemo le izjemoma za krajĝi œas, ko ĉelimo ublaĉiti nekatere subjektivno moteœe znake vnetja.
94 farm vestn 2006; 57
Sistemsko zdravljenje
Sistemsko zdravljenje z antimikotiki je nadgradnja lokalnega zdravljenja ob nedvoumni diagnozi in izbranih indikacijah. Okuĉbe z dermatofiti zdravimo sistemsko, kadar so lokalizirane na poraslih delih koĉe (lasiĝœe), pri kroniœnih okuĉbah stopal in dlani, kadar okuĉba zavzema veœje povrĝine koĉe in okuĉbah nohtov (3, 4). Zaradi velike nalezljivosti in odpornosti povzroœitelja se za sistemsko zdravljenje pogosto odloœimo tudi pri mikrosporiji. Kroniœno potekajoœe kandidoze koĉe in sluznic ter razĝirjene oblike Pityriasis versicolor tudi pogosto zdravimo sistemsko. Pri imunsko oslabelih bolnikih se hitreje odloœimo za sistemsko zdravljenje. Odloœitev za sistemsko zdravljenje moramo pretehtati tudi glede na starost bolnika, pridruĉene bolezni, druga zdravila, ki jih uĉivajo in bolnikovo motiviranost za zdravljenje. Za izbiro ustreznega zdravila je potrebno poznavanje spektra njihovega delovanja (3) (tabela 2).
Tabela 2. Spekter delovanja sistemskih antimikotikov. Table 2. Spectrum of activity of oral antifungal agents.
antimikotik	dermatofiti	kvasovke	plesni
griseofulvin	+	-	-
ketokonazol	+	+	+/-
terbinafin	+	+/-	+/-
itrakonazol	+	+	+/-
flukonazol	+	+	+/-
Griseofulvin in ketokonazol danes uvrĝœamo med sistemska antimikotika starejĝe generacije, katera vse redkeje predpisujemo. Zaradi ĝtevilnih prednosti so ju ĉe skoraj povsem izpodrinili novi antimikotiki – terbinafin iz skupine alilaminov in azolna antimikotika itrakonazol in flukonazol (4).
Griseofulvin se je v dermatologiji uspeĝno uporabljal veœ desetletij za okuĉbe, povzroœene z dermatofiti. Resni stranski uœinki zdravljenja z njim so bili izjemno redki. Danes ostaja ĝe vedno antimikotik izbire za gliviœne okuĉbe na lasiĝœu pri otrocih (3). Priporoœeni odmerek je 10 mg/kg/dan, v mikronizirani obliki, ki se bolje absorbira iz prebavil (4).
Ketokonazol je bil veœ let edini ĝirokospektralen antimikotik, zaradi hepatotoksiœnosti pa ga danes za daljĝe zdravljenje ne predpisujemo veœ. Moĉnost pojava medikamentoznega hepatitisa je pri 1 na 10.000 bolnikov (4), laĉje prehodne in nezaznavne motnje delovanja jeter so pogostejĝe. V poĝtev prihaja za krajĝe zdravljenje koĉne kandidoze in Pityriasis versicolor, za okuĉbe z dermatofiti pa le kot rezervni antimikotik druge izbire (4). Priporoœen dnevni odmerek je 100 do 200 mg, zdravljenje z njim naj bi trajalo manj kot en mesec.
Terbinafin uvrĝœamo v skupino alilaminov, ki so antimikotiki izbire za zdravljenje okuĉb z dermatofiti. V razmerah in vitro ima v koncentracijah, ki ustavijo rast gliviœnih celic dermatofitov dokazano tudi fungicidno delovanje (4). Kot sistemski antimikotik ni primeren za veœino okuĉb, povzroœenih s kvasovkami rodu Candida in Pityriasis
Zdravljenje gliviœnih okuĉb koĉe
versicolor (v lokalni obliki je uœinkovit tudi pri teh okuĉbah). V œasu sistemskega zdravljenja se zdravilo v visokih koncentracijah nahaja v povrhnjici in nohtu, kjer ostaja v terapevtskih koncentracijah ĝe veœ tednov po konœanem zdravljenju (9). Akutne povrĝinske okuĉbe zdravimo sistemsko s terbinafinom od 2 do 6 tednov, mikrosporijo in okuĉbe lasiĝœa pogosto dlje. Za okuĉbe nohtov rok zadoĝœa 6 tedensko zdravljenje, za okuĉbe nohtov nog je potrebno 12 tedensko zdravljenje (10). Dnevni odmerek za odrasle je 250 mg, pri otrocih ga prilagodimo telesni teĉi. S terbinafinom imamo veliko dobrih lastnih izkuĝenj, tudi pri zdravljenju otrok. Stranski uœinki so redki, bolniki obœasno zaznajo napetost v zgornjih prebavilih ali slabost. Moĉne, a zelo redke so alergijske koĉne reakcije, prehodna izguba okusa in poviĝana vrednost jetrnih encimov. Prednost terbinafina v primerjavi z drugimi sistemskimi antimikotiki je majhna moĉnost interakcij z zdravili, kliniœno je pomembna le s cimetidinom, rifampicinom in morda ciklosporinom (11).
Itrakonazol je izboljĝan naslednik ketokonazola, ki je ohranil njegovo ĝirokospektralnost brez nevarnosti hepatotoksiœnosti. Uœinkovit je za zdravljenje okuĉb koĉe z dermatofiti in kvasovkami (kandidoza in Pityriasis versicolor) in ĝtevilne sistemske gliviœne okuĉbe. Med zdravljenjem dosega najviĝje koncentracije v povrhnjici, v loju in nohtih. Po konœanem zdravljenju je v povrhnjici prisoten ĝe veœ tednov, v nohtih pa ĝe veœ mesecev (12). Za veœino okuĉb koĉe zato zadoĝœa en teden zdravljenja v odmerku 200 mg dnevno, za okuĉbe dlani in stopal 400 mg dnevno. Za okuĉbe nohtov je uveljavljeno pulzno zdravljenje (en teden v mesecu dvakrat dnevno 200 mg). Za nohte rok zadoĝœata dva pulza, za nohte nog trije pulzi, redko je potrebno zdravljenje podaljĝati. Stranski uœinki so redki, obœasno se pojavlja glavobol, napetost v trebuhu ali slabost, motnje v delovanju jeter so izjemno redke (13). Potrebno je upoĝtevati moĉnost interakcij z nekaterimi zdravili (terfenadin, astemizol, oralni hipoglikemiki, kumarinska antikoagulantna zdravila, statini, ciklosporin, benzodiazepini, digoksin, cisaprid, rifampicin) (11).
Flukonazol se ĉe vrsto let uspeĝno uporablja za zdravljenje nekaterih sistemskih gliviœnih okuĉb, dermatologi pa ga uporabljamo za zdravljenje kandidoze koĉe, sluznic in Pityriasis versicolor. Uœinkovit je tudi pri povrĝinskih okuĉbah koĉe z dermatofiti, kjer ga predpisujemo pulzno v odmerku 150 mg enkrat tedensko 2 do 4 tedne (4). Koĉno kandidozo zdravimo pulzno v enakem odmerku ali kontinuirano 50 mg/dan 2 do 4 tedne. Pri mikrosporiji in kroniœnih okuĉbah koĉe z dermatofiti z njim nimamo dovolj izkuĝenj, potrebno pa bi bilo daljĝe zdravljenje. V odmerku 150 mg enkrat tedensko zdravimo tudi okuĉbe nohtov (14). Zdravljenje teh okuĉb traja vsaj 6 mesecev in ga je potrebno prilagoditi individualno, glede na hitrost rasti nohtov. Stranski uœinki so redki, podobni kot pri itrakonazolu. Moĉne so interakcije z nekaterimi zdravili (terfenadin, oralni hipoglikemiki, kumarinska antikoagulantna zdravila, ciklosporin, benzodiazepini, cisaprid, rifampicin, teofilin, fenitoin) (11).
Sistemski antimikotiki so kontraindicirani v noseœnosti in pri dojeœih materah, pri bolnikih s teĉjimi jetrnimi boleznimi ali znano preobœutljivostjo na ta zdravila. Pri otrocih predpisujemo azolne antimikotike izjemoma, v primeru odsotnosti drugih moĉnosti zdravljenja.
Zakljuœek
Gliviœne okuĉbe koĉe bodo tudi v prihodnosti ostale ene izmed najpogostejĝih okuĉb pri ljudeh. Ĝtevilo bolnikov z veœjo dovzetnostjo zanje naraĝœa. Moĉnosti preventivnih ukrepov za njihovo prepreœevanje so omejene. Zaĉeleno je, da z zdravljenjem zaœnemo œimprej, ko je okuĉba ĝe akutna in povrĝinska in jo lahko v veœin primerov pozdravimo z lokalnimi antimikotiki. Lokalno zdravljenje je varnejĝe, ceneje in za mnoge bolnike sprejemljivejĝe. Kljub veœj varnosti in uspeĝnosti novih sistemskih antimikotikov si moramo prizadevati za njihovo racionalno uporabo
Literatura
1.    Graybill JR. Systemic azole antifungal drugs – into the 1990s. In: Ryley JF. Chemotherapy of fungal diseases. Springer-Verlag, 1990: 455-465.
2.    Burzykowski T, Molenberghs G, Abeck D et al. High prevalence of foot diseases in Europe: results of the Achilles Project. Mycoses 2003; 46: 496-505.
3.    Pilzinfectionen. In: Orfanos CE, Garbe C. Therapie der Hautkrankheiten. Springer-Verlag, 2002: 21-51.
4.    Hay RJ, Moore MK. Mycology. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. Rook’s Textbook of Dermatology. Blackwell Science, 2004: 31.50-31.54.
5.    Millikan LE, Powell DW, Drake LA. Quality of life for patients with onychomycosis. Int J Dermatol 1999; 38: Suppl 2: 13-16.
6.    Roberts DT, Taylor WD, Boyle J. Guidelines for treatment of onychomycosis. Br J Dermatol 2003; 148: 402-410.
7.    Baran R, Feuilhade M, Datry A et al. A randomized trial od amorolfine 5% solution nail lacquer combined with oral terbinafine compared with terbinafine alone in the treatment of dermatophytic toenail onychomycoses affecting the matrix region. Br J Dermatol 2000; 142: 1177-1183.
8.    Fromtling RA. Imidazoles as medically important antifungal agents: an overview. Drugs Today 1984; 20: 325-49.
9.    Faergemann J, Zehender H, Millerioux L. Levels of terbinafine in plasma, stratum corneum, dermis-epidermis (without stratum corneum), sebum, hair and nails during and after 250 mg terbinafine orally once daily for 7 and 14 days. Clin Exp Dermatol 1994; 19: 121-126.
10.  Cribier BJ, Bakshi R. Terbinafine in the treatment of onychomycosis: a review of its efficacy in high-risk populations and in patients with nondermatophyte infections. Br J Dermatol 2004; 150: 414-420.
11.  Gupta AK, Katz HI, Shear NH. Drug interactions with itraconazole, fluconazole and terbinafine and their management. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 237-49.
12.  Willemsen M, De Doncker P, Willems J et al. Post-treatment itraconazole levels in the nail. J Am Acad Dermatol 1992; 131: 919-922.
13.  Gupta AK, Lambert J, Revuz J, Shear N. Update on the safety of itraconazole pulse therapy in onychomycosis and dermatomycoses. Eur J Dermatol 2001; 11: 6-10.
14.  Elewski BE. Once-weekly fluconazole in the treatment of onychomycosis: Introduction. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 73-76.
farm vestn 2006; 57 95