Laura Volk1*, Luka Vučkič2*, Iztok Takač3, Vida Gavrić Lovrec4, Monika Sobočan5 cepljenje proti človeškim papilomavirusom Human Papillomavirus Vaccination IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: človeški papilomavirus, cepljenje proti HPV, povečanje precepljenosti Človeški papilomavirusi (angl. human papillomavirus, HPV) predstavljajo raznoliko sku- pino virusov, ki lahko povzročijo spolno prenosljive bolezni. Okužba s HPV ni povezana le z rakom materničnega vratu, temveč tudi z nastankom anogenitalnih bradavic, rakom zunanjega spolovila in nožnice, anusa, penisa, orofarinksa ter rakom glave in vratu. Večina spolno aktivnih oseb se s HPV okuži vsaj enkrat v življenju. Specifičnega zdravljenja okuž- be ne poznamo. Cepljenje proti HPV je trenutno najuspešnejša metoda, s katero lahko pre- prečimo okužbo in njene posledice. Države po vsem svetu stremijo k povečanju deleža precepljenosti, a je ta kljub vsemu še vedno zelo nizek. Ta pregled literature je namenjen oceni trenutnega stanja precepljenosti proti HPV in strategij cepljenja po svetu in pri nas. abSTracT KEY WORDS: human papillomavirus, HPV vaccination, vaccination rate increase Human papillomaviruses (HPV) are a heterogeneous group of viruses that can cause sexu - ally transmitted diseases. HPV infections are not only associated with cervical cancer, but also with the development of anogenital warts, external genital and vaginal cancer, anal, penal, oropharyngeal cancer, and cancer of the head and neck. Most sexually acti- ve individuals become infected with HPV at least once in their lifetime. Currently, no spe- cific treatment for HPV is available. Vaccination against HPV is currently the most successful method for preventing infection occurrence and its consequences. Countries around the world are striving to increase the HPV vaccination rate, however, it remains very low. This review addresses the current state of HPV vaccination and its strategies around the world, as well as in Slovenia. *Avtorja si delita mesto prvega avtorstva. 1 Laura Volk, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor; laura.volk@student.um.si 2 Luka Vučkič, dr. med., Splošna bolnišnica Murska Sobota, Ulica dr. Vrbnjaka 6, 9000 Murska Sobota 3 Prof. dr. Iztok Takač, dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor; Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor 4 Doc. dr. Vida Gavrić Lovrec, dr. med., Oddelek za reproduktivno medicino in ginekološko endokrinologijo, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 5 Asist. Monika Sobočan, dr. med., Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 519Med Razgl. 2022; 61 (4): 519–530 • Pregledni članek mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 519 UvOd Človeške papilomaviruse (angl. human papillomavirus, HPV) etiološko povezujemo z nastankom različnih benignih, predraka- vih in rakavih sprememb epitelija sluzni- ce in kože. Okužba s HPV lahko prizadene katerokoli kožno površino ali sluznico in predstavlja eno najpogostejših spolno pre- nosljivih okužb v svetovnem merilu. Klinično se okužba s HPV lahko kaže kot samoomejujoča benigna lezija kože in sluznice ali pa tudi kot rakavo obolenje. Ocenjujejo, da je s HPV okuženih od 30 do 50 % spolno aktivnih oseb. Pri moških, ki imajo spolne odnose z moškimi, je delež okuženih s HPV višji, in sicer dosega od 40 do 70 % (1, 2). Eden najučinkovitejših ukre- pov za preprečevanje okužb s HPV in njenih posledic je cepljenje. Leta 2015 je Evropska agencija za zdravila (European Medicines Agency, EMA) odobrila devetvalentno cepi- vo, s katerim so v Sloveniji pričeli cepiti v drugi polovici leta 2016. Cepiva so se izka- zala za zelo učinkovita in varna, uporabljajo pa se za oba spola. Cepljenje moških zmanj- ša pojavnost obolenj, kot so rak zadnjika, penisa ali ustnega dela žrela in genitalne bradavice. Posredno vpliva cepljenje moških tudi na zmanjšanje pojavnosti raka mater- ničnega vratu (RMV) pri ženskah, saj so tudi moški prenašalci okužbe s HPV. Priporoč - ljivo je, da se cepljenje opravi pred začetkom spolnega življenja, saj je takrat cepivo tudi bolj imunogeno (1, 2). Namen tega prispevka je predstaviti pomen cepljenja proti okužbam s HPV ter trenutne strategije cepljenja in stanje pre- cepljenosti v Sloveniji in po svetu. ČLOvEšKI PaPILOmavIrUSI Okužbe s HPV so visoko prevalentne spol- no prenosljive bolezni, navadno pridoblje- ne že kmalu po prvem spolnem odnosu. Statistika kaže, da se pri okoli 30 do 40 % mladostnikov okužba pojavi že nekaj mese- cev po prvem spolnem odnosu, tveganje za okužbo v celotnem življenju pa je 80 % (1). 520 Laura Volk, Luka Vučkič, Iztok Takač, Vida Gavrić Lovrec, Monika Sobočan cepljenje proti človeškim … Okužbe so najpogostejše v adolescenci in pri mladih odraslih v starostnem obdobju med 15 in 25 let. V večini primerov (90 %) okužba sama od sebe izzveni v enem do dveh letih, zato v primeru negativnega testa Papanicolaou (PAP-testa) za odkriva- nje predrakavih sprememb materničnega vratu in neinvazivnega raka ukrepanje ni potrebno. Okužene osebe so večinoma asimptomatske, kar predstavlja veliko teža- vo nezavednega širjenja virusa. V 10 do 20 % primerov je okužba trdovratna (traja več kot dve leti) in brez zdravljenja le redko izzveni sama. Posamezniki se okužijo skozi kožo ali sluznico v primeru intimnih telesnih stikov ali spolnih odnosov (vagi- nalni, analni, oralni), redko pa se okužba prenese z matere na novorojenca. Za okuž- bo so dovzetnejši tisti, ki imajo veliko spol- nih partnerjev ali imajo spolne odnose z nekom, ki ima veliko partnerjev (1). Opisanih je več kot 200 različnih geno- tipov HPV z afiniteto za različna tkiva. Dokazano je, da okužbe z onkogenimi tipi HPV povzročajo različna rakava obolenja. Najpogostejša rakava obolenja, ki imajo vzročno povezavo s HPV, so prikazana na sliki 1 (3, 4). RMV, ki se v povezavi z okužbo z onko- genimi HPV pojavi skoraj brez izjeme, je četrti najpogostejši rak pri ženskah in veči- noma prizadene mlajše ženske v rodni dobi. Leta 2018 je bil odkrit pri 570.000 žen- skah po svetu, od tega jih 311.000 bolezni ni preživelo (6). V Evropi letno zboli okoli 34.000 žensk, 13.000 jih umre. V Sloveniji letno zboli okoli 120 žensk, od 40 do 50 jih umre. Operativno se pri nas zaradi pred - rakavih sprememb zdravi prek 1.500 žensk letno. Smrtnost je sicer pri nas pod evrop- skim povprečjem, kar lahko pripišemo zgodnjemu odkrivanju predrakavih in zgod- njih rakavih sprememb s programom Zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu (ZORA) (1). Trenutno ne poznamo tarčnega zdrav - ljenja okužbe s HPV, a učinkovita preven- mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 520 tiva na primarni ravni (cepljenje) in sekun- darni ravni zdravstva (presejanje, zdrav - ljenje predrakavih sprememb) prepreči večino primerov RMV (7). Za topikalno zdravljenje zunanjih anogenitalnih brada- vic pri odraslih, starejših od 18 let, sta pri nas na voljo imikvimod 5 % krema in mazi- lo s sinekatehini. Indicirana je lahko krio- terapija ali kirurška odstranitev bradavic. Imikvimod deluje kot modulator imun- skega odziva in spodbuja nastajanje inter- ferona α in drugih citokinov. Sinekatehini so pridobljeni iz suhega ekstrakta listov čajevca. Mehanizem delovanja še ni poznan, kot prikazujejo predklinične raziskave, pa deluje antioksidativno na mestu nanosa (8–10). cEPLJENJE PrOTI ČLOvEšKIm PaPILOmavIrUSOm v SLOvENIJI V Sloveniji se program cepljenja za dekli- ce v šestem razredu osnovne šole izvaja od šolskega leta 2009/10, za dečke v šestem razredu osnovne šole pa od šolskega leta 2021/22. Cepljenje je neobvezno, a pripo- ročeno in najučinkovitejše pred prvim spol- nim stikom oz. še pred prvo možno izpo- stavljenostjo okužbi s HPV. Kljub cepivu so redni ginekološki pregledi in odvzemi brisa materničnega vratu še vedno potrebni ravno zaradi dejstva, da cepivo obvaruje le pred nekaterimi tipi HPV (1, 11, 12). Ameriški vladni urad za zdravila in prehrano (Food and Drug Administration, FDA) je profilaktično cepivo proti HPV odobril leta 2006. Predstavlja najuspešnej- šo preventivno metodo proti okužbi s HPV in je prvo cepivo, ki zaščiti pred nastankom rakavega obolenja. Je mrtvo cepivo, ki ne vsebuje dednega materiala virusa in ne more povzročiti okužbe ali bolezni. Zagotovi dolgotrajno zaščito (po do sedaj opravlje- nih raziskavah vsaj deset let), poživitveni odmerki pa zaenkrat niso potrebni (7). V Sloveniji je bilo cepivo registrirano leta 2006. Prvo predstavljeno cepivo, ki ščiti pred genotipi 16, 18, 6 in 11, je bilo štiri- valentno, in sicer po shemi treh odmerkov v razmaku nič, dva in šest mesecev. Kasneje so raziskave pokazale, da pri 12-letnicah zadostujeta dva odmerka cepiva s šest - mesečnim razmikom, zato so bile deklice 521Med Razgl. 2022; 61 (4): Rak nožnice Rak zunanjega spolovila Orofaringealni rak Analni rak Rak penisa • HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33 • HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33 • HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33 • HPV 16, 18, 31, 33, 45 • HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45 • HPV 16, 18, 31, 33, 52, 58 RMV Slika 1. Povezava rakavih obolenj s posamičnimi podtipi človeškega papilomavirusa (angl. human papilloma- virus, HPV) (3–5). RMV – rak materničnega vratu. mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 521 od šolskega leta 2014/15 cepljene z dvema odmerkoma (za dekleta od 15. leta starosti so še naprej veljali trije odmerki). Leta 2007 je bilo v Sloveniji registrirano tudi dvovalentno cepivo (to z letom 2020 ni več na voljo), od leta 2015 pa je v Evropi odobre- no devetvalentno cepivo za splošno upo- rabo. V Sloveniji je bilo registrirano leta 2016. Obvaruje pred sedmimi visokorizi- čnimi genotipi (HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58), ki povzročijo okoli 90% RMV, in dvema nizkorizičnima genotipoma (HPV 6, 11), ki povzročita do 90 % anogenitalnih bradavic. Namenjeno je za uporabo od devetega leta starosti dalje po shemi dveh ali treh odmer- kov, odvisno od starosti pri prvem odmer- ku cepiva. Posamezniki od 9. do vključno 14. leta starosti so cepljeni ali z dvema odmer- koma cepiva po shemi nič in šest mesecev ali pa s tremi odmerki po shemi nič, dva in šest mesecev. S starostjo 15 let in več se daje tri odmerke po shemi nič, dva in šest mese- cev (1, 11–13). PrEcEPLJENOST PO ObmOČNIH ENOTaH SLOvENIJE Precepljenost deklic šestih razredov osnov- nih šol v Sloveniji je dosegla v letu 2009/10 48,7%, leto kasneje je znašala 55,2%, zatem pa je do leta 2016/17 upadala. V šolskem letu 2018/19 je znašala precepljenost z dru- gim odmerkom 59,3% in je bila tako najvišja do sedaj, kar je razvidno tudi iz tabele 1. Precepljenost deklic šestih razredov osnov - ne šole proti HPV v Sloveniji se je tako iz šolskega leta 2014/15 do 2019/20 dvigni- la za 9,8 % (7, 14, 15). Precepljenost se pri nas med območ - nimi enotami (OE) precej razlikuje, kot je prikazano na sliki 2. Najvišjo precepljenost do sedaj smo zabeležili v OE Ravne na Koroškem leta 2019/20, ko je znašala 88,1%, najnižjo pa leta 2014/15 v Ljubljani, in sicer 29,7 %. OE Ravne na Koroškem spada med slovenske OE z najvišjo povprečno pre- cepljenostjo (79,1 %), sledijo pa ji Murska Sobota (66,1 %), Maribor (63,2 %), Celje (54,7 %), Koper (49,5 %), Nova Gorica (41,2 %), Kranj (40,7 %), Novo mesto (39 %) in Ljubljana (37,8 %) (14, 15). Kljub temu da srednja precepljenost šestošolk pri nas od leta 2009 do leta 2019 znaša 55,9 %, je po podatkih zbirke Zunaj bolnišnične zdravstvene dejavnosti ZUBSTAT od leta 2013 opaziti upad pojav- nosti genitalnih bradavic ob prvem obisku 522 Laura Volk, Luka Vučkič, Iztok Takač, Vida Gavrić Lovrec, Monika Sobočan cepljenje proti človeškim … Tabela 1. Precepljenost deklic šestega razreda osnovne šole v Sloveniji proti človeškim papilomavirusom po posameznih območnih enotah in v celotni državi (13, 14). Območne enote in Precepljenost (%) Precepljenost (%) Precepljenost (%) Precepljenost (%) državno povprečje 2019/2020 2018/2019 2017/2018 2016/2017 Celje 66,1 69,4 60,7 54,6 Nova Gorica 43,4 67,9 43,9 42,9 Koper 58,1 54,0 47,1 50,1 Kranj 51,4 51,4 45,9 38,9 Ljubljana 45,1 48,5 35,9 33,9 Maribor 75,3 69,1 61,2 58,6 Murska Sobota 76,1 79,3 65,5 60,2 Novo Mesto 55,6 51,7 44,3 42,4 Ravne na Koroškem 88,1 86,9 84,5 78,3 Slovenija 58,5 59,3 49,5 46,4 mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 522 na primarni ravni pri dekletih, starih 15 do 19 let (12). PrEcEPLJENOST PO SvETU Svetovna precepljenost deklic proti okuž- bam HPV znaša po podatkih iz let od 2010 do 2019 15 %, dečkov pa 4 %; vsaj en odme- rek cepiva je prejelo 20 % deklic in 5 % deč- kov (16). Od junija 2020 je 107 (55 %) držav uvedlo cepljenje proti okužbam s HPV. Na vodilnem mestu so ZDA, v katerih je že 85% zveznih držav uvedlo program cepljenja, sledi Evropa s 77% držav z uvedenim ceplje- njem. Največji porast uvedb cepljenja je zabeležen leta 2019, ko je cepljenje uvedlo kar 16 držav – to so bile predvsem nizko- in srednjedohodkovne države z omejenim dostopom do cepiv. Sicer povprečno letno na novo uvede program cepljenja sedem do osem držav (16). Povprečna precepljenost s prvim odmer- kom cepiva znaša 67 %, s končnim odmer- kom pa 53 %. Nizko- in srednjedohodkovne države imajo v povprečju boljšo preceplje- nost s prvo dozo, a slabšo z zadnjo, saj več ljudi odloži ponovno cepljenje. Le pet držav (6 %) je doseglo več kot 90 % precepljenost z zadnjo dozo cepiva, 22 držav (21 %) je doseglo vsaj 75 % precepljenost in 35 držav (40 %) je doseglo manj kot 50 % preceplje- nost (16). Kot je prikazano na sliki 3, je uvedba programa cepljenja proti okužbam s HPV geografsko neenakomerno razporejena, z opaznim odstopanjem Amerike in Evrope (16). Avstralija in Nova Zelandija imata najvišjo precepljenost (77 %), sledi jima Latinska Amerika z 61 % ter Evropa in Severna Amerika s 35 %. Severna Afrika, Oceanija (brez upoštevanja Avstralije in Nove Zelandije) ter Azija imajo zelo nizko precepljenost (1–4 %). Kljub temu da je le tretjina držav Podsaharske Afrike uvedla 523Med Razgl. 2022; 61 (4): 49,5 % 46,9 % 84,5 % 70,3 % 62,7 % 48,5 % 40,9 % 52,3 % 66,1 % Koper Nova Gorica Kranj Ljubljana Novo mesto Celje Ravne na Koro kemš Murska Sobota Maribor Slika 2. Povprečna precepljenost deklic v šestem razredu osnovne šole proti človeškim papilomavirusom v posameznih območnih enotah Slovenije v šolskih letih od 2016/17 do 2019/20. mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 523 program cepljenja proti okužbam s HPV, je ta z doseženo skoraj 20 % precepljenostjo zelo učinkovit (16). Čeprav je več kot polovica držav po svetu že uvedla cepljenje proti HPV, 70 % deklet še vedno živi v državah, kjer se pro- gram ne izvaja. To lahko razloži dejstvo, da sedem od desetih najbolj naseljenih držav do leta 2019 še ni uvedlo cepljenja proti okužbam s HPV, vključno s Kitajsko, Indijo, Nigerijo, Pakistanom, Indonezijo, Bangladešem in Rusijo (16). cEPLJENJE PrI mOšKIH Okužba s HPV je pri moških najpogosteje povezana z genotipom 16 (redkeje 18 in 33) in povzroča raka anusa (90%), penisa (50%) ali orofarinksa (30 %) ter anogenitalne bra- davice. Moški so tako kot ženske prenašalci bolezni (pogosto asimptomatski), zato bi s cepljenjem moške populacije posredno vplivali na incidenco RMV pri ženskah in dosegli večji kolektivni učinek. Univerzalna strategija bi bila tudi pravičnejša, saj bi omogočila enake možnosti obema spoloma. 524 Laura Volk, Luka Vučkič, Iztok Takač, Vida Gavrić Lovrec, Monika Sobočan cepljenje proti človeškim … Klinične raziskave so do sedaj dokazale var- nost cepiva tudi pri moških (1, 12). V letu 2019 je tudi pri nas Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ) podal pred- log cepljenja dečkov proti okužbam s HPV. Program za cepljenje dečkov je bil sprejet za leto 2021, kar pomeni, da so v šolskem letu 2021/22 brezplačnega cepljenja deležni tudi vsi dečki, ki obiskujejo šesti razred osnov ne šole. S tem se je Slovenija pridružila števil- nim državam po svetu, ki poleg deklic proti HPV cepijo tudi dečke (1, 2, 11, 12). Delež precepljenih dečkov proti HPV v Zdravstvenem domu Idrija, kjer so uved- li brezplačno cepljenje za dečke v šestem razredu osnovne šole od šolskega leta 2014/15 naprej, je v prvem letu uvedbe zna- šal 20 %, v šolskem letu 2019/20 pa kar 60%. V Sloveniji je do šolskega leta 2017/18 11 občin že zagotavljalo brezplačno ceplje- nje proti HPV za dečke, vendar je cepljenje dečkov zaenkrat v največji meri odvisno od iniciative posameznih zdravnikov in sta- lišča, ki ga ima lokalna skupnost o njego- vem pomenu (2). % držav z uvedenim programom cepljenja proti okužbam s HPV Oceanija 56 %Evropa 77 %Azija 40 %Amerika 85 %Afrika 31 % N/A ni na voljo, ni uveden (87 držav ali 45 %) uveden (ali delno uveden) program (107 držav ali 55 %) Slika 3. Države z uvedenim programom cepljenja proti okužbam s človeškim papilomavirusom (angl. human papillomavirus, HPV) (16). N/A – brez podatka (angl. not available). mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 524 USPEšNOST IN varNOST cEPLJENJa Cepiva proti HPV so se izkazala za izjem- no varna in učinkovita, kar dokazujejo šte- vilne svetovne raziskave (17). Varnost cepiv redno spremljata EMA in Svetovna zdrav- stvena organizacija (SZO). Do konca leta 2020 je bilo razdeljenih več kot 270 mili- jonov odmerkov cepiv (17). Podatke o neže- lenih učinkih pri nas zbira NIJZ v Registru neželenih učinkov po cepljenju (18). V ob - dobju od leta 2008 do 2018 je bilo pri nas razdeljenih več kot 140.000 odmerkov cepi- va in zabeleženih 177 prijav neželenih učinkov. Največkrat so zdravniki poročali o blagih in prehodnih neželenih učinkih, kot so rdečina, bolečina in oteklina na mestu vboda, zmerno povišana telesna tempera- tura, slabost, utrujenost, glavobol. Resnih neželenih učinkov do sedaj ni bilo zabele- ženih (1, 18). Sistematični pregled rando- miziranih kliničnih raziskav je pokazal, da je tveganje za pojav resnih neželenih učin- kov (npr. anafilaktična reakcija, šok) pri ose- bah, cepljenih proti HPV, primerljivo s sku- pinami, ki so prejele bodisi katerokoli drugo cepivo bodisi placebo (2). Na Japonskem je zaradi poročanja o neželenih učinkih cepljenja proti HPV v letu 2017 precepljenost padla s 70 % na manj kot 1 %. Nedavno je tamkajšnja razi- skava pokazala pojav atipičnih celic pri 3,3 % cepljenih žensk in 5,6 % necepljenih. Ploščatocelične intraepitelne lezije visoke stopnje (PIL VS) so bile prisotne pri 0,26 % cepljenih in 0,81 % necepljenih žensk. Cervikalna intraepitelijska neoplazija stop- nje 1 (CIN 1) je bila ugotovljena pri 1,4 % cepljenih in 2,1 % necepljenih žensk (19). Primerjava pogostosti genitalnih bra- davic pred uvedbo cepljenja in po njem je v Avstraliji pokazala upad števila diagno- sticiranih genitalnih bradavic z 11,5 % v letu 2007 na 0,85 % v letu 2011 pri dekli- cah, mlajših od 21 let, pri starostni skupi- ni od 21 do 30 let pa je bil zabeležen upad z 11,3 % na 3,1 %. Pri heteroseksualnih moških, starih do 21 let, se je pojav geni- talnih bradavic znižal z 12,1 % na 2,2 %, pri starostni skupini od 21 do 30 let pa je padel z 18,2 % na 8,9 % (20). Na Finskem so v obdobju med leti 2007 in 2015 opazovali skupino cepljenih in necepljenih deklet. V skupini necepljenih jih je deset zbolelo za enim od rakov, ki jih povzročajo virusi HPV, v skupini cepljenih ni zbolela nobena (21). Po pregledu podatkov 60 milijonov ljudi, cepljenih s cepivom proti HPV v obdobju 2014 do 2018, je opazen očiten padec pre- valence okužb s HPV tipov 16 in 18. Padec okužb je bil zaznan pri 83 % deklic v sta- rostni skupini 13 do 19 let in pri 66% žensk, starih 22 do 24 let. Prevalenca HPV tipov 31, 33 in 45 je upadla za 54 % pri ženskah, starih 20 do 24 let in za 31 % pri ženskah, starih 25 do 29 let. Diagnoza anogenitalnih bradavic je pri dečkih, starih 15 do 19 let, upadla za 48 %, pri moških, starih 20 do 24 let, pa za 32 %. Pojav cervikalne intra - epitelijske neoplazije stopnje 2 (CIN2) ali več je po petih do devetih letih cepljenja upadel za 51 % med deklicami starostne skupine 15 do 19 let in za 31 % pri ženskah starostne skupine 20 do 24 let (7, 22). UKrEPI Za POvEČaNJE PrEcEPLJENOSTI PrOTI ČLOvEšKIm PaPILOmavIrUSOm Znanje o HPV in cepljenju je predvsem odvi- sno od socialno-ekonomskega položaja, izobrazbe, spola in rase (23–27). Za dvig precepljenosti je pomembno izobraževanje celotne družbe in zagotav - ljanje dostopa do ustreznih podatkov o virusu in cepljenju. Raziskava v Kraljevini Bahrajn ugotavlja, da so največji pomisle- ki pred odločitvijo za cepljenje proti HPV neželeni učinki (48,5 %), učinkovitost (29,9 %) in v manjši meri tudi cena cepiva (12,3 %). Kaže, da je cepljenje v šolah dobra strategija. Izobraževalni zavodi bi morali omogočiti možnost za izobraževanje o spol- nem zdravju in HPV, vendar takšne teme 525Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 525 v nekaterih okoljih še vedno veljajo za tabu (23, 24, 28). Prvi korak k podpori ozaveščenemu odločanju za cepljenje proti HPV je oza- veščanje staršev in otrok. Izboljšana oza- veščenost staršev o pomenu cepljenja in predstavitev veljavnih smernic ter podatkov o povezavi med HPV in rakavimi obolenji spodbuja boljše razumevanje in podporo pri odločanju za cepljenje. Velik izziv predstav - lja tudi ozaveščanje staršev iz šibkejših socialno-ekonomskih okolij. Raziskave namreč kažejo, da zaradi pomanjkljivega znanja ali neprimernega razumevanja podatkov prihaja do zmot glede potrebe po cepljenju proti HPV (28, 29). Veliko očetov verjame, da HPV lahko prizadene samo žensko populacijo, in se ne zaveda, da je cepljenje njihovih sinov enako pomembno kot cepljenje deklic. Raziskave kažejo, da nekateri očetje menijo, da s ceplje- njem deklicam omogočimo bolj tvegano spolno vedenje. Analize spolnega vedenja v državah, kot so Kanada, Velika Britanija in ZDA, tega ne potrjujejo. Tvegano spol- no vedenje se po cepljenju ni povečalo (28, 29). Doseganje precepljenosti s cepljenjem izključno deklet in moških, ki imajo spol- ne odnose z moškimi, ne prinaša koristi v enaki meri, kot bi jo, če bi uvedli spolno nevtralno cepljenje. S tem bi dosegli zmanj- šanje neenakosti med skupinami, ki se razlikujejo glede tveganja za okužbo s HPV, kot so moški, ki imajo spolne odnose z moški- mi, in osebe, okužene s HIV-om. Univerzalno cepljenje bi povečalo sprejemljivost in zmanjšalo sociokulturne ovire za cepljenje proti HPV (2, 26). Razgovori zdravnika s starši lahko izbolj- šajo stanje precepljenosti ter pripomorejo k ozaveščenosti staršev o cepljenju in pome- nu odločitve zanj. Manjše spremembe so bile opazne tudi v vedenju, anksioznosti in pre- pričanju staršev o cepivih (27). SZO je leta 2017 izdala strategijo izva- janja cepljenja, katere komponente so pri- 526 Laura Volk, Luka Vučkič, Iztok Takač, Vida Gavrić Lovrec, Monika Sobočan cepljenje proti človeškim … kazane na sliki 4. V strategiji je zapisano, da je treba cepiva proti HPV uvesti kot del usklajene in celovite strategije za prepre- čevanje raka materničnega vratu in drugih bolezni, ki jih povzroča HPV (30). Hkrati so opozorili tudi na pomen pre- sejalnih testov, saj obstoječa cepiva ne šči- tijo pred vsemi genotipi HPV. Treba je iskati priložnost za povezavo uvedbe ceplje- nja proti HPV z drugimi cepljenji, ki se izva- jajo v podobni starosti, kot sta cepljenje proti davici in tetanusu (30). Države mora- jo uporabljati pristope, ki so združljivi z njihovo infrastrukturo, cenovno ugodni, učinkoviti in trajnostni ter sposobni dose- či čim večjo precepljenost. SZO je skupine otrok razdelila na primarno in sekundarno populacijo, kjer primarno predstavljajo dekleta, stara od 9 do 14 let, ki še niso spol- no aktivna, sekundarno pa ženske, starejše od 15 let, in moški. Strategije cepljenja bi morale najprej dati prednost primarni cilj- ni skupini, cepljenje sekundarnih ciljnih populacij pa SZO priporoča, če je to izved- ljivo, cenovno ugodno in ne porablja sred- stev za cepljenje primarne ciljne populacije ali sredstev za presejalne programe (30). V letu 2018 je bila narejena raziskava med starši mladostnikov, ki je pokazala, da je skoraj polovica (45 %) staršev že slišala za cepivo proti HPV. Od 564 staršev je 19 % slišalo podatke zgolj o škodljivosti cepiva, 11 % je slišalo podatke o boleznih, ki jih izobraževanje o vedenju, ki povečuje tveganje za okužbo s HPV usposabljanje zdravstvenih delavcev obveščanje žensk o presejalnih testih, diagnozi in zdravljenju predrakavih lezij in raka Slika 4. Komponente strategije izvajanja cepljenja (30). mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 526 lahko preprečimo s cepivom proti HPV, 15% pa je dobilo podatke tako o škodljivosti kot tudi koristi cepiva. Sodelujoči v raziskavi so za koristnost cepiva največkrat izvede- li iz razgovorov, podatke o njegovi škodlji- vosti pa so največkrat pridobili na družbenih omrežjih (28). Ozaveščanje pomembno izboljša pre- cepljenost proti okužbam s HPV. Podajanje povratnih informacij o uspešnosti cepljenja poveča število mladostnikov, ki se odločijo cepiti, za 5,7 %. Prav tako strategija ceplje- nja v šolah vodi do zmerno večje prece- pljenosti. Večkomponentna intervencija (vključno z izobraževanjem, s povratnimi informacijami in spodbudami) lahko izbolj- ša precepljenost. Poleg navedenega je klju- čno razumevanje dejavnikov, ki vplivajo na oklevanje in nesprejemanje cepljenja mla- dostnikov v različnih okoljih. Pomembna je tudi obrazložitev posledic zavrnitve ceplje- nja za zdravje (29). V Sloveniji predstavlja velik izziv v dose- ganju želene precepljenosti odklonilen odnos do cepljenja. Čeprav mineva že 12. leto od uvedbe programa, se za cepljenje deklic še vedno odloča le polovica staršev. Pomembni so vlaganje v promocijske kam- panje, ozaveščanje o varnosti cepiva, spod- bujanje cepljenja, izboljšanje dostopnosti cepiva za odrasle in omogočanje cepljenja pri vseh izbranih zdravnikih (9). Dobra strategija izboljšanja ozaveščenosti ljudi o okužbah s HPV so tudi družbena omrež- ja. Pozitiven vpliv na dvig precepljenosti imajo podatki, ki dokazujejo učinkovitost cepiva in njegovo delovanje proti genital- nim bradavicam in spremembam materni- čnega vratu (25). V nekaterih državah so zelo aktivne in dobro organizirane kampanje proti ceplje- nju, ki so trenutno največja grožnja pro- gramom cepljenja proti HPV. Nezaupanje v cepiva je svetovni fenomen, ki je bil pri- soten že v vsej zgodovini, vendar se hitrost in obseg širjenja zaskrbljenosti hitro spre- minjata predvsem zaradi vpliva obsežnih komunikacijskih kanalov, kot so internet, televizija in družbena omrežja. Ljudje naj- pogosteje izražajo skrb glede varnosti in neželenih učinkov cepiva, zato je nujno, da programi cepljenja proti HPV in programi za preprečevanje raka proaktivno zagotav - ljajo najnovejše podatke o koristih in tve- ganjih cepljenja ter posledično vzpostavijo zaupanje (25). Družbena omrežja podajajo različno prevladujoče mnenje o cepivu proti HPV. Tako so analize vsebin, objavljenih na omrežju Twitter, pokazale večjo razširjenost sporočil, ki cepljenje podpirajo, medtem ko so analize posnetkov na omrežju YouTube pokazale, da jih je večina proticepilskih. Objave, ki podpirajo cepljenje, so temelji- le na dejstvih in bile osredotočene na kori- sti cepljenja v povezavi s preprečevanjem HPV, redko pa so omenjale varnost cepiva. V nasprotju so objave, ki so nasprotovale cepljenju, temeljile predvsem na negativ- nih neželenih učinkih cepiv ter na teorijah zarot sodelovanja med farmacevtsko indu- strijo in vlado, redko pa so omenjale učin- kovitost cepiva (28). Največji vpliv na odklo- nitev cepljenja proti HPV imajo družbena omrežja (60 %), drugi socialno-ekonomski dejavniki (npr. stopnja izobrazbe in zava- rovanje) pa na odločitev vplivajo v 40% (28). Ugotovljeno je bilo, da bi s cepljenjem izključno oseb ženskega spola dosegli zmanjšanje pogostosti pojava raka, pove- zanega s HPV, za 86 % pri ženskah in za 69 % pri moških. Spolno nevtralno ceplje- nje bi pripomoglo k znižanju pojavnosti rakavih obolenj, povezanih s HPV, za 93 % pri ženskah in za 84 % pri moških. Uvedba spolno nevtralnega programa cepljenja proti HPV bi lahko pripomogla tudi k zmanj- šanju prepričanja, da bo cepljenje povzro- čilo porast tveganega spolnega vedenja. Države z uvedenim spolno nevtralnim cepljenjem so dosegle podobno ali nekoli- ko nižjo stopnjo precepljenosti pri moških kot pri ženskah, ne da bi se pri tem zmanj- šala precepljenost žensk (26). 527Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 527 vPLIv PaNdEmIJE cOvId-19 Na PrEcEPLJENOST Cepljenje je ena najuspešnejših javno- zdravstvenih intervencij, a je precepljenost v zadnjem desetletju upadla. Pandemija koronavirusne bolezni 2019 (angl. corona- virus disease 2019, COVID-19) je oslabila zdravstveni sistem, leta 2020 je 23 milijo- nov otrok izpustilo cepljenja, kar je 3,7 mili- jona več kakor prejšnje leto in največ od leta 2009. Leta 2020 je bilo cepljenih proti HPV 1,6 milijona manj deklic kakor leta 2019 (27). Veliko držav cepiva proti HPV do danes še ni pridobilo. Ker sta cepljenje in uvedba novih cepiv v letu 2020 močno upadla, je danes precepljenost proti HPV na svetu s 15 % (leta 2019) padla na 13 %. Vendar pa smo v Sloveniji v šolskem letu 2019/20 zabeležili 58,5 % precepljenost šestošolk proti HPV, kar v razmerah, ko so številne države po svetu zaznale upad v izva- janju cepljenja v času pandemije COVID-19, lahko štejemo za uspeh (15, 30). Vzrok upada precepljenosti proti HPV zaradi pandemije COVID-19 lahko pripiše- mo tudi zapiranju šol in vplivu na rutinske programe cepljenja. V avgustu leta 2020 je tako kar 70 držav domnevno prekinilo pro- grame cepljenja zaradi svetovne pandemi- je. Prilagodljivost urnika cepljenja proti HPV kratkoročno lahko ublaži negativni vpliv teh prekinitev, saj se lahko upad ceplje- nja nadomesti v letu 2021 (16). Leta 2020 je Svetovna zdravstvena skupščina (World Health Assembly, WHA) predstavila desetletno globalno strategijo IA2030 (Immunization Agenda 2030) s ciljem povečanja precepljenosti in med drugim odprave RMV kot javnozdravstve- ne težave. Povod strategije WHA so bila spoznanja prejšnjih let in novi izzivi infek- cijskih bolezni, kot sta ebola in COVID-19. Prvi ukrep predstavlja uvedba cepiva proti HPV v vsaj 90 % držav, z osredotočanjem vlaganja v nizko- in srednjedohodkovne države. Izboljšav kljub temu v kratkem ni pričakovati, saj COVID-19 ostaja v središču pozornosti. Druge strategije IA2030 vklju- čujejo ustrezno dostopnost zdravstvenih storitev, zagotavljanje varnosti cepiv, zni- žanje števila epidemij, hitrejše in bolj orga- nizirano ukrepanje v primeru epidemij, finančno podporo laboratorijev, razvoj novih cepiv ipd. (31). ZaKLJUČEK V prihodnosti je treba premisliti, katere stra- tegije bi bilo najbolj smiselno izbrati za povečanje precepljenosti proti HPV. Zdrav - stveno osebje bi moralo pri tem imeti naj- večjo vlogo in s starši ter otroki zgraditi zaupljiv odnos, šele nato pa kakovostno pre- dati podatke o virusu in cepljenju. Glede na rezultate nekaterih raziskav, ki so pokaza- le pomen ozaveščanja na družbenih omrež- jih, bi bilo smiselno na ta način deliti podatke in tako znanje predati večjemu krogu ljudi, obenem pa se zoperstaviti proti cepilskim kampanjam in širjenju ne - točnih podatkov. V obdobju po pandemiji COVID-19 bo treba pozornost nameniti ohranitvi uvaja- nja cepljenja proti HPV in program pred- staviti v gosto naseljenih državah. Hkrati je treba izboljševati uspešnost programa po vsem svetu in tako vplivati na precepljenost na svetovni ravni. 528 Laura Volk, Luka Vučkič, Iztok Takač, Vida Gavrić Lovrec, Monika Sobočan cepljenje proti človeškim … mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 528 LITEraTUra 1. Cepljenje proti okužbam s humanimi papilomavirusi [internet]. NIJZ; 2018 [citirano 2021 Aug 08]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sl/cepljenje-proti-okuzbam-s-humanimi-papilomavirusi 2. Arko D, Kozar N. Cepljenje nosečnic, otrok, mladostnikov in zdravstvenega osebja: Zbornik prispevkov. Klinika za ginekologijo in perinatologijo Univerzitetni klinični center Maribor. 2020. 3. Khaliq SA, Naqvi SBS, Fatima A. Human Pappilomavirus (HPV) induced cancers and prevention by immunization. Pak J Pharm Sci. 2012; 25 (4): 763–72. 4. De Martel C, Ferlay J, Franceschi S, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: A review and synthetic analysis. Lancet Oncol. 2012; 13: 607–15. 5. WHO International Agency for Research on Cancer: Human Papillomaviruses / IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Vol. 90: Lyon. 2007. 6. Cervical cancer [internet]. WHO; 2021 [citirano 2021 Aug 21]. Dosegljivo na: https://www.who.int/health-topics/ cervical-cancer#tab=tab_1 7. Arko D, Esih M, Simonović Z, et al. Več kot le rak materničnega vratu: Neoplazme v povezavi z okužbo s človeškimi papilomavirusi in njihovo preprečevanje. Zdrav Vestn. 2021; 90 (3–4): 208–18. 8. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021: Anogenital Warts [internet]. CDC; 2021 [citirano 2021 Aug 30]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/std/treatment-guidelines/anogenital-warts.htm 9. EMA Europa. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Aldara 5 % krema [internet]. Amsterdam: European medicines agency; 2021 [citirano 2021 Aug 30]. Dosegljivo na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/ product-information/aldara-epar-product-information_sl.pdf 10. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Veregen 100 mg/g mazilo [internet]. Mediately; 2021 [citirano 2021 Aug 30]. Dosegljivo na: http://www.cbz.si/zzzs/pao/bazazdr2.nsf/o/9220A5F7F76EAAFEC1257A6B0082F256/ $File/s-300038.pdf 11. Ob Evropskem tednu boja proti raku o cepljenju proti HPV – cepljeni bodo tudi dečki [internet]. NIJZ; 2021 [citirano 2021 Aug 26]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sl/ob-evropskem-tednu-boja-proti-raku-o-cepljen- ju-proti-hpv-cepljeni-bodo-tudi-decki 12. Šinkovec N, Učakar V, Grgič VM. Cepljenje proti HPV v Sloveniji: Rezultati in novosti. Zbornik predavanj, 9. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2019. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana. 13. Poljak M, Maver VP, Šterbenc A. Cepljenje proti HPV: Sodobni dokazi iz raziskav in prakse. Zbornik predavanj, 8. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2018. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana. 14. Precepljenost deklic 6. razredov osnovne šole, Slovenija, šolska leta 2009/10–2018/19, [internet]. NIJZ; 2021 [citirano 2021 Aug 07]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/precepljenost_ deklic_6.pdf 15. Precepljenost šolskih otrok v Sloveniji v šolskem letu 2019/2020 [internet]. NIJZ; 2021 [citirano 2021 Aug 26]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/solarji_2019-2020.pdf 16. Bruni L, Saura-Lazaro A, Montoliu A, et al. HPV vaccination introduction worldwide and WHO and UNICEF estimates of national HPV immunization coverage 2010-2019. Elsevier: Preventive Medicine. 2021; 144: 106399. 17. HPV Vaccine Facts [internet]. American Cancer Society; 2021 [citirano 2021 Oct 14]. Dosegljivo na: https://www.can- cer.org/cancer/cancer-causes/infectious-agents/hpv/hpv-vaccine-facts-and-fears.html#written_by 18. Neželeni učinki pridruženi cepljenju v Sloveniji v letu 2019 [internet]. NIJZ; 2021 [citirano 2021 Dec 13]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/porocilo_nu2019.pdf 19. Tozawa-Ono A, Kamada M, Teramoto K, et al. Effectiveness of human papillomavirus vaccination in young Japanese women: A retrospective multi-municipality study. Hum Vaccin Immunother; 2021; 17 (4): 950–4. 20. Ali H, Donovan B, Wand H, et al. Genital warts in young Australians five years into national human papillo- mavirus vaccination programme: National surveillance data. BMJ, 2013; 346: f2032. 21. Luostarinen T, Apter D, Dillner J, et al. Vaccination protects against invasive HPV-associated cancers. Int J Cancer, 2018 ; 142 (10): 2186–7. 22. Drolet M, Bénard É, Pérez N, et al. HPV Vaccination Impact Study Group. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: Updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019; 394 (10197): 497–509. 23. Kops LN, Hohenberger FG, Wendland ME, et al. Knowledge about HPV and vaccination among young adult men and women: Results of a national survey. Papillomavirus Res. 2019; 7: 123–8. 24. Husain Y, Alalwan A, Al-Musawi Z, et al. Knowledge towards human papilloma virus (HPV) infection and attitude towards its vaccine in the Kingdom of Bahrain: Cross-sectional study. BMJ Open. 2019; 9 (9): e031017. 529Med Razgl. 2022; 61 (4): mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 529 25. Vorsters A, Arbyn M, Van Damme P, et al. Overcoming barriers in HPV vaccination and screening programs. Papillomavirus Res. 2017; 4: 45–53. 26. Wolff E, Elfström KM, Cange HH, et al. Cost-effectiveness of sex-neutral HPV-vaccination in Sweden, accounting for herd-immunity and sexual behaviour. Vaccine. 2018; 36 (34): 5160–5. 27. Kaufman J, Ryan R, Walsh L, et al. Face-to-face interventions for informing or educating parents about early childhood vaccination. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 5 (5): CD010038. 28. Teoh D. The power of social media for HPV vaccination – Not fake news! American Society of Clinical Oncology. 2019; 39: 75–8. 29. Abdullahi LH, Kagina BM, Ndze VN, et al. Improving vaccination uptake among adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 1 (1): CD011895. 30. WHO: Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017. Weekly epidemiological record. 2017; 92: 241–68. 31. Immunization Agenda 2030: A global strategy to leave no one behind [internet] WHO; 2021 [citirano 2021 Aug 08]. Dosegljivo na: https://www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/strategies/ia2030 Prispelo 22. 6. 2022 530 Laura Volk, Luka Vučkič, Iztok Takač, Vida Gavrić Lovrec, Monika Sobočan cepljenje proti človeškim … mr22_4_Mr10_2.qxd 22.12.2022 11:06 Page 530