ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL LJUBLJANA 12.-13. november2020 KATEDRA ZA ONKOLOGIJO Erbitux 5 mg/ml raztopina za infundiranje Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Sestava: En ml raztopine za infundiranje vsebuje 5 mg cetuksimaba in pomožne snovi. Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG 1 protitelo. Terapevtske indikacije: Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom z ekspresijo receptorjev EGFR in nemutiranim tipom RAS v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi irinotekana, kot primarno zdravljenje v kombinaciji s FOLFOX in kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z oksaliplatinom in zdravljenje na osnovi irinotekana ni bilo uspešno in pri bolnikih, ki ne prenašajo irinotekana. Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z rakom skvamoznih celic glave in vratu v kombinaciji z radioterapijo za lokalno napredovalo bolezen in v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine za ponavljajočo se in/ali metastatsko bolezen. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo Erbitux pri vseh indikacijah infundirajte enkrat na teden. Pred prvo infuzijo mora bolnik prejeti premedikacijo z antihistaminikom in kortikosteroidom najmanj 1 uro pred uporabo cetuksimaba. Začetni odmerek je 400 mg cetuksimaba na m 2 telesne površine. Vsi naslednji tedenski odmerki so vsak po 250 mg/m 2 . Kontraindikacije: Zdravilo Erbitux je kontraindicirano pri bolnikih z znano hudo preobčutljivostno reakcijo (3. ali 4. stopnje) na cetuksimab. Kombinacija zdravila Erbitux s kemoterapijo, ki vsebuje oksaliplatin, je kontraindicirana pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom z mutiranim tipom RAS ali kadar status RAS ni znan. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pojav hude reakcije, povezane z infundiranjem, zahteva takojšnjo in stalno ukinitev terapije s cetuksimabom. Če pri bolniku nastopi blaga ali zmerna reakcija, povezana z infundiranjem, lahko zmanjšate hitrost infundiranja. Priporočljivo je, da ostane hitrost infundiranja na nižji vrednosti tudi pri vseh naslednjih infuzijah. Poročali so o primerih intersticijske pljučne bolezni (IPB), med katerimi so bili tudi smrtni primeri. Take bolnike je treba skrbno spremljati. Če ugotovite intersticijsko bolezen pljuč, morate zdravljenje s cetuksimabom prekiniti, in bolnika ustrezno zdraviti. Če se pri bolniku pojavi kožna reakcija, ki je ne more prenašati, ali huda kožna reakcija (≥ 3. stopnje po kriterijih CTCAE), morate prekiniti terapijo s cetuksimabom. Z zdravljenjem smete nadaljevati le, če se je reakcija izboljšala do 2. stopnje. Zaradi možnosti pojava znižanja nivoja elektrolitov v serumu se pred in periodično med zdravljenjem s cetuksimabom priporoča določanje koncentracije elektrolitov v serumu. Pri bolnikih, ki prejemajo cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, obstaja večje tveganje za pojav hude nevtropenije. Takšne bolnike je potrebno skrbno nadzorovati. Pri predpisovanju cetuksimaba je treba upoštevati kardiovaskularno stanje in indeks zmogljivosti bolnika in sočasno dajanje kardiotoksičnih učinkovin kot so fluoropirimidini. Če je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje s cetuksimabom prekiniti ali ukiniti. Cetuksimab je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo keratitisa, ulcerativnega keratitisa ali zelo suhih oči. Cetuksimaba ne uporabljajte za zdravljenje bolnikov s kolorektalnim rakom, če imajo tumorje z mutacijo RAS ali pri katerih je tumorski status RAS neznan. Interakcije: Pri kombinaciji s fluoropirimidini se je v primerjavi z uporabo fluoropirimidinov, kot monoterapije, povečala pogostnost srčne ishemije, vključno z miokardnim infarktom in kongestivno srčno odpovedjo ter pogostnost sindroma dlani in stopal. V kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine se lahko poveča pogostnost hude levkopenije ali hude nevtropenije. V kombinaciji s kapecitabinom in oksaliplatinom (XELOX) se lahko poveča pogostnost hude driske. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥ 1/10): hipomagneziemija, povečanje ravni jetrnih encimov, kožne reakcije, blage ali zmerne reakcije povezane z infundiranjem, mukozitis, v nekaterih primerih resen. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): dehidracija, hipokalciemija, anoreksija, glavobol, konjunktivitis, driska, navzeja, bruhanje, hude reakcije povezane z infundiranjem, utrujenost. Posebna navodila za shranjevanje: Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Pakiranje: 1 viala z 20 ml ali 100 ml raztopine. Način in režim izdaje: Izdaja zdravila je le na recept-H. Imetnik dovoljenja za promet: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemska. Datum zadnje revizije besedila: maj 2019. Pred predpisovanjem zdravila natančno preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Samo za strokovno javnost. Podrobnejše informacije so na voljo pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: Merck d.o.o., Letališka cesta 29c, 1000 Ljubljana, tel.: 01 560 3810, faks: 01 560 3830, el. pošta: info@merck.si SI/ERB/0120/0001; 01/2020 Pravi čas Izbrani bolnik Naše poslanstvo se nadaljuje Najboljši odziv Strokovni odbor: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. izr. prof. dr. Irena Oblak, dr.med. dr. Tanja Mesti, dr.med. Marko Boc, dr.med. Organizacijski odbor: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. izr. prof. dr. Irena Oblak, dr.med. dr. Tanja Mesti, dr.med. Marko Boc, dr.med. Lidija Kristan Uredniki zbornika: Marko Boc, dr.med. izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistič no onkologijo Katedra za onkologijo Ljubljana, november 2020 PROGRAM SREČ ANJA: Č ETRTEK, 12.11.2020 08.00-09.00 Satelitsko predavanje Bayer Hlebanja Z.: Varnost in uč inkovitost zdravila Vitrakvi pri tumorjih s fuzijo NTRK Volk N.: Zdravljenje tumorjev prebavil z zdravilom Stivarga in Vitrakvi 09.00-09.15 Satelitsko predavanje Amgen M. Boc: mRDČ D 2020: Trenutna klinič na praksa in prihodnost zdravljenja Moderator: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 09.20-09.40 Volk N.: Zdravljenje RDČ D med pandemijo COVID 09.40-10.10 Hlebanja Z.: NTRK genske fuzije pri bolnikih s kolorektalnim rakom 10.10-10.50 Mesti T.: Imunoterapija v zdravljenju RDČ D Leskovšek K., Ocvirk J.: Prikaz primera 10.50-11.10 Hribernik N.: Biomarkerji pri ezofago-gastro adenokarcinomih 11.10-11.30 RAZPRAVA 11.30.-11.45 Satelitsko predavanje PharmaSwiss Moderator: Marko Boc, dr.med. 11.50-12.10 Reberšek M.: Vloga mikrobioma pri RDČ D 12.10-12.40 Reberšek M.: Novosti v sistemskem zdravljenju adenokarcinomov tankega č revesa Erman A., Reberšek M.: Prikaz primera 12.40-13.10 Boc M.: Pomanjkanje aktivnosti DPD encima in priporoč ila glede testiranja Arko R., Boc M.: Prikaz primera 13.10-13.40 Ignjatović M.: Posodobljena ESMO priporoč ila za nevroendokrine tumorje prebavil Berlec K., Ignjatović M.: Prikaz primera 13.40-14.00 RAZPRAVA 14.00-14.15 Satelitsko predavanje Bristol-Myers Squibb Mesti T.: Imunoterapija v zdravljenju raka požiralnika 14.15-14.30 ODMOR Moderator: prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 14.30-15.30 OKROGLA MIZA Brecelj E., Velenik V., Boc N., Ocvirk J.: Kompletno neo-adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom danke 15.30-15.15 RAZPRAVA 15.55-16.10 Satelitsko predavanje Eli Lilly 16.10-16.25 Satelitsko predavanje Roche Ignjatović M.: Tecentriq (atezolizumab) in Avastin (bevacizumab) za daljše preživetje bolnikov s HCC PROGRAM SREČ ANJA: PETEK, 13.11.2020 08.45-09.00 Satelitsko predavanje Lek Rener K.: Zdravljenje anemije pri onkoloških bolnikih 09.00-09.15 Satelitsko predavanje Abbot Moderator: izr. prof. dr. Irena Oblak, dr.med. 09.20-09.50 Velenik V.: Zravljenje oligometastatskega raka danke  Prikaz primera 09.50-10.20 Šeč erov-Ermenc A.: Vloga SBRT pri oligometsatstki bolezni tumorjev prebavil Šeč erov-Ermenc A.: Prikaz primera 10.20-10.40 Anderluh F.: Soč asna kemoterapija pri obsevanju raka požiralnika: 5-FU cisplatin ali paklitaksel in karboplatin 10.40-10.55 Oblak I.: Radioterapija pri holangiokarcinomu 10.55-11.10 Ocvirk J.: Sistemska zdravljenje pri holangiokarcinomu 11.10-11.30 RAZPRAVA 11.30-11.45 Satelitsko predavanje Servier Moderator: dr. Erik Brecelj, dr.med. 11.50-12.10 Brecelj E.: PIPAC Hribernik N.: Prikaz primera 12.10-12.40 Edhemović I.: Recidivni rak danke - kirurške opcije 12.40-13.10 Petrič R., Pilko G.: Citoreduktivna kirurgija in HIPEC Pilko G.: Prikaz primera 13.10-13.30 RAZPRAVA 13.30-14.15 SKLEPI IN ZAKLJUČ EK SREČ ANJA KAZALO Volk N.: Zdravljenje RDČD med pandemijo COVID …………………………………… ……………………………………..………………………………..8 Hlebanja Z.: NTRK genske fuzije pri bolnikih z kolorektalnim rak om ………………………………….…………………………………………………15 Mesti T.: Imunoterapija v zdravljenju RDČD ……………………………………………… ……………………………………………………………………..17 Leskovšek K., Mesti T.: Prikaz primera ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………30 Hribernik N.: Biomarkerji pri ezofago-gastro adenokarcinomih.. .… ……..………………………………………………………………………………….37 Reberšek M.: Vloga mikrobioma pri RDČD ………………………………………………………………… …………………………………………………………….38 Reberšek M.: Novosti v sistemskem zdravljenju adenokarcinomov ta nkega črevesa ……………………………………..……………………….43 Erman A., Reberšek M.: Prikaz primera ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………46 Boc M.: Pomanjkanje aktivnosti DPD encima in priporočila gl ede testiranja ………………………………………..………………………...50 Arko R., Boc M.: Prikaz primera ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………60 Ignjatović M.: Posodobljena ESMO priporočila za nevroendokrine tum orje prebavil .……………………….…………………………………..…71 Berlec K., Ignjatović M.: Prikaz primera ……………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………79 OKROGLA MIZA (Kompletno neo-adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom danke): Brecelj E.: ..………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………. 87 Boc N.: ………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………….. 97 Velenik V.: Zdravljenje oligometastatskega raka danke ……………………… ……………………………………………………………………………..105 Prikaz primera .…………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………110 Šečerov-Ermenc A.: Vloga SBRT pri oligometastatski bolezni tumorjev pr ebavil ……………………………..……………………………………………….119 Anderluh F.: Sočasna kemoterapija pri obsevanju raka požiralnika : 5-FU in cisplatin ali paklitaksel in karboplatin? ………..…..126 Oblak I.: Radioterapija pri holangiokarcinomu ……………………………………… …………….………………………………………………………..147 Ocvirk J.: Sistemsko zdravljenje pri holangiokarcinomu ………………… ………………………………………………………………………………..156 Brecelj E.: PIPAC ……………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………….175 Hribernik N.: Prikaz primera ……………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………185 Edhemović I.: Recidivni rak danke - kirurške opcije ………………………………… ……………………………………………………………………………..190 Petrič R., Pilko G.: Citoreduktivna kirurgija in HIPEC …………………..…………………… ……………………………………………………………………………198 Pilko G.: Prikaz primera ……………………………………………………………………………………………… …………………….……………………………205 Zdravljenje raka debelega črevesa in danke med pandemijo COVID-19 Dr. Neva Volk, dr.med. Onkološki inštitut Sektor za internistično onkologijo Ljubljana, 12.11.2020 Tveganje in prognoza Covid-19 pri bolnikih z rakom Metaanaliza 22 raziskav (10153 bolnikov; 1018bolnik ov z rakom): • bolniki z rakom med vsemiCOVID-19bolniki: 2.1% (95% CI: 1.3–3) • umrljivost 21.1 % (95% CI: 14.7–27.6) • huda/ kritična bolezen 45.4% (95% CI: 37.4–53.3), • EITsprejemof 14.5% (95% CI: 8.5–20.4), • mehanska ventilacija11.7% (95% CI: 5.5–18). Bolniki z rakom imajo:  višje tveganje za smrt OR  = 3.23, 95% CI: 1.71–6.13,  hudo/kritičnobolezenOR  = 3.91, 95% CI: 2.70–5.67,  EIT sprejemOR  = 3.10, 95% CI: 1.85–5.17  mehansko ventilacijo OR  = 4.86, 95% CI: 1.27–18.65 kot bolniki brez raka ElGoharyGM etal. HematolOncolStemCellTher. 2020;S16 58-3876(20)30122-9. doi:10.1016/j.hemonc.2020.07.00 5 8 CCC 19 COVID - 19 and Cancer Consortium •Umrljivost 13% (30 dni po dg. Covid-19) Neodvisni dejavniki povezani z povišano umrljivostjo •Starost •Moški spol •Kadilski status •Število spremljajočih bolezni •ECOG status 2 ali več •Aktivnost bolezni Kuderer KM et al. www.thelancet.com Vol 395 June 20, 2020 CCC 19 Ni povezave z večjo 30 dnevno umrljivostjo: po nedavnem  kirurškem  ne-citototoksičnem  citotoksičnem zdravljenju Kurativno kirurško zdravljenje AdjuvanteKT Vzdrževalne KT Kuderer KM et al. www.thelancet.com Vol 395 June 20, 2020 Nadaljevanje med pandemijo 9 10 11 12 13 Druge dolgoročne posledice? • Onkogeni potencial virusa? • Vpliv na presejanje • Zmanjšan obseg kirurškega zdravljenja … več na predavanju… 14 NTRK GENSKE FUZIJE PRI BOLNIKIH S KOLOREKTALNIM RAKOM asist. mag. Zvezdana Hlebanja, dr. med. spec. internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana POVZETEK 1  Tropomiozinske receptorske kinaze (TRK) so proteini vpleteni v delovan je živčnega sistema  NTRK1, NTRK2 in NTRK3 geni nosijo zapis za TRKA, TRKB in TRKC  NTRK genske fuzije so mutacije, ki vodijo v nastanek raka  NTRK genske fuzije so pogoste pri redkih rakih in redke pri pogostih rakih  TRK inhibitorji so peroralna zdravila za zdravljenje solidnih ra kov z NTRK gensko fuzijo neglede na histologijo  Za iskanje NTRK fuzij je na voljo več diagnostičnih metod, zlasti I HC in NGS 15 POVZETEK 2  NTRK fuzije pri kolorektalnih rakih so redke  Povezane so z mikrosatelitskim statusomtumorja  Fuzije NTRK so pogostejšepri MSI-H kolorektalnih karci nomih, večina ima izgubljeno ekspresijo MMR- MLH1 in PMS2  Fuzije NTRK se medsebojno izključujejo z drugimi genski mi spremembami (KRAS, NRAS, BRAF600E,..)  NTRK fuzije so pogostejšepri desno ležečih, slabo difer enciranih tumorjih  Kandidati pri katerih bomo aktivno iskali NTRK gensko fuzi jo so bolniki z MSI-H statusom in so KRAS, NRAS in BRAF nemutirani  Presejalna metoda za določanje teh mutacij je imunohistoke mična (IHC), v kolikor je ta pozitivna pa še NGS  Ob dokazani NTRK fuziji so bolniki kandidati za zdravlje nje z TRK inhibitorji ALGORITEM MOLEKULARNEGA TESTIRANJA PRI KOLOREKTALNEM RAKU 16 IMUNOTERAPIJA V ZDRAVLJENJU RDČD Doc.dr.Tanja Mesti, dr.med. 10 šola prebavil 12 November 2020 BIOMARKERJI 17 COLORECTAL CANCER: TWO DIFFERENT DISEASES 18 U.S. Food and Drug Administration (FDA) and Health Canada approvals for checkpoint inhibitors in gastr ointestinal cancers up to 30 June 2019. It should b e noted that, in Canada, Health Canada approval does not necessarily imply drug access on a provincial formulary. dMMR/ MSI-H = deficient mismatch repair/high microsatelli te instability; mCRC= metastatic colorectal cancer; HCC = hepatocel lular carcinoma. PEMBROLIZUMAB VERSUS CHEMOTHERAPY FOR MICROSATELLITE INSTABILITY-HIGH/MISMATCH REPAIR DEFICIENT METASTATIC COLORECTAL CANCER: THE PHASE 3 KEYNOTE-177 STUDY 19 ČAS DO PROGRESA 20 ODGOVOR ODGOVOR 21 VARNOSTNI PROFIL 22 ODGOVOR 23 ODGOVOR ČAS DO PROGRESA IN CELOKUPNO PREŽIVETJE 24 VARNOSTNI PROFIL 25 ODGOVOR ČAS DO PROGRESA IN CELOKUPNO PREŽIVETJE 26 KVALITETA ŽIVLJENJA 27 ODGOVOR ČAS DO PROGRESA IN CELOKUPNO PREŽIVETJE 28 VARNOSTNI PROFIL 29 IMUNOTERAPIJAV ZDRAVLJENJU RDČD PRIKAZ PRIMERA Katja Leskovšek, dr. med. Prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med. DECEMBER 2019 • 33-letni bolnik. • Stenozantentumor hepatalnefleksure. • CT prsnega koša in trebuha s KS: brez znakov za raz soj bolezni. • Operacija v SB Izola (23.12.2019): razširjena desno stranska hemikolektomijaz ileodescendo-anastomozo in D3 limfadenektomijo. Histološki izvid: nediferenciran karcinom transverznegakolona, vrašča nje v perikolično maščevje, perforacija visceralnega peritoneja, karc inomskalimfangioza, resekcija v zdravo; pT4aN0 (0/49) , MSI-S. 30 FEBRUAR 2020 – 1. PREGLED PRI INTERNISTU ONKOLOGU 33-letni bolnik -Babica po očetovi strani –rak želodca, -brez kroničnih bolezni, zdravljenje zaradi depresije (2019),  -brez redne terapije,  -kadilec (16 let),  -PS po WHO = 0. Karcinom DČ -Stadij II, -slabi prognostični dejavniki: pT4a nediferenciran karcinom, karcinomskalimfangioza, -MSI stabilen, -Lab. izvidi: brez večjih odstopanj od normale. FEBRUAR – JUNIJ 2020 -ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE • Skupno 6 ciklov. • Po 5. ciklu: • NU: utrujenost, tekoče odvajanje blata (do 4x dnevn o), • tipna zatrdlina v pooperativni brazgotini (5 x 5 cm) , • TM normalna, • napoten na UZ trebuha. • 6. cikel predčasno zaključen zaradi poslabšanja spl ošnega stanja (utrujenost, izguba apetita, bolečina v hrbtenici). KAPECITABIN MONOTERAPIJA 31 JULIJ 2020 • Hospitalizacija v SB Izola: • inapetenca, hujšanje, • pekoča bolečina v področju ledvene hrbtenice, ki se va v trebuh, • tipna zatrdlina v poop. brazgotini, ki se veča, • nespečnost, ponovno jemanje antidepresivov. • Porast TM Ca 19-9: 138. • UZ in CT trebuha: Metastaza parasagitalnodesno ob brazgotini, 7,8 x 5,8 cm, več drobnih bezgavk v mezenteriju. PET CT Obsežen tumorski infiltrat v desnem hemiabdomnu 32 MR PO PROTOKOLU ZA KARCINOZO PERITONEJA Obsežen tumorski infiltrat v desnem hemiabdomnu •Opioidnianalgetiki, metamizol, NSAID. PROTIBOLEČINSKA AMBULANTA •Sistemsko zdravljenje. AMBULANTA INTERNISTIČNEGA ONKOLOGA •Prosure2 x/dan, •Fortifit2 x 40g, •ORS. AMBULANTA ZA KLINIČNO PREHRANO AVGUST 2020 • Kirurg: klinično inoperabilen tumor. • Konzilij za prebavila: glede na velikost lezije pal iativno obsevanje ni možno. 33 SEPTEMBER – OKTOBER 2020 – SISTEMSKO ZDRAVLJENJE I. REDA • Skupno 4 aplikacije. • KRAS, NRAS, BRAF wildtype-ob 3. aplikaciji dodan P ANITUMUMAB. • NU: utrujenost, slabost, bruhanje po 1. aplikaciji, driska (7 x dnevno), hujšanje po 3. aplikaciji. • Po 4. aplikacijah klinično in laboratorijsko: • Napredovanje kaheksije – za uvedbo parenteralne prehr ane. FOLFOX REGRES BOLEZNI NOVEMBER 2020 • Dokončen izvid molekularne diagnostike: • Konzilij za tumorje prebavil: prošnja ZZZS za odob ritev zdravljenja z imunoterapijo: MSH2 mutacija razreda 1 Visoko mutacijsko breme TMB 337 mutacij/Mb PEMBROLIZUMAB Klinična raziskava: KEYNOTE 158 34 KEYNOTE 158 Marabelle A, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study . Lancet Oncol 2020; 21: 1353–65 HVALA ZA POZORNOST! 35 Peter, 42 Slovenija električar rak Emmanuel, 54 Nigerija policist Crohnova bolezen Mylan Healthcare, farmacevtsko podjetje, d.o.o., Dolenjska cesta 242c, 1000 Ljubljana www.mylan.si BIO0292019 Bolniki morajo imeti dostop do zdravil, ki jih potrebujejo. SKRBIMO ZA VAS Družba Mylan po celem svetu zdravnikom in bolnikom zagotavlja dostop do visokokakovostnih bioloških zdravil. Slednjega zagotavljajo zavezanost h kontinuiranemu razvoju, kakovostnim raziskavam, nadzoru kakovosti in logistični odličnosti. To je naš svet. Naš svet je svet, ki mu je mar za vas. podobna biološka zdravila brez meja 36 PREDIKTIVNI BIOMARKERJI PRI ADENOKARCINOMU ŽELODCA IN GEP Nežka Hribernik, dr. med. Šola tumorjev prebavil 2020 Zaključki • Zdravljenje adenokarcinoma želodca/GEP se v zadnjih l etih spreminja. Odkriva se vedno več molekularnih sprememb, ki bi lahko bile uspešne ter apevtske tarče. • Bolniki s HER2 + rakom želodca/GEP morajo biti prepo znani že ob začetku zdravljenja razsejane bolezni in biti zdravljeni s kombinacijo trastuzuma ba/KT na bazi platine. • V preizkušanju so nova zdravila in kombinacije zdra vil za HER2+ tumorje (npr. T-durextecan). • MSI je močno prediktiven za korist anti-PD-1 terapij e. Vsi bolniki z razsejanim rakom želodca/GEP morajo biti testirani na MSI/MMR. • Biomarker “CPS score” bo v prihodnosti verjetno biom arker, ki bo odločal o vrsti sistemske terapije prvega reda. • Adenokarcinom želodca/GEP je zelo heterogen rak, kar ov ira zdravljenje po principi precizne medicine. 37 Vloga mikrobioma pri raku debelega črevesa in danke 10.ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL, 12.11. in 13.11.2020 Doc.dr.Martina Reberšek, dr.med., spec.internističneo nkologije SEKTOR INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE, OIL Definicije • mikrobiota : vsi mikroorganizmi, ki živijo v debelem črevesu-b akterije, virusi, glive, protozoa • mikrobiom : mikroorganizmi in celoten genom • eubioza: mikrobiom v ravnovesju • disbioza: porušeno ravnovesje mikrobioma 38 Razvoj mikrobiote Vpliv na črevesnimikrobiom •Geografsko poreklo •Etična pripadnost •Nosečnost, potek poroda, poporodno obdobje •Življenskistil (tel.aktivnost, stres, razvade….) •Prehrana (sestava, način priprave, način prehranjev anja-čas obrokov,…) •Zunanji dejavniki-onesnaženost okolja, aditivi v hr ani, zdravila,… 39 Disbioza mikrobioma v RDČD Saus, E et al. Microbiome and colorectal cancer: Ro les in carcinogenesis and clinical potential. Molec ular Aspects of Medicine 69 (2019) 93–106 Vpliv zunanjih dejavnikov na razvoj črevesnega mikrobioma HolsefLJ, et al. Early-onset colorectal cancer: ini tial clues and current views. V olume17, June2020 40 Z mikrobiotopovezani mehanizmi, ki so vključeni v p atogenezo raka debelega črevesa in danke Wong SH, et al. Gut microbiota in colorectal cancer: mechani sms of action and clinical applications. NATuRE REVIEwS | GASTroenTerology & HePATology.V olume16,November2019 Prokarcinogenodelovanje: - inhibicijaapoptoze - metaboliti,kipovzročijokisloinboljhipoksično tumorskomikrookolje - genotoksini- poškodba citoskeleta, poškodba DNA, blokada mitoze, poškodba epitelijskih celic Črevesna mikrobiota pri raku debelega črevesa in da nke -klinična uporaba WongSH,etal.Gutmicrobiotaincolorectalcancer:mechani smsofactionandclinicalapplications.Naturereviews, V olume16,November 2019 41 Modulacija mikrobioma (1) Prehrana •prebiotikikotprehranskevlaknine,vnosmaščob,rastlins kaprehrana, nizek vnos, če sploh, predelanega in rdečega mesa, probioti ki in postbiotikikotmikrobnipresnovki v kombinaciji z vzdrževanjem primerne telesne teže in s telesno aktivnostjo Modulacija mikrobioma (2) • Probiotiki -živi bakterijski sevi • Prebiotiki -vlaknine za prehrano bakterij • Postbiotiki -mikrobni metaboliti • Selektivni antibiotiki • Fekalna transplantacija (“presaditev mikrobiotev blatu”) • Sinteza in vnos gensko spremenjenih probiotikov, ba kteriocinov ali bakteriofagov za spreminjanje črevesne mikrobiote 42 Priporočila za sistemsko zdravljenje adenokarcinomov tankega črevesa - 10.šola tumorjev prebavil 12.11. in 13.11.2020 Doc.dr.Martina Reberšek, dr.med., spec.internističneo nkologije, OIL National Cancer Database- NCDB in Surveillance, Epidemiology and End Results Registry- SEER NCDB,1985-1995: 4995 primerovadenokarcinomat.črevesa -5-letno preživetjepostadijih:  stadijI-65%  stadijII-48%  stadijIII-35%  stadijIV-4% Slabiprognostičninapovednidejavniki: T4, R1, N+, lim fovaskularnainvazija, G3 N+: najpomembnejšiprognostičnidejavnik5-let.prežive tja:  N+ vs. N-: 21% vs. 65% Sistemski razsoj v 2 letihpri50% bolnikovpoop. Lokalnirecidivpri–duodenuma41%-50% bolnikovpoop. 43 Nova priporočila-prvaNCCN 2020 Adjuvantno sistemsko zdravljenje - povzetek • Stadij I in stadij II-MSI-H oz.dMMR → sledenje po op. • Stadij IIA (T3N0M0) MSS oz.pMMR, brez slabih prog.dej avnikov → sledenje ali 6 mesecev KT: kapecitabinali 5-FU/LV • Stadij II MSS ali pMMRs slabimi prog.dejavniki ( T4, R1, perforacija, <5 reg.bezgpri- duodenuma, ali <8 reg.bezg pri -jejunuma/ileuma) → sledenje ali 6 mesecev KT: FOLFOX ali XELOX ali k apecitabinali 5-FU/LV, v primeru R1-duodenuma: kapecitabin/5-FU/LV+RT • Stadij III → 6 mesecev FOLFOX ali XELOX ali kapecitabinali 5-F U/LV, v primeru R1-duodenuma: kapecitabin/5-FU/LV+RT Ekstrapolacija iz klin.raziskaveIDEA za st.III3 ali 6 mesecev sistemskeadj.KT se ne priporoča, ker ti bolniki niso bili vključeni v IDEA raziskavo! 44 Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni - povzetek • 1.linija:  v primeru PS 0-1, in brez rezistence na platino/oks aliplatina v adj.KT : FOLFOX, XELOX, FOLFOXIRI +/-bevacizumab  bolnik ni za intenzivno Th: kapecitabin ali 5-FU/LV +/-bevacizumab  v primeru adj.KT z oksaliplatinom ali kontraindikac ije: → v primeru MSI-H oz. dMMR anti- PD-1 mono ali v kom binaciji z anti CTLA-4 → v primeru MSS oz. pMMR: FOLFIRI ali taksani • 2.linija  anti- PD-1 mono ali v kombinaciji z anti CTLA- 4 v pr imeru MSI-H oz. dMMR  FOLFIRI  taksani  NTRK inhibitor v primeru NTRK genskih fuzij Ne priporoča se anti-EGFR inhibitorjev zaradi neuči nkovitosti zdravljenja iz retrospektivih analiz, re gorafeniba in trifluridin/tipiricila se ne priporoča, ker ni kliničnih podatkov o zdravljenju teh bolnikov. 45 Sistemsko zdravljenje adenokarcinoma tankega črevesa Prikaz primera Ana Erman, dr. med. doc. dr. Martina Reberšek, dr. med. Bolnica VJ, letnik 1972 • Družinska anamneza: številni sorodniki po očetovi strani: dedek pljučni rak, več stricev in tet raka na prostati, želodcu, debelem črevesu. Po materini strani rakavih bolezni ni. • Dosedanje bolezni: st po op. obeh kolen zaradi izpahovanja pogačice, ev . op levega kolka zaradi displazije. Pred cca 8 meseci pričetek zdrav ljenja zaradi depresije. • Socialna anamneza: končana OŠ, nezaposlena, živi s starši, nima partne rja ali otrok. • Razvade: nekadilka, alkohola ne pije. • Redna terapija: Yarina tbl. • Alergije: zanika. • Sedanja bolezen: decembra 2015 opazila upad apetita , v 3 mesecih tudi namerno shujšala 15 kg. Januarja 2016 močne bolečine v trebuhu, pričela je bruhati zelenkasto vsebino, blata ni odvajala. 46 Diagnostični postopki • Urgentni UZ trebuha (20.1.2016): ileus TČ. • Pasaža (22.1.2016): ovira v prehodu KS v segmentu jejunuma , KS se vrača v dvanajstnik in želodec. • CT abdomna (26.1.2016): prekomerno dilatiran začetni del jejun uma, zatem pa vijuge jejunuma norm. široke, vzroka za pas ažno oviro ni videti, brez druge patologije. • 28.1.2016: resekcija segmenta jejunuma, limfadenekt omija. • Histologija : dobro dif. adenoca., stadij pT4a N1 (2/32) M0 , R0 resekcija, prisotna karcinomska limfangioza in perinevralna invaz ija. Adjuvantno sistemsko zdravljenje • PRVI PREGLED NA OI (4.3.2016): pričetek adjuvantne K T po shemi XELOX.  Oxaliplatin v DH, kapecitabin v odmerku 2000mg / 12h 14 dni, nato teden pavze.  8 ciklov, zaključila avgusta 2016.  Zdravljenje dobro prenašala, od neželenih učinkov p ojav mravljinčenja po podplatih in dlaneh.  Nadaljne kontrole pri kirurgu. 47 Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni • KONTROLA PRI KIRURGU: povišan Ca 19-9. • KONTROLNI PREGLED NA OI (14.11.2016): Ca 19-9 1335.  CT toraksa in abdomna (5.12.2016): difuzne, do 1cm velike metastaze v jetrih, karcinoza peritoneja, progres v področju ovarijev; huda hidronefroza desno.  Klinična slika: močno depresivna, občasne bolečine v trebuhu.  Hospitalizacija; UZ vidna hidronefroza levo –obojest ranska nefrostoma, th. okužbe neznanega izvora.  20.12.2016: uvedena sistemska KT I.reda po shemi XELIRI . … • 22.1.2017 urgentno operirana zaradi ileusa in grozeče perforacije: ileocekalna anastomoza, transverzostoma; med eksploracijo najde nih več zasevkov, ki nekompletno obstruirajo lumen TČ. • Po operaciji sprejeta v EIT : SIRS, sepsa, prehodna vazoaktivna podpora; delirij, pojav zgibkov (odteg. sindrom). • 15.3.2017: hospitalizacija na paliativnem oddelku ; obvladovanje depresivno – anksioznih simptomov, nemira, bolečin in slabosti. • 27.3.2017: exitus. 48 NCCN smernice 2020 • 6 mesečno adjuvantno zdravljenje (FOLFOX, XELOX , 5-FU/LV ali kapecitabin). Stadij III: pT4a N1 (2/32) M0-adj.kemoterapija Hvala za pozornost! Metastatska bolezen-I.red (pooksaliplatinuv adj.KT) • MMR/MSI status.  dMMR/MSI-H: pembrolizumb ali nivolumab +/- ipilimumab  pMMR/MSS: FOLFIRI ali taksani • Testiranje na NTRK genske fuzije. 49 Pomanjkanje aktivnosti DPD encima in priporočilaglede testiranja Marko Boc, dr.med. Ljubljana, 12. november2020 • Fluropirimidini • 5-FU • Kapecitabin • S1 • Hrbtenica številnihshemprizdravljenjuraka: • rakdebelegačrevesjain danke, • rakželodca, • raktrebušneslinavke, • rakglave in vratu, • rakdojke. • Spadajomed najbolj pogostopredpisane citostatike • 50-80% priraku prebavil, dojkein glave in vratu EzzeldinH, DiasioR. ClinColorectal Cancer 2004; 4(3 ): 181–189. Scrip’s Cancer Chemotherapy Report. Scrip World Pha rmaceutical News. London: PJB Publications Ltd 2002 . 50 • Večino bolnikovlahkovarnozdravimoz fluoropirimidini • Ne takomajhen del bolnikovobzdravljenjuz fluoropirim idinidoživihujšo toksičnost • V raziskavahFIII primCRC je 30-50% bolnikovimelotoks ičnostG≥3, ki je bila povezanaz 5-FU ali kapecitabinom • Akumulacija toksičnih produktov in prolongirana izp ostavljenostle tem • Hud mukozitis • H-F Sy • Huda diareja • Nevtropenijaoz. pancitopenija • Cerebelarnaataksija • Cerebelarnadisfunkcija Mikhail SE, et al. Expert OpinDrug Saf2010; 9(5): 8 31–841. Le´vyEetal. J ClinOncol1998; 16(11): 3537–3541. HanyEet al., ClinicalColorectalCancer2004, Vol.4, N o.3, 181-189. • Večja toksičnostvodiv: • hospitalizacije, • prenehanjezdravljenja, • večje stroškezdravljenja, • itd. • FP so odgovorniza: • ≈0.5-1% smrtnost • 5% hudih(major) toksičnosti • 15-30% hudih(severe) toksičnosti (G3/4) • Antidot(Uridintriacetate) • 50.000,00 € Hoff PM, et al. J ClinOncol2001; 19(8): 2282–2292. Van Cutsem E, et al. J ClinOncol2001;19(21): 4097–41 06. RosmarinD, et al. Gut2015; 64(1): 111–120. SaltzLB, et al. J ClinOncol2007; 25(23): 3456–3461. MAGIC JCO 1998; Gremetal. Invest New Drug 2000. Tsalic, et al. Am J ClinOncol2003. 51 DPDd: > 40 let stara zgodba • Prvi od treh encimov pri metabolizmu fluoropirimidinov • Zadolžen za 80-90% metabolizma • Večina metabolizmav jetrih HenricksLM, et all. 2017. Annals of Oncology 28: 29 15–2922. DPD (dihidropirimidin dehidrogenaza) 52 • Znanih preko 40 mutacij in polimorfizmov dihidropir imidin dehidrogenaznegagena (DPYD), ki vodijo v zmanjšano a ktivnost DPD • Prevalenca 1 : • delno pomanjkanjez <50% aktivnostjoencima: 3 -8%bol nikov z rakom • popolno pomanjkanjez 0% aktivnostjoencima: 0,1-0,5% b olnikov z rakom • pogojeno z raso in spolom, • najnižja incidenca pri belcih, • večja pri ženskah (2x) DPD deficienca (DPDd) LawL, et al. J Adv Pract Oncol. 2014 May-Jun; 5(3): 20 5–210. Morel A, et al. Cancer Therapeutics, 2006, 5 (11), 289 5-2904. van Kuilenburg AB, et al. InternationalJournal of Canc er, 2002, 101 (3), 253-258. N=0.182-0.688 nmol/min/mg proteina Bolniki na 5-FU s hudo toksičnostjo: 30-57% zaradi DPDd 2,3 Avtosomno recesivno dedovanje MattisonLK, et al. ClinCancer Res 2006; 12(18): 549 1–5495. Lu Z, et al. Cancer Res 1993; 53(22): 5433–5438. Ogura K, et al. ClinCancer Res 2005; 11(14): 5104–5 111. • DPD deficiencaje najpogostejevzrokgenetskegapolimor fizmav DPYD (gen kikodiraDPD encim) • Visokopolimorfengen z preko35 genetskimipolimorfizm i, med katerimijih je večtakihkivodijov zmanjšano oz. neaktivnostencima • >50% vsehprimerovzmanjšaneaktivnostije posledicanas lednjih DPYD variant: HenricksLM, et all. 2017. Annals of Oncology 28: 29 15–2922. c.1905+1G>A (DPYD*2A) c.1679T>G (DPYD*13) c.1679T>G c.1236G>A/HapB3 • Popolna deficienca encima:  zdravljenje je kontraindicirano • Delna deficienca encima:  prilagoditev odmerkaFP c.2846A>T (DPYD D949V) c.1129–5923C>G (DPYD IVS10) 53 • NajpogostejšipolimorfizemDPYD, prviopisankotfunkcij sko relevanten • 0.1-1.0% priafriško-ameriškiin kavkazijskipopulacij i • 50% manjšaaktivnostencima in močno zmanjšanklirens5-F U in povečanaizpostavljenostaktivnimmetabolitompri heterozigotnivarianti • 0% aktivnostencima prihomozigotnivarianti DPYD*2A HenricksLM, et all. 2017. Annals of Oncology 28: 29 15–2922. DPYD*2A Z prilagoditvijo odmerkaglede na prisotnost polimorfizmaDPYD*2A uspešno zaobidemo povečano toksičnost FP in s tem zagotovimo adekvatno izpostavljenost citostatiku. 54 c.2846A>T, c.1679T>G, and c.1236G>A c.2846A>T • 0.1-1.0% priafriško-ameriškiin kavkazijskipopulacij i • ≈ 50% manjšaaktivnostencimaprihomozigotnivarianti • ≈ 25% manjšaaktivnostencimapriheterozigotnivariant • Relativnirizikoza toksičnost3.02, 95% CI 2.22-4.10, P <0.0001 HenricksLM, et all. 2017. Annals of Oncology 28: 29 15–2922. c.1679T>G • Redkejša, 0.07-0.1% v kavkazijskipopulaciji • ≈ 75% manjša aktivnost encima prihomozigotnivarianti • ≈ 50% manjša aktivnost encima priheterozigotni variant • Relativni riziko zatoksičnost 4.40, 95% CI 2.08-9.30, P<0.0001 c.1236G>A/HapB3 • 2.6-6.3% v kavkazijski populaciji • ≈ 25% manjša aktivnost encima priheterozigotni variant • Relativni riziko zatoksičnost 1.59, 95% CI 1.29-1.97, P<0.0001 Priporoč ila za prilagajanje odmerkov HenricksLM, et all. 2017. Annals of Oncology 28: 29 15–2922. 55 LawL, et al. J AdvPractOncol. 2014 May-Jun; 5(3): 2 05–210. https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommendatio ns-dpd-testing-prior-treatment-fluorouracil-capecit abine-tegafur-flucytosine 56 https://www.jazmp.si/fileadmin/datoteke/dokumenti/S FV/DHPC/_OBJAVLJENO-DHPC-5-FU%2C%20kapecitabin%2C%2 0tegafur.pdf • možnožesedaj, čakase ševalidacijatesta • na stroškeZZZS (na diagnozo) Testiranje na OI 57 • FP so pogosto uporabljenaskupina citostatiko, ki se jih uporablja samostojno ali v kombiniranih shemah privelikemštevilu r azličnihmalignih bolezni • DPD encimje pomembenza metabolizemFP, njegovopomanjka nje lahko vodi v hudotoksičnost oz. celosmrt • EMA in JAZMP stapredkratkim izdalipriporočilo za testi ranjena pomanjkanje DPD encimapredvsakimzdravljenjemz FP • Z testiranjemnaDPD pomanjkanje se izgonemo hujšitoksi čnosti zaradiFP in s tem povezanimistroški, hkrati lahko bolnikom v dol očenihprimerihz ustreznoprilagoditvijo odmerkov omogočimo zdravljenje • Kmalu testiranje standard tudi naOI Zaključ ki 58 Ime zdravila: Afinitor 2,5 mg tablete, Afinitor 5 mg tablete, Afinitor 10 mg tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje 2,5 mg oziroma 5 mg oziroma 10 mg everolimusa. Indikacija:  Zdravljenje na hormonske receptorje pozitivnega in HER2/neu negativnega napre- dovalega raka dojke, in sicer v kombinaciji z eksemestanom pri ženskah v pomenopavzi, pri katerih ne gre za simptomatsko prizadetost visceralnih organov ob ponovitvi oz. napredovanju bolezni po zdravljenju z nesteroidnim zaviralcem aromataze.  Zdravljenje neresektabilnih ali metastatskih, dobro ali zmerno diferenciranih nevroendokrinih tumorjev pankreatičnega izvora pri odraslih z napredovalo boleznijo.  Zdravljenje neresektabilnih ali metastatskih, dobro diferenciranih (gradus 1 ali gradus 2), nefunkcionalnih nevroendokrinih tumorjev gastrointestinalnega ali pljučnega izvora pri odraslih z napredovalo boleznijo.  Zdravljenje bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic, pri katerih je bolezen napredovala ob ali po uporabi zdravil, ki so usmerjena proti žilnemu endotelijskemu rastnemu dejavniku (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje sme uvesti in voditi zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Priporočeni odmerek je 10 mg everolimusa 1x/dan. Med ukrepi pri hudih ali nesprejemljivih neželenih učinkih je lahko tudi znižanje odmerka in/ali začasna prekinitev zdravljenja. Pri neželenih učinkih 1 . stopnje prilagajanje odmerka običajno ni potrebno. Če je treba odmerek znižati, je priporočeni odmerek 5 mg/dan, ne sme pa biti nižji. Za priporočila za prilagajanje odmerka pri posameznih neželenih učinkih 2. ali višje stopnje, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Varnost in učinkovitost zdravila Afinitor pri otrocih starih 0 do 18 let nista bili dokazani. Pri bolnikih z blago okvaro jeter (razreda A po Child-Pughovi lestvici) je priporočeni odmerek 7 ,5 mg/dan in pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razreda B po Child-Pughovi lestvici) 5 mg/dan. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razreda C po Child-Pughovi lestvici) se zdravilo Afinitor priporoča le, če želena korist odtehta tveganje. V tem primeru se ne sme prekoračiti odmerka 2,5 mg/dan. Če se pri bolniku status jeter med zdravljenjem spremeni, je treba odmerke prilagoditi. Zdravilo je treba vzeti peroralno 1x/dan, vsak dan ob istem času, vedno s hrano ali vedno brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele, s kozarcem vode, ne sme se jih žvečiti ali drobiti. Če bolnik pozabi vzeti odmerek, naj ne jemlje dodatnega odmerka, temveč naj vzame samo naslednji predpisani odmerek kot običajno. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, na druge derivate rapamicina ali ka- terokoli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Neinfekcijska pljučnica: Pogosto so poročali o neinfekcijski pljučnici (vključno z intersticijsko boleznijo pljuč). Nekateri primeri pljučnic so potekali v hudi obliki, v redkih primerih je prišlo do smrti. Na to diagnozo je treba pomisliti pri bolnikih z nespecifičnimi respiratornimi znaki in simptomi, kot so hipoksija, plevralni izliv, kašelj ali dispneja, in pri katerih so bili z ustreznimi preiskavami izključeni infekcijski, neoplastični in drugi vzroki, ki niso zdravstvene narave. Pri diferencialni diagnozi neinfekcijske pljučnice je treba izključiti oportunistične okužbe, kot je pljučnica, po- vzročena s Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP- pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia). Bolnikom je treba naročiti, da takoj sporočijo, če bi prišlo do novih respiratornih simptomov ali do poslabšanja obstoječih. Pri zmerno (stopnje 2) ali zelo izraženih simptomih (stopnje 3) je včasih indicirana uporaba kortikosteroidov, dokler klinični simptomi ne izzvenijo. Pri bolnikih, pri katerih je za zdravljenje neinfekcijske pljučnice potrebna uporaba kortikosteroidov, je smiselno razmisliti o profilaksi PJP/PCP . Okužbe: Everolimus ima imunosupresivne lastnosti in lahko pri bolnikih poveča nagnjenost k okužbam, ki jih povzročajo bakterije, glivice, virusi ali protozoji, vključno z okužbami z oportunističnimi patogeni. Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Afinitor, so opisovali lokalne in sistemske okužbe, vključno s pljučnico, z drugimi bakterijskimi okužbami, z invazivnimi glivičnimi okužbami, kot so aspergiloza, kandidoza in PJP/PCP in z virusnimi okužbami, vključno z reaktivacijo virusa hepatitisa B. Nekatere od teh okužb so potekale v hudi obliki, v nekaterih primerih so se končale s smrtjo. Zdravniki in bolniki se morajo zavedati, da zdravilo Afinitor povečuje tveganje za okužbe. Že prisotne okužbe je treba ustrezno zdraviti in jih v celoti odpraviti pred začetkom zdravljenja. Zdravniki morajo biti v času jemanja zdravila pri bolniku pozorni na simptome in znake okužbe. Če ugotovijo okužbo, morajo takoj začeti z ustreznim zdravljenjem in razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Afinitor. Če se pri bolniku ugotovi invazivno sistemsko glivično okužbo, je treba zdravljenje z zdravilom Afinitor takoj in dokončno ukiniti, bolnika pa zdraviti z ustreznimi protiglivičnimi zdravili. Pri bolnikih, ki so se zdravili z everolimusom, so poročali o pojavu PJP/PCP , ki se je pri nekaj bolnikih končala s smrtjo. PJP/PCP je lahko pove- zana s sočasno uporabo kortikosteroidov ali drugih zdravil z imunosupresivnim delovanjem. Kadar je potrebno sočasno zdravljen- je s kortikosteroidi ali drugimi imunosupresivnimi zdravili, je treba razmisliti o profilaksi PJP/PCP . Preobčutljivostne reakcije: Pri uporabi everolimusa so opažali preobčutljivostne reakcije. Stomatitis: Pri bolnikih, ki jemljejo Afinitor, je najpogosteje poročan neželeni učinek stomatitis, ki vključuje razjede v ustni votlini in vnetje ustne sluznice, in se večinoma pojavlja v prvih 8 tednih zdravljenja. Obvladovanje stomatitisa lahko zato vključuje profilaktično in terapevtsko uporabo zdravil za lokalno uporabo, kot je kortikosteroidna oralna raztopina brez alkohola v obliki raztopine za izpiranje ust. Pri tem pa se je treba izogibati izdelkom za izpi- ranje ust, ki vsebujejo alkohol, vodikov peroksid, jod ali izvlečke timijana, ker bi lahko poslabšali stanje. Pri bolnikih, zlasti tistih, ki prejemajo steroidna zdravila, je priporočeno spremljanje za odkrivanje in zdravljenje morebitnih glivičnih okužb. Če ni ugotovljena glivična okužba, se protiglivičnih zdravil ne sme uporabljati. Ledvična odpoved: Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Afinitor, so opaža- li primere ledvične odpovedi (vključno z akutno ledvično odpovedjo), v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Treba je spremljati ledvično funkcijo (vključno z določanjem vrednosti sečnine v krvi, proteinov v urinu ali kreatinina v serumu), še zlasti kadar so prisotni tudi drugi dejavniki tveganja, ki lahko dodatno poslabšajo delovanje ledvic. Karcinoidni tumorji: Varnost in učinkovitost uporabe zdravila pri bolnikih s funkcionalnimi karcinoidnimi tumorji nista bili potrjeni. Pri bolnikih z nefunkcionalnimi nevroendokri- nimi tumorji gastrointestinalnega ali pljučnega izvora in dobrimi izhodiščnimi prognostičnimi dejavniki, kot so ileum kot primarno mesto izvora tumorja in normalne vrednosti kromogranina A ali bolniki brez zajetosti kosti, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Afinitor oceniti razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja pri vsakem bolniku posamezno. Pri bolnikih z ileumom, kot primarnim mestom izvora tumorja, so na voljo omejeni dokazi o pozitivnih učinkih na preživetje brez napredovanja bolezni. Drugo: Poročali so o hiperglikemiji, dislipidemiji (vključno s hiperholesterolemijo in hipertrigliceridemijo) in znižanih koncentracijah he- moglobina, limfocitov, nevtrofilcev in trombocitov. Pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem je priporočeno spre- mljanje koncentracije glukoze v serumu na tešče (pogosteje v primeru sočasne uporabe drugih zdravil, ki lahko sprožijo hipergli- kemijo), holesterola in trigliceridov v krvi in celotne krvne slike. Če se le da, je treba pred začetkom zdravljenja urediti koncentracije glukoze v krvi. Izogibati se je treba sočasni uporabi zaviralcev ali induktorjev CYP3A4 in/ali prenašalca več zdravilnih učinkovin iz celic P-glikoproteina (PgP). Pri uporabi zdravila Afinitor v kombinaciji s peroralnimi substrati CYP3A4 z nizkim tera- pevtskim indeksom je potrebna previdnost zaradi možnosti, da pride do interakcij. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Slabo celjenje ran je značilnost celotne skupine derivatov rapamicina, vključno z everolimusom, zato je potrebna previdnost pri uporabi zdravila v obdobju po operaciji. Ženske v rodni dobi morajo v času jemanja everolimusa in do 8 tednov po zaključku zdravljenja uporabljati zelo učinkovi- to kontracepcijo. Uporaba everolimusa ni priporočena med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepci- je. Ženske, ki jemljejo everolimus, ne smejo dojiti v času zdravljenja in še 2 tedna po prejemu zadnjega odmerka. Glede na ugo- tovitve nekliničnih študij lahko zdravljenje z everolimusom ogroža moško in žensko plodnost, vendar pa moškim bolnikom ne bi smeli prepovedati, da poskušajo zaploditi otroke. Zdravilo Afinitor ima lahko blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravl- janja s stroji. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Sočasna uporaba zdravila Afinitor in močnih zaviralcev CYP3A4/P-glikoproteina (npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir) ni priporočena. Če se uporabi zdravila Afinitor v kombinaciji z zmer- nimi zaviralci CYP3A4 ali P-glikoproteina (npr. eritromicin, imatinib, verapamil, peroralni ciklosporin, flukonazol, diltiazem, droneda- ron, amprenavir, fosamprenavir) ne da izogniti, sta potrebna previdnost in razmislek o znižanju odmerka zdravila Afinitor. Uporabi kombinacije s sokom grenivke ali drugimi živili, ki vplivajo na CYP3A4/P-glikoprotein se je treba izogibati. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicin, deksametazon, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz, nevirapin) se je treba izogiba- ti. Če bolnik potrebuje sočasno uporabo močnega induktorja CYP3A4, je treba razmisliti o zvišanju odmerka zdravila Afinitor. Pri ukinitvi zmernega zaviralca ali induktorja CYP3A4 je treba upoštevati, da se zaviralec izloča iz telesa vsaj 2-3 dni, induktor pa 3-5 dni in nato vrniti odmerek zdravila Afinitor na odmerek pred začetkom sočasne uporabe. V času zdravljenja z everolimusom se ne sme jemati pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko. Sočasna uporaba everolimusa in eksemestana je zvišala c min in c 2h ekse- mestana za 45 oz. 64 %, vendar povečanega obsega neželenih učinkov, ki bi bili povezani z eksemestanom, niso opažali. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zaviralci angiotenzinske konvertaze (na primer z ramiprilom) je tveganje za pojav angioedema večje. Zdravilo Afinitor lahko vpliva na imunski odziv na cepljenje, zato je lahko cepljenje med zdravljenjem manj učinkovito. Med zdravljenjem z zdravilom Afinitor se je treba izogibati uporabi živih cepiv. Neželeni učinki: Zelo pogosti: okužbe (vključno s pogos- timi pljučnico in okužbami sečil, občasnimi bronhitisom, okužbo s herpes zoster, sepso, abscesom in posameznimi primeri opor- tunističnih okužb ter z redkim virusnim miokarditisom), anemija, zmanjšan apetit, hiperglikemija, hiperholesterolemija, disgevzija, glavobol, pljučnica (vključno z zelo pogosto pljučnico, intersticijsko boleznijo pljuč in infiltracijo pljuč, ki sta pogosti, ter pljučno alveolarno krvavitvijo, toksičnimi učinki na pljuča in alveolitisom, ki so redki), krvavitev iz nosu, kašelj, vnetje ustne sluznice (vkl- jučno z vnetjem ustne sluznice, ki je zelo pogost, aftoznim stomatitisom, razjedo v ustih in na jeziku, ki so pogosti ter pekočimi bolečinami v jeziku in vnetjem jezika, ki so občasni), diareja, navzea, izpuščaj, srbenje, utrujenost, astenija, periferni edemi, znižana telesna masa. Pogosti: trombocitopenija, nevtropenija, levkopenija, limfopenija, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, sladkorna bolezen, hiperlipidemija, hipokaliemija, dehidracija, hipokalciemija, nespečnost, edem vek, krvavitev, hipertenzija, disp- neja, bruhanje, suha usta, bolečine v trebuhu, vnetje sluznic, bolečine v ustih, dispepsija, disfagija, zvišana koncentracija ala- nin-aminotransferaze in aspartat-aminotransferaze, suha koža, bolezni nohtov, blaga alopecija, akne, rdečina, lomljenje nohtov, palmo-plantarna eritrodisestezija (sindrom dlani in stopal), luščenje kože, kožne spremembe, bolečine v sklepih, proteinurija, zvi- šana koncentracija kreatinina v krvi, ledvična odpoved, neredne menstrualne krvavitve, zvišana telesna temperatura. Občasni: pancitopenija, preobčutljivost, agevzija, konjunktivitis, kongestivno popuščanje srca, navali rdečice, globoka venska tromboza, hemoptiza, pljučna embolija, povečano odvajanje urina čez dan, akutna ledvična odpoved, amenoreja, nekardialna bolečina v prsnem košu, slabo celjenje ran. Redki: izolirana eritrocitna aplazija, sindrom akutne dihalne stiske, angioedem. V kliničnih študijah in glede na spontana poročila po prihodu zdravila na trg je bil everolimus pogosto povezan z resnimi primeri reaktivacije virusa hepatitisa B (tudi s takimi s smrtnim izidom), s primeri ledvične odpovedi (vključno s smrtnim izidom) in proteinurijo, s primeri amenoreje (sekundarne amenoreje in drugih menstrualnih motenj) in s primeri PJP/PCP , ki se je pri nekaj bolnikih končala s smrtjo. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57 , 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila : november 2019. Ime zdravila: Sandostatin ® LAR ® 10 mg, 20 mg in 30 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje Sestava: Ena viala vsebu- je 10 mg, 20 mg ali 30 mg oktreotida (v obliki oktreotidijevega acetata). Indikacije:   Zdravljenje bolnikov z akromegalijo, pri ka- terih kirurški poseg ni primeren ali učinkovit in pri bolnikih v vmesnem obdobju, dokler zdravljenje z radioterapijo ne doseže polne učinkovitosti.    Zdravljenje bolnikov s simptomi, povezanimi s funkcionalnimi gastro-entero-pankreatičnimi (GEP) endokrinimi tumorji, na primer pri karcinoidnih tumorjih z značilnostmi karcinoidnega sindroma.    Zdravljenje bolnikov z napredovalimi nevro- endokrinimi tumorji srednjega črevesa ali z neznano lokacijo primarnega tumorja, v primeru, da so lokacije primarnega tumorja izven srednjega črevesa izključene.    Zdravljenje hipofiznih adenomov, ki izločajo tirotropin (TSH): kadar se izločanje ni normalizi- ralo po kirurškem posegu in/ali radioterapiji; pri bolnikih, pri katerih kirurški poseg ni primeren; pri bolnikih, ki se zdravijo z radio- terapijo, dokler ni dosežena učinkovitost radioterapije. Odmerjanje in način uporabe: Akromegalija: Priporočeno začetno od- merjanje je 20 mg vsake 4 tedne za obdobje 3 mesecev. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Sandostatin, apliciranim subkutano (s.c.), lahko začnejo z zdravilom Sandostatin LAR naslednji dan po zadnjem s.c. odmerku zdravila Sandostatin. Nadaljnje prilaga- janje odmerkov naj temelji na koncentracijah rastnega hormona in insulinu podobnega rastnega faktorja 1/somatomedina C (IGF1) v serumu ter kliničnih simptomih. Če v obdobju 3 mesecev klinični simptomi in biokemijski parametri (rastni hormon in IGF1) niso v celoti urejeni (koncentracija rastnega hormona še vedno nad 2,5 µg/l), je mogoče odmerek zvišati na 30 mg vsake 4 tedne. Če po 3 mesecih koncentraciji rastnega hormona in IGF1 in/ali simptomi niso dovolj urejeni, je mogoče odmerek zvišati na 40 mg vsake 4 tedne. Če je koncentracija rastnega hormona stalno pod 1 µg/l, koncentracija IGF1 normalizirana in večina re- verzibilnih znakov in simptomov akromegalije po 3 mesecih zdravljenja z 20 mg izgine, je mogoče odmerek zdravila Sandostatin LAR znižati na 10 mg vsake 4 tedne. Pri tako nizkem odmerjanju je zlasti pri tej skupini bolnikov priporočljivo skrbno spremljanje zadostnega uravnavanja koncentracij rastnega hormona in IGF-1 ter kliničnih znakov in simptomov. Pri bolnikih na stabilnem od- merku zdravila Sandostatin LAR je potrebno kontrolirati vrednosti rastnega hormona in IGF-1 vsakih 6 mesecev. GEP endokrini tumorji: Zdravljenje bolnikov, ki imajo simptome funkcionalnih GEP nevroendokrinih tumorjev: Priporočeno je začeti z odmerjan- jem 20 mg vsake 4 tedne. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Sandostatin, apliciranim s.c., naj nadaljujejo zdravljenje s prej učinko- vitim odmerkom še 2 tedna po prvi injekciji zdravila Sandostatin LAR. Če so simptomi in biološki označevalci po 3 mesecih zdravljenja ustrezno urejeni, je mogoče odmerek znižati na 10 mg zdravila Sandostatin LAR vsake 4 tedne. Če so simptomi po 3 mesecih zdravljenja le delno urejeni, je mogoče odmerek zvišati na 30 mg vsake 4 tedne. Med zdravljenjem so lahko simptomi, povezani z GEP tumorji, nekatere dni izrazitejši. Za tiste dni je priporočeno dodatno s.c. odmerjanje zdravila Sandostatin v odmer- ku, ki ga je bolnik prejemal pred zdravilom Sandostatin LAR. To je lahko potrebno predvsem v prvih 2 mesecih zdravljenja, dokler oktreotid ne doseže terapevtskih koncentracij. Zdravljenje bolnikov z napredovalimi nevroendokrinimi tumorji srednjega črevesa ali z neznano lokacijo primarnega tumorja, v primeru, da so lokacije primarnega tumorja izven srednjega črevesa izključene: Pri- poročeni odmerek je 30 mg vsake 4 tedne. Zdravljenje z zdravilom Sandostatin LAR z namenom nadzora tumorja je treba ob odsotnosti napredovanja tumorja nadaljevati. Zdravljenje adenomov, ki izločajo TSH: Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 20 mg vsake 4 tedne za obdobje 3 mesecev in šele po tem obdobju razmisliti o prilagajanju odmerkov glede na odziv TSH in hormonov ščitnice. Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter: Pri bolnikih z okvaro jeter je v določenih primerih treba prilagoditi odmerjanje. Starejši in otroci: Pri starejših od 65 let prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Izkušenj z uporabo zdravila pri otrocih je malo. Način uporabe: Zdravilo Sandostatin LAR se sme odmerjati samo z globoko intramuskularno injekcijo. Ponovne injekcije je treba dajati izmenoma v levo in desno glutealno mišico. Kontraindikacije: Znana preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Ker se hipofizni tumorji, ki izločajo rastni hormon, lahko povečajo in s tem povzročijo resne zaplete, je pomembno, da se vse bolnike skrbno spremlja. Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z oktreotidom uporabljajo ustrezno kontracepcij- sko metodo, če je potrebno. Pri bolnikih, ki se zdravijo daljši čas, je treba spremljati delovanje ščitnice. Med zdravljenjem je treba spremljati delovanje jeter. Poročali so o pojavu bradikardije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerke zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov ali zdravila za uravnavanje ravnovesja vode in elektrolitov. Pred začet- kom zdravljenja in v približno 6mesečnih presledkih tekom zdravljenja je priporočeno opravljati ultrazvočno preiskavo žolčnika. Kamne, ki povzročajo simptome, je treba bodisi zdraviti z raztapljanjem z žolčnimi kislinami bodisi odstraniti s kirurškim posegom. Sandostatin LAR pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I pogosto vpliva na uravnavanje glukoze in lahko zmanjša potrebo po insu- linu. Pri tistih, ki nimajo sladkorne bolezni ali imajo sladkorno bolezen tipa II in imajo delno ohranjene rezerve insulina, lahko od- merjanje zdravila Sandostatin s.c. zviša porast koncentracije glukoze v krvi po zaužitju hrane. Priporočljivo je spremljati toleranco za glukozo in antidiabetično zdravljenje. Pri bolnikih z insulinomom lahko oktreotid dodatno zniža koncentracijo glukoze in podalj- ša trajanje hipoglikemije. Oktreotid lahko pri nekaterih bolnikih spreminja absorpcijo maščob iz hrane. Pri bolnikih s pomanjkan- jem vitamina B12 v anamnezi je v obdobju zdravljenja priporočeno spremljanje ravni vitamina B12. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji, če med zdravljenjem čutijo omotičnost, pomanjkanje energije oz. utrujenost ali gla- vobol. Nosečnost in dojenje: Iz previdnosti je bolje, če bolnica v času nosečnosti ne prejema zdravila Sandostatin LAR. Bolnice v času zdravljenja z zdravilom Sandostatin LAR ne smejo dojiti. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike in- terakcij: Pri sočasni uporabi z zdravilom Sandostatin LAR bo morda potrebno prilagajanje odmerkov nekaterih zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov ali zdravila za uravnavanje ravnovesja vode in elektrolitov, ter odmerkov insulina in antidiabetičnih zdravil. Oktreotid zmanjša absorpcijo ciklosporina iz črevesja in upočasni absorpcijo cime- tidina. Sočasno dajanje oktreotida in bromokriptina poveča biološko uporabnost bromokriptina. Previdnost je potrebna pri upora- bi drugih zdravil, ki jih presnavlja predvsem CYP3A4 in ki imajo nizek terapevtski indeks (na primer kinidin in terfenadin). Nežele- ni učinki iz kliničnih študij: zelo pogosti: diareja, bolečine v trebuhu, navzea, obstipacija, vetrovi, glavobol, žolčni kamni, hiperglikemija, reakcije na mestu injiciranja; pogosti: dispepsija, bruhanje, napihnjenost trebuha, steatoreja, odvajanje redkega blata, spremenjena barva blata, omotičnost, hipotiroidizem, okvara ščitnice (npr. znižane vrednosti TSH, znižane vrednosti celot- nega T4 in znižane vrednosti prostega T4), vnetje žolčnika, žolčni pesek, hiperbilirubinemija, hipoglikemija, motena toleranca za glukozo, anoreksija, astenija, zvišane koncentracije aminotransferaz, srbenje, izpuščaj, alopecija, dispneja, bradikardija; občasni: dehidracija, tahikardija. Neželeni učinki na podlagi spontanih poročil: trombocitopenija, anafilaksija, alergija/preobčutljivostne reakcije, urtikarija, akutni pankreatitis, akutni hepatitis brez zastoja žolča, holestatski hepatitis, zastoj žolča, ikterus, holestatski ikterus, aritmije, zvišana koncentracija alkalne fosfataze, zvišana koncentracija gama glutamil transferaze. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg, Nemčija Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57 , 1000 Ljubljana Način in režim izdaje zdravila: H/Rp. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila : maj 2018. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA AFINITOR ® SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA SANDOSTATIN ® LAR ® SI-2019-LAR-052 Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Datum priprave informacije: november 2019 Viri in literatura: 1. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, in sod. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27(28):4656-4663. 2. Yao JC, Fazio N, Singh S in sod. Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2016 Mar 5;387(10022):968-77. 3. Yao JC, Shah MH, Ito T, in sod. Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 2011;364:514-23. * NETi nevroendokrini tumorji PREVZEMITE NADZOR NAD NETi * 1,2,3 Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Datum priprave materiala: oktober 2020. Samo za strokovno javnost. SI-2020-LAR-090 Ime zdravila: Sandostatin ® LAR ® 10 mg, 20 mg in 30 mg prašek in vehikel za suspenzijo za injiciranje Sestava: Ena viala vsebuje 10 mg, 20 mg ali 30 mg oktreotida (v obliki oktreotidijevega acetata). Indikacije: Zdravljenje bolnikov z akromegalijo, pri katerih kirurški poseg ni primeren ali učinkovit in pri bolnikih v vmesnem obdobju, dokler zdravljenje z radioterapijo ne doseže polne učinkovitosti. Zdravljenje bolnikov s simptomi, povezanimi s funkcionalnimi gastro-entero-pankreatičnimi (GEP) endokrinimi tumorji, na primer pri karcinoidnih tumorjih z značilnostmi karcinoidnega sindroma. Zdravljenje bolnikov z napredovalimi nevroendokrinimi tumorji srednjega črevesa ali z neznano lokacijo primarnega tumorja, v primeru, da so lokacije primarnega tumorja izven srednje ga črevesa izključene. Zdravljenje hipofiznih adenomov, ki izločajo tirotropin (TSH): kadar se izločanje ni normaliziralo po kirurškem posegu in/ali radioterapiji; pri bolnikih, pri katerih kirurški poseg ni primeren; pri bolnikih, ki se zdravijo z radioterapijo, dokler ni dosežena učinkovitost radioterapije. Odmerjanje in način uporabe: Akromegalija: Priporočeno začetno odmerjanje je 20 mg vsake 4 tedne za obdobje 3 mesecev. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Sandostatin, apliciranim subkutano (s.c.), lahko začnejo z zdravilom Sandostatin LAR naslednji dan po zadnjem s.c. odmerku zdravila Sandostatin. Nadaljnje prilagajanje odmerkov naj temelji na koncentracijah rastnega hormona in insulinu podobnega rastnega faktorja 1/somatomedina C (IGF-1) v serumu ter kliničnih simptomih. Če v obdobju 3 mesecev klinični simptomi in biokemijski parametri (rastni hormon in IGF-1) niso v celoti urejeni (koncentracija rastnega hormona še vedno nad 2,5 µg/l), je mogoče odmerek zvišati na 30 mg vsake 4 tedne. Če po 3 mesecih koncentraciji rastnega hormona in IGF-1 in/ali simptomi niso dovolj urejeni, je mogoče odmerek zvišati na 40 mg vsake 4 tedne. Če je koncentracija rastnega hormona stalno pod 1 µg/l, koncentracija IGF-1 normalizirana in večina reverzibilnih znakov in simptomov akromegalije po 3 mesecih zdravljenja z 20 mg izgine, je mogoče odmerek zdravila Sandostatin LAR znižati na 10 mg vsake 4 tedne. Pri tako nizkem odmerjanju je zlasti pri tej skupini bolnikov priporočljivo skrbno spremljanje zadostnega uravnavanja koncentra cij rastnega hormona in IGF-1 ter kliničnih znakov in simptomov. Pri bolnikih na stabilnem odmerku zdravila Sandostatin LAR je potr ebno kontrolirati vrednosti rastnega hormona in IGF-1 vsakih 6 mesecev. GEP endokrini tumorji: Zdravljenje bolnikov, ki imajo simptome funkcionalnih GEP nevroendokrinih tumorjev: Priporočeno je začeti z odmerjanjem 20 mg vsake 4 tedne. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Sandostatin, apliciranim s.c., naj nadaljujejo zdravljenje s prej učinkovitim odmerkom še 2 tedna po prvi injekciji zdravila Sandostatin LAR. Če so simptomi in biološki označevalci po 3 mesecih zdravljenja ustrezno urejeni, je mogoče odmerek znižati na 10 mg zdravila Sandostatin LAR vsake 4 tedne. Če so simptomi po 3 mesecih zdravljenja le delno urejeni, je mogoče odmerek zvišati na 30 mg vsake 4 tedne. Med zdravljenjem so lahko simptomi, povezani z GEP tumorji, nekatere dni izrazitejši. Za tiste dni je priporočeno dodatno s.c. odmerjanje zdravila Sandostatin v odmerku, ki ga je bolnik prejemal pred zdravilom Sandostatin LAR. To je lahko potrebno predvsem v prvih 2 mesecih zdravljenja, dokler oktreotid ne doseže terapevtskih koncentracij. Zdravljenje bolnikov z napredovalimi nevroendokrinimi tumorji srednjega črevesa ali z neznano lokacijo primarnega tumorja, v primeru, da so lokacije primarnega tumorja izven srednjega črevesa izključene: Priporočeni odmerek je 30 mg vsake 4 tedne. Zdravljenje z zdravilom Sandostatin LAR z namenom nadzora tumorja je treba ob odsotnosti napredovanja tumorja nadaljevati. Zdravljenje adenomov, ki izločajo TSH : Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 20 mg vsake 4 tedne za obdobje 3 mesecev in šele po tem obdobju razmisliti o prilagajanju odmerkov glede na odziv TSH in hormonov ščitnice. Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: Prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Uporaba pri bolnikih z okvaro jeter: Pri bolnikih z okvaro jeter je v določenih primerih treba prilagoditi odmerjanje. Starejši in otroci: Pri starejših od 65 let prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Izkušenj z uporabo zdravila pri otrocih je malo. Način uporabe: Zdravilo Sandostatin LAR se sme odmerjati samo z globoko intramuskularno injekcijo. Ponovne injekcije je treba dajati izmenoma v levo in desno glutealno mišico. Kontraindikacije: Znana preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Ker se hipofizni tumorji, ki izločajo rastni hormon, lahko povečajo in s tem povzročijo resne zaplete, je pomembno, da se vse bolnike skrbno spremlja. Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z oktreotidom uporabljajo ustrezno kontracepcijsko metodo, če je potrebno. Pri bolnikih, ki se zdravijo daljši čas, je treba spre mljati delovanje ščitnice. Med zdravljenjem je treba spremljati delovanje jeter. Poročali so o pojavu bradikardije. Morda bo potrebno prilagoditi odmerke zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov ali zdravila za uravnavanje ravnovesja vode in elektrolitov. Med zdravljenjem se zelo pogosto pojavijo žolčni kamni, ki so lahko povezani tudi z vnetjem žolčnika ali žolčnih izvodil in razširitvijo žolčnega voda. Pred začetkom zdravljenja in v približno 6-mesečnih presledkih tekom zdravljenja je priporočeno opravljati ultrazvočno preiskavo žolčnika. Kamne, ki povzročajo simptome, je treba bodisi zdraviti z raztapljanjem z žolčnimi kislinami bodisi odstraniti s kirurškim posegom. Sandostatin LAR pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I pogosto vpliva na uravnavanje glukoze in lahko zmanjša potrebo po insulinu. Pri tistih, ki nimajo sladkorne bolezni ali imajo sladkorno bolezen tipa II in imajo delno ohranjene rezerve insulina, lahko odmerjanje zdravila Sandostatin s.c. zviša porast koncentracije glukoze v krvi po zaužitju hrane. Priporočljivo je spremljati toleranco za glukozo in antidiabetično zdravljenje. Pri bolnikih z insulinomom lahko oktreot id dodatno zniža koncentracijo glukoze in podaljša trajanje hipoglikemije. Oktreotid lahko pri nekaterih bolnikih spreminja absorpcijo maščob iz hrane. Pri bolnikih s pomanjkanjem vitamina B12 v anamnezi je v obdobju zdravljenja priporočeno spremljanje ravni vitamina B12. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji, če med zdravljenjem čutijo omotičnost, pomanjkanje energije oz. utrujenost ali glavobol. Nosečnost in dojenje: Iz previdnosti je bolje, če bolnica v času nosečnosti ne prejema zdravila Sandostatin LAR. Bolnice v času zdravljenja z zdravilom Sandostatin LAR ne smejo dojiti. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Pri sočasni uporabi z zdravilom Sandostatin LAR bo morda potrebno prilagajanje odmerkov nekaterih zdravil, kot so antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov ali zdravila za uravnavanje ravnovesja vode in elekt rolitov, ter odmerkov insulina in antidiabetičnih zdravil. Oktreotid zmanjša absorpcijo ciklosporina iz črevesja in upočasni absorpcijo cimetidina. Sočasno dajanje oktreotida in bromokriptina poveča biološko uporabnost bromokriptina. Previdnost je potrebna pri uporabi drugih zdravil, ki jih presnavlja predvsem CYP3A4 in ki imajo nizek terapevtski indeks (na primer kinidin in terfenadin). Neželeni učinki iz kliničnih študij: zelo pogosti: diareja, bolečine v trebuhu, navzea, obstipacija, vetrovi, glavobol, žolčni kamni, hiperglikemija, reakcije na mestu injiciranja; pogosti: dispepsija, bruhanje, napihnjenost trebuha, steatoreja, odvajanje redkega blata, spremenjena barva blata, omotičnost, hipotiroidizem, okvara ščitnice (npr. znižane vrednosti TSH, znižane vrednosti celotnega T4 in znižane vrednosti prostega T4), vnetje žolčnika, žolčni pesek, hiperbilirubinemija, hipoglikemija, motena toleranca za glukozo, anoreksija, astenija, zvišane koncentracije aminotransferaz, srbenje, izpuščaj, alopecija, dispneja, bradikardija; občasni: dehidracija, tahikardija. Neželeni učinki na podlagi spontanih poročil: trombocitopenija, anafilaksija, alergija/preobčutljivostne reakcije, urtikarija, akutni pankreatitis, akutni hepatitis brez zastoja žolča, holestatski hepatitis, zastoj žolča, ikterus, holestatski ikterus, aritmije, zvišana koncentracija alkalne fosfataze, zvišana koncentracija gama glutamil transferaze. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D-90429 Nürnberg, Nemčija Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana Način in režim izdaje zdravila: H/Rp. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: oktober 2020. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA SANDOSTATIN ® LAR ® 59 Kliničniprimer: Izrazitatoksičnostob zdravljenjus kapecitabinom RozalaArko, dr.med. Marko Boc, dr.med. Ljubljana, 12.11.2020 KLINIČNI PRIMER–Izrazitatoksičnostobzdravljenjus ka pecitabinom1/5  04/2013  63-letni bolnik, brezpridruženihobolenj, PS 0  Stanje po R0 resekciji adenokarcinomasigme  pT3N0(0/25)M0  stadij IIA  VI+  26.04.2013  Začne dopolnilno terapijo s kapecitabinom  Odmerek 2000mg/12 h 60 09.05.2013 (14 dni)  Sprejem v dežurstvu  Kapecitabinje jemal 7 dni • Vnetje v ustih • Težave s hranjenjem in pitjem tekočin • Driska • Pekoče in pordele dlani in podplati  Ob sprejemu • WHO 3 • Mukozitis • Huda oslabelost • HFsy1.-2. stopnje Laboratorijski izvidiob sprejemu: L 4,59 N 3,26 Hb134 TR 88 CRP 22 KLINIČNI PRIMER–Izrazitatoksičnostobzdravljenjus ka pecitabinom2/5 10.-17.05.2013  Postane febrilen  Prejme AB in AM  Parenteralnaprehrana  Parenteralnahidracija  Iz HK E. colli  G-sepsa  MenjanAB po antibiogramu  Transfuzija E in T 17.05.2014  pljučni edem Laboratorijski izvidi4.dan hospitalizacije: L 0,23 Hb103 TR 11 CRP 126 Laboratorijski izvidi6.dan hospitalizacije: L 0,27 Hb87 TR 10 CRP 221 pCT9,1 KLINIČNI PRIMER–Izrazitatoksičnostobzdravljenjus ka pecitabinom3/5 61 20.05.2013 (11.dan)  Hemodinamsko nestabilen  Premestitev na INT. ODD. • Respiratorna insuficienca • ARDS –intubacija • Hidrokortizon • Hemodinamska podpora z NA  Poslabšanje enterokolitisa • Paralitičniileus  Poslabšanje kožne toksičnosti • epidermoliza  Maksimalna AB in AM th. • Conet, Vankomicin, Anidulafungin, Tavanic  Krvavitev iz sluznic • Transfuzije T in E  Prejme rastni dejavnik Laboratorijski izvidi11.dan ob premestitvi na INT.ODD.: L 0,49 Hb81 TR 7 CRP 214 pCT32 Bill 116/102 AST 5,7 ALT 1,58 Kreatinin 122 Sečnina 32 PČ/INR 0,23/2,79 KLINIČNI PRIMER–Izrazitatoksičnostobzdravljenjus ka pecitabinom4/5 62 63  Dokazana invazivna okužba z Aspergillus-om  Multiorganskaodpoved 22.05.2013  13. dan po sprejemu bolnik umre kljub MAKSIMALNI PODPORNI TERAPIJI Laboratorijski izvidi13.dan hospitalizacije: L 0,31 Hb69 TR 7 CRP 221 pCT9,1 PČ/INR 0,18/3,96 Kreatinin 210 Sečnina 28,6 D-dimer10840 Bill 161/138 AST 19,4 ALT 7,99 LDH 30 CRP 158 PCT 30 KLINIČNI PRIMER–Izrazitatoksičnostobzdravljenjus ka pecitabinom5/5 Kliničniprimer: Bolniks pomanjkanjem aktivnostiDPD encima ArkoRozala, dr.med. Marko Boc, dr.med. Ljubljana, 12.11.2020 64 KLINIČNI PRIMER–Bolniks pomanjkanjemaktivnostiDPD e ncima1/5 08/2016  51-letni bolnik, AH, PS 0  Stanje po R0 resekciji adenokarcinomacekuma • stadij pT3 pN0 (0/34) R0, limfovaskularnater perinevralnainvazija, st. II 09/2016  Začne dopolnilno terapijo skapecitabinom  Odmerek 2500mg/12 h  po štirih dneh jemanja pojav močnih abdominalnih boleči n, prejel spazmolitik in analgetik  nato pojav razjed na notranji strani ustnic  občutljiva, pekoča stopala  drobni papulozniizpuščaji po trupu, rdečina pod pazduho  jemal kapecitabincelokupno 10 dni  istidan opravljen telefonski klic, svetovana predčasna prekinitev s kapecitabinom KLINIČNI PRIMER–Bolniks pomanjkanjemaktivnostiDPD e ncima2/5 65  19.9.2016: Predčasna kontrola na Onkološkem inštitutu zaradi sto pnjevanja težav kljub prekinitvi več razjed po ustih, nezmožnost uživanja hrane, pogoste jše odvajanje blata močno izražen sindrom roka-noga, hiperpigmentiranost kože  Hospitalizacija od 19.9. do 5.10.2016 ob sprejemu uvedena parenteralnaprehrana, odvzete kužn ine (sterilne), Laboratorijske preiskave 19.9.2016 : L 3.58, N 2.09, Hb145, T 66 23.9.2016 : L 2.21, N 1.46, Hb123, T 19 , CRP 11 → prejel trombocitno plazmo 28.9.2016: L 0.40, Hb110, T 31, CRP 17 → ob tem febrilno stanje, empirično uveden piperacilins tazobaktamom, febrilen nato ni bil več 5.10.2016: L 2.54, Ne 1.01, Hb111, Tr197, CRP 25 postopno tudi popravljanje stanja kože, sposoben enteral negahranjenja KLINIČNI PRIMER–Bolniks pomanjkanjemaktivnostiDPD e ncima3/5 Prizadeta ustna sluznica po nekaj dneh kapecitabina Z dovoljenjem bolnika JK 66 Ustne razjede Z dovoljenjem bolnika JK Sindrom roka-noga Z dovoljenjem bolnika JK 67 Pordela koža trebuha Z dovoljenjem bolnika JK Krvave ustne razjede prve dni hospitalizacije Z dovoljenjem bolnika JK 68 Oluščena koža tekom hospitalizacije Z dovoljenjem bolnika JK • PHARMACOGENETIC ANALYSIS Aviano, 07/10/2016 AnalysisResult • Polymorphism rs3918290 (gene DPYD) IVS14+1GA [heter ozygous] • Polymorphism rs67376798 (gene DPYD) 2846 AA [wild type] • Polymorphism rs55886062 (gene DPYD) 1679 TT [wild type] • Comment : according to the current pharmacogeneticguideline s (www.pharmgkb.org ) a dose adjustment is suggested for fluoropyrimidi nesadministration (50% dose reduction at first cycle). The drug dosage can be s uccessively adjusted by the physician according to the common clinical practice. • POSEBNA ZAHVALA DR. VITI DOVŽAN TER CENTRO DI RIFER IMENTO ONCOLOGICO • ISTITUTO NAZIONALE TUMORI –AVIANO! KLINIČNI PRIMER–Bolniks pomanjkanjemaktivnostiDPD e ncima4/5 69  Kontrolni pregled na Onkološkem inštitutu (25.10.2016): • Vztrajanje utrujenosti, v splošnem boljše počutje • Pridobivanje na kondiciji • Dober apetit, brez težav pri prehranjevanju  Na rednih kontrolah izmeničnona3 mesecena OIterkirurgih2 leti, nato na pol leta do 5 let po operaciji: • v tem časuslikovno, laboratorijskoalikliničnonisoug otavljaliznakovzaponovitevbolezni • V vmesemčasuugotovljenablagatrombocitopenija (110) ternevtropenija(0,94), ki je vztrajala pol leta. • Kontrolaprihematologih: blaga trombocitopenija,zasp remljanje.  ZaključikontrolenaOI 9.7.2019: Brez težav in znakov za ponovitev bolezni.  Zadnja kontrola pri kirurgih 4.12.2019: Brez znakov za ponovitev bolezni. KLINIČNI PRIMER–Bolniks pomanjkanjemaktivnostiDPD e ncima5/5 Laboratorijski izvidi •L 6.51 •N 4.2 •Hb135 •T 162 L 3,65 T 137 70 PREDSTAVITEV POSODOBLJENIH ESMO SMERNIC ZA ZDRAVLJENJE NEN PREBAVIL M A RIJA I G NJA T O V I Ć , D R.M ED . 10. ŠO LA T UM O RJEV PREB A V I L 12.11.2 0 2 0 NEUROENDOKRINE NEOPLAZME (NEN )  zelo heterogena skupina malignomov ► razvijejo se iz celic nevroendokrinega sistema ► izločajo kateholamine in hormone  redke  le 0.5% vseh malignomov, 1%-2% malignomov prebavil  so redke, vendar incidenca raste v zadnjih letih ,posebej lokaliziranih  EUR 1.33 – 2.33/100.000; USA: 3.56/100.00  moški > ženske , moški imajo slabšo prognozo  sporadične /hereditarne  < 40 let z diagnozo gastrinoma  več malignomov  pozitivna družinska anamneza 71 KLASIFIKACIJA GASTROENTEROPANKREATIČNIH NEOPLAZM (GEP -NEN) PRVO MORFOLOGIJA Dobro/slabo diferencirani POTEM KI67 Gradus 1/2/3 SZO 2019 MORFOLOGIJA GRADUS MITOTSKI INDEKS (2 mm2) KI 67 (%) DOBRO DIFERENCIRANI G1 <2 <3 Neuroendokrini tumorji (NET ) G2 2-20 3-30 G3 >20 >20 SLABO DIFERENCIRANI G3 >20 >20 Neuroendokrini karcinomi (NEC) MEŠANI GASTROENTEROPANKREATIČNE NEOPLAZME (GEP -NEN) GEP -NET ► 80% - 90% GEP -NEC ► 10% - 20% 72 KLINIČNA KLASIFIKACIJA GEP -NET LOKALIZACIJA FREKVENCA SIMPTOMI IZLOČENA SUBSTANCA TANKO ČREVO 50% s karcinoidnim sindromom 20% sopenje zardevanje driska endokardijalnafibroza prostaglandini serotonin ChA histamin brez karcinoidnega sindroma 80% nespecifična bolečina v trebuhu ChA SLINAVKA 30% funkcionalni 10%-30% Zollinger-Elisonovsindrom hipoglikemija hiperglikemija … gastrin inzulin glukagon … nefunkcionalni 70%-90% nespecifična bolečina v trebuhu ChA 73 DIAGNOZA HISTOPATOLOŠKA • Morfologija • Gradus • IHK • Molekularni markerj i ZAMEJITVENE PREISKAVE CT MRI PET CT Z GALIJEM/ oktreoskan FDE -PETCT 74 ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z LOKALIZIRANIM IN LOKOREGIONALNO NAPREDOVALIM GEP NET KIRURGIJA ESMO SMERNICE (april 2020) 75 ESMO SMERNICE (april 2020) ZDRAVLJNJE BOLNIKOV Z METASTASKIM GEP NET KIRURGIJA SISTEMSKA TERAPIJA 76 ZDRAVLJNJE BOLNIKOV Z METASTASKIM GEP NEC SISTEMSKA TERAPIJA ESMO SMERNICE (april 2020) 77 78 Nevroendokrini karcinom prebavil- prikazprimera KARLA BERLEC, DR.MED MARIJA IGNJATOVIĆ, DR.MED Klinični primer 66 letne bolnice TM Družinska anamneza: negativna Pretekla anamneza:  St. po operaciji hormonskoodvisnegakarcinomadesne doj ke (2007) ter dopolnilniRT in hormonskiterapiji(Anastrozol5 let)  St. po tonzilektomiji  St. po op. ledvičnih kamnov  Luskavica  Hashimoto tiroiditisz nodoznogolšo (2018) 79 Diagnostični postopki Februar 2019 Program SVIT pozitiven hematest blata Kolonoskopija : Suspektna rašča v predelu ascendentnega kolona Histološki izvid odvzetih biopsij: adenokarcinomascendentnegakolona 12.3.2019 CT trebuha in prsnega koša s KS: Znan tumor ascendensa z lokalno povečano bezgavko, brez oddaljenih zasevkov? Kirurško onkološko zdravljenje Hospitalizacijana KO za abdominalno kirurgijo 27.3.2019: laparoskopsko asistirana desna hemikolektomija, z apendektomijo in resekcijodela omentuma 80 Patohistološki izvid : MANEC- mešano adenonevroendokrinikarcinom, amfikrinega tipa(iste celice kažejo nevroendokrinoin žlezno diferenciacijo) Nevroendokrinakomponenta– velikocelični nevroendokrin ikarcinom, slabo diferenciran, z izrazitovisoko proliferacijsko aktivno stjo(>100mitoz) Žlezno diferenciran del ustrezamucinoznemukarcinomu Prisotnalimfangioza, perinervalnainvazija, invazijav ekstramuralnevene, blaga tumorskalimfoidnainfiltracija V perikoličnemmaščevju in priraščenem delu omentuma šte vilni(več kot 20) dislociranisatelitskikarcinomski infiltrati, v omentu munajverjetneje zasevki Status bezgavk 11/15 Stadij pT4b N2a M1c?, R0 – stadij IV C Konzilij za gastrointestinalne tumorje: •Dopolnilno sistemsko zdravljenje, v kolikor bolničino stanje to dopušča 81 Sistemsko onkološko zdravljenje 30.4. 2019 prvi pregled Klinično P.S po WHO 0, odlična fizična kondicija, CEA 5,3; Ca19-9 33; Histološko neugoden tip karcinoma kolona, porast tumorskih markerjev (CEA 7, Ca19-9 47) Oddelčni konzilij Napotitev na PET/CT za potrditev/izključitev oddaljenih zasevkov Sistemsko onkološko zdravljenje 17.5.2019 izvidPET/CT 18-F-FDG: razsoj malignega procesa, zasevkiv jetrih, verjetno difu zna karcinozakapsule jeter, dve patološkibezgavki v plevralnemprostorudesno posterior no, večzasevkovv črevesju, in/ali rodilih, sumljivoza zasevekv sprednji trebušnis teni nizko mediano. 21.5.2020 Metastatskivisokomaligni nevroendokrinikarcinom Neozdravljivabolezen Uvedba paliativne sistemsketerapije I reda: etopozid – k arboplatin 82 Sistemsko onkološko zdravljenje Po 3 ciklih 29.7 PET/CT - gre za stabilno bolezen (stagnacija bolezni) Odlog 5 cikla zaradi febrilne nevtropenije gradusa III odlog 6 cikla zaradi nevtropenije gradusa II Po 6 ciklih Citološka punkcija spremembe na trebuhu – zasevek slabo dif erenciranega karcinoma, deloma mucinoznega Kontrolni PET/CT Sistemsko onkološko zdravljenje 21.10.2019 PET/CT 18-F-FDG – v primerjavi s predhodnopreiskavo v juliju progreszasevkov v pljučih, v jetrih, v bezgavkah mediastinumain abdominalnihbezgavkah in peritoneju. 25.10.2019 P.S WHO 0 uvedena terapija II. reda po shemi FOLFIRI 83 Sistemsko onkološko zdravljenje 11.2.2020 PET/CT z 18-F-FDG progreszasevkov v pljučih, v jetrih, v bezgavkah retrok ruralno, v zg.delu abdomna, retroperitonejuterna peritoneju, dva nova zase vka na vratu Porast tumorskihmarkerjev ( CEA 143, Ca19-9 552) 18.2.2020 uvedba sistemske terapije III.redapo shemi FOLFOX 27.2 2020 paliativno obsevanjespremembena trebušnisteni2x6Gy Fistula? Secerniranje iz rane, izvid brisa številne bakte rije, ki bi lahko izvirale iz prebavnegatrakta Sistemsko onkološko zdravljenje 22.4.2020 PET/CT – 18-FDG Številninovihipermetabolnizasevki obojestranskona vra tu, v mediastinumu, pljučih, plevri, obsežnejšipatološkiinfiltrativ jetri h, retroperitoneju, mezenteriju Izrazit progresbolezni, številne nove patološke sprememb epo celem telesu 28.4.2020 P.S WHO 0 uvedba sistemske terapije IV.reda kombinacija Kapecitabi na in Temozolomida CEA 4555, Ca19-9 1788 84 Sistemsko onkološko zdravljenje Sistemska terapija I. reda po shemi etopozid + karb oplatin, 6 ciklusov ( maj do september 2019) Sistemskaterapija II. reda po shemiFOLFIRI, 3 cikluse (oktober2019-januar 2020) Sistemskaterapija III. reda po shemi FOLFOX, 3 cikluse (februar-april 2020) Sistemskaterapija IV. reda po shemiKapecitabin in Temozolomid 12.5.2020 poslabšanje stanja, hujšanje, bruhanje, driska, napredovanje bolezni Hospitalizacija za podporno simptomatsko zdravljenje 21.5.2020 umrla na oddelku za akutno paliativno oskrbo 85 MANEC oz MiNEN Redke neoplazme GIT sestavljene soč asno iz adenokarcinomatozne in nevroendokrine diferenciacije, kjer vsaka komponenta predstavlja vsaj 30% lezije  Zadnja WHO klasifikacija tumorjev prebavil ( GEP-NEN 2019): mešane nevroendokrine– nenevroendokrine neoplazme - MiNEN  V preteklih klasifikacijah – MANEC (mixed adenoneuroendocrine carcinoma)  Ne kažejo specifič nih simptomov, specifič ne radiološke ali laboratorijske slike, diagnoza postavljena na podlagi postoperativnih patohistoloških in imunokemič nih študij  Glede na zadnje dokaze – zdravi se najbolj agresivno histološko komponento. Hvala za pozornost! 86 KOMPLETNO NEOADJUVANTNO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z RAKOM DANKE (IN SAMO TO!) Erik Brecelj Oddelek za onkološko kirurgijo OI SPREMLJANJE BOLNIKOV PO NEOADJUVANTNI RADIOKEMOTERAPIJI RAKA DANKE S POPOLNIM ODGOVOROM (t.i. WATCH AND WAIT PROTOKOL) 87 “WATCH AND WAIT” PROTOKOL PREDOPERATIVNO ZDRAVLJENJE • zmanjšanje tumorja • več R0 resekcij • manj recidivov • več ohranitvenih operacij KOMPLETEN ODGOVOR NA NEOADJUVANTNO ZDRAVLJENJE • klinični odgovor do 67% • patološki odgovor od 15-40 % Zakaj operacija ? POPOLNI patološki odgovor pomeni odlično prognozo; • recidiv blizu 0% • 5 letno preživetje preko 90% Zakaj spreminjati terapijo, ki je uspešna ? 88 POSLEDICE KIRURŠKEGA ZDRAVLJENJA RAKA DANKE • sindrom nizke sprednje resekcije; inkontinenca, pogo sto odvajanje blata, občutek „neizpraznjenja“, odvajanje plinov… • motnje spolne funkcije, urinska inkontinenca • trajna stoma SLABA KVALITETA ŽIVLJENJA PO OPERACIJI • pooperativna smrtnost ? “WATCH AND WAIT” PROTOKOL WATCH AND WAIT PROTOKOL Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results.Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U Jr, Silva e Sousa AH Jr, Campos FG, Kiss DR, Gama-Rodrigues J.Ann Surg. 2004 Oct;240(4):711-7; discussion 717-8. BOLNIKI Z NIZKIM RAKOM DANKE PO RADIOKEMOTERAPIJI S TADIJA 0; Samo observacija (71bol. ) proti kirurški terapiji (22 bol.) 1. Celotno preživetje 2. Preživetje brez bolezni 89 Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results.Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U Jr, Silva e Sousa AH Jr, Campos FG, Kiss DR, Gama-Rodrigues J.Ann Surg. 2004 Oct;240(4):711-7; discussion 717-8. BOLNIKI Z NIZKIM RAKOM DANKE PO RADIOKEMOTERAPIJI S TADIJA 0; • ni razlike v dolgoročnih rezultatih zdravljenja med operiranimi in neoperiranimi bolniki • kirurško zdravljenje ne izboljša rezultatov preživet ja, ki so odlični • dolgoročne posledice kirurškega zdravljenja ! “WATCH AND WAIT” PROTOKOL • najboljši rezultati neoadjuvantne terapije so pri za četnih karcinomih • do 78% kompleten odgovor pri T2 karcinomih • ostale zdravimo z radiokemoterapijo brez učinka; str anski učinki ? • z neoadjuvantno terapijo zdravimo lokalno napredoval e kacinome “WATCH AND WAIT” PROTOKOL 90 Base line T Classification Predicts Early Tumor Regrowth After Nonoperative Management in Distal Rectal Cancer After Extended Neoadjuvant Chemoradiation and Initial Complete Clinical Response.Habr-Gama A, Sªo Juliªo GP, Gama-Rodrigues J, Vailati BB, Ortega C, Fernandez LM, Araújo SEA, Perez RO. • 91 bolnikov T2-T4 N0-2 M0, 54 Gy plus 5-FU • 67% popolni odgovor POPOLNI ODGOVOR PONOVITEV T2-72% 3% T3/T4-63% 30% “WATCH AND WAIT” PROTOKOL DIGITOREKTALNI PREGLED • tumor ni tipen • gladka sluznica • ni ulkusa • višje ležeči tumorji ? KAKO DOKAZATI POPOLNI ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE “WATCH AND WAIT” PROTOKOL 91 REKTOSKOPIJA • ni rezidualnega tumorja, • lahko le brazgotina (belkasta, teleangiektazije), • rutinsko se ne opravlja biopsij (nizka senzitivnost ) KAKO DOKAZATI POPOLNI ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE “WATCH AND WAIT” PROTOKOL MAGNETNA RESONANCA DANKE • brez rezidualnega tumorja • ali fibroza po obsevanju • ali zadebelitev stene zaradi edema in fibroze • brez patoloških bezgavk • PET-CT • CT- oddaljene metataze • tumorski marker KAKO DOKAZATI POPOLNI ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE “WATCH AND WAIT” PROTOKOL 92 PRVA OCENA UČINKA NEOADJUVANTNE TERAPIJE; • 8 tednov po zaključenem obsevanju; popolni odgovor ? Kaj pa če gre za skoraj popolni odgovor ? Druga ocene učinka neoadjuvantne terapije; 12 tednov po obsevanju; Če je še minimalen ostanek ? ? “WATCH AND WAIT” PROTOKOL “WATCH AND WAIT” PROTOKOL Ponovitev 1 leto po obsevanju, pT1N0, R0 93 NAPOVEDNIKI ZA POPOLNI ODGOVOR NA NAT • starejši bolniki • manjši tumor • bližina anokutane linije • negativne bezgavke • nižji CEA • odsotnost mutacij na p53 in KRAS Ni jasnega napovednega testa za popolni odgovor • popolni odgovor v literaturi v 20-78% “WATCH AND WAIT” PROTOKOL KLINIČNI popolni odgovor PATOLOŠKi popolni odgovor • 8%-15% bolnikov z nepopolnim kliničnim odgovorom ima popol n patološki odgovor • 15%-25% bolnikov s popolnim kliničnim odgovorom doživi ponov no rast tumorja • večina ponovitev je prvi dve leti “WATCH AND WAIT” PROTOKOL 94 Watch & Wait Database (IWWD): an international multicentre registry study (880 bolnikov po predoperativni radiokemoterapiji) • lokalna ponovitev 213/880 bolnikov (25,2%) • lokalna ponovitev-88% v prvih dveh letih • v 97% intraluminalna • pri 11 bolnikih ponovitev v bezgavkah • pri 7 (3%) samo v bezgavkah “WATCH AND WAIT” PROTOKOL ČAS OD KONCA OBSEVANJA Digito-rektalni pregled CEA, CA 19-9 SLIKOVNE PREISKAVE ENDOSKOPIJA 3 mesece + + MRI rektoskopija 6 mesecev + + MRI, PET-CT rektoskopija 9 mesecev + + MRI rektoskopija 12 mesecev (1 l.) + + MRI, CT kolonoskopija 15 mesecev + + 18 mesecev + + CT,MRI rektoskopija 21 mesecev + + 24 mesecev (2 l.) + + CT, MRI rektoskopija 30 mesecev + + MRI rektoskopija 36 mesecev (3 l.) + + CT. MRI rektoskopija 42 mesecev + + MRI 48 mesecev (4 l.) + + CT, MRI rektoskopija 54 mesecev + + MRI 60 mesecev (5 l.) + + CT. MRI kolonoskopija 72 mesecev (6 l.) + + MRI rektoskopija 84 mesecev ( 7l.) + + MRI rektoskopija 96 mesecev (8 l.) + + rektoskopija 108 mesecev (9 l.) + + rektoskopija 120 mesecev (10l.) + + kolonoskopija “WATCH AND WAIT” PROTOKOL 95 ZAKLJUČEK • izbira bolnikov za W&W protokol je velik izziv • potrebno je zelo natančno spremljanje • klinični popolni odgovor ni vedno tudi patološki • operirani bolniki ob porastu tumorja nimajo slabše prog noze • ni enotnih smernic • veliko vprašanj še nima odgovora • podatki temeljijo na retrospektivnih analizah “WATCH AND WAIT” PROTOKOL 96 Kompletnoneo-adjuvantno zdravljenjebolnikovz rakom danke RADIOLOGIJA Nina Boc, dr.med. PRIMARNA DIAGNOSTIKA RAKA DANKE • V primeru, da totalna kolonoskopija ni mogoča, se nar edi CT ali MR kolonografija; • rektoskopijo, če totalna kolonoskopijani izvedljiva; • magnetno resonanco (MR) medenice. V kolikor ta iz k akršnegakoli razloga ni izvedljiva, mora bolnik opraviti EUZ; • endoluminalniultrazvok (EUZ) danke zadošča le za tu morje stadija T1 N0; • pri tumorskem vraščanju v sosednje organe (prostata , uterus, sečevoda, mehur, itd.) so potrebne dodatne preiskave - cistoskopija, C T urografija (ev i.v. urografija), endovaginalni UZ, itd.; • zaželjenaje manometrijaanalnega sfinktra pred nizko sprednjo ali intersfinkternoresekcijo; • * CT medenice ni metoda izbora za oceno lokalne raz širjenosti tumorja ali prizadetih področnih bezgavk in se je ne priporoča. 97 Slikovna diagnostika -zamejitvene preiskave • Pri bolnikih s histološko potrjenim rakom danke mora biti za lokalno zamejitev bolezni opravljena MR preiskava medenice. Za oceno razširjenosti mora biti opravljena CT preiskava prsnega koša in trebuha z i.v. KS. • V primeru, da so vidni samo jetrni zasevki, se o dodatnih prei skavah potrebnih za načrtovanje zdravljenja odloča onkolog skupa j z radiologom in kirurgom. CT/MR kolonografija, s katero ocen imo preostanek črevesa, je primerna alternativna metoda kolon oskopiji, kadar le ta ni bila opravljenav celoti. TNM TNM klasifikacija Za določitev stadija raka debelega črevesa in danke uporabljamo TNM klasifikacijo bolezni (8. revizija , 2017), ki je za obe vrsti raka enaka. T; primarni tumor: •TX primarnega tumorja ni možno oceniti •T0 Tumorja ne odkrijemo •Tis Karcinom in situ – intramukoznitumor •T 1 tumor vrašča v submukozo •T 2 tumor vrašča v muskularisproprio •T 3 tumor preko muskularisproprievrašča v serozo ali v neperitonealiziranoperikoličnoali perirektaln otkivo •T 4 tumor vrašča v sosednje organe ali strukture in/ali prerašča visceralni peritonej • T4a tumor prerašča visceralni peritonej • T4b tumor vrašča v sosednje organe in strukture N; področne bezgavke: •Nx regionalnih bezgavk ne moremo oceniti •N 0 ni zasevkov v področnih bezgavkah •N 1 zasevki v 1-3 področnih bezgavkah • N1a zasevki v 1 področni bezgavki • N1b zasevki v 2-3 področnih bezgavkah • N1c tumorski depozit (satelitni nodus*) v neperiton ealiziranemperikoličnemali perirektalnemmaščevju br ez zasevkov v področnih bezgavkah • N2 zasevki v 4 ali več področnih bezgavk • N2a zasevki v 4-6 področnih bezgavkah • N2b zasevki v 7 ali več področnih bezgavkah •*satelitni nodus: diskretni makroskopski ali mikroskopski noduli karci noma v perikoličnem/perirektalnemmaščevju, v področ ju limfne drenaže primarnega tumorja, ki so diskontinuirani (od prima rnega tumorja) in, v področju katerih histološko ni prepoznavnih rezidualnih elementov bezgavke, krvne žile ali živca. M; oddaljeni zasevki: •M 0 ni oddaljenih zasevkov •M 1 oddaljeni zasevki • M1a zasevki v enem organu (jetra, pljuča, ovarij, n epodročnebezgavke, brez peritonealnihzasevkov) • M1b zasevki v več kot enem organu • M1c zasevki peritonejaz/brez ostalih organov Stadij0 Tis N0 M0 StadijI T1-2 N0 M0 StadijII A T3 N0 M0 StadijII B T4a N0 M0 StadijII C T4b N0 M0 StadijIIIA T1-2 N1 M0 T1 N2a M0 StadijIIIB T3-4a N1 M0 T2-3 N2a M0 T1-2 N2b M0 StadijIIIC T4a N2a M0 T3-4a N2b M0 T4b N1-2 M0 StadijIVA Tx Nx M1a StadijIVB Tx Nx M1b StadijIVC Tx Nx M1c Stadiji 98 Tehnična izvedba MR preiskave: • Za preiskavo uporabljamo MR aparat z močjo najmanj 1,5T, s površinsko tuljavo, uporaba endorektalnega polnila (gela) ni potrebna. Prav tako ni potrebno a plicirati i.v. KS. Pred MR preiskavo je priporočlji vo, da i.m. apliciramo spazmolitik, da preprečimo artefakte zar adi peristaltike črevesja. Za preiskavo uporabljamo večinoma T2 poudarjene sekvence, uporaba tehnik za izničenje maščob ni priporočljiva. Uporaba DWI je priporočljiva pri zamejitveni preiskavi; pri ponovn i preiskavi za oceno učinka zdravljenja je uporaba difuzije obvezna. Preiskavo začnemo s sagitalno T2 poudarjen o TE sekvenco, na kateri poiščemo tumor. Nadaljujem o s T2 poudarjeno aksialno sekvenco, na kateri mora b iti prikazana celotna medenica (za oceno bezgavk, k i ležijo izven MRF). Nato nadaljujemo aksialno s T2 p oudarjeno sekvenco, s tankimi rezi (1- 3mm, < 4 mm), ki potekajo pravokotno na vzdolžno os rektuma na mestu tumorja, da lažje ocenimo infiltracijo v maščevje in oddaljenost od MRF. Preiskava mora zajemati vsaj 5 cm področje nad tumorjem • Pri nizko ležečih tumorjih moramo za prikaz sfinktr ov prav tako paziti, da so prečni rezi pravokotni n a os analnega kanala. Naredimo tudi koronarne reze za na tančno oceno infiltracije v analni kompleks in puborektalne mišice. • Pri preiskavi z MR je razlikovanje med T2 in začetn imi T3 tumorji težje; spikula v perirektalno maščev je lahko predstavljajo dezmoplastično reakcijo ali začetno m aligno infiltracijo. • Preiskava z MR medenice s površinsko tuljavo je na splošno zelo zanesljiva pri ločevanju med T2 in T3 tumorji, med T3 in T4 tumorji, oceni oddaljenosti t umorja do mezorektalne fascije (MRF,) oceni prostih kirurških robov (CRM), oddaljenosti od anokutane čr te, kraniokavdalni zamejitvi, prizadetosti bezgavk in prisotnosti ekstra muralne vaskularne invazije (EMV I). Strukturiran izvid MR preiskave raka danke: Izvid MR preiskave mora vsebovati naslednje podatke : Pomagamo si z opomnikom DISTANCE: DIS: oddaljenost tumorja od anokutanečrte. Oddaljen ost merimo z ravno linijo, ki je najbolj podobna oceni z rigidnim rektoskopom. Ocenjujemo di stalni rob tumorja: 0-5 cm od anokutanečrte: nizko ležeč tumor, 5-10 cm: tumor v s rednjem delu rektumain nad 10 cm: tumor v zgornji tretjini retuma. T – T stadij: ocena globine invazije tumorja po TNM klasifikaciji. A: infiltracija v analni kompleks in puborektalnemi šice. N - bezgavke (»nodes«): Preiskava z MR medenice s po vršinsko tuljavo je tudi zelo zanesljiva za prikaz bezgavk v perirektalnemmaščevju in bezgav k izven MRF. Pri oceni prizadetosti bezgavk upoštevamo velikost bezgavk, njihovo razmeji tev od okolice, intenziteto signala znotraj bezgavke. Velikost igra pomembno vlogo pri oceni maligne infiltracije, vendar ni določene mejne vrednosti velikosti bezgavke. Patolo ško spremenjene bezgavke se najpogosteje nahajajo znotraj MRF v višini tumorja ali proksimalno, pri napredovalih tumorjih so izven MRF. MR preiskava je zelo zanesljiva pri o ceni prizadetosti bezgavk ob medenični steni (obturatornein bezgavke ob arteriji iliakiint erni). V primeru, da so prizadete bezgavke izven MRF, je to potrebno opisati posebej. C: CRM (»circumferentialresectionmargin«) pomeni in filtracijo v kirurški resekcijskirob. mrCRM je razdalja izmerjena na MR preiskavi od najbo lj invazivnega dela tumorja do MRF. Kadar je izmerjena razdalja < 1 mm ocenjujemo da tu mor vrašča v MRF. Pri oddaljenosti < 2 mm, ocenjujemo, da je sumljivo za vraščanje. Ocena od daljenosti od MRF je pri nizko ležečih tumorjih zelo težka, saj anatomske strukture ležijo neposredno druga ob drugi. E: EMVI (ekstramuralnavaskularna invazija) je neodv isni napovedni dejavnik za nastanek oddaljenih zasevkov. Na MR preiskavi vidimo razširj ene perirektalnežile, signal znotraj žil je spremenjen. 99 Sledenje po neoadjuvantni radio+/ -kemoterapiji: • EUZ, CT in MR precej zanesljivo ocenijo zmanjšanje tumorja po terapiji. Problem predstavljajo fibrozne spremembe, ki jih s slikovnimi metodami ne moremo razlikovati od ostanka tumorja, zato največkrat pride do precenjenega stadija (»overstaging«). Najbolj zanesljiva preiskava je MR preiskava. V izvidu moramo opisati prisotnost ostanka tumorja in/ali fibroze, oddaljenost spodnjega dela ostanka tumorja od ano-kutane (tudi zobate) linije, velikost tumorja in ostankov znotraj MRF, velikost in število sumljivih bezgavk znotraj in izven MRF (yN), vraščanje oz. oddaljenost do MRF in mesto. • Ocena recidiva v mali medenici: preiskava z MR - pomembne so zlasti T2 obtežene sekvence v različnih ravninah in difuzija. SPREMLJANJE BOLNIKOV PO NEOADJUVANTNI RADIOKEMOTERAPIJI RAKA DANKE S KOMPLETNIM ODGOVOROM ( t.i . WATCH AND WAIT PROTOKOL ) PET-CT 6 mes 100 11.9.2017 staging 19.12.2017 Po 4 ciklusih XELOX pred RT 28.3.2018 Po neoadj RTKT Rektalno ni tipati tumorja 6.11.2018 W&W – rektalni pregled fibroza Vmes MRI v tujini T2 in kolono brez ostanka 19.3.2019 W&W – rektalni pregled fibroza + nekaj manjših sprememb – histološko tubulovilozni adenom z displazijo visoke stopnje 19.3.2019 W&W – rektalni pregled fibroza + nekaj manjših sprememb – histološko tubulovilozni adenom z displazijo visoke stopnje 20.8.2019 W&W – rektalni pregled ulkus posteriorno – se ne odloči za op. 6.11.2019 W&W – rektalni pregled ulkus posteriorno – rektoskopsko sumljiva sprememba 2 cm 20.1.2020 W&W – rektalni pregled ulkus posteriorno – op.14.3.20 20 – infiltriran rob, ki sega do analnega kanala – pT2N0, EMVI-,st. Regresiji 3 (minimalen odgovor) 101 9.10.2019 staging 7.2.2020 Pred RT Po 4 ciklusih XELOX 11.5.2020 2 mes po KTRT Rektalno popoln odgovor 17.6.2020 3 mes po KTRT Rektalno popoln odgovor 102 16.10.2020 7 mes po KTRT Rektalno posterolateralno ulkus 05.04.2019 staging 31.05.2019 Pred RT 4xXELOX 103 4.9.2019 2 mes po RTKT Rektalno popoln odgovor 9.10.2019 3 mes po RTKT Rektalno popoln odgovor 8.1.2020 6 mes po RTKT Rektalno popoln odgovor 21.5.2020 10 mes po RTKT Rektalno popoln odgovor Rektoskopija 12 mm sprememba Po op. 7 mm, ypT1N0, st. regresije gr.2 104 Zdravljenje primarno oligometastatskega raka danke Vaneja Velenik Metastatski RD ≠ metastatski RDČD • Različno predop lokalno zdravljenje: • RD: kombinacija RT(+/-KT) + krg • RTKT odloži sistemsko th →progres oddaljenih zasevkov (t udi če so bili v začetku resektabilni) →ni več možna R0 resekcija • RDČ: le krg 105 Metastatski RD ≠ metastatski RDČD • Različno predop lokalno zdravljenje: • RD: kombinacija RT(+/-KT) + krg • RTKT odloži sistemsko th →progress oddaljenih zasevkov (tudi če so bili v začetku resektabilni) →ni več možna R0 resekcija • RDČ: le krg Katereso torejmožnestrategijezdravljenjabolnikovz LNRD s sinhronimiresektabilnimijetrnimizasevki? Sinhrona metastatska bolezen RD • 25-30% RDČD je RD • 25% bolnikov z RD ima sinhrono metastatsko bolezen • V 40% so zasevki omejeni na jetra, le v 10-20% so rese ktabilni • Po predop zdravljenju inoperabilnihzasevkov je v 15-30 % možna krg • 5-letno preživetje je 30-58% (povpr.40%) po uspešni krg resekciji in 0% brez krg L Yang AD et al.J Surg Oncol 2010;102:996-1001 106 Sinhrona oligometastatska bolezen RD ≤ 5 zasevkov Primarni tumor Sinhrona oligometastatska bolezen RD • Optimalno zdravljenje še vedno ni dorečeno! • Trenutna klinična praksa temelji na: • Študijah, ki preizkušajo vpliv različnih KT shem na metast azepretežno pri RDČ • Radioterapevtskih študijah na nemetastatskihRD • Dokazani vlogi hepatične resekcije pretežno pri metahroni bolezni 107 Možnosti zdravljenja LOKALNI STATUS TUMORJA + SIMPTOMATSKI/ASIMPTOMATSKI RESEKTABILNOST ZASEVKOV Lokalna ablacija • Krioterapija • Radiofrekvenčna ablacija (RFA) • Laserska intersiticijska termalna th • Intratumorsko Injiciranje alkohola • Koagulacija z mikrovalovi • Regionalna hepatična intraart. KT • Selektivna Intersticijska RT (SIRT) • Stereotaktična RT DA KRG NE 1. 2. RT KRG M1 BOLEZEN SISTEMSKA th 3. Možnosti zdravljenja RD s sinhronimiresektabilnimizasevki NCCN smernice • Uvodna KT (dvojček FOLFIRI, FOLFOX ali CAPOX) 2-3 mes → KRG (zaporedna ali simultana) → adjuvantnaRTKT • Uvodna KT (dvojček FOLFIRI, FOLFOX ali CAPOX) 2-3mes → RTKT (ni priporočila za kratko RT pri T4 tumorjih)→ KRG (zaporedna ali simultana) → adjuvantnaKT • RTKT (ni priporočila za kratko RT pri T4 tumorjih) → KRG (zaporedna ali simultana) → adjuvantnaKT (FOLFOX ali CAPOX) ESMO • Ni specifičnih priporočil za RD • Perioperatvna KT se priporoča za RDČD s sinhronimi jetern imi zasevki 2.St.Gallen EORTC konferenca 2016 • SistemskaKT (FOLFOX,CAPOX) + kratkaRT z odlogom do KRG 108 Možnosti zdravljenja •Asimptomatskiprimarnitumor + resektabilnizasevki FOLFOX/CAPOX Kratek režim ali RTKT “liver first” Resekcija prim.tumorja 5-letno preživetje brez bolezni in celokupno preživetje : 21.5-50.9% Ljiele Li et al.J Coloproct 2019 FOLFOX/CAPOX “liver first” Kratek režim ali RTKT Resekcija prim.tumorja Kako so bolniki zdravljeni v Slo ? 109 Prikazprimera PA, 1947 • 3m kri na blatu • Krčevite bolečine v trebuhu • Shujšal 10 kg •Kolonoskopija: tumor na višini 10 cm, neprehoden za inštument, odvzete biosije→adenokarcinom (UKC Mb l.2013) •LAB : CEA 4, Ca 19-9 74 •UZ trebuha : solitarna lezija 2,98 x 2,87 x 2,91 cm v VI segmentu jeter 110 MRI medenice, april2013 • na 6 cm tumor, koncentrično zožuje lumen v dolžini 2 cm. • V prox. delu infiltrira perirektalno maščevje, oddaljen od MRF 22mm. • Perirektalno 5 sumljivih bezgavk. • Posteriorno sumljiva perivaskularna infiltracija. CT trebuha, april2013 Bilobarna oligometastatska bolezen • 1 sprememba v II segmentu • 2 večji meta v VII • in 1 na meji med V in VI segmentom 111 T3N2M1 (bilobarnijetrnizasevki) 1 2 Paliativno sistemsko zdravljenje Poskus Radikalnega zdravljenja Kontraindikacije za resekcijo jeter: • > 4 jetrne metastaze • bilobarna bolezen… T3N2M1 (bilobarnijetrnizasevki) 1 2 Paliativno sistemsko zdravljenje Poskus Radikalnega zdravljenja • Izboljšanje kirurških tehnik –dvostopenjska resekcija je ter • Izboljšanje sistemskega zdravljenja – “konverzija” jetr nih zasevkov 112 OI april–načrtzdravljenja • Sistemska terapija • Predop RT 5x5 Gy • Sistemska terapija • Evaluacija bolezni • Ev. Resekcija primarnega tumorja in jeter (večstopenjska?) OI april-september • 2 ciklusa XELIRI + bevacizumab; • UKC MB – driska (AB) • Ileus – transverzostoma 5 tedenska pavza med zdravljenjem CEA 10,9 Ca 19-9 113 113 OI april-september • Obsevanje s 5 x 5 Gy • 4 cikluse Xeliri + bevacuzumab • UKC MB - pljučna trombembolija – uveden NMH • CT trebuha CEA 2,2 Ca 19-9 34 CT september Za 25% ↓zasevki stagnacija 114 UKC MB 11.11.2013 • NSR • Metastazektomija iz IV segmenta jeter • Ligatura desne vene porte Patohistologija : pT0 N0 primarnega tumorja in pCR metastaze v jetrnih,R0 Medikamentozni hepatitis Čas od RT do OP = 17 tednov CT trebuha21.11.2013 • 10 dni po ligaturi vene porte --- --- --- --- 115 • Volumen L jeter 716ccm CT trebuha21.11.2013 • stagnacija CT trebuha12.12.2013 116 UKC MB 6.2.2014 • D hemihepatektomija • Brez zapletov Patohistologija: Metastazi žleznega karcinoma 2,5cm in 1,5 cm, R0 Limfocitni infiltrat po predhodnem medikamentoznem hepatitisu September 2020 • Bolnik brez znakov za ponovitev bolezni RD • Sedaj se zdravi na OI zaradi limfoma plaščnih celic 117 Prognoza sinhronega metastatskega raka danke • Slabša kot pri metahroni bolezni • Sinhroni M1 je tudi lokalno visoko agresiven tumor • Multimodalno zdravljenje – R0 resekcija : 5-let CP 50% TNM stadij PredoperativnaCRT PostoperativnaCRT LR po 10 letih LR po 10 letih I 3.4 50 II 4.2 3.6 III 11 12 IV 45 16.7 Sauer et al, JCO 2012 Fong Y et al: Clinical score for predicting recurrenceafter hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999 Tomlinson JS et al: Actual 10-year survival after resection of colorecta l liver metastases defines cure. J Clin Oncol. 2007 Hvalazapozornost 118 SBRT in oligometastatska bolezentumorjevprebavil Ajra Šečerov Ermenc Oligometastatskabolezen 119 Jetrnizasevki Število Medianopreživetje (meseci) 5-letno preživetje (%) Neresektabilni 921 6.9 0 Resektabilni, NE operirani 62 14.2 0 Resektabilni, robovi v zdravo 183 30.0 38 PreživetjepooperacijijetrnihzasevkovRDČD Raziskava Število 5-letno preživetje (%) Gayowski, 1994 204 32 Rosen, 1992 280 25 Hughes, 1988 607 33 Nordlinger, 1996 1568 28 120 Vplivlokalnegazdravljenjanapreživetjepri metastatskem RDČD Prospektivna raziskava Sistemska terapija Sistemska terapija + RFA ali kirurgija 119 bolnikov 8 letno CP 36% vs. 9% 121 Stereotaktičnoobsevanje? Predoperativno obsevanje karcinoma danke 2,1 – 2,2 Gy – tumor Gy = J/kg TD 46,4 – 48,4 Gy Stereotaktično obsevanje metastaz v jetrih 18 – 20 Gy - tumor TD 54 – 60 Gy 122 SBRT jetrnihzasevkov Ca dojke, prostate, kolorektalni, pljučni Ca RT: kosti, jetra, pljuča, nadledvičnica Palma, Lancet 2019 123 Palma, JCO 2020 Oligometastatskabolezenz vidika radioterapije–ASTRO-ESTRO soglasje • Oligometastatskabolezen je neodvisna od histologijepri marnega tumorja ali področja zasevkov • Ni uveljavljenega označevalca, ki omogoča razlikovanje med oligo in polimetastatsko boleznijo • Ni najbolj primerne slikovne diagnostike • Ni zgornje meje števila zasevkov • Ni zgornje meje velikosti zasevka • Sinhrona/metahrona bolezen • Polimetastatska bolezen→ oligometastatskabolezen Lievens, R&O 2020 124 V prihodnosti… raziskavefaze III v teku • SABR COMET 3 • SABR COMET 10 125 Soč asna kemoterapija pri obsevanju raka požiralnika: 5-FU in cisplatin ali paklitaksel in karboplatin? mag. Franc Anderluh, dr.med. 10. šola tumorjev prebavil Onkološki inštitut Ljubljana 12.-13.11.2020 KARCINOM POŽIRALNIKA • relativno redka bolezen • zaradi sprememb življenjskega stila s posledič nim višanjem deleža debelosti, GERB in Barret-ovega požiralnika, se v zahodnem svetu poveč uje predvsem pogostnost adenokarcinomov spodnje tretjine požiralnika in EG stika • v Sloveniji v zadnjih letih obravnavamo 80-100 novih bolnikov letno 126 KARCINOM POŽIRALNIKA • v klinič ni praksi najpogosteje uporabljamo delitvi na zgornjo, srednjo in spodnjo tretjino, oz. cervikalni, torakalni in intraabdominalni del • za tumorje distalnega požiralnika in EG stika klasifikacija po Siewert-u → Siewert I in II – obravnavamo kot rak požiralnika → Siewert III – obravnavamo kot rak želodca KARCINOM POŽIRALNIKA TNM KLASIFIKACIJA (8th ed. – 2017) • spremembe glede na 7. verzijo (2010): - loč eni sistemi za klinič no (c), patološko (p) in postterapevtsko (yp) klasifikacijo - natanč nejša razdelitev znotraj T stadija (T1 → T1a in T1b) - natanč nejše definicije posameznih stopenj diferenciacije znotraj posameznih histoloških podtipov - natanč nejše definicije anatomskih lokalizacij → tumorji Siewert tipa III se obravnavajo in zdravijo kot raki želodca - spremembe v klasifikaciji celokupnih stadijev bolezni 127 KARCINOM POŽIRALNIKA DIAGNOSTIKA: - EGDS z biopsijo sumljivih sprememb → histološka potrditev bolezni - CT prsnega koša in trebuha → T in N (in M) stadij - PET-CT za izključ itev metastatske bolezni - krvne preiskave: hemogram in biokemija, tumorski markerji CEA, Ca 19-9 in Ca 72-4 pri adeno Ca - traheo- oz. bronhoskopija pri tumorjih v ali nad nivojem karine! (- citologija/histologija dostopnih lezij pri sumu na razsoj bolezni) (- EUZ za določ itev stadija T in N) (- staging laparoskopija pri karcinomih EG prehoda za izključ itev razsoja v trebuhu) 128 KARCINOM POŽIRALNIKA ZDRA VLJENJE NEMETASTATSKE BOLEZNI: - vedno multidisciplinarna obravnava s predstavitvijo bolnika na enem od konzilijev za tumorje požiralnika oz. prebavil (UKC Lj in Mb, OIL) - vzpostavitev prehranske poti (vstavitev opornice ali hranilna stoma) in prehransko svetovanje! → predoperativna RTKT → OP (± pooperativna KT) → perioperativna KT: predoperativna KT → OP → pooperativna KT → paliativno in podporno zdravljenje → radikalna (=definitivna) RTKT → pooperativna RTKT → operacija - Možnosti zdravljenja: KARCINOM POŽIRALNIKA ZDRA VLJENJE NEMETASTATSKE BOLEZNI: → do druge polovice devetdesetih: kombinirano zdravljenje nima bistvene prednosti pred zdravljenjem samo z operacijo → operacija → paliativno in podporno zdravljenje → radikalna (=definitivna) RTKT pri neresektabilnih rakih ali v primeru, ko bolnik iz kakršnegakoli razloga ni kandidat za operacijo (→ pooperativna RTKT) (→ perioperativna KT) (→ predoperativna RTKT → OP (± pooperativna KT)) 129 KARCINOM POŽIRALNIKA ZDRA VLJENJE NEMETASTATSKE BOLEZNI: → od preloma tisoč letja dalje (trenutno veljavne nacionalne smernice iz 2016): PLOŠČ ATOCELIČ NI KARCINOM: → predoperativna RTKT → OP (T1b-4a N0 ali TX N+ v srednji in spodnji 1/3) → primarna resekcija (Tis, T1a N0, izbrani T1b-2 N0) → definitivna RTKT (tumorji vratnega dela požiralnika, pri ostalih lokalizacijah ko operacija ni indicirana ali jo bolnik zavrač a) → paliativno in podporno zdravljenje KARCINOM POŽIRALNIKA ZDRA VLJENJE NEMETASTATSKE BOLEZNI: → od preloma tisoč letja dalje (trenutno veljavne nacionalne smernice iz 2016): PLOŠČ ATOCELIČ NI KARCINOM: → R0 resekcija: sledenje → R1/2 resekcija: - reresekcija? - pooperativna RT in/ali KT - paliativno in podporno zdravljenje 130 KARCINOM POŽIRALNIKA ZDRA VLJENJE NEMETASTATSKE BOLEZNI: → od preloma tisoč letja dalje (trenutno veljavne nacionalne smernice iz 2016): ADENOKARCINOM: → predoperativna RTKT → OP (T1b-4a N0 ali TX N+) → primarna resekcija (Tis, T1a N0, izbrani T1b-2 N0) → definitivna RTKT (resektabilni tumorji, vendar operacija ni indicirana ali jo bolnik zavrač a) → paliativno in podporno zdravljenje → perioperativna KT + OP (obsevanje bolniki zavrač ajo ali je to kontraindicirano) KARCINOM POŽIRALNIKA ZDRA VLJENJE NEMETASTATSKE BOLEZNI: → od preloma tisoč letja dalje (trenutno veljavne nacionalne smernice iz 2016): ADENOKARCINOM: → R0 resekcija: - po predoperativni KT (v sklopu perioperativne KT) → pooperativna KT (razen pri pCR) - po primarni OP → sledenje (pri pTis-2 N0) → pooperativna RTKT (pri pT3-4 N0 in pTX N+) - po predoperativni RTKT → pooperativna KT (pri pT3-4 N0 ali pTX N+) → R1/2 resekcija: - reresekcija? - pooperativna RT in/ali KT - paliativno in podporno zdravljenje 131 KARCINOM POŽIRALNIKA SHEME ZDRA VLJENJA NA OIL DEFINITIVNA RADIOKEMOTERAPIJA: RT 45 Gy (25x1,8 Gy) + 2 cikla soč asne KT s 5-FU v 96h infuziji in cisplatinom (1. in 5. teden) → OP RT 45 Gy (25x1,8 Gy) + soč asna KT s kapecitabinom na obsevalne dni in cisplatinom 1x tedensko → OP (→ KT 3-4 cikle) (→ KT 3-4 cikle) PREDOPERATIVNA RADIOKEMOTERAPIJA: RT 54-57 Gy (30x1,8/1.9 Gy)+2 cikla soč asne KT s 5-FU v 96h infuziji in cisplatinom (1. in 5. teden) za tumorje spodnjih 2/3 RT 70 Gy (35x2 Gy) + 2 cikla soč asne KT s 5-FU v 96h infuziji in cisplatinom (1. in 5. teden) za cervikalne tumorje (1 x KT → ) (1 x KT → ) (1 x KT → ) (1 x KT → ) RT 54-57 Gy (30x1,8/1.9 Gy) + soč asna KT s kapecitabinom na RT dni in cisplatinom (1x tedensko) za tumorje spodnjih 2/3 RT 70 Gy (35x2 Gy) + soč asna KT s kapecitabinom na RT dni in cisplatinom (1x tedensko) za cervikalne tumorje KARCINOM POŽIRALNIKA PREDOPERATIVNA RADIOKEMOTERAPIJA: → več randomiziranih raziskav in metaanaliz v katerih je dokazano, da so pri resektabilnem raku požiralnika (velja tako za PCC kot AC) rezultati zdravljenja s predoperativno radiokemoterapijo, ki ji sledi operacija boljši v primerjavi samo z operacijo → režimi obsevanja (TD, frakcionacija) in kombinacije citostatikov različ ni → v več ini raziskav uporabljene kombinacije fluoropirimidinov in derivatov platine, ki so bili kot zdravila izbora tudi priporoč eni v več ih mednarodnih smernicah/priporoč ilih za zdravljenje raka požiralnika 132 KARCINOM POŽIRALNIKA SOČ ASNA RADIOKEMOTERAPIJA S FLUOROPIRIMIDINI IN DERIV ATI PLATINE: - fluoropirimidini: → 5-fluorouracil (5-FU) v bolusu ali kontinuirani infuziji → kapecitabin - derivati platine: → cisplatin → karboplatin → oksaliplatin KARCINOM POŽIRALNIKA SOČ ASNA RADIOKEMOTERAPIJA S FLUOROPIRIMIDINI IN DERIV ATI PLATINE: - predvsem v drugi polovici zdravljenja (tako pri predoperativni kot tudi definitivni radio- kemoterapiji) obič ajno precej stranskih uč inkov tako na rač un obsevanja kot soč asne kemoterapije → hematotoksič nost (mono-, bi-, pancitopenija) → slabost, bruhanje, izguba teže → driska → ledvič na insuficienca → hepatotoksič nost → ezofagitis → elektrolitske motnje → redno spremljanje in ustrezna prehranska in podporna terapija!!! 133 KARCINOM POŽIRALNIKA - OIL Incidenca v Sloveniji Obravnavanih na OIL N (M+Ž) N (M+Ž) 2010 83 (63+20) 36 (34+2) – 43.4% 2011 88 (70+18) 49 (35+14) – 55.7% 2012 90 (75+15) 59 (48+11) – 65.6% 2013 77 (65+12) 44 (37+7) – 57.1% 2014 112 (100+12) 63 (57+6) – 56.2% 2015 93 (70+23) 69 (52+17) – 74.2% 2016 64 (50+14) 47 (38+9) – 73.4 % 2017 88 (66+22) 45 (34+13) – 51.1% KARCINOM POŽIRALNIKA - OIL Incidenca v Sloveniji Obravnavanih na OIL Predoperativna RTKT Definitivna RTKT 2010 83 36 (43.4%) 3 6 2011 88 49 (55.7%) 7 3 2012 90 59 (65.5%) 12 7 2013 77 44 (57.1%) 9 5 2014 112 63 (56.2%) 9 15 2015 93 69 (74.2%) 14 13 2016 64 47 (73.4%) 19 9 2017 88 45 (51.1%) 17 14 2018 12 13 2019 16 13 2020 (do 1.10.) 14 8 134 DEFINITIVNA RADIOKEMOTERAPIJA – NAŠE IZKUŠNJE Definitivna radiokemoterapija na OIL 2010-2017: fi 55 bolnikov zajetih v analizo (13.3% vseh, ki smo jih z rakom požiralnika na novo obravnavali na OI) Moški 45 (81.8) Ženske 10 (18.2) Povpreč na starost ob diagnozi: 62 let (29.2 – 80.8) PS (WHO): 0 24 (43.6) 1 26 (47.3) 2 5 (9.1) DEFINITIVNA RTKTK OIL 2010-2017 brez 1 (1.8) 5-FU v 96h infuziji + cisplatin 41 (74.5) 5-FU + karboplatin 2 (3.6) tedenski cisplatin 3 (5.5) paklitaksel + karboplatin 2 (3.6) uvodni TCF fi tedenski cisplatin med RT 1 (1.8) 5-FU + cisplatin fi tedenski karboplatin med RT 1 (1.8) paklitaksel + karboplatin fi tedenski karboplatin med RT 1 (1.8) tedenski cisplatin fi tedenski karboplatin med RT 1 (1.8) paklitaksel + karboplatin fi 5-FU + cisplatin med RT 1 (1.8) kapecitabin + cisplatin fi tedenski cisplatin med RT 1 (1.8) 8 bolnikov s soč asnim karcinomom požiralnika in ORL področ ja in 1 s soč asnim operabilnim karcinomom cekuma Vrsta kemoterapije: 135 DEFINITIVNA RTKT OIL 2010-2017 0 G1 G2 G3 Neznano Ezofagitis 6 (10.9) 21 (38.2) 17 (30.9) 10 (18.2) 1 (1.8) Radiodermatitis 35 (63.3) 8 (14.5) 7 (12.7) 4 (7.3) 1 (1.8) Nauzea 40 (72.7) 9 (16.4) 4 (7.3) 1 (1.8) 1 (1.8) Bruhanje 50 (90.9) 1 (1.8) 3 (5.5) 0 1 (1.8) Nevtropenija 25 (45.5) 8 (14.5) 10 (18.2) 12 (21.8) Trombocitopenija 20 (36.4) 21 (38.2) 8 (14.5) 6 (10.9) Anemija 6 (10.9) 27 (49.1) 21 (38.2) 1 (1.8) Stranski uč inki: 22 (40%) bolnikov z vsaj enim stranskim uč inkom G3!!! DEFINITIVNA RTKT OIL 2010-2017 Izguba teže pred prič etkom zdravljenja: brez 6 (10.9) ≤ 5% 11 (20) 5-10% 8 (14.5) > 10% 24 (34.6) neznano 6 (10.9) Kirurška intervencija pred prič etkom zdravljenja: brez 22 (40) bužiranje 1 (1.8) vstavitev stenta 6 (10.9) hranilna stoma 26 (47.3) Pomen ustreznega podpornega zdravljenja: 136 DEFINITIVNA RTKT OIL 2010-2017 Pomen ustreznega podpornega zdravljenja: Izguba teže od zač etka do konca zdravljenja: brez 18 (32.7) ≤ 5% 17 (30.9) 5-10% 7 (12.7) > 10% 9 (16.4) neznano 4 (7.3) Potrebna hospitalizacija med zdravljenjem: ne 22 (40) da 33 (60) Prehranska podpora med zdravljenjem: ne 1 (1.8) peroralni preparati 25 (45.5) parenteralna podpora 29 (52.7) DEFINITIVNA RTKT OIL 2010-2017 Pomen ustreznega podpornega zdravljenja: Mediano skupno število prejetih aplikacij KT: 3 (0-8) Reducirana intenziteta KT: brez KT 1 (1.8) ne 45 (81.8) da (ledvič na insuficienca, nevtro- in/ali trombocitopenija) 9 (16.4) Korekcija TD zaradi stranskih uč inkov: ne 55 (100) 137 DEFINITIVNA RTKT OIL 2010-2017 CELOKUPNO PREŽIVETJE (OS): Mediano CP: 20.5 meseca (SD 6.3, 95% CI 8.2-32.8) 2-letno CP: 47% 5-letno CP: 19.4% DEFINITIVNA RTKT OIL 2010-2017 LOKOREGIONALNA KONTROLA (LRC): Mediana LRK: 16.6 meseca (SD 4.8, 95% CI 7.3-26) 2-letna LRK: 43.7% 5-letna LRK: 41% 138 KARCINOM POŽIRALNIKA Študija CROSS: Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Neoadjuvant radiochemotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncology 2015; 16: 1090-98. - Nizozemska, 8 centrov - 366 bolnikov z nemetastatskim karcinomom požiralnika ali EG stika v stadiju T1 N1 ali T2-3 N0-1 188 bolnikov → samo OP 178 bolnikov → predoperativna RTKT s tedenskim paklitakselom in karboplatinom→ OP RT: 41.4 Gy (23 x 1.8 Gy) Soč asna KT: tedenski odmerki karboplatina (AUC 2 mg/l/min) in paklitaksela (50 mg/m 2 ) Operacija: 4-6 tednov po zaključ eni RTKT KARCINOM POŽIRALNIKA - CROSS RTKT → OP OP Starost (leta) 60 (55-67) 60 (53-66) Spol ženski moški 44 (25) 134 (75) 36 (19) 152 (82) Histologija plošč atocelič ni karcinom adenokarcinom 41 (23) 134 (75) 43 (23) 141 (75) Stadij cT T 1 T 2 T 3 T 4 1 (1) 26 (15) 150 (84) 0 1 (1) 35 (19) 147 (78) 1 (1) Stadij cN N 0 N 1 59 (33) 116 (65) 58 (31) 120 (64) WHO 0 1 144 (81) 34 (19) 163 (87) 25 (13) 139 KARCINOM POŽIRALNIKA - CROSS Stranski uč inki: KARCINOM POŽIRALNIKA - CROSS Stranski uč inki: → 162 (91%) bolnikov prejelo kompletno predvideno KT → 164 (92%) bolnikov prejelo kompletno predvideno dozo RT → v kombinirani roki: - hematotoksič ni stranski uč inki G3 pri 12 (7%) bolnikov - hematotoksič ni stranski uč inki G4 s febrilno nevtropenijo pri 1 bolniku - 1 bolnik umrl po zaključ eni RTKT zaradi perforacije požiralnika in masivne krvavitve brez soč asne trombopenije - vsi ostali nehematotoksič ni stranski uč inki G≥ 3 pri 13% bolnikov 140 KARCINOM POŽIRALNIKA - CROSS KARCINOM POŽIRALNIKA - CROSS → R0 resekcija: 92% vs. 69% (p<0.001) → pCR v kombinirani roki: - 29% - 23% adenokarcinom vs. 49% plošč atocelič ni karcinom (p=0.008) 141 KARCINOM POŽIRALNIKA - NCCN KARCINOM POŽIRALNIKA - ESMO 142 KARCINOM POŽIRALNIKA- ESMO KT na osnovi taksanov vs. KT s fluoropirimidini+derivati platine Metaanaliza Wang T, Yu L, Liu M, et al. The benefit of taxane-based therapies over fluoropirimidine plus platinum (FP) in the treatment of esophageal cancer: a meta.analysis of clinical studies. Drug design, development and therapy 2019; 13: 539-553. → 31 klinič nih raziskav, 3.912 vključ enih bolnikov → primerjava KT režimov na osnovi taksanov vs. fluoropirimidini+derivati platine - uč inkovitost in toksič ni sopojavi G3-4 pri predoperativni KT, predoperativni RTKT in definitivni RTKT → vključ enih 7 randomiziranih klinič nih raziskav in 24 kohortnih raziskav iz Azije, ZDA in Evrope → primerjani različ ni režimi KT in različ ne frakcionacije obsevanja (36-70 Gy za definitivno RTKT in 36-69 Gy za predoperativno RTKT) 143 KT na osnovi taksanov vs. KT s fluoropirimidini+derivati platine Glavni zaključ ki: 1. predoperativna kemoterapija: pri režimih s taksani višji PFS (p=0.0008) in OS (p≤ 0.00001) 2. definitivna radiokemoterapija: pri režimih s taksani višji PFS (p≤ 0.0001) 3. predoperativna radiokemoterapija: uč inkovitost zdravljenja je pri obeh režimih primerljiva 4. plošč atocelič ni karcinom: OS je pri režimih s taksani višje - predoperativna kemoterapija; p=0.02 - predoperativna radiokemoterapija; p=0.03 - definitivna radiokemoterapija; p<0.001 5. pri režimih s taksani višji tudi delež bolnikov z boljšimi zgodnjimi odgovori (cCR in pCR) 6. pri režimih s taksani statistič no znač ilno več stranskih uč inkov G3-4 (levkopenija, nevtropenija in driska) KARCINOM POŽIRALNIKA - OIL Predoperativna RTKT Vrsta soč asne KT 5-FU + cisplatin kapecitabin+cisplatin paklitaksel+karboplatin 2015 14 9 4 1 2016 19 11 6 2 2017 17 12 4 1 2018 12 9 2 1 2019 16 3 5 8 2020 (do 1.10.) 12 0 0 12 144 Soč asna kemoterapija pri obsevanju raka požiralnika: 5-FU in cisplatin ali paklitaksel in karboplatin? Hvala za pozornost. 145 Ime zdravila: Rozlytrek 100 mg/200 mg trde kapsule. Kakovostna in količinska sestava: Rozlytrek 100 mg trde kapsule: Ena trda kapsula vsebuje 100 mg entrektiniba. Rozlytrek 200 mg trde kapsule: Ena trda kapsula vsebuje 200 mg entrektiniba. Terapevtske indikacije: Zdravilo Rozlytrek je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 12 let ali več, s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena nevrotropne receptorske tirozin kinaze (NTRK), pri katerih je bolezen lokalno napredovala, je razsejana ali kjer bi kirurška odstranitev povzročila hudo obolevnost in ki predhodno niso prejeli zaviralca NTRK in nimajo drugih zadovoljivih možnosti zdravljenja. Zdravilo Rozlytrek je kot monoterapija indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z ROS1-pozitivnim napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDRP), ki predhodno niso bili zdravljeni z zaviralci ROS-1. Odmerjanje in način uporabe: Priporočeni od- merek za odrasle je 600 mg entrektiniba enkrat na dan. Priporočeni odmerek za pediatrične bolnike, stare 12 let ali več, je 300 mg/m 2 telesne površine entrektiniba enkrat na dan. Zdravilo Rozlytrek je za peroralno uporabo. Trde kapsu- le je treba pogoltniti cele in se jih ne sme odpirati ali raztapljati, ker je vsebina kapsule zelo grenka. Zdravilo Rozlytrek se lahko jemlje s hrano ali brez nje, ne sme pa se ga jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Učinkovitost med tumorskimi tipi: Korist zdravila Rozlytrek so ugotovili v študijah z eno skupino, ki so vključevale relativno majhen vzorec bolnikov, katerih tumorji izražajo fuzijo gena NTRK. Pozitivni učinki zdravila Rozlytrek so se pokazali preko celokupnega odgovora in trajanja odgovora pri omejenem številu tumorskih tipov. Učinek je lahko pri različnih tumorskih tipih kvantitativno različen, vplivajo pa tudi sočasne genomske spremembe. Zato se sme zdravilo Rozlytrek uporabljati le v primerih, če ni na voljo drugega zadovoljivega zdravljenja. Kognitivne motnje: V kliničnih preskušanjih zdravila Rozlytrek so poročali o kognitivnih motnjah. Pri bolnikih je treba biti pozoren na znake kognitivnih sprememb. Glede na resnost kognitivnih motenj, je zdravljenje z zdravilom Rozlytrek treba prilagoditi. Bolnike je treba seznaniti z mož- nimi kognitivnimi spremembami med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek. Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru simptomov kognitivnih motenj ne vozijo in ne upravljajo strojev, dokler simptomi ne minejo. Zlomi: O zlomih kosti so poročali pri bolnikih, mlajših od 12 let, zlomi so bili lokalizirani v spodnjih okončinah. Zlomi kosti so se pri pediatričnih bolnikih večinoma pojavili brez ali z majhno poškodbo. Vsi bolniki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Rozlytrek, pri vseh razen v enem primeru so se zlomi zacelili. Bolnike z znaki ali simptomi zloma je treba nemudoma oceniti. Hiperurikemija: Pri zdravljenju bolnikov z entrektinibom so opazili hiperurikemijo. Koncentracijo sečne kisline v serumu je treba preveriti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rozlytrek in periodično med samim zdravljenjem. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov hiperurikemije. Pri znakih in simptomih hiperurikemije je treba uvesti zdravljenje z zdravili, ki znižajo koncentracijo sečne kisline, če je klinično indicirano, in zdravljenje z zdravilom Rozlytrek odložiti. Odmerek zdravila Rozlytrek je treba prilagoditi glede na izrazitost. Kongestivno srčno popuščanje: V kli- ničnih preskušanjih zdravila Rozlytrek so poročali o kongestivnem srčnem popuščanju. Opažali so ga tako pri bolnikih z anamnezo srčne bolezni kot pri bolnikih brez nje. Po zdravljenju z diuretiki in/ali zmanjšanju odmerka oziroma prekinitvi uporabe zdravila Rozlytrek je izzvenelo. Bolnikom s simptomi ali znanimi dejavniki tveganja za kongestivno srčno popuščanje je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rozlytrek treba preveriti iztisni delež levega prekata. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Rozlytrek, je treba skrbno nadzorovati. Bolnike, pri katerih se pojavijo klinični znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja, je treba ovrednotiti in zdraviti, kot je klinično ustrezno. Glede na izrazitost kongestivnega srčnega popuščanja je treba zdravljenje z zdravilom Rozlytrek prilagoditi. Podaljšanje intervala QTc: V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Rozlytrek, opažali podaljšanje intervala QTc. Uporabi zdravila Rozlytrek se je treba izogibati pri bolnikih, ki imajo pred začetkom zdravljenja QTc interval daljši od 450 ms, pri bolnikih s sindromom prirojenega dolgega QTc in pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc. Zdravilu Rozlytrek se je treba izogibati pri bolnikih z motenim ravnovesjem elektrolitov ali hujšo srčno boleznijo. Če lečeči zdravnik meni, da možne koristi zdravila Rozlytrek pri bolniku s katerikolim od teh stanj pretehtajo možna tveganja, je potrebno dodatno spremljanje in razmislek o posvetu s specialistom. Priporoča se ocena EKG in elektrolitov pred začetkom zdravljenja in po 1 mesecu zdravljenja z zdravilom Rozlytrek. Periodično spremljanje EKG in elektrolitov med zdravljenjem je priporočljivo, če je klinično indicirano. Glede na izrazitost podaljšanja intervala QTc je treba zdravljenje z zdravilom Rozlytrek prilagoditi. Ženske v rodni dobi: Zdravilo Rozlytrek lahko škoduje plodu, če je uporabljeno med nosečnostjo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še do 5 tednov po zadnjem odmerku zdravila Rozlytrek uporabljati visokoučinkovito kontracepcijsko zaščito. Moški bolniki, ki imajo partnerke v rodni dobi, morajo med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek in 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila uporabljati visokoučinkovite kontracepcijske metode. Intoleranca za laktozo: Zdravilo Rozlytrek vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Oranžno FCF (E110): Rozlytrek 200 mg trde kapsule vsebujejo oranžno FCF , ki lahko povzroči alergijske reakcije. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Interakcije med zdravili: Sočasno jemanje zdravila Rozlytrek z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A zviša koncentracije entrektiniba v plazmi, to pa lahko poveča pogostnost ali resnost neželenih učinkov. Pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 12 let ali več, se je sočasnemu jemanju zdravila Rozlytrek z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A treba izogibati. Če je pri odraslih bolnikih sočasno jemanje s temi zdravili nujno potrebno, je treba odmerek zdravila Rozlytrek znižati. Med zdravljenjem z zdravilom Rozlytrek se je treba izogibati jemanju grenivke in izdelkov, ki vsebujejo grenivko. Sočasno jemanje zdravila Rozlytrek z močnimi ali zmernimi spodbujevalci CYP3A ali P-gp zniža koncentracije entrektiniba v plazmi, kar lahko zmanjša učinkovitost zdravila Rozlytrek in temu se je treba izogibati. Peroralni kontraceptivi: Trenutno ni znano, če lahko entrektinib zmanjša učinkovitost hormonskih sistemskih kontraceptivov. Zato ženskam, ki uporabljajo hormonske sistemske kontraceptive, priporočamo, da dodatno uporabijo še pregradno metodo. Neželeni učinki: Najpogos- tejši neželeni učinki (≥ 20 %) so bili utrujenost, zaprtost, disgevzija, edem, omotica, diareja, navzea, disestezija, dispneja, anemija, povečana telesna masa, povišana vrednost kreatinina v krvi, bolečina, kognitivne motnje, bruhanje, kašelj in zvišana telesna temperatura. Najpogostejši resni neželeni učinki (≥ 2 %) so bili okužba pljuč (5,2 %), dispneja (4,6 %), kognitivne motnje (3,8 %) in plevralni izliv (2,4 %). Ukinitev zdravljenja zaradi neželenega učinka je bila prisotna pri 4,4 % bolnikov. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkihzdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: Rp/Spec Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 1.0/20 Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Kako poročati o neželenih učinkih, si poglejte skrajšani povzetek glavnih značilnosti zdravila pod ‚‘Poročanje o domnevnih neželenih učinkih‘‘. DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13G, 1000 Ljubljana NTRK ROS1 NGS ROZLYTREK ® (entrektinib) je prvo odobreno tumor agnostično zdravilo podjetja Roche za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 12 let ali več, s solidnimi tumorji s prisotno fuzijo gena NTRK ter za zdravljenje odraslih bolnikov z ROS1-pozitivnim napredovalim NDRP . 1 Personalizirana medicina – pravo zdravilo ob pravem času za pravega bolnika. Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Rozlytrek M-SI-00000103(v2.0) Samo za strokovno javnost. Zdravilo še ni krito iz obveznega zdravstvenega zavarovanja. Datum priprave informacije: november 2020 1. Glavni povzetek značilnosti zdravila Rozlytrek, dostopano na https:/ /ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20200731148534/anx_148534_sl.pdf dne 3.11.2020. NGS = next-generation sequencing, sekvenciranje naslednje generacije 146 HOLANGIOKARCINO M-RADIOTERAPIJA Irena Oblak 10-20 % 50 % 30-40 % 147 HOLANGIOKARCINOM (CC) EHCC je pogostejši, vendar pa se incidence IHCC dramati čno povečuje; Popolna kirurška resekcija je edina potencialna kur ativna metoda zdravljenja, vendar je le 20%-30% bolnikov ob postavitvi DG primernih za OP; 5-letno preživetje po OP je za IHCC 17-40%, za hilar ni CC 10-35%, za distalne EHCC 25-50%; Optimalno adjuvantnozdravljenje ? (omejeni podatki k liničnih raziskav); Za inOP bolnike je opcijsko zdravljenje: sistemska te rapija,RT ali ev. druge metode: RFA, MVA, i.a TH,... 1. Lischalk JW, et al. Radiation therapy for hepatobili ary malignancies. J Gastrointestinal Oncol 2017;2:279- 92 2. Venkat PS, et al. StereotacticBody Radiation Therap y for Hepatocellular CarcinomaandIntrahepatic Cholangioca rcinoma. Cancer Control 2017; 24(3): 1-6 3. KreidiehM, et al. The combinationof stereotacticbody radiationtherapy andimmunotherapyin primarylivertumor s. J Oncol 2019; 2019:4304817 . 148 149 ESMO GUIDELINES 150 ESMO GUIDELINES ADJUVANTNO ZDRAVLJENJE CC 85% hilarnih TU z R+ resekcijo; EHCC je predvsem lokalno agresivna bolezen z lokaln o ponovitvijo v 39-69%, (na mestu odstranjenega TU ali v retroperitonealnih bezg avkah); Višji delež R0 resekcij pri IHCC, vendar so ponovitv e bolezni lahko intrahepatične, v bezgavkah ali ekstrahepatične (intraperitonealne); Smernice priporočajo adjuvantno zdravljenje: radioke moterapijo (R1 or N+) ali le kemoterapijo; Statistično pomembno boljše preživetje imajo operir ani bolniki s kombiniranim zdravljenjem (RT+KT ali KT ). 1. Ben-Josef E, et al. SWOG S0809: A Phase II Intergr oup Trial of Adjuvant Capecitabine and Gemcitabine F ollowed by Radiotherapyand Concurrent Capecitabine in Extrahepatic Cholangiocarcinoma and Gallbladder Carcinoma.J Clin Oncol 2015;33:2617-22 . 2. Horgan AM, et al. Adjuvant therapy in the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and met a-analysis.J ClinOncol 2012;30:1934-40. 3. Lischalk JW, et al. Radiation therapy for hepatobi liary malignancies. J Gastrointestinal Oncol 2017;2:279 -92. 151 REZULTATI METAANALIZE POOP TH 6712 bolnikov z IHCC ali EHCC ali Ca žolčnika; Po OP zdravili z KT ali RT ali kombinacijo; Trend boljšega OS pri adjuvantnem zdravljenju; Statistično pomembno boljše S pri adjuvantni RT+KT in ad juvantni KT; Največji benefit adjuvantne RT pri R1 in N+* Horgam AM,et al. J Clin Oncol 2012 Ren B, et al. Radiat Oncol 2020* RT ZA PRIMARNE JETRNE TUMORJE V preteklosti konvencionalna RT omejena: posredova nje visokih terapevtskih doz na TU in ob tem varovanje sosednjih zdravih tkiv, ki imajo nizko toleranco na obsevanje (jetra, dvanajstnik in želodec); Dandanes moderne RT tehnike, kot so IMRT in SBRT ali p rotoni (napredna visoka precizna RT); SBRT pri IHCC omogoča odlično LC z minimalno toksič nostjo, čeprav optimalna TD in frakcionacija še nista določeni. 152 ASCO JE LETA 2019 IZDAL KLINIČNE SMERNICE ZA CC Vsi resecirani bolniki z CC naj prejmejo 6 mesečno KT z kapecitabinom; Za bolnike z EHCC po neradikalni operaciji ali visok im tveganjem ponovitve je opcija pooperativna RT+KT. ShroffRT, et al. Adjuvant therapyforResectedBiliaryTr act Cancer: ASCO ClinicalPractice Guideline. J ClinOncol 2019; 37:1015. LOKALNO NAPREDOVALI NERESEKTABILNI ALI RECIDIVANTNI CC Optimalno zdravljenje ?; Priporoča se RT, RT+KT ali KT; Možni RT pristopi: IMRT, brahiterapija in SBRT; Pri IHCC: SBRT >RT+KT; Pri IHCC: BED >80,5 Gy; Višja RT doza je pomembo povezana z boljšim OS (73%v s. 38%) in 3-letnim LC (78% vs. 45%) (ne velja za EHCC). Tao R, et al. Ablativeradiotherapydosesleadto a substan tial prolongationofsurvivalin patientswithinoperablein trahepaticcholangiocarcinoma: A retrospectivedose responseanalysis. J ClinOncol 2016; 3 4: 219-26 153 SBRT IN IHCC Zdravljenje CC mora biti opredeljeno znotraj multidisciplinarega konzilija. 154 ZAKLJUČKI Adjuvantna RT+/-KT predvsem pri N+ in R+; SBRT pri neoperabilnih IHCC omogoča odlično LC. 155 HOLANGIOKARCINOM – SISTEMSKO ZDARVLJENJE PROF. DR. JANJA OCVIRK, DR. MED. 156 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE • Adjuvantno sistemsko zdarvljenje • Sistemsko zdarvljenej napredovale bolezni SISTEMSKO ZDRAVLJENJE KEMOTERAPIJA: - gemcitabin - derivati platine - fluoropirimidini 157 ADJUVANTNO SISTEMKO ZDARVLJENJE (2) • Adjuvantna kemoterapija: • - BILCAP faza III: kapecitabin vs. kontrola • - Prodige-12 faza III: GEMOX vs. kontrola • - ACTICCA-1 faza III: gem/cis vs. kontrola • Adjuvantakhemoradioterapijalahko izboljša preživetj e v primerjavi z BSC mOS 9m vs. 3 m • Rezultati retrospektivnih analiz 1.Horgan AM, Amir E, Walter T, Knox JJ. Adjuvant therapy i n the treatment of biliary tract cancer: a systematic review a nd meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30: 1934–1940. 158 Lancet Oncol 2019; 20: 663–73 Lancet Oncol 2019; 20: 663–73 159 Lancet Oncol 2019; 20: 663–73 Lancet Oncol 2019; 20: 663–73 160 AIM: whether GEMOX would improve RFS vs surveillanc e while maintaining health-related quality of life. One hundred and ninety-six patients were enrolled; median follow-up was 44.3 months. Relapse events occurred in 54 patients with GEMOX and in 64 patients under surveillance. Median RFS was 30.4 months with GEMOX vs 22 months with surveillance; 4-year RFS rates were 39.3% and 33.2% , respectively. The differences were not significant. Edeline J, Bonnetain F, Phelip JM, et al. Gemox versus surveilla nce following surgery of localized biliary tract cancer: Result s of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III tria l. J Clin Oncol . 2017;35(suppl):4S. Abstract 225. Edeline J, Bonnetain F, Phelip JM, et al. Gemox versus surveilla nce following surgery of localized biliary tract cancer: Result s of the PRODIGE 12-ACCORD 18 (UNICANCER GI) phase III tria l. J Clin Oncol . 2017;35(suppl):4S. Abstract 225. - Health-related quality of life scores did not diff er at 1-year and 2-year time points. - Grade 4 adverse events occurred among 17% of patie nts receiving GEMOX and 9.1% of patients under surveillance. One patient died from each group. 161 SISTEMSKO ZDARVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI SISTEMSKO ZDARVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI 162 SISTEMSKO ZDARVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI SISTEMSKO ZDARVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI Sistemsko zdarvljenje: • Faza III UK ABC-02: cisplatin / gemcitabin vs. gemcitab- mOS: 11.7 mesecev cisplatin+ gemcitabin vs. 8.1 mesecev gemcitabin (9 5% CI: 0.53-0.79; P<0.001) • Meta-analiza: kombinirana kemoterapija je bolj učinkovita k ot monoterapija neglede na starost (<65 vs≥65 let), spol, primar no mestotumorja (intrahepatični vs ekstrahepatični karcinom vs kar cinom žolčnika), stadij bolezni (lokoregionalen vs metastatski) in p redhodno zdarvljenje (kirurgija vs stent) razen v perimeru PS ECOG 2 vs 0.1 → monoterapija z gemcitabinom; v primeru ledvične okvare oxalipl atin namesto cisplatina Valle JW, Furuse J, Jitlal M et al. Cisplatin and gemcit abine for advanced biliary tract cancer: a meta-analysis of two randomised trials. Ann Oncol 2014; 25: 391–398. 163 164 NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDARVLJENJU? • Tarčna terapija ? • Imunoterapija ? TARČNA ZDARVILA • Anti EGFR terapija: - cetuximab+ GEMOX → 63% ORR, v 30% op. - random. BINGO faza II: cetuksimab+ GEMOX vs GEMOX → neg. - erlotinib+GEMOX, panitumumab+ GEMOX → neg. • Anti VEGF terapija: - sorafenib+ gemcitabin (faza II) → neg. -cediranib+ gemcitabin+ cisplatin → neg. -regorafenib → DCR 56% 165 pemigatinib , selektivni zaviralec receptorja rastnega faktorja fibrobla stov (FGFR) 1,2,3, je v prospektivnem preskušanju faze II pri bol nikih z napredovalim FGFR2 fuzijsko pozitivnim holangiokarcinomom (CC) privedel do 35% ORR (1) bolniki z MSI-H pozitivnimi tumorji so v študijah košaric imeli klinično pomembno korist od imunoterapije (3) – pembrolizumab bolniki z fuzijsko pozitivnimi tumorji NTRK so v študijah košaric imeli klinično pomembno korist z zaviralci TRK (2) - entrektinib, larotrektinib 1. Vogel A, Sahai V, Hollebecque A, et al. LBA40 - FIGH T-202: A phase II study of pemigatinib in patients (p ts) with previously treated locally advanced or meta static cholangiocarcinoma (CCA). Ann Oncol. 019;30:v8 76 2. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectin ib in patients with advanced or metastatic NTRK fusio n-positive solid tumours: integrated analysis of thr ee phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21(2): 271e2 82.. 3. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with noncolorectal high mic rosatellite instability/mismatch repair-deficient ca ncer: Results from the phase II KEYNOTE-158 study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1e10. hitro pospešeni fibrosarkom / mitogen aktivirani protein kinazni zaviralci kinaze so bili povezani z 42% OR pri bolnikih z napredovalo mutaci jo CC in BRAFV600E Wainberg ZA, Lassen UN, Elez E, et al. Efficacy and saf ety of dabrafenib (D) and trametinib (T) in patients (pts) with BRAF V600Ee mutated biliary tract cancer (BTC): a cohort of the ROAR basket trial. J Clin Onco l. 2019;37(4_suppl):187. 166 • Zdi se, da je holangiokarcinom povezan z imunskim si stemom, karcinogeneza pa s kroničnimi parazitskimi okužbami in avtoimunskimi stanji, kot je primarni sklerozirajoči holangitis 1-2 • Imunski regulatorni protein PD-1 je v intrahepatičn em tkivu holangiokarcinoma je bolj izražen v primerjavi s sosednjim tkivom 3 • Bolniki z CD45RO + infiltrirajočimi se imunskimi ce licami in zunajhepatičnem holangiokarcinomu so imeli daljše preživetje brez po novitve bolezni in celotno preživetje kot ostali holangiokarcinomi 4 • Klinična učinkovitost je bila dokazana s pembrolizu mabom pri refraktornihBTC kot del raziskave KEYNOTE -28 5 1. Sripa B el al. PLoS Med 2007 2 . Tyson GL Hepatology 2011 3. Ye Y et al. Journal of Surgical Oncology 2009. 4. R.Kim et al. Oncotarget ( in press) 2018 5. Bang et al ESMO 2015,Abstract 525 PEMBROLIZUMAB (MK-3475, ANTI-PD-1) IN CHOLANGIOCARCINOMA: KEYNOTE-028  Screened 87 patients: • 41% tumor PD-L1+ • Enrolled 24 – Gall bladder 17%  Outcomes: • Partial response 17% • Stable disease 17% • Treatment-related grade 3 AE: 17% Bang et al ESMO 2015, Abstract 525 Median duration of response: Not reached 167 • Primary endpoint : ORR per investigator assessment • Secondary endpoint : PFS, OS and safety and tolerability • Other endpoints : biomarkers Stage 1 • Histologically confirmed refractory BTCs • ≥ 1 prior line of therapy Stage 2 Patients 34 patients were treated Stage I (n=18) Nivolumab 240mg q2wk for 16 weeks and then 480mg q4wk ≥ 1 patient achieved a complete or partial response Stage 2 (n=16 ) Nivolumab 240mg q2wk for 16 weeks and then 480mg q4wk MAXIMAL CHANGE IN TARGET LESIONS FROM BASELINE JAMA Oncol . 2020;6(6):888-894. doi:10.1001/jamaoncol.2020.093 0 168 JAMA Oncol . 2020;6(6):888-894. doi:10.1001/jamaoncol.2020.093 0 169 ESMO RECOMMENDATIONS Next-generation sequencing (NGS) allows sequencing of a high number of nucleotides in a short time fra me at an affordable cost. While this technology has been wide ly implemented, there are no recommendations from s cientific societies about its use in oncology practice. The E uropean Society for Medical Oncology (ESMO) is prop osing three levels of recommendations for the use of NGS. Based on the current evidence, ESMO recommends rout ine use of NGS on tumour samples in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NSCLC), pr ostate cancers, ovarian cancers and cholangiocarcinoma. In these tumours, large multigene panels could be u sed if they add acceptable extra cost compared with small panels. In colon can cers, NGS could be an alternative to PCR. In additi on, based on the KN158 trial and considering that patients with endometrial and small-cell lung cancers should have broad access to anti-programmed cell death 1 (anti-PD1) a ntibodies, it is recommended to test tumour mutatio nal burden (TMB) in cervical cancers, well- and moderately-diff erentiated neuroendocrine tumours, salivary cancers , thyroid cancers and vulvar cancers, as TMB-high predicted r esponse to pembrolizumab in these cancers. 170 171 172 ZAKLJUČKI – SISTEMSKO ZDARVLJENJE • Neo-adjuvantno zdarvljenej( samo karcinom žolčnika) : fluoropirimidini, gemcitabin ali kombo z platina derivati • Adjuvantno zdarvljenje: - Kapecitabin monoterapija - Vloga radioterapije v kombinaciji s sistemskim zdarvljenjem potrebuje zaključke prospektivnih randomiziranih kliničnih raziskav faze IIIs • Metastatskabolezen: - 1 st linija: gemcitabin + cisplatin (PS ECOG 0-1), gemcitabin mono (PS ECOG 2) - 2 nd liniaj: folfox, ( tarčna terapija: regorafenib) -Imunoterapija(nivolumab, pembrolizuamb): MSI-H -Entrectinib, larotrectinibpri z NTRK fuzijonpoziti vnih tumorjih 173 BODOČNOST ? Hvala 174 Intraperitonealnaaerosolnakemoterapijapod povišanim pritiskom PIPAC (Pressurized intraperitoneal aerosol chemothe rapy) Erik Brecelj Oddelek za onkološko kirurgijo OI PIPAC KARCINOZA PERITONEJA • zelo slab prognostičen dejavnik • redko možno kirurško zdravljenje • kemoterapija manj uspešna kot pri metastazah v drug e organe • številni simptomi 175 PIPAC KARCINOZA PERITONEJA • slabša vaskularizacijaonemogoča distribucijo citost atika v metastaze po peritoneju • slabši učinek sistemske kemoterapije PIPAC KARCINOZA PERITONEJA Regionalna intraperitonealnakemoterapija z aplikacijo citostatika v abdominalno votlino • lokalno višja koncentracijo zdravila kot pri sistem ski aplikaciji • citostatik se počasneje izločal iz peritonealnevotl ine kot iz sistemske cirkulacije • podaljša izpostavljanje tumorja citostatiku • sistemska toksičnost zdravila je nižja 176 PIPAC KARCINOZA PERITONEJA Regionalna intraperitonealnakemoterapija z aplikacijo citostatika v abdominalno votlino • citostatik ima omejeno penetracijo v globino tumorsk ega tkiva, slabši učinekv glo • zarastline onemogočajo izpostevljenostmetastaz cito statiku RAZLIČNI NAČINI APLIKACIJE CITOSTATIKA • HIPEC • „ročno“ • PIPAC PIPAC PIPAC (Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemothe rapy) • intraperitonealnaaerosolnakemoterapija pod povišani m pritiskom • areosol, če je v obliki majhnih kapljic, se v abdomn u obnaša kot plin • za aplikacijo uporabljamo poseben nebulizator 177 PIPAC PIPAC APLIKACIJA CITOSTATIKA • prekavtomatskegainjektorja • s pretokom0,7 ml/s • pritiskomdo300 psi (ang.pounds per squereinch.) • poaplikacijicitostatikapočakamo30 minut • plinizabdomnaevakuiramoprekoposebnihfiltrovv sistem zaodpadnepline 178 PIPAC PIPAC INDIKACIJE • za simptomatsko zdravljenje • ni zamenjava za sistemsko terapijo • lahko skupaj s sistemsko terapijo • prvič uporabljenapriljudehleta2011 PIPAC SE LAHKO IZVAJA PRI VSEH MALIGNOMIH S KARCINO ZOPERITONEJA 179 PIPAC KONTRAINDIKACIJE ZA PIPAC • bolnikiz zeloslaboprognozo • plevralnakarcinoza • obstrukcijoprebavil • ekstraperitonealnemetastaze • slabasplošnakondicija • obseženascites • PIPAC in citoreduktivnokirurgijo(peritonektomijo)-viso k delež zapletov PIPAC PIPAC CITOSTATIKI • Cisplatin 7,5 mg/m2 telesnepovršinev 150 ml 0,9 % N aCl, Doxorubicin 1,5 mg/m2 v 50 ml 0,9 % NaCl • Oxaliplatin92 mg/m2v 150 ml 0,9 % NaCl • MitomycinC 1,5 mg/m2 v 50 ml 0,9 % NaCl 180 PIPAC ZAPLETI • krvavitev • poškodbe črevesja • hematom v steni • nekroza stene • alergija na citostatik • mortaliteta od 0%do 8,3 % • morbiditeto od 0%do 37 % PIPAC NEUPEŠNOST METODE • v do 17 % ni možno vstaviti troakarja • uporabljamo UZtrebušne stene 181 PIPAC OCENA UČINKA • težka • laparoskopija • MRI po protokolu za karcinozo • PRGS(peritoneal regression grading score) PIPAC HISTOLOŠKI ODGOVOR-ocena učinka • ovarijskIkarcinomv 62–88 %, • kolorektalnI71–86 % • karcinomuželodcav 70–100 % • zmanjšanje malignega ascitesaneglede na histološki t ip PIPAC-DOBRA METODA PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA 182 PIPAC Terapevtskashema, kivključujePIPAC med ciklusisistemsk ekemoterapije AlyamiM, GagniereJ, SgarburaO, CabelguenneD, Villen euveL, Pezet D, QuenetF, GlehenO, BakrinN, PassotG . Multicentricinitial experiencewiththeuseofthepressurizedintraperitoneal aerosol chemotherapy(PIPAC) in themanagement ofunre sectable peritonealcarcinomatosis. Eur J SurgOncol. 2017 Nov;43(11):2178-2183. PIPAC 183 PIPAC PIPAC ZAKLJUČEK • PIPACje paliativna metoda zdravljenja • je minimalnoinvazivnametoda • uspešno zmanjšuje simptome karcinoze • zapletov relativno malo • redko se uporablja kot DODATEK kurabilnemuzdravljenj u • poveča možnost operabilnostikarcinoze? 184 ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL PIPAC KOT DEL OBRAVNAVE BOLNIKA Z NAPREDOVALIM RAKOM ŽELODCA Klinični primer NEŽKA HRIBERNIK ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA NOVEMBER 2020 58. LETNI BOLNIK PB: AH, st po holecistektomiji l. 2006 JANUAR 2019, SARAJEVO: diagnosticiran HER2 neg, mucinozni , lokalno napredoval ADENOKARCINOM KARDIJE ŽELODCA -TOTALNA GASTREKTOMIJA, rekonstrukcija po Roux - u -histologija: pT4a N2 (3/11) PNI, LVI, R1, M0 -pooperativna RT + nato 4x CapOx -ob 4. cik l usu KT močno izražena neješčnost, slabost Sledenje 185 marec 2020: prvič pregledovan na OI Lj pri abdominalnem kirurgu, ugotovljena izguba 30 kg na tt v času po radikalnem zdravljenju (zgodnja sitost, vračanje hr ane, inapetenca) CT preiskave : depoziti mezenterija, pod trebušno steno – KARCINOZA PERITONEJA ezofago - duodenoskopij : brez lokalnega recidiva PREHRANSKA AMBULANTA – OPD, navodila glede prehranjevanja april 2020: pregled pri int. onkologu PS WHO 1 lab: sideropenična anemija ( parenteralno železo ), B12 in folat bp, jetrna in ledvična funkcija primerni, CEA povišan maj 2020: vstavitev VAP-a pričetek 1. reda ST za metastatsko bolezen po shemi folfiri (HER-2 neg tumor*) neželeni učinki: nevtropenija st. II (g-csf) 186 Radiološka evalvacija (po 4A folfiri): PR po RECIST kriterijih izboljšanje prehranskega statusa ODLOČITEV ZA BIMODALNO ZDRAVLJENJE KT + PIPAC September 2020: PIPAC (cisplatin, doksorubicin), poseg brez zapletov, prisotna karcinoza PCI 11 odvzeta bx: regresivne spremembe po KT – popoln odgovor v pregledanem Po posegu nadaljuje s KT po shemi folfiri, brez dod atnih neželenih učinkov zaenkrat PIPAC JE DODATEK K SISTEMSKI TERAPIJI, NI NJENO NADOMESTILO. PREDNOST IMA SISTEMSKA TERAPIJA. Gockelet al. JGC 2018 187 Najlepša hvala za pozornost in še posebej hvala vsem, ki ste vključeni v obravna vo tega bolnika! 188 Vsak dan šteje * 1-9 Ime zdravila Lonquex 6 mg raztopina za injiciranje Kakovostna in količinska sestava Ena napolnjena injekcijska brizga vsebuje 6 mg lipegfilgrastima* v 0,6 ml raztopine. En mililiter raztopine za injiciranje vsebuje 10 mg lipegfilgrastima. Učinkovina je kovalentni konjugat filgrastima** z metoksipolietilenglikolom (PEG) z veznim ogljikovim hidratom. Farmacevtska oblika raztopina za injiciranje (injekcija), bistra, brezbarvna raztopina.T erapevtske indikacije Zdravilo Lonquex je indicirano pri odraslih za skrajšanje trajanja nevtropenije in incidence febrilne nevtropenije pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov). Povzetek odmerjanja in načina uporabe Odmerjanje Za vsak cikel kemoterapije se priporoča en 6 mg odmerek lipegfilgrastima (ena napolnjena injekcijska brizga zdravila Lonquex), približno 24 ur po citotoksični kemoterapiji. Način uporabe Raztopina se injicira subkutano (s.c.). Injekcije je treba dajati v trebuh, nadlaket ali stegno. Prvo injiciranje zdravila Lonquex je treba izvesti pod neposrednim zdravniškim nadzorom. Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov . Povzetek posebnih opozoril in previdnostnih ukrepov Sledljivost Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba tržno ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti v bolniško kartoteko. Splošno Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso preučili pri bolnikih, ki prejemajo visokoodmerno kemoterapijo. Zdravila Lonquex ne smete uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije zunaj uveljavljenih shem odmerjanja. Alergijske reakcije in imunogenost Pri bolnikih, preobčutljivih na GCSF ali derivate, obstaja tudi tveganje za preobčutljivostne reakcije na lipegfilgrastim zaradi možne navzkrižne reaktivnosti. Zaradi tveganja navzkrižne reakcije zdravljenja z lipegfilgrastimom pri teh bolnikih ne smete uvesti. Hematopoetski sistem Zdravljenje z lipegfilgrastimom ne prepreči z mielosupresivno kemoterapijo povzročene trombocitopenije in anemije. Lipegfilgrastim lahko povzroči tudi reverzibilno trombocitopenijo. Priporoča se redno spremljanje števila trombocitov in hematokrita. Še posebej previdni moramo biti, kadar sta predpisana en sam kemoterapevtik ali kombinacija kemoterapevtikov, za katere se ve, da povzročajo hudo trombocitopenijo. Pojavi se lahko levkocitoza. O neželenih učinkih, ki jih je mogoče pripisati neposredno levkocitozi, niso poročali. Zvišanje belih krvnih celic je v skladu s farmakodinamičnimi učinki lipegfilgrastima. Med zdravljenjem je treba v rednih presledkih spremljati število belih krvnih celic zaradi kliničnih učinkov lipegfilgrastima in možnosti za levkocitozo. Če število belih krvnih celic preseže 50 x 10 9 /l po pričakovani najnižji ravni, je treba z uporabo lipegfilgrastima takoj prenehati. Bolniki z mieloično levkemijo ali mielodisplastičnimi sindromi Granulocitne kolonije stimulirajoči faktor lahko spodbudi rast mieloičnih celic in nekaterih nemieloičnih celic in vitro. Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso preučili pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo, mielodisplastičnimi sindromi ali sekundarno akutno mieloično levkemijo, zato zdravila pri teh bolnikih ni dovoljeno uporabiti. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije kronične mieloične levkemije od akutne mieloične levkemije. Neželeni učinki, povezani z vranico Po uporabi lipegfilgrastima so poročali o na splošno asimptomatskih primerih splenomegalije in po uporabi GCSF ali derivatov so poročali občasnih primerih rupture vranice, vključno s smrtnimi primeri. Neželeni učinki, povezani s pljuči Po dajanju lipegfilgrastima so poročali o neželenih učinkih na pljuča, še zlasti o intersticijski pljučnici. Pojav pljučnih simptomov kot so kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja v povezavi z radiološkimi znaki pljučnih infiltratov in poslabšanjem delovanja pljuč skupaj z zvišanjem števila nevtrofilcev so lahko predhodni znaki sindroma akutne dihalne stiske pri odraslih (Acute Respiratory Distress Syndrome - ARDS). Neželeni učinki, povezani z žiljem Po uporabi GCSF ali derivatov so poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, za katerega so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi in hemokoncentracija. Bolniki s srpastocelično anemijo Srpastocelična kriza je povezana z uporabo GCSF ali derivatov pri bolnikih s srpastocelično anemijo. Zdravniki morajo zato ravnati previdno, ko dajejo zdravilo Lonquex bolnikom s srpastocelično anemijo, spremljati ustrezne klinične parametre in laboratorijske rezultate ter pozorno spremljati možno povezavo lipegfilgrastima s povečanjem vranice in vazookluzivno krizo. Hipokaliemija Pojavi se lahko hipokaliemija. Za bolnike s povečanim tveganjem za hipokaliemijo zaradi osnovne bolezni ali sočasnih zdravil se priporoča natančno spremljanje ravni kalija v serumu in dodajanje kalija, če je potrebno. Glomerulonefritis Pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim, lenograstim ali pegfilgrastim, so poročali o glomerulonefritisu. Pomožne snovi z znanim učinkom T o zdravilo vsebuje sorbitol. Povzetek medsebojnega delovanja z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Zaradi možne občutljivosti mieloičnih celic, ki se hitro delijo, na citotoksično kemoterapijo je treba zdravilo Lonquex dati približno 24 ur po uporabi citotoksične kemoterapije. Sočasne uporabe lipegfilgrastima in katerega koli kemoterapevtika pri bolnikih niso ocenili. Varnosti in učinkovitosti zdravila Lonquex niso ocenili pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo, povezano z odloženo mielosupresijo, npr. derivate nitrozosečnine. Možnosti medsebojnega delovanja z litijem, ki prav tako spodbuja sproščanje nevtrofilcev, niso posebej preučili. Povzetek neželenih učinkov Zelo pogosti neželeni učinki: navzea, mišično-skeletna bolečina. Pogosti neželeni učinki: trombocitopenija, hipokaliemija, glavobol, hemoptiza, kožne reakcije in bolečina v prsnem košu. Občasni neželeni učinki: levkocitoza, splenomegalija, preobčutljivostne reakcije, neželeni učinki na pljuča, pljučna hemoragija, reakcije na mestu injiciranja, zvišanje alkalne fosfataze v krvi in zvišanje laktatdehidrogenaze v krvi. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom T eva B. V ., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Nizozemska Način in režim izdaje zdravila: H/Rp-Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Izjemoma se lahko uporablja pri nadaljevanju zdravljenja na domu ob odpustu iz bolnišnice in nadaljnjem zdravljenju. Datum zadnje revizije zdravila 25. 07 . 2019 Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lonquex® Samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije: november 2020 Za podrobnejše informacije o zdravilu, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lonquex ® , ki je objavljen na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu ali se obrnite na zastopnika imetnika dovoljenja za promet z zdravilom v Sloveniji, Pliva Ljubljana d.o.o., Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana-Črnuče, tel: 01 58 90 399, e-mail: info@tevasi.si. LQX-SI-00011 * Zdravilo Lonquex ® je indicirano za skrajšanje trajanja nevtropenije in incidence febrilne nevtropenije pri odraslih bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo za maligne tvorbe (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov). Reference: 1. Pettengell R, et al. Support Care Cancer 2008;16:1299-309. 2. daCosta DiBonaventura M, et al. Am Health Drug Benefits 2014;7:386-96. 3. Teuffel O, et al. Support Care Cancer 2012;20:2755-64. 4. Fortner BV, et al. J Support Oncol 2006;4:472-8. 5. Fortner BV, et al. Support Cancer Ther 2006;3:173-7. 6. Meza L, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:abstract 2640. 7. Crawford J. Chapter 9. From: Cancer and Drug Discovery Development: Supportive Care in Cancer Therapy DOI: 10.1007/978-1-59745-291-5_9, Edited by: D.S. Ettinger ©Humana Press, Totowa, NJ. 8. Li Y, et al. Blood. 2014;124:abstract 4960. 9. Lonquex ® (lipegfilgrastim) SmPC, maj 2016. 189 Locally Recurrent Rectal Cancer: Surgeon’s View IbrahimEdhemovic, MD, PhD, FEBS (hon.), FSSO Institute of Oncology Ljubljana, Slovenia Pathogenesis The locoregional recurrence rates and the observed and cancer-related survival rates showed a considerable interinstitutional and intersurgeon variability. Multivariate analysis confirmed the institution and the individual surgeon as significant independent facto rs influencing locoregional recurrence and survival . Hermanek P. Impact of surgeon's technique on outcome after treatment of rectal carcinoma. Dis Colon Rectum . 1999 May;42(5):559-62. 190 The major breakthrough: TME • BeforeTME: > 32% LR rate • AfterTME: 2 –10% LR rate Impact on local recurrence rates after introducing the TME (single institution experience) 1991 – 1995 2000 – 2010 21% 4,1% 54% XT 52% XT Chi-Square test p<0,05 Edhemovic et al. Institute of Oncology Ljubljana 191 Major diagnostic and therapeutic problem • Diagnose • When to think about recurrent rectal cancer? • How to diagnose it? • How to exclude it? • Surgical treatment (as a part of multimodal treatment) • Patient selection • Type of procedure Difficult clinical problem • Operative notes • Pathology report • Laboratory tests • History • Digitorectal examination (if possible) • MRI • PET/CT • Endo US • Endoscopy (if possible) • Citology/Histology 192 Royal Marsden Hospital C Rectum or neorectum, intraluminal recurrence, peri rectal fat or mesorectum, extraluminal recurrence PR Rectovesical pouch or rectouterine pouch of Dougl as AA PR Ureters and iliac vessels above the peritoneal reflection, sigmoid colon, small bowel, and lat-eral side wall fascia AB PR Genitourinary system L Ureters, external and internal iliac vessels, late ral pelvic lymph nodes, sciatic nerve, sciatic notch, S1 and S2 ne rve roots, piriformis, or obturator internus muscle P Coccyx, presacral fascia, retrosacralspace, sacrum up to the upper level of S1 I Levatorani muscles, external sphincter complex, pe rineal scar (APER), ischioanal fossa Classification Management of Recurrent Rectal Cancer • Phase 1: General evaluation and risk assessment • Phase 2: Preoperative therapy • Phase 3: Surgical Resection ± IORT • Phase 4: Postoperative therapy Addapted from: J L Poggio, W D Wong. Introduction t o reoperative pelvic surgery for rectal cancer. In: R P Billingham et al. Reoperative pelvic surgery, Springer 2009 193 Contraindications Absolute: • Patient preference to not proceed with surgery • Inoperable metastatic disease • Tumorinvolving bone above S1 surgical landmark • Patient notmedically fit enough towithstand the sur gery Relative: • Distant metastases • Metastases to para-aortic lymph nodes • Tumorfixed to multiple sites in the pelvis Phase 1: General evaluation • General evaluation and risk assessment • Healthy (ASA I-III) • Initial staging • Exclude contraindications • Confirm local disease (histology) • Determine resectability (clinical, imaging) • Clinical • F0: not fixed • FR: fixed resectable • FNR: fixed nonresectable • Imaging • Spiral CT • MRI • PET/CT Addapted from: J L Poggio, W D Wong. Introduction to reoperative pelvic surgery forrectal cancer. In: R P Bi llingham et al. Reoperative pelvic surgery, Springer 2009 194 Phase 2: Preoperative therapy • If no prior RT • Preop RT + chemotherapy • If limited prior RT • Modified regimen • If full dose prior RT • Consider reirradiation; possible chemotherapy • Restage to R0 (interval distant metastases) CG Willettet al. Treatment of locally advanced unre sectable or recurrent rectal cancer. Up to date , 2009 Phase 3: Surgical treatment • Ureteral stents • Laparotomy • M ultidisciplinary team: surgeon, gynecologist, urolog ist, Orthopedic surgeon, plastic surgeon). • Exenteration (anterior, posterior, or total – stomale ss or non-stomaless) based on localisation of the recurrence: • Central recurrences • Anterior recurrences • Posterior compartment • Pelvic sidewall recurrences • Intraoperative radiation therapy (IORT) • Reconstruction (bladder, vagina, filling the gap) • Omentum • Rectus abdominis flap • Gracilis, others Addapted from: J L Poggio, W D Wong. Introduction t o reoperative pelvic surgery for rectal cancer. In: R P Billingham et al. Reoperative pelvic surgery, Springer 2009 195 Phase 4: Systemic treatment • Standard protocols • 5-FU based • Irinotecan based • Oxaliplatin based • Targeted drugs Y Moriya.Treatment Strategy for Locally Recurrent R ectal Cancer. JJCO , 2006 Survival: resection vs. no resection Yamada et al. Patterns of pelvic invasion are prognostic in the ...Br J Surg, 2001 196 Conclusion • The best way to fight against local recurrences is to prevent them. • The only way to do it is by improving the quality of surgery and multimodal approach. • If, despite all our efforts, local recurrence occur , it should be treated in the institution where all treatment modalities are available 197 CITOREDUKTIVNA KIRURGIJA IN HIPEC Ljubljana, 13.11.2020 asist.dr. Rok Petrič,dr.med. doc.dr.Gašper Pilko, dr.med. 198 Hipertermija in intraperiton. KT • poveča prehod kemoterapevtika v celice • poveča citotoksičnost kemoterapevtika • anti tumorski učinek • dosežemo večjo lokalno koncentracijo KT • manjša sistemska toksičnost KT Posegi pri CRS Peritonektomija • Anteriorna parietalna peritonektomija • Peritonektomija L zg. kvadranta • Peritonektomija D zg. kvadranta • Pelvična peritonektomija • Omentalna bursektomija Resekcije • Kožna brazgotina, epigastrično maščevje • Omentektomija in splenektomija • Kapsulektomija jeter • Histerektomija z ovariektomijo • Resekcija rektosigmoidnega kolona • Holecistektomija 199 Indikacije standardno zdravljenje: • peritonealni psevdomiksom • peritonealni mezoteliom • kolorektalni rak z omejeno karcinozo v fazi raziskovanja: • ovarijski karcinom • rak želodca • drugo Elias et al. EJC, 2014 Brandl et al, Annals of Medicine and Surgery, 2017 Diagnostika • CT trebuha • CT toraksa • PET-CT • MR trebuha • Lab. vrednosti tumorskih markerjev (CEA, Ca 19-9, Ca 12 5) SugarbakerP etal. 2018 GuidelinesforTreatmentofPeri tonealMetastases.Cine-Med 2017 200 Indeks peritonealne karcinomatoze (PCI) max 39 Indeks peritonealne karcinomatoze (PCI) Pfannenberg Ann Surg Oncol (2009) 0 – srednja linija mediane laparotomije, omentum major, kolon transverzum 1 – površina jeter desno, pariet. peritonej desno, subh epatični predel 2 – epigastrično maščevje, lig.teres, površina jeter le vo, omentum minus, lig. falciforme 3 – pariet. peritonej levo, vranica, rep pankreasa, žel odec 4 – descendentni kolon, trebušna stena levo 5 – sigma, treb. stena spodaj levo 6 – jajčniki, maternica, jajcevodi, mehur, Douglasov p rostor, rektosigma 7 – trebušna stena spodaj desno, cekum, slepič 8– ascendentni kolon, trebušna stena desno 9 - 12– tanko črevo 201 Completeness of Cytoreduction after surgery (CC Score) Odstranitev vseh zasevkov > 2,5 mm (CC-0 ali 1) PRODIGE 7 Multicentična, randomizirana raziskava faze III Bolniki s histološko dokazano lokalizirano karcinoz o, PCI<25 265 b 133 CRS + HIPEC (oxaliplatin) 132 CRS Median FU 64m * CRS + HIPEC * CRS RAZISKAVE Quenetetal. ASCO 2018 + sistemska KT Median OS Median RFS Zapleti g 3-5 41.7 m 13.1 24.1% 41.2 m 11.1 13.6% Podskupina s PCI med 11 in 15 – median OS signifikan tno boljši 202 PRODIGE 7 Multicentična, randomizirana raziskava faze III Bolniki s histološko dokazano lokalizirano karcinoz o, PCI<25 265 b 133 CRS + HIPEC (oxaliplatin) 132 CRS Median FU 64m * CRS + HIPEC * CRS RAZISKAVE Quenetetal. ASCO 2018 + sistemska KT Median OS Median RFS Zapleti g 3-5 41.7 m 13.1 24.1% 41.2 m 11.1 13.6% Pomembna kompletna citoredukcija, dodatek HIPEC—a ne izboljša celokupnega preživetja Pariz 2018 (PSOGI): sprejet konsenz – potrebne so do datne raziskave, HIPEC ostaja „IN“ PROPHYLOCHIP (PRODIGE 15) Multicentična, randomizirana raziskava faze III Bolniki z RDČD z visokim tveganjem za pojav karcino ze peritoneja 150 b 75 b opazovanje 75 b 2nd look operacija , CRS in HIPEC * opazovanje * 2nd look op RAZISKAVE Goere et al. Lancet Oncol 2020 ponovitev DFS 36m PFS 36m 48% 53% 61% 47% 44% 59% Sistematična 2nd look op. Z dodatkom HIPECa ne izbo ljša preživetja bolnikov z visokim zveganjem za pojav KP v primerjavi z rednim sledenje m 203 COLOPEC Multicentična, randomizirana raziskava Bolniki z lokalno napredovalim RDČD (T4, perforiran tu) 202b 102 b kontrola - op. 100 b exp. - op + HIPEC * op * op + HIPEC RAZISKAVE Klaver et al. Lancet Gastr Hepat 2019 PMFS (18m) 76% 81% Dodatek HIPECa ob primarnem operativnem posegu nima vpliva na pojav peritonealnih zasevkov po 18 mesecih 204 Klinični primer Doc.dr. Gašper Pilko,dr.med. Onkološki inštitut 13.11.2020 M.K. 4295/17 • Moški • 63 let • Pridružene bolezni: 2008 rak želodca, brez znakov p onovitve bolezni, AH, protin • Sedanja anamneza: v drugi ustanovi 27.09.2016 desn a hemikolektomija, zmerno diferenciran adenokarcinom cekuma, T4bN0 (0/ 15), CT brez znakov razsoja, adjuvantno ni bil zdravljen, redno sleden pri operaterju, postopno višanje CEA • Marec 2017: CEA 158, CA 19-9 58, CT abd: 16 mm spre membo v mediani liniji v mezenteriju ter 25 mm ob kapsuli jeter –su mljivo za karcinozo, PET CT: 18 mm sprememba v mezenteriju za abd. steno • K-RAS mutiran 205 • 10 ciklov KT FOLFIRI + Bevacuzimab • MR po protokolu za karcinozo peritoneja (marec 2018 ): -med jetri in abd. steno 18 mm -v omentumu v mediani liniji 7 mm -na d. psoasu 8 mm -ob zg. robu kriste iliake d. na omentumu 11 mm -na površini sigme? -na vranici ? PCI 12? • CEA 42, CA 19-9 34 • CT toraksa: brez razsoja • Gastro konzilij: citoredukcija + HIPEC Julij 2017-avgust 2018 • zasevek pod abdominalno steno, na vijugi tankega čr evesja, 3 cm ob anastomozi v ostanku omentuma, d. na psoasu, l. ob sigmi, trije 1 cm na d. diafragmi, mucinske mase po kapsuli vranice • delna peritonektomija, segmentna resekcija tankega črevesa, resekcija anastomoze z ileo-transverzo anastomozo, omentektom ija, splenektomija • Hipertermična intraperitonealna kemoterapija 5 FU i.v. Leukovorin i.v. Oxaliplatin intraperitonealno 42 °C , 90 min • 8 ur, izgube 700 ml • PCI 12 15.5.2018 operacija 206 • SIRS neposredno po posegu • Po odpustu prolongirana slabost –Kytril • Bolečine v trebuhu • Shujšal 5 kg • Depresija –Cipralex • Glede na vse težave se z lečečo onkologinjo ne odlo čita za sistemsko zdravljenje • CEA: 4, CA 19-9: 9 • November 2018 sprejet zaradi bolečin v trebuhu in b ruhanja: akutni pankreatitis - prizna uživanje konopljine smole Postoperativni potek • Po prenehanju uživanja smole ni več slabosti • Apetit dober • Pridobiva na telesni teži • April 2019 CEA: 11, CA 19-9: 10 • MR in PET CT pokžeta recidiv karcinoze mediano za trebušno steno 21 mm –PCI 2 • Gastro konzilij: sistemska terapija, nato razmislek o ponovni citoredukciji + HIPEC • 11 ciklov KT FOLFOX + Bevacuzimab • CEA: 8, CA 19-9: 10 • CT abdomna + MR: stagnacija • CT toraksa brez znakov razsoja November 2018 –november 2019 207 • dva zasevka pod abdominalno steno 4 in 2 cm, drugje tudi po obsežni adheziolizi ni bilo zasevkov • odstranitev zasevkov, adhezioliza • Hipertermična intraperitonealna kemoterapija 5 FU i.v. Leukovorin i.v. Oxaliplatin intraperitonealno 42 °C , 90 min • 5 ur, izguba minimalna • PCI 2 • postoperativni potek brez posebnosti 15.11.2019 operacija • Dodatne sitemske terapije ni prejel • Počutje dobro • Maj 2020 CT toraksa in abdomna brez znakov ponovitv e November 2019 –november 2020 208 HVALA 209 10. ŠOLO TUMORJEV PREBAVIL SO PODPRLE NASLEDNJE DR UŽBE: MERCK ELI LILLY SERVIER BAYER ROCHE LEK BRISTOL-MYERS SQUIBB AMGEN PHARMASWISS ABBOTT MYLAN MSD PFIZER SANOFI NOVARTIS TEVA