Avtoimuni encefalitisi, povzročeni s protitelesi proti membranskim in sinaptičnim antigenom 75 Strokovni člAnek id 1 Splošna bolnišnica Izola 2 FAMNIT, Univerza na Primorskem Korespondenca/ Correspondence: Bojan rojc, e: bojan.rojc@sb-izola.si Ključne besede: avtoimuni encefalitis; limbični encefalitis; paraneoplastični encefalitis; amnezija; epilepsija Key words: autoimmune encephalitis; limbic encephalitis; paraneoplastic encephalitis; amnesia; epilepsy Citirajte kot/Cite as: Zdrav vestn. 2017; 86:75–85. Prispelo: 3. 8. 2016 Sprejeto: 24. 2. 2017 nevrobiologijaStrokovni članek Zdrav vestn. Supl. | april 2017 | letnik 86 Avtoimuni encefalitisi, povzročeni s protitelesi proti membranskim in sinaptičnim antigenom Autoimmune encephalitis caused by antibodies to membrane and synaptic antigens Bojan rojc1,2 Izvleček V zadnjem desetletju so bila odkrita nova protitelesa usmerjena proti membranskim in sinaptičnim antigenom nevronov, ki so razložila mehanizem nastanka nekaterih hudo potekajočih, vendar oz- dravljivih oblik akutnih encefalitisov. Članek predstavi področje avtoimunih encefalitisov, ki so pov- zročeni s protitelesi proti membranskim in sinaptičnim antigenom. Opisali bomo tudi značilnsoti kliničnih slik encefalitisov, povezanih s posameznim protitelesom. Abstract In the past decade great advances were made in the field of autoimmune encephalitis. Several new antibodies targeting membrane and synaptic antigens were discovered. This discovery helped to elu- cidate the mechanism of many potentialy lethal but treatment-responsive forms of acute encephali- tis. In this review we present the field of autoimmune encephalitis caused by antibodies to membrane and synaptic antigens. We also present the clinical picture associated with specific antibody. Uvod Akutni encefalitisi so pogosta in huda bolezen, ki prizadene bolnike vseh starosti. V zahodnih razvitih državah je incidenca akutnih encefalitisov 5–10 na 100.000 prebivalcev (1). V skladu s tem številom so tudi podatki za Združene dr- žave Amerike (ZDA), kjer je letno oko- li 20.000 primerov encefalitisov  (2). Za večino primerov velja, da je vzrok ence- falitisa virusna okužba. Vendar ta delež, čeprav predstavlja večino, ni dejansko tako visok, saj kar v 50 % primerov ne uspemo dokazati virusnega vzroka za encefalitis (3). Med temi t. i. nepojasnje- nimi akutnimi encefalitisi je ravno delež imunsko pogojenih encefalitisov razme- roma visok (4). V desetletju, ki je za nami, smo bili priča zelo hitremu razvoju področja av- toimunih encefalitisov, ki jih povzročijo protitelesa proti membranskim ali si- naptičnim antigenom  (5). Gre za novo skupino bolezni, ki je uspela razjasniti številne oblike encefalitisov, ki so bili prej opredeljeni kot idiopatski ali nezna- nega vzroka ali pa celo samo opisno. Če želimo biti sistematični, moramo uvrstiti to skupino bolezni med t. i. avtoimune encefalitise v širšem smislu, med kate- re, zaradi mehanizma nastanka bolezni 76 Zdrav vestn. Supl. | april 2017 | letnik 86 nevroBiologijA uvrščamo tudi druge oblike encefaliti- sov, kot so akutni diseminirani encefalo- mielitis (ADEM), encefalitis Bickerstaff, encefalitis pri revmatoloških boleznih (sistemski lupus eritematozus, pri Sjö- grenovem, Behçetovem sindromu), pa- raneoplastični encefalitis itd. Prvi opis protiteles proti membran- skim antigenom pri bolnikih z encefa- litisom sega v leto 2005, ko so pri šestih bolnikih z encefalitisom dokazali veza- vo avtoreaktivnih protiteles proti belja- kovinam na membarni nevronov  (6). Pri petih bolnikih je bilo vezavno mesto za protitelo še neznano, samo pri enem bolniku so dokazali, da se je protitelo vezalo na tedaj že poznan epitop, in si- cer na kalijev kanal, odvisen od nape- tosti (VGKC). Temu odkritju so sledila številna odkritja, ki so omogočila sprva tipizacijo različni vezavnih mest in nato še opredelitev kliničnega sindroma v povezavi s posameznim protitelesom. Najprej je bilo odkrito protitelo proti glutamatnemu receptorju N-Metil-D- -Aspartat (NMDAR)  (7), temu so sle- dila še odkritja drugih protiteles (LGI1, GABAbR, Caspr2, AMPAR, GABAaR, DPPX, mGluR5, D2R itd) (Tabela 1). V zadnjih desetih letih sta bili v povprečju odkriti do dve novi protitelesi na leto, pri čemer se zdi, da se ta številka približuje zgornji meji (8). Trenutno so v ospred- ju raziskave, ki opredeljuje bolezenski potek posameznih encefalitisov glede na prisotnost značilnih protiteles in uspešnost terapevtskih ukrepov  (9,10). Namen teh raziskav je omogočiti čim hitrejše odkrivanje te skupine encefaliti- sov, saj je zgodnje zdravljenje uspešno in lahko povsem odpravi bolezenske zna- ke (6,11,12). Tudi pri klasičnih oblikah paraneo- plastičnih encefalitisov so prisotna za bolezen značilna protitelesa, kot sta npr. Hu in Ma2 (13). Vendar pa obstaja teme- lja razlika med obema skupinama proti- teles. T. i. onkonevralna protitelesa (Hu, Ma2, Yo, CRMP5, Ri) so usmerjena proti znotrajceličnim beljakovinam in sama niso sposobna posredovati bolezenskih znakov. Pri teh je za razvoj bolezni po- memben celični imunski odgovor. Za protitelesa proti membranskim ali si- naptičnim antigenom pa je značilno, da povzročijo bolezenske znake z vezavo na tarčne beljakovine  (14). Pri bolnikih s klasično paraneoplastično obliko ence- falitisa je zdravljenje velikokrat neuspe- šno in za dober izid štejemo že dejstvo, da bolezen ne napreduje (15). Za vse oblike encefalitisov velja, da je temeljnega pomena zgodnje diagnostici- ranje in čimprejšnje zdravljenje. Zato je pomembno, da te bolnike hitro prepo- znamo in ustrezno zdravimo. Glede na trenutno pridobljeno znanje vemo, da je potek bolezni pri avtoimu- nih encefalitisih, povzročenih s protite- lesi proti membranskimi ali sinaptičnim beljakovinam, dokaj specifičen za vsako posamezno protitelo. Vendar so na za- četku bolezenskega dogajanja simpto- mi precej splošni. Ti se razvijejo v ne- kaj dneh ali tednih; lahko so prisotni glavobol, povišana telesna temperatura in v likvorju blaga do zmerna pleoci- toza, temu sledi obdobje, ko se pojavi- jo vedenjske motnje, epileptični napadi in motnja zavesti  (16). Pomembna je slikovna diagnostika (magnetno reso- nančno slikanje – MRI), elektroencefa- lografija (EEG) in likvorska diagnostika. Natančneje bomo opisali značilnosti sprememb pri preiskavah v nadaljeva- nju besedila pri opisu posameznih pro- titeles. Protitelesa in klinični sindromi NMDAR Prvi klinični opis encefalitisa anti- -NMDAR sega v leto 2005 (17). Dve leti Avtoimuni encefalitisi, povzročeni s protitelesi proti membranskim in sinaptičnim antigenom 77 Strokovni člAnek kasneje je ista znanstvena skupina pri teh bolnikih ugotovila, da je vzrok za bolezen- ske znake prisotnost protiteles proti re- ceptroju NMDA v likvorju in serumu (7). To obdobje tudi označuje nov začetek na področju avtoimunih encefalitisov. Med na novo tipiziranimi encefali- tis je encefalitis anti-NMDAR najbolj Tabela 1. Antigen Klinična slika Tumor nMDAr (gluatamatni n-metil-d-aspartat receptor) encefalitis anti-nMDAr: prodromi, psihiatrična simptomatika, epileptični napadi, amnezija, motnje gibanja, katatonija, avtonomne motnje, koma. 10–45 % (teratom ovarija, ostali tumorji redko) AMPAr (glutamatni α-amino-3-hidroksi-5- metil-4-izoksazol-propionska kislina receptor) limbični encefalitis, psihiatrični simptomi. 70 % (pljuča, dojka, timom, ovarij) gABAbr (γ-amino-butirična kislina B-receptor) limbični encefalitis, epileptični napadi. 50 % (pljuča, nevroendokrini) lgi1 (beljakovina: angl. leucine-rich, glioma inactivated 1) limbični encefalitis, hiponatriemija, žariščni faciobrahialani epileptični napadi, motnje spanja reM, narkolepsija. <20 % (timom) Caspr2 (beljakovina: angl. contactin- associated protein-like 2) Sindrom Morvan, nevromiotonija, limbični encefalitis. 20 % (timom) mglur5 (metabotropni glutamatni receptor 5) Sindrom ophelia – limbični encefalitis. pogosto (Hodgkinov limfom) D2r (dopaminski receptor 2) encefalitis bazalnih ganglijev, Sydenhamova horea. redko DPPX (beljakovina angl. dipeptidyl- peptidase-like protein-6) Diareja, encefalitis z znaki povečane vzdražnosti CŽS: psihiatrični simptomi, zmedenost, tremor, mioklonus, nistagmus, hiperekpleksija, PerM, ataksija. ? gABAar (γ-amino-maslena kislina A-receptor) refraktorni epileptični napadi, epileptični status, t. i. sindrom »stiff person«, opsoklonus. redko glyr (glicinski receptor) PerM, t. i. sindrom »stiff person«, limbični encefalitis, cerebelarna degeneracija, optični nevritis. redko iglon5 nenormalni gibi v spanju, oSAS, stridor, dizartrija, disfagija, ataksija, horea. ? neurexin-3α Anti-nMDAr encefalitisu podobna simptomatika, zmedenost, epileptični napadi, motnje zavesti. ? Prirejeno po leypoldt in sod.: Autoimmune encephalopathies  (16). 78 Zdrav vestn. Supl. | april 2017 | letnik 86 nevroBiologijA pogost  (18). Zbolijo najpogosteje mla- de ženske. V trenutno največji seriji 577 bolnikov s potrjenim encefalitisom anti-NMDAR je bilo 81 % žensk  (11). Povprečna starost je bila 21 let, od tega je bilo 37 % bolnikov mlajših od 18 let in 5 % starejših od 45 let. Tumor je bil prisoten pri 38 % vseh bolnikov oziro- ma pri 46 % vseh žensk; od tega je bil v 94 % prisoten teratom jajčnika, 2 % teratom zunaj jajčnika in v 4 % drugi tumorji. Klinični potek in značilnosti sindro- ma encefalitisa anti-NMDAR je opisa- lo več študij  (11,19,20). Prvi bolezenski znaki so običajno neznačilni prodromi, kot sta glavobol ali povišana telesna temperatura. Temu sledijo, običajno v dveh tednih, vedenjske spremembe in psihatrična simptomatika: anksioznost, nemir, nespečnost, agresivnost, blo- dnjavost, manija, psihoza, katatonija itd. Kasneje se lahko pojavijo motnje giba- nja: orofacialne diskinezije, stereotipije, rigidnost in opistotonus. Ob poglablja- nju bolezenskih znakov se postopoma pojavijo še motnje zavesti vse do kome, obdobja nemira, ki se izmenjujejo s ka- tatonijo, ter izrazita disregulacija avto- nomnega sistema, ki se kaže z nihanjem krvnega tlaka, hipertermijo, sialorejo, motnjami srčnega ritma, hipoventilacijo itd. Epileptični napadi so v poteku bole- zni pogosti in se običajno odzovejo na imunosupresivno zdravljenje; kronična antiepileptična zaščita ni potrebna  (21). Ob samem začetku bolezni so epilep- tični napadi pogostejši pri starejših mo- ških (22). MRI glave kar v 66 % ne pokaže po- sebnosti, v ostalih primerih pa so pri- sotne dokaj neznačilne spremembe FLAIR/T2  (11). Lahko nastanejo tudi demielinizacijske spremembe  (23). Po- snetek elektroencefalografije (EEG) je v 90 % abnormen (11) in lahko pokaže za bolezen značilne grafoelemente – eks- tremne delta krtačke (24). Likvor je pa- tološki v 79 % primerov (11); prisotna je pleocitoza, lahko so povišane tudi belja- kovine ter tudi intratekalna sinteza pro- titeles (5,25). Zdravljenje encefalitisa anti-NM- DAR je običajno dvostopenjsko. V prvi stopnji se uporablja imunoterapija pr- vega reda (intravenski imunoglobulini, kortikosteroidi ali plazmafereza), v dru- gi stopnji pa rituksimab, cikofosfamid ali kombinacija obeh. Imunoterapija prvega reda je učinkovita v 50 % primerov, osta- li bolniki, pri katerih je zdravljenje ne- učinkovito, pa potrebujejo agresivnejše zdravljenje s terapijo drugega reda  (11). Bolezen se po uspešnem zdravljenju lahko ponovi v 12–24 % primerov. V ta- kih primerih je klinična slika podobna začetni ali pa zajema samo posamezne fragmente le-te  (26). Ker imajo bolniki, ki so zdravljeni z zdravili drugega reda, manj ponovitev bolezni, uporabljajo ne- kateri centri rituksimab že v začetnem zdravljenju  (16). Pri bolnikih, ki se sla- bo odzivajo na zdravljenje ali imajo več ponovitev bolezni, je potrebno aktivno izključiti možnost, da gre za neodkrite tumorje (16,27). Encefalitis anti-NMDAR se lahko pojavi tudi po prebolelem herpes sim- pleks encefalitisu (HSE). Po nekaterih podatkih se HSE lahko ponovi v 12 % primerov (28). Vzrok ponovitvi je lah- ko ponovni zagon virusne okužbe ali pa avtoimuno vnetje  (29). Za slednje- ga so v klinični sliki značilne motnje gibanja: horea, orofacialne diskinezije, distonija, balizem ter tudi nemir, agre- sivnost, motnje spanja in zavesti (30). V preteklosti se je za ta sindrom upora- bljal izraz post-HSE horeoatetoza. Da- nes vemo, da je vzrok encefalitis anti- -NMDAR  (31). Pri nekaterih bolnikih s HSE so dokazali, da protitelesa proti NMDAR nastanejo 2–6 tednov po za- četku okužbe (32). Avtoimuni encefalitisi, povzročeni s protitelesi proti membranskim in sinaptičnim antigenom 79 Strokovni člAnek VGKC: LGI1, Caspr2 Protitelesa proti kalijevim kanalčkom, odvisnim od napetosti – VGKC so bila prva odkrita protitelesa z dokazano ve- zavo na membranske antigene v sklopu nevroimunoloških bolezni (33). Njihovo prisotnost so dokazali pri nevromiotoni- ji (Isaackov sindrom) (34), Morvanovem sindromu (35,36) in pri limbičnem ence- falitisu (37). Danes se njihov pomen ali celo obstoj postavlja pod vprašaj, saj je bilo dokaza- no, da se v večini primerov protitelesa, ki povzročajo te klinične sindrome, vežejo na beljakovini LGI1 oziroma Caspr2 (38- 40), ki sta sicer umeščeni ob kalijevih kanal čkih. To je pomembno zaradi tega, ker nekateri laboratoriji še vedno testira- jo samo protitelesa anti-VGKC, čeprav je povednost te preiskave vprašljiva. Če te- stiramo samo protitelesa anti-VGKC, je 50 % (22–77 %) pozitivnih preiskav dvoj- no negativnih za LGI1 ali Caspr2. Torej ta protitelesa ne označujejo niti LGI1 niti Caspr2. In ravno ta skupina (pozitivni VGKC in negativni LGI1 ter Caspr2) se po kliničnih lastnostih ne razlikuje od bolnikov z negativnim izvidom za proti- telesa anti-VGKC. Torej niso jasen kaza- lec avtoimune bolezni (41). LGI1 LGI1 pozitivni encefalitis značilno poteka s klinično sliko limbičnega ence- falitisa z motnjo kratkoročnega spomina, zmedenostjo in pogostimi epileptičnimi napadi.(38,39) Pred razvojem celotne klinične slike encefalitisa je pogosta po- sebna oblika epileptičnih napadov t. i. faciobrahialni distonični napad.(42)V 60 % primerov ugotovimo tudi hipona- triemijo.(16) Zelo pogoste so tudi motnje spanja REM. Možna je tudi narkolepsija (lastne izkušnje).(43) Anti-LGI1 encefa- litis lahko poteka tudi s klinično sliko hitro potekajoče demence, ki se razvije v nekaj mesecih (44) ter lahko posnema tudi Creutzfeldt-Jakobovo bolezen (45). Povprečna starost bolnikov s to obliko encefalitisa je 60 let, pogosteje pa so pri- zadeti moški. Tumor je prisoten v <20 % primerov, najpogosteje je to timom. MRI v nekaj več kot 80 % prikaže na FLAIR hiperintenzivnost medialnih temporal- nih režnjev. Likvorski izvid je abnormen v 41 %, intratekalna sinteza protiteles pa je redka (5). Zdravljenje z imunoterapijo je v znatnem deležu uspešno (15,46). Caspr2 Podobno kot za protitelesa LGI1 ve- lja za protitelesa Caspr2, da so jih odkrili nedavno. Za razliko od protiteles LGI1, ki jih večinoma povezujemo s prizade- tostjo osrednjega živčevja, imajo proti- telesa Caspr2 značilnost, da prizadenejo tudi periferno živčevje. Značilne klinič- ne slike so nevromiotonija, limbični en- cefalitis ali oboje v sklopu Morvanovega sindroma (40). Pred kratkim so objavili študijo, ki povzema večjo kohorto bolnikov s pro- titelesi Caspr2 iz dveh pomembnih cen- trov na tem področju (Barcelona, Rotter- dam) (47). V kohorto je bilo vključenih 38 bolnikov, od tega je bilo 34 moških, v povprečni starosti 66 let. Pri 42 % je bila prisotna klinična slika limbičnega ence- falitisa, v 29 % Morvanov sindrom, v 13 % hiperekscitabilnost perifernega živčevja in v 8 % okvara cerebeluma. Kar 86 % bolnikov je navajalo nevropatsko boleči- no. Od ostalih pomembnih simptomov so bili pogoste motnje spanja, avtono- mnega živčevja, izguba telesne teže in epileptični napadi. MRI je bila nepovedna v 70 % prime- rov; pri 24 % so bile prisotne hiperin- tenzivnsoti medialnih temporalnih re- žnjev. EEG je bil abnormen v 70 %. Izvid likvorja je bil patološki v 35 %. Pri vseh 80 Zdrav vestn. Supl. | april 2017 | letnik 86 nevroBiologijA bolnikih so bila protitelesa Caspr2 pozi- tivna v serumu in v 86 % v likvorju. Tu- mor je bil prisoten pri 19 % (najpogosteje timom). V 93 % primerov je bila imuno- terapija uspešna, pri 25 % bolnikov pa se je bolezen ponovila. AMPAR Protitelesa proti glutamatnemu re- ceptorju AMPA so bila prvič opisana leta 2009 pri 10 bolnikih z limbičnim encefa- litisom (48). Pred letom dni je bila obja- vljena prva serija 22 bolnikov (49). Pov- prečna starost je bila 62 let, 64 % je bilo žensk (14). Najpogostejša je bila klinična slika limbičnega encefalitisa v 55 %, 36 % bolnikov je kazalo ob znakih okvare lim- bičnih struktur tudi znake večžariščne ali difuzne encefalopatije, en bolnik je ob limbičnem encefalitisu razvil okvaro motoričnega sistema ter en bolnik bi- polarno motnjo. Tumor je bil prisoten pri 64 % bolnikov (pljuča, dojka, timom, ovarij). Samo v treh primerih MRI ni po- kazala abnormnosti. Izvid likvorja je bil patološki pri 16 bolnikih. Zdravljenje z imunoterapijo je bilo uspešno. GABAbR Prvič je bilo opisano protitelo pro- ti receptorju GABAb (GABAbR) pri 15 bolnikih z limbičnim encefalitisom s pogostimi epileptični napadi (50). Sledili sta še dve seriji bolnikov (17 in 20 bolni- kov), ki sta pokazali zelo podobne klinič- ne značilnosti pri obeh skupinah (51,52). V veliki večini primerov je pri bolnikih z encefalitisom GABAbR prisotna klinič- na slika limbičnega encefalitisa, opisani so posamezni bolniki z epileptičnim sta- tusom, opsoklonus-mioklonus sindro- mom in ataksijo. Pri 50 % bolnikov je prisoten tumor (običajno drobnocelični rak pljuč). MRI je abnormna v 63 % in EEG v 60 %. Likvorski izvid je patološki pri 74 % bolnikov. Zdravljenje z imuno- terapijo je uspešno, napoved izida pa je odvisna od uspešnosti zdravljenja tu- morja. GABAaR Protitelesa proti receptorju GABAa (GABAaR) so bila prvič opisna leta 2014 pri 18 bolnikih (53). Pri šestih od teh so bila prisotna protitelesa proti GABAaR v likvorju in v serumu v visokem titru. Pri njih so bili značilni trdovratni epileptični napadi ali epileptični status ter difuzne hiperintenzivne spremembe FLAIR/T2 po možganih. Povprečna starost teh bol- nikov je bila 22 let. Pet od šestih je bilo moškega spola. MRI in EEG sta bila pri vseh šestih bolnikih abnormna. Likvor je bil patološki pri 4 od 6 bolnikov. Odziv na imunoterapijo je bil v tej skupini dober, a sta dva bolnika umrla zaradi zapletov zdravljenja v enoti intenzivne terapije. Ostalih 12 bolnikov je imelo prisotna pro- titelesa samo v serumu, pri teh bolnikih je bila klinična slika mešana (limbični ence- falitis, opsoklonus-mioklonus in t. i. »stiff person« sindrom), kar verjetno kaže na drugo sočasno avtoimuno dogajanje. DPPX Protitelo proti DPPX je bilo prvič ugotovljeno pri štirih bolnikih z nepo- jasnjenim encefalitisom. Od teh so trije bolniki imeli pred pojavom encefalitisa diarejo, ki je povzročila pomembno iz- gubo teže (54). Za to obliko encefalitisa je značilna povečana vzdražljivost, ki se lahko kaže z nemirom, halucinacijami, epileptičnimi napadi, hiperefleksijo, tre- morjem, mioklonizmi. Večja serija 20 bolnikov je bila objavljena leta 2014. V klinični sliki so bili najpogosteje opisani kognitvni upad pri 16 bolnikih, okvara možganskega debla ali hrbtenjače pri 15, izguba telesne teže pri 12, tremor in mio- Avtoimuni encefalitisi, povzročeni s protitelesi proti membranskim in sinaptičnim antigenom 81 Strokovni člAnek klonizmi pri 11, motnje spanja in gastro- intestinalne težave pri 9 (55). GlyR Protitelesa proti glicinskemu recep- torju (GlyR) najpogosteje povezujemo s klinično sliko progresivnega encefalo- mielitisa z rigidnostjo in mioklonizmi (PERM). Tako klinično sliko (PERM) lahko srečamo tudi pri encefalitisih, povzročenih z drugimi protitelesi (pro- ti: GAD, amfifizin, DPPX) (56,5), vendar je najpogostejša ravno v povezavi s pro- telesi proti GlyR. V seriji 45 bolnikov s pomembno visokimi titri protiteles proti GlyR je imelo 33 bolnikov klinično sliko PERM, pet limbičnega encefalitisa, dva t. i. »stiff person« sindroma, dva okvaro možganskega debla, dva optični nevritis. Starost bolnikov je bila od 1 do 75 let. Raz- merje moški ženske je bilo 24:21. Pri štirih bolnikih je bila hkrati ugotovljena rakava belezen (timom pri treh), pet bolnikov je imelo raka v preteklosti. Odziv na imu- noterapijo je bil ugoden, vendar se je pri petih bolnikih bolezen ponovila (58.) mGluR5 Sindrom Ophelia je izredno redka oblika paraneoplastičnega ali avtoimu- nega encefalitisa, ki je v tesni povezavi s Hodgkinovim limfomom. Pri teh bol- nikih so bila dokazana protitelesa proti metabotropnemu glutamatnemu recep- torju mGluR5 (59,60). Bolezen je odziv- na na imunoterapijo in onkološko zdra- vljenje limfoma. Zanimivo je, da bolniki s protitelesi proti mGluR1 lahko razvije- jo cerebelitis (61). D2R V študiji 17 otrok z encefalitisom ba- zalnih ganglijev, starih v povprečju šest let, je bilo 12 otrok pozitivnih za proti- telesa proti dopaminskemu receptorju D2 (D2R) (62.) V klinični sliki so bile v ospredju motnje gibanja (parkinsoni- zem, distonija, tremor, okulogirne krize, horea), ob tem pa psihiatrična simpto- matika (nemir, anksioznost in psihoza) ter motnje spanja. Imunoterapija je bila le delno uspešna. Neurexin-3α Zadnje opisano protitelo iz te skupine je usmerjeno proti sinaptični beljakovini neurexin-3α  (63). Dokazano je bilo pri petih bolnikih z dokaj homogeno klinič- no sliko, ki spominja na encefalitis anti- -NMDAR. Klinični potek je hiter. Bolni- ki zbolijo s prodromi (vročina, glavobol, gastrointestinalne težave), nato nastopi- Tabela 2 Diagnostična merila za možni avtoimuni encefalitis Vsi trije pogoji morajo biti izpolnjeni: 1 Subakutni začetek (napredovanje v <3 mesecih) težav s kratkoročnim spominom, motnja zavesti ali psihiatrični simptomi. 2 vsaj eden od naslednjih znakov: • novonastali žariščni nevrološki izpadi, • epileptični napadi, ki niso povezani s prej znano epilepsijo, • pleocitoza v likvorju (> 5 levkocitov na mm3), • Mri znaki, značilni za encefalitis. 3 izključitev drugih možnih vzrokov Povzeto po: Graus F in sod. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis (65). 82 Zdrav vestn. Supl. | april 2017 | letnik 86 nevroBiologijA jo zmedenost, epileptični napadi, mo- tnje zavesti. Pogoste so tudi orofacialne diskinezije. MRI je bil abnormen samo v enem primeru. Likvor je bil patološki pri vseh bolnikih. Dva bolnika sta umrla, trije so se delno odzvali na imunotera- pijo. IgLON5 Klinična slika bolnikov s protitelesi proti beljakovini IgLON5 je drugačna od ostalih že omenjenih encefalitisov, saj poteka bolezen več let. Protitelesa so bila opisana pri osmih bolnikih s posebno motnjo spanja, obstruktivnimi apnejami v spanju in stridorjem ter dizartrijo, dis- fagijo, ataksijo in horeo (64). Zdravljenje z imunoterapijo je bilo neuspešno. Pri dveh umrlih bolnikih je patološki pre- gled pokazal atipično taupatijo. Od štirih bolnikov s španskim poreklom, so ime- li vsi štirje HLA-DQB1*0501 in HLA- -DRB*1001 alela, ki sta sicer zelo redka v španski populaciji. Kaj predstavlja pro- titelo IgLON5, še ni pojasnjeno. Omenja se možnost povezave med avtoimuno in nevrodegenerativno boleznijo. Napotki za obravnavo bolnika s sumom na avtoimuni encefalitis Avtoimuni encefalitisi so dokaj hete- rogena skupina bolezni. Klinične slike nekaterih avtoimunih encefalitisov so značilne npr. Morvanov sindrom, NM- DAR, IgLON5 … Mnogokrat pa je potek posebno v zgodnji fazi žal nespecifičen. Zato je velik delež avtorjev s tega po- dročja pripravil priporočilo za zgodnjo obravnavo avtoimunih encefalitisov (65). Pomembno je, da pri bolniku s klinično sliko encefalitisa prepoznamo možnost, da gre za avtoimuno etiologijo bolezni. Predlagana so bili naslednja diagnostič- na merila za možni avtoimuni encefalitis (Tabela 2). Za dokončno potrditev gotovega av- toimunega encefalitisa se v večini pri- merov zahteva potrditev specifičnih avtoreaktivnih protiteles. Obstajajo pa izjeme, pri katerih lahko že pred potrdi- tvijo protiteles samo na podlagi meril za klinično sliko in/ali značilnih sprememb na MRI zaključimo, da gre zanesljivo za avtoimuni encefalitis (limbični encefa- litis, NMDAR, ADEM in Bickerstaffov encefalitis). V Sloveniji opravlja analizo protiteles Inštitut za mikrobiologijo in imunolo- gijo na Medicinski fakulteti v Ljubljani. Panel paraneoplastičnih protiteles vse- buje t. i. klasična onkonevralna protite- lesa. Panel ANSA (anti-neuronal-sur- face-antigenes) pa velik delež do sedaj poznanih protiteles proti membranskim in sinaptičnim antigenom, toda ne vseh. Smiselno je analizirati likvor in serum bolnika. Če je rezultat analize v Sloveni- ji negativen, a obstaja upravičeno velik sum na avtoimuni encefalitis, svetujemo pošiljanje vzorcev za analizo v razisko- valne laboratorije npr. v Barcelono, Ox- ford … (stik pri avtorju). Zaključek Iz povzetega lahko zaključimo, da je bilo preteklo desetletje zelo bogato z odkritji na področju avtoimunih ence- falitisov. Nove oblike avtoimunih ence- falitisov, povzročene s protitelesi proti membranskim ali sinaptičnim antige- nom, je pomembno prepoznati čim bolj zgodaj, že samo zaradi dejstva, ker so v velikem deležu ozdravljive z imunote- rapijo. Pomembno je, da začnemo hitro zdraviti, saj s tem zmanjšamo možnost trajnih posledic za bolnike. Velikokrat so si klinične slike v začetku podobne. Nemalokrat so tudi slikovna diagnosti- ka, EEG in pregled likvorja nepovedni. Avtoimuni encefalitisi, povzročeni s protitelesi proti membranskim in sinaptičnim antigenom 83 Strokovni člAnek Zato je toliko bolj pomembno, da na oz- dravljive oblike encefalitisov pomislimo že zelo zgodaj v diferencialni diagnostiki in opravimo ciljano serološko testiranje likvorja in seruma. Zavedati se moramo, da vsi laboratoriji ne opravljajo analize vseh protiteles, zato je pomembno, da ne interpretiramo negativnega izvida posa- meznega laboratorija kot negativnega, dokler nismo prepričani, da so bila pre- gledana vsa želena protitelesa. Literatura: 1. Jmor F, Emsley HCA, Fischer M, Solomon T, Lewthwaite P. The incidence of acute encephalitis syndrome in Western industrialised and tropical countries. Virology Journal. 2008;5(1):134. 2. Schubert RD, Wilson MR. A tale of two approaches. Current opinion in neurology. 2015;28(3):283–7. 3. Bale JF. Virus and Immune-Mediated Encepha- litides: Epidemiology, Diagnosis, Treatment, and Prevention. Pediatric Neurology. 2015;53(1):3–12. 4. Gable MS, Sheriff H, Dalmau J, Tilley DH, Glaser CA. The Frequency of Autoimmune N-Methyl-D- -Aspartate Receptor Encephalitis Surpasses That of Individual Viral Etiologies in Young Individu- als Enrolled in the California Encephalitis Project. Clinical Infectious Diseases. 2012;54(7):899–904. 5. Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Dalmau J. Encephalitis and antibodies to synaptic and neu- ronal cell surface proteins. Neurology. 2011;77:179– 189. 6. Ances BM, Vitaliani R, Taylor RA. Treatment-re- sponsive limbic encephalitis identified by neu- ropil antibodies: MRI and PET correlates. Brain. 2005;128:1764–1777. 7. Dalmau J, Tüzün E, Wu H. Paraneoplastic Anti- –N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis Associated with Ovarian Teratoma. Ann Neurol. 2007;61:25–36. 8. Lancaster E. Paraneoplastic Disorders. CON- TINUUM: Lifelong Learning in Neurology. 2015;21:452–75. 9. Waters PJ, Irani SR. Neurexin-3α. Neurology. 2016;86(24):2222–3. 10. Vollmer TL, McCarthy M. Autoimmune encepha- litis. Neurology. 2016;86(18):1655–6. 11. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Arman- gué T, Glaser C, Iizuka T, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in pa- tients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. The Lancet Neurology. 2013;12(2):157–65. 12. Byrne S, Walsh C, Hacohen Y, Muscal E, Jankovic J, Stocco A, et al. Earlier treatment of NMDAR an- tibody encephalitis in children results in a better outcome: Table 1. Neurology–Neuroimmunology Neuroinflammation. 2015;2(4):e130. 13. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic Syndro- mes Involving the Nervous System. N Engl J Med. 2003;349:1543–1554. 14. Rosenfeld MR, Titulaer MJ, Dalmau J. Paraneo- plastic syndromes and autoimmune encephalitis: Five new things. Neurology: Clinical Practice. 2012;2(3):215–23. 15. Rubio-Agusti I, Salavert M, Bataller L. Lim- bic Encephalitis and Related Cortical Syndro- mes. Current Treatment Options in Neurology. 2012;15(2):169–84. 16. Leypoldt F, Armangue T, Dalmau J. Autoimmune encephalopathies. Annals of the New York Acade- my of Sciences. 2014;1338(1):94–114. 17. Vitaliani R, Mason W, Ances B, Zwerdling T, Jiang Z, Dalmau J. Paraneoplastic encephalitis, psychia- tric symptoms, and hypoventilation in ovarian te- ratoma. Annals of neurology. 2005;58(4):594–604. 18. Newman MP, Blum S, Wong RCW, Scott JG, Prain K, Wilson RJ, et al. Autoimmune encephalitis. In- ternal Medicine Journal. 2016;46(2):148–57. 19. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. The Lancet Neurology. 2008;7(12):1091–8. 20. Irani SR, Bera K, Waters P, Zuliani L, Maxwell S, Zandi MS, et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non- -paraneoplastic disorder of both sexes. Brain : a journal of neurology. 2010;133(6):1655–67. 21. Johnson N, Henry C, Fessler AJ, Dalmau J. Anti- -NMDA receptor encephalitis causing prolon- ged nonconvulsive status epilepticus. Neurology. 2010;75(16):1480–2. 22. Titulaer MJ, Dalmau J. Seizures as first symptom of anti-NMDA receptor encephalitis are more common in men. Neurology. 2014;82(7):550–1. 23. Overlapping demyelinating syndromes and an- ti–N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis, et al. Overlapping demyelinating syndromes and anti–N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Ann Neurol. 2014;75:411–428. 24. Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES, Hirsch LJ, Dalmau J, Friedman D. Extreme delta brush: A unique EEG pattern in adults with anti-NMDA re- ceptor encephalitis. Neurology. 2012;79(11):1094– 100. 25. ee R, Buckley C, Irani SR, Vincent A. Autoantibody testing in encephalopathies. Practical Neurology. 2012;12(1):4–13. 26. Gabilondo I, Saiz A, Galan L, Gonzalez V, Jadraque R, Sabater L, et al. Analysis of relapses in anti-NM- DAR encephalitis. Neurology. 2011;77(10):996–9. 27. Iizuka T, Sakai F, Ide T, Monzen T, Yoshii S, Iigaya M, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis in Ja- pan: Long-term outcome without tumor removal. Neurology. 2007;70(7):504–11. 28. Sköldenberg B, Aurelius E, Hjalmarsson A, Sabri F, Forsgren M, Andersson B, et al. Incidence and 84 Zdrav vestn. Supl. | april 2017 | letnik 86 nevroBiologijA pathogenesis of clinical relapse after herpes sim- plex encephalitis in adults. Journal of neurology. 2005;253(2):163–70. 29. De Tiege X, Rozenberg F, Des Portes V, Lobut JB, Lebon P, Ponsot G, et al. Herpes simplex encepha- litis relapses in children: Differentiation of two neurologic entities. Neurology. 2003;61(2):241–3. 30. Hargrave DR, Webb DW. Movement disorders in association with herpes simplex virus encephalitis in children: a review. Developmental Medicine & Child Neurology. 2008;40(9):640–2. 31. Titulaer MJ, Leypoldt F, Dalmau J. Antibodies to N-methyl-D-aspartate and other synaptic recep- tors in choreoathetosis and relapsing symptoms post-herpes virus encephalitis. Movement Disor- ders. 2013;29(1):3–6. 32. Armangue T, Leypoldt F, Málaga I, Raspall-Chaure M, Marti I, Nichter C, et al. Herpes simplex virus encephalitis is a trigger of brain autoimmunity. Annals of neurology. 2014;75(2):317–23. 33. Kleopa KA. Neuromyotonia and limbic encepha- litis sera target mature Shaker-type K+ chan- nels: subunit specificity correlates with clinical manifestations. Brain : a journal of neurology. 2006;129(6):1570–84. 34. Newsom-Davis J. Autoimmune Neuromyotonia (Isaacs’ Syndrome): An Antibody-mediated Potas- sium Channelopathy. Annals of the New York Aca- demy of Sciences. 1997;835(1 Frontiers of):111–9. 35. Barber PA, Anderson NE, Vincent A. Morvan’s syndrome associated with voltage-gated K chan- nel antibodies. Neurology. 2000;54(3):771–2. 36. Lee EK, Maselli RA, Ellis WG, Agius MA. Morvan’s fibrillary chorea: a paraneoplastic manifestation of thymoma. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 1998;65(6):857–62. 37. Buckley C, Oger J, Clover L, Tüzün E, Carpenter K, Jackson M, et al. Potassium channel antibodies in two patients with reversible limbic encephalitis. Annals of neurology. 2001;50(1):73–8. 38. Lai M, Huijbers MGM, Lancaster E, Graus F, Batal- ler L, Balice-Gordon R, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously at- tributed to potassium channels: a case series. The Lancet Neurology. 2010;9(8):776–85. 39. Irani SR, Alexander S, Waters P, Kleopa KA, Pettin- gill P, Zuliani L, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndro- me and acquired neuromyotonia. Brain : a journal of neurology. 2010;133(9):2734–48. 40. Lancaster E, Huijbers MGM, Bar V, Boronat A, Wong A, Martinez-Hernandez E, et al. Investi- gations of caspr2, an autoantigen of encepha- litis and neuromyotonia. Annals of neurology. 2011;69(2):303–11. 41. van Sonderen A, Schreurs MWJ, de Bruijn MAAM, Boukhrissi S, Nagtzaam MMP, Hulsenboom ESP, et al. The relevance of VGKC positivity in the ab- sence of LGI1 and Caspr2 antibodies. Neurology. 2016;86(18):1692–9. 42. Irani SR, Michell AW, Lang B, Pettingill P, Waters P, Johnson MR, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Annals of neurology. 2011;69(5):892–900. 43. Iranzo A, Graus F, Clover L, Morera J, Bruna J, Vi- lar C, et al. Rapid eye movement sleep behavior disorder and potassium channel antibody-asso- ciated limbic encephalitis. Annals of neurology. 2005;59(1):178–81. 44. McKeon A, Marnane M, O’Connell M, Stack JP, Kelly PJ, Lynch T. Potassium Channel Antibody– Associated Encephalopathy Presenting With a Frontotemporal Dementia–like Syndrome. Archi- ves of Neurology. 2007;64(10):1528. 45. Geschwind MD, Tan KM, Lennon VA, Barajas RF Jr, Haman A, Klein CJ, et al. Voltage-gated potas- sium channel autoimmunity mimicking Creutzfe- ldt-Jakob disease. Arch Neurol. 2008;65(10):1341– 1346. 46. Shin Y-W, Lee S-T, Shin J-W, Moon J, Lim J-A, Byun J-I, et al. VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis: Clinical manifestations and response to immunotherapy. Journal of Neuroimmunology. 2013;265(1–2):75–81. 47. van Sonderen A, Ariño H, Petit-Pedrol M, Le- ypoldt F, Körtvélyessy P, Wandinger K-P, et al. The clinical spectrum of Caspr2 antibody–associated disease. Neurology. 2016;87(5):521–8. 48. Lai M, Hughes EG, Peng X, Zhou L, Gleichman AJ, Shu H, et al. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. An- nals of neurology. 2009;65(4):424–34. 49. Hoftberger R, van Sonderen A, Leypoldt F, Ho- ughton D, Geschwind M, Gelfand J, et al. En- cephalitis and AMPA receptor antibodies: Novel findings in a case series of 22 patients. Neurology. 2015;84(24):2403–12. 50. Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constanti- nescu R, Raizer J, et al. Antibodies to the GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen. The Lancet Neurology. 2010;9(1):67–76. 51. Jeffery OJ, Lennon VA, Pittock SJ, Gregory JK, Britton JW, McKeon A. GABAB receptor autoan- tibody frequency in service serologic evaluation. Neurology. 2013;81(10):882–7. 52. Hoftberger R, Titulaer MJ, Sabater L, Dome B, Ro- zsas A, Hegedus B, et al. Encephalitis and GABAB receptor antibodies: Novel findings in a new case series of 20 patients. Neurology. 2013;81(17):1500– 6. 53. Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, Bataller L, Cellucci T, Davis R,et al. Encephalitis with refrac- tory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisa- tion of the antigen, and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol. 2014;13(3):276–286. 54. Boronat A, Gelfand JM, Gresa-Arribas N, Jeong H-Y, Walsh M, Roberts K, et al. Encephalitis and antibodies to dipeptidyl-peptidase-like protein-6, a subunit of Kv4.2 potassium channels. Annals of neurology. 2012;73(1):120–8. 55. Tobin WO, Lennon VA, Komorowski L, Probst C, Clardy SL, Aksamit AJ, et al. DPPX potassium channel antibody: Frequency, clinical accompa- niments, and outcomes in 20 patients. Neurology. 2014;83(20):1797–803. 56. Hutchinson M, Waters P, McHugh J, Gorman G, O’Riordan S, Connolly S, et al. Progressi- ve encephalomyelitis, rigidity, and myoclonus: Avtoimuni encefalitisi, povzročeni s protitelesi proti membranskim in sinaptičnim antigenom 85 Strokovni člAnek A novel glycine receptor antibody. Neurology. 2008;71(16):1291–2. 57. Balint B, Jarius S, Nagel S, Haberkorn U, Probst C, Blocker IM, et al. Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus: A new variant with DPPX antibodies. Neurology. 2014;82(17):1521–8. 58. Carvajal-Gonzalez A, Leite MI, Waters P, Wood- hall M, Coutinho E, Balint B, et al. Glycine recep- tor antibodies in PERM and related syndromes: characteristics, clinical features and outcomes. Brain : a journal of neurology. 2014;137(8):2178–92. 59. Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Dalmau J. En- cephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins. Neurology. 2011;77(2):179–89. 60. Mat A, Adler H, Merwick A, Chadwick G, Gullo G, Dalmau JO, et al. Ophelia syndrome with me- tabotropic glutamate receptor 5 antibodies in CSF. Neurology. 2013;80(14):1349–50. 61. Marignier R, Chenevier F, Rogemond V, Sillevis Smitt P, Renoux C, Cavillon G, et al. Metabotro- pic Glutamate Receptor Type 1 Autoantibody– Associated Cerebellitis. Archives of Neurology. 2010;67(5). 62. Dale RC, Merheb V, Pillai S, Wang D, Cantrill L, Murphy TK, et al. Antibodies to surface dopa- mine-2 receptor in autoimmune movement and psychiatric disorders. Brain : a journal of neurolo- gy. 2012;135(11):3453–68. 63. Gresa-Arribas N, Planagumà J, Petit-Pedrol M, Kawachi I, Katada S, Glaser CA, et al. Human neurexin-3α antibodies associate with encepha- litis and alter synapse development. Neurology. 2016;86(24):2235–42. 64. Sabater L, Gaig C, Gelpi E, Bataller L, Lewerenz J, Torres-Vega E, et al. A novel non-rapid-eye move- ment and rapid-eye-movement parasomnia with sleep breathing disorder associated with antibo- dies to IgLON5: a case series, characterisation of the antigen, and post-mortem study. The Lancet Neurology. 2014;13(6):575–86. 65. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. The Lancet Neurology. 2016;15(4):391–404. dvojna MOC. duloksetin trde gastrorezistentne kapsule, 30 mg, 60 mg Samo za strokovno javnost. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Objavljen je na www.krka.si. Sestava Ena trda gastrorezistentna kapsula vsebuje 30 mg ali 60 mg duloksetina. Odmerjanje in način uporabe Velike depresivne motnje Začetni in priporočeni vzdrževalni odmerek je 60 mg enkrat na dan, s hrano ali brez nje. Terapevtski odziv običajno opazimo po 2 do 4 tednih zdravljenja. Generalizirana anksiozna motnja Priporočeni začetni odmerek je 30 mg enkrat na dan, s hrano ali brez nje. Pri bolnikih z nezadostnim odgovorom moramo odmerek povečati na 60 mg, kar je običajni vzdrževalni odmerek pri večini bolnikov. Pri bolnikih s sočasnimi velikimi depresivnimi motnjami je začetni in vzdrževalni odmerek 60 mg enkrat na dan. Bolnikom, ki se na zdravljenje s 60-miligramskim odmerkom ne odzovejo zadostno, lahko odmerek povečamo na 90 mg ali 120 mg. Bolečina diabetične periferne nevropatije Začetni in priporočeni vzdrževalni odmerek je 60 mg enkrat na dan, s hrano ali brez nje. Nekaterim bolnikom, ki se na zdravljenje s 60-miligramskim odmerkom ne odzovejo zadostno, lahko koristi večji odmerek, do 120 mg na dan. Starejši Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno, je pa pri zdravljenju potrebna previdnost. Okvarjeno delovanje jeter Zdravila Dulsevia ne smemo uporabljati pri bolnikih z obolenjem jeter, ki ima za posledico okvarjeno delovanje jeter. Okvarjeno delovanje ledvic Pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (kreatininski očistek 30–80 ml/min) odmerka ni treba prilagajati. Zdravila Dulsevia ne smemo uporabljati pri bolnikih z močno okvarjenim delovanjem ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min). Pediatrična populacija Varnost in učinkovitost duloksetina nista bili dokazani. Podatki niso na voljo. Prekinitev zdravljenja Izogibati se moramo nenadni prekinitvi zdravljenja. Ob prenehanju zdravljenja z zdravilom Dulsevia je treba od- merek zdravila v obdobju najmanj enega do dveh tednov postopoma zmanjševati, da zmanjšamo tveganje za pojav odtegnitvenih reakcij. Kontraindikacije Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Sočasno jemanje neselektivnih ireverzibilnih zaviralcev monoaminooksidaze (MAOI). Obolenje jeter, ki ima za posledico okvarjeno delovanje jeter. Kombinacija s fluvoksaminom, ciprofloksacinom ali enoksacinom (to so močni zaviralci CYP1A2) povzroči povečane plazemske koncentracije duloksetina. Močno okvarjeno delovanje ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min). Uvedba zdravljenja z zdravilom Dulsevia lahko bolnike z nenadzorovano hipertenzijo izpostavi možnemu tveganju za hipertenzivno krizo. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Previdnost je potrebna pri bolnikih z manijo v anamnezi ali diagnozo bipolarne motnje in/ali epileptičnimi napadi; bolnikih z zvišanim intraokularnim tlakom ali tveganjem za akutni glavkom z zaprtim zakotjem; bolnikih, pri katerih bi zvišanje srčne frekvence ali krvnega tlaka lahko vplivalo na njihovo stanje; bolnikih, ki jemljejo zdravila proti strjevanju krvi in/ali druga zdravila, za katera je znano, da vplivajo na delovanje trombocitov (npr. nesteroidne protivnetne učinkovine ali acetilsalicilno kislino); bolnikih z znano nagnjenostjo h krvavitvam; bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko povzročijo okvaro jeter; bolnikih, ki imajo v anamnezi s samomorom povezane dogodke; bolnikih, ki pred uvedbo zdravljenja kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti; bolnikih z večjim tveganjem za hiponatriemijo, kot so starejši, bolniki s cirozo, dehidrirani bolniki ali bolniki, ki jemljejo diuretike. Med zdravljenjem z duloksetinom se lahko pojavijo simptomi serotoninskega sindroma, ki lahko ogroža bolnikovo življenje, še posebej pri sočasni uporabi drugih serotoninergičnih zdravil (vključno s SSRI, SNRI, tricikličnimi antidepresivi ali triptani), zdravil, ki vplivajo na presnovo serotonina (npr. zaviralcev MAO, antipsihotikov ali drugih dopaminskih antagonistov, ki lahko vplivajo na serotoninergične nevrotransmiterske sisteme). Jemanje duloksetina so povezovali s pojavom akatizije. Simptomi se najpogosteje pojavijo v prvih nekaj tednih zdravljenja in za takšne bolnike je povečevanje odmerka lahko škodljivo. Zdravilo Dulsevia vsebuje saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoze-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Zaradi nevarnosti za serotoninski sindrom duloksetina ne smemo uporabljati v kombinaciji z MAOI ali v 14 dneh po prenehanju zdravljenja z MAOI. Sočasno uporabo zdravila Dulsevia s selektivnimi reverzibilnimi MAOI (npr. z moklobemidom) odsvetujemo. Antibiotik linezolid je reverzibilen, neselektiven MAOI in ga bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Dulsevia, ne smejo jemati. Zdravila Dulsevia ne smemo dajati skupaj z močnimi zaviralci CYP1A2 (npr. s fluvoksaminom). Pri jemanju zdravila Dulsevia v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili ali snovmi, vključno z alkoholom in pomirjevali, je potrebna previdnost. Previdnost svetujemo tudi, če zdravilo Dulsevia dajemo sočasno z zdravili, ki jih presnavlja predvsem CYP2D6 (npr. z risperidonom, tricikličnimi antidepresivi), zlasti če imajo ozek terapevtski indeks (npr. flekainid, propafenon, metoprolol). Zaradi možnega povečanega tveganja za krvavitev je potrebna previdnost pri kombinaciji duloksetina in peroralnih antikoagulantov ali antitrombotičnih zdravil. Pri kadilcih so plazemske koncentracije duloksetina skoraj za 50 % manjše kot pri nekadilcih. Plodnost, nosečnost in dojenje Ustreznih podatkov o uporabi duloksetina pri nosečnicah ni. Zdravilo Dulsevia naj se v nosečnosti uporablja le, če možna korist upravičuje možno tveganje za plod. Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo zdravnika, če med zdravljenjem zanosijo ali če načrtujejo nosečnost. Ker varnost uporabe duloksetina pri dojenčkih ni znana, uporabo zdravila Dulsevia med dojenjem odsvetujemo. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Jemanje zdravila Dulsevia je lahko povzroča sedacijo in omotico. Neželeni učinki Najpogosteje so poročali o neželenih učinkih, kot so slabost, glavobol, suha usta, zaspanost in omotica. Večina pogostih neželenih učinkov je bila blaga do zmerna, običajno so se pojavili kmalu po uvedbi zdravila, večina jih je izginila že med nadaljevanjem zdravljenja. Pogosto so bili opaženi zmanjšanje apetita, nespečnost, agitacija, zmanjšanje libida, anksioznost, nenormalen orgazem, nenavadne sanje, letargija, tremor, parestezija, zamegljen vid, tinitus, palpitacije, zvišan krvni tlak, rdečica, zehanje, zaprtje, driska, bolečina v trebuhu, bruhanje, dispepsija, napenjanje, povečano znojenje, izpuščaj, mišično-skeletna bolečina, mišični krč, dizurija, polakisurija, erektilna disfunkcija, motnje ejakulacije, zapoznela ejakulacija, padci, utrujenost, zmanjšanje telesne mase. Ostali neželeni učinki se pojavijo občasno, redko ali zelo redko. Imetnik dovoljenja za promet z zdravili Krka, d. d., Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija. Način izdajanja zdravila Samo na zdravniški recept. Oprema 28 trdih gastrorezistentnih kapsul po 30 mg in 60 mg duloksetina. Datum zadnje revizije besedila 13.4.2016 Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, www.krka.si 8/ 20 16 , 2 01 6- 28 50 0, S lo ve ni ja , M K. Dulsevia je indicirana za zdravljenje: · velikih depresivnih motenj · generalizirane anksiozne motnje · bolečine diabetične periferne nevropatije