sicer nastopijo že ob manjši poškodbi ali kirurškem posegu in so dolgotrajnejše (1). V Sloveniji se v povprečju rodita do dva bolnika na leto s h emofilijo A/B (avtorjevi osebni podatki in poizvedovanje v slovenskem nacionalnem registru, marec 2023) (2, 3). Pre- valenca v svetu je približno 100 bolnikov na milijon prebi- valcev (4). V slovenskem registru imamo v marcu 2023 1 Uvod hemofilija je redka, recesivno dedna motnja v strjevanju krvi, vezana na kromosom X. Mutacijo običajno podedujejo moški po materi, v 30 % pa nastopi spontano, na novo. Pri h emofiliji A (hA) ima bolnik odsotno ali zmanjšano aktiv- nost strjevalnega faktorja VIII (FVIII), pri h emofiliji B (hB) pa faktorja IX (FIX). hA je pogostejša, predstavlja 80–85 % celotne populacije bolnikov. Glede na izmerjeno aktivnost FVIII/IX h emofilijo razdelimo v tri stopnje oz. oblike, težko, srednjo in lah ko, z aktivnostjo FVIII/IX < 1% normalne vred- nosti pri težki obliki, 1–5 % pri srednji in 5–40 % normalne vrednosti pri lah ki obliki bolezni. Resnost in pogostost krva- vitev sta različni in sovpadata s težo bolezni. Večina krva- vitev predstavljajo krvavitve v velike sklepe (koleno, gleženj, komolec, redkeje ramenski sklep, zapestje, kolk) in/ali mi- šice. Pri težki stopnji bolezni so lah ko krvavitve spontane, 125 farm vestn 2023; 74 NOVOSTI V ZDRAVLJENJU hEMOFILIJE NEW DEVELOPMENTS IN hAEMOPhILIA TREATMENT AVTORICI / AUThOR: izr. prof. dr. Irena Preložnik Zupan, dr. med. asist. Karla Rener, dr. med. Klinični oddelek za hematologijo, UKC Ljubljana Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani. NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: irena.zupan@kclj.si POVZETEK Zdravljenje h emofilije je v zadnjih letih doseglo nove mejnike. Tradicionalno nadomestno zdravljenje h e- mofilije s faktorji strjevanja krvi, pridobljenimi iz plazme darovalcev krvi, so v zadnjih desetih letih nadomestili novi načini zdravljenja, kot so rekombi- nantne molekule faktorjev VIII in IX s podaljšano razpolovno dobo ter nefaktorsko zdravljenje, vklju- čno z bispecifičnim protitelesom emicizumabom, ki je edini že v redni klinični praksi. Ta pregled je pos- večen novejšim oblikam zdravljenja, ki prispevajo k izboljšanju profilakse pri bolnikih s h emofilijo. Prvi del je osredotočen na trenutno stanje zdravljenja in slovenske razmere. V drugem delu se posvetimo pregledu novih možnosti zdravljenja. KLJUČNE BESEDE: faktorji strjevanja krvi, genska terapija, h emofilija A in B, nefaktorsko zdravljenje ABSTRACT Treatment of h aemoph ilia h as reach ed new mile- stones in recent years. Th e traditional replacement th erapy of h aemoph ilia with clotting factors derived from blood donor plasma h as been replaced over th e last ten years by new treatments such as re- combinant factor VIII and IX molecules with ex- tended h alf-life, and non-factor th erapies including th e bispecific antibody emicizumab, wh ich is th e only one already in routine clinical practice. Th is re- view focuses on newer treatments th at contribute to improving proph ylaxis in patients with h aemoph ilia. Th e first part focuses on th e current state of treatment and th e Slovenian situation. In th e second part, we focus on th e review of new treatment options. KEY WORDS: blood clotting factors, gene th erapy, h aemoph ilia A and B, non-factorial treatment PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI skupaj 231 bolnikov s h emofilijo A/B, hA 206 bolnikov (težka oblika 82, srednja 15, lah ka 109), hB 25 bolnikov (težka 7, srednja 8, lah ka 10) (avtorjevo poizvedovanje v slovenskem nacionalnem registru, marec 2023). V zadnjih tridesetih letih je zdravljenje h emofilije močno na- predovalo, s tem pa se je izboljšala kakovost življenja bol- nikov in življenjska doba, ki se je praktično izenačila z zdravo populacijo (1). V članku prikazujemo sedanji stan- dard zdravljenja h emofilije v svetu in pri nas in nove oblike zdravljenja, ki prih ajajo tudi že na slovensko tržišče. 2 tr EnUtno zdr avl j Enj E h Emof il ij E 2.1 OPTIMALNO ZDRAVLJENJE hEMOFILIJE DANES POSTAJA VSE BOLJ ZAPLETENO Celostno oskrbo je treba uvesti takoj po postavitvi diagnoze (1, 5, 6). To vključuje odločitve o preventivi s koncentrati manjkajočih faktorjev ali drugimi zdravili, metode za zmanj- šanje tveganja za krvavitve ter svetovanje glede psih oso- cialnih vprašanj in dedovanja bolezni. Izobraževanje o bo- lezni je pomembno za družine in skrbnike, zlasti tiste, ki imajo novorojenčke z novo diagnozo h emofilije, saj bo no- vorojenček prva oseba s h emofilijo v približno tretjini družin. Trenutno optimalna oblika zdravljenja bolnikov s težko obliko h emofilije je dolgotrajna redna profilaksa od zgod- njega otroštva do pozne starosti (5, 6). Ta pristop prepreči pogoste spontane krvavitve, zlasti v sklepe in s tem zmanjša razvoj kronične artropatije (1, 6). Redna, intraven- ska, aplikacija manjkajočega faktorja strjevanja krvi 2–4x/te- densko, oziroma 100–200x/letno, ki omogoča vzdrževanje aktivnosti faktorja nad 1 % in s tem prepreči spontane krvavitve, mnogokrat predstavlja izziv za bolnike in svojce. V Sloveniji trenutno za vse bolnike s hA in hB uporabljamo rekombinantne faktorje (rF) s standardnim ali podaljšanim razpolovnim časom, ki so za intravensko aplikacijo ter mo- noklonsko protitelo, emicizumab, ki nadomesti vlogo fak- torja VIII v koagulacijski kaskadi in se daje v podkožje, kar je za mnoge bolnike s težkim žilnim dostopom zelo dobro- došlo (izkušnje avtorjev). Koagulacijskih faktorjev, pridoblje- nih iz plazme darovalcev, v Sloveniji ne uporabljamo več. Vsi h emofiliki v Sloveniji s težko obliko bolezni in pomemben delež bolnikov z zmerno težko obliko prejemajo redno pro- filaktično zdravljenje. Pri 20–30 % bolnikov s hA (manj pri hB) se v prvih 20 do 150 aplikacijah faktorja lah ko pojavijo tudi inh ibitorna alo- protitelesa, ki predstavljajo resen, življenje ogrožajoč zaplet. V takšnih primerih dodatno nadomeščanje faktorja strje- vanja nima učinka (7–10). Potrebna so obvodna zdravila, kot so aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (aPCC) ali rekombinantni FVII (rFVIIa). V zadnjih letih se uporablja monoklonsko protitelo, ki nadomešča FVIII v koagulacijski kaskadi in ga inh ibitorji (alo-protitelesa) ne prepoznajo (10). Slovenska priporočila obravnave h emofi- likov so na razpolago v Zdravniškem vestniku (11), vendar že potrebujejo obnovitev. Nova priporočila Svetovnega združenja za h emofilijo (WFh) so izšla 2020 in so temelj obravnave bolnikov po celem svetu (1). Na njih temelji tudi sodoben slovenski pristop obravnave bolnikov s h emofilijo. 2.2 KRONIČNA ARTROPATIJA RAZDELI BOLNIKE S hEMOFILIJO V SLOVENIJI V TRI STAROSTNE SKUPINE Bolnike s težko obliko h emofilije A in B danes lah ko razde- limo v tri starostne skupine po kronični prizadetost velikih sklepov, zaradi vedno boljših možnosti zdravljenja skozi zadnjih 30 do 50 let. Bolniki, mlajši od 25 let, imajo primarno 126 NOVOSTI V ZDRAVLJENJU hEMOFILIJE farm vestn 2023; 74 ALI STE VEDELI? • Rekombinantni koagulacijski faktorji strjevanja krvi s podaljšanim delovanjem lah ko podaljšajo interval med posameznimi aplikacijami faktorja ali povečajo raven faktorja strjevanja pred naslednjo aplikacijo. • Monoklonsko protitelo, ki nadomesti FVIII v koagu- lacijski kaskadi, emicizumab, v Sloveniji uporabljamo od avgusta 2019. Pri bolnikih s h emofilijo A je znatno zmanjšal število spontanih krvavitev, ne glede na pri- sotnost inh ibitornih protiteles. Daje se pod kožo in tudi zaradi načina aplikacije je mnogim bolnikom iz- boljšal kakovost življenja. Podatki o varnosti emici- zumaba in o sočasni uporabi koagulacijskih faktorjev ter obvodnih zdravil so na voljo za nekaj let in so ugodni. • Klinična preizkušanja genskega zdravljenja h emofilije so bila uspešna tako za h emofilijo A kot za h emofilijo B. V nekaterih primerih so bile dosežene zadovoljive ravni faktorja strjevanja, ki pa zaenkrat še niso dol- goročno stabilne. 127 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI profilakso (preventivno zdravljenje) od zgodnjega otroštva in zato praktično nimajo okvare velikih sklepov. hodijo na redne obravnave k h ematologu oziroma pediatru h emato- onkologu, kjer sprotno rešujemo vso aktualno problema- tiko. Bolniki v starosti med 25 in 45 let v zgodnjem otroštvu niso imeli možnosti preventivnega zdravljenja in imajo delno h emofilično poliartropatijo, zato potrebujejo redno orto- pedsko obravnavo in podporo ustrezne fizioterapije. Ob rednih pregledih pri h ematologu spremljamo tudi pojav kroničnih bolezni sodobnega časa, kamor sodijo kardio- vaskularne bolezni, metabolne bolezni in rak (12). Bolniki, starejši od 45 let, imajo h udo h emofilično poliartropatijo, so invalidi in seveda potrebujejo še bolj intenzivno vodenje vseh problemov, mnogo operativnih posegov, redno fizio- terapijo kot tudi ostalo redno specialistično podporo. To obravnavo koordiniramo h ematologi, ki pri celotni oskrbi vedno priskočimo na pomoč, štiriindvajset ur na dan, se- dem dni v tednu (24/7), kjerkoli v Sloveniji se s h emofilikom karkoli zgodi. Osnovni pristop do h emofilika je za vse pri- družene bolezni, poškodbe, krvave posege enak kot pri bolniku brez h emofilije, vendar mora vedno sodelovati h e- matolog, da ustrezno uredi h emostazo in jo vodi ves čas zdravljenja pridružene bolezni. Vse pomembnejše obrav- nave potekajo v UKC Ljubljana, saj imamo tukaj ustrezne specializirane laboratorije za 24-urno spremljanje aktivnosti manjkajočih faktorjev strjevanja krvi in možen pojav inh ibi- tornih protiteles ter ukrepanje. 2.3 ŽIVLJENJSKA DOBA hEMOFILIKOV S TEŽKO OBLIKO BOLEZNI Uvedba preventivnega načina zdravljenja h emofilije z var- nimi plazemskimi ali rekombinantnimi koagulacijskimi fak- torji, uspešno zdravljenje okužb, kot sta h epatitis C in hIV, ter boljša in celovita oskrba h emofilikov nasploh v Centrih za h emofilijo, je podaljšala življenjsko dobo, ki se je že skoraj približala povprečni doseženi starosti splošne po- pulacije (4, 13). V Sloveniji imamo takšen Center za h emo- filijo v UKC Ljubljana, ki je razdeljen na pediatrični in inter- nistični del. Zaradi krajše življenjske dobe h emofiliki še pred nekaj leti niso imeli težav z obolenji sodobnega časa. V zadnjih letih se je to spremenilo in v ta namen potrebujejo še bolj celovito obravnavo kadarkoli pride do takšnih stanj. hematologi vedno sodelujemo z drugimi specialisti, kadar h emofiliki potrebujejo zdravljenje katerekoli od kroničnih ali akutnih obolenj ob h emofiliji. š e do nedavnega se je mislilo, da so bolniki s h emofilijo, zaradi manjše koagulabilnosti krvi, manj ogroženi za kardiovaskularna obolenja, ki so glavni vzrok smrti v razvitem svetu. Kaže pa, da ateroskle- roza h emofilike prizadene podobno kot neh emofilike, po - dobna je tudi prevalenca dejavnikov tveganja za ish emično bolezen srca pri obeh skupinah (14). 3 pr Eg l Ed novih obl ik zdr avl j Enj a h Emof il ij E Obstajata dve glavni strategiji obvladovanja nagnjenosti h krvavitvam pri h emofiliji, pri vsaki od njiju pa je v razvoju več možnih pristopov (slika 1) (15–18): I – povečanje aktivnosti manjkajočega faktorja: - gensko zdravljenje, ki nadomešča manjkajoči faktor koa- gulacije, - celično zdravljenje, ki lah ko proizvaja manjkajoči faktor, - modifikacije faktorjev, kot sta podaljšanje razpolovnega časa ali podkožno dajanje, - nadomestki faktorja, kot so bispecifična monoklonska protitelesa. II – zmanjšanje delovanja endogenih inhibitorjev v koagulacijski kaskadi in na ta način ponovna vzpo- stavitev ravnovesja v hemostazi: - monoklonska protitelesa ali majh ne molekule, ki blokirajo njih ovo delovanje, - RNK zdravila za zmanjšanje ravni ciljnih antikoagulantov. 3.1 POVEČANJE AKTIVNOSTI MANJKAJOČEGA FAKTORJA 3.1.1 g en sko zdravljen je hemo filije hemofilija je na nek način idealna bolezen za gensko zdra- vljenje. Običajno gre za mutacijo enega gena in že mini- malen porast aktivnosti manjkajočega faktorja strjevanja (npr. ≥ 5 %) pomembno izboljša klinično sliko bolnika, pri čemer iz težke oblike bolezni naredimo lah ko. V različnih državah po svetu potekajo prizadevanja za uvedbo pristo- pov genskega zdravljenja h emofilije (15). Z gensko terapijo se v celice vnese tuja (eksogena) DNK, ki se lah ko uporabi za proizvodnjo pomanjkljive beljakovine. Ta lah ko vključuje gen za naravno obliko manjkajočega faktorja ali spremenjen gen z izboljšanimi lastnostmi, kot sta večja aktivnost ali daljša razpolovna doba (16). Ker faktor kroži v krvnem ob- toku, se lah ko DNK prenese v celice, ki imajo dostop do krvnega obtoka. hepatociti veljajo za primerno ciljno celico za transdukcijo vektorja, ker jetra predstavljajo mesto sin- teze večine faktorjev strjevanja krvi, vključno z endogenim faktorjem IX. Endogeni faktor VIII proizvajajo endotelijske celice v jetrih . Pri genskem zdravljenju se v h epatocite pre- nesejo konstrukti/transgeni za F8 in F9, obdani z virusno kapsido. Za zdravljenje h emofilije so najbolj v uporabi z adeno virusi povezani vektorji (AAV vektorji). Konstrukti za gensko terapijo se običajno dajejo intravensko in se pre- nesejo v ciljne celice, za katere ima vektor tropizem. Po aplikaciji sledi skrbno spremljanje zaradi pojava neželenih učinkov, vključno s kratkotrajnimi reakcijami, povezanimi z infuzijo, in dolgotrajnim zvišanjem transaminaz. Zdi se, da je dovolj povečati aktivnost manjkajočega faktorja na 30–40 %. Meritve učinkovitosti, vključno z ravnmi faktorjev in krva- vitvami, se spremljajo v daljšem obdobju. Trajnost odziva ni bila dokončno ugotovljena za noben izdelek za gensko zdravljenje. V najnaprednejšem preskušanju pri pomanj- kanju faktorja VIII so opazili, da raven faktorja VIII sčasoma upada (15–18). Februarja 2023 je Evropska komisija od- obrila prvo gensko terapijo za h emofilijo B, hEMGENIX ® družbe CSL (19). 3.1.2 c eličn o zdravljen je Pri celičnem zdravljenju se v bolnika vnesejo intaktne celice, za razliko od genskega zdravljenja, kjer se manipulira z geni koagulacijskih faktorjev. Uporabljajo avtologne ali tuje celice. Izven telesa jih ustrezno pripravijo s podobnimi me- todologijami kot za gensko zdravljenje, tuje celice potre- bujejo še imunsko obdelavo, da ne pride do zavrnitve in jih nato ponovno uvedejo v telo (17, 18). Zaenkrat gre za predklinične raziskave. 128 NOVOSTI V ZDRAVLJENJU hEMOFILIJE farm vestn 2023; 74 Slika 1. Shema sodobnega modela koagulacijske kaskade in inhibitorji koagulacije, antitrombin (AT), protein C (prot C) in inhibitor poti tkivne ga faktorja (TFPI) na mestu delovanja v koagulacijski kaskadi (11). V modrem in rumenem okviru so navedeni novi pristopi k zdravljenju hemofilije in njihovo mesto delovanja. TF – tkivni faktor. Sliko izrisala Dora Rupčič. Figure 1. Schematic of a modern model of the coagulation cascade and the coagulation inhibitors, antithrombin (AT), protein C (prot C) and tissue factor pathway inhibitor (TFPI) at the site of action in the coagulation cascade (11). The blue and yellow boxes indicate new approaches to the treatment of haemophilia and their site of action. TF – tissue factor. Figure made by Dora Rupčič. 129 farm vestn 2023; 74 PREGLEDNI ZNANSTVENI ČLANKI 3.1.3 f akt o rji s po daljšan im razpo lo vn im časo m Razpolovni čas FVIII v plazmi je 10 do 12 ur, FIX pa 16 do 18 ur (1, 11, 13). Na voljo je več modifikacij faktorjev za podaljšanje razpolovnega časa, rekombinantna fuzija z imunoglobulinskim območjem Fc ali albuminom ter PEGi- lacija (kovalentno vezanje polietilen glikola (PEG) na dolo- čenih točkah molekule F) (20–22). Glavna prednost je po- daljšan interval med odmerki, kar zmanjšuje obremenitve bolnika, povezane z intravenskim dostopom. Te oblike fak- torjev že uporabljamo v redni klinični praksi. Izboljšale so zlasti razpolovno dobo FIX, manj FVIII zaradi njegove po- trebe po vezavi von Willebrandovega faktorja (vWF), ki FVIII nudi stabilnost. Sedaj prih aja na svetovno tržišče tudi ta različica rFVIII, vezanega na del vWF, ki pomembno po- daljša razpolovni čas FVIII. Te oblike faktorjev se zaenkrat aplicirajo venozno (20–22). 3.1.4 nado mest ki za ko agulacijske fakt o rje o z. n efakt o rsko zdravljen je, ki po speši ko agulacijsko po t Bispecifična humanizirana monoklonska protitelesa – emicizumab je bispecifično h umanizirano monoklonsko protitelo, ki se uporablja za profilakso pri h emofiliji A. Mim8 je še eno bispecifično protitelo v razvoju, ki prav tako na- domešča vlogo faktorja VIIIa pri združevanju faktorja XIa in faktorja X. Podobno kot emicizumab se lah ko daje pod- kožno pri osebah s h emofilijo A, tako z inh ibitorji kot brez njih (17, 18, 22). 3.2 zman jšan je akt ivn o st i n aravn ih an t iko agulan t o v (uravn avan je ravn o t ežja hemo st aze) Pri nekaterih bolnikih s h emofilijo, ki imajo prirojeno trom- bofilijo, so opazili manj pogoste ali blažje krvavitve (17, 18). To je privedlo do razvoja pristopov zdravljenja, ki ciljajo na endogene antikoagulantne beljakovine (naravne inh ibi- torje koagulacije), s čimer se ponovno vzpostavi ravnovesje med prokoagulantnimi in antikoagulantnimi dejavniki v koa- gulacijski kaskadi. Inh ibitor poti tkivnega faktorja (TFPI), antitrombin (AT), protein C in protein S so bili cilj tega tera- pevtskega pristopa. Ker povečujejo nastajanje trombina na splošno in ne s popravljanjem pomanjkanja določenega dejavnika, lah ko ti pristopi k zdravljenju zmanjšajo krvavitve ne glede na pomanjkanje koagulacijskega faktorja (22). 3.2.1 an t i-tf pi TFPI je naravni zaviralec koagulacije, ki preprečuje nenad- zorovano krepitev kaskade strjevanja krvi. Deluje na dva načina, in sicer zavira faktor Xa in preprečuje nastajanje faktorja Xa po ekstrinzični poti (zavira kompleks tkivni faktor in FVIIa) (23). Concizumab je monoklonsko protitelo proti TFPI, ki se lah ko daje podkožno (kot v kliničnih preskuša- njih ) ali intravensko. Učinkovit je pri hA in hB. Zaradi pojava trombotičnih dogodkov je bilo sprva klinično preizkušanje ustavljeno, kasneje pa ponovno uvedeno (17, 18, 22). Marstacimab je še ena različica anti-TFPI, ki se preizkuša (18). 3.2.2 zman jšan je delo van ja at AT je naravni antikoagulant, ki zavira trombin (faktor IIa), faktor Xa in druge serinske proteaze v koagulacijski kaskadi, kot je faktor IXa (23). Zmanjšana aktivnost AT lah ko povzroči protrombotično stanje. Fitusiran je majh na moteča mole- kula RNA (siRNA), ki pred translacijo razgradi mRNA, ki kodira AT. Lah ko se ga daje pod kožo in je učinkovit pri hA in hB. Predh odna farmakokinetična analiza je pokazala, da ima zdravilo kratko razpolovno dobo v plazmi (tri do pet ur), zmanjšanje ravni AT pa traja več tednov. š tudije z zdravilom še potekajo (17, 18, 22). 4 sk l Ep Standardno zdravljenje h emofilije v modernem času pomeni redno profilaktično dajanje manjkajočega faktorja strjevanja krvi intravensko. hA lah ko profilaktično zdravimo tudi z monoklonskim protitelesom, emicizumabom, ki nado- mešča delovanje FVIII in se daje pod kožo. Nove možnosti zdravljenja h emofilije temeljijo na novih meh anizmih delo- vanja, ki omogočajo bolnikom vedno boljšo zaščito pred krvavitvami s tem pa tudi boljšo kakovost življenja. 5 l itEr atUr a 1. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020; 1–158. 2. https://nijz.si/podatki/porocilo-registra-hemofilikov/; Pristop 9. 4. 2023. 3. https://www.statista.com/statistics/963522/share-of-people- with-hemophilia-in-slovenia-by-age/; Pristop 9. 4. 2023. 4. Stonebraker JS, Bolton-Maggs PH, Soucie JM, Walker I & Brooker M. A study of variations in the reported haemophilia A prevalence around the world. Haemophilia. 2010; 16: 20–32. 130 NOVOSTI V ZDRAVLJENJU hEMOFILIJE farm vestn 2023; 74 5. Mannucci PM, Tuddenham EGD. The hemophilias—From royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001; 344: 1773–9. 6. Peyvandi F, Garagiola I, Young G. The past and future of haemophilia: Diagnosis, treatments, and its complications. Lancet. 2016; 388: 187–97. 7. Wight J, Paisley S: The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia. 2003; 9: 418– 35. 8. Brackmann HH, Oldenburg J, Schwaab R: Immune tolerance for the treatment of factor VIII inhibitors—twenty years‚ ‘Bonn protocol‘. Vox Sang. 1996; 70 (Suppl 1): 30–5. 9. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al.: A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016; 374: 2054–64. 10. Giangrande PLF, Hermans C, O‘Mahony B, et al.: European Haemophilia Consortium (EHC) and the European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD). European principles of inhibitor management in patients with haemophilia. Orphanet J Rare Dis. 2018; 13: 66. 11. Benedik Dolničar M, Faganel Kotnik B, Kitanovski L, Jazbec J, Preložnik Zupan I, Anžej Doma S, et al. Nacionalna priporočila za obravnavo bolnikov s hemofilijo. Zdrav Vestn. 2017; 86:422– 88. 12. Venkat Narayan KM, Ali MK, Koplan JP . Global Noncommunicable Diseases — Where Worlds Meet. N Engl J Med. 2010;363(13):1196-8. 13. Berntorp E, Fischer K, Hart DP , et al. Haemophilia. Nat Rev Dis Primers. 2021; 24;7(1):45. 14. Anžej Doma S, Preložnik Zupan I, Andoljšek D, Benedik Dolničar M. Staranje bolnikov s hudo obliko hemofilije: zapleti in pridružene bolezni. Zdrav Vestn. 2012; 81:153-60. 15. Reiss UM, Mahlangu J, Ohmori T, Ozelo MC, Srivastava A, Zhang L. Haemophilia gene therapy - Update on new country initiatives. Haemophilia. 2022;28 Suppl 4:61.  16. Sidonio RF Jr, Pipe SW, Callaghan MU, et al. Discussing investigational AAV gene therapy with hemophilia patients: A guide. Blood Rev. 2021;47:100759.   17. Nogami K, Shima M. Current and future therapies for haemophilia - Beyond factor replacement therapies. Br J Haematol. 2023 Jan;200(1):23-34. 18. Hoots WK. Gene therapy and other investigational approaches for hemophilia. www.uptodate.com. Pristop: 13.3.2023. 19. https://www.labiotech.eu/trends-news/european-commission- first-gene-therapy-hemophilia-b/; Pristop 9.4.2023. 20. Powell JS, Josephson NC, Quon D, et al. Safety and prolonged activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in hemophilia A patients. Blood. 2012;119(13):3031. 21. Brand B, Gruppo R, Wynn TT, et al. Efficacy and safety of pegylated full-length recombinant factor VIII with extended half- life for perioperative haemostasis in haemophilia A patients. Haemophilia. 2016 Jul;22(4):e251-8.  22. Franchini M, Mannucci PM. The More Recent History of Hemophilia Treatment. Semin Thromb Hemost. 2022 Nov;48(8):904-10. 23. Preložnik Zupan I, Anžej Doma S, Faganel Kotnik B, Rener K, Fink M, Podgornik H, et al. Hemostaza skozi klinične primere. 1. izd. Ljubljana: Združenje hematologov Slovenije, 2022.