RAK PoŽlRALNlKA Boris Jančar Epidemiologija V Sloveniji je rak poŽĺralnika relativno redka bolezen, saj po pogostosti obsega manj kot 1 % vseh rakov. V letu 2000 je na novo zbolelo 84 ljudi (70 moških in 14 Žensk). lncidenca na 100.000 prebivalcev je pri nas 7,9 pri moških in'ĺ,5 pri Ženskah (1). Vendar je rak poŽiralnika bolezen kasnega Življenjskega obdobja: incidenca se veča po 40' letu in doseŽe vrh v šestem in sedmem desetletju Življenja. Moški zbolevajo 4- do 6-krat pogosteje kot Ženske. Kjer je tega raka veliko (incidenca 80-100/100.000), npr' na Kitajskem, v nekaterih delih lrana in v Kazahstanu, pa zbolevajo Ženske enako pogosto kot moški (2). Tabela 1 ' lncidenca raka požiralnika v Sloveniji 1995 do 2000' Etiologija in dejavniki tveganja Specifični vzrok za nastanek raka požiralnika ni znan. Prevladujoča histološka vrsta raka poŽiralnika je ploščatocelični rak. Epidemiološke raziskave kažejo, da je tveganje za nastanek bolezni večje pri dolgoletnih pivcih alkohola, zlastiv kombinaciji s kajenjem, ki močno potencira tveganje. Nezmerno kajenje in pitje alkohola je pogosto povezano tudi s slabimi prehranskimi navadami' ki so še dodaten dejavnik za nastanek raka poŽiralnika. Druge bolezni, ki večajo ogroŽenost z rakom poŽiralnika, so kavstične poškodbe poŽiralnika, Plummer-Winsonov sindrom, ahalazija poŽiralnika, popĘšnje operacije na Želodcu ter rak v področju glave in vratu' V zadnjih desetletjih se v svetu veča število bolnikov zžleznim rakom poŽiralnika, ki je v nekaterih deŽelah (zDA, Velika Britanija) że presegel deleŽ ploščatoceličnega (3) Ta oblika raka nastaja v spodnji tretjini poŽiralnika in je povezana z Barretovim poŽiralnikom, kot se imenuje sprememba na mestu, kjer ploščatocelični epitelij nadomešča metaplastični Leto 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Moški 63 81 75 62 78 70 Zenske 17 10 14 16 22 14 Skupaj BO 91 89 78 100 84 12 kubični epitelij, ki izrašča iz sluznice Želodca. Barretov poŽiralnik je pogost pri ljudeh s kroničnim gastroezofagealnim refluksom. V Slovenijije primerov te spremembe malo in je tudi število Žleznih rakov poŽiralnika majhno (v letu 2000 šest)' Znaki in simptomi Najpogostejši znak, ki se pojavi pri več kot 70 % bolnikov, so motnje pri poŽiranju, ki pa jih bolnik nezazna, dokler svetlina poŽiralnika nizożenaza tretjino ali celo polovico (4). Bolnĺki opazijo, da teŽje poŽirajo, seveda najprej tršo hrano in večje griŽljaje. TeŽavase veča, tako da po nekaj mesecih lahko uŽivajo samo tekočine, kasneje pa niti teh ne več. Hujšanje zaradi teŽjega poŽiranja je seveda pogost spremljajoči znak, vendar pa je izguba telesne ÍeŽezaveč kot 10 % slab prognostičniznak. Bolečine pripoŽiranju, zlastiče se širijo v hrbet, so lahko znakrazraščanja tumorjaizpoŽiralnika. Kašeljin hripavost so znaki napredovale bolezni' Povečane bezgavke na vratu, plevralni izliv in ascites so znaki razsoia bolezni. Diagnoza Cilj diagnostike je določitev stadija bolezni in po njem odločitev za način zd ravlje nja. Preiskave i nd ici ra mo stopenjsko : . anamneza in klinični pregled; . rentgenska kontrastna preiskava poŽiralnika je neinvazivna;lahko potrdi utemeljenost suma na maligno bolezen poŽiralnika in omogoči ocenitev obsega bolezni; . zezofagogastroskopijo je mogoče ugotoviti mesto in razseŽnost bolezni, z biopsijo pa dokazati raka; ta preiskava je nujno potrebna, saj se brez h istološke potrd itve le izjemoma loti mo zd ravljenja ; . endoskopska ultrazvočna preiskava je zelo natančna pri ugotavljanju globine prodora tumorja, manj natančna je za oceno prizadetosti regionalnih bezgavk, neprimerna pa za ocenjevanje uspešnosti zdravljenja; . zraćlJnalniško tomografijo prsnega koša, dodatno tudi vratu, odvisno od lokacije tumorja, je mogoče natančneje določiti obseg bolezni in oceniti prizadetost regionalnih bezgavk; preiskava je pomembna tudi za načrtovanje zd ravljenja; . slikanje s PET omogoča najbolj natančno ocenitev metastatskega r azsĄa bolezn i (občutlj ivost skoraj 90% i n specifi čn ost več kot 90 % ); dve študiji kaŻeta, da je zelo uporabno tudi za ocenitev učinkovitosti 13 zdravljenja, saj se izvid dobro sklada s patologovim (z zanesljivostjo 78%) in s preŽivetjem bolnikov (4); . če je izvid PET negativen, so nadaljnje preiskave nepotrebne, sicer pa sledijo še: . ultrazvočna preiskava trebuha; . scintigrafija okostja; . bronhoskopija, ki pri bolnikih s suprakarinalnim rakom pokaŽe morebiten prodor tumorja v sapnik in glavna bronhija; . hripavega bolnika pregleda še otorinolaringolog. Preiskave za ocenitev razširjenosti bolezni so smiselne, le če bi se zd ravljenje zar adi nj i hovi h izvidov sp re m en i lo. Patologlja Ploščatoceliöni rak poŽiralnika je pogostejši v prvih dveh tretjinah organa in je v svetovnem merilu najpogostejša vrsta raka pożiralnika' Żlezni rak je skoraj vedno omejen na spodnjo tretjino organa ĺn ga je večinoma manj. Le ponekod, kotŽe zapisano, ga je več kot ploščatoceličnega. Stadij in prognoza Stadije bolezni (po klasifikacijiAJJC) in prognozo prikazujeta tabeli 1 in 2 Tabela 1 ' Stadiji raka požiralnika (po klasifikacijiAJJC) Patološka 1997 (enaka kotTNM 1997) Klinična ('Í983) Tumor (T) Tis karcinom "in situ" - neinvaziven karcinom "in situ" T1 vraščanje tumorja v lamino proprio ali submukozo tumor < 5 cm, brez obstrukcije, ni cirkumferentne rasti T2 vraščanje tumorja v muskularis proprio tumor < 5 cm, obstrukcija ali cirkumferentna rast T3 vraščanje tumoria v adventiciio rast skozi steno poŽiralnika T4 vraščanje tumorja v okolne organe in strukture tumor vrašča v okolne organe Bezgavke (N) Nx regionalnih bezgavk ni mogoče oceniti Nx regiolanih bezgavk ni mogoče oceniti 14 Patološka 1997 (enaka kotTNM 1997 Klinična (1983) N0 ni metastaz v regionalnih bezgavkah N0 ni metastaz v regionalnih bezgavkah N1 metastaze v regionalnih bezgavkah N1 enostranske, metaslaze v regionalnih bezgavkah N2 obojestranske metastaze v regionalnih bezgavkah N3 fiksirane bezgavke Tabela 2. Vrsta zdravlienia in prognoza Stadii Standardno zd ravlienie S-letno preŽivetje (%) 0 (Tis, N0, M0) kirurqiia >90 1 (T1, N0, M0) kirurgija >70 2a (T2-3, N0, M0) kirurgija radiokemoterapija ali kombinacija 15-30 2b (T1-2, N1, M0) kirurgija radiokemoterapija ali kombinacija 'ĺ0 - 30 3 (T3, N1 aliT4, vsiN, M0) radiokemoterapija paliativna resekcija < 10 4 (vsiT, vsi N, M) radioterapija, kemotrapija redko Zdravljenje osnovna načina zdravljenja sta operacija in obsevanje. operacijsko zdravljenje je učinkovito tako kurativno kot tudi paliativno. Je prva izbira pri karcinomu poŽiralnika v zgodnjih stadijih, predvsem pri infrakarina|nem raku. Najboljje uveljavljena resekcija poŽiralnika po lvor-Lewisu. Po njej se nova prebavna cev naredi s plastiko Želodca. Po študijah bolnikov, operiranih v zgodnjih stadijih, je doseŽeno 5-letno preŽivetje tudi do 30 % (5). operacija je hitra in uspešna tudi kot blaŽilno, paliativno zdravljenje: bolniku omogoči hranjenje po gastrostomi, jejunostomi ali po vstavljeni protezi. PreŽivetje po takih posegih je slabo: mediano preŽivetje pri neizbranih bolnikih ne presega 10 mesecev, petletnega pa ne doseŽe niti 10 % operiranih. 15 Tradicionalno se bolniki z rakom poŽiralnika v zgodnjih stadijih zdravijo z operacijo, bolniki z napredovalo boleznijo in tistĺ, ki niso primerni za operacijo, pa z obsevanjem. Primerjava uspešnosti obeh načinov zdravljenja skoraj ni mogoča, ker po operaciji stadij bolezni določĺ patolog, pri obsevanju pa je ocena stadija le klinična. oba načina sta pribliŽno enako učinkovita, vendar je zaradi omenjene pristranskosti objavljena samo ena študĺja o zdravljenju bolnikov v zgodnjem stadĺju z obsevanjem. V njej so zdravĺli 101 bolnika; petletno preŽivetje je bĺlo 20 o/o, kar je enako kot pri kirurškem zdravljenju (6)' Ni pa mogoče najti poročila kakšne študije, ki bi primerjala uspešnost operacijskega zdravljenja in obsevanja pri bolnikih z resektabilnim tumorjem. obsevanje se pogosteje uporablja zazdravl1enje suprakarĺnalnega raka in predvsem kot blaŽilno zdravljenje. Splošno petletno preŽivetje bolnikov, zdravljenih samo z obsevanjem, je pribliŽno 10% (2). Ker samo kirurgija ali samo radioterapija pozdravita le malo bolnikov z rakom poŽiralnika, je kombiniranje obeh načinov, pogosto še s kemoterapijo, logĺčen naslednji korak v zdravljenju' Predoperacijsko obsevanje zmanjša volumen tumorja, kar se imenuje "downstagin9'', ne izboljša pa preŽivetja; tega ne doseŽe nitĺ pooperacijsko obsevanje' Korist obeh pa je zmanjšanje pogostosti lokoregionalne ponovĺtve bolezni (7). Predoperacijska kemoterapija ne izboljša preŽivetja, ne zmanjša pojavljanja oddaljenĺh metastaz in ne lokoregionalno ponovĺjene bolezni (7). Najboljši uspeh trenutno zagotavlja kombinacija vseh treh načinov zdravljenja' Pri 25-30 % bolnikov po resekcĺji patolog ne najde več malignoma. Dve randomizirani študiji sta potrdili, da je preŽivetje bolnikov, zdravljenih s kemoradioterapijo in operacijo, p.omembno boljše kot pri bolnikih, zdravljenih samo Z radiokemoterapijo. Štuoiia ''Patterńs of Caŕe" pri bolnikih, zdravljenih z obsevanjem v ZDA me d 1992 in 1994, je potrdila te rezultate (8); 75 % bolnikov so zdravili s kemoradioterapijo, kar je sedaj standard no zd ravljenje bol nĺkov z rakom poŽiral n i ka v ZD A. V Sloveniji zdravimo bolnike z rakom poŽiralnika s predoperacijsko kemoradioterapijo in operacijo od leta 1999. Rezultati so podobni, kot jĺh navajajo objavljena poročila, ker pa je Število tako zdravljenih bolnikov majhno, še ni mogoče ocenitivpliva na preŽĺvetje. Splošno petletno preŽivetje slovenskih bolnikov zrakom poŽiralnika je manj kot 5 % (9) in je pribliŽno enako v vseh centrih (če v analizi upoštevamo tudi bolnĺke, ki so bili zdravljeni le paliativno) (2). 16 Yzrokovzaslab uspeh zdravljenja jeveč. Takovzahodnih drŽavah kot pri nas je ob diagnozirakpoŽiralnika Že razširjen pri70% bolnikov (stadijT3, T4, N1) (10). Anatomska zgradba poŽiralnika z obseŽnim mukoznim in submukoznim limfnim pleteŽem namreč omogoča hiter razsoj bolezni v področne bezgavke' Zato celo pri polovici bolnikov z maĄ napredovalim tumorjem (stadl.1T2) najdemo Žé metastaze v mediastinalnih bezgavkah (11)' Tipičen bolnik je star okoli 60 let, kadi in pije, je shujšan in imunsko oslabljen, pogosto ima tudi druge bolezni, kivečajo tveganostzdravljenja. Zato celo do 2Q-odstotna pooperacijska smrtnost ni izjemna niti v priznanih kirurških centrih (6). Pri bolnikih, pri katerih nam je uspelo lokalno odstraniti bolezen, se pogosto pojavijo oddaljene metastaze. Analize avtopsij so potrdile, da je sistemski razsoj raka poŽiralnika zelo hiter, pogostzatoŽe pred postavitvijo diagnoze. Reference 1. lncidenca raka v Sloveniji. Letna poročila Registra raka za Slovenijo. Ljubljana: onkološki inštitut, 1995 do 2000. 2. phillips TL, Minsky B, DickerAP. cancer of the esophagus. ln: Leibel sA, Phillips TL eds. Textbook of radiation oncology. Philadelphia: WB Saunders, 1998: 601-23' 3. Devessa SS, Blot WJ, Fraumeni JF. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United states. Cancer 1998; 83: 2049-53' .Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD eds. Cancer management: a multidisciplinaryapproach. Melville, NY: PRR, 2001. 5. Fumagalli U and panel of experts. Resective surgery for,cancer of the thoracic esophagus. Results of a Consensus conference held at the 6 World congress of the lnternational society for diseases of the esophagus. Dis Esoph 1 996; 9: 30-8. 6. SykesAJ, Burt PA, Slevin NJ, Stout R, Marrs JE. Radical radiotherapy for carcinoma of tlre oesophagus: an effective alternative to surgery. Radiother Oncol 1 998; 48: 15-21 . 7. Minsky BD. Carcinoma of the esophagus. Oncology 1 999; 1 3 (1 0): 141 5-38. 8. Coia L, Mĺnsky B, John M. outcome of patients receiving radiation for cancer of the esophagus: Results of the 1992-1994 patterns of care study. ProcAm Soc Clin Oncol 1998;17:258. 9. Pompe-Kirn V Zakotnik B, Volk N, Benulič T, Šrrr J' PreŽivetje bolnikov z rakom v Sloveniji. 1 963-1 990. Ljubljana: onkološki inštitut' 1 995. 17 10. Sok M. Zakaj ima rak poŽiralnika tako slabo prognozo? onkologija 1998; 1:24-6' ll.Dittler HJ, Siewert JR. Role of endoscopic ultrasonography in esophageal carcinoma. Endoscopy 1993; 9: 3-19. ŕ '18