65 Kakovost v zdravstvu/Quality in Health Service SMERNICE ZA ODKRIVANJE IN ZDRAVLJENJE VAZOSPASTIČNIH MOTENJ (RAYNAUDOVEGA FENOMENA)* GUIDELINES FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF VASOSPASTIC DISORDERS (RAYNAUD’S PHENOMENON) Združenje za žilne bolezni SZD, delovna skupina za vazospastične motnje: Matija Kozak1, Marija Mulej2, Metka Prešern-Štrukelj3 1 Klinični oddelek za žilne bolezni, Interna klinika, Klinični center Ljubljana, Zaloška 7, 1525 Ljubljana 2 Interni oddelek, Splošna bolnišnica Jesenice, Cesta maršala Tita 112, 4270 Jesenice 3 Inštitut za rehabilitacijo Republike Slovenije, Linhartova 51, 1000 Ljubljana tika (čustveni stres) (5, 6). Predvsem pri sekundarnem RF pa je klinična slika obsežnejša, odvisna od spremljajoče bolezni. Izstopajo predvsem poškodbe – nekroze tkiva na prizadetih akrah. Ključna za diagnozo je anamneza, saj značilna anamneza (glej zgoraj) potrdi diagnozo RF, ki je s klinično sliko tudi defini- ran. Brennan in sodelavci (7) so ovrednotili uporabo klinične slike v diagnostiki RF in ugotovili dobro ujemanje z drugimi preiskavami, hkrati pa so ovrednotili pomen kliničnih kriteri- jev pri postavitvi diagnoze RF, ki ga opredelimo kot: – definitiven RF – kadar gre za ponavljajoče se, značilne spre- membe v barvi kože, – možen RF – kadar gre za enostranske spremembe v barvi in gluhost ali mravljinčenje ob izpostavljenosti mrazu, – odsoten RF – brez barvnih sprememb ob izpostavljenosti mrazu. Priporočilo: Kadar gre pri osebi za značilno, ponavljajoče se poblede- vanje omejenega področja prstov, ki ga sproži spremem- ba temperature ali čustveni stres, gre za Raynaudov feno- men. (Stopnja priporočila: B) Ker se potek in zdravljenje primarnega RF in sekundarnega RF razlikujeta, je pomembno ločevati tudi med njima. V raz- predelnici 1 so navedeni kriteriji za postavitev diagnoze pri- marnega RF. Razpr. 1. Kriteriji za postavitev diagnoze primarnega RF ob odsotnosti bolezni, ki so sicer povezane z RF (1, 6–8). – Simetrični ali obojestranski obdobni napadi jasno omejenega pobledevanja kože, ki mu sledi rdečina oziroma normalizacija barve kože. – Odsotnost periferne arterijske žilne bolezni. – Odsotnost poškodbe tkiva. – Negativen izvid kapilaroskopije obnohtja. – Negativen izvid testiranja prisotnosti antinuklearnih protiteles (ANA), nor- malna sedimentacija eritrocitov. * Smernice iz sklopa »Smernice za odkrivanje in zdravljenje najpogostejših žilnih bolezni«, ki so jih izdelale ekspertne skupine Združenja za žilne bolezni SZD, so bile predstavljene na letnem srečanju Združenja za žilne bolezni SZD v Šmarjeških Toplicah 14. in 15. maja 2004. Glavni strokovni svet jih je sprejel na svoji seji junija 2004. Opredelitev Raynaudov fenomen (RF) je stanje, za katerega je značilen pretiran vazokonstriktorni odgovor žilja na mraz ali psihični stres, ki se kaže kot izrazito ostro omejeno pobledevanje pr- stov rok ali nog, redkeje pa drugih aker ali bradavic. Če pojav nastopa izolirano brez jasnega razloga, govorimo o primar- nem (idiopatskem) RF. Če pa je pretiran vazokonstriktorni odgovor povezan s kakšnim bolezenskim stanjem, govorimo o sekundarnem RF. V literaturi uporabljajo predvsem izraz Raynaudov fenomen, ki ga delijo na primarnega in sekundar- nega. Sekundarni RF pa imenujejo Raynaudov sindrom. Ponekod (tudi pri nas) uporabljajo izraz primarni in sekun- darni Raynaudov sindrom (1). Srečamo pa tudi izraz Raynau- dova bolezen (2). V smernicah bomo uporabljali le izraza pri- marni in sekundarni RF. Epidemiologija Pojavnost RF se giblje med 5 in 20%, odvisno od področja, in je precej večja pri mlajših ženskah. RF pogosteje nastopa v nekaterih družinah (3, 4). Diagnostika Klinična diagnostika RF se najpogosteje pojavlja na prstih rok, nekaj redkejši je na prstih nog. Bolniki ga praviloma natančno opišejo. Značilni sta nenadno nastala ostro omejena bledica ali rahla pomo- drelost na prstih, ki so mrzli. Pogosto bledici sledi pomodre- lost prizadetih delov. Ishemično obdobje traja običajno do 20 minut, sledi rdečina prizadetega območja. Bledica, ciano- za in rdečina predstavljajo skupaj tribarvni odgovor, ki pa ni obvezen. Napad začne običajno na enem prstu in se lahko razširi na vse prste obeh rok. Večkrat je izvzet palec. Poblede- vanje lahko spremljajo zmanjšan občutek za dotik, mravljin- čenje, bolečina. V anamnezi pogosto najdemo sprožilne de- javnike – mraz ali premik iz toplega v mrzlo, draženje simpa- ZDRAV VESTN 2005; 74: 65–8 66 ZDRAV VESTN 2005; 74 Sekundarni RF lahko najdemo pri številnih zelo različnih bo- leznih, ki na različne načine vplivajo na normalno uravnava- nje krvnega obtoka v perifernih arterijah – najpogosteje v pr- stih rok. Pojavlja se pri sistemskih vnetnih boleznih, kot sta sklerodermija in sistemski lupus eritematodes, spremlja pa tudi druge vezivne bolezni (mešana bolezen veziva, polimio- zitis, dermatomiozitis, vaskulitis, Sjögrenov sindrom, neopre- deljene bolezni in sindrom prekrivanja) (1, 6). Sekundarni RF lahko spremlja periferne arterijske obtočne motnje (atero- skleroza, embolije, trombangiitis obliterans), vibracijsko bo- lezen in druge poškodbe (omrzline), učinke nekaterih zdra- vil (bleomicin, amfetamini, zaviralci receptorjev beta, kloni- din, ergot, interferon alfa, metisergid, izpostavljenost vinilklo- ridom, vinblastin), krvne bolezni (bolezen hladnih aglutini- nov, krioglobulinemija, kriofibrinogenemija, paraproteinemi- ja, policitemija), lymsko bolezen, nekatera psihična stanja (anoreksija nervoza, shizofrenija), nevrološke okvare (sin- drom karpalnega kanala), nekatere rakave bolezni in hipo- tiroidizem (1, 6). Sekundarni RF nastopi običajno po 40. letu, pogosteje pri moških. Epizode so boleče, pogostejše, včasih jih spremlja tudi nekroza tkiva oziroma huda ishemija. Napadi so asime- trični. Sočasno so prisotni simptomi ali znaki spremljajoče bolezni, ki jih lahko potrdimo tudi z laboratorijskimi preiska- vami. Priporočilo: Pri osebi z RF je potrebno ugotoviti, ali gre za primarni ali sekundarni RF. Primarni RF izključimo, če ima oseba po- zitiven izvid antinuklearnih protiteles, povečano sedimen- tacijo eritrocitov ali znake bolezni, povezanih s sekundar- nim RF. (Stopnja priporočila: C) Objektivna diagnostika Ker sekundarni RF najpogosteje spremlja sistemske bolezni veziva (predvsem sklerodermijo in lupus), je napomembnej- še odkrivanje teh bolezni. Zato med kriterije za primarni RF sodijo tudi negativni izvidi seroloških preiskav (ANA), nizka sedimentacija in pa normalen izvid kapilaroskopije obnoht- ja. V primeru pozitivnih izvidov se nakazuje prisotnost veziv- ne bolezni. Patološki izvid obnohtne kapilaroskopije pri RF napoveduje kasnejši razvoj sistemske vnetne bolezni veziva (9), negativni izvid ANA pa pojav teh bolezni izključuje (10). V diagnostiki RF uporabljajo še druge objektivne diagnostič- ne preiskave za oceno pretokov oziroma prekrvitve, kot so: termografija, merjenje perfuzijskih tlakov, ultrazvočna preiska- va žil, ocena pretoka z doplerskim laserjem, pletizmografske metode, merjenje temperature, merjenje tkivnega tlaka kisi- ka, kapilaroskopska ocena pretokov, izotopska ocena preto- kov, merjenje tlakov na prstih, digitalna subtrakcijska angio- grafija arterij prstov (1). Vse te preiskave lahko uporabimo tudi po provokacijskem testu s standardiziranim hlajenjem (npr. hladna kopel 10 °C 10 minut). Uporaba hlajenja je po mnenju nekaterih slabo ponovljiva (11). Večina avtorjev pa meni, da je znižanje sistoličnega krvnega tlaka v arterijah pr- stov uporabno za objektivizacijo RF (1, 6, 12), čeprav za potr- ditev diagnoze zadošča že značilno bledenje ob hlajenju, ki to potrdi indirektno (1). Zdravljenje Zdravljenje bolezni, povezanih s sekundarnim RF, presega na- men teh smernic, vendar pa ga je potrebno uvesti, saj vpliva na obsežnost težav pri RF (6). Pri zdravljenju RF so poizkušali že več deset različnih načinov zdravljenja in učinkovin. Ovre- dnotenje učinkov istega zdravila se med posameznimi raz- iskavami večkrat razlikuje. Na razlago rezultatov zdravljenja vpliva dokazano pomemben vpliv placeba in pa najbrž tudi dejstvo, da noben ukrep ne vpliva na celotno populacijo bol- nikov z RF, kar lahko verjetno razložimo s tem, da so okvare in mehanizmi, zaradi katerih nastopi vazokonstrikcija, pri raz- ličnih bolnikih lahko različni. Splošni ukrepi Izogibanje mrazu je najboljši ukrep, ki prepreči napad pri RF (1, 13). V mrzlem okolju se je treba zaščititi s primerno oble- ko, ki mora zagotavljati primerno temperaturo celega telesa in ne samo rok. Tudi ukrepi, ki zmanjšujejo čustveni stres in anksioznost, so koristni (14). Priporočljiva je opustitev kaje- nja in simpatikomimetičnih zdravil (5). Splošni ukrepi običaj- no zadoščajo za zadovoljivo zdravljenje primarnega RF. Zdrav- ljenje s pomočjo »samoregulacije temperature« (trening bio- feedback), ko bolnik poskuša spremeniti dejansko izmerje- no temperaturo prstov, se je v primerjalnih raziskavah izkaza- lo za delno učinkovito (14, 15), čeprav obstajajo tudi naspro- tujoča poročila (16). Priporočilo: RF zdravimo z zaščito pred mrazom, spremembo obna- šanja (zmanjšanje anksioznosti), opustitvijo zdravil, ki sprožajo napade. (Stopnja priporočila: B/C) Priporočilo: Pri sekundarnem RF, če povzroča pomembne težave, je treba zdraviti osnovno bolezen oziroma odstraniti povzro- čitelja RF. (Stopnja priporočila: C) Zdravila Uporaba zdravil je smiselna, kadar splošni ukrepi niso zado- voljivi (6). Kalcijevi antagonisti Kalcijevi antagonisti so prvo zdravilo izbora za zdravljenje RF, kadar splošni ukrepi niso zadostni (17). Učinkoviti so nifedi- pin, amlodipin, diltiazem, felodipin, nisoldipin in isradipin. Največ raziskav je narejenih z nifedipinom (10–20 mg tri- do štirikrat dnevno). Nifedipin priporočajo tudi za zdravljenje akutnih ishemičnih kriz. Dokazan je tudi učinek dolgo delu- jočih oblik nifedipina, ki je zaradi manj stranskih učinkov naj- bolj priporočljiv za trajno zdravljenje (6, 14). Vazodilatatorji Direktni vazodilatatorji (nitroglicerin, nitroprusid, hidralazin, niacin) niso učinkovitejši od kalcijevih antagonistov in jih ne uporabljamo (6). Izjema je lokalno zdravljenje z nitrogliceri- nom, ki ga nekateri priporočajo kot dodatno zdravljenje, če- prav trdnih dokazov o učinkovitosti ni (6). Ketanserin Ketanserin – selektivni zaviralec S2-serotoninskega receptor- ja – je učinkovit (v odmerku 40 mg trikrat dnevno) za zdrav- ljenje primarnega in sekundarnega RF (18), vendar ga odsve- tujejo zaradi stranskih učinkov (19). 67 Selektivni zaviralci privzema serotonina Fluoksetin (odmerek 20–40 mg/dan) se je izkazal kot učinko- vit (20). Simpatikolitiki V preteklosti so precej uporabljali rezerpin, ki pa so ga kljub dokazanemu učinku opustili zaradi sopojavov. Iz te skupine zdravil je največ raziskav narejenih z uporabo prazosina, ki je učinkovit, vendar pa ga v zadnjih letih ne uporabljajo, ker naj bi njegov učinek sčasoma izginil (6). Prostaglandini Prostaglandine so uporabljali v številnih raziskavah za zdrav- ljenje hudih oblik RF z okvarami tkiva – razjedami. Prostaglan- din E1 (PGE1), čeprav učinkovit v posameznih primerih, se v multicentrični kontrolirani raziskavi s placebom ni izkazal (21). Prostaciklin (odmerek 7,5–10 ng/kg/min v trajanju 5 ur 3 dni zapored) (22) in analog prostaciklina – iloprost (0,5–2,0 ng/ kg/min 6 ur 5 zaporednih dni) (23) pa sta bila učinkovita pri zdravljenju akutnih ishemičnih okvar. V zadnjih letih so se pojavile tudi peroralne oblike prostaglan- dinov, katerih vloga v zdravljenju RF še ni jasna. Antitrombotična in antikoagulacijska zdravila Pri hudih oblikah RF z okvaro tkiv priporočajo uporabo aspi- rina (80 mg/dan) (6). V akutnem obdobju bolezni priporoča- jo tudi kratkotrajno zdravljenje s heparinom (6). Pri bolnikih z dokazanim antifosfolipidnim sindromom in ishemijo prstov je smiselno zdravljenje s peroralnimi antikoagulacijskimi zdra- vili (6). Simpatektomija Lumbalno in cervikalno simpatektomijo so veliko uporabljali pred leti, sedaj pa sta skoraj opuščeni. Lokalno simpatektomi- jo na prstih priporočajo le izjemoma, kadar gre za hudo ishe- mijo z okvaro tkiva, druge ukrepe pa smo izčrpali (6). Diagnostična pot pri sumu na Raynaudov fenomen. Terapevtski algoritem primarnega Raynaudovega fenomena. Terapevtski algoritem sekundarnega Raynaudovega fenomena. KOZAK M, MULEJ M, PREŠERN-ŠTRUKELJ M. SMERNICE ZA ODKRIVANJE IN ZDRAVLJENJE VAZOSPASTIČNIH MOTENJ 68 ZDRAV VESTN 2005; 74 Priporočilo: Če splošni ukrepi niso zadostni, uporabimo zdravila. Naj- ustreznejši so kalcijevi antagonisti, med njimi nifedipin s podaljšanim delovanjem. (Stopnja priporočila: A) Če to ne zadošča, lahko uporabimo ketanserin, prazosin ali druge vazodilatatorje. (Stopnja priporočila: A/A/C) Priporočilo: Pri hudih oblikah RF z razjedami ali nekrozo tkiva, ki je praviloma sekundarni, je učinkovito kratkotrajno paren- teralno zdravljenje s prostaciklinom ali njegovim analo- gom. (Stopnja priporočila: A) Priporočilo: Pri hudih oblikah RF je smiselno zdravljenje z aspirinom, ob dokazanem antifosfolipidnem sindromu pa uporaba peroralnih antikoagulacijskih zdravil. (Stopnja priporočila: C) Literatura 1. Cleophas TJM, Niemeyer MG. Raynaud’s syndrome, an enigma after 130 years. Angiology 1993; 196–209. 2. Wigley FM. Raynaud’s phenomenon. Curr Opin Rheumatol 1993; 5: 773– 84. 3. Maricq HR, Carpentier PH, Weinrich MC, Keil JE, Palesch Y, Biro C, Vionnet- Fuasset M, Jiguet M, Valter I. Geographic variation in the prevalence of Raynaud’s phenomenon: a 5 region comparison. J Rheumatol 1997; 24: 879– 89. 4. Freedman RR, Mayes MD. Familial aggregation of primary Raynaud’s dis- ease. Arthritis Rheum 1996; 39: 1189–91. 5. Brown KM, Middaugh SJ, Haythornthwaite JA, Bielory L. The effects of stress, anxiety, and outdoor temperature on the frequency and severity of Ray- naud’s attacks. J Behav Med 2001; 24: 137–53. 6. Wigley FM. Raynaud’s phenomenon. N Engl J Med 2002; 347: 1001–8. 7. Brennan P, Silman A, Black C, Bernstein R, Coppock J, Maddison P, Sheeran T, Stevens C, Wollheim F. Validity and reliability of three methods used in the diagnosis of Raynaud’s phenomenon. The UK Scleroderma Study Gro- up. Br J Rheumatol 1993; 32: 357–61. 8. Le Roy EC, Medsger TA. Raynaud’s phenomenon: a proposal for classifica- tion. Clin Exp Rheumatol 1992; 10: 485–8. 9. Spencer-Green G. Outcomes in primary Raynaud’s phenomenon. Arch In- tern Med 1998; 158: 595– 600. 10. Landry GJ, Edwards JM, McLafferty RB, Taylor LM, Porter JM. Long-term outcome of Raynaud’s syndrome in a prospectively annalyzed patient co- hort. J Vasc Surg 1996; 23: 76–85. 11. Vayssairat M, Baudot N, Blaison N, Evenouu P, Gilard M, Mathieu JF. Limita- tions of cold tests in Raynaud’s diseases. J Mal Vasc 1990; 15: 82–5. 12. Maricq HR, Jennings JR, Valter I, Frederick M, Thompson B, Smith EA, Hill R. Raynaud’s Treatment Study Investigators. Evaluation of treatment effi- cacy of Raynaud phenomenon by digital pressure response to cooling. Vasc Med 2000; 5: 135–40. 13. Drug therapy for peripheral vascular disease. A national clinical guideline. Dosegljivo na: http://www.guideline.gov 14. Middaugh SJ, Haythornthwaite JA, Thompson B, Hill R, Brown KM, Freed- man RR, Attanasio V, Jacob RG, Scheier M, Smith EA. The Raynaud’s Treat- ment Study: biofeedback protocols and acquisition of temperature bio- feedback skills. Appl Psychophysiol Biofeedback 2001; 26: 251–78. 15. Freedman RR, Iaani P, Wenig P. Behavioral treatment of Raynaud’s disease. J Consult Clin Psychol 1983; 51: 539–49. 16. Raynaud’s Treatment Study Investigators. Comparison of Sustained-Rele- ase Nifedipine and Temperature Biofeedback for Treatment of Primary Raynaud Phenomenon. Results From a Randomized Clinical Trial With 1-Year Follow-up. Arch Intern Med 2000; 160: 1101–8. 17. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel bloc- kers for Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001; 44: 1841–7. 18. Coffman JD, Clement DL, Creager MA, Dormandy JA, Janssens MM, McKen- dry RJ, Murray GD, Nielsen SL. International study on Ketanserin in Ray- naud’s phenomenon. Am J Med 1989; 87: 264–8. 19. Wigley FM. Clinical manifestations and diagnosis of Raynaud’s phenome- non. 2004 UpToDate, www.uptodate.com 20. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, Howell K, Blann A, Welsh KI, Black CM. Treatment of Raynaud’s phenomenon with the selective serotonin reup- take inhibitor fluoxetine. Rheumatology 2001; 40: 1038– 43. 21. Mohrland JS, Porter JM, Smith EA, Belch J, Simms MH. A multiclinic, place- bo-controlled, doubleblind study of prostaglandin Raynaud’s syndrome. Ann Rheum Dis 1985; 44: 754–60. 22. Belch JJF, Newman P, Drury JK, Capell H, Lieberman P, Forbes CD, Prentice CR. Intermittent epoprostenol (prostacyclin) infusion in patients with Ray- naud’s syndrome: a double-blind controlled trial. Lancet 1983; 1: 313–5. 23. Wigley FM, Wise RA, Seibold JR, McCloskey DA, Kujala G, Medsger TA Jr, Steen VD, Varga J, Jimenez S, Mayers M, et al. Intravenous iloprost treatment of Raynaud’s phenomenon secondary to systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann Intern Med 1994; 120: 199– 206.