SLOVENIJA PROTI RAKU DESETLETNI ZDRAVSTVENO VZGOJNI PROGRAM ZA ZMANJŠANJE oBoLEVNosTI IN UMRLJIVoSTI ZA RAKoM XIV. SEMINAR ''lN MEMoRIAM DR. DUŠANA REJE'' RAK PRI OTROCIH IN MLADOSTNIKIH Generalni sponzoř SMART' ą..šą-3# -<}ał ZVEZA sLovENsKlH DRUSTEV ZA BOJ PROTI RAKU Í\, oNtln memoriam dr. Dušana Reje< je namenjen vsem, ki opravljajo zdravstveno vzgojno delo v okviru Društev za boj proti raku, območnih zdruŽeĄ Rdečega kriŽa, regionalnih zavodov za zdravstveno varstvo, zdravnikom, predvsem pa učiteljem in predavateljem zdravstvene vzgoje v šolah. Prepričani smo, da jim bo tudi knjĺŽica, kĺ spremlja letošnji seminar, pomoč pri njihovem delu. Zveza slovenskih društev zabĄ proti raku se zahvaljuje vsem predavateljem, ki so sodelovali pri pripravi in izvedbi 14. Rejevega seminarja, katerega prvenstveni ciljje skrb za ljudi, ki so uspešno preboleli raka v otroštvu, ter Vsem, ki se ga boste udeleŽili z Żeljo po pridobĺtvi novega znarya. Prof. dr. Borut Štabuc, dr. med. Ą J !i ! d Y Skrb za vaśe zđravje je del nas. Poslanstao našega farmaceatslrcga pod,jetja je narediti dragocene tľenutlĺe še lepše in bogatejše. Naše poti so zato tlakoaane z znanjem, uisoko tehnologijo in izd,elki, ki izpolnjujejo želje po zd,rauem žiuĘenju. Naša príhod,nost je med oodilnimi faľ maceatskimi generičnimi p o dj etj í. (rl KRKN. Živeti zdravo živtjenj e. KAZALO PREDGOVOR Borut Štabuc UVOD Berta Jereb KAJ SO NAS NAUCILIBOLNIOTROCI? Jožica AnŽič ''...... LEVKEMIJE oTRoŠKE DoBE Janez Jazbec LIMFOMI PRI OTROCIH IN MLADOSTNIKIH Majda Benedik-Dolničar .'...... TUMoRJI osREDNJEGA ŽIVGEVJA Lidija Kitanovski ........... SOLIDNI TUMORJI PRI OTROCIH Veronika Velenšek-Prestor'''''..'..... RAK REPRODUKTIVNIH ORGANOV Vladan Rajić .'...'... OTROK Z RAKOM IN DRUZINA Martina Bürger-Lazar ..'....'.'.'''.'. PREZIVELA SEM RAKA Katja Petruša ..'.'.'.''......' SEKUNDARNE NEOPLAZME PO ZDRAVLJENJU RAKA V oTRoŠTVU Janez Jazbec PozNE oKVARE Žĺez z NoTRANJIM IZLočANJEM Loma Zadravec-Zaletel oKVARA sRcA Po ZDRAVLJENJU RAKA V oTRoŠTVu Veronika Velenšek-Prestor'....'.'''. 3 7 9 15 22 27 44 51 57 64 69 76 86 i:'T':[yä:i :::'::: :: 1:*:::::ľ ** : :]':::*: PozNE NEVRoLoŠKE PosLEDlcE PRloTRoclH, Klso BtLl ZDRAVLJEN| ZARADI MoŽGANSKEGA TUMoRJA Małűa Macedoni-Lukšič ALl IZKUŠNJA BoLEzNl tN ZDRAVLJENJA RAKA V oTRoŠK! DoBl PUŠGA PosLEDlcE NA PslHIcNEM PoDRočJU V ODRASLOSTI? Roman Korenjak 92 105 ..... 108 ..... 109 SEZNAM AVTORJEV UVOD V otroški onkologiji smo V zadnjih desetletjih prehodilizelo uspešno pot. Dobro še vem, kako je bilo takrat, ko se je le na redke čase pozdravil kakšen otrok, ki je imel raka' Mnogo je bilo takih, ki sploh niso bili deleŽni zdravljenja; pričakovan je bil neuspeh in otroku in staršem naj bi bilo trpljenje skrajšano' Redki so bili pred 50 leti tisti kirurgi, kĺ so se lotili operirat otroka z rakom, preŽiveli so bili namreč redke izjeme. Ko se je operaciji pridruŽilo še obse- vanje, so se uspehi zdravljenja izboljšali, krivulja preŽivetja je narasla do 25 o/o; šele z uvedbo kemoterapije pred dobrimi 30 leti pa je nastal pravi preobrat. Danes se od 50 otrok, ki v Slovenĺji vsako leto zbolijo za rakom, pozdravi tri četrtĺne; marsikateri za to plača visoko ceno. Pravimo, da >ozdravljenje samo ni dovolj<. A ta trditev še ni povsem prišla v zavest vsem zdravnikom, ki bi se radi zadovoljili że ozdravitvijo malega bolnika. lz številnih izkušenj smo se naučili, da ima ozdraveli lahko tudi hude posle- dice bolezni in zdravljenja. Skozi zadĄa desetletja smo V otroški onkologiji ĺskali poti izboljšanja s premišljeno uporabo treh glavnih metod zdravljenja: kirurgije, obsevanja in kemoterapije. Pomembna za ozdravljenje otroka je odločitev, kako vse te metode uporabiti, ugotoviti, kdajje najugodnejši čas za eno ali drugo in koliko je ene ali druge najbolje uporabiti. Poskušalĺ smo zdraviti čim bolj blago, kar pa ni vedno lahko. LaŽje je dodajati, teŽko je zmanjševati ali celo odvzemati bodisi obsevanje, kemoterapijo ali pa doslej običajno radikalno kirurgijo raka zameryati s konservativnejšim posegom. Zivljenje otroka pač ne sme bitiogroŽeno zaradiblaĄega zdravljenja. Uspelo nam je na mnogih področjih' Pri marsikaterem otroku s kostnim sarkomom lahko danes zaradi uspešne neoadjuvantne kemoterapije opu- stĺmo pohabljajočo operacĺjo, kot je amputacija uda. Kirurško odstranitev obolele kosti lahko nadomesti endoproteza, če le tumor ni bil Že prevelik. Nadaljnji primer napredka je zdravljenje otrok z Wilmsovim tumorjem: pred 20 leti smo obsevali 80 % otrok s tem tumorjem, danes pa jih je treba le še 20 o/o, in vendar se jih do 90 o/o pozdravi. ln naprej: za ozdravljenje otrok z levkemijo je bilo pred 20 leti še nujno obsevanje glave, danes je potrebno le še izjemoma, ĺn vendar se jih pozdravi do 75 %. obsevanje je nadome- stila učinkovita kemoterapl1a. Za vse odločitve o novih načinih uporabe Že znanih metod pa je bilo potrebno mnogo analiz, skrbnega tehtanja rezultatov in predvsem pri vsakem posameznem otroku sodelovanje vseh strokovnja- kov, ki se posvečajo zdravljenju otrok z rakom. Zaradi uspešnega zdravljenja raka pri otrocih se v Sloveniji števĺlo odraš- čajočih oziroma odraslih, ki so v otroštvu preboleli raka in preživeli zdrav- |jenje, letno zveÖa za okoli 30 (starejših od 18 let je Že več kot 800). Tĺ imajo lahko kot posledico zdravljenja ali bolezni razne zdravstvene motnje. Bivši bolniki z moŽganskim tumorjem imajo lahko nevrološke posledice, 7 bivši bolniki s kostnimi in mehkotkivnimi sarkomi imajo lahko somatske posledice zaradi kirurških posegov. Med dokaj pogoste posledice zdravljenja, predvsem obsevanja in kemoterapije, sodijo okvare Żlez z notranjim izločanjem in z njimi povezane motnje v razvoju organizma ter plodnosti. Neredke so okvare na srcu pa tudi na ledvicah. Najpogostejše posledice zdravljenja rakave bolezni V otroškem obdobju pa so emocionalne teŽave' Našli smo jih pri okoli 70 % preiskanih nekdanjih bolnikih. Vsakršno okvaro ali teŽavo je treba prepoznati in zdraviti, saj se nekatere da uspešno odpraviti, na primer hipotireozo po obsevanju vratu, ali pa jih ublaŽiti, na primer čustvene posledice s skupinsko rehabilitacijo. Ena najresnejših poznih posledic so sekundarni tumorji, ki so pogostejši pri tistih nekdanjih bolnikih' ki so bili obsevani, vendar je večino teh tumorjev spet mogoče uspešno pozdraviti. Eden najpogostejših takih tumorjev je karcinom ščitnice po obsevanju vratu. Upamo, da nam bo čim boljše poznavanje vseh posledic in njihovih vzrokov pomagalo, da se jim bomo znali čim bolj izogniti. Pri tem bo veliko poma- galo tudi zgodnje odkrivanje raka pri otroku, saj je le pri zgodnjih oblikah Ďolezni moŽno blago zdravljenje, kizmanjša groŽnjo poznih okvar, ne da bi ogrozilo otrokovo Življenje. Pri napredovali bolezni smo še vedno dolŽni uńorabiti Vsa sredstva, ki zagotavljajo otrokovo ozdravitev, kije naš prvi cilj' Zgodnja diagnoza zveča Verjetnost ozdravljenja in zmanjša nevarnost póznill posledic zdravljenja; je torej prvi pomemben člen pri zdravljenju otroka z rakom, sajje način zdravljenja V Veliki meri odvisen od tega, kako napredovala je bolezen. Posledice zdravljenja raka pri otrocih nam narekujejo, da je treba vse, ki so se V otroštvu zdravili zaradi rakave bolezni, zdravstveno spremljatido smńi in jim ves čas nuditi pomoč in podporo. S časom opazovanja se namreč verjetnost telesn i h posledic zd ravljenja veča' Razvoj medicine je tej generaciji onkologov dal velik privilegij - veliko uspešnih sredstev za ugotavljanje in zdľavljenje raka pri otrocih _ vendar hkrati tudi dolŽnost, da čim bolj spoznavajo, kaj slabega lahko spremlja uspešno ozdravljenje. Le s spoznavanjem vzrokov neŽelenih posledic zdravljenja raka v otroštvu jih bo v prihodnje mogoče čim pĘ ugotoviti, čim bolje ublaŽiti ali pa jih celo povsem preprečiti. Rezultati naših dosedanjih raziskav so pomemben korak naprej na tem področju. Želimo si, da bi se čim več mladih zdravnikov posvetilo razisko- vanju poznih posledic zdravljenja pri otrocih in mladih, ki zbolijo zaÍadi raka. Po uspehih našega zdravljenja śpoznavamo novo stran rakave bolezni' Temu izzivu se ne moremo izogniti: čim pĘ se mu bomo posvetili, tem uspešnejšibomo. Berta Jereb I KAJ SO NAS NAUCILI BOLNI OTROCI? Jožica AnŽič UVOD Rak pri otroku je redka bolezen. Po podatkih iz raznih predelov sveta je med na novo odkritĺmi bolniki z rakom vsako leto manj kot 1 o/o mlajših od 15 let (1)' Poročila Registra rakaza Slovenijo potrjujejo, da je otroški rak enako redka bolezen tudi pri nas (2, 3). Vrste raka, za katerimizbolijo otroci, se po pogostosti pojavljanja in biološkem obnašanju razlikujejo od raka odraslih ljudi. Najpogostejša vrsta raka pri otrocih so akutne levkemije, in ne solidni tumorji (1), med katerimi je več (embrionalnih) sarkomov, manj pa karcinomov. Tako laikom kot poklicnim zdravstvenim delavcem tradicionalni izraz sarkom pomeni rakavo bulo, ki na mestu nastanka hitro raste in se tudi hitro širi s krvjo v oddaljene predele telesa. Pridevnik embrionalni pa pomenĺ, da so pod mikroskopom ti tumorji podobni tkivom, ki jih najdemo le pri zarodku in morda vzniknejo iz še po rojstvu navzočih preostankov embrionalnih tkiv (4). Rak nima samo zase značilnih opozorilnih simptomov in znakov. Sistemski simptomi (npr' vročina, hujšanje, potenje, utrudljivost itd.) so lahko posledica različnih bolezenskih dogajanj, in ne samo raka. Bule, opazne na površĺni telesa, in bule v globini (ki delajo teŽave zaradi pritiska in uničevanja sosednjih tkiv), niso nujno rakave, so lahko tudi prirojene nepravilnosti, vnetne bule in nerakavitumorji. RAzVoJ oTRoŠKE oNKoLoGtJE odkritje prvih učinkovitih citostatikov na prelomu prejšnjega stoletja je omogočilo hiter razvoj otroške onkologije kot posebne klinične stroke. Za ozdravitev sistemskih bolezni, kot so levkemije in druge limforetikularne neoplazije, so potrebna zdravila, ki uničujejo raka po vsem telesu. Tudi večina otroških solidnih tumorjev je od vsega začetka sistemska bolezen, ker zgodaj zasevajo, čeprav ob odkritju prvotne bule s preiskavami še ne prepoznamo oddaljenih zasevkov. Zdravila, ki zavirajo rast bule in jo zmanjšajo, olajšajo tudi lokalno zdravljenje z operacijo in/ali obsevanjem. Med prvimi izkazano uspešnimi citostatiki so bila zdravila proti akutni limfa- tični levkemiji. Tako se je večina prvih bolnišničnih centrov za zdravljenje otroškega raka razvila iz enot, kjer so skrbeli za bolnike s krvnimi boleznimi. Tudi danes se otroci z rakom običajno zdravijo v pediatričnih bolnišnicah, saj med zdravljenjem potrebujejo sebi prilagojene bivalne prostore, tehnološko opremo, predvsem pa za potrebe razvojnega obdobja usposob- 9 ljene zdravstvene delavce in sodelavce' Nekatere zelo velike onkološke bolnišnice imajo svoje pediatľične oddelke. Że v začetku razvoja otroške onkologije so se oblikovali timi zdravstvenih delavcev, v katerih so znanje in veščine zdruŽili različni strokovnjaki. lzkušnje posamičnih centrov kmalu niso več zadoščale za dovolj hitro in kakovostno napredovanje kliničnega znarya. Centri so se začeli povezovati v velike organizacije za raziskovanje otroškega raka, kot sta npr. (najpĘ predvsem ewopska) SloP (Societé lnternational d'oncologie Pediatrique) ali ameriška CCSG (Children's Cancer Study Group). V šestdesetih letih preteklega stoletja je na Pediatrični kliniki v Ljubljani nastal center otroške onkologije za Slovenijo (današnji naziv: SluŻba za onkologijo in hematologijo Pediatrične klinike) (5). Dogovori o delitvi dela v pediatrični zdravstveni mreŽi določajo, da zdravnik takoj napoti v center na nadaljnje preiskave in morebitno potrebno zdravljenje vsakega otroka, za katerega posumi, da ima raka. Stalni člani tima otroške onkologije so tudi radioterapevti onkološkega inš- tituta, stalni sodelavci pa še številni drugi strokovnjaki, zaposleni na onko- loškem inštitutu. Za otroke z rakom se večina morfoloških preiskav (citoloških in patohistoloških) opravi v tej ustanovi' Slovenski center za otroško onkologijo Że već kot 30 let sodeluje v medna- rodnih kliničnih študijah otroškega raka pod okriljem sloP. oTRoŠK RAK JE ozDRAVLJlV s PoMoc.lo soooBNE MEDIGINE ZnekĄ izjemami med dojenčkiz nevroblastomom, spontanih ozdravitev od otroškega raka ni' Tudi dobro kirurško in/ali obsevalno zdravljenje je bilo zelo ređko uspešno pri solidnih vrstah otroškega raka (6) in pred šestde- setimi leti, pred obdobjem kemoterapije, so vsi otroci z akutno levkemijo zaradi nje tudi umrli. Danes doseŽemo ozdravitev od raka pri večini otrok, če so le deleŽni sodobnega zdravljenja' Sodobno zdravljenje včasih poleg klasičnih načinov (operacijá, obsevanje, kemoterapija) obsega tudi zdravljenje z biološkimi metodami, med katere štejemo tudi presaditev matičnih krvotvornih celic, kadar računamo na protitumorski učinek presadka. KAKOVOST ZDRAVLJENJA J E POMEMBEN PROGNOSTICNI DEJAVNIK odloěilni dejavniki za uspeh zdravlienja . vrsta bolezni, . njena razširjenost ob prepoznavi, 10 . telesne ĺn druge lastnosti bolnika in o kakovost zdrav|jenja, ki ga je deleŽen bolnik. Kakovostno zdravljenje je načrtovano tako, da upošteva prve tri dejavnike in oceni tudi pričakovani zdravilni učinek posameznih načinov in sredstev zdravljenja na obravnavano vrsto tumorja. Med potekom zdravljenja spremlja njegove dobre in slabe učinke ' Zaradi opaŻanj pri bolnikih se vča- sih prvotni način zdravljenja spremeni. V petdesetih letih pĘšnjega stoletja je medicina pod mikroskopom Že znala prepoznati večino vrst otroškega raka. S tedanjo opremo so ocenili tudi razširjenost bolezni. Vedeli so, pri katerih boleznih lahko od operacije in/ali obsevanja pričakujejo vsaj začasno pomoč. V začetku je bilo na voljo le malo citostatikov. Kmalu so ugotovili, da nekateri na določene bolezni ne delujejo. V drugih primernih pa se je izkazalo, da uporaba citostatikov (sku- paj z operacijo in/ali obsevanjem) pomaga, da ozdravi večina bolnikov, prej pa so preŽiveli le redki (npr. z nefroblastomom)' Z iskanjem razlogov, zakĄ nekateri načini zdravljenja pomagajo samo nekaterim bolnikom, drugim z enako boleznijo in podobno razširjenostjo pa ne, so pridobili dragocene izkušnje. Ugotovili so, da se bule različno odzivajo glede na starost bolnega otroka, glede na svoje prvotno mesto in glede na druge lastnosti bule, ki se dajo prepoznati pod mikroskopom ali z drugimi preiskavami. Spoznali so, da otroci z nekaterimi biološkimi posebnostmi pogosĘe zbolevajo z rakom in da pri njih včasih bolezen tudi agresivneje poteka ' Z rakom, na primer, pogosteje zbolijo otroci s čezmerno rastjo vsega telesa ali posamĺčnih delov telesa, otroci s podedovanimi motnjámi naravne obrambe in z neka- terimĺ kromosomopatijami. Zaradi kliničnih potreb so razvili in začeli uporabljati nove preiskovalne metode, nastale so tudi povsem nove stroke, kot je citologija. prav za olro- ško onkologijo je citologija posebej dragocena. omogoča hitro in praviloma zanesljivo prepoznavo vrste tumorja. otroka ni treba obremeniti z opera- cijo, kizanj morda sploh ne bi bila primeren začetni način zdravljenja. Število poznanih učinkovitih citostatikov je hitro naraščalo. Kmalu so začeli preučevati tudi učinek hkratne uporabe več zdravil' Ugotovili so, da je za izid bolezni pomembna tudi časovna kombinacija različnih metod. Mnogo- krat so uspehi zdravljenja boljši, če tumor zmanjšamo pred operacijo z zdravili ali obsevanjem. K razvoju otroške onkologije sta seveda pripomogla tudi splošen razvĄ znaĄa in tehnološki napredek. Predvsem pa sodobno klinično znaĄe izvira iz izkušenj v posamičnih centrih ter iz skupnĺh raziskovalnih naporov velikĺh pediatrično onkoloških organizacij. 't'l Zgodnja prepoznava bolezni Življenjske zgodbe otrok z rakom so nas tudi poučile, da pri prepoznavi in zdravljenju raka ne sme biti nepotrebnih zamud. Zadostna prepoznava raka, ki omogoči načrt in začetek sodobnega zdravlje- nja, zahteva sodelovanje različnih strokovnjakov, ki imajo še dodatne izkuš- nje v otroški onkologiji. Prepoznava pa pogosto zamĄa na začetku, ker so bili spregledani prvi_ópozorilni znaki raka. Če bolnikovo teŽavo presojamo le po tem, kako pogosto spremlja ne posebno nevarna dogajanja, lahko začetnega raka spregledamo. lsti znak boleznije sam po sebi lahko nevzne- mirljiv, opozarja pa lahko na različno hude in tudi redke bolezni' Ze temeljno zdrávniško znanje, zadosten premislek in včasih še nekaj nezahtevnih preiskav so večinoma dovoljza pravilno pojasnitev znakov in simptomov. Številni bolniki z moŽganskimi tumorji (ki so se na Pediatrični kliniki zdravili v obdobju 1985 do 1995 in Żeznali povedati, da jih nekaj boli) so imeliveč tednov ali mesecev glavobole, številni pa so tudi bruhali na tešče, preden so se začele preiskave za pojasnitev teŽav. Svojci, včasih pedagoški delavci pa tudi osebni zdravniki so Vzrok zateŻave pogosto pripisovali zna- nim alisamo domnevnim psihičnim in socialnim teŽavam. Tedaj 13-letna deklica je imela še kot majhna punčka revmałske teŽave. Sprva je kar dva meseca ni vznemirjalo, da ji je eden od gleŽnjev otekal. Nekega dne si je dekličina mati poškodovala gleŽenj in hči jo je spremila v kirurško ambulanto. Deklico je tedaj gleŽenj Že rahlo bolel. Zdravnik, ki je oskrbel mamo, se je deklici zdel zaupanja vreden, pa ga je povprašala še za mnenje o svojih teŽavah. Kirurg ni razmišljal o revmi, ampak je deklico najprej pregledal in ji rentgensko slikal oboleli predel. Na sliki se je poka- zala znaćilna slika osteosarkoma' od konca zdravljenja je minilo Že mnogo let. Nekdanja bolnica jebrezznakov raka in zaključuje visokošolskištudij' otrok, ki mu bula na vidnem delu telesa hitro raste, ne sodi v splošno kirur- ško ambulanto, da bi z operacijo ugotovili vrsto bule. operacije brez poprejšnjih slikovnih preiskav za nairt potrebnega obsega izreza pogosto puščajo tumorske osłanke. Że en dan po citološki punkciji bi lahko vedeli za naiavo procesa. Če ima otrok raka, bi bila kemoterapija tudi zanj veči_ noma primernejši začetek zdravljenja. PoDPoRNo ZDRAVLJENJE lN PREPREčEVANJE PozNIH PosLEDlc ZDRAVLJENJA sTA NEPoGREŠLJV DEL soDoBNEGA oNKoLošxeoł ZDRAVLJENJA Podporno zdravljenie Rak sam pa tudi neugodni stranski učinki zdravljenja pogosto povzročajo telesno trpljenje, duševne in socialne stiske otrok in njihovih svojcev' Vse to 12 slabi njihove sposobnosti za premagovanje bolezni. Med zdravljenjem raka mora biti pomoč vsestranska in poskrbeti je treba za Vse bolnikove teŽave in preizkušnje. Kaj zares pomaga, smo se strokovni delavci učili iz Življenj_ skih zgodb svojih varovancev. Z dobrim podpornim zdravljenjem lahko pomagamo, da otrok ne doŽivlja predvsem negativnih izkušenj, ki zavirĄo njegov osebnosti in socĺalni raz- voj- lzkušnje, ki jih otrok dobi med zdravljenem, lahko pospešijo njegovo psihosocialno dozorevanje in zvečajo njegove sposobnosti za próiztůsňje v poznejšem Življenju o tem prepričljivo in pretresljivo govore zgodbe nekaterih naših bolnikov. Dvanajstletnega M. sem spoznala Że po amputaciji spodnjega uda zaradi osteosarkoma stegnenice, ko se je po njej zdravil s kemoterapijo. Bil je edinec, ki je izgubil mamo Že pred leti; z očetom sta Živela sama. Med zdravljenjem in ob pregledih po zaključku zdravljenja je bil vedno bolj red- kobeseden. Nad ničĺmer se ni pritoŽeval. Zdelo pa só je, da se z umetno nogo ne more čisto sprijazniti. Tik pred koncem sicer uspešnega srednjega šolanja se je poslovil od Življenja, naredilje samomor. B. je bi| neŽen in občutljiv fant, ki se je v začetku osnovne šole prvĺč zdravil zaradi kostnega raka na spodnjem udu. ob koncu p.ryega zđravljenja je imela pĘ bolna nogä ohranjen videz pa tudi funkcijo. Čeinekaj bťje zbó_ lelz drugo vrsto kostnega raka na istem spodnjem údu. Tokrat so mu bolno nogo amputirali, zaradi pljučnega zasevka je nato imel še zahtevno opera- cijo prsnega koša. Tegobe drugega zdravljenja, vključno s kemoterapi]jo, je teŽko prenašal, še posebej ga je motila ĺzguba noge. Domači so mu bili med zdravljenjem v veliko oporo' Tudi zdravstveni đelavci nismo spregle- dali njegovih stisk. Skupaj z domačimi smo ga spodbujali k vrnitvi v vsak- danje Življenje in za nadaljevanje šolanja. Danes je úspešen poslovneŽ, videtije sprijaznjen s svojim videzom in zadovoljen s svojim Življenjem. Preprečevanje poznih posledic zdravljenja Z uspehi onkološkega zdravljenja so prišla tudi spoznanja, da je cena ozdravitve od raka včasih zelo visoka. Vsak organ aĺi tkivo lahto utrpi pos- kodbe ob zdravljenju, ki prizadenejo poznejšo funkcijo in/ali videz. Pozne posledĺce zdravljenja so lahko tako hude, da močno prizadenejo kakovost Življenja (npr. pozne posledice na Živčevju, srcu, okostju ior.) Štoo1ive posledice večkrat niso vidne Že ob koncu zdravljenja, póxazejo se lahko pozneje, med odraščanjem ali šele v odraslem Življenju. Do đanes se je nabralo veliko izkušenj, kako lahko nekatere neugódńe pozne posledióe preprečimo, omilimo ali odpravimo. Manj nezaŽélenih posledic prinaša skrbna izbira zdravil, premĺšljena izbira časa in načinov lokalnega zdravlje- nja glede na vrsto bolezni, otrokove posebnosti, njegovo razvojňo obdobje. 13 Tudi dobro podporno zdravljenje pomaga, da je neugodnih po.,znih posledic čim manj. śtalno spremljańje -zdravstvenega stanja nekdanjih onkoloških bolnikov po'ag", oä zgóoaj spoznamo opozorilne znake pozne posledice in skušamo to novo bđezen čim prej tudi odpraviti ali vsaj ustaviti njeno napredovanje. ZAKLJučEK Življenjske zgodbe otrok z rakom so soustvarjale zgodovin o razvĄa pediaf rien'e xlinienđonkologije po svetu in pri nas' lz njih je zrasloznanje, kiga o tej bolezni imamo. řz njin se tudi učimo, katere veščine in sposobnosti pótrebuje'o zdravstveńi delavci, da bi kar najbolj pomagali otroškim onkološkim bolnikom. LlTERATURA 1. Robison LL. General principles of the epidemiology of childhood cancer. ln: Pizzp PA' eó|lacx DG, editors. Érinciples and practice of pediatric oncology. 3rd ed' Phi|adelphia' New York: Lippincott-Raven, 1 997: 1-1 0. 2. PreŽivetje bolnikov z rakom v Sloveniji 1963-199o. Ljubljana: onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo, 1 995. 3. lncidenca raka v Sloveniji 2003. Ljubljana: onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo' 2006. 4. Triche TJ. pathology of pediatric malignancies. ln Pizzo PA, editor. Principles and practice of pediatric oncobý. 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1993: 1 15-52' 5. Jereb B, AnŽič J. Pediatric oncology in Slovenia. Ped Hematol oncol 1996; 13 (5): a01-4. 6. Morgan ER, Murphy sB. care of children who are dying of cancer [editorial]. N Engl J Med 20OO;342'.347-8. 14 LEVKEMIJE oTRoŠxe ooge Janez Jazbec UVOD Levkem.ija je najpogostejše rakavo obolenje otrok in obsega 25-30 % vseh novo odkrĺtih rakov pri otrocih (1). V nekaj manj kot šestdéset letih od prve opisane začasne remisije bolezni, doseŽene ż uporabo kemoterapije (2), sta poznavanje bolezni in uspešnost zdravljenja levkemij dramatičnó napredovala. Sodobni načini zdravljenja omogočajo preŽivetj_e zs % vseh otrok, zboleĺih za levkemijo. Ker pa gre pri levkémiji-za'već, oiolbsto različnih bolezni, so med temi tudĺ oblike, pri katerih je móŽnost ozdravitve več kot 9O-odstotna, pa tudi take, pri katerih z na1sôdobnejšimi načini zdravljenja še vedno ne doseŽemo trajne ozdravitve ńiti pri ĺo % oolniłov' v za"anjin desetletjih je poznavanje bioloških značilnosti levkemične celice izjemńo napredovalo. Predvsem identifikacija genetskih razlik, med morfološko in imunofenotipsko identičnimi levkemičnimi celicamĺje bila osnova za revizijo klasifikacije levkemij s posledično novimi smernicami v zdravljenju (3)' Bolezen je posledica klonalne ekspanzije nezrelih celic limfoidne ali mieloidne vrste, katerih diferenciacija je blokirana na neki stopnji razvojav zrelo celico. Glede na dĺferenciacijski potencial jih delĺmo na -akutnď $izka stopnja diferenciacije) ĺn kronične (visoka stopnja diferenciacĺje) (.i). Morfološko delitev na limfoblastne (tudi limfatične oziroma nemieloolaitne) in mielo- blastne levkemije nadgĘuje imunofenotipska dĺagnostika, s katero oprede- limo antigenske značilnosti, značilne za stopnjo diferenciacije levkemične celice. Priotrocih tako poznamo: o akutno limfobtastno levkemijo (ALL), . akutno mieloblastno levlkemijo (AML), . kronično mieloično ĺevkemijo (KML)' Nevarnost, da bo človek v času svojega otroštva zbolel za eno od oblik lev- .kgT'j"' je 1 : 2000 (5), pri čemer je v okoli 80 % primerov pričakovati ALL. V Slovenijije v zadnjĺh 20 letih za to obliko levkemije zboleio povprečno 13 bolnikov letno (6, 7) AM| se pojavlja predvsem pri starejših otroiin in je pri nas v zadnjem desetletju obsegala 14o/o primerov levkemij, kar pomeni nekaj več kot 2 primera letno (7). KML se pri otrocih pojavi lő izjemoma, s primerom na nekaj |et, pľi čemer gre bodisi za KML, ŕot jo poznamo pri odraslih (z značino translokacijo t(9;22), Philadelphia), ali pa'za juvenilno mielomonocitno levkemijo (JMML), specifĺčno za otrošŔo obäobje. 15 NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Z veĄo groŽnjo nastanka levkemije so povezali številne dejavnike' Dokaz vplivď oěonośti je večje pojavljanje levkemij pri otrocih s konstitucijskimi g'enetskimi okvárami,-kot so na primer Downov sindrom, Fanconijeva äňemija, Bloomov sindrom, von Recklinghausnov sindrom .in somatska mutacila p-53 (tako imenovani Li-Fraumenijev sindrom). otrociz Downovim sinoromom so kar ZO-krat bolj ogroŽeni z levkemijo kot njihovi zdravi vrst- niki. Zanimivo je, da se pri otiocĺrl s trisomijo 2'ĺ v prvih treh letih Življenja |ógosteje po;aí1a megakarioblastna AML, pri starejših otrocih s tem sindro- lnď' pá preilaáu;e Áll. visota konkordanca levkem'lje pri monozigotnih ouojeŕir', i.1"1. s" úečina levkemij pri drugem dvojčku pokaŽe v prvem letu oo iqaua l'evkemije pri prvem, najverjetneje odseva bodisi skupno genetsko okvaró v prezigotnem ali intrauterinem obdobju ali pa metastazo, preneseno po skupnem placentarnem krvnem obtoku. Epidemiološki podatki kaŽejo, da ionizirajoče sevanje, izpostavljenost kemi- kalijam (npr' benzen, Baygon), virusom (Epstein-Barrov viľus, virus tipa l nuńane'T-celične levkem1ě oz. limfoma - HTLV-1) in bakterijam (Helicobac- ter pylori) morda lahko prispevajo k razrroju nekaterih tipov levkemij in limfäńov'pri odraslih in otrocih. kako odločilen je pomen izpostavljenosti áójavnirom okolja, bi lahko opredelili na podlagi velikih epidemioloških stűoi;, s katerimi so na primei Že ovrgli hipotezo, da je. izpostavljenost elektrbmagnetnim poljem pomemben nevarnostni dejavnik za nastanek otroške levkemije (B). Ena od hipotez za nastanek otroške levkemije predvideva, da je odločujoči áogodek v levkemogenezi nenormalen odziv organizma na običajne orüzoe. Aberanten oáziv na banalno okuŽbo tako sproŽi odločilni drugi, ńóśińatalni dogodek, ki pripelje do nastanka levkemije. Hipotezo podpirajo äóioemiolosre-stuoije, tiso pôtazale, da so otroci, zboleli za levkemijo, kot dbjenčti redkeje próbolevali okuŽbe, običajne za to obdobje, da so takrat imäli manj soóialnir' stikov (manjša izpostavljenost okuŽbam), da so bili prvoro;enói in da so bili manj cepljeni z nekaterimi vakcinami (9, 10)- Zado- vo1ive"etiološke raz1age za pó;av levkemije v več kot 90 % pa še vedno ni (3). Sp'ecifičen primer je-levkemija, ki se pojavi v obdobju dojenčka, pri kateri ióia izpostävljenosi dejavnikóm okolja po rojstvu verjetno minimalno vlogo iň ;e ńa;ver;ótneie priślo oo ključnih dogodkov Že intrzuterino. Rezultati štuoije, ri ;e izpostavila intrautárino izpostavljenost insekticidom (Baygon), govorijo v prid tej tezi (11). Genetski polimorfizmi različnih genov igrajo vlogo pri nastanku raznih vrst rakov in drugih bolezni' Tako jě bilo dokazano, da je nastanek nekaterih levkemij dojónčkovega obdobja povezan s polimorfizmom gena NQ01. Érooukťtegá gena je -vpleten v presnovo kinon vsebujočih benzenovih meta- 16 bolitov in flavonoĺdov (12)' Polimorfizem gena za encim metilen tetrahidro- folat reduktaza (MTHFR), ki je vpleten v presnovo folatov, je bil prav tako povezan z nevarnostjo za nastanek otroške levkemije (13). Študu polimorfiz- mov genov, vpletenih v posamezne poti presnove, in njihovih kompleksnih interakcij bo verjetno v prihodnosti odkril še nove nevarnostne dejavnike za nastanek |evkemije (Bohanec P, DolŽan V' Jazbec J _ v tisku). KLASIFIKACIJA LEVKEMIJ osnovna razdelitev levkemij temelji na morfoloških ĺn citokemičnih značilno- stih. V sredini sedemdesetih let prejšnjega stoletja je bil sprejet francosko- ameriško-britanski sistem (FAB), po katerem razlikujemo osem morfoloških podtipov akutne mieloblastne levkemije. AML z minimalno mieloidno diferen- ciacijo (podtip M0) je bila dodana pozneje, saj jo je brez dodatne uporabe imunofenotipizacijskih tehnik sicer nemogoče ločiti od ALL: Tabela. Klasifikacija akutnih mieloblastnih levkemij po francosko-ameriško- britanskem sistemu. MO nediferenciran mieloblast Mí minimalna mieloidna diferenciacija M2 mieloblastna z začetno diferenciacijo M3 akutna promielocitna levkemija lÝi4 mielomonoblastna M5 monoblastna M6 eritrolevkemija lÝl7 maegakarioblastna Klasifikacija po FAB razlikuje na osnovi morfoloških značilnosti tudi tri pod_ tipe ALL _ L1, L2 in L3 - vendar pa se je izkazalo, da klinično ni pomembne korelacije med morfološkimi značilnostmi, kĺ opredeljujejo tipa L1 in L2, ter imunofenotipskimi in genetskimi značilnostmi' Ker so slednje pomembnejše pri klinični obravnavi bolnikov z ALL, se pomen FAB pri ALL počasi umika novejšim, na genotipu in fenotipu bazirajočim shemam. lĄemaje tip L3, ki skoĘ praviloma kaŽe blaste, klizraŽajo površĺnske imunoglobulĺne in ĺmajo za genetsko osnovo svojega nastanka translokacijo onkogena C-MYC. Bolnike s to obliko levkemĺje je praviloma treba zdraviti po posebnih proto- kolih, ki so namenjeni zdravljenju levkemij celic B in Burkittovih limfomov. ALL z morfologijo L3 brez translokacije c-MYc je najverjetneje treba obrav- navati kot B-prekurzorske ALL (14). 17 Večina levkemičnih celicizraŻa antigene, ki so enaki kot pri normalnih lim- foidnih in mieloidnih celicah. S poznavanjem vzorcev ekspresije antigenov, značilnih za specifično stopnjo diferenciacije celice, lahko klasificiramo lev- kemije glede na stopnjo, na katerije prišlo do zastoja V procesu diferencia- cije. Tako lahko ALL razdelimo glede na celice, ki pripadajo bodisi celični liniji T ali B. Po celični liniji B pa lahko ALL nadalje razdelimo na zgodnjo levkemijo celic pre-B, levkemijo celic pre-B in celic B. Tudi celične levke- mije lahko podobno razdelimo na pre-T in T, vendar pa ima za razliko od levkemij celic B taka delitev klinično manjši pomen (3). PriAML ima imuno- fenotipizacija pomembno vlogo predvsem pri opredelitvi morfološko nezna- čilnih AML M0 in M7' V majhnem odstotnem deleŽu levkemične celice izra- Žajo tako za limfoidne kot za mieloidne celice značilne antigene, pri čemer pa gre lahko samo za koekspresijo enega aberantnega antigena, ki ni nujno slab prognostični dejavnik (1 5)' ali pa za prave bifenotipske levkemije. Klonalne kromosomske nepravilnosti lahko ugotovimo pri 80-90 % otroških levkemij. Zozirom na število kromosomov razlikujemo: o hiperdiploidne, pri katerih je število kromosomov na celico več kot 50 (indeks DNA je večji kot 1,16). Hiperdiploidnost je ugoden prognostični kazalec. Ena od moŽnih razlag za večjo dovzetnost teh celic za kemotera- pijo je zvečano intracelularno kopičenje metotreksata in njegovih aktivnih poliglutamatnih metabolitov (1 6). o Hipodiploidne, pri katerih je število kromosomov manjše od 45. Verjetnost, da bo zdravljenje neuspešno, je Velika in narašča obratno sorazmerno z manjšanjem števila kromosomov (17 ). Najpogostejše kromosomske nepravilnosti pri otroških levkemijah so reci- pročne translokacije, od katerih so nekatere fenotipsko specifične in so pro_ gnostično pomembne. Posledica translokacije je lahko premestitev proto- onkogena v bliŽino aktivne promotorske sekvence, kar ima za posledico večjo produkcijo proteina, ki ga protoonkogen kodira. Klasični primer take translokacije je t(B;1aXq24;q32.3) pri levkemij celic B. V tem primeru je protoonkogen MYC, ki je normalno na kromosomu B, prestavljen na kromosom 't4, pod kontrolo sekvence, ki sicer regulira ekspresijo gena za imunoglobulin. Posledica je večja ekspresija produkta, ki ga kodira MYC' ta pa je transkripcijski faktor, ki ob interakciji z drugim proteinom (MAX) vpliva na ekspresijo drugih genov, vključenih V proces celične proliferacije. Gen BCR_ABL, ki ga lahko najdemo pri KML in ALL, je posledica translokacije (9;22)Ga3a: q 1 1 ). Posled ica je nastanek kromosoma Ph iladel ph ia, katerega produkt je tirozin_kinaza' Le-ta je pri KML, značilni za odrasle, teżka 210- kD, pri otroški ALL pa 180-kD. V obeh primerih ima himerični protein transformacijski potencial, ki pa je v primeru krajšega produkta (ALL) bolj izraŻen, zaradi česar celica preskoči kronično fazo levkemt1e. V 20_25 % prekurzorskih B-celičnih levkemij naletimo na translokacijo TEL-AML í8 t(12;22)' otroci s translokacijo t so običajno stari od 2 do 9 let in imajo odlično prognozo. Za ALL dojenčkovega obdobja je značilna t(4;11), źa katero je poleg starosti bolnika značĺlna še hiperÍevkocitoza iń iz1emno slaba prognoza. Prĺ AML so pogostejše kromosomske nepravilnosti invezija inv(16)(p13;q22) in translokacije t(9;'11), t(B;22) in t(15;'l7). Slednja je značilna za akutno promielocitno levkemijo (M3). Translokacija je povezana z nastankom hĺmer- nega proteĺna PML-RARA, ki povzroči zastoj v diferenciaciji na stopnji promielocita hkrati pa celice tudi ne gredo v apoptozo. Če take celice izpo- stavĺmo all-trans retinoični kislini, lahko premostimo blokado v diferenciaciji, hkrati pa se tudi ponovno pojavi apoptotska aktĺvnost (18). Drugi mehanizmi levkemogeneze so aktivacija genov, ki preprečujejo apoptozo iň spreminjajo signale za stimulacijo rasti (RAS). Tudi izguba funkcije tumorsiklásifikacija WHo za razvrščanje primarnih tumorjev oŽ<, ki temelji preteŽno na morfoloških merilih, vključuje pa tudi imunohistoke- mične in molekularno genetske značilnosti (2) in navaja naslednje skupine: o embrionalne neoplazme - meduloblastom, supratentorialni primitivni nevroektodermalni tumor, atipični teratoidni rabdoidni tumor, ependimo- blastom, meduloepiteliom, nevroblastom; o astrocitomi_ pilocitni astrocitom, difuzni astrocitom, anaplastični astroci- tom, glioblastom); . oligodendrogliomi - oligodendrogliom, anaplastični oligodendrogliom; . mešani gliomi _ oligoastrocitom, anaplastični oligoastrocĺtom; o ependimoml - miksopapilarni ependimom, subependimom, ependi- mom, anaplastični ependimom; . tumorji horioidnega pIeteža - papilom pleksusa' karcinom pleksusa; o glionevronalni/nevronalni tumorji _ gangliogliom, disembriop|astični nevroepitelijskitumor, centralni nevrocitom, cerebelarni liponevrocitom; o pinealne neoplazme - pineocitom, pineoblastom, pinelani parenhimski tumorji z intermediarno diferenciacijo; . tumorji perifernih Eivcev - švanom, nevrofibrom, maligni tumor ovoj- nice perifernega Živca (angl. malignant peripheral nerue sheath tumor, . tumorji mening - meningeomi, hemangiopericitom. Embrionalne neoplazme vzniknejo iz nediferenciranih in nezrelih nevroepi- telijskih celic z različno sposobnostjo diferenciacije. obsegajo četrtino vseh tumorjev oŽ. ľłeonje uvrščamo pet entitet tumorjev. Tri entitete - infraten- torialni PNET ali meduloblastom, supratentorialni PNET in ependimoblastom - imajo histološke značilnosti drobnoceličnih okrogloceličnih tumorjev z različnim potencialom diferenciacije. Drugi dve entiteti- meduloepiteliom in atipični teratoidni radboidni tumor (ATRT) _ kaŻeÍa drugačne histološke značilnosti. Med embrionalne neoplazme uvrščamo tudi nevroblastom, ki pa največkrat zraste zunaj oZ (3). 30 Meduloblastom (MB)je najpogosĘŠa maligna neoplazma oŻpri otrocih, in sicer najpogosteje v starosti 14 let: pozneje ga je manj, v starosti 'ĺ0-40 let celo za polovico. Zraste pod tentorijem v malih moŽganih, najpogosteje v vermisu oz. osrednjem delu malĺh moŽganov (3). Patohistološko razlikujemo tri osnovne podtipe; klasični MB, dezmoplastĺčniĹ nodularni MB in velikocelični anaplastični MB. Klasični MB običajno vznikne v vermisu, medtem ko dezmoplastičnĺ pogosteje zraste v malomoŽganskih poloblah in je pogostejši pri mladostnjkih. MB pogosto zaseva znotraj oŻ, v meninge in likvor. Zasevanje zunaj oŻje moŽno, vendar zelo redko. Je hudo maligen, kemosenzitiven in radiosenzitiven, bolnika ni mogoče pozdraviti le z operacijo. Več desetletijje bilo standardno zdravljenje pooperacijsko obse- vanje kraniospinalne osiz dozo 35-36 Gy, in dodatnim obsevanjem zadnje kotanje do skupne doze 54-56 Gy. Gre za visoke obsevalne doze, zato se je tudi pri bolnikih, pri katerih je bil opisan način zdravljenja učinkovit (bolniki z MB s standardnim tveganjem), zaćelo uveĺjavljati zdravljenje s kemotera_ pijo, da bi zmanjšali dozo kraniospinalnega obsevanja. Cĺlj uporabe kemo_ terapije pri majhnih otrocih pa je bil odloŽitev ali celo opustitev obsevanja, da bizmanjšali pozne posledice zdravljenja' Pokazali so, da le zmanjšanje doze kraniospinalnega obsevanja signifikantno zveča pogostost relapsov pri bolnikih z MB s standaľdnim tveganjem (4,5), medtem ko lahko dozo kraniospinalnega obsevanja varno zniŽamo (23,4 Gy) ob dodatku adjuvantne kemoterapije (6), saj tako ohranimo zadovoljivo S-letno preŽivetje brez ponovĺtve boleznĺ (event free suruival, EFS = 79 o/o). Tako se je zdravljenje z niĄo dozo kraniospinalnega obsevanja in adjuvantno kemoterapijo uveljavilo kot standardno pri bolnikih z nemetastatskim MB. V nasprotju z dobrimi rezultati zdravljenja bolnikov z MB s standardnim tveganjem pa je uspešnost zdravljenja bolnikov zMB z velikim tveganjem (metastatski MB, velik pooperacijski ostanek > 1,5 cm2), zlasti tistih z meta- statsko boleznijo, ki še vedno ne zadovoljuje. Medtem ko je velik poopera- cijski ostanek pri bolnikih, kl so zdravljenizgolj s pooperacijskim obsevanjem, neugoden napovedni dejavnik (7), pa se zdi, da velikost pooperacijskega ostanka izgubi svojo napovedno vrednost ob uporabi adjuvantne kemotera- plje (B' 9) in se uspešnost zdravljenja pribliŽa tisti pri bolnikih s standardnim tveganjem. Uspehi zdravljenja metastatskega MB pa so še vedno nezado- voljivi in EFS je še večinoma manjša od 50% (9, 10). Poseben problem je zdravljenje majhnih otrok z MB, ki je Že samo slabo uspešno, dodatna teŽava pa so pozne nevropsihološke posledice zaradi obsevanja v zgodnjem otroštvu. Da bi se temu obsevanju izognĺli, bodisĺ odloŽili na pozneje ali pa v celoti opustili, vse kolaborativne skupine upo- rabljajo kemoterapijo. Z iĄemo nemške študije HlT-sKK 92, v kateri so uporabljali metotreksat intraventrikularno, so vse druge doslej pokazale, da 31 pomeni opustitev obsevanja in uporaba zgolj kemoterapije hudo tveganje ponovitve bolezni. Nekatere kolaborativne skupine preučujejo uporabo in- ienzivne kemoterapije in majhnih doz kraniospinalnega obsevanja (18 Gy) ali obsevanjazadnje kotanje, druge pa uporabo visokodozne kemoterapije in obsevanja le zadnje kotanje (3). s u pratentorial ni primitivni nevroektodermal ni tu mor (sPN ET) je hudo máligen embrionalni tumor, ki zraste v poloblah velikih moŽganov.ali YPj- nealńi regiji (pinealoblastom). Je redek tumor (2-3% vseh tumorjev oZ)' lma podđbne biološke in klinične značilnosti kot MB, vendar je lokalno in- vazivnejši, še posebej pri mlajših bolnikih (11"l2), katerih deleŽ je večji kot pri bolnirih z MB (več kot polovica otrok s sPNET je mlajših od 5 let) (12). FreŽivetje bolnikov s sPNET je znatno slabše kot z MB' Poročajo o 30-od- stotnem S-letnem preŽivetju in boljšem (S7-odstotnem) S-letnem preŽivetju pri otrocih, starih več kot 1 ,5 leta (13). V 17-3o% sPNET vznikne v pinealni regiji (12, ',ĺ4), govorimo o pinealo- blastomu. PreŽivetje bolnikov s pinealoblastomom je znatno boljše od pre- Živetja bolnikov sPNET (12). Malo je dokazov o vplivu dobre kirurške odstranitve tumorja na izid zdrav- ljenja. Vloga kemoterapije še ni povsem jasna, vendar raziskave kaŽejo, da j-e senrr kemosenzitiven (13, 15, 16). Zdi se, da je kraniospinalno obseva- nje z dodatnim obsevanjem leŽišča tumorja temelj zdravljenja sPNET in da sô z manjšanjem doze kraniospinalnega obsevanja preŽivetje pomembno zmanjša (14). Zaradi slabega preŽivetja bolnikov s sPNET so vsi otroci deleŽni kraniospinalnega obsevanja in kemoterapije. Da bi vsaj nekoliko zmanjšali verjetnost ponovne rasti tumorja, celo majhne otroke največkrat zdravimo vsaj z lokalnim obsevanjem. Atipični teratoidni rabdoidni tumor (ATRT)je redek, hudo maligen tumor s kompleksno in raznoliko histološko sliko. Zraste preteŽno pri otrocih do 3. leta starosti, rabdoidni največkrat sicer v ledvici, druga najpogostejša lokacija pa je oŻ. Tu se lahko pojavlja kjerkoli vzdolż nevralne osi, najpogosteje v maĺih moŽganih, poloblah velikih moŽganov in v cerebelopontinem kotu. Kadar vznikne v malih moŽganih, ga je včasih teŽko razlikovati od MB. V 1o_15 % se rabdoidni tumor ledvic pojavlja v povezavi z ATRT v oŽ. lzvorna celica, iz katere vznikne, ni znana, v njegov nastanek pa je nedvomno vpleten tumor supresorskigen hSNFS/lNl1 na 22' kromosomu (17, 18). ATRT hitro raste, pogosto diseminira znotraj oŽ in ima slabo prognozo. Potrebno je agresivno multimodalno zdravljenje. Ependimoblastomje redek tumor, ki običajno zraste pri majhnih otrocih v poloblah velikih moŽganov (v lateralnih ventriklih). Zdi se, da rrznikne iz nevro_ 32 epitelijskih celic periventrikularnih področij. Natančna incidenca ni znana, ker so v preteklosti ta tumor pogosto opredelili kot PNET ali anaplastični ependimom. Zelo hitro raste, pogosto zaseva v leptomeninge in se dostikrat konča s smrtjo' Potľebno je agresivno zdravljenje (17, 18\. Meduloepiteliom je zelo redek tumor, ki vznikne v prvih petih letih Življenja supra- ali infratentorialno (18). Nevroglijske neoplazme so najpogostejše neoplazme oŻ. Astrocitomi obsegajo polovico (40-55 %) tumorjev oŻ pri otrocih. Njihova incidenca skozi otroštvo je stalna. PribliŽno polovĺca (53 %) jih zraste supra- tentorialno ('1). Po klasifikac1iWHo jĺh razdelimo v štiri stopnje: pilocitni astrocitom (gradus l)' difuzni astrocitom (gradus ĺl), anaplastični astrocitom (gradus lll) in gliobla- stom (gradus lV). Astrocitome gradusov l in ll uvrščamo med malomaligne gliome (angl. low grade gliomas, LGG), astrocitome gradusov lll in lV pa med hudo maligne gliome (angl. high grade gliomas, HGG). V praksi astrocitome delimo tudi na difuzne astrocitome (fibrilarni astrocitom, anaplastični astrocitom, glioblastom) in druge astrocitne tumorje (pilocitni astrocitom, pleomorfni ksantoastrocitom, subependimski gigantocelični astrocitom). Pri difuznem astrocitomu meje tumorja neostro prehajajo v zdravo moŽgansko tkivo; ta entiteta zĄema zvezni spekter diferenciacije in gradusa (gradus ll-lV). Difuzni astrocitomi, ki se pojavljajo pri otrocih, so večinoma hudo maligni (gradus lll ali lV) in se najpogosteje pojavijo v moŽ- ganskem deblu (18). Drugi gliomi obsegajo do 10 % opredeljenih tumorjev oŽ. ľrĺeon|e prištevamo oligodendrogliome in mešane gliome (oligoastrocitom in anaplastični oligoastrocitom). V literaturi pogosto niso nadalje opredeljeni (1). oIigodendrogliomi so dobro diferencirani tumorji, ki zrastejo preteŽno v moŽganskih poloblah pri odraslih. Pri otrocih so redki, poleg tega nekateri drugi tumorji kaŽejo značilnosti oligodendrogliomov in je moŽno, da so neka- teri primeri napačno razvrščeni v to skupino. Glede na stopnjo diferenciacije jih delimo v oligodendrogliome (gradus ll) in anaplastične oligodendrogliome (gradus lll). Malo maligni gliomi (LGG) obsegajo 30-40 % vseh primerov primarnih tumorjev oŽ, njihova letna incidenčna stopnja je 10_12 primerov na milijon otrok (19). Pojavljajo se pri otrocih vseh starosti, neredko v povezavi z ne- katerimi dednimi boleznimi kot so NF-1, tuberozna skleroza in Li-Fraumeni- jev sindrom. LGG, zlasti optičnegaŻivca in diencefa|ona, se pojavijo pri kar 5_15 %o bolnikov z NF-1 (20_22) in do 50 % bolnikov z gliomom optičnih potiima NF-l (23,24). 33 Med gliomi so pri otrocih najpogostĄši pilocitni astrocitomí, ki največkrat vzniknejo v malih moŽganih, optični poti, hipotalamusu, moŽganskem deblu ali središčnih strukturah v globini polobel velikih moŽganov (v bazalnih gan- glUih). Če se pilocitni astrocitom razširi znotrď1oŻ,kar je redko, ga imenuje- mo diseminirani pilocitni astľocitom; najpogostejši je pri majhnih otrocih s tumorji hipotalamusa in kiazme ('ĺ9). Terapija izbire pri malo malignih gliomih je kirurška odstranitev, tako ob prvi diagnozi kot ob ponovitvah boleznĺ, razen v nekaterih jasno opredeljenih primerih, ko kirurška odstranitev (ali celo biopsija) ni indicirana. Neresekta- bilni gliomi optične poti z dorzalnim širjenjem pri bolnikih z NF-'ĺ so po pra- vilu LGG, običajno pilocitni astrocitomi, in na CT posnetku so tipično hipo- denznĺ' V teh primerih biopsija ni potrebna' Kadar obstaja dvom in navedeno merilo ni izpolnjeno, je indicirana vsaj biopsija tumorja (19). Ker so LGG večinoma relativno dobro omejeni od okolnega moŽganskega tkiva, jih je večinoma mogoče v celoti operacijsko odstraniti. Popolna od- stranitev iz polobel velikih moŽganov je moŽna v 90 o/o, iz malih moŽganov pa v 213 primerov (25,26). Dodatna terapija po popolno odstranjenem LGG ni potrebna in dolgoročno preŽivetje dosega okoli 90 o/o (25, 27_31). Vendar pa tudi po popolni odstranitvi LGG lahko pri manjšem deleŽu bolnikov tumor znova zraste; zato je potrebno dolgoročno spremljanje. Številne LGG zaradi njihove lokacije ni mogoče odstraniti v celoti; operacijski poseg je zato pogosto omejen na biopsijo. Dejavnikov, ki bi napovedovali, ali bo nadaljnji potek bolezni indolenten ali agresiven, ne poznamo in ni znano, ali vsi LGG prej ali slej terjajo zdravljenje. Spontana involucija je zelo redka, moŻna je pri bolnikih z NF_'t. Pri ostalih bolnikih regresijo tumorja neredko opazimo po poprejšnji delni resekciji ali biopsiji (19). Ceprav se je pri neoperabilnih tumorjih obsevanje uveljavilo kot standardno zdravljenje, optimalno zdravljenje še vedno ni dogovorjeno. Vpliv obsevanja na preŽi- vetje in EFS ni znan in medtem ko se je pri določenih skupinah odraslih z delno odstranjenimi LGG obsevanje izkazalo za učinkovito (boljše preŽive- tje)' je vpliv obsevanja na preŽivetje otrok z LGG manj zanesljiv (27 ' 32-35)' Kljub signifikantno večjemu EFS, dokazanemu v nekaterih študijah pri obsevanih bolnikih, pa obsevanje neposredno po operaciji ni prav nič izboljšalo preŽivetja (27, 32)' Pri gliomih optične poti obsevanje pomaga stabilĺzirati ali celo izboljšati vid. Da bi se pri majhnih otrocih izognili obsevanju, se je za zdravljenju pri LGG uveljavila kemoterapija, zlasti otrok z gliomi vidne poti. Dokazano je, da je s kemoterapijo mogoče kratkoročno zaustaviti rast tumorja, ni pa znan njen dolgoročni vpliv' Zato običajno merilo učinkovitosti zdravljenja, to je odziv tumorja na kemoterapijo, najverjetneje tu ni najprimernejše, primernejše je čas trajanja stabilne bolezni (24). 34 Ker dokazi o dolgoročni učinkovitosti adjuvantnĺh oblik zdravljenja pri LGG niso trdni in ker so LGG pravzaprav prej kronična kot neposredno Žĺvljenje ogroŽajoča bolezen (ko pridejo zelo do izraza pozni učinki zdravljenja, zlasti obsevanja ali agresivne kirurške terapije), se tudi v tistih primerih, ko tumor ni v celoti odstranjen, neposredno po operaciji večinoma ne odločimo za kakršnokoli dodatno zdravljenje, ampak le za natančno spremljanje (19). Za pooperacijsko zdrav|jenje se prĺ neoperabilnih ali delno odstranjenih LGG odločĺmo, le kadar jih spremljajo hudi nevrološki simptomi (npr. dien- cefalni sindrom, Žariščni nevrološkĺ izpadi, krči, znaki povišanega intrakra- nialnega pritiska), pri večjih otrocih za obsevanje, saj je verjetnost za rast tumoľja med kemoterapijo pri večjih otrocih večja (24), pričakovane pozne posledice obsevanja pa manjše. Pri majhnih otrocih in pri otrocih z NF-1, pri katerih je tveganje za nastanek vaskulopatije in sekundarnih tumorjev po obsevanju večje, pa se, nasprotno, večinoma odločimo za kemoterapijo in se obsevanju skušamo izognitialiga vsaj odloŽitĺ. Prognoza pri neoperabilnih LGG je bistveno slabša kot prĺ LGG, odstranjenih v celoti: zgodnje napredovanje bolezni je pogosto, '10-letno preŽivetje je 15-SO-odstotno (26, 29, 31, 36-38). Hudo maligni gliomi (high grade gliomas - HGG) so pri otrocih redki; ob- segajo pribliŽno 15 % vseh primerov primarnih tumorjev oŽ. lanto se po- javljajo v katerikoli starosti, vendar so pri majhnih otrocih izjemno redki. Maligni gliomi pri otrocih se od tistih pri odrastih precej razlikujejo; najpo- membnejša značilnost je' da večinoma ne vzniknejo iz prej obstoječega LGG in večina malo malignih ne preide v hudo malĺgne, kar je značilno za gliome pri odraslih (18). Med HGG prištevamo vse tumorje s histološkimi značilnostmi glialnega iz- vora in značilnostmi hudo maligne neoplazme _ anaplastični astrocitom (gradus lll), gĺioblastom (gradus lV), gigantocelični glioblastom (gradus lV), glioblastom s sarkomatozno komponento (gradus lV), anaplastični oligo- dendrogliom (gradus lll), maligni oligoastrocitom (gradus lll), gliosarkom (gradus lV) in gliomatosis cerebri (gradus lll) (39). Najpogosteje zrastejo supratentorialno (v poloblah velĺkih moŽganov, sre- diščnih strukturah diencefalona (talamus, hipotalamus, lll. ventrikel) ali v bazalnih ganglijih). lnfratentorĺalni HGG so pogosto v moŽganskem deblu in so neredko biopsiji nedostopni; kljub temu jih zaradi pogosto značilnega videza uvrstimo med gliome (HGG) moŽganskega debla (39). Klinični sĺmptomi in znaki se pri HGG ponavadi pojavijo naglo. HGG se lahko pojavljajo v povezavi z raznimi dednimi stanji, kot so NF-1 ali NF-2, in sindromi, kot so Li-Fraumenijev, Gorlinov, Turcotev, Taybi-Rubin- steinov, Lindauov in Bloomov (39). 35 Kljub agresivnemu multimodalnemu zdravljenju, vključno z operacijsko od- stŕanitvijo tumorja, kemoterapijo in obsevanjem, ostaja prognoza pri HGG slaba' drez specifičnega onkološkega zdravljenja je obdobje brez napredo_ vanja bolezni 6 mesecev; podvoji se pri bolnikih, po operaciji zdravljenih z obsevanjem. Le multimodalno agresivno zdravljenje, ki zajema radikalno odstranitev tumorja, obsevanje in intenzivno kemoterapijo, je lahko uspešno, zlasti pri fokalnih końikalnih tumorjih (40,41). Ependimomi so tretji najpogostejši tumorji oŻ Qa PNET in gliomi). P1 otro- ci'h obsegajo 6_10% tumorjev oŹ, njihova letna incidenčna stopnja je 3 pri- meri na ńiiijon. Najpogostejši so v prvih 4 letih Življenja, po B. letu starosti so redki, priodraslih še redkejši (42). znani so 4 podtipi. miksopapilarni ependimom (gradus l), subependimom (gradus l), ependimom (gradus ll) in anaplastičniependimom (gradus lll)' Miksopapilarni ependimom se pojavlja preteŽno v področju filum termi- nale, subependimom pa intraventrikularno, oba preteŽno pri odraslih (42). Pri otrocih se pojavljata ependimom in anap[astiěni ependimom, ki zra' steta kjerkoli v vóntrikularnem sistemu moŽganov in spinalnem kanalu, naj- večkrai (v 60 %) v lV. ventriklu (a2). Rast tumorja v cerebelopontinem kotu ali širjenje v cisterno magno govori V prid ependimoma. Zelo redko ependi_ mom zraste ektopično, brez povezave z Ventrikularnim sistemom. Ependimomi se radi širijo znotraj |ikvorskega prostora in skoraj četrtina bol_ níkov ima ob diagnozi ieptomeningealne metastaze. Kljub temu jih večina recidivira lokalno in izoliranioddaljeni relapsi so redki (do B %) (42). Ependimom je pogostejši od anaplastičnega ependimoma, ie pa razmejitev med obema teŽká, ker ni jasnih in enotnih patohistoloških razmejitvenih meril in v več kot polovici primerov je uvrstitev neskladna (43)' Zato tudi ni mogoče dati zanesljivih zaključkov o prognostičnem pomenu nekaterih hi- stoloških pokazateljev, kot je stopnja anaplazije. Zdi se, da je pomemben prognostični dejavnik starost otroka in da je S-letno preŽivetje ótrot< z ependimomom, starih manj kot 3 ali 4leta, slabše (1248 % proti 55-83 %) (4449) in da je celo v skupini malih otrok preŽivetje pri starejših od enega leta boljše kot pri otrocih do prvega leta starosti (S-letno preŽivetje prvih je 63_odstotno, pri drugih 26-odstotno) (50). Druge študije vpliva siarosti na preŽivetje niso potrdile (43' 51). Ni zanesljivih pokazate|jev o vplivu lokacije (infra- ali supratentorialne) na preŽivetje (42),le širjenje v cerebelopontini kot (52) ga zanesljivo slabša, najverjetneje ker je te tumorje večinoma v celoti teŽko odstraniti. Najpomembnejši znani prognostični dejavnik je obseg resekcije tumorja; preŽivetje bolnikov je boljše' če je tumor v celoti odstranjen (43,4547,49, 50, 53, 54)' Pri teh bolnikih znaša 5_letno preŽivetje 60-89 o/o, pri bolnikih, katerih tumor je bil odstranjen le 36 delno, pa2146 %' Le redke študije niso dokazale vpliva stopnje odstranje- nosti tumorja na preŽiveť1e (44, 51' 55). Prognostični pomen ima le radio- loška ocena pooperacijskega ostanka, ne pa ocena kirurga o stopnji resekcije (56). Zdravljenje ependimoma je v prvi vrsti operacijsko. Ker stopnja resekcije tumorja bistveno vpliva na preŽivetje bolnika, skušamo tumor odstranitĺ v celoti, kadar je le mogoče in dovoljVarno. Nekateri svetujejo zgodnjo oceno pooperacijskega ostanka; če odstranitev ni popolna predlagajo vnovično operacijo. Na Žalost je popolna odstranitev pogosto zelo teŻka alĺ celo ne- mogoča, premnogokrat pa ni dovoljvarna. Standardno pooperacijsko zdravljenje je obsevanje (vsaj a5 Gy), ki zagota- vlja boljši lokalni nadzor rasti tumorja' Ker ependimom večinoma recidivira lokalno, izolirani oddaljeni recidivi pa so redki, je večina opustila kraniospi_ nalno obsevaĄe (42). Napredek obsevalnih tehnik (konfoľmalno, stereotak- tično obsevanje) omogoča rabo višjih obsevalnih doz majhnih volumnov z minimalno poškodbo okolnega tkiva, kar je posebej pomembno pri obsevanju majhnih otrok. Zdi se, da ima manjša skupina bolnikov z ependimomom, odstranjenim v celoti, korist od odloŽenega obsevanja, vendar natančna merila za opredeli- tev te skupine niso znana. odloŽĺtev (57) ali celo opustitev obsevanja (5B) pa sta nedvomno moŽna pristopa k zdravljenju majhnih otrok z ependimomom' Korist kemoterapije pri bolnikih z ependimomom ni bila nikoli dokazana; edina opravljena randomizirana študija ni pokazala, da bi poobsevalna ke- moterapija izboljšala preŽivetje bolnikov z ependimomom (59). Tudi retro- spektivne študije niso pokazale, da bi kemoterapija izboljšala preŽivetja ali EFS. odziv ependimoma na kemoterapijo, tudĺ visokodozno, je slab (42). Kljub temu je kemoterapija standardno pooperacijsko zdravljenje malih otrok z ependimomom, ko se skušamo izogniti obsevanju ali ga vsaj odlo- Žiti. Trenutno kemoterapijo priporočĄo za pooperacijsko zdravljenje malih otrok in pri bolnikih z rezidualnim tumorjem, da bi spodbudili drugo opera- cijo, ki naj bi popolnoma odstranila tumor. Zdi se, da je veliko vzrokov za rezistenco ependimoma na kemoterapevtike. Na Žalost se večina ependimomov ponovi, S-letno preŽivetje je 36-64-odstot- no, 10-letno pa 47-odstotno (42). Tumoľji zaľodnih celic (germinativnocelični tumorji- GcT) so redke neo- plazme oz,ki se pojavljajo z letno incidenčno stopnjo 1_3 na milijon otrok' Zrastejo v središčni črti: pinealna, selarna regija, lll. ventrikel, hipotalamus, redko hrbtenjača. Več kot polovica je benignih (teratomi). Ti so najpogostejši v pinealni regiji in jih največkrat najdemo pri novorojenčkih ali malih otrocih. Lahko so zreli 37 ali nezreli (vsebujejo elemente nezrele nevroglije). Med malignimi GCT oŽ so najpogostejši germinomi, ki so največkrat supraselarno, v predelu bazal- nih ganglijev ali hipotalamusa. Redkejše maligne komponente tumorja so embrionalni karcinom in tumor rumenjakove vrečke, še redkejšije horiokar- cinom. Pogosoto (v 30 %) so multifokalni, zrastejo npr. na dveh mestih hkrati (supraselarno in v pinealni regiji). V manj kot 10% so metastatski z multifokalno prizadetostjo, največkrat znotraj ventrikularnega sistema. Lahko izločajo beljakovine - tumorske označevalce (betahorionski gonado- tropin - 9hCG in alfafetoprotein _ oFP)' kijih v zvišani koncentraciji najdemo v likvorju in krvi bolnika, kar je pomembno za postavitev diagnoze. Tedaj govorimo o secernirajočih GCT. Cistiteratomi in germinomi običajno nimajo markerjev (>imajo negativne markerje<), medtem ko so markerji zvišani v krvi pri pribliŽno B0 %, v likvorju pa pri več kot 60 % bolnikov z malignimi negerminomatoznimi GcT oŽ (60). Sodobni pristop k obravnavi suma na intrakranialni GCT (anamneza, endo- krini znaki, slikovne preiskave) zagovarja določitev koncentracije tumorskih markerjev, in če gre za secernirajočĺ tumor, zdravljenje s primarno kemote- rapijo (pred operacijo). Če tumorskĺh markerjev ni, je standardni pristop zdľavljenja kirurški, od rezultatov histološkega pregleda tkiva pa je odvisno, alije potrebno še pooperacijsko zdravljenje (60)' V pribliŽno eni četrtini primerov teh tumorjev najdemo več kot en histološki tip. Terapijo in prognozo v teh primerih določa najbolj malĺgna komponenta (60). oblika zdravljenja pri malignih GCT in prognoza sta odvisni od histološkega podtipa (germinom ali secernirajoči GCT) in razširjenosti tumorja (lokalizi- rani/metastatski). Standardno zdravljenje germinomov je kraniospinalno obsevanje. Ugotovili so, da se večina relapsov pri bolnikih z germinomi, ki so zdravljeni s kemo- terapijo in fokalnim obsevanjem, pojavi v ventrikularnem sistemu (61, 62) in zdi se, da se obsevanju ventrikularnega sistema (kadar se za kraniospinalno obsevanje ne odločimo) ni mogoče izogniti. Zgolj kemoterapija (brez obse- vanja) namreč ne zaustavi lokalne rasti tumorja (63)' Prognoza je dobra in S-letno preŽivetje okrog 9O-odstotno (60). Zdravljenje pri secernirajočih GCT (tumor rumenjakove vrečke, horiokarci_ nom, embrionalni karcinom) obsega intenzivno kemoterapijo in fokalno ob- sevanje (v primeru lokalizirane bolezni) oziroma kraniospinalno obsevanje (v primeru metastatske bolezni). PreŽivetje je slabše kot pri germinomih, 30-60-odstotno (60). Tumorji horioidnega pleteža zajemajo spekter neoplazem, od dobro dife- renciranih papilomov (gradus l) do anaplastičnih tumorjev z minimalno epitelijsko diferenciacijo oz. karcinoma pleksusa (gradus lll)' Največkrat 38 Vzniknejo V stranskih ventriklih, redkeje v lll' Papilomi lahko zaradi izločanja likvorja ali obstrukcije povzročijo hidrocefalus (17, 18). Nevronalni in glionevronalni tumorji, med katere uvrščamo gangliogliom (gradus l), centralni nevrocitom (gradus ll), dezmoplastični infantilni ganglio- gliom/astrocitom (gradus l) in disembrioplastični nevroepitelijski tumor (gra- dus l)' so redkĺ (18). Pinealni parenhimski tumorji vzniknejo iz pineocitov in obsegajo do ene četrtine primerov tumorjev, ki zrastejo v področju pinealne Žleze (češarike). So različne stopnje malignostĺ, pineocitom (gradus ll), pinealni parenhimski tumorji s srednjo stopnjo diferenciacije (gardus lll), pineoblastom (gradus lV). Pineoblastomi se preteŽno pojavljajo V prvem desetletju Življenja in jih včasih najdemo pri bolnikih s familiarno (bilateralno) obliko retinoblastoma, t.i. trilateralni retinoblastom sindrom. Bolj diferencirani obliki se pogosteje pojavljata pri odraslih' Druge neoplazme v pinealnem področju, ki ne vznik- nejo iz pineocitov, so astrocitomi, tumorji zarodnih celic in embrionalne neo- plazme (18). Drugi opredeljeni tumoľii ož (germinativni izključeni) imajo še manjšo incidenco kot ependimomi. Večina ni malignih. Najpogostejši v tej skupinije kraniofaringeom, to.je epitelijski tumor, ki zraste v predelu hipofize (iz Rath- kejevega Żepa)' V to skupino uvrščamo tudi pinealne tumorje in menin_ geome (18). LITERATURA 'ĺ ' Stiller CA, Bleyer WA. Epidemiology. ln: Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"'ed. London: Arnold, 2004: 35-49. 2. Kleihues P, Cavanee WK. Pathology and genetics of tumours of the nervous system. Lyon: IARC Press, 2000. 3. Küh| J, Doz F, Taylor RE' Embryonic tumors' ln: Walker DA' Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold,2004: 314-30. 4. Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL, Boyett JM, Krischer J, Aronin P, et al. Low-stage medulloblastoma: final analysis of trial comparing standard dose with reduced-dose neuraxis irradiation. J Clin Oncol 2000; 18: 3004-1 1 . 5. Bailey CC, Gnekow A, Wellek S, Jones M, Round C, Brown J, et al. Prospective rando- mised trial of chemotherapy given befoľe radiotherapy in childhood medulloblastoma. lnternational society of pediatric oncology (SIOP) and the (German) Society of pediatric oncology (GPO): SIOP ll. Med Pediatr Oncol 1995: 25:166-78. 6. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, Vezina LG, Allen JC, Ris MD, et al. Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 1999; 17: 2127-36. 7. Bourne JP, Geyer R, Berger M, Griffin B, Milstein J. The prognostic significance of post- operative residual enhancement on CT scan in pediatric patients with medulloblastoma. J Neurooncol 1992; 14: 263-70. 39 B. Packer RJ, Sutton LN, Elterman R, Lange B, Goldwein J, Nicholson HS. outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU and vincristine chemotherapy. J Neurosurg 'ĺ994; 81: 690-8' 9. Kortmann RD, Kühl J, Timmermann B, Mittler U, Urban C' Budach V, et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in child- hood: resuits of the German prospective randomized trial HIT '91. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46 269-79. 10. zelÍzer PM, Boyett JM, Finlay JL, Albright AL, Rorke LB, Mi|stein JM, et al. Metastasis stage, adjuvani treatment and residuat treatment are prognostic factors foľ medullo- blaštoma in children: conclusions from the Children's cancer group 921 randomized phase lll study. J Clin Oncol 1999; 17: 83245' 11. Dirks PB, Harris L, Hoffman HJ, Humphreys RP, Drake JM, Rutka JT. Supratentorial primitive neuroectodermal tumors in children. J Neurooncol '1996;29'.75-84. 'ĺ2. Cohen BH, Zeltzer PM; Boyett JM, Geyer JR, Allen JC, Finlay JL, et al. Prognostic factors and treatment results for supratentorial primitive neuroectodermal tumors in children using radiation and chemotherapy. A children's cancer group randomized trial. J Clin Oncol 1995; 13: 1687-96. 13. Kühl J, Müller HL, Berthold F, Kortmann RD, Deinlein F, Maass E, et al. Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: results of the German pilot trial HlT'BB/89. Klin Paediatr í99B; 2'l0: 227-33. 14. Timmermann B, Końmann RD, Kühl J, Meisner C, Dieckmann K, Pietsch T, et al. Role of radiation therapy in the treatment of supratentorial PNET in childhood: results of the pro- spective German brain tumor trials HIT 'BB/'89 and HIT '91. J Clin oncol 2002; 20:842-9. '15. Pendergrass TW, Milstein JM, Geyer JR, Mulne AF, Kosnik EJ, Morris JD, et al. Eight drugs iń one day chemotherapy for brain tumors: experience in 107 children and ratio- ' nale for preirradiation chemotherapy. J Clin oncol'ĺ9B7; 5: 1221_31' 'ĺ6. Cohen BH, Packer RJ. Chemotherapy for medulloblastomas and primitive neuroectodermal tumors. J Neurooncol 1996; 29: 55-68. 'ĺ7. Michalsky A, Garré ML. lnfant brain tumors. ln: Walkeĺ DA, Perilongo G, Punt JAG' Tay- lor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold, 2004: 359-69. 18. Giangaspero F, Wiestler OD. Pathology and molecular classification. ln: Walker.DA, Perilöngo G, Punt JAG, Taylor RE, ediiórs. Brain and spinal tumors of childhood. í"ted. London: Arnold, 2004: 80-95. 'ĺ9. Gnekow AK, Packer RJ, Kortmann RD. Astrocytic tumors, low grade: general considera- tions. ln: walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold, 2004: 245-58' 20. Riccardi V. Neurofibromatosis: past, present and future. N Engl J Med 1991; 324:1283-5' 21. Lewis G, Gerson L, Axelson K, Riccardi V, Whiford R. Von Recklinghausen neurofibro- matosis ll. lncidence of optic gliomata. Ophtalmology 1984; 91 : 929-35. 22. Vinchon M, Soto-Ares G, Ruchoux M, Dhellemmes P. Cerebellar gliomas in children with NF-'ĺ : pathology and surgery. Childs Nerv Syst 2000; 16:417_20. 23. Capelli G, Grill J, Raquin M, Pierre-Kahn A, Lellouch-Tubiana A, Terrier-Lacombe MJ, et al. Long{erm follow up of 69 patients treated for optic pathway tumours before the chemotherapy era. Arch Dis Child 't998; 79: 334-8. 24. Packer R, Ater J, Allen J, Phillips P, Geyer R, Nicholson HS, et al. Carboplatin and vincristine chemotherapy for children with newly diagnosed progressive low-grade gliomas. J Neurosurg 'ĺ997; 86: 747_54. 40 25. Hirsch JF, Rose C, Pierľe Kah A, Pfister A, Hope Hirsch E. Benign astrocýic and oligo- dendrocýic tumors of the cerebral hemispheres in children. J Neurosurg 'l989; 70: 586-72' 26. Smoots D, Geyer J, Lieberman D, Berger M. Predicting disease progression in childhood cerebellar astrocytoma. Child Nerv Syst 1998; 14: 636-48. 27. Pollack l, Claassen D, Al-Shboul Q, Janosky J, Deutsch M. Low-grade gliomas of the cerebral hemispheres in children: an analysis of 71 cases. J Neurosurg 1995, 82: 53f-{7 . 28. West C, Gattamaneni R, Blair V. Radiotherapy in the treatment of low grade astrocytomas l. A survival analysis. Child Nerv Syst 1995; 11'.43842' 29. Campbell J, Pollack L Cerebellar astrocytomas in children. J Neuro Oncol 1996; 28: 223-31. 30. Gjerris F, Klinken L. Long term prognosis in children with benign cerebellar astrocytoma. J Neurosurg 1978: 49: 179-84. 31. Pencalet P, Maixner W, Sainte-Rose C, Lellouch-Tubiana A, Cinalli G, Zerah M, et al. Benign cerebellar astrocýomas in children' J Neurosurg 1999; 90: 265_73. 32. Forsýh P, Shaw E, Scheithauer B, o'Fallon J, Laýon DJ, Katzman J' Supratentorial pilocýic astrocytomas. A clinicopathologic, prognostic and flow cytometric study of 51 patients. Cancer 1 993', 7 2: 133542. 33. Jenkin D, Angyalfi S, Becker L, Berry M, Buncĺc R, Chan H, et al. optic glioma in chil- dren: surveillance, resection or irradiation? lnt J Radiat oncol Biol Phys í993; 25:215_25. 34. Shaw E, Daumas-Duport C, Scheithauer B, Gilbertson DT, O'Fallon JR, Earle JD' et al. Radiation therapy in the management of low-grade supratentorial astrocytomas. J Neuro- surg 'ĺ989; 70: 853-61. 35. Shibamato Y, Kitakabu Y, Takahashi M, Yamashita J, Oda Y' Kikuchi H' et al. Supra- tentorial low-grade astrocýoma. Correlation of computed tomography findings with effect of radiation therapy and prognostic variables. Cancer 1993;72:190-5' 36. Garvey M, Packer R. An integrated approach to the treatment of chiasmatic-hypothalamic gliomas. J Neurooncol 1996;28: 167-83. 37. Hoffman H, Soloniuk D, Humphreys R, Drake JM, Becker LE, De Lima BO, et al. Manage- ment and outcome of low-grade astrocytomas of the midline in children: a retrospective review. Neurosurgery I 993; 33: 964-7 1. 38. Sutton L, Molloy P, Sernyak H, Goldwein J, Phillips PL, Rorke LB, et al. Long-term out- come of hypothalamic/chiasmatic astrocytomas in children treated with conservative surgery. J Neurosurg 1995; 83: 583-9. 39. Wolff JE, Chastagner P. ln: Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumorš of childhood. 1"ted' London: Arnold, 2004: 277_90' 40. Klein R, Molenkamp G, sorensen N, Roggendorf w. Favourable outcome of giant cell glioblastoma in a child. Report of an 11- year survival period. Childs Nerv Syst 1998; 14: 2BB-91. 41. Scott JN, Rewcastle NB, Brasher PM. Which glioblastoma multiforme patient will become a longłerm survivor? A population-based study. Ann Neurol 1999;46: 1B3_8. 42. Kulkarni AV, Bouffet E, Drake JM. Ependymal tumors. ln: Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and'spinál tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold' 2004:33144. 43. Robertson P, Zeltzer P, Boyett J, Rorke LB, Allen JC, Geyer JR, et al. Survival and prognostic factors following radiation therapy and chemotherapy for ependymomas in children; a report of the Children's Cancer Group. J Neurosurg '1998; 88: 695-703. 44. Goldwein J, Leahy J, Packer R, Sutton LN, Curran WJ, Rorke LB, et al. lntracranial ependymomas in children. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19:1497-502. 41 45. Nzar G, Hoffmann H, Becker L, Jenkin D, Humphreys R, Hendrick E. lnŕratentorial epen- dyomas in childhood: prognostic factors and treatment. J Neurosurg 1990;72: 408-17. 46. Rousseau P, Habrand J, Sarrazin D, Kalifa C, Terrier-Lacombe MJ, Rekacewicz C, et al. Treatment of intracranial ependymomas of children: review of a 1s-year experience. lnt J Radiat Oncol Biol Phys '1994; 28: 381-6. 47. Sutton L, Goldwein J, Perilongo G, Lang B, Schut L, Rorke L, et al. Prognostic factors in childhood ependymomas. Pediatr Neurosurg 1990; '16: 57-65. 48. Goldwein J, Corn B, Finlay J, Packer R, Rorke L, Schut L. ls craniospinal irradiation required to cure children with malignant (anaplastic) intracranial ependymomas? Cancer í 991 ; 67: 2766-771 . 49. Pollack J, Gerszten P, Martinez A, Lo KH, Shultz B, Albright AL, et al. lntracranial ependy- momas of childhood: longłerm outcome and prognostic factors. Neusurgeyl995; 37: 655-66. 50 Duffner P, Krischer J, Sanford R, Horowitz ME, Burger PC, Cohen ME, et al. Prognostic factors in infants and very young children with intracranial ependymomas. Pediatr Neuro- surg 'ĺ998; 28:215_22. 51 . Salazar O, Castro-Vitia H, Van-Houtte P, Rubin P, Aygun C. lmproved survival of cases with intracranial ependymoma after radiation therapy. Late reports and recommendations. J Neurosurg 'ĺ9B3; 59: 652-9. 52. lkezaki K, Matsushima T, lnoue T, Yokohama N, Kaneko Y, Fukui M. Coľelation of micro- anatomical localization with postoperative survival in posterior fossa ependymomas. Neusurgery 1 993; 32: 3844. 53. Papadopoulos D, Giri S, Evans R. Prognostic factors and management of intracranial ependymomas. Anticancer Res 1990; 10:689-92. 54' Vanuýsel L, Bessel E, Ashley S, Bloo H, Brada M. lntracranial ependymoma: longłerm results of a policy of surgery and radiotherapy. lnt J Radiat oncol Biol Phys 'ĺ992; 23:313_9. 55. Shaw E, Evans R, Scheithauer B, llstrup D, Earle J. Postoperative radiotherapy of intra- cranial ependymoma in pediatric and adult patients. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:1457-62. 56. Healey E, Barnes P, Kupsky W, Scott RM, Sallan SE, Black PM, et al. The prognostic significance of postoperative residual tumor in ependymoma. Neurosurgery 1991; 28: 666-7't. 57. Duffner P, Horowitz M, Krischer J, Friedman HS, Burger PC, Cohen ME, et al. Postope- rative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med 1993; 328:1725-31. 58. Grill J, LeDeley M, Garambelli D, Raquin MA, Couanet D, Pieľe-Kahn A, et aĺ. Post- operative chemotherapy without irradiation for ependymoma in children under 5 years of age: a multicenter trial of French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2001; 19: 1 288-96. 59. Evans A, Anderson J, Lefkowitz-Boudreaux l, Finlay J. Adjuvant chemotherapy of child- hood posterior fossa ependymoma: cranio-spinal irradiation with or without adjuvant CCNU, vincristine, and prednisone: a Chidren's Cancer Group study. Med Pediatr Oncol 1996;27: B-14. 60. Calaminus G, Garré ML. Germ-cell tumors of the central nervous system. ln: Wa|ker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, editors. Brain and spinal tumors of childhood. 1"ted. London: Arnold, 2004: 345-56. 61. Cefalo G, Gianni MC, Lombardi F, Fossati-Bellani F. lntracranial germinoma: does a cisplatinum-based chemotherapeutic regimen permit to avoid whole CNS irradiation. Med Pediatr Oncol 1995; 25: 303. 42 62. Alapetite C, Carrie C, Brisse E, Thiesse P, Habrand JL, Cuilliere JC, et al. Patterns of relapse following focal iľadiation for intracranial germinoma. Critical review of TGM- TC9O-SFOP protocol. Med Pediatr Oncol 200'l ; 37:249. 63. Balmaceda C, Heller G, Rosenblum M, Diez B, Villablanca JG, Kellie S, et al. Chemothe- rapy without irradiation - a novel approach for newly diagnosed CNS germ cell tumors: results of an international cooperative trial. The first international central nervous system germ cell tumor study. J Clin Oncol 1996; 14: 2908-15. 43 SOLIDNI TUMORJI PRI OTROCIH V e ro n i ka V e l e n še k- P re sto r UVOD Solidni tumorji obsegajo pribliŽno 60 % vseh primerov malignih bolezni pri otroku. V starosti do 14 let so najpogostejši izmed njih tumorji osrednjega Živčevja (25 Yo), sledita nevroblastom (9 %) in Wilmsov tumor (7 %). V sta- rosti 15-19 let so najpogostejši med solidnimi tumorji germinativni tumorji (12o/o), tumorji osrednjega Živčevja (10%) in sarkomi (9 %) (1). Nekatere podedovane motnje so povezane z večjo nevarnostjo njihovega nastanka. Klinična slika je odvisna od lokacije tumorja, njegove razširjenosti in za vr- sto tumorja ni specifična . lzrazi se kot oteklina, ki povzroči okvaro sosednjih struktur. Zraven so lahko sistemski znaki, ki so posledica citokinskega od- ziva, specifičnih snovi, kijih izločajo tumorske celice, in patološke presnove tumorskih celic. Za postavitev diagnoze in razširjenosti bolezni so potrebni natančna anamneza, klinični pregled, osnovne laboratorijske preiskave z določitvijo tumorskih markerjev, citološka in histološka potrditev procesa, slikovne preiskave, kot so rentgensko (RTG)' ultrazvočno (UZ), magnetno- resonančno (MR), računalniškotomografsko (CT) slikanje in scintigrafija kosti s tehnecijem ter aspiracijska biopsija kostnega mozga z večjega šte- vila mest. Prognoza je odvisna od vrste bolezni in njene razširjenosti, histo- loškega podtipa in odziva na zdravljenje. Rak pri otroku je sistemska bolezen od začetka in Že majhen tumor spremljajo mikrometastaze, zato je zdravlje- nje v večini primerov multimodalno. Sestavljajo ga kemoterapija, operacija in obsevanje. Namen kemoterapije je uničiti mikroskopske metastaze, zmany šati primarnĺ tumor, omogočiti nepohabljajoči kirurški poseg ter zmanjšati dozo obsevanja in s tem njegove neugodne posledice. Kemoterapija je pri zdravljenju otrok s tumorji zelo pomembna, ker tumorji večinoma hitro proliferirajo in so zato bolj dovzetni za njen učinek. Pri kemoterapiji običajno kombiniramo več citostatikov. Njihov učinek je odvisen od intenzivnosti zdravljenja in odmerkov posameznih zdravil. Pri razširjeni bolezni (stadija 3, 4) zdravljenje vključuje tudi avtologno presaditev kostnega mozga (nevroblastom) (1-3). WILMSOV TUMOR Wilmsov tumor je najpogostejši ledvični maligni tumor pri otrocih. obsega 7 % vseh primerov otroških malignih bolezni. Njegova letna incidenčna stop- nja je pribliŽno B na milijon otrok. Pri 5 % vseh otrok z Wilmsovim tumorjem je le-ta bilateralen' Mnogo redkejši maligni ledvični tumoľji pri otroku so 44 svetlocelični sarkom (clear cell sarcoma), rabdoidni tumor ledvice, karcinom ledvice, prirojeni mezoblastični nefrom. Nekatere podedovane nepravilnosti, kot so sindrom Beckwith-Wiedemann, sindrom Denys Drash, anomalije genitouretralnega trakta, aniridia, hemihi pertrofija, so povezane z večjo groŽnjo zbolenja za Wilmsovim tumorjem (4). Povprečna starost ob diagnozi je 3 leta, 90 % vseh otrok je ob diagnozi starih manj kot sedem let. Klinično se pri Večini otrok izrazikot neboleča masa V trebuhu, kije čvrsta in gladka na otip in jo pogosto odkrijejo starši po naključju' običajno ne sega čez mediano črto. otrok je neprizadet' ostaliznakiso lahko še bolečina v trebuhu, zvišana telesna temperatura, makroskopska hematurija, zvišan krvni tlak in redkeje - pri vraščanju tumoľja V urotrakt _ motnje mikcije. Metastazira lahko hematogeno, najpogosteje v pljuča in jetra' ter nehema- togeno v bezgavke, veno renalis in veno kavo inferior. Za postavitev diagnoze so potrebni klinični pregled, laboratorijske preiskave, UZ preiskava trebuha s tankoigelno aspiracijsko biopsjo in rentgensko ali CT-sl i kanje p\uč, za u gotavlja nje oddaljen i h zasevkov' Diferencialna diagnoza obsega maligne tumorje, kot so nevroblastom, limfom, rabdomiosarkom, germinativni tumor, in benigne ledvične procese, kot so mezoblastični nefrom, hamartom, pa tudi hidronefrozo, policistično bolezen ledvic, trombozo vene ľenalis, pilorično stenozo, splenomegalijo in drugo. Prognoza in zdravljenje sta odvisna od ľazširjenosti bolezni in histološkega izvida. Zdravljenje je kombinirano - kemoterapija, operacija (nefrektomija) in' če je treba, obsevanje. Tehnika nefrektomije je standardizirana in prilagojena priporočilom Mednarodnega zdruŻenja otroških onkologov (Société lnter- nationale d'oncologie Pédiatrique, SloP). Ko je tumor bilateralen, naredimo nefrektomijo bolj prizadete ledvice, na drugi strani pa delno nefrektomijo v zdravo tkivo. PreŽivetje teh otrok je v splošnem dobro. Po podatkih mednarodnih raziskav je preŽivetje pri lokalizirani bolezni 95-od- stotno, pri razširjeni bolezni pa okog 7O-odstotno (4), kar je podobno kot v Sloveniji v letih 1990-2000 (5). ze vrsto let smo vključeni v mednarodno klinično študijo nefroblastoma SloP. NEVROBLASTOM Nevroblastom je maligen tumor simpatičnega Živčnega sistema, ki ga se_ stavljajo prevertebralni in paravertebralni gangliji ob hrbtenici in kriŽnici ter sredica nadledvične Żleze. 45 obsega 9 % vseh malignih tumorjev v otroštvu in je najpogostejšĺ tumor pri dojenčkih in drugi najpogostejši solidni tumor v otroški dobi. Povprečna sta- rost ob diagnozije 2 leti. Polovica zbolelih je starih manj kot dve leti. Letna incidenčna stopnja je 10 novo zbolelih na milijon otrok (6). Najpogosteje se pojavlja v trebuhu (70 % )' v nadledvičnici ali simpatičnih ganglijih' redkeje v mediastinumu, vratu in medenicĺ. Raste zelo hitro ĺn za- seva limfogeno in hematogeno v kostni mozeg, kosti, jetra, orbito, podkoŽje in moŽgane. Nevroblastom je lahko tudi prirojen in metastazira v placento. Klinična slika je zelo raznolika. Pri otrocih, mlajših od enega leta, je tumor nagnjen k izginotju, spontano ali ob minimalnem zdravljenju, ali k dozoritvi v benigni ganglionevrom, tudi pri dojenčku z obseŽno boleznijo (kostnĺ mozeg, jetra, koŽa - stadij 4S). Pri večjih otrocih običajno poteka zelo agresivno in je na zdravila odporen. otrok je bolnega videza, ima zvišano telesno tem_ peraturo, zaradi izločanja kateholaminov ima zvĺšan krvni tlak, je bled, se znoji' je razdraŽl1iv, zaradi izločanja enterohormona ima lahko drisko, lahko ima periorbitalne ekhimoze. Nevroblastom, ki izrašča iz vratnih ganglijev, se izrazi kot Hornerjev sindrom, pri vraščanju v spinalni kanal lahko povzroča paľeze, motnje v delovanju sfinktrov in drugo. Včasih ima otrok opsomio- klonus (ataksija telesa, mioklonus, ples zrkel), ki ga verjetno povzroča avtoimunski proces, povezan s tumorjem, vendar hkrati pomeni tudi boljšo prognozo (6). Za postavitev diagnoze so potrebni klinični pregled in laboratorijske preis_ kave z določitvijo tumorskih markerjev V serumu in v urinu, kot so kateho- lamini in njihovi metaboliti, feritin, nevronsko specifična enolaza (NSE)' laktaGdehidrogenaza (LDH). S citološko punkcijo in morebitno kirurško biopsijo tumor potrdimo. Določajo se tudi tumorski markerji v tkivu, kot so indeks DNA, onkogen N_myc in delecija kromosoma 1p. Za natančno opre- delitev lokalne bolezni in njene razširjenosti so potrebne še slikovne preis- kave _ UZ, RTG, OT/MR _ scintigrafija z jodom 'ĺ3'ĺ-MIBG, scintigrafija skeleta s tehnecijem in aspiracijska biopsija kostnega mozga z več mest. Prognoza bolezni je odvisna od kliničnih lastnosti, kot so starost otroka in razširjenost bolezni, od histologije (klasiÍikacija po Shimadi) in od genetskih značilnosti, kot so amplifikacija N-MYCN, delecija 1p in ploidnost DNA (6). Zdravljenje otroka z razširjenim nevroblastomom obsega intenzivno kemo- terapijo z avtologno presaditvijo kostnega mozga, operacijo, radioterapijo in vzdrŽevalno zdravljenje s 13-cis-retĺnoično kislino (dĺferenciacijska terapija za minimal residualdisease, MRD) (6, 7). PreŽivetje bolnikov zlokalizirano boleznijo (stadija 1 in 2)je v večini medna- rodnih raziskav 75-95-odstotno, pri diseminirani bolezni pa 10-4O-odstotno 46 (7). PreŽivetje otrok z nevroblastomom v Slovenijije pri lokalizirani bolezni podobno kot drugod v svetu, pridiseminirani bolezni pa 10-odstotno (5). SARKOMIMEHKIH TKIV odstotni deleŽ sarkomov mehkih tkiv znaša pribliŽno 7 % vseh malignih bolezni pri otrocih. Njihova letna incidenčna stopnja je B novo odkritih pri- merov na milijon otrok. Najpogostejši je rabdomiosarkom, ki ga je pribliŽno dve tretjini primerov vseh mehkotkivnih tumorjev pri otrocih. Vznikne iz ne- zrele mezenhimske celice, usmerjene v skeletno mišično celico, lahko pa tudi v tkivih, kjer skeletnomišičnih celic običajno ni, npr' v sečnem mehurju. Mnogo redkejši so ekstraosalni Ewingov tumor, periferni primitivni nevroekto- dermalni tumor (pPNET), sinovialni sarkom, fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, leiomiom, nevrofibrosarkom, angiosarkom in drugi (8). Letna incidenčna stopnja rabdomiosarkoma je pribliŽno 5 novo odkritih bol- nih otrok na milijon otrok. Pogosteje se pojavlja pri nekaterih prirojenih nepravilnostih, kot sta nevroĺibromatoza tipa 'l in Li-Fraumenijev sindrom. Najpogosteje se pojaviv starosti 2-6 let in v adolescenci. Razlikujemo štiri histološke podtipe: embrionalnega, ki je najpogostejši, botrioidnega, alveolarnega in pleomorfnega. PribliŽno 20 % vseh ostane nediferenciranih. Kromosomski nepravilnosti t(2;13)(q35;q14) in redkeje t(1 ;13) sta povezani z alveolarnim podtipom rabdomiosarkoma (B). Rabdomiosarkom lahko vznikne na številnih mestih telesa. Najpogosteje se pojavlja v področju glave in vratu (40 o/r),l<1er je lahko v orbiti, parameninge- alno in na neparameningealnih lokacijah. Pogosto nastane tudi v urogenital- nem področju (noŽnica, maternica, sečni mehur, prostata, paratestikularno) in na udih (20 o/o). Redkeje vznikne v prsni steni, znotraj prsne votline, retroperitonealno, v prebavilih in drugod. Klinična slika je odvisna od lokacije. Tumor se izrazi kot oteklina, v orbiti povzroči ptozo, eksoftalmus, motnje bulbomotorike, prĺ intrakranialni invaziji glavobol, slabost, bruhanje, parcze moŽganskĺh Živcev, v področju srednje- ga ušesa in obnosnih votlin kronična vnetja srednjega ušesa, krvavitev iz ušesa, disfagijo, teŽko dihanje skozi nos, epistakse. V področju urogen|tal- nega trakta se izrazi kot mikcijske motnje in hematurija, skrotalna oteklina, bolečina, izcedek iz nożnice' PriblĺŽno ena polovica zbolelih otrok ima ob diagnozi razširjeno bolezen. NajpogosĘše so metastaze v pljučih (40-50 %), kostnem mozgu (20-30 %) in kosti (10 %) (8). Za natančno razmejitev bolezni in ugotovĺtev njene razširjenosti so potrebne slikovne preiskave (UZ, CT, MR), scintigrafija kosti s tehnecijem, preiskava lĺkvorja (pri parameningealni lokaciji) in aspiracijska biopsija kostnega mozga z več mest. 47 Pomembni prognostični dejavniki so razširjenost bolezni, mesto primarnega tumorja in histološki podtip. Zdravljenje je kombinirano: intenzivna kemote- rapija, nato pa - glede na lokacijo tumorja in njegovo velikost - operacija in radioterapija. Namen kemoterapije je zmanjšati tumor in omogočiti nepo- habljajoči kirurški poseg, hkrati pa uničiti oddaljene subklinične mikroskopske metastaze (8, 9). Pri lokalizirani boleznije S-letno preŽivetje po večini mednarodnih raziskav B5-90-odstotno, za stadij 3 7o-odstotno, za stadij 4 pa 3o-odstotno in manjše. Ni dokazano, da bi avtologna presaditev kostnega mozga izboljša preŽivetje otrok z razširjenim rabdomiosarkomom. PreŽivetje otrok z rabdo_ miosarkomom v Slovenijije podobno kot drugod v Evropi (5). SARKOMI KOST! Kostnih sarkomov pri otrocih je 10 o/o vseh malignih tumorjev. Najpogostejša primarna maligna tumorja kosti pri otrocih in mladostnikih sta - s kar 95-od- stotnim deleŽem vseh kostnih tumorjev - osteogeni in Ewingov sarkom' osteogeni sarkom je najpogostejši primarni tumor kosti (B0 % primerov malignih tumorjev kosti). Letna incidenčna stopnja je 1,B_2,B novih prime- rov na milijon otrok. Najpogosteje se pojavlja v adolescenci. Znana je večja genetska predispozicija pri ljudeh s prirojenih retinoblastomom. Večja je tudi predispozicija pri nekaterih podedovanih nepravilnostih, kot sta sindro- ma Rothmund Thomson in Li-Fraumeni, in po zdravljenju z obsevanjem (10). Najpogosteje vznikne v metafizah dolgih kosti udov, večinoma ob kolenskem sklepu in v zgornji metafizi stegnenice ali nadlahtnice. Tumor zraste v medularnem kanalu, prerašča skorjo in vrašča v okolna mehka tkiva. Redko vrašča v sklep. Prvi znak bolezni je bolečina v predelu prizadete kosti, pozneje se pojavi oteklina, gibljivost je običajno ohranjena. Patološki zlom nastane v manj kot 5%. Redki so sistemski znaki. Zaseva zgodaj, predvsem s krvjo v pljuča. ob diagnoziima metastaze 10_20 % bolnikov, večina pljučne (10). Za postavitev diagnoze so potrebni klinični pregled, laboratorijske preiskave (večja je vrednost alkalne fosfataze), za natančnejšo opredelitev razmejitev bolezni in določitev njene razširjenosti pa so potrebne slikovne preiskave, kot so rentgensko slikanje prizadete kosti (litične spremembe s kalcinacijami v mehkih tkivih), MR slikanje, ańeriografija, rentgensko slikanje pljuč v dveh projekcijah in CT pljuč za ugotavljanje oddaljenih zasevkov. Diagnozo potrdimo s citološko punkcijo procesa ali s kirurško biopsijo. 48 Zdravljenje je kombinirano. Pred obdobjem kemoterapije je bil osteosarkom ozdravljiv z amputacijo v 20 %, preostalih B0 % bolnikov je umrlo, največkrat zaradi pljučnih metastaz. Sedaj ga začnemo zdraviti z intenzivno kemotera- pijo, ki ji sledita operacija in nato postoperativna kemoterapija. Namen preoperativne kemoterapije je zmanjšati tumor in omogočiti nepohabljajočo operacijo ter uničiti oddaljene subklinične mikroskopske metastaze, ki spremljajo Že majhen tumor. V tem času se priskrbi ustrezna proteza. Pri 80 % bolnikov je mogoče napraviti nemutilantno operacijo (implantacija endoproteze). Pri zdravljenju bolnika s tumorjem v aksialnem skeletu ope- racija ni moŽna, zdravljenje je kombinacija kemoterapije in radioterapije. Pomemben prognostičen dejavnik je odziv tumorja na kemoterapijo, ki se ocenjuje ob operaciji. PreŽivetje je pri lokalizirani bolezni 75-B0-odstotno, pri bolnikih z metasta- zami pa 40-50-odstotno. Najpomembnejša za ozdravitev je moŽnost kirur- ške resekcije vseh metastaz (10). Rezultati preŽivetja v Sloveniji so podobni rezultatom mednarodnih raziskav (5). Ewingov sarkom je drugi najpogostejši maligni tumor kosti (15 % kostnih malignih tumorjev pri otrocih). Njegova letna incidenčna stopnja je í,9 novih primerov na milijon otrok. Najpogostejša starost ob diagnozi je 10_15 let' redek je pri mlajših od 5 let. Kromosomska nepravilnost, ki jo opaŽajo pri otrocih z Ewingovim sarkomom, je translokacija t(1 1;22) (q24:q12) (10). Za razliko od osteogenega sarkoma se pogosteje pojavlja v aksialnem skeletu, najpogosteje v medenici in tudi v diafizah dolgih kost. Vznikne v medularnem kanalu in se razrašča skozi korteks ĺn periost v mehka tkiva. Prizadene tudi ploščate kosti, kot so rebra, lopatica, ključnica, prsnica. V klinični sliki sta prvi bolečina, ki se stopnjuje v prizadetem področju, in nato oteklina, zvišana je lahko telesna temperatura z osnovnimi laboratorij- skimi kazalci vnetja, moŽni so tudi nevrološki simptomi. Bolezen je v osnovi sistemska in zaseva zelo hitro, najpogosteje v pljuča, kosti in kostni mozeg, drugam redkeje. ob diagnozi ima metastaze 15-35 % otrok, 50 % v pljučih' 40 o/o v kosteh in kostnem mozgu. Pri 5 % zbolelih otrok nastanejo patolo- škizlomi. Za postavitev diagnoze, oceno lokalizacije in razširjenosti bolezni so potrebni klinični pregled in slikanja - na rentgenski slikije prizadeto mesto videti kot čebula (lamelarno naslojeni periostalni sloji) _ cT' MR' tudi scintigrafija skeleta s tehnecijem in aspiracijska biopsija kostnega mozga z več mest ter, glede na lokacijo tumorja, lumbalna punkcija ('t0). Diferencialna diagnoza vključuje osteomielitis, osteogeni sarkom, rabdomio- sarkom, nevroblastom, pPNET. 49 Pred uvedbo kemoterapije je bil tumor smrten v 90 %, zdĄ paje zdravljenje kombinirano: začnemo intenzivno kemoterapijo, nato (glede na lokacijo in velikost tumorja) sledita operacija in radioterapija. Petletno preŽivetje je 60-70-odstotno, različno glede na lokacijo, moŽnost lokalnega zdravljenja in glede na razširjenost bolezni. Najugodnejšo pro- gnozo imajo v rezultatih mednarodnih raziskav otroci s tumorji, ki so locirani v distalni polovici udov (do 70 o/o), slabšo prognozo pa otroci s tumorji v medenici (40-60 %) in otroci z razširjeno boleznijo (manj kot 40 %) (1 1). Pri lokalizirani bolezni je preŽivetje bolnikov v Sloveniji podobno kot drugod v svetu, zaradi majhnega števila bolnikov s klinično dokazano metastatsko boleznijo ob diagnozĺ pa preŽivetja za stadij4 nismo izračunali (5). LITERATURA 1. Gurney JG, Bondy ML. Epidemiology of childhood cancer. ln'. Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and practise of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006; 1-13. 2. Riccardi R, Lasorella A, Mastrangelo R. Principles of cancer chemotherapy in children. ln: Voute PA, Kalifa C, Barrett A, editors. Cancer in children. Oxford: Oxford University Press, 1999;44-59. 3. Gaze M. Radiotherapy. ln: Voute PA, Kalifa C, Barrett A, editors. Cancer in children. Oxford '1999; 60-70. 4. Dome JS, Perlman EJ, Richey ML, Coppes MJ, Kalapurakal J, Grundy PE. Renal tumors. ln'. Pizzo PA' Poplack DG, editors. Principles and píactise of pediatric oncology' Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006; 905-32. 5. Velenšek Prestor V, Jazbec J. PreŽivetje otrok in mladostnikov s solidnimi tumorji v Sloveniji v obdobju 1990-2000. Slov Pediatr 2002; 9: 94-9. 6. Broudeur GM, Maris JM. Neuroblastoma. ln: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and practise of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006; 933-70. 7. Cheung NKV, Heller G. Chemotheľapy dose intensity correlates strongly with response, median survival and median progression-free survival in metastatic neuroblastoma. J Clin Oncol 1991;9: 1050-8. 8. Carli M, Guglielmi M, Sotti G, Cecchetto G, Ninfo V. Soft tissue sarcomas. ln: Pinkerton CR, Plowman PN, editors. Paediatric oncology. London: Chapman and Hall, 1997; 380-416. 9. Koscielniak E, Juergens H, Winkler K. Treatment of soft tissue sarcoma in childhood and adolescence. Cancer 1 999; 1 0: 2557-67 . 'ĺ0. Juergens H, Winkler K, Goebel U. Bone tumours. ln: Pinkerton CR, Plowman PN' editors. Paediatric oncology. London: Chapman and Hall, 1997;41742. 11. Sandoval C, Meyer WH, Parham DM. Outcome in 43 children presenting with metastatic Ewing sarcoma: The St. Jude children research hospital experience, 1962 to 1992. Med Pediatr Oncol 1996; 26: '180-5. 50 RAK REPRODUKTIVNIH ORGANOV Vladan Rajić UVOD Tumorji v medenici lahko izvirajo iz genitourinarnega trakta, gonad, mehkih tkiv ali kosti. ocenjujejo, da je 65-80 % tumorjev jajčnika benignih. Malignih tumorjev jajčnika je sicer za 1_2 % vseh malignih tumorjev otrok in mladost nikov. Maligni tumorji jajčnika izvirĄo v 60-90 % iz germinativnih celic, v 10-12 o/o iz stromalnih, v 5-10 %o pa iz epitelijskih celic. Maligni tumorji tes- tisov obsegajo 1-2o/o vseh primerov malignih tumorjev otrok in mladostnikov in2_3 % vseh primerov solidnih malignih tumorjev pridečkih in mladostnikih. V 70-90 o/o izvirajo iz germinativnih celic, 10-30 o/o pa je stromalnih tumorjev, gonadoblastomov in infiltracij testisov pri levkemijah in limfomih (1, 2). EMBRIOGENEZA IN HISTOGENEZA TUMORJEV GONAD Prevladuje mnenje, da tumorji germinativnih celic izvirĄo iz skupne pra- spolnih celic. Ceprav je spol zarodka genetsko določen Že ob oploditvi, se gonade ne razlikujejo vse do 7. tedna razvoja. Gonadi se najprej pojavita kot spolna (gonadna) grebena, ki nastaneta s proliferacijo celomskega epitelija in kondenzacijo okoli leŽečega mezenhima' Praspolne celice nastajajo med entodermalnimi celicami stene rumenjakovega mehurčka v 4. tednu razvĄa. Z ameboidnim gibanjem nato potujejovzdolŽ dorzalnega mezenterija spodnjega dela črevesja. V primitivno gonado pripotujejo v začetku 5. tedna in vdrejo v spolni greben v 6' tednu razvĄa' Gibanje posredujeta receptor c-kit, ki je tudi na praspolnih celicah, in njegov ligand (faktor matičnih celĘ. Slednji usmerja gibanje praspolnih celic od rumenjakovega mehurčka do spolnega grebena. Motnje v omenjenem gibanju so najverjetneje vzrok za nastanek zunajgonadnih tumorjev germi- nativnih celic. Ko prispejo v spolni greben, je razvoj praspolnih celic (od 7. tedna naprej) odvisen od spola zarodka' Razvoj moških spolovil spodbuja beljakovina, katere zapis je na kromosomu Y (testis determiniĘoči faktor); Ženska spolovila pa nastajajo, ko te beljakovine ni (3, a). Gonade toĘ vsebujejo tri vrste celic, iz katerih lahko izhajajo tumorji: germi- nativne celice, celice kličnih povezkov (izhodišče stromalnih tumorjev) in celomski epitelij' ki obdaja jajčnike (izhodišče tumorjev epitelija). 51 Natančna histoloŠka opredelitev tumorjev je ključna za načrtovanje zdrav- ljenja. Tabela 1 kaie histološko razdelitev gonadnih in zunajgonadnih tumorjev pri otrocih in mladostnikih (5). Tabela 1' Histološka razdelitev gonadnih in zunajgonadnih tumorjev pri otrocih in mladostnikih (5). Ovarijski Testikularni Germinativnih celic Teratom zreli (solidni, cistični) nezreli s komponento malignega germinativnega tumorja s komponento mal ignegasomatskega tumorja (skvamozni karcinom, glioblastom, itd.) Disgerminom entodermalni sinusni tumor (tumor rumenjakove vrečke) embrionalni karcinom mešani maligni tumor germinativnih celic horiokarcinom gonadoblastom poliembriom Negerminativni tumorji Epitelijski (serozni, mucinozni) Stromalni tumorji kličnih povezkov (granulozni, Sertoli_Leydig' mešani) Germinativnih celic Entodermalni sinusni tumor (tumor rumenjakove vrečke) Embrionalni karcinom Teratom Teratokarcinom Gonadoblastom Drugi (seminom, horiokarcinom, mešani maligni tumor germinativnih celic) Negerminativni tumorji stromalni tumorji kličnih povezkov (Seńolijevih in Leydigovih celic) Zunajgonadni Teratom (sakralni, mediastinalni, retroperitonealni, pinealni, itn.) + entodermalni sinusni tumor + embrionalni karcinom TUMORJIJAJCNIKA Tumorji germinativnih celic Zreli teratom je najpogostejši tumor germinativnih celic pri pediatričnih bol- nikih. Sicer je benigen in se pojavlja v 38,6 % vseh primerov tumorjev jaj- čnika. Skoraj v 100 % je enostranski. Zdravilni ukrep je ooforocistektomija' pri kateri se poskuša ohraniti čim več neprizadetega tkiva jajčnika. lzjemoma, in sicer ob zapletih, kot sta torzija in ruptura prizadetega jajčnika' ali če je tumor Velikanski in prerašča tkivo jajčnika, je umestna ooforektomija (5-7). 52 Nezreli teratom je hudo maligen tumor predpubertetnih otrok, povprečno starih 11 let, in ga najdemo v 11 % vseh primerov tumorjev geľminativnih celic. Kljub temu da sta klinična slika in izvid slikovne preiskave lahko podobna tistima pri zrelem teratomu, je klinični potek povsem drugačen' Začetnemu kirurškemu zdravljenju, katerega cilj je čim večja odstranitev s tumorjem prizadetega tkiva (celo enostranska salpingoooforektomija), se pridruŽi še kemoterapija s kombinacijo raznih zdravil (vinkristin, aktinomicin D, ciklofosfamid, metotreksat)' Nezreli teratom je relativno neobčutljiv na obsevalno zdľavljenje' Brez agresivnega zdravljenja je umrljivost zelo velika, kar 7S-odstotna (5, 7, B). Disgerminom je diagnoza v 16 % vseh primerov tumorjev germinativnih celic in v 11 o/o vseh tumorjev jajčnikov pri otrocih in mladostnikih. Je malo maligen, v do 20 % obojestranski in hormonsko neaktiven, če le ne vsebuje mešanih germinativnih tumorskih celic, kot so npr. celice horioepitelioma' Povprečna starost bolnikov ob diagnozi je 22let' Nekateri histološki znaki _ izrazita atipija celic, mnoŽične mitoze, nikakršna infiltracija tumorja z levko- citi - so slabi napovedni dejavniki. Tumor lahko zgodaj zaseva v regionalne bezgavke (retroperitonealne in paraaortalne, pozneje tudi v mediastinalne in supraklavikularne) pa tudi v jetra in pljuča. Zdravljenje je predvsem kirur- ško in obsevalno, kombinirano lahko še s kemoterapijo (cisplatin) (5' 7_9,14). Embrionalni karcinom obsega B % vseh primerov tumorjev germinativnih celic. Povprečna starost ob diagnozi je 14 let. Najpogosteje se pokaŽe z akutno bolečino v trebuhu ali kot tipna masa v trebuhu. Ker tumor vsebuje celice, ki so zelo podobne sinciciotrofoblastnim, sta ravni B-hCG in o-feto- proteina zvišani in ju lahko uporabljamo kot tumorska markerja. Zaznavni so naslednji klinični znaki hormonske aktivnosti tumorja: prezgodnja puber- teta, hirzutizem in amenorea. Najpogosteje je enostranski, vendar se lahko širi v peritonej in zaseva v regionalne bezgavke, pljuča in jetra. Kljub kirur- škemu zdravljenju je preŽivetje le 5O-odstotno, kar je posledica mikroskop- skih zasevkov. Nekateri onkološki centri priporočajo dodatno zdravljenje s kemoterapijo na osnovicisplatina (5, 10, 13,14). Entodeľmalni sinusni tumor (tumor rumenjakove vrečke) je najbolj agresiven tumor germinativnih celic. Povprečna starost bolnikov ob dia- gnozije 19 let' SkoĘ pri vseh je zvišan nivo o-fetoproteina' Najpogosteje se tumor pokaŽe z akutno bolečino v trebuhu ali kot tipna masa v trebuhu. Zelo hitro se lahko regionalno razrašča in zaseva v bezgavke, pljuča ali jetra, redko v kosti. Po uvedbi kemoterapije, zasnovane na cisplatinu, se je ob kirurškem in radioterapevtskem zdravljenju preŽivetje povzpelo na do B0 % (5, 7,15). Horiokarcinom je izredno redek, a običajno smrtonosen, z lastnostma hitre rasti in zelo zgodnjega zasevanja (v pljuča' jetra in moŽgane). lzloča 53 B-hcG in se klinično lahko kaŽe s prezgodnjo pubeńeto. Gestacijski horio- karcinom je odziven na terapijo z metotreksatom, negestacijska oblika pa slabše, zato je tudi prognoza slabša (2' 5' B). Gonadoblastom je redek tumor, zgrajen iz germinativnih in stromalnih celic. Najpogosteje nastane pri najstnicah in pri bolnikih z gonadno disge- nezo XY ali, vendar redkeje, pri bolnicah z mozaicizmom 45, X0/46, XY (bolnice s Turnerjevim sindromom) (2, 5). Stromalnitumorji kličnih povezkov so skupina tumorjev, ki izhajajo iz ne- germinativnih celic jajčnika, in sicer granuloznih, Sertolijevih ali Laydigovih celic. Več kot polovica tumorjev iz te skupine je hormonsko aktivna. Tumorji granuloznih celic se lahko pokaŽejo kot izoseksualna prezgodnja puberteta. Tumorji Sertolijevih-Leydigovih celic izločajo androgene, ki pri Ženskah po- vzročĄo klinično sliko androgenizacije (2' 5' B' 9). MALIGNI TUMORJI VULVE IN VAGINE Med primeri malignih tumorjev vulve in vagine prevladujejo sarkomi, in sicer embrionalni rabdomiosarkom noŽnice, redkejši so adenokarcinomi in še redkejši skvamoznocelični karcinomi. Terapija je kombinirana (kirurška, radioterapija in kemoterapła) (1' 2). MALIGNI TUMoRJI MATERNIčNEGA VRATU lN TELESA Karcinom materničnega vratu je v otroštvu izjemno redek, v materničnem telesu pa se pojavlja embrionalni rabdomiosarkom (1,2, 5). TESTIKULARNI TUMORJI Testikularni tumorji so redki in jih je za2-3 % vseh solidnih malignih tumorjev pri dečkih in mladostnikih (2' 5). Glavni nevarnostni dejavnik zanje je ne- spuščeni testis (le_ta zveča ogroŽenost za kar 10-50-krat). Poročajo, da kar v 85 % nespuščenih testisov najdejo patološke histološke spremembe v zgradbi germinalnih, tubularnih ali Sertolyjevih celic. B_22% nespuščenih testisov v trebušni votlini prispeva 45 % vseh malignih testikularnih tumorjev. Značilno je, da sta najpogostejša tipa tumorja pri nespuščenih testisih semi- nom in embrionalni karcinom, ki se pojavljata povprečno v starosti 30-40 let. Zaradi tega se priporoča orhidopeksija zgodaj v otroštvu, in sicer med 6. in 18. mesecem starosti (16, 17). V 70-90 % primerov gre za tumorje germi- nativnih celic. Dve tretjini primerov germinativnih tumorjev pripadata entoder- malnemu sinusnemu tumorju (tumorju rumenjakove vrečke), v manjšem deleŽu pa gre tudi za teratom. Klinično se tumor kaŽe kot nepravilna 54 skrotalna masa, pri kateri poskus transiluminacije ne uspe, razen ko tumor spremlja reaktivna hidrocela (v 20 %). Tumorji zasevajo v bezgavke (retrope- ritonealne in mediastinalne). V diagnostični obdelavi je obvezna določitev ravni tumorskih označevalcev B-hCG in o-fetoproteina. V tabeli 2 so prika- zane klinične značilnosti pediatričnih tumorjev testisa (2, 5, 18)' Tabela 2' Kinične značilnosti pediatričnih tumorjev ŕesŕisa' Vrsta tumorja Povprečna starost (leta) Pogostost (%) Značilnosti Entodermalni sinusni tumor (tumor rumenjakove vrečke) 2 26 najpogostejši malĺgni tumor testisa; označevalec: o-fetoprotein; 85 % je stadij l; kemoterapija je rezervirana za napredovale stadije ali ponovitev bolezni Teratom 3 24 slaba diferenciacija brez vpliva na maligni potek; kirurško zdravljenje pogosto zadošča Embrionalni karcinom pozna najstniška 20 redko pri mlajših otrocih; o- . fetoprotein t 9-hCG; kombinirano zdravljenje (kirurško, radioterapija in kemoterapija) Teratokarcinom pozna najstniška 13 v B0 % stadij l; 7S-odstotno preŽivetje po kirurškem zdravljenju; bolnika z napredovalo boleznijo se zdravi s kombinirano terapiio Gonadoblastom 5-1 0 <1 pridruŽene motnje v spolnem razvĄu; obojestranski pojav v 30 %; obojestranska gonadektomija je terapija izbire Drugi (seminom, mešani tumor germinativnih celic, horiokarcinom) posameznr primeri 16 redko pri otrocih Entodermalni sinusni tumor (tumor rumeniakove Vreěke) Je najpogo_ stejši maligni tumor testisa. otroška oblika tumorja je za razliko od oblike pri odraslĺh histološko opisana kot >čista<, kar pomeni, da vsebuje samo eno maligno komponento (pri odraslih je malignih komponent več). PreŽi- Vetje se je izboljšalo, potem ko so radikalni orhidektomiji pridruŽili še retro- peritonealno limÍadenektomijo. Po radikalniorhidektomiji bolnike spremljamo 55 z določanjem o-fetoproteinater z občasnimi slikovnimi preiskavami trebuha in prsnega koša. otroci, pri katerih je ugotovljena napredovala bolezen, potrebujejo postoperativno kemoterapijo, ki naj bi vsebovala cisplatin, vin- blastin in bleomicin (5, 16, 18, 19). LITERATURA 1. Young JL, Ries LJ, Silvelberg E, Horm JW, Miller RW. Cancer incidence, survival and mońality for children younger than age í 5 years' Cancer 1986; 58: 598-603. 2. Breen JL, Bonamo JF, Maxson WS. Genital tract tumors in children. Ped Clin N Am '1981 ; 28:355-67. 3. Strohmeyer T, Reese D, Press M, Ackermann R, Hartmann M, Slamon D. Expression of the C-kit proto-oncogene and its ligand stem cell factor (SCF) in normal and malignant human testicular tissue. J Urol 1995; 153:5114. 4. Lamb DJ. Growth factors and testicular development. J Urol 1993; 150: 583-7. 5. Cushing B, Perlman EJ, Marina NM, Castleberry RP. Germ cell tumors. ln: Pizzo PA, Poplack DG, editors. Principles and practice of pediatric oncology. 5'n ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 11'16-38. 6. Siegel MJ. Pelvic tumors in childhood. Radiol Clin N Am í997; 35:1455_75. 7. Ulbright TM. Gonadal teratomas: a rewiew and speculation. Adv Anat Pathol 2004; 11: 10-23. B. von Allmen D. Malignant lesions of the ovary in childhood. Sem Ped Surg 2005; 14: 100-5. 9. La Vecchia C, Draper GJ, Franceschi S. Childhood nonovarian female genital tract cancers in Britain, 1962_1978. Descriptive epidemiology and longłerm survival. Cancer 1984', 54: 't BB-92. 10. Lara-Torre E. ovarian neoplasias in childľen. J Pediatr Adolesc Gynecol 2002: 13: 47_52' 1't. Morowitz M, Huff D, von Allmen D. Epithelial ovarian tumors in children: a retrospective analysis. J Pediatr Surg 2003; 38: 331-5. 12. Cangir A. Malignant genital tract tumors in children. Curr Probĺ Cancer 1986; í 0: 30141 . 13. Merras-Salmio L, Vettenranta K, Mottonen M, Heikinheimo M. Ovarian granulosa cell tumors in childhood. Pediatr Hematol oncol 2002; 'ĺ9: 'ĺ45-56. '14. Stern JW, Bunin N. Prospective study of carboplatin-based chemotherapy for pediatric germ cell tumors. Med Pediatr Oncol 2002; 39: 163-7. '15. Marina N, Fontanesi J. Treatment of childhood germ cell tumors: review of the St. Jude experience from í 979 to 'ĺ 9B8. Cancer 1992; 70: 2568_74. 16. Young R, Scully R. Germ cell tumors: nonseminomatous tumors, occult tumors, effects of chemotherapy in testicular tumors' Chicago: ASCP Press, í 990: 37' 17. Giwercman A, Grinsted J, Hansen B, Jensen OM, Skakkebaek NE. Testicular cancer risk in boys with maldescended testis: a cohort study' J Urol 'ĺ987; 138:1214_6' 18. Ross JH, Rybick L, Kay R. Clinical behavior and contemporary management algorithm for prepubertal testis tumors: a summary of the Prepubertal testis tumor registry. J Urol 2002; 168:1678-9. 19. Schlatter M, Rescorla F, Giller R, Cushing B, Vinocur C, Colombani P. Excellent outcome in patients with stage I germ cell tumors of the testes: a study of the Children's Cancer Group/Pediatric Oncology Group. J Pediatr Surg 2003; 38: 20. Rogers PC, Olsen TA, Cullen JW, Billmire DF, Marina N, Rescorla F, et al. Treatment of children and adolescents with stage ll testicuĺar and stage l/ll ovarian malignant germ ce|l tumors: a Pediatric lntergroup study (POG 9048/CCG BB91). J Clin Oncol 2004;22:3563-9. 56 oTRoK z RAKoM lN DRUŽINA Martina Bürger-Lazar KO JE DIAGNOZA POTRJENA Postavljanje diagnoze je za druŽino najbolj stresno obdobje V procesu zdravljenja raka. onkološka bolezen v druŽini zelo spremeni tok Življenja in lahko ogrozi druŽinsko integriteto. Prilagoditev druŽinskih članov na nove okoliščine je precej odvisna od njihovih siceršnjih medsebojnih odnosov in preteklih izkušenj, povezanih z rakom. Starši se lahko odzovejo s šokom, jezo, sovraŽnostjo, zanikanjem, Žalostjo, depresijo, nezaupanjem in občutki krivde (1). Po potrditvi diagnoze se čust- veni odzivi lahko še okrepijo. Starši pogosto še upajo, da so se zdravniki zmotili. ob začetnem pogovoru z zdravnikom si po navadi zapomnijo tiste informacije, ki so v danem trenutku najmanj pomembne. Pogosto se spra- šujejo, .zakĄmi, zakajmojotrok, zakajsedaj?''. Navadno imajo občutek, da so na neki način odgovorni za otrokovo bolezen. Vzroke iščejo v škodljivih dejavnikih okolja, v prehrani, stresu, dednosti in tudi v prenatalnih škodljivih vplivih' Nekateri imajo občutek, da jim v vlogi staršev ni uspelo (2). Takšno stanje lahko traja do nekaj tednov. V tem obdobju je zelo pomemben prvi stik staršev z bolnišničnim osebjem. Starši moĘo imeti moŽnost, daizrazt1o svojstrah, svoja čustva, obup, krivdo in izrečejo tudi iracionalne misli. ob stresu seizrazijo razni obrambni meha_ nizmi. Da bi se izognili pretiranim občutkom krivde, starši včasih obtoŽujejo drug drugega ali zdravstveno osebje. V takšnih situacijah bi morali zdrav- stveni delavci prepoznati znake slabše prilagoditve in ponuditi staršem razumevanje ter empatijo. REoRGANIzAclJA DRUäNsKEGA ŽIVLJ ENJA V okviru druŽinske sistemske teorije gledamo na druŽino kot na sistem, ki je med seboj povezan. Vsaka sprememba dela sistema deluje na ostale dele in na sistem kot celoto. Življenje ogroŽajoča bolezen resno vpliva tako na bolnika kot na vse ostale člane druŽine. Zaradi bolezni in zdravljenja se morajo člani druŽine prilagoditi spremenjenim pravilom in vlogam. Navadno se v druŽini spremeni sistem vrednot, ciljev in pričakovanj glede prihodnosti. Naloga druŽine je ponovna vzpostavitev ravnoteŽja V lastnem sistemu. Med zdravljenjem je eden od staršev, običajno mati, na bolniškem dopustu, tako da je v času hospitalizacij lahko z bolnim otrokom. To je otroku v veliko 57 oporo pri prenašanju in premagovanju teŽav med zdravljenjem. Hkrati pa se mati čuti krivo in nemočno, ko ostale otroke prepusti v popolno oskrbo moŽu, starim staršem, včasih tudi prijateljem ali celo sosedom. V eni od raziskav so pri 30 % mater otrok z levkemijo opazili tesnobo, nezmoŽnost sprostĺtve, nespečnost in napade panike. Pri enakem deleŽu mater so opazili tudi depresivnost, ki se je kazala kot stalna Žalost, jokavost, pomanj- kanje energije, slabša koncentracija,izguba teka in motnje spanja (2). V času hospitalizacije so sicer najbolj opazne stiske matere, prevečkrat pa pozabimo na strah, občutke krivde, Žalost in jezo očeta. Ta prevzame skrb za ostale otroke, nadaljuje svoje delo in domača opravila, v mislih pa se kar naprej vrača k bolnemu otroku in ves čas preŽi za informacijami o njegovem stanju. Starši prepogosto postavijo svoje Želje, občutke in interese na zadnje mesto' Menijo, da nimajo pravice do lastne sprostitve. Čutijo se krivi, če neprestano ne misĺijo na bolnega otroka. Navadno zmanjšajo pomen lastnih potreb, materialnih dobrin in partnerskega odnosa. Sorojenci bolnega otroka se večkrat počutijo osamljeni, odrĺnjeni in zapu- ščeni. Nekateri imajo celo čusfuene, vedenjske alitelesne teŽave, ki se lahko kaŽejo kot občutek krivde, jeza, upad učne uspešnosti, glavoboli, trebušne bolečine ipd. V raziskavah se je potrdilo' da so reakcije v druŽini dvojne narave. Na eni strani se pojavljajo občutkijeze in ljubosumja, na drugi pa medsebojno Va- rovanje pred občutki Žalosti ĺn strahu (3). Med druŽinskimi članĺ pogosto nastajajo koalicije, navadno med materjo in bolnim otrokom, kar lahko po- meni trajno odrinjenost zakonca in ostalih otrok. Tako imajo premalo časa za sprotno reševanje problemov, kar jih telesno in čustveno izčrpa' Ravno_ teŽje v druŽini se lahko močno zamď1e, povezanost pa zrahl1a' Ugotovili so, da otrokova rakava bolezen otroka poostrĺ morebitna dotedanja razhajanja med pańnerjema in povzročiteŽave v zakonu (1). Bolezen pa lahko učinkuje tudi konstruktivno, saj pripomore k novim oblikam komunikacije, reševanja problemov, vzajemnosti in intimnosti. oDNos MED sTARŠllľ eoLhllM oTRoKoM Za razvoj otrokove odpornosti proti stresu je ključna triada dejavnikov: otro- kove danosti (dispozicije), druŽinsko okolje in zunanja podpora druŽini (3). Starši pogosto spremenĺjo svoj odnos do otrok. Bolnemu preveč popuščajo in ne vzdrŽujejo Że postavljenih meja, so preveč zaščitniški, do ostalih otrok pa preveč zahtevni. Mnogi strokovnjaki priporočajo staršem, da ohranijo do bolnega otroka čim bolj nespremenjen odnos. To je za starše zelo teŽko, ko se zavedajo, da bodo morebiti otroka izgubili (1). 5B Med bolnim otrokom in starši, navadno materjo, včasih nastane regresivna simbioza (4). Ta postane še bolj opazna v času remisije, ko se druŽina po_ Vrne V >normalni<< Življenjski ritem. otrok še kar naprej toŽi o fizičnem neu- godju in postavlja regresivne zahteve. Prevelika vpletenost in zaščitniško vedenje staršev do mladostnika pa lahko postane ovira za komunikacijo in zaupanje med bolnim mladostnikom in zdravnikom, kar lahko celo ogrozi terapevtski odnos med mladostnikom in zdravstvenim osebjem (5). POGOVOR Z OTROKOM O BOLEZNI IN ZDRAVLJENJU Beseda >rak< vzbuja široko paleto čustvenih odzivov, kot so anksioznost, obupanost, jeza, občutki krivde in strahu (6). Starši so postavljeni pred čustveno izredno obremenjujočo nalogo, da otroka spodbujajo, se z njim pogovarjajo o bolezni, skrbijo za njegovo psĺhično in telesno stanje ter ga pripravljajo tako na Življenje kot na smrt. Nekateri starši se Želijo najprej sami soočiti z boleznijo in jo sprejeti, šele nato so se pripravljeni spoprijeti s stresom in bojaznimi otroka. Najpogostej- ša vprašanja, kijih starši postavljajo, so: >Ali naj mu sploh povem resnico o njegovi bolezni? Kdo naj se z otrokom pogovori? Kdaj naj mu razkrije diagnozo?<. lzkušnje kaŻejo, da večina otrok, ki jih starši in drugi bliŽnji skušajo zaščititi s tem, da jim diagnozo prikrivajo, zasluti ali sami odkrijejo, da imajo rakavo ali vsaj hudo resno bolezen. Starši gotovo spremenijo čustveni odnos do bolnega otroka, ki to spremembo zazna in čuti, da mu starši prikrivajo nekaj strašnega. ob takem spoznanju je lahko zelo osamljen. Uvidi, da so vprašanja o bolezni nezaielena in tako zmerĄ manj sprašuje. Čuti, da s svojimi vprašanji starše preveč vznemirja. odgovor na vprašanje, alije koristno otroku razkriti diagnozo, v svetu še ni enoten. V sodobni pediatrični onkologiji se uveljavlja in priporoča načelo odprtosti in upoštevanja otrokove osnovne pravice, da je seznanjen z dia_ gnozo in prognozo, s potekom zdravljenja, njegovimi stranskimi učinki in posledicami. Sporočilo o diagnozi ostane v spominu otroka vse Življenje, zato ga je treba z diagnozo seznaniti tenkočutno, prilagojeno njegovi sta- rosti in pripravljenosti, da jo lahko sprejme. čusrverue sTlsKE BoLNEGA oTRoKA Poleg telesnih teŽav, kijih povzročata bolezen in zdravljenje' se učinki zdrav- ljenja zrcalijo tudi v spremembah zunanjega videza otroka, ki so lahko začasne alitrajne. 59 Mnogi ugotavljajo, da zdravljenje s stranskimi učĺnki povzroča prilagoditvene teŽave, ki se lahko izrazijo z vrsto simptomov, kot so nespečnost, nočne more, anoreksija, Žalost in depresija (1). Otrokovo spoprijemanje z rakom je odvisno od njegovega kognitivnega, čustvenega ĺn socialnega razvoja. od dojeněka do drugega leta Za otroka do drugega leta starostije ključen stalen stik z materjo. Če matere ni, jo mora nadomestiti kaka druga pomembna oseba. Če takega stalnega stika sploh ni ali ni stalen, se |ahko v otroku vzbudita akutna ločitvena tesno- ba in temeljno nezaupanje' Neprijetni medicinski posegĺ ga lahko potisnejo v apatijo, občutje nemoči in strah. Lahko začne zamujati v razvoju ali celo nazaduje. Predšolsko obdobje Med 3. in 5. letom se krog otroku pomembnih oseb razširi na celotno druŽino. V tej starosti se otrok lahko čuti odgovornega za bolezen in za kakršnekoli spremembe, napetosti ali konflikte v druŽini' Bolezen magično povezuje s slabim vedenjem, verjame, da je bolezen kazen za nekaj, kar je naredil narobe. ob tem potrebuje pomoč odraslega, ki zmore razumeti njegovo razmíšljanje in ga razbremenjevati občutkov krivde z razlagami, prilagoje- nimi otrokovim zmoŽnostim razumevanja. Zaviranje neodvisnosti ĺn prvih poskusov avtonomnosti pri bolnem otroku lahko vzbuja jezo in depresijo. Posledično lahko izgublja Že pridobljene ve- ščine in motorĺčne funkcije (na primer nadzor nad blatom in vodo) ali pa navidezno ali resnično prezgodaj zori, kar se kaŽe, na primer, s pospešenim govornim razvojem in navidezno čustveno >super zrelostjo<. otroci se več_ krat odzovejo z regresivnim vedenjem' kije značilno za zgodnejša razvojna obdobja in so ga oni Že >prerasli<< (npr. sesanje dude, palca, hranjenje po steklenički, močenje postelje, otročji govor ipd.). Pogosto je regresija opazna le v odnosu do staršev, medtem ko se v odnosu do zdravstvenega osebja otrok vede svoji starosti primerno ali celo bolj zrelo. Otroci do 3. leta o svojih čustvih ne morejo govoriti, jih prepoznati ali celo poimenovati, zato o čustvih sklepamo iz vedenja, vprašanj, igre ali risb. Jeza in Žalost se pri majhnem otroku pogosto izrazita z agresivnimi reakcijami do najbliŽjih, ki so včasih kot >strelovod<. V tem starostnem obdobju se otroci usmerjajo v bolj konkretne in kratkoročno ogroŽajoče vidike bolezni (7) in teŽje dojamejo, da je agresivno zdravljenje nujno za njihovo preŽivetje. 60 obdobje mlajšega šolarja Kako si otrok razlaga znake bolezni, če se z njim ne pogovorimo? Med 6. in 1'ĺ. letom lahko otrok še vedno dojema bolezen kot kazen zaslaba dejanja ali >grde< misli. Strah ga je, da je sam s svojimi dejanji povzročil bolezen ali ponovitev bolezni. Tudi če otrok svojih razmišljanj ne izreče na glas, je treba o občutkih krivde z njim spregovoriti in mu zagotoviti, da za bolezen ni kriv. ob tem je pomembna poštenost; polresnice, ki naj bi ga zaščitile, na primer, >če ne boš jedel sadja in zelenjave, boš spet zbolel<, le večajo nje- govo stisko. otrokova najpogostejša vprašanja so: >Zakaj jaz? Ali bom ozdravel? Kaj se bo z mano zgodilo? ZakĄ moram jemati taka zdravila, po katerih se še slab- še počutim? Kaj naj rečem svojim prijateljem v šoli?<' Lahko se zgodi, da vrstniki postavljajo zelo neposredna vprašanja: >Ali imaš res raka? Ali boš zato umrl? Alije rak nalezljiv?<. otrok se bo laŽje ponovno vključil v razred, če se bo zmoŻen odkrito pogovarjati o bolezni in zdravljenju s sovrstniki. Najpogosteje se otroci dobro vŽivijo v staro šolsko okolje. Zaradi bo1azni, da jih vrstniki ne bodo razumeli, pa se nekateri zaprejo vase. Zaskrbljenost je še posebno izrazita, ko otrok izgubi precej šolskih mesecev ali pa se vrača v šolo vidno telesno spremenjen, na primer brez las, z zvečano ali zmanjšano telesno teŽo. otrokove glavne teŻave po vrnitvi v razred so zao- stajanje v znanju (zaradi manj intenzivnega učnega procesa, zmanjšane zbranosti in spominskih zmoŽnosti), socialna osamitev (morda ni več član kake špońne ekipe), čustvena prizadetost (zaradi telesnih sprememb), mo- rebitno nagajanje sovrstnikov, zaničevanje in izoliranost. Zato je treba otroka Že med zdravljenjem spodbujati k stikom s prijatelji in vrstniki. Včasih je vzrok teŽav tudi v učiteljevem pomanjkljivem poznavanju bolezni in slabem vpogledu v otrokov čustveni svet. K uspešnosti pripomore dobra komunikacija med starši, otrokom, bolnišničnim osebjem in učitelji' obdobje mladostništva Mladostniki med 12. in 1B. letom se še posebej teŽko spopadejo z boleznijo in zdravĺjenjem.Z razvojem abstraktnega načina mišljenja doŽivljajo bolezen kot resnejšo in dolgoročno groŽnjo (7). Otrok ali mladostnik, ki zboli za rakom, je obremenjen s spremembami na mnogih področjih (samostojnost in neodvisnost, šolanje, šport, druŽenje z vrstniki, navezovanju intimnih odnosov ipd.)' ki so v njegovem razvoju še kako pomembna. Spremembe v odnosih s sovrstniki in večja odvisnost od staršev ga lahko od njih odtujujejo' mu vzbujajo nezaupanje, občutek nemoči in mu vsekakor pomenijo nazadovanje v razvoju samostojnosti. Telesne spremembe povzročajo zadrego, občutek drugačnosti, včasih tudi manj- 61 Vrednosti ter utrujenost. Zato večkrat opusti razne dejavnosti in druŽenje z zdravimivrstniki (8). Med zdravljenjem otroci in mladostniki odraščajo, včasih celo nesorazmerno in prehitro. Vpliv raka, negativen in pozitiven, na oblikovanje osebnosti ostaja še vedno nejasen. otroci in mladostniki nikoli ne bodo vedeli, kakšni bi bi|i brez izkušnje raka v otroštvu. ZAKLJUGEK ZDRAVLJENJA - oLAJŠANJE ALl NEGoToVosT? V obdobju vzdrŽevalnega zdravljenja, ko je doseŽena remisija ali regresija bolezni, je otrok videti zdrav in ni znakov ter simptomov bolezni. V tem času se v starših in otroku prepletajo zelo mešani občutki olajšanja in tesnobe. Uspešno zaključeno zdravljenje na eni strani starše, otroke in mladostnike navda z upanjem na ozdravitev, na drugi pa prinaša nenehno negotovost, da se bolezen ponovi, kar v stroki imenujemo Damoklejev sindrom. Zato je izredno pomembna tudi psihološka priprava otrok in staršev na obdobje po zdravljenju. Nekateri starši si Želijo celo podaljšati zdravljenje, da bi bilo ozdravljenje bolj zanesljivo. Včasih jih skrbi, da ne bi takoj prepoznali znakov ponovitve bolez- ni. Prav zaradi tega so do otroka navadno preveč previdni in zaščitniški (6). V slovenski raziskavi se je izkazalo, da se mladi odrasli, ki so v otroštvu preboleli raka, pomembno razlikujejo v osebnostni strukturi od slovenskega standardiziranega vzorca. Ugotovila je, da so mladi nekdanji rakavi bolniki pozneje mnogo manj čustveno stabilni, teŽje obvladajo napetosti, ki se na- vezujejo na čustvene ĺzkušnje in prav tako teŽje nadzirĄo lastno vedenje. TeŽje se uveljavljajo, so manj energični in dinamični. V odnosu do drugih ljudi pa so prisrčni in prijazni (B). KO NIVEC UPANJA NA OZDRAVITEV Kljub današnjemu na splošno zelo uspešnemu zdravljenju pa nekateri otroci še vedno izgubijo bitko z boleznijo. DruŽina takrat začne iskati smisel zdrav- |jenja. V obupu iščejo pomoč še v alternativnih oblikah zdravĺjenja, posebnih dietah in v religiji. Ko bolezen preide v terminalno fazo, mnogi starši ponovno začutijo jezo in strah (1). Včasih ne vedo, kako pomagati umirajočemu otro- ku in odgovoriti na njegove čustvene potrebe' Precejšnjo tesnobo jim povzro- čajo vprašanja bolnega otroka in njegovih sorojencev (6)' Navadno imajo staršĺ in umiĘoči otrok potrebo po tesnem telesnem in duševnem stiku, zato je prav, če je staršem omogočeno bivanje z otrokom v bolnišnici. Kadar pa starši izrazijo Željo, da otrok umre v druŽinskem krogu v domačem 62 okolju, naj se njihova Želja spoštuje; pomagati jim je treba z organizacijo zdravstvene oskrbe otroka na domu in druŽino psihično podpreti. Tudi tam, kjer navidezno ne moremo narediti ničesar več, naredimo ogro- mno, če ne beŽimo pred lastno stisko, temveč ostanemo ob bolnem otroku in njegovi druŽini. Čeprav se večkrat čutimo nebogljeni, nemočni in včasih bolj, včasih manj uspešno krmilimo med bliŽino in razdaljo, razdajanjem in sprejemanjem' je prav takšen odnos tisti, ki prinaša upanje v še tako teŽkih obdobjih. LITERATURA 'ĺ . Van Dongen-Melman JEWM' Sanders-Woudstra JAR. Psychosocial aspects of child- hood cancer: A review of the literature. J Child Psychol Psychiatry. 1986;27 (2): 145-80. 2' Maguĺre GP. The psychological sequelae of childhood leukaemia. Recent Res Cancer Res 1983; BB: 47-56. 3. Dolgin M' Phipps S. Reciprocal influences in family adjustment to chĺldhood cancer. ln: Baider L, Cooper CL, De-Nour AK, editors. Cancer and the family. Chichester etc.: John Wiley''ĺ996. 4. Lansky S, Gendel M. Symbiotic regressive patterns in childhood malignancy. Clin Pediatr 1978;17 (2): 'ĺ33-8. 5. Kramer RF, Perin G. Patient education and pediatric oncology. Nurs Clin North Am 1985; 20 (1):31-47. 6. Stuber ML, Meeske K, Gonzales S, Houskamp BM, Pynoos R. Posttraumatic stress after childhood cancer l: The role ofappraisal. Psychooncology 1994; 3: 305-12. 7. Holland JC. Developmental stage and adaptation: Child and adolescent model. ln: Holland JC, Rowland JH. Handbook of psychooncology. New York: Oxford University Press, í989:519-43' B. Bürger Lazar M. Psihološke značilnosti mladih odraslih, ki so v otroštvu ali mladostnišfuu preboleli raka. Magistrsko delo. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Filozofska fakulteta, Oddelek za psihologijo, 1999. 63 PREŽIVELA sEM RAKA Katja Petruša, ))mala vitezinja< Besedi rak in otroštvo zvenita nezdruŽljivi,-a vendar ni tako. V Sloveniji se z rakom vsako leto spopade okoli 50 otrok. Stevilka sicer res pomeni le pešči- co otrok, a ko se v tej peščiciznajdeš sam, majhnost številke izgubi pomen. Sama sem zbolela pri trinajst letih. Spoznanje, da sem hudo bolna, je pri- neslo številna vprašanja in malo odgovorov. ZakĄ ravno jaz, mĄa druŽina, kako bo videtizdravljenje, bom sploh še kdajzdrava in brezskrbna? Zivl1erye je zame in za mojo druŽino čez noč postalo drugačno. Vse se je začelo z bolečino v kolenu, ki se je pojavljala občasno. Na začetku ji nisem posvečala pozornosti, saj se mije zdela bolečina nedolŽna, pove- zovala sem jo z rastjo. A sčasoma je postala neznosna, analgetiki niso več pomagali, zaradi bolečine sem se ponoči zbujala, zato sem obiskala osebno zdravnico. ob opisu teŽav in kratkem pregledu sem bila napotena na spe- cialistični pregled. Spomnim se njenih besed pred odhodom iz ordinacije: >Katja, s takimi stvarmi se več ne hecaj!<. Prvi obisk pri ortopedu, rentgensko slikanje, dan zatem dodatne preiskave, rentgensko slikanje pljuč, ki ga tedaj nikakor nisem znala povezati z bole- čino v kolenu. ln nato beseda - tumor. Ni mi bilo popolnoma jasno, kaj se dogaja. Ko sem se tistega dne dobila s prijateljicami in jim povedala, da imam tumor, me je ena s so|znimi očmi vprašala, če imam raka. Moj odgovor se je glasi|: >Ne, to pa ne.( Zdi se mi, da sem podzavestno vse zavraćala in verjela, da se meni kaj takega ne more zgoditi in da se bo vse še dobro izteklo' Druga pe je-mirno pogledala in prepričljivo rekla: >Katja, vem, da se boš pozdravila.< Se danes sem ji hvaleŽnaza te besede. Ponedeljkovo jutro. Prvi obisk na Ortopedski kliniki v Ljubljani, dan zatem punkcija in diagnoza, Ewingov sarkom. Sledila je premestitev na Hemato- onkološki oddelek Pediatrične klinike. Lep, pisan oddelek, prijazno osebje..' Ne, sprva vse skupaj ni bilo videti nič strašnega. Še vedno mi namreč ni bilo čisto jasno, kaj se dogaja, pa čeprav sva se dan pred odhodom v bolniš- nĺco z očetom pogovorila o Vsem, kar naj bi sledilo' Na dolgem večernem sprehodu mije povedal vse, le ključne besede ni uporabil: rak. ob spĘemu na oddelek mi je bilo razloženo, kako naj bi zdravljenje predvidoma pote- kalo, dobila sem tudi odgovore na Vsa vprašanja, ki so se mitakrat porodila. Sledila je prva kemoterapija, ki sem jo v redu prenesla, in odhod domov. Še sama ne Vem kdaj, a kar naenkrat me je prešinila misel, da imam raka. Potrebna je bila samo še potrditev. Spominjam se, da sva z očetom gledala televizijo' Eno samo vprašanje je bilo potrebno, pa kar ni in ni šlo iz ust, čeravno imam super druŽino in sem se nanjo lahko vedno obrnila, ne glede 64 Ę na to, kaj me je pestilo. Kar naenkrat sem izstrelila: >lmam raka?<<. Sledil je pričakovan odgovor in očetove skrbno izbrane besede, ki so mi takrat pa tudi pozneje vsakič znova vlile voljo in pogum. Sledile so kemoterapije, zaradi katerih so mi izpadli lasje, a me to ni preveč prizadelo. Uporabljala sem lasuljo, zavedala pa sem se tudi, da je izguba las prehodne narave. Nekateri so se s tem steŽka sprijaznili in so tudi v bolnišnici, kjer smo bili večinoma vsi >gologlavci<, nosili rutke ali kaj podob- nega' Je pa vsekakor rast las poseben dogodek po zaključku zdravljenja, morda celo neka potrditev, da je vse za tabo. Do operacije sem kemoterapije v redu prenašala, pa tudi večjih zapletov ni bilo, zato sem večino časa preŽivela doma. Po sicer uspešni operaciji pa je bilo vse drugače. Večino dni sem prebila v bolnišnici zaradi številnih zaple- tov. Ob meni je bila vsak dan mama, ki je cele dneve prebila na lesenem stolu ob bolnišnični postelji in ugodila vsem mojim Željam. Teh ni bilo malo, ĺn če danes pomislim, sem bila včasih kakor >podrepna muha<, a moji mami nikoli ni bilo nič teŽko. Prav tako so bili na oddelku vsakodnevno tudi starši drugih otrok. Med nekaterimi so se spletla prava prijateljstva. Vse to se sicer zdi samoumevno, a marsikaterĺ starši so imeli teŽave s pridobitvijo bolniškega staleia, nekateri med njimi so izgubili sluŽbo, kot da ne bi bila Že sama bolezen dovolj' Tisto leto je bil k sreči sprejet zakon, ki je omogočil pridobitev bolniškega staleŽa v takih primerih. Starši otrok iz oddaljenih krajev so imeli moŽnost bivanja v temu namenjenem stanovanju v Ljubljani. BliŽina staršev je neprecenljiva, saj veča občutek varnosti, zmanjšuje nego_ tovost in osamljenost. Nenazadnje pa imajo nekatere besede pravi pomen in učinek le, če jih izgovorijo starši. Dnevi na oddelku so bili kar pestri, vedno je bilo poskrbljeno za dobro voljo. občasno so na oddelek prihajali znani Slovenci, ki so za nas pripravili za- bavni program, z učiteljicami smo obravnavali snov, ki so jo naši vrstniki poslušali v šoli, z vzgojiteljico smo risali in ustvarjali. Še danes upoľabljam knjiŽno kazalo, ki sem ga naredila v bolnišnici. UdeleŽevala sem se tudi poletnih in zimskih taborov, ki so bili nepozabna doŽivetja. Zabavne in sproščajoče so bile tudi bolnišnične olimpijske igre, na katerih smo se pridno borili za kolajne. Osvojila jo je tudi moja mami in bila sem ponosna nanjo. osebno pa se mi je najbolj vtisnil v spomĺn prihod reševalnih psov na oddelek, saj imam zelo rada Živali. Pozneje sem izvedela, da je danes to Že rutina. Tudi z oddelčno psihologinjo smo se dobivali in se pogovarjali o te- Žavah, ki smo jih ob bolezni doŽivljali' Spominjam se svoje prve meditacije, h kateri me je spodbudila ravno psihologinja. Moram priznati, da se mije na začetku vse zdelo malce čudno, skoraj smešno, a kaj kmalu je meditacija zame postala uspešen način sproščanja. Kadar koli sem izrazila Željo po meditaciji, mi je bilo ustreŽeno. Tudi medicinske sestre in zdravniki so bili vedno pripravljeni odgovarjati na naša vprašanja ĺn ustreči našim Željam, če 65 je le bilo mogoče. Vedno nasmejani obrazi medicinskega osebja, prijazne in spodbudne besede, potrpeŽljivost brez meja se mi zdijo umetnost, ki je ne zmore vsak, a smo je bili otroci hematoonko|oškega oddelka in otroškega oddelka ońopedske klinike vedno deleŽni. Ko danes razmišljam o svoji bolezni, se mi zdi, da je bila za mojo druŽino dostikrat napornejša kot zame. Sprašujem se, kako se počutijo starši, ko njihov otrok tako zboli? Kako se soočijo s strahom pred izgubo, ki ga ne- dvomno doŽivijo in ob tem morda z občutkom nemoči? Kako vse to otroku prikrijejo, kar je vsekakor pomembno, istočasno pa zbeĘo moč in pogum in ju skušajo z otrokom deliti? Veliko stvarije laŽje dopovedati otroku, ki zre v svet z naivnimi in nedolŽnimi očmi in morda ne razume Vsega, kot odrasle- mu, ki se dobro zaveda, kaj se dogaja. Nehote je bil v obdobju zdravljenja na stranski tir postavljen tudi moj brat, pa čeprav se je nedvomno tudi on srečeval s števĺlnimi vprašanji, na katera ni bilo odgovorov in je bil prav tako kot jaz potreben pozornosti. Vprašanja brez odgovorov se mi zdijo najhujša. Pohvalna so se mizdela tedenska srečanja staršev, na katerih so lahko izmenjavali izkušnje' Morda bi bilo prav, da bi bilo enako storjeno tudi za naše sorojence. ob sami bolezni in zdravljenju smo se bolniki srečali s številnimi vprašanji, bolečinami in strahovi. Nekatere prizadene izguba las, druge nenehno zba- danje z iglami, leŽanje v bolnišnici, slabost med kemoterapijami, odmaknje- nost od vrstnikov, spet tretje strah pred smrtjo in soočenje z njo' osebno me je najbo|j prizadelo spoznanje, da ni nič samoumevno, da so stvari v Življenju, pri katerih ni odgovora na vprašanje zakĄ in da v določenih trenut- kih, kljub številnim ljudem, ki te obkroŽajo, ostaneš popolnoma sam, dosti- krat nemočen in morda na neki način prepuščen usodi. Hudo mije bilo ob vsaki smrti otrok, s katerimi smo se skupaj zdravili. Zelo teŽko sem to sprejemala. Bolezen in zdravljenje se mi zdita kakor tek čez ovire. Nekateri pridejo do cilja prej, drugi pozneje, tretji ob oviri padejo. Pravilza to, kako osvojiti cilj, ni. Dostikrat pomislim na to, kakšno srečo pravzaprav imam. o sami bolezni sem se veliko pogovarjala s starši, s psihologinjo in zdravniki, ki so na moja vprašanja odkrito odgovarjali. Zdravje in prav tako bolezen je stvar posameznika, zato se mi zdi, da ima vsak pravico vedeti, proti čemu se bori. Seveda pa je vse povedano potrebno prilagoditi starosti in stopnji razumevanja bolnika, kar je nemalokrat trd oreh. Dobra komunikacija med osebjem in bolnikom se mi zdi glavni ključ do zaupanja, kar je osnova Vsa- kega sodelovanja. Trdno verjamem, da so odkritĺ pogovori, sodelovanje, včasih solze, drugič smeh pomemben del na poti do ozdravitve. Danes rak ni več tabu, kot je bil včasih, osveščanje ljudi o tej boleznije vsak dan boljše, tudi samo zdravljenje je vedno bolj napredno in uspešno. A Žal 66 med ljudmi še vedno ostajata nevednost in strah' V času moje bolezni so sorodniki in številni znanci meni in druŽini nesebično stali ob strani, nekateri pa so se nepričakovano odmaknili. Veliko pa je bilo tudi pomilujočih pogle- dov, polnih dvomov, ki jih nikoli nisem marala in zaradi katerih se mi je nekdo lahko kaj hitro zameril, čeprav po naravi nisem zamerljiva. Veliko več so mi pomenile spodbudne besede in iskreni pogledi, polni vere v mojo ozdravitev. Po zaključku zdravljenja so sledili redni kontrolni pregledi v hematoonkološki ambulanti Pediatrične klinike, katerih redni spremljevalec je bil, vsaj na začetku, strah. Še kar nekaj časa po zaključku zdravljenja sem skrbno opazovala svoje telo in se ob vsaki najmanjši spremembi oz. bolečini spra- Ševala, ali se ni morda bolezen ponovila. Moram priznati, da sem imela kar bujno domišljijo. Potrebovala sem kar nekaj časa, da sem resnično dojela, da je bolezen premagana. ZdĄ kontrolne preglede redno opravljam na on- kološkem inštitutu, noči pred pregledi pa so Že popolnoma mirne. Pohvale vredno se mizdi, da se veliko ljudi ukvarja tudi s posledicami, tako fizičnimi kot duševnimi, kijih zdravljenje raka v otroštvu zapusti. opravljajo se redni preventivni pregledi in številne preiskave organov, na katerih lahko zdravljenje pusti posledice' Vsako leto se organizirajo mesečna skupinska srečanja, na katerih potekajo pogovoľi o najrazličnejših temah. Zanimivo je vedeti, kako svojo bolezen in posledice, če so, doŽivljajo ostali' Na skupin- skih srečanjih sta vedno tudi zdravnica in psiholog za bolj strokovna vpra- šanja. Po letu srečanj se druŽenja zaključijo s počitnicamĺ v toplicah. Leta 1996 je bila ustanovljena tudi Ustanova Mali vitez, fundacija za pomoč mĺadim, ozdravljenim od raka, katere namen je pospeševati nadaljnje razi- skave poznih učinkov zdravĺjenja raka pri otrocih, izpopolniti zdravljenje in bolje poskrbeti za odpravljanje posledic zdravljenja. Veliko je organiziranih dobrodelnih prireditev in koncertov. Vsako leto se kar nekaj bivših bolnikov udeleŽi tudi skupinskih počitnic na morju ali v planinah. Leta 2004 je bila izdana knjiga prof. Jerebove z naslovom Mali vitezi (otroci, ki so preboleli raka), v katerije skozi zgodbe otrok, ki so v otroštvu preboleli raka, podanih veliko odgovorov na številna vprašanja, kijih rak prinese s seboj. Hkrati pa opisuje tudi razvoj zdravljenja rakave bolezni in posledice, kijih tako zdrav- |jenje zapusti. Vsekakor knjiga, kijo je vredno prebrati. Predvsem v pomoč staršem pa je tudi prevedena knjiŽica z naslovom PreŽiveti raka v otroštvu' konec dober - vse dobro?. Med zdravljenjem sem prebrala tudi Petrin dnev- nik' ki ga je zapisala Petra Samec, in v njeni zgodbi večkrat prepoznala tudi svojo. Nedavno pa je knjigo z naslovom Mami, ali bom umrla? izdala tudi Vesna oroŽen, s katero sva se skupajzdravili. Pot do ozdravitve je vsekakor sestavljena iz številnih členov, bolnik je le osrednji člen, okoli katerega se Vse vrti. Prav vsi, zdravniki, medicinske se- stre, psihologi, oddelčni učitelji' vzgojitelji, čistilke so zasluŽni za dober izid 67 zdravljenja, potrebna je le njihova resnična predanost delu in zagnanost. Danes me vsako srečanje z njimi navda s posebnim občutkom spoštovanja in hvaleŽnosti' hkrati pa me prevzame občutek sreče. Vse te občutke prav- zaprav teŽko opišem. Danes, B let po zdravljenju, sem zdrava in brezskrbna. Ne sprašujem se več, zakĄ jaz, občasno se vprašam le še, zakaj take sreče, kot sem jo imela sama, niso imeli tudi nekateri otroci, ki jih danes Žal ni več med nami. Nekatere stvari doŽivljam in cenim popolnoma drugače, kot sem jih pred boleznijo. Srečujem se z občutki, ki jih prej nisem poznala. Zavedam se nepredvidljivosti Življenja in minljivosti tako dobrega kot slabega' V moje misli se občasno še vedno prikradejo spomini na Vse doŽiveto, a ko poteg- nem črto, vedno pridem do istega zaključka: bitka je dobljena in je s sabo prinesla tudi veliko dobrega in neprecenljivega. 6B SEKUNDARNE NEOPLAZME PO ZDRAVLJENJU RAKA V oTRoŠTVU Janez Jazbec Z napredkom diagnostike in zdravljenja malignih bolezni narašča število ozdravljenih bolnikov. Z vse številnejšimi ozdravljenimi bolniki in vse dalj- šim opazovanjem po končanem zdravljenju pa prihajajo v ospredje pozni neŽeleni učinki zdravljenja. Ti lahko prizadenejo različne organske sisteme, na primer kardiovaskularnega, mišično-skeletnega, urogenitalnega, respira- tornega, prebavnega in endokrinega, opisane pa so tudi nevropsihološke in psihosocialne teŽave, s katerimi se spopadajo bolniki po končanem zdrav- ljenju zaradi raka' Spremljanje dolgoročnih neŽelenih učinkov zdravljenja je zaradi razmeroma uspešnega zdravljenja in potencialno dolgega Živ\enja po končanem uspešnem zdravljenju posebno pomembno za bolnike, ki so bili zdravljeni v otroštvu. Trenutno velja, da bo več kot 60 % otrok z rakom trajno ozdravljenih, za nekatere oblike, na primer za nefroblastom in Hodgki- novo bolezen, pa stopnja trajne ozdravitve Že dosega 90 %. Sekundarne neoplazme so razmeÍoma nov pojav, kije povezan z napred- kom v zdravljenju onkoloških bolnikov. Bolj ko se izboljšujejo rezultatĺ zdrav- |jenja primarnega raka, bolj so rezultati dolgoročnega preŽivetja kompromi- tirani s pojavom sekundarnih rakov. Kumulativno tveganje za nastanek sekundarnega raka je 3,3-15 % petnajst let po diagnozi primarnega raka, relativno tveganje za nastanek drugega raka pa je 5-1S-krat večje kot v splošni populaciji. otroke z rakom v Sloveniji obravnavamo centralizirano, V Centru za otroško onkologijo na Pediatrični kliniki v Ljubljani. opredeljen je kot nacionalni center Republike Slovenije za zdravljenje otrok in mladostnikov z malignimi obolenji. Pokriva populacijo dveh milijonov prebivalcev in je zadolŽen za diagnostiko, zdravljenje zaradi osnovne bolezni in za spremljanje bolnikov po zdravljenju' Po končanem zdravljenju so vsi bolniki v centru ambulantno vodeni do zaključenega 18. leta starosti ozĺroma vsaj tri leta po koncu zdravljenja, potem pa so predani v nadaljnje vodenje v Ambulanto za pozne posledice na onkološkem inštitutu, kjer bolnika obravnava skupina strokov- njakov raznih specialnosti pod vodstvom tistega onkologa, ki bolnika pozna kot član pediatrično-onkološkega konzilija, praviloma še iz časov zdravlje- nja primarnega raka. Načeloma je spremljanje bolnika v tej ambulanti dosmrtno, izdelani pa so tudi postopki in mehanizmi, ki zagotavljajo najmanj- ši moŽen osip bolnikov pri takem dolgoročnem sledenju' Dejavnost ambu- lante za pozne posledice pa ni le spremljanje poznih neŽelenih učinkov zdravljenja raka v otroštvu na posameznih organskih sistemih, intelektual- 69 nem razvoju in psihosocialnem statusu, ampak je njena pomembna naloga tudi odkrivanje sekundarnih neoplazem. Kot sekundarna neoplazma je opredeljena tista, ki se pojavi na novi lokaciji in ni posledica neposrednega širjenja ali zasevanja primarne neoplazme, ali neoplazma na isti lokaciji, kot je bila primarna neoplazma, a je zanesljivo drugačnega histološkega tipa (1). ogroŽenost s sekundarno neoplazmo izra- zimo lahko kot kumulativno tveganje, ki poda odnos med stopnjo tveganja in časom opazovanja ogroŽene populacije, ali pa kot relativno tveganje, ki pokaŽe razmerje frekvence dogodkov v ogroŽeni skupini in splošni populaciji. Tabela1. Podatki o skupini bolnikov v študiji sekundarnih neoplazem (SN) Značilnost Celotna skupina (n = 1577) Primeri s SN (n = 48) Povprečna starost (leta) ob diagnozi primarnega raka 7,2 8,5 25 (52% 23 (48 o/o s01 (57 %) 676 (43 oÁ) Spol moški Ženski Tip primarnega raka Število [(odstotni deleŽ)] levkemija tumor osrednjega żivčevja ne-Hodgkinov limfom Hodgkinov limfom mehkotkivni sarkom tumor ledvic nevroblastom tumor kosti germinativi tumor retinoblastom Ewingov sarkom / PNET karcinom ščitnice tumor jeter druqo 449 (28,5%) 336 (21,3 %) 142 (9 o/o) 120 (7,6 o/o) 120(7,6 %) 87 (5,5 o/o) 81 (5,1) 60 (3,8 %) 44 (2,8%) 35 (2,2%) 27 (1,7 yo) 18 (1,1 o/o) 15 (',t%) 43Q ,7 o/o) 16 (33,3 %) 11 (22,s %) 2 (4,1 o/o) 10 (20,8%) 2 ( 4,1 o/o) 1 (2,1 o/o) 1(2,1%) 1 (2,1 o/o) 1 (2,1 o/o) 0 1 (2,1 o/o) 1 (2,1 o/o\ 0 1(2,1%\ Vitalni status (żivi) 1014 (64 %) 33 (68,7 %) Povprečna starost ob diagnozi SN (leta) 21,7 Povprečni čas od diagnoze prim. raka do SN (leta) 't3,2 70 6,2 (0,3-18,4) Povprečni čas spremljanja po SN fleta (min.-maks.)] Po podatkih Registra raka Republike Slovenije je bilo v Sloveniji v obdobju od 1960 do 2000 zdravljenih 1661 bolnikov, ki so biliob postavitvi prve dia- gnoze raka mlajši od 16 let (2). Po izključitvi 84 bolnikov, katerih spremljanje po končanem zdravljenju je bilo nepopolno, smo med 1577 bolniki identifici- rali 48 takih, pri katerih smo ugotovili vsaj eno sekundarno neoplazmo. Pet jih je imelo več kot dve neoplazmi' Najkrajši čas od diagnoze prvega raka do pojava sekundarne neoplazme je bil pri bolniku s sekundarno akutno mieloblastno levkemijo, in sicer 18 mesecev po zdravljenju osteosarkoma. Povprečničas od diagnoze prvega raka do ugotovitve sekundarne neoplaz- me je bil 13,2 leta (8,5-'t6,4 leta v 9S-odstotnem intervalu zaupanja). V tabeli '1 so prikazane značilnosti preučevane populacije, v tabeli 2 pa frekvenčna porazdelitev sekundarnih neoplazem, med katerimi prevladujejo sekundarni tumorji osrednjega Živčevja, sekundarne levkemije in karcinom ščitnice. Tabeta 2. Števito in odstotni detež sekundarnih neoplazem Sekundarna neoplazma Število bolnikov (n = 48) odstotni deleż (o/o) Tu. osrednjega Živčevja (meningiom) Akutna levkemija Karcinom ščitnice Ne-Hodgkinov limfom Karcinom dojke Hodgkinov limfom Osteosarkom Rabdomiosarkom Drugo' 16 (7) I 6 4 3 2 2 1 6 33,0 (14,5) 16,7 12,5 8,3 6,2 4,'l 4,1 2,0 12,5 Skupaj 48 100 * karcinomi obuśesne slinavke, materničnega vratu, maksilamega sinusa, bazocelularni koŽni, h i pofa rinksa i n fibrosarkom Kumulativno tveganje za sekundarno neoplazmo postopno narašča in pre- seże 12o/o po 25letih od postavitve diagnoze primarnega raka. Med posa- 71 100 80 s ř60 G Đ o É40 Y meznimi skupinami primarnih rakov so znatne razlike v kumulativnem tve- ganju za sekundarno neoplazmo (slika 1). Pri bolnikih z levkemijo je ugoto- vljeno kumulativno tveganje za sekundarno neoplazmo pet let po diagnozi 1,2% (0-2,5o/o pri 9S-odstotnem intervalu zaupanja),7,7 % (0,3-12,2o/o) po 10 letih, 11,1 o/o (5'5-'ĺ6'8 %) po 15 letih' 13 % (6-19'6 %) po 20 letih in 16,1 %o (6,8-24,6 %) po 25 letih. Pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom je kumulativno tveganje za sekundarno neoplazmo v zgodnjem obdobju po zdravljenju manjše, vendar konstantno raste; ne ustavi se niti po 25 letih' Podoben trend je tudi pritumorjih osrednjega Živčevja. 51015202530 čas (leta) Slika 1. Kumulativno tveganje za sekundarno neoplazmo po zdravljenju levkemije, tumorjev osrednjega živčeuja in Hodgkinovega limfoma v otroštvu' V naši skupini bolnikov je standardizirani količnik incidence (SKl) za razvĄ sekundarne neoplazme B,7 (opazovanih 40, pričakovanih 4,59,6,23_11,9 pri 9S-odstotnem intervalu zaupanja), kar pomeni, da so nove neoplazme med bolniki, zdravljenimi zaradi raka v otroštvu, pomembno pogostejše kot v splošni populaciji v Sloveniji' Relativno tveganje za sekundarno neoplazmo v različnih časovnih obdobjih po odkritju primarnega raka je prikazano v tabeli 3. Največji preseŽek smo ugotovili v številu primerov karcinoma ščit- nice (SKl 35,9 oz. 11,6-83,3), akutne mieloblastne levkemije (SKl 40,5 oz. 13,5-72,2), malignih tumorjev osrednjega Živčevja (SKl 9'7 oz' 2-28'3) in karcinoma dojke (SKl 9,2 oz.2,5-23,3 pri 9S-odstotnem intervalu zaupanja). 20 0 HD levkemia cŽs 72 Tabela 3' Relativno tveganje za sekundarno neoplazmo v 5-letnih časovnih obdobjih po odkritju primarnega raka. Čas po diagnozi primarnega raka (leta) 04 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30+ Vsi Opazovano (O) število primerov Pričakovano (E) število primerov olE 9'00 1'ĺ '00 0,77 0,55 'I 1,68 20,18 0,000 0,000 2'8'ĺ_39'9 9'98-35'8 . 4,00 5,00 0,58 0,63 6,93 8,00 0,003 0,000 1,88-17,7 2,58-18,5 P 8,00 0,63 12,70 0,000 5,48-25 0,00 0,66 0,00 1,000 0-5,59 3,00 40,00 0,79 4,59 3,81 8,71 0,046 0,000 0,78-11,1 6,23-1 1,9 95-odstotni interval zaupanja PreŽivetje po zdravljenju sekundarne neoplazme prikazuje slika 2. 80 60 s 40 o o E IL 20 U 0 10 Čas (leta) 15 Slika 2. Preživetje bolnikov s sekundarno neoplazmo po zdravljenju raka v otrošfuu v Sloveniji (pikčastičrtioznačujeta 95-odstotni interualzaupanja). 5 73 Sledenje po ugotovitvi sekundarne neoplazme je v povprečju trajalo 6,2leta, najmanj 4 mesece in največ1B,4 leta. Kumulativno preŽivetje deset let po ugotovitvi sekundarne neoplazme je bilo 65-odstotno (51-81-odstotno pri 9S-odstotnem intervalu zaupanja). od 'ĺ5 bolnikov, ki so umrli zaradi napre- dovanja sekundarne neoplazme, jih je 13 umrlo v prvih dveh letih po njenem odkritju (6 od njih je imelo sekundarni tumor osrednjega Živčevja, 4 sekun- darno mieloblastno levkemijo, 2 malignom limfoidnega tkiva in 1 sekundarni rabdomiosarkom). Pri ljudeh s sekundarnim karcinomom (3 primeri raka dojke' 7 primerov ščitničnega karcinoma, 2 koŻnega raka, '| materničnega vratu in 'l primer raka maksilarnega sinusa) je bilo zdravljenje neuspešno samo v enem primeru. Zelo dobro preŽivetje naših bolnikov s sekundarno neoplazmo je morda posledica vključenosti bolnikov s sekundarnimi meningiomi v izračune. Vendar je tudi po njihovi izključitvi petletno preŽivetje po diagnozi sekundarne neoplazme še vedno več kot 60-odstotno ' Zato je mogoče, da je dobro preŽivetje bolnikov s sekundarnimi karcinomi posledica zgodnjega odkriva- nja med spremljanjem poznih posledic zdravljenja raka v otroštvu. Na drugi strani pa je prognoza bolnikov s sekundarnimi hudo malignimi gliomi in s sekundarnimi mieloblastnimi levkemijami v naši skupini bolnikov slaba' Prav vsakega bolnika, zdravljenega zaradi raka v otroštvu, ogroŽa sekun- darna neoplazma. Vendar je med njimi pomembno prepoznati podskupine, ki so še posebej ogroŽene' Pri njĺh je smiselno izbrati tako zdravljenje, ki ni nič manj učinkovito proti primarni boleznĺ, zmanjša pa ogroŽenost s sekun- darno neoplazmo. Zaradi vzročne povezave s sekundarnimi tumorji moŽga- nov uporabljamo pri zdravljenju otrok z akutno limfoblastno levkemijo manjše odmerke profilaktičnega obsevanja osrednjega Živčevja ali pa ga v celoti opustĺmo (3). K zmanjšanju nevarnosti za nastanek sekundarnih neoplazem lahko poleg sprememb v zdravljenju pripomorejo tudi drugi ukrepi, kot je izobraževanje o Življenjskih navadah in dejavnikih okolja, povezanih s tveganjem za nastanek raka. Za zgodnje odkrivanje sekundarnih neoplazem in za uspešno zdravljenje sta nujna vsebinsko ustrezna in pravočasna informiranost o tveganju ter izdelan preventivni program. SKLEPI o Ljudi, zdravljene zaradi raka v otroštvu, 25 let po diagnozi bremeni 12-od- stotno tveganje nastanka nove neoplazme. ogroŽenost z nekaterimi oblikami raka, npr. s Hodgkinovim limfomom, je lahko še znatno večja; tveganje po 25 letih doseŽe kar 25 o/o' . Prognoza pri sekundarnih neoplazmah je odvisna od vrste tumorja. Pri zgodnjem odkrĺtju je moŽna tĘna ozdravitev v več kot polovici primerov. 74 a Zaradi večje ogroŽenosti s sekundarnimi neoplazmami je treba ljudi' zdravljene zaradi raka v otroštvu, zdravstveno spremljati do smrti. LITERATURA 1. Parkin DM, Chen VW, Ferlay J, Galceran J, Storm HH, Whelan SL. Cancer registration: Principles and methods. Lyon: IARC Scientific Publications 1991 (95). 2. Jazbec J, Ecimovic P, Jereb B. Second neoplasms after treatment of childhood cancer in Slovenia. Pediatr Blood Cancer 2004; 42 (7); 578-8'l. 3. Olsen JH, Garwicz S, Hertz H, Jonmundsson G, Langmark F, Lanning M, et al. Second malignant neoplasms after cancer in childhood and adolescence. Br Med J 1993; 307: I 030-6. 75 PozNE oKVARE Žrezz NoTRANJIM lzl_ocRlĺlenĺ Lo rna Zad ravec-Zaletel UVOD PreŽivetje otrok z malignimi boleznimi se je v zadnjih treh desetletjih zelo zvečalo zaradi napredka v diagnostiki in terapiji raka. Ker hkrati incidenca raka pri otrocih narašča, je med nami vsako leto več mladih odraslih, ki so se v otroštvu zdravili zaradi raka (1). Terapija večine otroških tumorjev je multimodalna (kombinirana uporaba citostatikov, ionizirajočega sevanja in kirurškega zdravljenja) ' Żal ne deluje le na rakavo tkivo, povzroča tudi po- škodbe zdravih tkiv in organov, takojšne in pozne (2). Med slednjimi so po- goste okvare Żlez z notranjim iz|očanjem. okvara Žlezz notranjim izločanjem je lahko posledica okvare hipotalamusa ali hipofize (terciarna oz sekundarna okvara) ali okvare Žleze same (primarna okvara) (3). OKVARA HIPOTALAMUSA IN HIPOFIZE Hipotalamus je del osrednjega Živčevja, ki povezuje Živčni in endokrini sistem. Poškodba hipotalamusa in hipofize lahko nastane zaradi'. o lokacUe tumorja same ali/in operacijskega posega v tem področju moŽ- ganov (npr. tumor hipofize, kraniofaringeom); o obsevanja tumorjev moŽganov (pa tudi nosnega Žrela) in profilaktičnega obsevanja glave z ionizirajočimi Žarki pri bolnikih z levkemijo, ko sta ve- likokrat v obsevalnem polju tudi hipotalamus in hipofiza. Hipotalamus je za okvaro z ionizirĄočim sevanjem dovzetnejši kot hipofiza, od hipota- lamusnih nevrosekretornih nevronov pa so najbolj občutljivi tisti, ki izlo- čajo sproščevalni hormon somatotropina (GRF) (a' 5). Stopnja poškodbe hipotalamusa in hipofize je odvisna od C odmerka ionizirajočega sevanja'. Že profĺlaktično obsevanje glave otrok z levkemijo (odmerek 1800-2400 cGy) povzroči posredno - z okvaro hi- potalamsa - prehodno motnjo v spontanem izločanju rastnega hormona (STH) in s tem upočasnjeno otrokovo rast. Večji odmerki (nad 3000 cGy) pa lahko povzročijo poleg zmanjšanega izloćania STH še sekundarno in terciarno hipofunkcijo raznih Žlez z notranjim izločanjem (Ščitnice, spol- nihŽlez, nadledvičnice) in celo panhipopituitarizem (odmerkinad 5500 cGy) (5). V hipotalamusu je tudi center, ki izloča prolaktin inhibirajoči hormon' loniziĘoče sevanje lahko ta center okvari in povzroči hiperprolaktinemijo s posledično inhĺbicijo spolnih Żlez in pulzirajočega sproščanja sproščevalnega hormona gonadotropinov (LH-RH); 76 a a bolnikove sŕarosŕl v času zdravljenja: pri otrocih, zdravljenih v zgodnejših letih, se pogosteje zmanjša izločanje STH, kot pri starejših (5); opazovalane dobe: prevalenca moteni zaradi okvare hipotalamusa in hipofize po obsevalnem zdravljenju narašča z opazovalno dobo. Največja incidenca teh motenj je eno do pet let po zdravljenju. Ugotavljajo tudi povezavo med odmerkom ionizirajočega sevanja in začetkom zmanjša- nega izločanja STH; po večjem odmerku se motnja po končanem obse- valnem zdravljenju pojavi prej kot po manjšem odmerku (6)' OKVARA SCITNICE okvara ščitnice je pogosta pozna posledica zdravljenja otroškega raka. Ščitnica je največkrat poškodovana zaradi ionizirajočega sevanja, redko zaradi kirurškega posega (rak ščitnice) (7' 8). Zaradi svoje anatomske lege je ščitnica pogosto v obsevalnem polju, npr. pri obsevalnem zdravljenju limfomov, tumorjev glave in vratu, nekaterih moŽganskih tumorjev in pri ob- sevanju celega telesa pred transplantacijo kostnega mozga (9). Okvara ščitnice se največkraźkaŽe kot primarna hipotiroza, pogosteje latentna kot manifestna. Verjetnost hipofunkcije ščitnice po obsevanju narašča z več,a' njem odmerka ionizirajočega sevanja. Po navadi je za nastanek primarne hipotiroze potreben odmerek, večji od 3000 cGy (B). Nekateri so zaznali večjo incidenco primarne hipotiroze pri bolnikih, ki so v sklopu zdravljenja prejemali tudi kemoterapijo' Prevalenca primarne hipotiroze pa narašča z opazovalno dobo. Najpogosteje se pojavi v prvih treh letih po obsevalnem zdravljenju, lahko pa tudi dvajset in več let po končanem zdravljenju (7). Pri nakaterih bolnikih je hipotiroza lahko le prehodna. lonizirajoče sevanje zveča tudi tveganje za nastanek Gravesove bolezni ščiĹ nice, Hashimotovega tiroiditisa ter benignih in malignih tumorjev ščitnice (7). oKVARA sPoLNlH ŽLEz okvara spolnih Žlez se kaŽe kot primarni hipogonadizem. Najpogosteje je posledica neposredne poškodbe spolnih Żlez s kemoterapijo, ionizirajočim sevanjem in/ali operacijskim posegom (10). Okvara testisov V testisu sta endokrina funkcija (Leydigove celice) in spermiogeneza (klični epitelij) ločeni. okvaro tkiva testisov lahko povzroči: C ionizirajoče sevanje'' klični epitelij testisov lahko okvarijo Že majhni odmer- ki ioniziĘočega sevanja. Nekatere klične celice lahko uniči Že enkratni odmerek, velik 15 cGy. Frakcionirano obsevalno zdravljenje (aplicirano 77 a V Več manjših odmerkih) je bolj škodljivo, ker izprazni zalogo kličnih celic (11)' Stopnja okvare spermatogeneze in čas, v katerem le-ta popolnoma okreva, sta odvisna od velikosti odmerka ioniziĘočega sevanja na testis. Po enkratnem odmerku na testis, ki je manjši od'ĺ00 cGy, se spermatogeneza povrne v 9-'ĺB mesecih, po odmerku 200-300 cGy v 30 mesecih in po odmerku 400-600 cGy po več kot 5 letih (lahko celo po več kot 10 letih). Enkratni odmerki, ki so večji od 600 cGy, povzročijo nepovratno okvaro spermatogeneze. Po frakcioniranem obsevanju pa lahko Že skupni odmerek, večji od 150 do 200 cGy, povzroči dokončno azoospermijo. oligospermija ali azoospermija se lahko pojavita Že med obsevanjem oz. največkrat v obdobju 2-3 mesecev od začetka obseval- nega zdravljenja (11). Leydigove celice so za toksično delovanje ionizi- rajočega sevanja manj občutljive kot klične celice' Za njihovo okvaro je potreben večji frakcionirani odmerek ioniziĘočega sevanja (nad 1 500 cGy) kotza okvaro spermiogeneze (nad 100 cGy)' zato klinično pomembna okvara Leydigovih celic nastane le po neposrednem obsevanju testisov (12).v predpubeńetnem obdobju so za toksično delovanje ionizirajočega sevanja najboljobčutljive' Njihova okvara se lahko razvije v nekaj letih po obsevanju in običajno se ne popravi. Po manjših odmerkih (nad 75 cGy) pa lahko pride do disfunkcije Leydigovĺh celic (kompenzirana insuficienca z normalno ravnjo testosterona). Pri obsevanju so testisi redko nepo- sredno v obsevalnem polju, izpostavljeni pa so sipanemu sevanju (npr. pri obsevanju trebuha). Prehodno oligospermijo in dvig FSH so ugotovili Že pri bolnikih, ki so po obsevanju trebuha zaradi Hodgkinove bolezni prejeli na testise odmerek, večji od 20 cGy. odmerek razreda velikosti 100-300 cGy pa lahko povzroči dokončno azoospermijo. odmerek sipanega sevanja na testise lahko dodatna zaščita med obsevanjem zmanjša na < 50 cGy, kar pa je zdruŻl1ivo z normalno funkcijo testisov. Testisi so neposredno v obsevalnem polju le pri radioterapiji, kijo zahte- va infiltracija testisov z levkemičnimi celicami pri levkemiji (običajni frak- cionirani odmerek je 2000-2400 cGy) in pri radioterapiji celega telesa pred transplantacijo kostnega mozga (obĺčajni frakcionirani odmerek je 1200-'t500 cGy). Po tako velikih odmerkih na testise nastane dokončna azoospermija in tudi disfunkcija Leydigovih celic (z normalnim izločanjem testosterona), pri odmerkĺh nad 2000 cGy pa nastane takšna poškodba, ki povzroči zmanjšano izločanje hormona in zapozneli razvoj sekundar_ nih spolnih znakov (12). kemoterapija: od citostatikov so za tkivo testisov najbolj toksični alkilira- joči agensi (AA)' ki se uporabljajo za zdravl1enje pri Številnih rakih v otroški dobi (10)' Citostatiki iz te skupine so: ciklofosfamid (Cy)' busulÍan, melfalan, dušikova gorčica (nitrogen mustard, NM), DTlc, preparati nitro- zouree (CCNU, BCNU), prokarbazin, ifosfamid, busulfan. Ponavadije z.^a povzročitev azoospermije potreben skupni odmerek Cy večji od 10 g/m', 7B so pa ugotovili normospermijo po monokemoterapiji s Cy celo v skupnem odmerku 21 glm'. Pri Hodgkinovi bolezni se je pogosto uporabljala kemoterapija po shemi MOPP (nitrogen mustard (NM), vinkristin (VCR), prokarbazin (PBZ) in prednizon). NM in PBZ lahko v odvisnosti od doze povzročita aplazijo k|ičnih celic' Šest ali več ciklusov kemoterapije po tej shemi povzroči azoospermijo v 80-90%. Kemoterapija po shemi OPPA (VCR, prednison, PBZ in adriamicin) ali COPP (Cy, VCR, PBZ, prednison) povzroči azoospermijo pribliŽno polovici bolnikov. Kemoterapija po shemi ABVD (adriamicin, bleomicin, vinblastin in DTIC), ki se uporablja pri Hodgkinovi bolezni, ponavadĺ ne povzroči trajne azoospermije. Okvara spermiogeneze s kemoterapijo je lahko le prehodna, saj se sper- miogeneza lahko povrne v do'ĺ0 letih po končanem zdravljenju. Po zdravljenju s kemoterapijo, ki vsebuje AA, lahko nastane tudi disfunkcija Leydigovih celic (z normalnim izločanjem testosterona). okvara jajčnikov V jajčniku se v foliklih tvorijo spolni hormoni in sproščajo spolne celice; po_ škodba jajčnikov zato pomeni okvaro reproduktivne in endokrine funkcije. Za razliko od testisov v jajčniku ni kličnih spolnih celic, podobnih spermato_ gonijem, ki bi se lahko repopulirale. Preliminarni stadĺji oogeneze so zaklju- čeni kmalu po rojstvu, poglavitni del celične populacĺje v jajčniku so oociti v mirujočem stadiju profaze. okvaro tkiva jajčnikov lahko povzroči: o ionizirajoče sevanje povzroči okvaro funkcije jajčnika v odvisnosti od skupnega odmerka in starosti. Zaradi anatomske lege v medenici so jaj- čniki pri obsevanju trebuha večkrat kot testisi v obsevalnem polju ali v njegovi neposredni bliŽini. lonizirajoče sevanje igra pomembno vlogo pri nastanku infertilnosti deklet po zdravljenju zaradi raka v otroštvu. ohra- nitev funkcije jajčnika je odvisna od sposobnosti popravila poškodbe po_ sameznega oocita, zato je okvara po obsevanju z več manjšimi frakci- jami manjša od tiste po obsevanju z večjo frakcijo zaradi večje moŽnosti popravila poškodbe med dvema manjšima frakcĺjama. Pomemben vir informacij o delovanju ionizirajočega sevanja na jajčnike je bilo frakcioni- rano obsevanja jajčnikov z namenom izzvati zgodnjo menopavzo (steri- lizacijo). Tako je za sterilizacijo Žensk, starih več kot 40 let, zadostovalo ionizirajoče sevanje v odmerku na jajčnike 400-700 cGy (v 4 frakcijah), za mlajše Ženske je potreben frakcionirani odmerek, velik 1250-1500 cGy, pri mlajših od 10 let celo 2000 cGy (13). Manjšiodmerki na jajčnike lahko povzročijo prehodno motnjo menstruacijskega ciklusa v trajanju nekaj mesecev ali več let. Z okvaro jajčnikov je povezan tudi zapoznel pubeńetni razvĄ. S kirurško premestitvijo ovarijev iz obsevalnega polja ali na njegov rob (ovaropeksija) in dodatno svinčeno zaščito tako umak_ 79 njenih ovarijev med obsevanjem je mogoče zmanjšati odmerek na jajč- nike za 80-90 7o, če ne gre za obsevalno zdravljenje medenice ali ce- lega trebuha. Na tak način je mogoče ohraniti ovarijsko funkcijo. Jajčniki so v obsevalnem polju ali v njegovi bliŽini pri obsevanju bezgavk pod prepono pri Hodgkinovi bolezni, pri radioterapiji trebuha zaradi Wilmso- vega tumorja, tumorjev zarodnih celic, pri obsevanju celega telesa pred transplantacijo kostnega mozga in pri obsevanju celega spinalnega kanala pri nekaterih moŽganskih tumorjih (13). o kemoterapija: jĄčniki so za škodljivo delovanje citostatikov manj občutlji- vi kot testisi (spermiogeneza). Za škodljivo delovanje kemoterapevtikov so najbolj občutljivi rastoči in preovulatorni folikli, zato so jajčniki v predpu- beńetnem obdobju po kemoterapiji manj okvarjeni kot v popubeńetnem obdobju. od citostatikov so najbolj toksični AA, okvara jajčnikov pa je odvisna od velikosti odmerka citostatikov in od starosti bolnice (13,14). V največ študijah so analizirali učinek kemoterapije, ki se uporablja proti Hodgkinovi bolezni. Za jĄčnike je, podobno kotza testise, najbolj škodlji- va kemoterapija s shemo MOPP ali MVPP. Ta vrsta (> 6 ciklusov) lahko povzroči ovarijsko insuficienco z amenorejo pri pribliŽno 10 % bolnic, zdravljenih v otroštvu, kemoterapija po shemi ABVD pa ne povzroča ovarijske insuficience. Kemoterapija, ki se uporablja za zdravl1eĄe bol- nikov z levkemijo, ponavadi ni gonadotoksična, so pa odkrili amenorejo po shemi, kije vključevala busulfan. Pri zdravljenju otroških malignomov se vedno več uporablja tudi zdravljenje s transplantacijo kostnega mozga. Po kemoterapijiz velikimi odmerki busulfana (16 mg/kg) in Cy (200 mg/kg) se pojavi ponavadi nepovratna ovarijska insuficienca, tako pri mlajših kot pri staĘših bo|nicah. Dekleta, ki so zdravljena z AA in/ali obsevanjem pod prepono, ogroŽa zgod- nja menopavza (v starosti 31 let pri 42% bolnią ki so imele v otroštvu kemo- terapijo z AA in RT pod prepono) (15). oKVARA NADLEDučNtc okvara nadledvičnic je zelo redka pozna posledica zdravljenja raka v otro- štvu, ker sta Żlezi dokaj neobčutljivi tako za kvarne učinke ionizirajočega sevanja kot citostatikov in sta paren organ. Delovanje nadledvičnic je po navadi posledica zmanjšanega izločanja adrenokortikotropnega hormona (ACTH) po okvari hipotalamo-hipofizne osi z ioniziĘočim sevanjem (odmerek mora biti večji od 5000 cGy). Ponavadi gre torej za sekundarni in ne pri- marni hipokorticizem (4, 5). 80 VPL|V ZDRAVLJENJA NA oTRoŠKo RAST Zdravljenje otrok z rakom lahko povzroči njihov zastoj v rasti in zmanjša doseŽeno končno višino. K zastoju v rasti prispeva več dejavnikov: . zmanjšano izločanje SIH, spolnih hormonov (primarni, sekundarni ali terciarni hipogonadizem) in ščitničnih hormonov (primarna, sekundarna ali terciarna hipotiroza); o prezgodnja puberteta (pojav sekundarnih spolnih znakov pred B. oz. 9. letom starosti pri deklicah oz. dečkih). Prezgodnjo puberteto spremlja prezgodnje zapiranje rastnih špranj in s tem skĘša čas, v katerem STH lahko pospešuje rast organizma. Po obsevanju glave z majhnimi odmerki ĺonizirajočega sevanja (velikosti 1800-2400 cGy, kar se uporablja pri profilaktičnem obsevanju glave pri levkemiji) se pogosto pojavi prezgod- nja puberteta, ki je posledica aktivacije hipotalamo-hipofizno-gonadne osi zaradi hipotalamične motnje, povzročene z ionizirĄočim sevanjem (16, 17). Po obsevanju glave z majhnimi odmerki se prezgodnja puber- teta pojavlja pogosteje pri deklicah, pri velikih odmerkih pa razlĺke med spoloma ni; o okvara rastnega hrustanca z ionizirajočim sevanjem: ionizirajoče sevanje zavre proliferacijo hondroblastov in okrni nastajanje matriksa. Odmerek, velik 1000_2000 cGy, povzroči delni, odmerek, večji od 2000 cGy, pa popolni zastoj enhondralne rasti kosti (18). Kadar je v obsevalnem polju večji del otrokove hrbtenice (npr' pri obsevanju spinalnega kanala pri nekaterih moŽganskih tumorjih, pri obsevanju limfomov...), je posledica zaostanka v rasti hrbtenice telesno nesorazmerje med trupom in udi. Podobno kot rast hrbtenice lahko obsevanje zavre rast katerekolĺ kosti, če je njen rastni hrustanec V obsevalnem polju. Vpliv ioniziĘočega sevanja na rastni hrustanec je izrazitejši, če je otrok v času obsevanja v obdobju intenzivne rasti, to je pred 6. ali med f . in 13. letom starosti. C aldivna bolezen, intenzivna kemoterapija, spremljajoče okužbe, nezadost- no preh ranjevanje, zd ravljenje z vi sokimi od merki kołti kosteroidov. IzsLEDKl RAztsKAvE DELoVANJ A ŽLEzz NoTRANJ tM lzLocANJ EM PRl MLADIH, oZDRAVLJENIH RAKA, NA oNKoLoŠKEM INŠTITUTU Preiskovanci Leta 1986 smo na onkološkem inštitutu začeli sleditĺ pozne posledice pri mladih ljudeh, ki so se v otroštvu zdravili zaradi raka. Spremljamo mladost- nike, ki so se zdravilizaradi raka votroški dobi (0-15let) in so ozdravljeni. K nam pridejo, ko dopolnijo 'ĺ5 let starosti in je od konca zdravljenja minilo najmanj tri leta (19,20). V Registru raka Republike Slovenije je bilo v tetih 81 1968_2002 registriranih 'ĺ868 bolnikov, ki so bili v času postavitve diagnoze mlajši od 16 let. od teh jih je bilo v času raziskave Živih 1036; 871 je bilo v času študije starejših od í5let in več kot 3leta po zaključenem zdravljenju in 660 jih je bilo vključenih V naše sledenje (47 bolnikov smo izgubili iz štu- dije, 1'ĺ6 jih spremljajo na Pediatrični kliniki, 48 bolnikov je zavrnilo nadaljnje sodelovanje). Endokrinološko smo testirali 435 bolnikov (nekateri testiranja še niso opravili, nekateri ga niso sprejeli). ob diagnozi maligne bolezni so bili stari 0-16 let (mediana 9 let), hormonsko testiranje pa so imeli 3-32 let (med. 1 1,5 let) po končanem zdravljenju V starosti 1442 (med. 20) let. Metode Endokrinološko testiranje je vklučevalo klinični pregled pri endokrinologu in laboratorijsko testiranje. okvaro ščitnice smo ĺskali s palpacijo in določanjem serumskih koncentracij T4, T3, tireoglobulina, ščitničnih protiteles ter vred- nosti TSH pred stimulacijo s tirotropin sproščajočim hormonom (TRH) in 30 minut po njej. To testiranje razkrije Že subklinično okvaro ščitnice. Ce smo v ščitnici našli gomolje, smo napravili aspiracijsko biopsijo, scintigrafski pregled ščitnice z radioaktivnim tehnecijem, jodom in ultrazvočno preiskavo vraÍu.Za oceno delovanja spolnih žlez je endokrinolog V anamnezi povpra- šal po začetku in poteku pubeńete ter med drugim določil tudi Tannerjev stadij pubične poraščenosti in razvĄa genitalij. Morebitno okvaro smo natančneje opredelili z določanjem bazalne serumske koncentracije testo_ ste-rona, estradiola ter koncentracije LH in FSH pred aplikacijo gonadotropin sproščajočega hormona (GnRH) in po njej. V sklopu testa TRH smo določili tudi bazalnďvrednost prolaktina in vrednôst lełega po stimulaciji. Ce smo našli zmanjšano delovanje spolnih Žlez, smo mladostnika napotili v ambu- lanto za reprodukcijo, če je to Želel. Tam opravijo natančnejši pregled fertilnosti (pri moških pregledajo spermo) in ocenijo moŽnosti zanositve. Zmanjšano izločanje rastnega hormona _ hiposomatotropizem _ smo ugotavljali z določanjem pacientove višine (primerjava z višino staršev in sörojentev) in določánjem serumske koncentracije somatomedina C. Če je bila znäana, smo naredili stimulacijski test rastnega hormona z glukagonom v spanju. Morebitno motnjo v izločanju TSH, LH in FSH iz hipofize ter Gn- RH in TRH iz hipotalamusa smo ugotavljali z zgorĄ omenjenim testom za Gn_RH in TRH. Delovanje skorje nadledvične Žleze smo določali le pri tistih, pri katerih smo pričakovali, da je okvarjena (po obsevanju glave z večjimi odmerki ionizirajočega sevanja), in sicer z merjenjem koncentracije serumskega kortizola pred aplikacijo ACTH in po njej. 82 Rezultati Disfunkcijo delovanja Žlez z notran1im izločanjem smo ugotovili pri 175 (41 yo) od 435 preiskanih bolnikov, pri 27 % Žensk in 50 % moških. Slika 1 prika- zuje vrste okvar Żlez z notranjim izločanjem, ki smo jih ugotovili pri preis- kovancih' Največji deleŽ bolnikov je imel okvaro in disfunkcijo spolnih Žlez, hipokońicizem so imeli le 3 bolniki v sklopu panhipopituitarizma. Slika 2 pa prikazuje deleŽe okvare Żlez z notranjĺm izločanjem glede na diagnozo maligne bolezni. 7f/. 110/o 7% 30/" 40/. 2./. 1./.'t./, Slika 1. Vrsta okvare žIez z notranjim izločanjem pri 175 bolnikih. PGD _ primarna disfunkcija gonad (okvara in disfunkcija), PHT - primarna hipotiroza, SGD - sekundarna disfunkcija gonad, SHf - sekundarna h i poti roza, HSf - h i posomatotropize m. r PGD (123) PGD + PHT ('I2) r HST r PGDt PHT (6) l sGD + sl-Íľ (2) l ľlodgkinova bolezen (62 %) l možganski tumor (45 %) l Wilmsov tumoĺ (27 o/o| r PľĺT (20) t PGD + sFÍr (7) I sHr (2) I panhipopituitarizem (3) r NHL (47 %) r sarkom (4í %) levkemĺja (17 %) Slika 2. Pogosŕosŕ okvare žlez z notranjim izločanjem glede na diagnozo maligne bolezni. : B3 Največ deleŽ okvar Žlezz notranjim izločanjem so imeli tisti bolniki, ki so se zdravili zaradi Hodgkinove in ne-Hodgkinove bolezni, bolniki z moŽganskimi tumorji, najmanjši deleŽ okvar pa tisti, ki so se zdravili zaradi levkemije. ZAKLJUCKI Pozne posledice, tako endokrinološke kot ostale, so med mladimi, ki so se zdravili zaradi raka v otroštvu, pogoste, zato jih je zelo pomembno čim prej odkriti in jih začeti zdraviti Že takrat, ko še ne povzročajo klinično pomembnih teŽav. Tako izboljšamo Življenje teh mladih ljudi. LITERATURA 'ĺ . Young JL, Gloecker L, Silveberg E, Horm JW, Miller RW. Cancer incidence, survival and mońaliý for children younger than than age 15 years. Cancer 'ĺ986; 58 (Suppl 2): 598-602. 2. Meister LA, Meadows AT. Late effects of childhood cancer therapy. Curr Probl Pediatr 1993,23 (3): 102-31. 3. Oberfield SE, Chin D, Uli N, David R, Sklar C. Endocrine late effects of childhood cancers. J Pediatr 1997', 131: 537-41. 4. Constine LS, Woolf PD, Cann D, Mick G, McCormick K, Raubertas RF, et al. Hypotha- lamic-pituitary dysfunction after radiation foľ brain tumors. N Engl J Med 193; 328: 87_94. 5. Gleeson HK, Shalet SM. The impact of cancer therapy on the endocrine system in survĹ vors of childhood brain tumours. Endocr Relat Cancer 2004:11 (4): 589-602. 6. Stubberfield TG, Byrne GC, Jones TW. Growth and growth hormone secretion after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood' J Pediatr Hematol oncol 'ĺ995; 17: 167-71. 7. Hancock SL, Cox RS, McDougall lR. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin's disease. N Engl J Med 1991;325:599-605. B. Fuks Z, Glatstein E, Marsa GW, Bagshaw MA, Kaplan HS. Long{erm effects of external radiation on the pituitary and thyroid glands. Cancer 1976;37: 1152-61. 9. Sklar C, Kim T, Ramsay N. Thyroid dysfunction among longłerm survivors of bone mar- row transplantation. Am J Med 1982; 73: 688-94. 10. MÜller J. lmpact of cancer therapy on the reproductive axis. Horm Res 2003; 59: 12_20' 11 . Sandeman TF. The effects of X irradiation on male human fertility. Br J Radiol 1 966; 39: 901-7. 12. Shalet SM, Horner A, Ahmed SR, Morris-Jones PH. Leydig cell damage after testicular irradiation for lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol 1985; 13: 65-8. 13. Stillman RJ, Schiff l, Schinfeld J. Reproductive and gonadal function in the female after therapy for childhood malignancy. Obstet Gynecol Surv't982; 37: 6: 385-93. 14. Rivkees SA, Crawford JD. The relationship of gonadal activity and chemotherapy-induced gonadal damage. JAMA'ĺ 988; 259: 2123_5. 15. Byrne J, Fears TR, Gail MH, Pee D, Connelly RR, Austin DF, et al. Early menopause in long{eľm survivors of cancer during adolescence' Am J obstet Gynecol '1992; 166: 788-93. 84 16. Leiper AD, Stanhope R, Kitching P, Chessells JM. Precocious and premature puberty associated with treatment of acute lymphoblastic leukemia. Aľch Dis Child 'ĺ987; 62: 1107-12. '17. Sklar C, Mertens A, Walter A, Mitchell D, Nesbit M, O'Leary M, et al. Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparision of no cranial irradiation with I 800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr 1993; 123: 59-64. 1B 19 20 21 Parkeľ RG, Berry HC. Late effects of therapeutic irradiation on the skeleton and bone marrow. Cancer 1976; 1 162-7 1. Jereb B. Model for longłerm follow-up of survivors of childhood cancer' Med Pediatr Oncol. 2000; 34 (4): 256-8. Zalelel LZ, Bratanic N, Jereb B. Gonadal function in patients treated for leukemia in childhood. Leuk Lymphom a. 2004; 45 (9): 17 97 -802. Zaletel LZ. Dejavniki tveganja za hipogonadizem po zdravljenju raka V otroštvu' Doktor- ska naloga. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, 2006. B5 OKVARA SRCA PO ZDRAVLJENJU RAKA V OTROSTVU V e ro n i ka V e l e n še k- P re sto r UVOD Zokvaro srca po zdravljenju sta vzročno povezana obsevanje in kemotera- pija. Obsevanje okvari perikard, zaklopke, miokard in prevodni sistem ter spodbudi nastanek zgodnje ateroskleroze. Hkrati veča kardiotoksični učinek citostatikov. Med citostatiki so za srce najbolj toksični antraciklini. Znana je tudi večja kardiotoksičnost pri sočasnem zdravljenju z obsevanjem in antra- ciklini ter antraciklini in alkilirajočimi sredstvi (1-7). Kardiotoksičnost kemoterapije in obsevanja je odvisna od več dejavnikov. Slednji se lahko nanašajo na bolnika (spol in starost ob diagnozi), na bolezen (vrsta maligne bo|ezni) in način zdravljenja (kemoterapija, obsevanje, skup- ni odmerek, enkratni odmerek). Pomembno je tudi trajanje opazovanja. Dejavniki tveganja pa se med seboj prepletajo in je njihov individualni vpliv teŽko dobro opredeliti. Zelo pomembna so tudi individualna bolnikova občutljivost na kardiotoksično zdravljenje in detoksifikacijski encimi v mio- kaľdu (1' 5-10). NAMEN RAZISKAVE V raziskavi nas je zanimala pogostost pozne okvare srca po zdravljenju raka v otroštvu v letih 1968-98 v Sloveniji s kemoterapijo, obsevanjem, opera- cijo ali njihovo kombinacijo in opredelili skupine, pri katerih je tveganje za okvaro srca največje, in tiste, kjer je tveganje zanjo najmanjše' PREISKOVANCI IN METODE V raziskavo smo vključili 21'ĺ bo|nikov, 113 moških in 98 Žensk, ki so se zdravili zaradi raka v letih 1968-1998, ko so bili stari od dva meseca do osemnajst let. lmeli so razne oblike maligne bo|ezni (tabela 1), največ pa akutno limfoblastno levkemijo. Kardiološko oceno smo delali, ko so bili stari več kot osemnajst let in vsaj pet let po končanem zdravljenju. Otroci so bili zdravljeni z operacijo, z obsevanjem, s kemoterapijo ali s kombinacijo vseh treh načinov zdravljenja (slika 1). Potek zdravljenja je bil pri nekaterih načrtovan individualno glede na obseg bolezni in splošno zdravstveno stanje. Zaĺadi velike raznolikosti zdravljenja v raznih obdobjih smo bolnike razdeliliv obdobja (1968-1978, 1979-1988 in 1989-'1998). B6 Tabela 1. Porazdelitev bolnikov glede na diagnozo maligne bolezni Maligna bolezen Število (odstotni deleŽ) bolnikov Levkemija Ne-Hodgkinov limfom Hodgkinov limfom Sarkomi Tumorji osrednjega ŽiVčeVja Ostali tumorji 77 (36,5 %) 22 (10,5 %) 54 (25,6 %) 25 (11,8 %) 17 (8%) 16 (7,6 %) 13 kemoterapija obsevanje 1 7 kirurgĺja Slika 1' Porazdelitev bolnikov glede na način zdravljenja 87 Porazdelitev bo|nikov po načinu njihovega zdravljenja prikazuje slika 1. Operiranih je bilo 56 otrok, 56 jih je imelo biopsijo, 191 kemoterapijo, 166 je bilo obsevanih, pri čemer je imelo srce V obsevalnem polju 56 otrok. Skupni odmerek obsevanja na področje srca je znašal 1042 Gy. Kemoterapryo z antraciklinije imelo 146 otrok v skupnem odmerku 50-620 mg/m'. Sočasno kemoterapijo z antraciklini in alkilirajočimi sredstvi je prejemalo 136 otrok. Kemoterapijo z antraciklini in obsevanje srca je zaporedno imelo 33 otrok. opazovanje je trajalo 5-32 let' povprečno 16 let. Preiskave za oceno strukture in delovanja srca so obsegale anamnezo, Íizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG)' obremenitveno testiranje na sobnem kolesu in ehokardiografijo. Za obdelavo podatkov smo uporabili opisno in univariatno analizo (test hi- kvadrat) ter multivariatno analizo (model odločitvenega drevesa). REZULTATI Pri 112 bolnikih (53 %) smo ugotovili spremembe v strukturi ali delovanju srca, ki pa niso bili simptomatske. Spremembe v EKG je imelo 19 bolnikov (9,2o/o), nanje ni vplival nobeden od testiranih dejavnikov tveganja. Pri obremenitvenem testiranju 83 bolnikov ni doseglo pričakovane delovne obremenifue. Vrsta maligne bolezni (p = o'ooooĺ) in kirurški poseg (p = 0,049) sta vplivala na doseŽeno delovno obremenitev v univariatni analizi, multi- variatna analiza pa med izbranimi dejavniki tveganja ni našla takega, ki bi vplival na izid. okvaro zakĺopk je imelo 48 bolnikov (23 yo). obsevanje srca je vplivalo na okvaro zaklopk (p = O,OOOOI) tako po univariatni kot multivariatni analizi. okvaro sistolične funkcije je imelo 15 bolnikov (7,2o/o)' zvečane srčne vot_ line z okvaro sistolične funkcije pa 9 bolnikov. Skupni odmerek antracikli_ nov (p = 0,003) in hkratno zdravljenje z antraciklini in alkilirajočimi sredstvi (p = 0'049) sta imela vpliv na zvečanje srčne votline. K okvari sistolične funkcije sta prispevali vrsta maligne bolezni (p = 0'033) in sočasna kemote- rapijaz antraciklini in alkilirajočimi sredstvi (p = 0'05). Pri 57 bolnikih (2B %) smo ugotovili okvaro diastolične funkcije' V univariatni analizi sta k nastanku njene okvare prispevala obsevanje (p = 0,014) in kemoterapija z antraciklini (p = 0,0ĺ3), v multivariatni analizi pa so se kot edini dejavnik tveganja za okvaro diastolične funkcije pokazali antraciklini. Rezultati multivariatne analize z odločitvenimi drevesi so pokazali, da je obdobje zdravljenja maligne bolezni dejavnik, ki ima najmočnejši vpliv na okvaro srca. Skupina z največjim tveganjem zaokvaro srca so bolniki, ki so 88 bili zdravljeni v zadnjem obdobju, to je v letih 1989 -1998. Pri njih je bila verjetnost za okvaro kar 73-odstotna (slika 2). Med bolniki, ki so bilizdravljeni poprej (v obdobjih 1968-78 in 1979-BB), so imeli večje tveganje (89-odstotno) za okvaro srca tisti bolniki s Hodgkinovo boleznijo, ki so prejeli odmerek obsevanja nad 30 Gy, in tisti, ki so bili zdrav- l1eni zaradi sarkomov (86-odstotno). Najmanjše tveganje za okvaro srca (20-odstotno) pa so imeli bolniki, ki so bili zdravljeni zaradi moŽganskih tu_ morjev, in bolniki, ki so prejeli majhen skupni odmerek antraciklinov, manj kot 200 mglm' (1 2-odstotno). Okvara 0,80 0,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0, '10 0,00 ..- --t -+- Okrara 2 3 Slika 2. Pogosŕosŕ okvare srca v različnih obdobjih zdravljenja (1: 1968-78, 2: 1979-BB, 3: 1989-98). lz slike 2 je razvidno, da je bila verjetnost za okvaro srca največja v zadnjem obdobju, ko je porasla s pribliŽno 50 na 70 odstotkov. Srčna smrt En bolnik je umrl zaradi nenadne srčne smrti 22let po končanem zdravljenju Hodgkinove bolezni. Zdravljen je bil v dvakrat, v starosti 13 in 14 let, s kemoterapijo in z obsevanjem prizadetih območij' tudi mediastinuma, v skupnem odmerku 30 Gy. Na zadnjem kontrolnem pregledu tri mesece pred smrtjo je bil brez kliničnih teiav' Anamneza glede boleznisrca in oŽilja je bila negativna. obremenitvenega testiranja in ehokardiografije še ni opravil. Obdukcija je pokazala fibrozno zadebelitev stene levega prekata, najverjetneje po ishemiji. 89 Ena bolnica je umrla zaradi kroničnega kongestivnega srčnega popuščanja sedem let po končanem zdravljenju, ki ga je bila deleŽna zaradi embrional- nega rabdomiosarkoma leve strani prsnega koša, ko je bila stara 3 leta. Dobila je kemoterapijo z antraciklini (velik skupni odmerek) in alkilĺrajočimi sredstvi in bila obsevana' V obsevalnem polju je imela tudi srce. ob smńi ni bila v remisiji osnovne bolezni. SKLEPI Pogostost pozne okvare srca pri naših bolnikih, ki so bili zdravljeni v letih 1968-98, je S3-odstotna (112 bolnikov); vsi so bili brez simptomov. Zaradi srčne smrti sta umrla dva (1 o/o). Kot dejavniki tveganja za posamezne okvare na srcu so se v analizi pokazali: . za okvaro zaklopk - obsevanje; . za okvaro sisto|ične funkcije in razširitev srčnih votlin - skupni odmerek antraciklinov in sočasna kemoterapija z antraciklini in alkilirajočimi sred- stvi; . za okvaro diastolične funkcije - kemoterapija z antraciklini. Največje tveganje za kakršne koli pozne okvare srca so imeli: . vsi bolniki, ki so bili zdravljeni v zadnjem obdobju, tj. v letih 1989 do 1998. Pri njih je bila verjetnost za okvaro 73-odstotna. . Najmanjše tveganje za pozne okvare na srcu so imeli: . bolniki, ki so bili zdravljeni V prvem in drugem obdobju zaradi moŽgan_ skega tumorja; . bolniki, ki so bili zdravljeni v zgodnejših časovnih obdobjih in so pĘeli majhen skupni odmerek antraciklinov. Ker je deleŽ ugotovljenih sprememb na srcu v zadnjem obdobju velĺk, je nujno s kardiološkimi preiskavami spremljativse bolnike, ki so bilizdravljeni zaradi raka v otroštvu s kemoterapijo in obsevanjem. Čeprav bolniki nimajo simptomov, jih ogroŽa nenadna srčna smń. Zato jih je treba spremljati z ehokardiografijo najmanj na tri do pet let oziroma glede na ugotovljene spremembe (ocena sistolične funkcije - FS, diastolične funkcije - IVRT, ter strukture in delovanja srčnih zaklopk). Subklinično okvaro zdravimo kot kronično srčno popuščanje funkcijskega razreda 1 ali 2 (inhibitor ACE). ob kontrolem pregledu je treba seznaniti bolnike z vplivom vsakdanjih Živ- |jenjskih navad na zdravje. Priporočimo jim zmerno telesno dejavnost, od_ svetujemo pa tekmovalni šport, pri katerem trening obsega dvigovanje uteŽi in vadbo na napravah (ŕlŕness). Svetujemo, da se vzdrŽijo kajenja in pitja alkoholnih pijač' priporočamo pa ustrezno prehrano z malo holesterola in 90 trigliceridov. Morebitno nosečnost mora spremljati tudi kardiolog. Pri vseh posegih v splošni anesteziji je treba anesteziologa opozoriti, da je pacient zaradi nekdanjega zdravljenja z antraciklini ogroŽen z motnjami srčnega ritma (2, 11). LITERATURA 1. Truesdell S, Schwarts CL, Clark E, et al. Cardiovascular effect of cancer therapy. ln: Schwarts CL, Hobbie WL, Constine LS, Ruccione KS, editors. Survivors of childhood cancer. Louis, Mo: Mosby, 1994; 159-75. 2. Schwartz CL. Late effects of treatment in longłerm survivors of cancer' Cancer Treat Rev 1995;21:355-66. 3. Schimmel KJM, Richel DJ, van den Brink RBA, Guchelaar HJ. Cardiotoxicityof cytotoxic drugs. CancerTreat Rev 2004; 30: 181-91. 4. Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, Goorin A, Epstein ML, Lipshultz S. Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: The pediatric oncology group experience. J Clin Oncol 1997; 15:1544-52. 5' La Monte CS, Yeh SDJ, Straus DJ. Longłerm follow-up of cardiac function in patients with Hodgkin's disease treated with medĺastinal irradiation and combination chemotherapy including doxorubicin. Cancer Treat Rep '1986; 70: 43944. 6. Velenšek-Prestor V, Rakovec P, KoŽelj M, Jereb B' Late cardiac damage of anthracycline therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hemat Oncol 2000; 17: 52740. 7. Goorin AM, Chauvenet AR, Perez Atayde AR, Cruz J, McKone R, Lipshultz SE. lnitial congestive heart failure, six to ten years after doxorubicin chemotherapy for childhood cancer. J Pediatr 1990; 116: 144-7. B. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CTC, Heller G, Murphy L. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. Jama 1991; 266: 1672-7. 9. Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT. Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. Jama 'ĺ993; 270: 1949-55' í0. Pihkala J, Saarinen UM, Lundstrom U, Vińanen K, Siimes MA, Pesonen E. Myocardial function in children and adolescents after therapy with anthracyclines and chest irradiation. Eur J Cancer 1996; 32 A: 97-103. 11' Velenšek-Prestor V, Rakovec P, KoŽelj M, Jereb B. Pomen sledenja srčne funkcije pri mladostnikih, zdravljenih z antraciklini zaradi raka v otroštvu. Zdrav Vestn 2000; 69: 499-504. 91 POZNE OKVARE LEDVIC PO ZDRAVLJENJU RAKA V oTRoŠTVU Radoslav Kveder UVOD lzboljševanje preŽivetja raka v otroštvu v zadnjih nekaj desetletjih (po zad- njih analizah v ZDA dosega S_letno preŽivetje Že blizu 80 %, v Sloveniji okrog 70 %), je nedvomno pomembna zgodba o uspehu s konca minulega stoletja (1-5). Smo se pa zaradi tega prisiljeni soočiti z drugim problemom, in sicer z naraščanjem števila mladih ljudi' pri katerih se pojavljajo pozne posledice na raznih organih in organskih sistemih, ki lahko pomembno poslabšajo in skĘšajo njihovo Življenje. v zDA so v osemdesetih letih prejšnjega stoletja ocenili, da je od vsakih 'ĺ000 dvajsetletnikov eden, kije preŽivel zdravljenje raka v otroštvu (3). Novejše analize kaŽejo še bolj dramatično sliko, saj naj bi imel takšno zgodovino bolezni kar eden od 640 odrasĺih, starih 20-39 let (Rĺes LAG et al., v 6). Čeprav je proučevanje poznih posledic zdravljenja raka v otroški dobi (med- nje uvrščamo zaplete, inva|idnost ali neugodne izide bolezni, do katerih pride nekaj mesecev ali let po zaključenem zdravljenju, bodisi kot posledica narave rakave bolezni ali zdravljenja - kemoterapije, ĺonĺzirajočega seva- nja, opeľacijskega zdravljenja ali kombinacij _ ali obojega) relativno novo, smo Že spoznali, da mnoge med njimi ne smemo podcenjevati, saj pomenijo večje tveganje za nastanek resnih kroničnih zapletov, ki potrebujejo nepretrgan in skrben nadzor in ustrezno ter pravočasno oskrbo (6). Ker so najpogostejši pozni zapleti prikazani v drugih poglavjih zbornika, se bom omejil zgolj na pozne posledice na ledvicah. V primerjavi z nekateľimi drugimi poznimi zap|eti, kot so motnje v fizičnem in psihičnem razvoju, motnje v delovanju Žlez z notranjim izločanjem, pojavljanje sekundarnih tumorjev itd., so pozne posledice zdravljenja raka v otroški dobi na ledvicah relativno slabo proučene. Precej bolj so poznani akutni učinki V prispevku se bom omejil na najbolj raziskane pozne posledice ter predstavil najpogo- stejše vzroke za njihov nastanek, ključne nenormalnosti v integriteti ĺn de- lovanju ledvic (glomerularna filtracija, motnje v delovanju proksimalnega in dista|nega tubula, proteinurija, pojav zvišanega krvnega tlaka), njihovo pre- poznavanje ter skušal ovrednotiti njihov pomen za kronično obolevnost. PRIZADEToST SEčIL PRlZDRAVLJENJU RAKA V oTRoŠKl DoB! Najpogostejši razlogi za prizadetost sečil pri otrocih so prikazani v tabeli 1 92 Tabela 1' Najpogostejši razlogi za prizadetosŕ seč/ pri otrocih' Lokacija raka nefroblastom (Wilmsov tumor, WT) Zdravljenje nefrotoksič n i u č i nki citostatikov vrsta citostatika ifosfamid (okvara proksimalnega tubula, redkeje distalnega tubula ali okvara glomerulov) cisplatin, karboplatin (okvara glomerulov, proksimalnega tubula z magneziurijo in posledično hipomagnezemijo) ciklofosfamid (redko sekundarni rak mehurja pri ponavljanem zdravljenju) metotreksat (pozni učinki malo poznani) ko m b i n a cij a ci to stati kov (iÍosfa mid + cisplati n) odme rja nje citostatika ifosfamid > 809/m2 trajanje citostatičnega zdravljenja obsevanje obsevanje samih ledvic poznĺ obsevalni nefritis (proteinurija, zmanjšanje glomerularne filtracije, hipertenzija, stenoza ledvične arterije, kronična trombotična mikroangiopatija) obsevanje celega telesa pozni obsevalni nefritis (po presaditvi kostnega mozga) odmerjanje sevanja okvara pri Več kot 20 Grayev (Gy) na obe ledvici kombinacija s citostatiki ali s poprejšnjo nefrektomijo okvara Že pri 10 _ 15 Gy obsevanje medenice fibroza mehurja (45 Gy) kirurško zdravljenje nefrektomija (enostranska, obojestranska - delna, redko popolna, WT) Sprem ljajoěe' podporno zdravljenje Pozni zapleti v integriteti in delovanju sečil (večinoma Več let ali 10 |et po končanem zdravljenju) se pogosteje pojavljajo pri otrocih, kjer je bilo potreb- no kombinirano zdravljenle (kirurško, citostatično, obsevalno)' Pri kombi- niranem zdravljenju se pozni toksični učinki pojavljĄo Že pri manjših kumu- lativnih odmerkih citostatikov ali pri manjšem kumulativnem odmerku obseva- nja' Včasih je za njihov nastanek usodno spremljajoče podporno zdravlje- nje, npr. zdravljenje spremljajoče okuŽbe z antibiotiki (aminoglikozidi) ali antimikotiki (amfotericin B). Pozne posledice na ledvicah se lahko pojavijo na ledvičnih ŕeíescih (glo- merulih) kot zmanjšana glomerularna filtracija ali napredujoča kronična led- vična bolezen (glomeruloskleroza), na proksimalnih in distalnih ledvičnih kanalčkih (tubulih) kot Fanconijev sindrom s posledično hipofosfatemijo in hipofosfatemičnim rahitisom, proksimalno tubulno acidozo in hipokaliemijo, 93 distalno tubulno acidozo in nefrogenim diabetesom insipidusom. Med pozne posledice uvrščamo tudi posledice generalizirane okvare ledvic (okvara ledvičnih telesc in kanalčkov), kot sta nastanek arterijske hipertenzije in pojav proteinurije. obravnavanje poznih posIedic na ledviěnih telescih Toksična okvara ledvičnih telesc je pri zdravljenju raka v otroški dobi precej manj poznana od nefrotoksične okvare ledvičnih kanalčkov. Zmanjšanje glomerularne filtracije se med zdravljenjem različnih oblik raka v otroštvu najpogosteje pojavlja kot akutna, reverzibilna motnja. Večinoma jije pridru- Žena okvara distalnejših delov nefrona, ki se pojavi celo pred glomerularno okvaro. Največkrat so jo opisa|i po citostatskem zdravljenju. Ugotovili so jo med zdravljenjem s preparati nitrozureje, s cisplatinom, s karboplatinom, z ifosfamidom, redkeje z metotreksatom (7-'ĺ 8). Precej manjje znanega o tem, kaj se dolgoročno dogaja z ledvičnimi telesci. Zelo malo vemo tudi o tem, katerĺ so dejavniki, ki so po končanem zdrav- ljenju raka v otroški dobi odgovorni za morebitno napredujočo ledvično okvaro v odraslem obdobju. V eni od redkih raziskav, ki so se lotile obrav- nave napredujoče okvare ledvičnih telesc po uporabi ifosfamida, so pri 6 od 37 otrok ugotovili zmanjšanje glomerularne filtracije, ki so jo ocenjevali s koncentracijo serumskega kreatini n a ali radioizotopnim Tc-99-DTPA očist- kom, ki se je pojavila šele 19-36 mesecev po zaključenem zdravljenju. Ti otroci so bili starejši in so prejeli povprečno večji odmerek ifosfamida kot otroci, pri katerih je ostala glomerularna filtracija normalna. Razlika statisti- čno ni bila pomenljiva ('14). Vsi otroci z zmanjšano glomerularno filtracijo so imeli tudi znake pridruŽene tubulne nefrotoksičnosti. Avtorji so opozorili tudi na dva problema, ki sta aktualna še danes: na neustrezno ocenjevanje glomerularne filtracije (serumski kreatinin), zaradi katerega lahko spregle- damo Že pomembno zmanjšanje ledvičnega delovanja in pozno ter potenci- alno napredujoče zmanjševanje ledvičnega delovanja pri tej populaciji bolnikov. V drugi raziskavi so pozne nefrotoksične posledice zdravljenja osteosarkoma s kombinacijo cisplatina, ifosfamida in metotreksata pri 1B otrocih oziroma adolescentih primerjaliz enako starimi in po spolu primerlji- vimi zdravimi osebami. Vsi bolniki so imeli 5 let po zaključenem zdravljenju glomerularno filtracijo, ki so jo ocenjevali s kreatininskim očistkom, večjo kot 80 ml/min/1 ,73 m'. Pomenljivo negativno korelacijo so prikazali za izmerjeni kreatininski očistek in kumulativni odmerek ifosfamida in cispla- tina, ne pa za metotreksat. Pri štirih bolnikih so ugotovili mikroalbuminurijo (1B). Pred kratkim je bila objavljena še ena raziskava, katere glavni cilj je bilo proučevanje poznih učinkov na delovanje ledvičnih telesc in ledvičnih kanalčkov pri preŽivelih bolnikih po zdravljenju raka v otroštvu. Pri 115 bol- nikih z levkemijo ali limfomom (60 bolnikov), Wilmsovim tumorjem (22 bolnt- 94 kov) ali solidnimi tumorji (33 bolnikov) so v primerjavi s kontrolno skupino otrok (BB otrok brez dokazljive nenormalnosti v sečilih) ugotovili pomenljivo zmanjšanje glomerularne filtracije le pri bolnikih z Wilmsovim tumorjem (19). V nedavno zaključenem raziskovalnem projektu smo s sodelavci onkološ- kega inštituta proučevali pozne posledice na ledvicah pri 74 bolnikih z zdravljenim rakom v otroštvu, ki smo jim med presejanjem (vanj smo vklju- člli 262 bolnikov) ugotovili kako nenormalnost v ledvičnem delovanju (20). z raznimi testi smo iskali morebitne nenormalnosti tako v delovanju ledvičnih telesc kot tudi v delovanju ledvičnih kanalčkov' Glomerularno filtracĺjo smo ocenjevali z vrednostmi serumskega kreatinina, s kreatininskim klirensom in določanjem cistatina C' Ko smo iskalĺ razlike med temi parametri pri različnih vrstah zdravljenega raka, smo pomenljivo statistično razliko lahko potrdili le za cistatin C. Cistatin C, neglikoliziran nizkomolekularni (13'3 kD) bazični protein, je prote_ azni zaviralec, ki ga dokaj konstantno izločajo vse jedrne celice. V ledvičnih telescih se v celoti filtrira ter se primarno, skoraj v celoti katabolizira v proksimalnih ledvičnih kanalčkih. Serumske koncentracije tega proteina naj bi bile neodvisne od spola, starosti ali telesne mase. Dnevno nihanje serum- skih koncentracij je zelo majhno. Na njegovo vrednost naj ne bĺ vplivale okuŽbe ali aktivna vnetja. Določanje je preprosto in komercialno dostopno (nefelometrični immunoassay)' V dosedanjih raziskavah se je pokazal kot eden najbolj občutljivih kazalcev zgodnjega zmanjšanja GF (21,22). Pri napredujočih boleznih, kot je npr. diabetična nefropatija, omogoča zgodnje odkrivanje zvečanega tveganja za napredujočo ledvično bolezen kot tudi tveganja za srčno-Žilne zaplete. lzkazal pa se je tudi kot pomemben sen- zitiven parameter za longitudinalno spremljanje ledvičnega delovanja pri napredujočih nefropatijah (23)' Test s cistatinom C se je v naši raziskavi izkazal precej bolj občutljiv za oceno glomerularne filtracije kot serumska koncentracija kreatĺnina ali krea_ tininski očistek. Pomembno se je razlikovala predvsem skupina bolnikov po zdravljenju Wilmsovega tumorja, kjer je bila koncentracija cistatina C pomen- |jivo višja kot pri drugih vrstah raka. Povrečne koncentracije kreatinina in tudi kreatininskega očistka niso kazale na to, da je glomerularna filtracija pri bolnikih po zdravljenju Wilmsovega tumorja v resnici značilno manjša in da je izguba ene ledvĺce ter dodatna okvara preostale ledvice, nastale med obsevanjem in kemoterapijo, dovolj pomembna za dokazljivo okrnjenost ledvičnega delovanja. lz poprejšnje raziskave, kije bila predmet magistrske naloge ene od preiskovalk, se je pokazalo, da obsevanje in kemoterapija najverjetneje preprečita normalno kompenzatorno hipertrofijo zdrave ledvice in je zmanjšana glomerularna filtracija lahko odsev teh dveh dejav- nikov (24). Statistično pomenljivo značilnost smo lahko potrdili tudi za pov_ prečne koncentracije cistatina C v odvisnoti od vrste zdravljenja raka. 95 Koncentracije cistatina C so bile pomenljivo najvišje v skupini, ki je imela trotirno - kirurško, obsevanje in kemoterapijo - zdravljenje (0'B9 mg/ł' 0,84-0,94 pri 9S-odstotnem intervalu zaupanja, v primerjavi z enotirnim: 0,78 mg/I, 0,75-0,82 in dvotirnim zdravljenjem: 0,79 mg/|, 0,76-0,83, p = 0'00B)' Za serumsko koncentracijo kreatinina in kreatinski očistek nismo potrdili pomenljive statistične značilnosti. Zdravljenje raka v otroštvu pri naši skupini bolnikov ni povzročilo pomemb- nejšega zmanjšanja glomerularne filtracije' Cistatin C se je pokazal kot precej senzitivnejši označevalec zmanjšane glomerularne filtracije v primer- javi s serumsko koncentracijo kreatinina ali kreatininskom očistkom. Prepoznavanje poznih posledic na ledvičnih kanalěkih Ledvični kanalčki (tubuli) so pomembni za uravnavanje bilance vode, elek- trolitov in kislinsko-bazno homeostazo. okvara celic ledvičnih kanalčkov je lahko povezana zlokalizirano ali generalizirano motnjo v delovanju. Lokalizirane okvare so večinoma prehodne in popravljive. Pri okvari proksi- malnih ledvičnih kanalčkov se lahko kaŽejo kot zvečana aminoacidurija, glikozurija ali še pridruŽena fosfaturija, bikarboanturija in kaliurija, elementi Fanconijevega sindroma. Toksični učinki, ki prizadenejo distalne ledvične kanalčke, večinoma povzročajo subklinične nenormalnosti v acidifikaciji seča ali subklinične motnje v koncentracĺjski sposobnosti. Redkeje se lahko pojavi renalni diabetes insipidus. Če ne pride do reparacije okvarjenih led- vičnih kanalčkov, lahko z raznimi testi ugotovimo kronično, nepopravljivo spremembo, ki je pogosto subklinična in ni veliko tveganje za napredujočo tubulointersticijsko okvaro. Drugače je pri generalizirani okvari enega seg- menta ledvičnih kanalčkov, npr. proksimalnega dela, ali več segmentov, kjer so posledice motenega delovanja lahko klinično pomembne in včasĺh ne- popravljive. Pri otrocih so takšne okvare še posebno pomembne, saj lahko povzročijo zastoj rasti, poliurijo s polidipsijo, refraktarni rahitis, nastanek ponavljajočih se sečnih kamnov, nastanek nefroklacinoze ali pojav arterij_ ske hipeńenzl1e (25). okvara ledvičnih kanalčkov navadno nastane pri tistih otrocih z rakom, pri katerih je potrebno zdravljenje s citostatiki, še posebno ob neugodni kombĺ- naciji, npr. sočasne uporabe ifosfamida in cisplatina, morda še metotreksata pri solidnih tumorjih. Bo|je so poznani akutni učinki omenjenih citostatikov, npr. nastanek prehodnega Fanconijevega sindroma po zdravljenju z ifosfa- midom ali hipermagneziurija s hipomagnezemijo po zdravljenju s cisplatinom (9, 11,18,26,27). Podobno kot smo to Že ugotovili za delovanje ledvičnih telesc, je pomen poznih učinkov na ledvične kanalčke po zdravljenju otroškega raka malo poznan. V literaturi zaenkrat ni mogoče najti objavljenih rezultatov 10 in 96 Večletnega Vrednotenja delovanja ledvičnih kanalčkov pri preŽivelih bolnikih' ki so jih zdravili zaradi raka v otroštvu. Rezultate redkih doslej objavljenih raziskav pa je teŽko vrednotiti, saj se raziskave med seboj zelo razlikujejo. Razlikujejo se v času ugotavljanja poznih sprememb (nekaj mesecev do več kot 5 let po zaključenem zdľavljenju raka), v ugotovljenih dejavnikih tveganja za njihov nastanek, kot tudi v pogostosti in pomembnosti ugotovlje- nih tubulnih nenorma|nosti (10-í2' 15_17, 19,27_29). V raziskavi švicarske pediatrične onkološke skupine so od 500 otrok, ki so jih vključili v razĺskavo o poznih učinkih zdravljenja raka v otroštvu, pri46 bol- nĺkih, ki so preŽiveli zdravljenje solidnega tumorja, vrednotili pozne učinke zdravljenja s cisplatinom samim aliv kombinaciji z drugimi citostatiki (í7 bol_ nikov, povprečni odmerek cisplatina 400 mg/m') v primerjavi z drugimi citostatiki (19 bolnikov) in kontrolno skupino (20 otrok z neonkološko dia_ gnozo) na de|ovanje ledvic več kot tri leta po zaključenem zdravljenju (12). S testi za ocenjevanje glomerularne filtracije so ugotovili pomenljivo višje koncentracije serumskega kreatinina (79 pmol/l proti 68 oziroma 71) ter zmanjšan količnik izračunane glomerularne filtracije iz enačbe višina/kreati- nin (100 ml/min/1 ,73 m2 proti 107 oziroma 112). Testi, s katerimi so posredno (serumske koncentracije kalcija, fosfata in magnezija) ali neposredno (gli- kozurija, fosfaturija, hipermagneziurl1a) ocenjevali delovanje ledvičnih kanal- čkov, niso pokazali nikakršnih razlik med skupinami. V skupini otrok, ki so prejemali cisplatin, so ugotovili pomenljivo niŽjo serumsko koncentracijo magnezija, kije bila klinično nepomembna (0'B0 mmol/l proti 0,84, oziroma 0,83). V drugi raziskavi so pri 24 otrocih, ki so preŽiveli zdravljenje osteosarkoma, ocenjevali učinke zdravljenja z ifosfamidom in cisplatinom na ledvično delo- vanje 3-36 mesecev po zaključenem zdravljenju. Testi za oceno delovanja proksimalnih ledvičnih kanalčkov so pokazali normalno frakcionirano izloča- nje (FE) glukoze (povprečno 0,10o/o), zvečano FE urata pri 18 bolnikih (15,7o/o), normalno maksimalno tubulno reabsorpcijo fosfata (TMP/GFR, 1'15 mmol/l)ter normalne parametre delovanja distalnih ledvičnih kanalčkov. Zaključili so, da agresivno in sicer učinkovito zdravljenje osteosarkoma v otroški dobi ne povzroči pomembnih posledic v delovanju ledvic, vsaj ne nekaj let po zaključenem zdravljeryu. Za pravo vrednotenje poznih posledic pa so priporočili dolgoročnejše spremljanje ('ĺ1). Skinner in sod. ('15) so proučevalĺ dejavnike tveganja za nastanek poznih posledic v delovanju ledvic po zdravljenju z ifosfamidom. Pri 23 otrocih, ki so jih zaradi različnih solidnih tumorjev zdravili z ifosfamidom (povprečni odmerek 100,B g/m'), so 1-2B mesecev po končanem zdravljenju našli zmanjšano glomerularno filtracijo (61_B5 ml/min/'ĺ ,73 m') pri 45 % bolnikov. Pri 22 bolnikih so izmerili zvečano FE glukoze, pri 32 % zvečano FE fosfata in pri 41 oÁ zmanjšane vrednosti TMP/GFR (o,23_o,79 mmol/l). Pri 43% 97 otrok so ugotovili hipofosfatemijo. Deset od 1'1 testiranih otrok je imelo zvečano aminoacidurijo brez merljivih nenormalnosti v plazmi. Ugotovili so tudi motnje v delovanju distalnih ledvičnih kanalčkov, sajje imelo normalen pH jutranjega urina (ś 5'4) le 19 % otrok in normalno koncentracijsko spo- sobnost 68 % (osmolalnost jutranjega seča > 600 mosmol/kg H2o) preis- kovancev. Pri 6 otrocih so opisane hude tubulne okvare vztrajale ves čas 2- letnega opazovalnega obdobja. Pet od teh otrok je imelo znake hiposfate- mičnega rahitisa, pri 5 so ugotovili proksimalno tubulno acidozo, 4 pa so imeli izraŽeni obe motnji. Pri enem od teh otrok se je pojavil tudi hud renalni diabetes insipidus. Med dejavnike tveganja za opisane resne posledice v ledvičnem delovanju, predvsem v delovanju proksimalnih ledvičnih kanal- čkov, so z analizo rezultatov uvrstili celokupni odmerek uporabljenega ifo- sfamida (pomenljivo več zapletov pri odmerkih, večjih od 100 g/m'), pop- rejšnjo nefrektomijo in dodatno zdravljenje s cisplatinom. V naši raziskavi smo poleg Že naštetih parametrov za ocenjevanje delova- nja ledvičnih kanalčkov uporabilĺ tudi druge znane kazalce okvare proksi- malnih ledvičnih kanalčkov, kot so izločanje o-'ĺ-mikroglobulina/kreatinin, B- 2-mikroglobulina in N-acetil-beta-glukozaminizidazelkreatinin (NAG). Alfa- 1_mikroglobulin je glikoprotein plazme (23_31 kD)' ki se v ledvičnih kanal- čkih filtrira in se v normalnih pogojih v veliki meri reabsorbira v proksimalnih ledvičnih kanalčkih. okvara tubulnih celic povzroči večje izločanje te belja- kovine v seču. Enako pomemben označevalec okvare celic proksimalnih ledvičnih kanalčkov je tudi B-2-mikroglobulin. Problem je njegova neobstoj- nost v kislem seču in zato njegovo določanje zahteva skrbno pripravo bolnika in tudi obdelavo seča pred določitvijo. NAG je lizosomski enzim v seču, ki se normalno izloča v zelo majhnih količinah kot del normalne ekso- citoze v celicah proksimalnih ledvičnih kanalčkov. Njegovo izločanje se pomembno zveća pri okvari celic tega dela nefrona, najpogosteje zaradi nefrotoksičnih učinkov raznih učinkovin, tudi citostatikov. V naši raziskavi smo ugotovili statistično pomenljivo okvaro proksimalnega tubula, ki se je kazala kot značilno zvečano izločanje NAG/kreatinin v skupini, ki je imela trotirno zdravljenje zaradi raka (9,5 pkaVmol, 6,85-12,2 pri 9S-odstotnem intervalu zaupanja, p = 0,001). Ta parameter se je izkazal kot najbolj senzitven kazalec okvare proksimalnega tubula. Z določanjem izločanja B-2 mikroglobulina in o-1mikroglobulina nismo našli nobenih zna- čilnih razlik. Statistično pomenljivo razliko v izločanju o-1 mikroglobulina smo ugotovili v analizi, ki je zajela vplive časa, ki je minil od datuma dia- 9noze, na parametre ledvične okvare. lzločanje o-1-mikroglobulina je bilo statistično pomemnljivo večje v skupini, kjer je od diagnoze minilo več kot 30 let (1,07 mg/mmol, 0,58-'ĺ,56 pri 9S-odstotnem intervalu zaupanja; p = 0,0'ĺ7). Pomena tega izsledka nismo mogĺi v celoti pojasniti. Poznano 9B je, da se izločanje o-í-mikroglobulina s staranjem ne veča in je vecje izločanje verjetno odsev drugih, od staranja neodvisnih dejavnikov. Frakcionirana ekskrecija (FE) posameznih elektrolitov je bila za za večino izbranih elektrolitov v mejah pričakovanega. Značilno razliko med tremi terapevtskimi skupinami smo ugotovili za FE Mg'-. Največje vrednosti smo ugotovili v skupini s trotirnim zdravljenjem (3,92o/o,2,71-5,14, p = 0,048). Ta izsledek dopušča razlago, da med zdravljenjem raka v otroštvu ne nastanejo zgolj merljive nenormalnosti v delovanju proksimalnih ali distalnih ledvičnih kanalčkov, temveč tudi nenormalnosti v področju Henleyeve zanke. Le 15_25 % filtriranega Mg'* se namreč reabsorbira v proksimalnih ledvič- nih kanalčkih. Večji del se reabsorbira v zadebeljenem delu Henleyeve zanke. Motnje v resorpciji Mg2* nismo mogli pojasniti s hiperkalciemijo, ki sicer zavira tubularno reabsorpcijo Mg'*, saj so imeli bolniki normalno povprečno serumsko koncentracijo Ca'* (2,44 t O,11 mmol/l). lzločili smo lahko tudi vpliv hipofasfatemije in presnovne acidoze, kiju naši bolniki prav tako niso imeli' Nismo pa mogli v celoti izključiti diskretne okvare distalnega ledvičnih kanalčkov. V raziskavi smo torej potrdili, da lahko še 30 let in več po zaključenem zdravljenju ugotovimo subklinične motnje v delovanju proksimalnih ledvič- nih kanalčkov in tudi distalnejših delov nefrona. Kako pomembna je ta nenormalnost, še posebno v kombinaciji z zmanjšano glomerulno filtracijo ali proteinurijo s hipertenzijo ali bľez nje, bi lahko pokazalo le dolgotrajno, longitudinalno spremljanje. Pomen krvnega tlaka in proteinuľije Pomen zvišanega krvnega tlaka in proteinurije, ki se pojavita po zaključenem zdravljenju raka v otroštvu, sta še manj proučena kot motnje v ledvičnem delovanju. Pojav arterijske hipertenzije so opisali pri otrocih z moŽganskimi tumoľji, kjer je bilo potrebno tudi obsevanje glave (30' 31), ali z Wilmsovim tumorjem, kjer je bilo poleg kirurške nefrektomije potrebno tudi obsevanje (32_34)' Pri bolnikih z moŽganskimi tumorji je bila incidenca hipeńenzije še večja, če so bili sočasno zdravljeni s cisplatinom (30)' Nefrektomija sama pri bolnikih z nefroblastomom po mnenju nekaterih ne pomeni večjega tveganja za nastanek arterijske hipertenzije ter hiperfiltacijske ledvične okvare (33). Posledice kronične radiacijske nefropatije Neposredno ali posredno obsevanje ene ledvice ali obeh ledvic pri zdrav- |jenju bolnikov z raznimi oblikami raka s prekoračenim varnim obsevalnim odmerkom (do 20 Gy, porazdeljenega skozi več tednov, ki ne zajema več kot 50 % ledvičnega parenhima) ter nastankom kronične radiacijske nefro- 99 patije je Že dolgo znan vzrok proteinurije, sekundarne arterijske hipertenzije (renoparenhimske zaradi nepopravljiv okvar ledvičnega tkiva ali renovas_ kularne zaradi stenoze ledvične arterije, slednje predvsem pri otrocih) in pogosto tudi kronične ledvične bolezni, ki lahko pripelje celo do končne le- dvične odpovedi (34-36). Do radiacijske okvare z nastankom trombotične mikroangiopatije lahko pride tudi po uporabi analoga somatostatina, dota- D_phe(1 )_ty(3)-okreotida (DoTAToc), stabilno označenega z beta-sevajo- čim radioizotopom itrijem 90, za radionuklidno zdravljenje bolnikov z napre- dovalimi nevroendokrinimi tumorji (37). Klinično zaznavne spremembe pri radiacijski nefropatiji se pojavijo najpo- gosteje 6_1B mesecev po zaključenem obsevanju' Ańerijska hipertenzija večinoma ni posledica večje aktivnosti renin-angotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS). Hiperreninemično hipertenzijo lahko potrdimo le pri ste- nozi ledvične arterije ali redko nastali maligni arterijski hipertenziji. Proteinu- rija ne presega nefrotičnega praga (34, 35)' Čeprav ni trdnih dokazov o prednosti posameznih skupin antihipertenzivnih zdravil, se pogosto uporab- |jajo zdravila iz skupine zaviralcev angiotenzinske konveńaze ali blokatorjev All receptorjev (38). Posledice na ledvicah po zdravljenju nefroblastoma (Wilmsovega tumorja) Nenormalnosti v ledvičnem delovanju so po zdravljenju nefroblastoma po- sledĺca kirurške odstranitve ene ledvice, pľi obojestranskih tumorjih lahko tudi dela druge ledvice, obsevanja preostale ledvice, kemoterapije ali kom- binacije vseh naštetih načinov zdravljenja (24,3841). Posledica obsevanja je nastanek ańerijske hipertenzije bodisi v sklopu radiacijske nefropatije oziroma kot renalna ańerijska hipertenzija z nastankom benigne hipertenzivne nefroskleroze ali kot posledica stenoze ledvične ańerije' Maligna arterijska hipertenzija je redka (33, 34). lncidenca poznejše hipertenzije po zdravljenju nefroblastoma ni znana' Kantor ĺn sod. niso ugotovili pomembno večje incidence zvišanega krvnega tlaka pri 116 bolnikih z nefroblastomom v primerjavi z enako staro ameriško populacijo (42). Dremljeva je v svoji raziskavi poznih posledic na ledvicah po zdravljenju nefroblastoma v otroštvu povprečno 1B,5 let po zaključenem zdravljenju našla zvečane vrednosti sistoličnega krvnega tlaka, večje od 140 mm Hg pri 13o/o (3ĺ27 preiskovancev), vrednosti diastoličnega krvnega tlaka, večje od 95 mm Hg, pri 13 % in mejne vrednosti pri 22,7 yo (24)' Tudi v naši raziskavije bil sistolični krvni tlak višji od 140 mm Hg pri polovici od 17 bolnikov z nefroblastomom' Pri teh bolnikih je bila večja tudi proteinu- rija (20). 100 V svoji raziskavi pa smo ugotovili še nekaj zanimĺvih nenormalnosti, ki za- devajo proteinurijo in zvišani krvni tlak po zdravljenju raka v otroštvu, ki bi zasluŽile nadaljnje spremljanje in proučevanje. Zanimalo nas je, ali lahko ugotovimo kakšne nenormalnosti pri bolnikih z zvečanim krvnim tlakom v primerjavi z normotenzivimi. lzbrali smo bolnike s sistoličnim krvnim tlakom (sKT)' večjim od 140 mm Hg (VSKT)' in jih primerjali s tistimi, ki so imeli SKT normalen (NSKT). Analiza varĺance je pokazala pomenljivo razlikovanje v proteinuriji (NSKT 0,20 g/dan, VSKT 0,25 gĺdan, p = 0'006). Višji krvni tlak je bil pričakovano povezan z večjim časovnim intervalom med datumom diagnoze in datumom pregleda v času sedanje raziskave (NSKT 21,2 let, VSKT 26,5 let, p = 0,0'tB). Našli smo tudi razlike v delovanju proksimalnega tubula. Pri VSKT je bilo pomenljivo značilno večje izločanje NAG/kreatinin (B,5 pkat/mol) v primerjavi z NSKT (5'2 pkaVmol)' p = o'oĺa. Pri VSKT je bilo pomenljivo značilno zvečana FE Na- (o,97 : O,71 o/o: p = 0,037) ter zmanjšana maksimalna tubularna reab- sorpcija fosfata (0,79 : 0,97 mmol/l; p = 0,007). Oba izsledka potrjujeta povezanost med nenormalnostmi v integriteti delovanja proksimalnega tubula ter krvnim tlakom. Proteinurijo, enako ali večjo kot 0,3 g/dan, smo ugotovili pri 33 % bolnikov' Največjo proteinurijo smo ugotovili pri bolnikih, zdravljenih zaradi Wilmso- vega tumorja' Statistično pomenljivost smo ugotovili tudi med velikostjo proteinurije in načinom zdravljenja rakave bolezni' Največjo proteinurijo so imeli tisti bolniki, ki so zaradi raka potrebovali kombinirano trojno zdravlje- nje: kirurško, obsevanje in kemoterapijo (60 % bolnikov z Wilmsovim tumorjem je prejelo trojno zdravljenje). Bolniki z večjo proteinurijo so imeli višje vrednosti kreatinskega očistka; 64 % bolnikov s proteinurijo, enako ali večjo kot 0'3 g/dan, je imelo vrednost kreatinskega očistka v območju hiperfiltracije (> 120 ml/min). Razlika statistično ni bila pomenljiva. Nismo mogli potrditi značilne povezanosti med višino krvnega tlaka, izmerjenega V sedečem in stoječem poloŽaju, ter velikostjo proteinurije. Le 25o/o bolnikov s proteinurijo, enako ali večjo kot 0,3 g/dan, je imelo SKT enak alivečji kot 140 mm Hg. ZAKLJUCEK Uspešno zdravljenje raka v otroški dobije v zadnjih dveh desetletjih prineslo povsem nove izzive, ki so povezani s poznimi posledicami zdravljenja na raznih organih. Pozne posledice na ledvicah so še vedno premalo poznane. Po pregledu literature, ki obravnava to problematiko, je teŽko presoditi, kako pomembne so v resnici pozne posledice na ledvicah, saj rezultatov pravih dolgoročnih pomembnih raziskav v njej ni. Čeprav tudi v naši razis- kavi večjih nenormalnosti v ledvičnem delovanju po zdravljenju raka v 101 otroštvu nismo ugotovili, pa na videz blagih izsledkov ne gre podcenjevati. DeleŽ bolnikov z zvišanim krvnim tlakom in mejno kot tudi patološko pro- teinurijo je bil pomembno večji, kot je v zdravi populacijo te starosti. Ker gre za mlade ljudi, je treba ugotovljene nenormalnosti jemati zelo resno. Sam ocenjujem, da gre za populacijo, ki ima zvečano tveganje za poznejše ledvične in najverjetneje tudi srčnoŽilne zaplete. Prepričan sem, da bi bilo pri tej populaciji potrebno dolgoročno sistematično spremljanje gibanja krvnega tlaka ter posledic na tarčnih organih, gibanja proteinurije, vrednote- nje glomerularne filtracije ter spremljanje nekaterih parametrov delovanja ledvičnih tubulov. LITERATURA 1. Smith M, Hare ML. An overview of progress in childhood cancer survival. J Ped Oncol Nurs 2004; 21: 1604. 2' Jereb B' Pozne posledice zdravljenja raka v otroštvu. Po ozdravitvi, omogočati kako- vostno Življenje. Viva 2005. 3. Schwartz CL. Long term survivors of childhood cancer: the late effects of therapy. Oncologist I 999; 4: 45-54. 4. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52:2347. 5. Zuccolo L, Dama E, Maule MM, Pastore G' Merletti F, Magnani C' Updating longłerm childhood cancer survival trend with period and mixed analysis: good news from popula- tion-based estimates in ltaly. Eur J Cancer 2006;42: 113542. 6. Bleyer WA. The impact of childhood cancer on the United States and the world. CA Can- cer J Clin 1990; 40: 35ffi7. 7. Schacht RG, Feiner HD, Gallo GR, Lieberman A, Baldwin DS. Nephrotoxicity of nitro- soureas. Cancer 1 981 ; 48: 1328-34. 8. Cvitkovic E. Cumulative toxicities from cisplatin therapy and current cýoprotective meas- ures. Cancer Treat Rev 1998;24: 265-81 . 9. Hutchison FN, Perez EA, Gandara DR, Lawrence HJ, Kaysen GA. Renal salt wasting in patients treated with cisplatin. Ann lntern Med 1988; 108: 21-5. '10. Arndt C, Morgenstern B, Wilson D, Liedtke R, Miser J. Renal function in children and adolescents following 72 glm2 of ifosfamide. Cancer Chemother Pharmacol 1994;34: 431-3. 11. Arndt C, Morgenstern B, Hawkins D, Wilson D, Liedtke R, Miser J. Renal function follow- ing combination chemotherapy with ifosfamide and cisplatin in patients with osteogenic sarcoma. Med Pediatr Oncol 1999; 32: 93-6. 12. von der Weid NX, Erni BM, Mamie C, Wagner HP, Bianchetti MG. Cisplatin therapy in childhood: renal follow up 3 years or more after treatment. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:14414. 13. Meyer WH, Pratt CB, Poquette CA, Rao BN, Parham DM, Marina NM, et al. Car- boplatin/ifosfamide window therapy for osteosarcoma: results of the St Jude Children's Research Hospital OS-91 trial. J Clin Oncol 2001;19:171-82. 14. Prasad VK, Lewis lJ, Aparicio SR, Heney D, Hale JP, Bailey CC, et al. Progressive glomerular toxicity of ifosfamide in children. Med Pediatr Oncol 1996; 27: 149-55. 102 15. í6. 17. 18. 'ĺ9. 20. 21. 22. 23. Skinner R, Pearson AD, English MW, Price L, Wyllie RA, Coulthard MG, et al. Risk fac- tors for ifosfamide nephrotoxicity in children. Lancet 1996; 348: 578-80. Loebstein R, Koren G. lfosfamide-induced nephrotoxicity in children: critical review of predictive risk factors. Pediatrics 'ĺ998; 101 '6: e8' Skinner R, Cotterill SJ, Stevens MC. Risk factors for nephrotoxicity after ifosfamide treat- ment in children: a UKCCSG late effects group study. United Kingdom children's cancer study group. Br J Cancer 2000; 82: 1636-45. Noguera PCK, Hadj-Aissa A, Schell M, Dubourg L, Brunat-Mentighy M, Cochat P. Long term nephrotoxicity of cisplatin, ifosfamide, and methotrexate in osteosarcoma. Pediatr Nephrol 1998; 12: 572*5. Bardi E, Olah AV, Bartyk K, Endreffy E, Endreffy E, Jenei C, Kappelmayer J, et al. Late effects on renal glomerular and tubular function in childhood cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 2004; 43: 668-73. Kveder R. Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega projekta L-4501-o312-02l3'04' Kasne posledice na ledvicah po zdravljenju raka pri otrocih. ARRS, december 2005. LaÍerza oF, Price CP' Scott MG. cystatin C: an improved estimator of glomerular fitra- tion rate? Clin Chem 2002;48:699-707. Rule AD, Bergstralh EJ, Bergert J, Larson TS. Glomerular filtration rate estimated by cystatin C among different clinical presentations. Kidney lnt 2006; 69: 399-405. Perkins BA, Nelson RG, Ostrander BEP, Blouch KL, Krolewski AS, Myers BD, et al. Detection of renal function decline in patients with diabetes and normal or elevated GFR by serial measurements of serum cystatin C concentration: results of a 4-year follow-up study. J Am Soc Nephrol 2005: 16: 1404-12. Dremelj M. Pozne posledice na ledvicah po zdravljenju nefroblastoma v otroštvu (analiza poznih posledĺc zdravljenja raka pri otrocih). Magistrsko delo. Univerza v Ljubljana' Medicinska fakulteta. Ljubljana 2000. Bagga A, Bajpai A, Menon S. Approach to renal tubular disorders. lndian J Pediatr 2005; 72:771-6. Ariceta G, Soraano JR, Vallo A, Navajas A. Acute and chronic effects of cisplatin therapy on renal magnesium homeostasis. Med Pediatr Oncol 1997; 28:3540. Marina NM, Poquette CA, Cain AM, Jones D, Pratt CB, Meyer WH. Comparative renal tubular toxicity of chemotherapy regimens including ifosfamide in patients with newly di- agnosed sarcomas. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22:112-8. Suarez A, McDowell H, Niaudet P, Comoy E, Flamant F. Longłerm follow-up of ifos_ famide renal toxicity in children treated for malignant mesenchymal tumors: an interna- tional society of pediatric oncology report. J Clin Oncol 1991i 2177-82. Skinner R. Chronic ifosfamide nephrotoxicity in children. Med Pediatr Oncol 2003; 41: 1 90-7. Pietila S, Houhala AM, Lenko HL, Harmoinen AP, Turjanmaa V, Makipernaa M. Renal impairment and hypertension in brain tumor patients treated in childhood are mainly as- sociated with cisplatin treatment. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 363-9. Heikens J, Ubbink MV, van der Pal HP, Bakker PJ, Fliers E, Smilde TJ, et al. Long term survivors of childhood brain cancer have an increased risk for cardiovascular disease. Cancer 2000; BB; 2116-21. Bhisitkul DM, Morgan ER, Vozar MA, Langman CB. Renal functional reserve in long- term survivors of unilateral Wilms tumor. J Pediatr 1991; 118: 698-702. Green DM, Donckenľolcke R, Evans AE' D'Angio GJ. Late effects of treatment for Wilms'tumor. Hematol Oncol Clin North Am 1995; 9: 1317-27. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 103 34. Cassady JR: Clinical radiation nephropathy. lnt J Radiat oncol Biol Phys 1995; 3í: 1249-56. 35. Cohen EP, Robbins MEC. Radiation nephropathy. Semin Nephrol 2003;23:486-99. 36. lnľin C, Fyles A, Wong CS, Cheung CM, Zhu Y' Late renal function following whole ab- dominal iľadiation' Radiother oncol 1996; 38: 257_61 . 37. Moll S, Nickeleit V, Mueller-Brand J, Brunner FP; Maecke HR, Mihatsch MJ. A new cause of renal thrombotic microangiopathy: yttrium 90-DOTATOC internal radiotherapy. Am J Kidney Dis 2001; 37: 847-51 . 38. Moulder JE, Fish BL, Cohen EP. Radiation nephropathy is treatable with an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin ll type-1 (ATl) receptor antagonist. Ra- diother Oncol 1998;46: 307-15. 39. Ritchey ML, Green DM, Thomas PR, Smith GR, Haase G, Shochat S, et al. Renal failure in Wilms'tumor patients: a report from the National Wilms'Tumor Study Group. Med Pe- diatr Oncol 1996; 26: 75-80. 40. Smith GR, Thomas PR, Ritchey M, Norkool P' Longłerm renal function in patients with irradiated bilateral Wilms' tumor. National Wilms'tumor study group. Am J Clin Oncol '1998; 21:58-63. 41 . Bailey S, Roberts A, Brock C, Price L, Craft AW, Kĺlkarni R, et a|. Nephrotoxicity in survi- vors of Wilms'tumours in the North of England. Br J Cancer 2002; 87:'1092-8. 42. Kantor AF, Li FP, Janov AJ, Tarbell NJ, Sallan SE. Hypertension in long-term survivors of childhood renal cancers. J Clin Oncol 1989;7: 912-5. 104 PozNE NEVRoLoŠxe posLEDlcE PRl oTRoclH, Kl so BlLl ZDRAVLJENI zARADl ltĺoŽonľsKEcA TUMoRJA Marta Macedoni_Lukšič UVOD MoŽganski tumorji so druga najpogostejša maligna bolezen pri otrocih, ta- koj za levkemijo. V zadnjih 30 letih se je preŽivetje otrok, ki so zboleli za to boleznijo, postopno izboljševalo. ob tem ko je čedalje več otrok preŽivelo, pa je postajalo čedalje bolj jasno, da je med njimi veliko takih' ki so imeli posledice po bolezni inlali zdravl1enju. Skrb kliničnih zdravnikov je tako po- stala poleg preŽivetja tudi kakovost Življenja pozdravljenih otrok. Problem za klinike in raziskovalce so postale predvsem okvare, ki jih ni bilo takoj videti, temveč šele po več mesecih ali letih - t.i. pozne posledice. Številne tuje študije so se V preteklih letih ukvarjale predvsem s povezavo poznih nevropsiholoških posledic in obsevanja. Sprva so s pomočjo retro- spektivnih, pozneje pa prospektivnih študij pokazali, da so imeli otroci z akutno levkemijo, ki so imeli obsevane moŽgane, pozneje pomembno slab- še rezultate na inteligenčnih testih v primerjavi s tistimi, ki obsevanja niso imeli. Pogosteje so imeli tudi motnje koncentracije in pozornosti ter s tem povezane učne teŽave. Pozneje so v okviru študij preŽivelih otrok po zdrav- |jenju moŽganskega tumorja ugotovili, da večji odmerek obsevanja ni pove- zan le z učnimi teŽavami, temveč v pomembnem deleŽu tudi z umskim zaostankom (20-50 %). Dejavniki tveganja naj bi bili poleg obsevanja predvsem nizka starost otroka ob zdravljenju (manj kot 3-7 let), nad tentorijem leŽeči tumor ter kemoterapija. Pozna posledica obsevanja je lahko tudi nekroza moŽganov, huda, a na srečo ne pogosta okvara (1_5Yo)' ki pa se lahko zamenja s ponovno rastjo tumorja. Poleg nevropsihološke okvare lahko prispevajo k prizadetosti otroka, ki je preŽivel moŽganski tumor, tudi epilepsija, motorična in senzorična okvara, pri slednji predvsem motnje vida in sluha. Epilepsija, motorična okvara in motnja vida so največkrat povezane s samo boleznijo' operacijo ali poopera_ cijskimi zapleti, dejavnik tveganja za okvaro sluha pa je tudi kemoterapevtik cisplatin. V okviru projekta Kasne posledice zdravljenja malignih bolezni pri otrocih, ki se je začel na onkološkem inštitutu v Ljubljani v začetku devetdesetih |et' je med 1995 in 199B potekala študija o poznih nevroloških posledicah pri otrocih, ki so bili zdravljeni zaradi moŽganskega tumorja' Za osnovo ocene smo upoštevali razširjeni model klasifikacije bolezni in njenih posledic Svetovne zdravstvene organizacije, pri katerem poudarek ni več le na ozdravitvi, temveč tudi na posledicah, ki vplĺvajo na Življenje nekdanjega 105 bolnika. Pozne posledice smo tako opredelili kot okvaro (impairment), pn- zadetost (d i sa b i I ity) i n oviranost (h a nd i c a p). Namen študije je bil oceniti pogostnost motnje vida, motorične okvare, mo- Žganske atrofije, epilepsije in kognitivne okvare ter dejavnike fueganja zanje' Nadalje nas je zanimal vpliv omenjenih okvar na prizadetost in oviranost preŽivelih oseb' OSEBE IN METODA od 24B otrok z moŽganskim tumorjem, prijavljenih v Registru raka za Slo- venijo, ki so se v letih 1968_1992 prvič zdravili' jih je bilo v času študije 99 Żivih, za 4 pa je bil izid neznan. od 99 Živih smo ocenili tiste, ki so bili naj- manj 15let stari in vsaj 3leta po končanem zdravljenju. Za 6 oseb nismo naŠli ustrezne zdravstvene dokumentacije, 19 se jih vabilu na pregled in/ali preiskave ni odzvalo, 2 pa sta bila preseljena v drugo dľŽavo. ocenili smo ostalih 61 oseb, 20 Žensk in 41 moških, starih od 1542let, 5-2B let po zdravljenju (mediana 14). Ob zdravljenju so bili stari 1-16 let. Devet otrok je bilo samo operiranih, 3 so bilĺ samo obsevani, 4 so prejemali radio- in kemoterapijo, 15 jih je imelo poleg operacije radio- in kemoterapijo, 30 pa operacijo in radioterapijo. Vsi so bili nevrološko pregledani, Vsem so napravili računalniškotomograf- sko (CT) ali magnetnoresonančno (MR) slikanje glave, 47 jih je pregledala tudi okulistka' Motorična okvara je bila ocenjena kot blaga, zmerna in huda. Okvaro vida smo ocenili po naslednjih stopnjah: je ni (ostrina vida > 0.8), blaga (0.5-0.7), srednja (. 0.5) in huda (popolna ali skoraj popolna slepota enega ali obeh oči)' Štiriinpetdeset oseb je imelo psihološki pregled (inteli- genčni test Wechsler Bellevue). Prizadetost smo ocenili s pomočjo 4 kate- gorij (je ni, blaga, delna, huda) glede na sposobnost vprašanih oseb, v kak- šni meri lahko skrbijo zase. Pri tem smo upoštevali sposobnost gibanja, osebne higiene, priprave hrane, uporabe javnega prevoza in osnovne ko- munikacije - uporaba telefona, pisanje pisma. Za oceno njihove oviranosti smo upoštevali anamnestične podatke o šolski izobrazbi, zaposlitvi in pań- nerstvu. Rezultate smo multivariatno analiziraliz metodo odločitvenih dreves. REZULTATI Oseb z vsaj eno okvaro je bilo 38 (70 %). Okvaro vida je imelo 14 oseb (24o/o), značilno pa je bil zĄo povezan recidiv. Štiriintrideset oseb (56 %) je imelo motorično okvaro, za katero se je kot najpomembnejši dejavnik tve- ganja v skupini obsevanih pokazal - Ženski spol. Generalizirano moŽgansko atrofijo je imelo 't3 oseb (21o/o), najplivnejša sta bila hidrocefalus in perĹ 106 operativni zapleti. Z epilepsijo, ki jo je imelo 13 oseb (21 %), je bila značilno povezana supratentorialna lokacija tumorja, s kognitivno okvaro (16-30 %) pa starost ob zdravljenju in recidiv. Prizadetih je bilo 27 oseb (44 %), samo delno in hudo pa 25 %. s prizadetostjo je bila značilno povezana epilepsija' pri tistih, kije niso imeli, pa motorična okvara in moŽganska atrofija. Trinajst (21 o/o)jih je potrebovalo osnovno šolanje s prilagojenim programom. od 49 oseb, ki so šolanje končale, jih je 15 (31o/o) končalo oŠ, 25 (51o/o) srednjo ali poklicno šolo in 3 višjo/visoko. S stopnjo šolske izobrazbe je bila značilno povezana kognitivna okvara. od 49 oseb, ki so bile ob oceni starejše od 20let, jih je bilo zaposlenih 21 (43 %), v celotni populacijo RS pa v enaki starostni skupini 57 o/o. Dvanajst oseb je bilo invalidsko upokojenih. Devet (18 o/o\ jih je Živelo s svojim partnerjem (RS 67 %), ostali (73 %) s starši, eden sam in trije v posebnem zavodu' Z zaposlenostjo je bila značilno povezana motorična in kognitivna okvara ter epilepsija, s partnerstvom (19 %) pa nobena od okvar. ZAKLJUčEK Pričujoča študija je bila prva V Sloveniji, ki je sistematično obravnavala pro- blem poznih posledic po zdravljenju moŽganskega tumorja pri otrocih. V mednarodnem merilu je bila prva, kije problem poznih posledic analizirala v kontekstu razširjenega modela bolezni, t.j. kot okvaro, prizadetost in ovi- ranost. Prednost študije je bila tudi velik deleŽ odraslih, kar je omogočilo oceno poznih posledic po daljšem obdobju v primerjavi z drugimi študijami na tem področju. V študiji smo ugotovili, da večina oseb, ki so se v otroštvu zdravili zaradi moŽganskega tumorja, pozneje ni bila prizadeta ali pa je bila le blago (75%). Kljub temu je imela skoĘ polovica (nedo)končano oŠ, pribliŽno toliko je bilo zaposlenih in samo petina od tistih, ki so bili stari 20 let ali več, je Živela s svojim partnerjem. Pozne posledice so bile značilno povezane predvsem z dejavniki same bolezni in starostjo ob zdravljenju. Obsevanje ni bilo značilno povezano z nobeno od okvar. Razlog za tak rezultat bi lahko bil med drugim majhen deleŽ oseb, ki so bile samo operirane in rela- tivno groba ocena kognitivne okvare. LITERATURA lncidenca raka v Sloveniji 1994' V: Poročilo Registra raka št.36. Ljubljana: onkološki inštitut' '1997: 36. Bloom HJG, Wallace ENK, Henk JM. The treatment and prognosis of medulloblastoma in children: a study of 82 verified cases. AJR I 969; 1 05: 43-62. de Boer AG, Verbeek JH, van Dijk FJ. Adult survivors of childhood cancer and unemployment: A metaanalysis' Cancer. 2006; 107: 1_1 'ĺ ' Cohen ME, Dufíner PK (eds.). Brain tumors in children. Raven Press' New York 1994. 107 ALI IZKUŠNJA BoLEzNl lN ZDRAVLJENJA RAKA V oTRoŠK! DoBl puŠcł PosLEDlcE NA pslnlcrueľl POONOCJU V ODRASLOSTI? Roman Korenjak lzvleček. Kljub sodobnim načinom zdravljenja bolnikov z rakom in kljub vedno boljši prognozi za preŻivetje je zboleti za rakom za vsakega otroka in njegovo druŽino razmeroma huda travma. Skozi leta spremljanja teh bolni- kov v njihovi mladosti in/ali odraslosti, prihajamo do spoznanj, da so psihič- ne posledice odvisne od mnogih dejavnikov. V prvi vrsti od oblike rakave bolezni in posledično načina zdravljenja, ki ga konkretna oblika bolezni za- hteva. Nadalje je pomembno, v kakšni starostni dobĺje človek zbolel. lzka- zuje se namreč, da tisti, ki zbolijo v zgodnejšem obdobju, bolj poosebijo spremembo svoje telesne podobe, kije morda nastala po preŽiveti bolezni, kot pa tisti' ki se z boleznijo spopadejo pozneje v zgodnejši adolescenci, ko so Že sicer bolj pozorni na gradnjo svoje telesne sheme. opazimo tudi, da so spremembe na psihičnem področju doŽivĺjanja sebe odvisne tudi od ce- lotne druŽinske konstelacije in modelov, ki jih starši Že sicer vnašajo v medsebojne odnose, predvsem v smislu spĘemanja bolezni in spoprije- manja z njo ter vsakršno obliko izgube, ki jo ta prinaša' Končno pa je zelo pomembna tudi osnovna energetska opremljenost, ki jo vsakdo nosi s se- bĄ Že od rojstva, in na kakšen način jo starši spĘemajo in negujejo. V predavanju bom prikazal tudi, na kakšen način bi lahko človeku, ki je pre- bolel rakavo bolezen, pomagali pri predelavi preteklih in sprotnih konfliktov in bojazni. 108 SEZNAM PREDAVATELJEV (abecedno) Prim. JoŽica AnŽič, dr. med. SluŽba za onkologijo in hematologijo SPS Pediatrična klinika Klinični center Ljubljana Vrazov trg 1, '1525 Ljubljana Prim. Majda Benedik-Dolničar, dr. med. SluŽba za onkologijo in hematologijo SPS Pediatrična klinika Klinični center Ljubljana Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana Asist. mag. Mańina Bürger-Lazar, univ. dipl' psihol. SluŽba za onkologijo in hematologijo SPS Pediatrična klinika Klinični center Ljubljana Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana Doc. dr. JanezJazbec, dr. med. SluŽba za onkologijo in hematologijo SPS Pediatrična klinika Klinični center Ljubljana Vrazov trg 1,1525 Ljubljana Prof. dr. Berta Jereb, dr. med. onkološki inštitut Ljubljana Zaloška cesta 2' 1000 Ljubljana Asist. mag. Lidija Kitanovski, dr. med SluŽba za onkologijo in hematologijo SPS Pediatrična klinika Klinični center Ljubljana Vrazov trg 1,1525 Ljubljana Roman Korenjak, spec. klin. psihol. Železniški zdravstveni dom Celovška cesta 4 1000 Ljubljana Doc. dr. Radoslav Kveder, dr. med. KO za nefrologijo SPS lnterna klinika Klinični center Ljubljana Zaloška cesta 7, 'l525 Ljubljana Asist' dr' Marta Macedoni-Lukšič' dr' med. Ko za otroško, mladostniško in razvojno nevľologijo SPS Pediatrična klinika Klinični center Ljubljana Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana Katja Petruša, >mala vitezinja< Topniška 31 'ĺ000 Ljubljana Asist. Vladan Rajić' dr. med. SluŽba za onkologijo in hematologijo SPS Pediatrična klinika Klinični center Ljubljana Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana Prof. dr. Borut Štabuc, dr. med. Klinični center Ljubljana KO za gastroenterologijo SPS lnterna klinika Klinični center Japljeva ulica 2, 1525 Ljubljana Asist. dr' Veronika Velenšek-Prestor, dr. med' SluŽba za onkologijo in hematologijo SPS Pediahična klinika Klinični center Ljubljana Vrazov trg 1, 1525 Ljubljana Dr. Lorna Zadravec-Zaletel, dr. med Rradioterapevtski oddelek onkološki inštĺtut Ljubljana Zaloška cesta 2' 1000 Ljubljana 109 XlV. seminar "ln memoriam dľ. Dušana Reje'' so finančno podprli ASTRAZENECA LIMITED BAYER PHARMA, d. o. o. FUNDACIJA"DOCENT DR. J. CHOLEWA" KRKA, d. d., Novo'mesto LEK. d. d. PFIZER I NTERNATIONAL CORPORATION ROCHE SMART COM, d. o. o. 110 NAsLovt zvEzElN REGIJSKIH DRUŠTEV ZA BOJ PROTI RAKU: zvEAsLoVENsKlH DRuŠTEV zA BoJ PRoTl RAKU 1 000 Ljublja na, Zaloška 2 PosAVsKo DRUŠTVo zA BoJ PRoTI RAKU 8250 BreŽice, Splošna bolnišnica BreŽice, Černelčeva 15 DRUŠTVo zA BoJ PRoTl RAKU GELJE 3000 Celje, lpavčeva 18 oBALNo DRUŠTVo zA BoJ PRoTl RAKU KoPER 6000 Koper, Jurčičeva 2 GoRENJsKo DRUŠTVo zA BoJ PRoTl RAKU 4000 Kranj, Gosposvetska 12 LJUBLJANSKo DRUŠTVo zA BoJ PRoT! RAKU 1 000 Ljublja na, Zaloška 2 DRUŠTVo zA BoJ PRoTl RAKU Šľl.leRsxe- MARIBOR 2000 Maribor, Ljubljanska 5 PoMURsKo DRUŠTVo zA BoJ PRoTl RAKU MURSKA SOBOTA 9000 Murska Sobota, Ul. arh. Novaka 2 sEVERNoPRtMoRsKo DRUŠTVo zA BoJ PRoTl RAKU 5000 Nova Gorica, Kostanjeviška 16 a DRUŠwo zA BoJ PRoT! RAKu Novo MEsTo 8000 Novo mesto, Rozmanova ul. 30 KoRoŠKo DRUŠTVo zA BoJ PRoT! RAKU 2390 Ravne na Koroškem' ob Suhi 11 DRUŠTVo zA BoJ PRoT! RAKU VELENJE 3320 Velenje, Vodnikova I BeleŽke