LJUBLJANA 22. november 2019 KATEDRA ZA ONKOLOGIJO Strokovni odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med. dr. Neva Volk, dr.med. dr. Tanja Mesti, dr.med. Marko Boc, dr.med. Organizacijski odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med. dr. Neva Volk, dr.med. dr. Tanja Mesti, dr.med. Marko Boc, dr.med. Lidija Kristan Uredniki zbornika: Marko Boc, dr.med. izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično onkologijo Katedra za onkologijo Ljubljana, november 2019 KAZALO NOVOSTI V ZDRAVLJENJU RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE Hlebanja Z.: Napredovali RDČD – klinična dobrobit v zdravljenju v tretji in kasnejših linijah …………………………………………………….7 Volk N.: Individualen pristop k odmerjanju zdravil v poznih linijah zdravljenja napredovalega RDČD ………………………………23 Reberšek M.: Novosti na področju biomarkerjev in personalizacije zdravljenja RDČD ……………………………………………………………..37 Ignjatović M.: Adjuvantno sistemsko zdravljenje raka debelega črevesa ………………………………………………………………………………….59 Velenik V.: Kompletno neoadjuvantno zdravljenje raka danke …………………………………………………………………………………………….76 Brecelj E.: Rehabilitacija kirurških bolnikov z RDČD …………………………………………………………………………………………………………….97 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKA Z JETRNIMI ZASEVKI RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE Ocvirk J.: Pomen sistemskega zdravljenja pri jetrnih zasevkih RDČD ……………………………………………………………………………….107 Trotovšek B.:, Oblak I.:, Nina B.: Kirurgija in drugi načini zdravljenja jetrnih zasevkov RDČD Trotovšek B.: Kirurško zdravljenje jetrnih zasevkov RDČD …………………………………………………………………………………115 Oblak I.: SBRT jetrnih zasevkov …………………………………………………………………………………………………………………………140 Nina B.: Nekirurško lokalno zdravljenje jetrnih zasevkov ………………………………………………………………………………….147 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKA S KARCINOMOM TREBUŠNE SLINAVKE Ocvirk J.: Vloga neoadjuvantnega sistemskega zdravljenja ……………………………………………………………………………………………..163 Potrč S.: Vloga kirurškega zdravljenja …………………………………………………………………………………………………………………………….173 Oblak I.: Vloga radioterapije …………………………………………………………………………………………………………………………………………..196 Hlebanja Z.: Vloga sistemske terapije pri napredovalem karcinomu trebušne slinavke ………………………………………………………..211 Šečerov-Ermenc A.: Primer bolnika s karcinomom trebušne slinavke – SBRT …………………………………………………………………………………..225 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKA Z KARCINOMOM ŽELODCA Marko B.: Vloga perioperativnega in adjuvantnega sistemskega zdravljenja …………………………………………………………………….237 Omejc M.: Vloga kirurgije ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….255 Oblak I.: Vloga radioterapije …………………………………………………………………………………………………………………………………………..268 Volk N.: Zdravljenje metastatskega karcinoma želodca …………………………………………………………………………………………………287 Hribernik N.: Novosti v sistemskem zdravljenju raka želodca in GEP – prikaz primera bolnika ………………………………………………306 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKA S HCC Mesti T.: Vloga sistemskega zdravljenja ………………………………………………………………………………………………………………………….314 Trotovšek B.: Vloga kirurgije ………………………………………………………………………………………………………………………………………………….340 Popović P.: Vloga interventne radiologije …………………………………………………………………………………………………………………………..362 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKOV Z RAKI PREBAVIL – PRIKAZI PRIMEROV Kikec Z.: Bolnik z karcinomom trebušne slinavke ……………………………………………………………………………………………..379 Dobnikar N., Oblak I.: Zdravljenje bolnika z HCC s SBRT ……………………………………………………………………………………388 PROGRAM SREČANJA: PETEK, 22.11.2019 07.00-08.00 REGISTRACIJA Moderatorja: izr. prof. Janja Ocvirk, dr.med., asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. 08.00-10.50 NOVOSTI V ZDRAVLJENJU RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE Hlebanja Z.: Napredovali rak debelega črevesa in danke – klinična dobrobit v zdravljenju v tretji in kasnejših linijah Volk N.: Individualen pristop k odmerjanju zdravil v poznih linijah zdravljenja napredovalega raka debelega črevesa in danke Reberšek M.: Novosti na področju biomarkerjev in personalizacije zdravljenja raka debelega črevesa in danke Ignjatović M.: Adjuvantno sistemsko zdravljenje raka debelega črevesa Velenik V.: Kompletno neoadjuvantno zdravljenje raka danke Brecelj E.: Rehabilitacija kirurških bolnikov z rakom debelega črevesa in danke Razprava 10.50-11.00 Odmor 11.00-12.45 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKA Z JETRNIMI ZASEVKI RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE Ocvirk J.: Pomen sistemskega zdravljenja pri jetrnih zasevkih Trotovšek B., Oblak I., Nina B.: Kirurgija in drugi načini zdravljenja jetrnih zasevkov raka debelega črevesa in danke 12.45-13.00 SATELITNO PREDAVANJE 1 13.00-13.45 Odmor za kosilo 13.45-14.00 SATELITNO PREDAVANJE 2 Moderatorji: prof. dr. Stojan Potrč, dr.med., asist. mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med., izr. prof. dr. Irena Oblak, dr.med. 14.00-15.45 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKA S KARCINOMOM TREBUŠNE SLINAVKE Ocvirk J.: Vloga neoadjuvantnega sistemskega zdravljenja Potrč S.: Vloga kirurškega zdravljenja Oblak I.: Vloga radioterapije Hlebanja Z.: Vloga sistemske terapije pri napredovalem karcinomu trebušne slinavke Šečerov-Ermenc A.: Primer bolnika s karcinomom trebušne linavke – SBRT 15.45-16.00 Odmor Moderatorji: prof. dr. Mirko Omejc, dr.med., dr. Neva Volk, dr.med., izr. prof. dr. Irena Oblak, dr. med. 16.00-17.30 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKA Z KARCINOMOM ŽELODCA Marko B.: Vloga perioperativnega in adjuvantnega sistemskega zdravljenja Omejc M.: Vloga kirurgije Oblak I.: Vloga radioterapije Volk N.: Zdravljenje metastatskega karcinoma želodca Hribernik N.: Novosti v sistemskem zdravljenju raka želodca in GEP – prikaz primera bolnika Razprava 5 17.30-17.40 Odmor Moderatorji: doc. dr. Blaž Trotovšek, dr.med., asist. dr. Tanja Mesti, dr.med., doc. dr. Peter Popović, dr.med. 17.40-18.50 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKA S HCC Mesti T.: Vloga sistemskega zdravljenja Trotovšek B.: Vloga kirurgije Popović P.: Vloga interventne radiologije 18.50-20.20 MULTIDISCIPLINARNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU BOLNIKOV Z RAKI PREBAVIL – PRIKAZI PRIMEROV 20.20-20.50 SKLEPI IN ZAKLJUČEK SREČANJA 6 NAPREDOVALI RAK DEBELEGA ČREVESA IN DANKE - KLINIČNA DOBROBIT ZDRAVLJENJA V III. IN KASNEJŠIH LINIJAH asist. mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med. Zdravnica specialistka internistične onkologije NAČIN ZDRAVLJENJA MCRC  Določajo 4 glavne kategorije: • značilnosti bolnika, • značilnosti tumorja, • molekularne značilnosti tumorja, • bolnikove preference  Terapija mora biti individualno prilagojena 7 KOLOREKTALNI RAK JE VEČ KOT ENA BOLEZEN: BOLNIKE Z METASTATSKIM KOLOREKTALNIM RAKOM DELIMO V 4 MOLEKULARNE PODTIPE, KI IMAJO RAZLIČNE POTEKE: MOLEKULARNI PODTIPI MCRC NAPOVEDUJEJO DOLŽINO PREŽIVETJA IN ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE 8 NAJBOLJŠO PROGNOZO IMAJO LEVO LEŽEČI TUMORJI ČREVESA S CMS2 MOLEKULARNO ZASNOVO! IZBIRA PRVOLINIJSKEGA ZDRAVLJENJA ODLOČILNO VPLIVA NA DOLŽINO CELOKUPNEGA PREŽIVETJA Parameter* 1st line 1–4 2nd line 5–7 Later lines 8,9 Response rate 35–69% 16–41% 1–22% PFS 8–14 months 4–9 months 2–4 months OS 19–42 months 11–21 months 6–10 months 1st line therapy is a critical determinant of OS 1–9 *Range of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials. 9 IZBOLJŠAVE V NAČINIH PRVOLINIJSKEGA ZDRAVLJENJA KAŽEJO IZBOLJŠAVO MOS 0 10 20 25 OVERALL SURVIVAL (months) 15 5 30 35 40 45 5-FU/LV bolus 12.6 FOLFOX 19.5 XELOX/FOLFOX + bevacizumab NO16966 21.3 FOLFOX + cetuximab OPUS (KRAS) 22.8 IFL 14.8 5-FU/LV infusion 14.1 IFL + bevacizumab AVF2107g 20.3 FOLFOXIRI Italian GONO Trial 22.6 FOLFIRI 17.4 FOLFOX + panitumumab PRIME (KRAS) 23.9 FOLFIRI + cetuximab CRYSTAL (KRAS) 23.5 FOLFOX or FOLFIRI ITACA 20.6 FOLFOX or FOLFIRI + bevacizumab ITACA 20.6 mFOLFOX6 + bevacizumab PEAK (RAS) 28.9** mFOLFOX6 + panitumumab PEAK (RAS) 41.3** FOLFIRI + bevacizumab FIRE-3 (RAS) 25.0** FOLFIRI + cetuximab FIRE-3 (RAS) 33.1** FOLFOX or FOLFIRI + bevacizumab CALGB 80405 (RAS) 31.2** FOLFOX or FOLFIRI + cetuximab CALGB 80405 (RAS) 32.0** Saltz 1 Goldberg 3 Saltz 5 Bokemeyer 7 Saltz 1 Douillard 2 Hurwitz 4 Falcone 6 Douillard 2 Douillard 9 Van Cutsem 8 Passardi 10 Stintzing 14 Schwartzberg 13 Lenz 15 Bokemeyer 12 Ciardiello 11 FOLFOX + cetuximab OPUS (RAS) 19.8 FOLFIRI + cetuximab CRYSTAL (RAS) 28.2 2014 2014 2014 2000 2004 2008 2011 2000 2000 2004 2007 2000 2011 2011 2014 2013 2014 …VENDAR SE CELOKUPNO PREŽIVETJE MCRC PODALJŠUJE ZLASTI ZARADI UČINKOVITIH TERAPIJ V KASNEJŠIH LINIJAH ZDRAVLJENJA 10 KOMBINIRANJE ZDRAVILNIH UČINKOVIN PODALJŠUJE CELOKUPNO PREŽIVETJE ZA VSAKO NADALJNO LINIJO ZDRAVLJENJA JE PRIMERNIH MANJ KANDIDATOV 100% 83% 48% 21% 6% All patients 1L 2L 3L 4L+ Only 58% of patients treated in 1L will receive a 2L treatment Current proportion of mCRC-diagnosed patients receiving drug therapy by lines in EU5 2 Only half of patients diagnosed with mCRC will receive ≥2 lines of treatment 11 PRIPOROČILA ZA ODLOČITEV O ZDRAVLJENJU MCRC - I. LINIJA PRIPOROČILA ZA ODLOČITEV O ZDRAVLJENJU MCRC - II. LINIJA 12 PRIPOROČILA ZA ODLOČITEV O ZDRAVLJENJU MCRC - III. IN NADALJNE LINIJE ODLOČITEV O ZDRAVLJENJU V III. IN KASNEJŠIH LINIJAH  Odločitev o vrstah zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka v III. liniji je odvisno od kondicije bolnika, molekularnih značilnosti tumorja in od vrste predhodnih zdravljenj.  Glede na priporočila prihajajo v poštev v III. liniji zdravljenja: • TAS-102 (Lonsurf), • Regorafenib (Stivarga), • Za RAS nemutirane bolnike v izrazito dobri kondiciji pa tudi reindukcijsko zdravljenje z antiEGFR zdravili  TAS-102 (Lonsurf): • Zdravilni učinkovini: trifluridin/tipiracil • Je oralni citostatik iz skupine antimetabolitov • Primeren za zdravljenje bolnikov v III. liniji, ki niso sposobni za intenzivno citostatsko zdravljenje • Primeren tudi za srčne bolnike, saj ne povzroča koronarnih vazospazmov 13 TRIFLURIDIN/TIPIRACIL – POMEMBNO IZBOLJŠANJE MEDIANE OS PRI BOLNIKIH Z MKRR V III. LINIJI HR 0,69 95-% CI: 0,59–0,81 p < 0,0001 31-% zmanjšanje tveganja za smrt z zdravilom trifluridin/tipiracil v primerjavi s placebom Izboljšanje mediane OS za 2 meseca (7,2 meseca z zdravilom trifluridin/tipiracil v primerjavi s 5,2 meseca s placebom v posodobljeni analizi OS, 89 % dogodkov) 2 TRIFLURIDIN/TIPIRACIL – POMEMBNO PODALJŠA OS IN PFS PRI BOLNIKIH Z METASTATSKIM KOLOREKTALNIM RAKOM  Učinkovitost zdravila trifluridin/tipiracil je bila dokazana pri vseh podskupinah bolnikov z mKRR 14 RAZISKAVA PRECONNECT - DODATNI DOKAZI O UČINKOVITOSTI ZDRAVILA TRIFLURIDIN/TIPIRACIL PRECONNECT 1 preliminarni rezultati RECOURSE 2 (LONSURF skupina) PRECONNECT 1 preliminarni rezultati RECOURSE 2 (LONSURF skupina) mPFS Mediani čas do zmanjšanja ECOG PS ≥ 2 (od izhodiščne vrednosti PS 0-1) 2,8 meseca 3,2 meseca 2 meseca 8,7 meseca 5,7 meseca ITT populacija* n = 462 Populacija z ocenjenim odzivom**; n = 414 ITT populacija ITT populacija* ITT populacija 84 % bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom trifluridin/tipiracil, je imelo ob prekinitvi zdravljenja PS še vedno 0-1 in so zato lahko prejeli nadaljnje zdravljenje. REINDUKCIJSKO ZDRAVLJENJE Z ANTI-EGFR ZDRAVILI  Za RAS nemutirane bolnike v izrazito dobri kondiciji, brez hujših pridruženih bolezni, prihaja v III. liniji zdravljenja v poštev reindukcijsko zdravljenje z antiEGFR zdravili  Tovrstno zdravljenje je smiselno pri bolnikih, ki so izrazito dobro odgovorili na prvolinijsko zdravljenje z antiEGFR zdravili, in so v II. liniji prejeli zdravljenje z drugačnim citostatikom +- drugačnim biološkim zdravilom  Njihov RAS status mora ostati nemutiran 15 HIPOTEZA KLONALNE DINAMIKE MED ZDRAVLJENJEM Z ANTI-EGFR ZDRAVILI CRICKET ŠTUDIJA - DOKAZI O UČINKOVITOSTI REINDUKCIJE Z ANTI-EGFR ZDRAVILI 16 CRICKET ŠTUDIJA - DOKAZI O UČINKOVITOSTI REINDUKCIJE Z ANTI-EGFR ZDRAVILI PFS BOLNIKOV REINDUKCIJSKO ZDRAVLJENIH Z ANTI-EGFR (PRIME, PEAK - RETROSPEKTIVNA ANALIZA) 17 OS BOLNIKOV REINDUKCIJSKO ZDRAVLJENIH Z ANTI-EGFR (PRIME, PEAK - RETROSPEKTIVNA ANALIZA) MULTITARČNI TIROZIN KINAZNI INHIBITOR REGORAFENIB IMA ŠTEVILNE PROTITUMORSKE ZNAČILNOSTI 18 PRIPOROČILA SVETUJEJO REGORAFENIB V III. LINIJI ZDRAVLJENJA, ZA DOVOLJ FIT BOLNIKE, N E GLEDE NA RAS STATUS REGISTRACIJSKI ŠTUDIJI ZA REGORAFENIB: CORRECT IN CONCUR 6.4 months OS with regorafenib 8.8 months OS with regorafenib CORRECT 1 : 23% reduction in the risk of death (primary endpoint) CONCUR 2 : 45% reduction in the risk of death (primary endpoint) Median OS (95% CI): Regorafenib 6.4 months (3.6–11.8) Placebo 5.0 months (2.8–10.4) HR = 0.77, 95% Cl: 0.64–0.94; P = .0052 Median OS (95% CI): Regorafenib 8.8 months (7.3–9.8) Placebo 6.3 months (4.8–7.6) HR = 0.55, 95% Cl: 0.40–0.77; P = .00016 Overall Survival (%) Months After Randomization Number at risk Regorafenib Placebo 2 452 221 4 352 150 6 187 75 8 93 32 10 33 9 12 7 3 Regorafenib 160 mg Placebo 100 75 50 25 0 0 14 Overall Survival (%) Months After Randomization 2 131 63 4 113 45 6 88 35 8 72 23 10 52 15 12 42 11 Regorafenib Placebo Censored patients 100 75 50 25 0 0 136 68 18 .. .. Number at risk Regorafenib Placebo 14 24 4 16 4 1 19 REZULTATI NOVEJŠE RAZISKAVE FAZE III BOLNIKOV ZDRAVLJENIH Z REGORAFENIBOM: IMBLAZE370 8.5 months OS with regorafenib Regorafenib preferred as the control arm in randomized, placebo-controlled, phase III studies in 3L mCRC DOBROBIT ZDRAVLJENJA Z REGORAFENIBOM JE VEČJA PRI BOLNIKIH Z MANJ PREDHODNIMI LINIJAMI ZDRAVLJENJA 0 5 10 Median OS (months) DCR CORRECT 1 Phase III RCT Patients (N = 760) Regorafenib + BSC (n = 505) Placebo + BSC (n = 255) 6.4 5.0 41.0% 15.0% • ECOG PS 0 or 1 • 52% regorafenib pts had ≤3 prior therapies • 53% placebo pts CONCUR 2 Phase III RCT Patients (N = 204) Regorafenib + BSC (n = 136) Placebo + BSC (n = 68) 8.8 6.3 51.0% 7.0% • ECOG PS 0 or 1 • 62% regorafenib pts had ≤3 prior therapies • 60% placebo pts IMblaze370 3 ** Phase III RCT Patients (N = 363) Atezo + Cobi (n = 183) Regorafenib (n = 90) Atezo (n = 90) 8.9 8.5 7.1 26.2% 34.4% 21.1% • ECOG PS 0 or 1 • 77% regorafenib pts had ≤3 prior therapies • 71% Atezo • 73% Cobi 20 NAJNOVEJŠA KLINIČNA RAZISKAVA BOLNIKOV ZDRAVLJENIH Z REGORAFENIBOM - REDOS  Študija ReDOS je ob skrbnem uvajanju odmerkov regorafeniba dokazala še daljša preživetja.  Dokazali so, da je smiselno zdravljenje z regorafenibom začeti s polovičnim odmerkom (80mg), ter le tega postopno zviševati, v kolikor so bolniki to prenesli.  V primerjavi z bolniki, ki so začeli zdravljenje s polnim odmerkom (160mg), so imeli bolniki v eskalacijski roki daljše mOS.  mOS za eskalacijsko roko je 9.8 meseca, za standardno roko pa 6 mesecev PREŽIVETJE PRI POL LETA IN ENEM LETU! 0 17,5 35 52,5 70 ob pol leta ob 1 letu 67 34 50 27 ReDOS Eskalacijska roka Standardna roka 0 17,5 35 52,5 70 ob pol leta ob 1 letu 67 34 64 37 ReDOS vs IMblaze370 ReDos IMblaze 370 21 ZAKLJUČEK  Napredovali kolorektalni rak ni ena bolezen  Molekularni podtipi napovedujejo potek bolezni, kot tudi odgovor na zdravljenje, tako s citostatiki kot z biološkimi zdravili  Boljša preživetja teh bolnikov so posledica novih načinov zdravljenja, predvsem pa posledica več linijskega zdravljenja  Število bolnikov primernih za sistemsko zdravljenje se z vsako nadaljnjo linijo zdravljenja zmanjšuje  Prvolinijsko zdravljenje prinese največ k celokupnemu preživetju (običajno dvojček ali trojček citostatikov + biološko zdravilo)  Drugolinijsko zdravljenje (običajno zamenjamo tako citostatik v dvojčku kot biološko zdravilo) ZAKLJUČEK  V III. liniji zdravljenja bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom je le to odvisno od PS bolnika, pridruženih bolezni, ciljev zdravljenja, preferenc bolnika in narave tumorja  Na voljo je reindukcijsko zdravljenje z antiEGFR zdravili za bolnike v odlični kondiciji, z RAS nemutiranimi tumorji  Dva nova agensa: TAS-102 in regorafenib, sta primerna v III. liniji zdravljenja predvsem za bolnike z refraktarnimi tumorji in običajno vodita v stabilizacijo bolezni  TAS-102 / Lonsurf je citostatik (kombinacija trifluridin/tipiracila), je peroralno zdravilo, primerno za bolnike, ki niso sposobni za intenzivno citostatsko zdravljenje in tiste s pridruženo srčno boleznijo  Regorafenib / Stivarga je multitarčni tirozin kinazni inhibitor, peroralno zdravilo, primeren za bolnike v dobri kondiciji (PS>2), ne glede na RAS status  Preživetja bolnikov zdravljenih z regorafenibom se glede na zadnje študije podaljšujejo, ker bolnikom prilagajamo uvajalno dozo, ker zdravilo dobijo bolniki v dobri kondiciji, v zgodnejših linijah zdravljenja, ter zaradi boljšega obvladovanja toksičnih sopojavov 22 Individualen pristop k odmerjanju zdravil v poznih linijah zdravljenja napredovalega raka debelega črevesa in danke Dr. Neva Volk, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana Sektor za internistično onkologijo 9. šola tumorjev prebavil, 22.11.2019 Sistemsko zdravljenje mRDČD skozi čas 23 Tretja linija zdravljenja metastatskega raka debelega črevesa in danke ❖ Po progresu na KT z fluoropirimidini, oksaliplatinom in irinotekanom, v kombinaciji z tarčnimi zdravili (anti VEGF, anti EGFR) v EU dodatne možnosti zdravljenja: regorafenib (EMA 2013) trifluridin tipiracil hidroklorid (EMA 2016) pa tudi „rechallenge“ koncept: sekvenca? Cilji zdravljenja se spreminjajo glede na linijo zdravljenja Linija sistemskega zdravljenja „Realističen” cilj zdravljenja Adjuvantno I. linija II. linija III. linija Kasnejše linije „ozdravitev“; zmanjšanje tveganja za ponovitev trajen odgovor; dolgotrajno stanje z nič/malo tumorskega bremena odgovor na zdravljenje; dolgotrajna kontrola bolezni dolgotrajna kontrola bolezni; vzdrževanje QOL, stanja zmogljivosti kontrola bolezni, vzdrževanje QOL; paliacija OS 24 Več linij zdravljenja – daljše preživetje HR, hazard ratio; SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Results. Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2014;32(suppl 3):abstract 559. Vse linije zdravljenja SEER mCRC (2003–2007; N = 5,129) 0 1 2 3 + Mediano preživetje (OS), meseci HR = 0.604* HR = 0.398* HR = 0.364* Deleži bolnikov z mCRC po linijah zdravljenja in verjetnost klinične dobrobiti Tampellini M et al. Clin colorectal Cancer 2017; 16. 372-6 25 Izbor bolnikov za 3. linijo ❖ Ni posebnih kriterijev za izbor bolnikov – (PS, starost, komorbidnost; cilji zdravljenja in preference bolnika, predhodne linije in posledice….); dejavniki, pomembni za izbor 1. linije >> pomembnejši za izbor 3. in kasnejših linij ❖ Ni pomemben RAS status, lokacija primarnega tumorja Bekaii-Saab T et al. Clin Colorectal Cancer, Volume 18, Issue 1, e117 - e129 Regorafenib in trifluridin/tipiracil v zdravljenju mRDČD 26 Optimalna sekvenca? REGORAFENIB TRIFLURIDIN - TIPIRACIL TRIFLURIDIN - TIPIRACIL REGORAFENIB Varnostni profil različen, ni pa drugih napovednih dejavnikov za izbor, tudi ni posebnih skupin bolnikov, bolj primernih za določeno zdravljenje 27 Regorafenib ❖ Dozirna shema 160 mg/dan 3 tedne, nato en teden pavze. ❖ Toda: samo 20% bolnikov tolerira 160 mg permanentno, potrebne prilagoditve uvajalnega odmereka zaradi NU, zlasti SRN in utrudljivosti 1,2,3 ❖ 76% bolnikov v študiji CORRECT mora modificirati odmerek 1 ❖ 70% bolnikov vsaj enkrat prekine jemanje regorafeniba 1. Grothey A, Van Custem E, Sobrero A, et al. Lancet. 2013; 381: 303-312 2. Li J, Qin S, Xu R et al. Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):619-29 3. Eng C et al. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):849-861 Odmerek regorafeniba ❖ Priporočeni uvodni odmerek regorafeniba – v raziskavah ni primeren za vse bolnike, zato zasnovanih več raziskav o primernejšem režimu uvajanja zdravila ❖ Izboljšanje prenosljivosti, hkrati obdržati učinkovitost zdravila (prof. Grothey, Mayo)  raziskava ReDOS: začetni odmerek 80mg Stivarge® = 50% odmerek Bekaii-Saab TS et al. Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):1070-1082 28 Raziskava ReDOS ❖ Randomizirana, odprta faza II  R.1 eskalacijski z začetnim polovičnim odmerkom, ki se tedensko zvišuje. 80mg ➡ 120mg ➡ 160mg  R.2 standardni način z začetnim priporočenim odmerkom 160 mg ❖ Trajanje: 3 tedne, nato teden pavze ❖ V obeh rokah se 2. cikel začne z odmerkom, ki se v 1. ciklu pokaže kot maksimalno tolerabilen ❖ Pri obeh rokah se odmerek modificira glede na pojav NU Bekaii-Saab TS et al. Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):1070-1082 ReDOS Primarni cilj: delež bolnikov, ki je zaključil 2 ciklusa zdravljenja v 8 tednih in vstopil v 3. cikel ❖ 116 bolnikov, od tega v 3. cikel vstopi: ❖ v eskalacijski roki: 23 bolnikov od 54 - 47% ❖ v standardni roki: 16 bolnikov od 62 - 26% ❖ Delež bolnikov, ki je začel 3. ciklus zdravljenja značilno višji v eskalacijski roki 0 12,5 25 37,5 50 47 26 Eskalacijski % Standardni % Bekaii-Saab TS et al. Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):1070-1082 29 ReDOS Bolniki, ki niso vstopili v 3. cikel zdravljenja s Stivargo, a do dobili naslednjo terapijo ❖ V eskalacijski roki: 18 bolnikov od 26 - 69% ❖ V standardni roki: 14 bolnikov od 42 - 33% 0 17,5 35 52,5 70 69 33 Eskalacijski % Standardni % ReDOS Bolniki, ki so vstopili v 3. cikel s Stivargo in so dobili nadaljno terapijo ❖ V eskalacijski roki: 11 od 18 bolnikov (61%) ❖ V standardni roki: 5 od 7 bolnikov (71%) 0 20 40 60 80 61 71 0 Eskalacijski % Standardni % p=0,63 30 ReDOS - sekundarni cilj: mOS ❖ Preživetje v okviru pričakovanega (CORRECT) ❖ Eskalacijska roka: mOS 9,8 mes. ❖ Standardna roka: mOS 6,0 mes. p = 0,12 ReDOS: kvaliteta življenja ❖ Celokupno imajo bolniki v eskalacijski roki boljšo kvaliteto življenja, čeprav neznačilno. ❖ Zlasti drugi teden je v eskalacijski roki kvaliteta življenja boljša (manjša kumulacija metabolitov) 31 ReDOS: varnost ❖ Varnost v obeh rokah je primerljiva ❖ V eskalacijski roki je manj utrudljivosti, SRN in hipertenzije gr. 3 ❖ V eskalacijski roki je več abdominalne bolečine gr. 3. ❖ Prva 2 ciklusa v eskalacijski roki je manj hipertenzije, utrudljivosti, SRN in driske. 1. alternativni način odmerjanja regorafeniba ❖ 80 mg odmerek varen in učinkovit alternativni način za uvedbo; večje število bolnikov na ta način dobi 3. cikel zdravljenja, ki ga bolje tolerirajo. V eskalacijski roki dobi več bolnikov nadaljno terapijo kot v standarni - višje mOS v eskalacijski skupini Bekaii-Saab T et al. Clin Colorectal Cancer, Volume 18, Issue 1, e117 - e129 32 Konsenz ekpertov 2019 ❖ Alternativne sheme odmerjanja niso odobrene 1 ❖ Prekiniti zdravljenje pri resnih ali življenje ogrožajočih NU gr ≥ 3, simptomatski hipertenziji gr ≥2, ali SRN gr 2, ki ne izzveni v 1 tednu po redukciji odmerka. Ponovna uvedba regorafeniba: odmerek zmanjšati za 40 mg 2 ❖ Prekiniti zdravljenje, če bolnik odmerka 80 mg ne tolerira ali v primeru življenje ogrožajoče hepatotoksičnosti 2 ❖ Kontrole: 1. in 2. ciklus– kontrola na 1 ali 2 tedna, nato na 4 tedne 1 1. Bekaii-Saab T et al. Clin Colorectal Cancer, Volume 18, Issue 1, e117 - e129 2. Stivarga ® SmPC 2. alternativni način odmerjanja regorafeniba pri starejših Petrioli in sod: ❖ bolniki 75 > let (n= 23) ❖ Shema: 2 tedna na terapiji, 1t premora ❖ Zmanjšana izpostavljenost regorafenibu in metabolitom ❖ Začetna doza: fit bolniki 160 mg, 120 mg krhki bolniki z eno spremljajočo boleznijo in 80 mg bolniki z 2 spremljajočima boleznima in PS 2 Petrioli et al. Clinical Colorectal Cancer, Vol. 17, No. 4, 307-12, 2018 Mross K et al. Clin Cancer Res. 2012 May 1;18(9):2658-67 33 Učinkovitost in varnost ❖ DCR po 2 mesecih 52.2 % (31.6-72.6) ❖ PFS 4.8 meseca (3.8-6.3) ❖ OS 8.9 meseca (6.9-10.6) ❖ NU: večinoma gr ≤2, med gr. 3 najpogostejša SRN (9%) in utrujenost (9%) Metaanaliza NU zdravljenja CRC, GIST z regorafenibom ❖ NU pogostejši pri starejših > 65 let ❖ >> pri odmerku 160 mg (p = 0,001), ni pa značilne korelacije pri 120 in 80 mg Xie G. et al. Adv Ther (2019) 36: 1986-98 34 Trifluridin/tipiracil ≠ 5-FU Trifluridin tipiracil ❖ Prednost: presnova ne gre prek DPD ❖ Manj kardiotoksičnosti (0,5%; vs 1,2-18% 5-FU) 1 ❖ Kriteriji za odmerjanje in prilagajanje 2 ❖ NUZ: ugodejši profil - razen hematološki NU (nevtropenija ≥ gr. 3 - 38 %, febrilna nevtropenija 4%), driska (32%, gr.≥ 3: 3%), navzea (48%; gr. ≥3: 2%), slabši apetit (39%; gr. ≥3: 4%), utrujenost (35% gr. ≥ 3: 4%) 3 … 1. Keramida K et al. J Gastrointest Oncol. 2019 Aug; 10(4): 797–80 2. Lonsurf SPC 3. Lee JJ, Chu E. Clin Colorectal Cancer. 2017 Jun; 16(2): 85–92 35 Konsenz ekpertov ❖ Kontrola hemograma 1. in 15. dan ❖ Kontrola med 1 in 2 ciklom na 1 ali 2 tedna, nato na 4 tedne ❖ Po nevtropeniji - rastni faktorji za granulocite Bekaii-Saab T et al. Clin Colorectal Cancer, Volume 18, Issue 1, e117 - e129 36 Novosti v personalizaciji zdravljenja bolnikov z rakom debelega črevesa in danke 9.šola tumorjev prebavil 22.11.2019 Doc.dr.Martina Reberšek, dr.med. Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Bolnik Bolezen Personalizirana odločitev o zdravljenju Zdravljenje RAS BRAF Lokacija tumorja Tumorsko breme Zasevki QoL Učinkovitost Tolerabilnost Udobje Socioekonomski dejavniki Starost Sočasne bolezni PS Funkcionalnost organov 37 CRC subtypes multi-omics “Biomarkerji” Molekularni biomarkerji: • Somatske mutacije: R A S, B R A F, P I K C A, HER-2, EGFR, PTEN, AREG/EREG, VEGF • MSI • Farmakogenomski markerji: DPD, UGT1A1, ERCC1, TS Lokacija tumorja Mikrobiom 38 1. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016;27:1386–1422; 2. NCCN clinical practice guidelines; Colon Cancer, Version 2.2016. Available at www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf. Last accessed May 2016. RAS DPD BRAF MSI UGT1A1 ERCC1 TS/ TSER PIK3CA PTEN AREG/ EREG EGFR HER2 HER3 MET TGF-α/ 𝛃  Priporočila za rutinsko obravnavo (ESMO and NCCN)  Opcije za izbrano populacijo bolnikov (ESMO)  Določanje ki ni priporočeno za rutinsko obravnavo (ESMO and NCCN) AREG, amphiregulin; BRAF, rapidly accelerated fibrosarcoma B; DPD, dihydropyrimidine dehydrogenase; EGFR, epidermal growth factor receptor; ERCC1, excision repair cross-complementation group 1; EREG, epiregulin; HER, human epidermal growth factor receptor; MET, mesenchymal-epithelial transition factor receptor; MSI, microsatellite instability; PIK3CA, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha; PTEN, phosphatase and tensin homolog; RAS, rat sarcoma; TGF, transforming growth factor; TS, thymidylate synthase; TSER, thymidylate synthase promoter; UGT1A1, UDP glucuronosyltransferase 1 family polypeptide A1. Molekularni biomarkerji Lokalizacija tumorja Priporočila kliničnih smernic 1,2 39 NCCN 2018 8 RAS CRYSTAL raziskava III faze: izbira bolnikov na osnovi statusa biomarkerjev podaljša celokupno preživetje bolnikov zdravljenih s cetuksimabom + FOLFIRI HR=0.69 (0.54–0.88) p=0.0024 Δ = 8.2 mesecev HR=0.796 (0.67–0.95) p=0.0093 HR=0.878 (0.77–1.00) p=0.0419 Δ = 3.5 mesecev Δ = 1.3 mesecev 1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011–2019; 2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692–700; 3. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:1023–1034; 4. Erbitux ® SmPC June 2014; 5. Vectibix ® SmPC February 2015. Cetuximab + FOLFIRI (n=178) FOLFIRI (n=189) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months 54 42 48 18 6 12 24 30 36 28.4 20.2 0 Months 54 42 48 23.5 20.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 18 0 6 12 24 30 36 Months 54 42 48 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 18 0 6 12 24 30 36 OS estimate 19.9 18.6 Cetuximab + FOLFIRI (n=599) FOLFIRI (n=599) Cetuximab + FOLFIRI (n=316) FOLFIRI (n=350) RAS wt 2 KRAS exon 2 wt 1 ITT (vsi) 1 40 Vloga MSI Imunoterapija z zaviralci imunskih kontrolnih točk- monoterapija Le DT, et al.PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-20. Vloga MSI Imunoterapija z zaviralci imunskih kontrolnih točk-kombinacija Overman MJ, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair–Deficient/Microsatellite Instability–High Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 36:773-779. 41 HER 2+ status (1) - trastuzumab+lapatinib Sartore-Bianchi A, et al.. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 738–46 HER 2+ status (2) - trastuzumab+pertuzumab Hainsworth JD, et al., Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. J Clin Oncol 36:536-542. 42 mt B R A F - vemurafenib mono Hainsworth JD, et al., Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study. J Clin Oncol 36:536-542. mt B R A F - dabrafenib+trametinib Ryan B, et al. Combined BRAF and MEK Inhibition With Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600–Mutant Colorectal Cancer. J Clin Oncol 33:4023-4031. 43 mt B R A F - dabrafenib+trametinib+ panitumumab Atreya CE, et al. Updated efficacy of the MEK inhibitor trametinib (T), BRAF inhibitor dabrafenib (D), and anti- EGFR antibody panitumumab (P) in patients (pts) with BRAF V600E mutated (BRAFm) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2015:33 (suppl; abstr 103). JCO 2015: D+P vs T+P vs D+T+P mt B R A F - BEACON: enkorafenib+binimetinib+cetuksimab Van Cutsem E, et al. Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E– Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study. J Clin Oncol 37:1460-1469. 44 mt B R A F -BEACON- PFS in OS Van Cutsem E, et al. Binimetinib, Encorafenib, and Cetuximab Triplet Therapy for Patients With BRAF V600E– Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Safety Lead-In Results From the Phase III BEACON Colorectal Cancer Study. J Clin Oncol 37:1460-1469. TRK genske fuzije -larotrektinib Drilon A, et al Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion– Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018;378:731-9. 45 TRK genske fuzije -larotrektinib- ORR+ PFS Drilon A, et al Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion– Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018;378:731-9. NCCN 2019- sistemsko zdravljenje mCRC (1) 46 NCCN 2019- sistemsko zdravljenje mCRC (2) NCCN 2019- sistemsko zdravljenje mCRC (3) 47 NCCN 2019- sistemsko zdravljenje mCRC (4) 2019 RAS/BRAF testiranje ob diagnozi Tekoča biopsija za monitoring? CMS podtipi CMS1 MSI Immune CMS2 Canonical CMS3 Metabolic CMS4 Mesenchymal RAS BRAF 2014 2017 Lokacija tumorja Novi biomarkerji MSI Nove kombinacije 48 LOKACIJA TUMORJA 1–4 Tumor location – a master prognostic factor Right-sided (proximal) colon cancer 1 • More common in women • Microsatellite instability • Derived from mid-gut R A S K R A S P IK 3 C A A P C T P 5 3 K R A S H E R 2 A P C T P 5 3 K R A S R A S M S I B R A F P IK 3 C A P T E N Left-sided (distal) colon cancer 1 • More common in men • Chromosomal instability • Derived from hind-gut Figure from Salem ME, et al. Oncotarget 2017;8:86356–86368. 5 mCRC, metastatic colorectal cancer. 1. Kim SE, et al. World J Gastroenterol 2015;21:5167–5175; 2. Venook A, et al. ESMO 2016 (Oral Presentation); 3. Dan Aderka. ESMO 2017 (Merck Satellite Symposium); 4. Venook A, et al. JAMA 2017;317:2392–2401; 5. Salem ME, et al. Oncotarget 2017;8:86356–86368. Slide 41 49 +8.4 months HR=0.70 (p=0.004) TWO LARGE PHASE III 1 ST -LINE TRIALS DEMONSTRATE UNPRECEDENTED OS BENEFIT OF CETUXIMAB + CT VS BEVACIZUMAB + CT IN LEFT-SIDED RAS WT MCRC* †‡1–4 1. Stintzing S, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3508); 2. Venook A, et al. ESMO 2016 (Oral Presentation); 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075; 4. Venook A, et al. JAMA 2017;317:2392–2401. *Retrospective analysis of patients with left-sided RAS wt mCRC. † FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving overall response rate (ORR) based on investigators’ read in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC. 3 ‡ The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving overall survival in the cetuximab + CT arm vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC. 4 CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; OS, overall survival. Phase III FIRE-3* †1 Cetuximab + FOLFIRI (n=158) 36.4 month s Median OS (months) 0 10 20 30 40 Bevacizumab + FOLFIRI (n=149) 28.0 month s Graph created using data from Stintzing S, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3508). +6.7 months HR=0.77 (p=0.04) TWO LARGE PHASE III 1 ST -LINE TRIALS DEMONSTRATE UNPRECEDENTED OS BENEFIT OF CETUXIMAB + CT VS BEVACIZUMAB + CT IN LEFT-SIDED RAS WT MCRC* †‡1–4 1. Stintzing S, et al. ASCO 2018 (Abstract No. 3508); 2. Venook A, et al. ESMO 2016 (Oral Presentation); 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075; 4. Venook A, et al. JAMA 2017;317:2392–2401. *Retrospective analysis of patients with left-sided RAS wt mCRC. † FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving overall response rate (ORR) based on investigators’ read in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC. 3 ‡ The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving overall survival in the cetuximab + CT arm vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC. 4 Phase III CALGB/SWOG 80405* ‡2 Cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI (n=173) 39.3 month s Median OS (months) 0 10 20 30 40 Bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI (n=152) 32.6 month s Graph created using data from Venook A, et al. ESMO 2016 (Oral Presentation). 50 Benefit of 1 st -line cetuximab + CT* is confirmed by independent pooled and meta- analyses 1,2 Holch meta-analysis of 1 st -line anti-EGFR vs anti-VEGF in left-sided RAS wt mCRC 1 Trial OS HR (95% CI) p-value CALGB/SWOG 80405 † (n=325) 0.77 (0.59–0.99) FIRE-3 ‡ (n=306) 0.63 (0.48–0.85) PEAK (n=107) 0.84 (0.22–3.27) Summary (fixed effects) 0.71 (0.58–0.85) 0.0003 Summary (random effects) 0.71 (0.58–0.85) 0.0003 Heterogeneity: I 2 =0% (95% CI: 0–95.1) p=0.575 (chi-squared test) Favors anti-EGFR 0.25 1.0 3.0 OS HR (95% CI) Favors anti-VEGF 86% of patients treated with anti-EGFR agents received cetuximab Supported by the Arnold pooled analysis: (OS HR 0.75 [0.67–0.84], p<0.001) 2 *CT regimens were FOLFOX/FOLFIRI. † The CALGB/SWOG 80405 study did not meet its primary endpoint of significantly improving OS in the cetuximab + CT arm vs bevacizumab + CT arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC. 3 ‡ FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving ORR based on investigators’ read in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC. 4 Cetuximab is indicated for the treatment of patients with EGFR-expressing, RAS wt mCRC in combination with irinotecan-based CT, in 1 st line in combination with FOLFOX and as a single agent in patients who have failed oxaliplatin- and irinotecan-based therapy and who are intolerant to irinotecan. 5 CI, confidence interval. • 1. Figure adapted from Holch JW, et al. Eur J Cancer 2017;70:87–98; 2. Arnold D, et al. Ann Oncol 2017;28:1713–1729; 3. Venook A, et al. JAMA 2017;317:2392–2401; 4. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075; 5. Erbitux EU SmPC, May 2019. ORR FAVORS ANTI-EGFR + CT FOR LEFT- AND RIGHT-SIDED TUMORS Arnold D, et al. Ann Oncol 2017;28:1713–1729. *CT regimens were FOLFOX/FOLFIRI. OR, odds ratio; ORR, overall response rate. FIRE-3 – Left 1.4 [0.9–2.2] FIRE-3 – Right 1.1 [0.5–2.6] PEAK – Left 1.3 [0.7–2.5] PEAK – Right 1.8 [0.6–5.4] CALGB/SWOG 80405 – Left 1.6 [1.2–2.3] CALGB/SWOG 80405 – Right 1.1 [0.6–2.0] Total Left 2.12 [1.77–2.55] Total Right 1.47 [0.94–2.29] Trial OR [95% CI] Odds ratio Favors CT* Favors CT* + anti-EGFR 0.0 0.1 0.5 1.0 2.0 5.0 10.0 51 NCCN priporočila glede na lokacijo tumorja CMS (Consensus Molecular Subtype) klasifikacijski sistem • CMS (Consensus Molecular Subtype) klasifikacijski sistem vključuje številne molekularne markerje rKRR 1,2 • Molekularne karakteristike rKRR se razlikujejo glede na lokalizacijo primarnega tumorja 2,3 CMS1 MSI Immune 14% MSI, CIMP high, hypermutation BRAF mutations Immune infiltration and activation Worse survival after relapse CMS2 Canonical 37% SCNA high WNT and MYC activation CMS3 Metabolic 13% Mixed MSI status, SCNA low, CIMP low KRAS mutations Metabolic deregulation CMS4 Mesenchymal 23% SCNA high Stromal infiltration, TGF b activation, angiogenesis Worse relapse-free and overall survival 1.00 0.75 0.50 0.25 0 Right Left Rectum Proportion n=2,641 1. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016;27:1386–1422; 2. Guinney J, et al. NatMed 2015;21:1350–1356; 3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300–308. 52 33 Deleži CMS skupin glede na lokacijo primarnega CRC 1,2 ↓ BRAF mt = KRAS* mt ↓ ERCC1 ↓ TS ↓ VEGFR2 ↓ BRAF mt = KRAS* mt ↑ ERCC1 ↑ TS ↑ VEGFR2 ↑ BRAF mt = KRAS* mt ↓ ERCC1 ↓ VEGFR2 ↑ MSI-high ↑ CIMP high This figure has been created for illustrative purposes only using data from: 1. Maus MK, et al. Pharmacogenomics J 2015;15:354–362; 2. Guinney J, et al. Nat Med 2015;21:1350–1356. *No extended RAS mutation analysis was reported. Analysis of FFPE tumor samples from 431 patients with advanced CC. ERCC1, excision repair cross complement group 1 (low levels associated with sensitivity to platinum chemotherapy agents); FFPE, formalin-fixed paraffin-embedded; TS, thymidylate synthase (low levels associated with sensitivity to fluoropyrimidines); VEGFR2, vascular endothelial growth factor receptor 2. Desnostranski tumorji so povezani z: • BRAF mutacijami • Hipermetilacijami • Močno regulirajo izražanje velikega števila genov, kot so EREG in AREG • Izrazitimi vzorci izražanja genov • „Consensus molecular subtypes“ (CMS) 1 & 3 Desni kolon Levi kolon Rektum 31% 19% 24% . 26% . 15% 31% 51% 3% . 9% 10% 27% 56% CMS1 CMS2 CMS3 CMS4 Molekularni podtipi CRC - celokupno preživetje 1 Celokupno preživetje glede na CMS skupine* 1. Guinney J, et al. NatMed 2015;21:1350–1356. CMS, Consensus Molecular Subtype. *Central repository of 18 data sets (n=4151). Cox Proportional Hazards modelling performed in the aggregated data sets after confirming proportionality of hazards across patient cohorts. OS models included all stage I–IV patients CMS1 MSI Immune CMS2 Canonical CMS3 Metabolic CMS4 Mesenchymal 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 12 24 36 48 60 72 Time (months) Number at risk 2129 1842 1623 1442 1237 1009 767 HR (95% CI) p-value CMS4 vs CMS1 1.55 (1.19–2.01) 1.03 x 10 –03 CMS4 vs CMS2 1.94 (1.58–2.36) 6.85 x 10 –11 CMS4 vs CMS3 1.72 (1.27–2.23) 1.06 x 10 –04 Log Rank p-value: 3.55 x 10 –10 n=2129 Proportion event-free 53 Fontana E, et al. Context matters—consensus molecular subtypes of colorectal cancer as biomarkers for clinical trials. Annals of Oncology 30: 520–527, 2019 Fontana E, et al. Context matters—consensus molecular subtypes of colorectal cancer as biomarkers for clinical trials. Annals of Oncology 30: 520–527, 2019 54 Okita A, et al. Consensus molecular subtypes classification of colorectal cancer as a predictive factor for chemotherapeutic efficacy against metastatic colorectal cancer . Oncotarget, 2018, Vol. 9, (No. 27), pp: 18698-18711. Okita A, et al. Consensus molecular subtypes classification of colorectal cancer as a predictive factor for chemotherapeutic efficacy against metastatic colorectal cancer . Oncotarget, 2018, Vol. 9, (No. 27), pp: 18698-18711. 55 Lenz HJ.Impact of Consensus Molecular Subtype on Survival in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Results From CALGB/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol 2019,37;22:1876-1885. Aderka D, et al. Explaining the unexplainable: discrepancies in results from the CALGB/SWOG 80405 and FIRE-3 studies. Lancet Oncol 2019; 20: e274–83. 56 Oxaliplatin (75%) Irinotecan (100%) Median Overall Survival 1 CMS3 26.8 15.1 16.6 18.6 CALGB/SWOG 80405* FIRE-3 † Cetuximab Bevacizumab Cetuximab Bevacizumab CMS1 11.7 22.5 17.9 13.1 CMS4 30.8 32.7 40.1 21.1 CMS2 42.0 36.0 38.3 29.1 ? Most effective 1 st -line combination 1 FOLFOX + Bevacizumab FOLFIRI/FOLFOX + Cetuximab FOLFOX + Cetuximab FOLFIRI + Cetuximab The CMS classification seems to be predictive of the most effective 1 st -line chemotherapy + biological combination that achieves the longest survival for each CMS tumor subtype 1 1 Choosing the best 1 st- line combination for a CMS tumor subtype can double the survival of the patient or increase the median survival by almost a year 1 3 4 It seems that the CMS classification is a unique and most comprehensive ‘personalized approach’ which may guide the CRC treatment 1 The dramatic life prolongation is obtained not by a ‘new drug’ but by simple optimization of the combinations of established drugs to obtain benefit according to the CMS prediction 1 5 86% 6 FINAL CONCLUSION: cetuximab is part of the 1 st -line ‘best’ combination in 86% of the CRC tumors while bevacizumab is in 14% 1 1. Aderka D, et al. Lancet Oncol 2019;20:e274–283; 2. Venook AP, et al. JAMA 2017;317:2392–2401; 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075. Each CMS tumor has a di f f e r e nt ‘best 1 st -line combination’ further demonstrating that the era of ‘one treatment fits all’ – is over! 2 Zaključki (1)….2019 • wt R A S anti-EGFR • mt B R A F BRAF+ MEK+ anti- EGFR, BRAF + KT(irinotekan) + anti- EGFR • MSI- H anti- PD-1 mono, anti- PD- 1 + anti- CTLA-4 • HER- 2 anti- HER 2 kombinacija • TRK genske fuzija NTRK inhibitorji 57 Zaključki (2)….2019….. • Lokacija primarnega tumorja- sistemska terapija: - wtRAS/wtBRAF levi kolon: KT+anti-EGFR - wtRAS/wtBRAF desni kolon: ? • CMS podtipi sistemska terapija? “CMS klasifikacija trenutno predstavlja najboljši opis tumorske heterogenosti raka debelega črevesa in danke na ravni izražanja genov in predstavlja napredek v personalizirani medicini.” 58 N a s l o v ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE 9. Šola tumorjev prebavil 22. 11. 2019, Ljubljana, Slovenija Marija Ignjatović, dr. med AGENDA  Splošne informacije  Stadij II  Stadij III  Pravi čas za adjuvantno kemoterapijo (adj. KT)  Kaj ne smemo narediti? 59  Incidenca: 3. najpogostejši malignom  Mortaliteta: 2. najpogostejši malignom zaradi katerega umrejo bolniki  upada v bolj razvitih državah! (presejalni program, boljše zdravljenje raka debelega črevesa in danke)  Presejalni program RAK DEBELGA ČREVESA IN DANKE (RDČD) Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394-424; Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, et al. Gut. 2017;66:683-691 60 SKUPINA 1 • Ni mikrometastatske bolezni v času operativnega zdravljenja • RDČ se ne bo ponovil, ne glede na zdravljenje z adj. KT SKUPINA 2 • Mikrometastatska bolezen je prisotna v času operativnega zdravljenja • Adj. KT bo uničila mikrometastaze SKUPINA 3 • Mikrometastatska bolezen je prisotna v času operativnega zdravljenja • Adj. KT ne bo uničila mikrometastaz BOLNIKI Z ZGODNJIM RDČ STADIJ I STADIJ III STADIJ II Varghese A. Clin Colon Rectal Surgery 2015;28:256-261 AGENDA  Splošne informacije  Stadij II  Stadij III  Pravi čas za adjuvantno kemoterapijo (adj. KT)  Kaj ne smemo narediti? 61 ˝the role of adjuvant therapy in stage II CRC remains an area of great controversy despite multiple clinical trials and meta-analyses. Questions remain not only about which patients will benefit from treatment but also what chemotherapy to use if adjuvant chemotherapy is recommended˝. Varghese A. Clin Colon Rectal Surgery 2015;28:256-261 KAKO IZBRATI PRAVEGA BOLNIKA ZA adj. KT  Fizična zmogljivost  Pridružene bolezni  Kliničnopatološki rizični dejavniki  Molekularne lastnosti tumorja 62 RIZIČNI DEJAVNIKI (RD)  Klinični RD  Perforacija  Obstrukcija  Kirurški RD  < 12 odstranjenih limfnih bezgavk (LN)  Patološki RD  G3  Limfovaskularna invazija (LVI)  Perinevralna invazija (PNI) NIZKO rizična skupina VISOKO rizična skupina T3 T4 Brez perforacije Perforacija Brez obstrukcije Obstrukcija ≥ 12 LN < 12 LN G1, G2 G3 Brez LVI LVI Brez PNI PNI BREZ adj. KT ZA adj. KT MMR KOT MOLEKULARNI FAKTOR Sargent et al. J Clin Oncol. 2010;3219-3226 dMMR pMMR PROGNOZA boljša slabša OBČUTLJIVOST NA FLUOROPIRIMIDINE (FP) ne da IZID ZDRAVLJENJA S FLUOROPIRIMIDINI slabši boljši 63 Kaj, če ima bolnik z dMMR tumorjem dva ali več RD (T4b, perforacija)? SPREMLJANJE NIZKO RIZIČNI VISOKO RIZIČNI, dMMR ADJ. KT VISOKO RIZIČNI, pMMR SPREMLJANJE ZA VEČINO BOLNIKOV ADJ. KT SAMO ZA IZBRANE BOLNIKE 64 ˝the role of adjuvant therapy in stage II CRC remains an area of great controversy despite multiple clinical trials and meta-analyses. Questions remain not only about which patients will benefit from treatment but also what chemotherapy to use if adjuvant chemotherapy is recommended˝. Varghese A. Clin Colon Rectal Surgery 2015;28:256-261 8-letna absolutna dobrobit 5.4% MOSAIC klinična študija FP ZADOSTUJEJO (pMMR) Sargent D. et al. J Clin Oncol. 2009; 29:872-877; Tournigand C. et al. J Clin Oncol 2015;33:4176-4187 65 SPREMLJANJE NIZKO RIZIČNI VISOKO RIZIČNI, dMMR ADJ. KT VISOKO RIZIČEN, pMMR SPREMLJANJE ZA VEČINO BOLNIKOV ADJ. KT SAMO ZA IZBRANE BOLNIKE Samo FP 6 mesecev KATERA KT? REZISTENTNI NA FP! HR, dMMR in OKSALIPLATIN Ni prospektivnih randomiziranih raziskav, samo retrospektivne analize MOSAIC (posodobljeni podatki po 10- letnem spremljanju) ˝for patients who have dMMR tumors and HR features, we suggest the use of an oxaliplatin- based regiment rather than fluoropyrimidines alone˝ André T et al. J Clin Oncol 2015; 66 Results: DFS Comparison by Regimen IDEA:International Durations Evaluation of Adjuvant Cht. In HR stage II CRC SPREMLJANJE NIZKO RIZIČNI XELOX 3 mesece FOLFOX 6 mesecev ADJ. KT SAMO ZA IZBRANE BOLNIKE ZA OSTALE SPREMLJANJE VISOKO RIZIČNI, dMMR Samo FP 6 mesecev ADJ.ChT HIGH RISK, pMMR 67 AGENDA  Splošne informacije  Stadij II  Stadij III – ni tako kompliciran  Pravi čas za adjuvantno kemoterapijo (adj. KT)  Kaj ne smemo narediti? Adj. KT je standarno zdravljenje vseh bolnikov z RDČD stadija III 68 8-letna absolutna dobrobit 10.3% ADJ. KT NA BAZI FP Sargent D. et al. J Clin Oncol. 2009; 29:872-877 FOLFOX ali XELOX 6 mesecev André T et al. J Clin Oncol 2015; Yothers G et al. J Clin Oncol 2011; Schmoll HJ et al. J Clin Oncol 2015. KL. ŠTUDIJA ŠT. BOL. STADIJ EKSPERIMENTALNA VS KONTROLNA skupina FOLLOW UP REZULTATI HR (p) OS (abs.ben.) MOSAIC 2246 III/II FOLFOX vs bFU 6 months 10 DFS 10 OS 62% vs 54% 67.1% vs 59% 0.79 (0.007) 0.80 (0.016) 8.1 % NSABP-C07 2407 III/II FLOX vs bFU 6 months 5-DFS 5 OS 69% vs 65% 80% vs 78% 0.80 (0.0038) 0.82 (0.002) 2% XELOXA 1886 III CAPOX vs bFU 6 months 7 DFS 7 OS 63% vs 56% 73% vs 67% 0.80 (0.004) 0.83 (0.04) 6% 69 Increases with worsening prognosis André T et al. J Clin Oncol 2015. POLINEVROPATIJA IN OKSALIPLATIN KL. ŠTUDIJA PNP G3 MOSAIC 12% NSABP-C07 8.2% XELOXA 11% André T et al. J Clin Oncol 2015; Yothers G et al. J Clin Oncol 2011; Schmoll HJ et al. J Clin Oncol 2015. 70 Lahko zdravljenje z ADJ. KT (FP + oksaliplatin) traja manj kot 6 mesecev??? IDEA:International Durations Evaluation of Adjuvant Cht. In stage III CRC Grothey A et al. N Engl J Med 2018. 71 XELOX FOLFOX NIZKO RIZIČNI 3 MESECE 3 do 6 mesecev VISOKO RIZIČNI 3 do 6 mesecev 6 MESECEV Grothey A et al. N Engl J Med 2018. 72 AGENDA  Splošne informacije  Stadij II  Stadij III – ni tako kompliciran  Pravi čas za adjuvantno kemoterapijo (adj. KT)  Kaj ne smemo narediti? KDAJ JE NAJBOLJŠE ZAČETI Z ADJ. KT? Biagi JJ et al. JAMA 2011; Acrk et al, Eur J Cancer 2015 73 KDAJ JE NAJBOLJŠE ZAČETI Z ADJ. KT?  4 do 8 tednov po operativnem zdravljenju!  Daljši čas do začetka adj. KT, slabše preživetje  Bolnik: pooperativni zapleti, pridružene bolezni  Problem zdravstvenega sistema: čakalne dobe,… AGENDA  Splošne informacije  Stadij II  Stadij III – ni tako kompliciran  Pravi čas za adjuvantno kemoterapijo (adj. KT)  Kaj ne smemo narediti? 74 NE ZDRAVITE VAŠE BOLNIKE  Z adj. KT, ki je na osnovi irinotekana  Adj. KT + zaviralec angiogeneze/EGFR inhibitor ADJ. KT pri RDČD • Začeti 4 do 8 tednov po operaciji • Stadij II • ADJ. KT NI standard zdravljenja za vse bolnike • Visoko rizični, pMMR: kapecitabin ali 5FU, 6 mesecev • Visoko rizični, dMMR: samo za izbrane bolnike, XELOX 3 mesece ali FOLFOX 6 mesecev • Stadij III • Je standard zdravljenja za vse bolnike • Nizko rizični, XELOX 3 mesece • Visoko rizični, XELOX ali FOLFOX 6 mesecev • Kapecitabin 6 mesecev (če niso primerni za zdravljenje v kombinaciji z oksaliplatinom) 75 Totalno neoadjuvantno zdravljenje raka danke Vaneja Velenik Standardna KRT • Standardna KRT • 45-54 Gy • 5-FU/kapecitabin • Interval do operacije Izid zdravljenja zelo različen Delež pCR 15-20% prognostično ugodnejši Ohranitev organa 70% celokupno preživetje Problem = oddaljeni zasevki kljub adjuvantni KT 76 Standardna KRT Delež pCR 15-20% prognostično ugodnejši Ohranitev organa? 70% celokupno preživetje Problem = oddaljeni zasevki kljub adjuvantni KT Povečamo odgovor tumorja Več bolnikov bo primernih za ohranitev organa Zgodnejša aplikacija sistemske KT Boljši onkološki izhod bolezni? Totalno neoadjuvantno zdravljenje • Kombinacija predoperativne (K)RT s predoperativno KT namesto pooperativne Katero zaporedje terapij? Najprej KT ali najprej RT? Dvojni cilj: 1. Komplianca na zdravljenje 2. Izhod bolezni (ohranitev organa, DFS) 77 KT + KRT ali RT + KT Najprej KT Najprej RT • Španska GCR-3 raziskava (n=108) • 4x CAPOX + CRT (CAPOX) • CRT (CAPOX) + adj. 4x CAPOX • EXPERT raziskava (n=105) • 4x CAPOX + CRT (cape) + adj cape • EXPERT-C raziskava (n=165) • 4x CAPOX+cet + CRT (cape+cet) + adj. CAPOX+cet • 4xCAPOX + CRT (cape) + adj.4xCAPOX • Garcia-Aguilar (n=259) • CRT (5-FU)+adj. 8x mFOLFOX6 • CRT (5-FU)+2x mFOLFOX6+adj.6x mFOLFOX6 • CRT (5-FU)+4x mFOLFOX6+adj. 4x mFOLFOX6 • CRT (5-FU)+6x mFOLFOX6+adj. 2x mFOLFOX6 • Poljska II raziskava (n=515) • Kratek RT + 3xFOLFOX4 • KRT (5-FU/Oxali) 78 Najprej KT ZA • Zgodnje zdravljenje mikrometastaz • Večja komplianca na zdravljenje s KT • 1 Španska GCR-3: 94% • 2 EXPERT: 87% • 3 EXPERT-C: 94% • PROTI • Možnost slabše compliance na kasnejšo KRT • Možna indukcija pospešene repopulacije in zato slabša učinkovitost KRT 4 1 Fernandez-Martos et al. Ann Oncol 2015 2 Chua et al. Lancet Oncol 2010 3 Dewdney et al. JCO 2012 4 Glynne-Jones et al. Br J Cancer 2006 Najprej RT ZA • Ni indukcije pospešene repopulacije z uvodno KT • Večja komplianca na KRT • Še vedno zgodnja uvedba sistemskega zdravljenja mikrometastaz • PROTI • Možnost slabše compliance na kasnejšo KT • 1 Garcia-Aguilar: 77%-81%-82% • 2 Poljska: 72% 1 Garcia-Aguilar et al. et al. Lancet Oncol 2015 2 Bujko et al. Ann Oncol 2016 79 Kaj pa izhod bolezni? Preživetje Najprej KT 5-L OS Španska GCR-3: 75% vs 78% (standardna roka) EXPERT (3L): 83% EXPERT-C: OS v roki s cet 5-L DFS Španska GCR-3: 62% vs 64% (standardna roka) EXPERT: 62% EXPERT-C: : DFS v roki s cet Najprej RT 5-L OS Garcia-Aguilar: NR Poljska (3L): 73% vs 65% (standardna roka) 5-L DFS • Garcia Aguilar: NR • Poljska (3L): 53% vs 52% (standardna roka) 80 Preživetje Najprej KT 5-L OS Španska GCR-3: 75% vs 78% (standardna roka) EXPERT-C: OS v roki s cet 5-L DFS Španska GCR-3: 62% vs 64% (standardna roka) EXPERT: 62% EXPERT-C: : DFS v roki s cet Najprej RT 5-L OS Garcia-Aguilar: NR Poljska: 73% • 5-L DFS • Garcia Aguilar: NR • Poljska: 53% vs 52% (standardna roka) Ni direktne primerjave Raziskave so se osredotočale na patološki izid Ni sklepa, katera strategija je boljša Popolni patološki odgovor Najprej KT Španska GCR-3: 13% vs 14% (standardna roka) EXPERT: 20% EXPERT-C: 11% vs 9% (standardna roka) Najprej RT Garcia-Aguilar: stand.roka 18% 2x mFOLFOX6 25% 4x mFOLFOX6 30% 6x mFOLFOX6 38% Poljska: 3xFOLFOX 16% vs 12% (standardna roka) 81 Popolni patološki odgovor Najprej KT Španska GCR-3: 13% vs 14% (standardna roka) EXPERT: 20% EXPERT-C: 11% vs 9% (standardna roka) Najprej RT Garcia-Aguilar: roka stand.roka 18%, 2x mFOLFOX6 25%, 4x mFOLFOX6 30%, 6x mFOLFOX 38% Poljska: 3xFOLFOX 16% vs 12% (standardna roka) Različne stopnje pCR: • heterogenost kohort bolnikov • heterogenost zdravljenja • različen časovni interval do operacije • ni randomizacije Nemogoče narediti zaključek Najprej KT Najprej RT vs Fokas et al. JCO 2019 (ahead of print) 82 Randomizacija Skupina A Skupina B Tedni Indukcijska KT 3x FOLFOX Konsolidacijska KT 3x FOLFOX Pavza Pavza Pavza Pavza KRT S 5-FU/Oxali KRT S 5-FU/Oxali T M E T M E Faza II raziskave z zasnovo “pick the winner” Hipoteza = porast deleža pCR na 25% po TNT v primerjavi s standardom, ki je 15% Najprej KT (N=156) Najprej RT (N=150) S KRT povezana G3 in 4 toksičnost 37% • Komplianca Polna doza RT: 91% Konkomitantni 5-FU: 78% Konkomitantni oxali: 76% Indukcijska KT: 92% • Delež pCR 17% (p = 0.210) S KRT povezana G3 in 4 toksičnost 27% • Komplianca Polna doza RT: 97% Konkomitantni 5-FU: 87% Konkomitantni oxali: 93% Konsolidacijska KT: 85% • Delež pCR 25% (p < 0.001) 83 Glavne ugotovitve: • Nižja toksičnost in višja komplianca, če je najprej RT • Sočasen 5-FU/oxali lahko prispeva k večji toksičnosti KRT in nižji komplianci (posebno po indukcijski KT) • Večja komplianca na indukcijsko KT, če je najprej KT v primerjavi s konsolidacijsko KT, če je najprej RT • Višji delež pCR, če je najprej RT • Vendar: interval, če je najprej RT = 90 dni vs 45 dni, če je najprej KT • Pretvorba višjega pCR v boljši onkološki izid? • Ni še podatkov • Slabša komplianca na konsolidacijo lahko vpliva na DFS Imamo zmagovalca! …………..????? • Različni TNT pristopi za različne cilje zdravljenja ali skupine bolnikov? Najprej RT, če želimo zmanjšanje tumorja Najprej KT, če obstoja visoko tveganje za mikrometastatsko bolezen • Potrebujemo dolgoročne rezultate! RT 84 • 10 raziskav z indukcijsko KT, 612 bolnikov • Vsaj 50% raziskav je vključevalo KRT z oxaliplatinom • pCR 21.8% (10-40%), R0 94.9% • lokalna ponovitev: 3.5% sistemska ponovitev: 20.6% 5L OS 74.4% 5L DFS 65.4% • 28 raziskav z indukcijsko ali konsolid. KT, 3579 bolnikov • pCR 22.4.8% (10-40%), R0 95% • lokalna ponovitev: 6% sistemska ponovitev: 21.5% 5L OS 74 % 5L DFS 65% TNT v Sloveniji – od 2016 85 TNT v Sloveniji – od 2016 Kombinacija indukcijske in konsolidacijske KT Skupaj 6 krogov KT (namesto 3-4 kot pri drugih) TNT v Sloveniji – od 2016 T4 EMVI + Elstramezorektalne lgl + N2 (2019) MRF+ (2019) Visoko tveganje za sistemsko ponovitev 86 TNT v Sloveniji – od 2016 pCR 17.5% (klasična th < 10%) Znižanje stadija N 77.7% Znižanje stadija bolezni 79.3%% TNT v Sloveniji – od 2016 IMRT tehnika (ostali 3D konformno-box) Hipofrakcionacija (22 x 1.9 Gy + SIB 22 x 2.1/2.2 Gy) (ostali 28-30x 1.8 Gy) % pCR 25.5% Znižanje stadija T 68% Znižanje stadija N 83% Znižanje stadija bolezni 87%% 87 TNT v Sloveniji – od 2016 CAO/ARO/AIO-12: najprej KT: 6.5 tednov najprej RT: 13 tednov% 8-10 tednov do op TNT v Sloveniji – od 2016 Stadij N (%) T2N2 1 (1.2) T3N1 24 (29.3) T3N2 27 (32.9) T4N0 1 (1.2) T4N1 6 (7.3) T4N2 23 (28) 82 pts • 53 M, 29 Ž • 59 let (33-74) • Na 0-15 cm od anorektalne zveze Spodnja in srednja tretjina: 81.7% Zgornja tretjina: 18.3% 88 Indukcijska KT 59 (71.9%) prejelo polni odmerek Indukcijska KT 17/82 (21%) brez toksičnosti 5/82 (6%) G3 89 Radiokemoterapija 82 (100%) prejelo celotno TD 65 (79.3%) prejelo polni odmerek KT Radiokemoterapija 20/82 (24%) brez toksičnosti 6/82 (7.3%) G3 90 Konsolidacijska KT 76 (92.7%) prejelo oba kroga 59 (71.9%) prejelo polni odmerek KT Konsolidacijska KT 48/82 (58.5%) brez toksičnosti 0/82 (0%) G3 91 Predoperativna zamejitev lokalnega stadija Kontrolni MRI ??? 41%?? (88% na OI) Operacija 75/82 (91.5%) bolnikov • 5 bolnikov cCR -odklonijo op • 1 bolnik cT2N0 – odkloni op, čez 1 leto zaradi ostanka op (pT1N0) • 1 smrt pred definitivno op 92 Operacija T M E • Srednji čas do op (od konca RTKT): 11 tednov • 28 kirurgov v 9 centrih (52% na OI) • Ohranitev sfinktra pri 83% (62/75) • Delež APE pri tumorjih spodnje tretjine: 43% (12/28) • Brez perioperativnih zapletov 72% (54/75) 75 Učinkovitost • pCR 22.7% (17/75) • Znižanje stadija T 68% (51/75) • Znižanje stadija N 90.7% (68/75) • Znižanje stadija TN 93.3% (70/75) • R0 94.7% (71/75) • Srednji čas do zapore stome 18 tednov (7-61 tednov) Pred zdravljenjem 93 Kompletni odgovor • cCR 6% • pCR 22.7% • skoraj pCR 8.5% Tehnika RT N (%) pCR P 3D konformno 34 (45.3) 4 (11.8) IMRT /VMAT SIB 41 (54.6) 13 (31.7) P= 0.04 58.5% MRF+ 5.3% R1 = 28.7% Kaj to pomeni za preživetje? • Neoadjuvant rectal (NAR) score • Na osnovi pN in downstaging T (cT v pT) • Regres bolezni je boljši napovednik OS kot pCR George TJ et al. Curr Colorectal Cancer Report 2015 NAR N (%) <8 31 (37.8) 8-16 30 (36.6) >16 14 (17.1) Srednja vrednost: 8.4 94 Ali bi izhodiščno klinično prognostično ugodnejše skupine imele dobrobit od TNT? Katero bi bilo pravo zaporedje modalitet? Tekočinska biopsija • cirkulirajoča tumorska DNA lahko usmerja sistemsko zdravljenje Corcoran et al. NEJM 2018 95 Kandidati za uvodno KT? • Visok nivo ctDNA v plazmi pred pričetkom zdravljenja (nad 75-im percentilom) pomeni višje tveganje za lokalno ali sistemsko ponovitev, krajši čas do ponovitve in slabše preživetje Schou et al. Ann Oncol 2018 Kandidati za konsolidacijsko KT? • ctDNA med neoadjuvantno KRT lahko potencialno identificira bolnike, pri katerih bo verjetno prišlo do razsoja • Pri precejšnjem deležu teh bolnikov pride do razsoja kmalu po zaključeni KRT Khakoo et al. Predstavitev na EACR-ESMO Joint Conderence on Liquid biopsies 2019 96 PREHABILITACIJA Erik Brecelj Onkološki inštitut ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL 22.11.2019 PREHABILITACIJA PREHABILITACIJA UKREPI, KI V ČASU DO OPERACIJE OPTIMIZIRAJO BOLNIKOVO FIZIČNO STANJE Z NAMENOM POSPEŠENEGA POOPERATIVNEGA OKREVANJA 97 PREHABILITACIJA PREHABILITACIJA • ni rehabiliatcija • ni samo fizična aktivnost pred operacijo PREHABILITACIJA • Standardne definicije prehabilitacije ni • fizična aktivnost • fizična aktivnost in prehranska podpora • trimodalno; prehranska priprava, fizične vaje in relaksacijske vaje za zmanjšanje strahu pred operacijo • obdobje trajanja prerehabilitacije; do 4 tedne naj bi zadostovalo za izvedbo prehabilitacije pri kolorektalnem raku 98 PREHABILITACIJA Preoperative physiotherapy for the prevention of respiratory complications after upper abdominal surgery: pragmatic, double blinded, multicentre randomised controlled trial. Boden I, Skinner EH, Browning L, Reeve J, Anderson L, Hill C, Robertson IK, Story D, Denehy L. BMJ. 2018 Jan 24 VPLIV PREOPERATIVNE FIZIOTERAPIJE NA POSTOPERATIVNE ZAPLETE • incidenca resp.zapletov je prepolovljena s fizioterapijo PREHABILITACIJA Bolniki redno dnevno izvajajo • fizično aktivnost (hoja, tek, kolesarjenje..) dvakrat dnevno po vsaj 30 min. • prenehati morajo s kajenjem • zmanjšati dnevno dozo zaužitega alkohola. POMEMBNA JE PREHRANSKA PODPORA 99 • postoperativno morbiditeto • mortaliteto • ležalno dobo • večji delež ponovnih hospitalizacij • višje stroške zdravljenja PODHRANJENI KIRURŠKI BOLNIKI IMAJO SIGNIFIKANTNO VIŠJO: SUBOPTIMALNI PREHRANSKI STATUS SLABŠI POSTOPERATIVNI POTEK PREHABILITACIJA Facts and data for perioperative nutrition screening and therapy American Society for Enhanced Recovery and Perioperative Quality Initiative Joint Consensus Statement on Nutrition Screening and Therapy Within a Surgical Enhanced Recovery Pathway. Anesth Analg. 2018 Jun;126(6):1883-1895 PREHABILITACIJA 100 Ann Surg Oncol. 2015 Dec;22 Suppl 3:S778-85. doi: 10.1245/s10434-015-4820-9. Epub 2015 Aug 19. Prevalence of Malnutrition Among Gastric Cancer Patients Undergoing Gastrectomy and Optimal Preoperative Nutritional Support for Preventing Surgical Site Infections. Fukuda Y 1 , Yamamoto K 2 , Prevalenca kirurških infekcij pri podhranjenih bolnikih PRAVILNA PREDOPERATIVNA PREHRANSKA PODPORA ZNIŽA INCIDENCO POSTOPERATIVNIH KIRURŠKIH INFEKCIJ PRI PODHRANJENIH BOLNIKIH PREHABILITACIJA PREHABILITACIJA PREHABILITACIJA Lahko izvjamo prehabilitacijo pri urgentnih bolnikih ? 101 PREHABILITACIJA Short term outcome after emergency and elective surgery for colon cancer. Sjo OH, Larsen S, Lunde OC, Nesbakken A. Colorectal Dis. 2009 Sep;11(7):733-9. PREHABILITACIJA PREHABILITACIJA MULTIMODALEN PROTOKOL PRI BOLNIKIH Z OBSTRUKCIJO KOLOREKTUMA • zmanjšanje simptomov zaradi obstrukcije • zmanjšanje distenzije črevesja • zmanjšanjem bolečine URGENTNA OPERACIJA ELEKTIVNA OPERACIJA 102 PREHABILITACIJA Bolniki z obstruktivnim tumorjem; • stadij 1: abdominalna bolečina, pretakanje vsebine črevesja, brez razširjenih vijug črevesja • stadij 2: abdominalna bolečina, izrazito pretakanje črevesne vsebine, segmentno razširjene vijuge črevesja • stadij 3: abdominalna bolečina, razširjen celoten ali večji del kolona • stadij 4: grozeča perforacija, sepsa ali perforacija Fahim M et al., Promising results of a new treatment in patients with bowel obstruction in colorectal surgery, EuropeanJournal of Surgical Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ejso.2019.10.011 PREHABILITACIJA Bolniki z obstruktivnim tumorjem; • stadij 1: brezcelulozna dieta glede na ocenjeno prehransko potrebo, laksativi • stadij 2: kompletna dieta s prehranskimi napitki, laksativi • stadij 3: totalna parenteralna prehrana z napitki, laksativi • • stadij 4; operacija !!! 103 PREHABILITACIJA Fahim M et al., Promising results of a new treatment in patients with bowel obstruction in colorectal surgery, EuropeanJournal of Surgical Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ejso.2019.10.011 SLEDENJE BOLNIKOV PREHABILITACIJA Bolniki z obstruktivnim tumorjem; • stadij 1: abdominalna bolečina, pretakanje vsebine črevesja, brez razširjenih vijug črevesja • stadij 2: abdominalna bolečina, izrazito pretakanje črevesne vsebine, segmentno razširjene vijuge črevesja PRIPRAVE TRAJAJO 3 DO 4 TEDNE 104 BOLNIKI NA TOTALNI PARENTERALNI PREHRANI (STADIJ 3) • čas od 7-14 dni je primeren za pripravo • koristnost predoperativne priprave s PN 7-14 dni je dokazan le pri izrazito podhranjenih bolnikih PREHABILITACIJA Bolniki z obstruktivnim tumorjem; PREHABILITACIJA URGENTNA OPERACIAJ 4 (7%) Laparoskopsa op. 42 (69%) Konverzija 2/42 (5%) Anastomoza 51 (84%) Fahim M et al., Promising results of a new treatment in patients with bowel obstruction in colorectal surgery, EuropeanJournal of Surgical Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ejso.2019.10.011 n=61 105 PREHABILITACIJA n=61 30-DNEVNA SMRTNOST 0 (0) Postoperativni zapleti 23 (38) Clavien Dindo klasifikacija Grade I 10 (16) Grade II 9 (15) Grade IIIA 1 (2) Grade IIIB 3 (5) Dehiscenca anastomoze 0 (0) Postoperativa hospitaizacija 9 (6–15) a . Fahim M et al., Promising results of a new treatment in patients with bowel obstruction in colorectal surgery, EuropeanJournal of Surgical Oncology, https://doi.org/10.1016/j.ejso.2019.10.011 PREHABILITACIJA ZAKLJUČKI PREHABILITACIJA • zmanjša postoperativne zaplete in smrtnost • omogoča odlog in pripravo bolnikov na operacijo • zmanjša potrebo po urgentnih operacijah • najpomembnejša je prehranka priprava • natančen protokol prehabilitacije ni izdelan 106 Kemoterapija pri jetrnih zasevkih raka debelega črevesa in danke Janja Ocvirk Ljubljana, 22.11.19 Role of neoadjuvant therapy in clearly R0 resectable CRLM  However, the majority of retrospective studies failed to demonstrate any overall survival (OS) benefits from neoadjuvant therapy – five-year OS rates ranged from 38.9% to 74% in patients who had pre- operative chemotherapy before liver resection, compared with 20.7 to 56% in patients who underwent upfront surgery Nigri G, Petrucciani N, Ferla F, La Torre M, Aurello P, Ramacciato G. Neoadjuvant chemotherapy for resectable colorectal liver metastases: what is the evidence? Results of a systematic review of comparative studies. Surgeon. 2015;13:83–90. [ 107 EORTC intergroup trial 40983  perioperative FOLFOX (folinic acid, fluorouracil, and oxaliplatin; 6 cycles before and 6 cycles after surgery) improved 3-year progression-free survival (PFS) modestly – 42.4% compared with 33.2% in surgery-only patients, an absolute 9.2% increase – at the cost of higher peri-operative morbidity (25% v s 16%). This did not translate into any overall survival benefit at a median follow-up of 8.5 years Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, Bechstein WO, Primrose JN, Walpole ET, Finch-Jones M, Jaeck D, Mirza D, Parks RW, Collette L, Praet M, Bethe U, Van Cutsem E, Scheithauer W, Gruenberger T EORTC Gastro- Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und-tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:1007–1016. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, Bechstein WO, Primrose JN, Walpole ET, Finch-Jones M, Jaeck D, Mirza D, Parks RW, Mauer M, Tanis E, Van Cutsem E, Scheithauer W, Gruenberger T EORTC Gastro-Intestinal Tract Cancer Group; Cancer Research UK; Arbeitsgruppe Lebermetastasen und–tumoren in der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (ALM-CAO); Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG); Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14:1208–1215. [PubMed] [Google Scholar]  A meta-analysis including 18 studies concurred neoadjuvant treatment, in general, did not offer PFS or OS advantage; however, it could improve survival in patients considered high risk of recurrence (pooled hazard ratio for 5- year OS = 0.69) Liu W, Zhou JG, Sun Y, Zhang L, Xing BC. The role of neoadjuvant chemotherapy for resectable colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;7:37277–37287. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] 108 CONVERSION CHEMOTHERAPY  A subset of patients with initially unresectable CRLM (around 15%-30% depending on the definition of unresectability) may be rendered resectable after conversion chemo-therapy. In a systematic review of 10 studies using different downsizing regimens, an objective radiological response was achieved in 64% (range 43%-79%) patients; 22.6% underwent macroscopically curative liver resection (most studies reported a range of 12.5%-45%) and R0 resection rate was 87%. The median OS and DFS after liver metastasectomy were 45 and 14 months respectively Lam VW, Spiro C, Laurence JM, Johnston E, Hollands MJ, Pleass HC, Richardson AJ. A systematic review of clinical response and survival outcomes of downsizing systemic chemotherapy and rescue liver surgery in patients with initially unresectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 2012;19:1292–1301. [PubMed] [Google Scholar]  The optimal regimen for conversion to operable disease remains unclear.  Standard doublet chemotherapy FOLFOX or FOLFIRI had conversion rates between 9% to 33%  FOLFOXIRI improved the secondary R0 resection rate from 12% to 36%, median PFS from 6.9 to 9.8 mo, and median OS from 16.7 to 22.6 mo; albeit at the cost of greater but manageable toxicity e . g., peripheral neuropathy and neutropenia Kanat O. Current treatment options for patients with initially unresectable isolated colorectal liver metastases. World J Clin Oncol. 2016;7:9– 14. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] Falcone A, Ricci S, Brunetti I, Pfanner E, Allegrini G, Barbara C, Crinò L, Benedetti G, Evangelista W, Fanchini L, Cortesi E, Picone V, Vitello S, Chiara S, Granetto C, Porcile G, Fioretto L, Orlandini C, Andreuccetti M, Masi G Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25:1670–1676. [PubMed] [Google Scholar] 109 Targeted therapy + ChT  Addition of targeted agents is recommended by guidelines, but there is no concrete supporting evidence.  In a large RCT, giving bevacizumab together with XELOX/ FOLFOX only moderately improved resectability (from 6.1% to 8.4%) and PFS (from 8 to 9.4 mo), but did not prolong OS.  According to a recent meta-analysis, the combination of bevacizumab and FOLFOXIRI offers more promising results – the R0 surgery conversion rate was 28.1%, and the median OS and PFS were 30.2 and 12.4 mo respectively Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, Koski S, Lichinitser M, Yang TS, Rivera F, Couture F, Sirzén F, Cassidy J. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008;26:2013–2019. [PubMed] [Google Scholar] Tomasello G, Petrelli F, Ghidini M, Russo A, Passalacqua R, Barni S. FOLFOXIRI Plus Bevacizumab as Conversion Therapy for Patients With Initially Unresectable Metastatic Colorectal Cancer: A Systematic Review and Pooled Analysis. JAMA Oncol. 2017;3:e170278. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] Targeted therapy + ChT  Multiple randomized trials have shown the addition of cetuximab to chemotherapy in RAS wild-type (WT) unresectable disease improved the R0 resection rate by 2-3 folds.  An increase in complete resection rate from 11 to 18%, however, did not translate into survival benefit in a meta-analysis. Kanat O. Current treatment options for patients with initially unresectable isolated colorectal liver metastases. World J Clin Oncol. 2016;7:9–14. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] Ye LC, Liu TS, Ren L, Wei Y, Zhu DX, Zai SY, Ye QH, Yu Y, Xu B, Qin XY, Xu J. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol. 2013;31:1931–1938. [PubMed] [Google Scholar] Petrelli F, Barni S Anti-EGFR agents for liver metastases. Resectability and outcome with anti-EGFR agents in patients with KRAS wild-type colorectal liver-limited metastases: a meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2012;27:997–1004. [PubMed] [Google Scholar] 110 Targeted therapy + ChT  Panitumumab, another anti-EGFR agent, has also been linked with greater likelihood of curative resection when added to FOLFOX (29% v s 17%) in K R AS- WT unresectable CRLM. Peeters M, Tabernero J, Douillard JY, Siena S, Davison C, Braun S, Sidhu R, Öhrling K. Resection rates and survival in patients with wild-type KRAS/NRAS metastatic colorectal cancer and liver metastases: data from the PRIME study. In: Eggermont AMM, editors. Abstract book for Markers in cancer: a joint meeting by ASCO, EORTC and NCI; 2013 Nov 7-9. Brussels, Belgium. Eur J Cancer. 2013;49 suppl 4:S17–18. [Google Scholar] 10 What is early tumor shrinkage? 1. Piessevaux H, et al. Ann Oncol. 2009;20:1375– 82. • On-treatment marker of response to treatment 1 • First suggested in 2009, on basis of rapid tumor shrinkage with cetuximab in a subset of patients in the BOND study 1 • Hallmark of tumor EGFR dependency and cetuximab sensitivity ET S Early Tumour Shrinkag e Tumor size (Sum of longest diameters of target lesion[s]) Baseline target lesion size 20% reduction ETS No ETS First radiographic evaluation Time ≥20% reduction in target lesion size at first radiographic evaluation 111 FIRE-3 analysis demonstrated significant correlation between ETS and OS in patients with RAS wt mCRC 1. Heinemann V, et al. Eur J Cancer 2015;51:1927 ‒1936; 2. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11); 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075. *FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving ORR in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC based on investigators’ read. 3 Cetuximab + FOLFIRI (n=157) Randomized Phase III FIRE-3* trial (RAS wt) 1,2 ETS ≥20% (49.1%) ETS ≥20% (68.2%) mOS=20.5 mOS=38.3 mOS=21.2 mOS=31.9 No ETS (31.8%) No ETS (50.9%) Bevacizumab + FOLFIRI (n=173) ∆OS=17. 8 ∆OS=10.7 Correlation between ETS and increased OS has been consistently observed in 1st line Phase III clinical trials 1. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:3764–3775; 2. Stintzing S, et al. ESMO 2014 (Abstract No. LBA11); 3. Douillard JY, et al. Eur J Cancer 2015;51:1231–1242; 4. Cremolini C, et al. Ann Oncol 2015;26:1188–1194; 5. Erbitux SmPC June/2014; 6. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075. *KRAS exon 2 wt population; Cetuximab is approved in patients with RAS wt mCRC. 6 Cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown. 5 **FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving ORR in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC based on investigators’ read. 6 †Not including the first four months after randomization. Trial Biomarker status Treatment regimen (n) OS, months ∆OS, months ETS <20% ETS ≥20% CRYSTAL 1 KRAS exon 2 wt* FOLFIRI + cetuximab (n=299) 18.6 30.0 11.4 FOLFIRI (n=332) 18.6 24.1 5.5 FIRE-3 **2 RAS wt FOLFIRI + cetuximab (n=157) 20.5 38.3 17.8 FOLFIRI + bevacizumab (n=173) 21.2 31.9 10.7 PRIME 3 RAS wt FOLFOX4 + panitumumab (n=219) 12.6 32.5 19.9 FOLFOX4 (n=221) 15.2 26.0 10.8 TRIBE 4 Unselected FOLFOXIRI + bevacizumab/ FOLFIRI + bevacizumab (n=407) 21.9† 31.9† 10.0 112 Cytoreduction is a primary goal for patients with RS mCRC 1,2 1. Yoshino T, et al. Ann Oncol 2018;29:44–70; 2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2016;27:1386–1422. ESMO guidelines recommend cytoreduction (tumor shrinkage) as the primary goal for patients in need of: 2 Conversion to resectable disease Prevention of impending organ dysfunction Avoidance of impending clinical threat Alleviation of severe symptoms When cytoreduction is the goal, cetuximab + FOLFOX or FOLFIRI is an efficacious 1 st -line treatment for right-sided RAS wt mCRC 1,2 Phase III FIRE-3 trial *†‡1 Numerically higher OS with cetuximab + CT (p=0.90) ‡ 27.9 months † mOS in patients with ETS ≥20% RS RAS wt mCRC treated with cetuximab + CT (n=30) RS RAS wt mCRC treated with bevacizumab + CT (n=38) 56.7% attained ETS * 42.1% attained ETS * 23.2 months † mOS in patients with ETS ≥20% Retrospective analysis of patients with right-sided RAS wt mCRC. FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving ORR based on investigators’ read in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC. 3 *OR for ETS=1.80; p=0.33. 1 †In patients with ETS, HR for OS=1.05; p=0.903. 1 ‡ETS defined as ≥20% reduction in sum of longest tumor diameters of target lesions followed according to RECIST 1.1 at Week 6. 4 ETS, early tumor shrinkage; mOS, median overall survival. 1. Holch JW, et al. J Clin Oncol 2017;35:3586; 2. Arnold D, et al. Ann Oncol 2017;28:1713–1729; 3. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:1065–1075; 4. Stintzing S, et al. Lancet Oncol 2016;17:1426–1434. 113  The role of neoadjuvant therapy in operable disease is still controversial, while the use of adjuvant chemotherapy has gained generalized acceptance.  Chemotherapy dublets or triplets+ biological drugs are currently recommended as first-line treatment in unresectable CRLM.  In the absence of standardized evidence- based protocols, the optimal management of CRLM should be determined by a multi-disciplinary team. 114 Doc. dr. Bla ž Trotovšek KOZAK UKC Ljubljana  2012, KRR 2 najpogostejši rak Europe 1 – 447,000 novih primerov in 215,000 smrti  ~ 50% bolnikov s KRR razvije jetrne zasevke 2 – Jetrni zasevki so vzrok smrti pri 2/3 bolnikov s KRK 2 0-6% 5 letno pre živetje bolnikov s KRR z nezdravljenimi jetrnimi zasevki 3 1. Ferlay J et al. Eur J Cancer. 2013;49(6):1374–403; 2. Van den Eynde M, and Hendlisz A. Rev Recent Clin Trials. 2009;4(1):56–62; 3. Simmonds PC et al. Br J Cancer. 2006;94(7):982–99. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 115 ≈1530 novih primerov KRR v RS 2013 • 180 maligniziranih polipov – R0 reseciranih endo ≈ 1350 novih primerov KRR 50 % jih bo razvilo JZ KRR – vzrok za 2/3 smrti • 25% - sinhrone ≈ 340 bolnikov • 15% - resektabilnih ≈ 51 bolnikov • 85% - neresektabilnih ≈ 290 bolnikov 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Flavonid SILIMARIN 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 116 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Osnovni vprašanji Kaj želimo doseči? Kakšne so naše mo žnosti? NO GO!! 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Sinhrone Metahrone 117 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Pre živetje 28491 bolnikov s KRR 118 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Mitry E. et all, J Clin Oncol 2008 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 119 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Jetrna resekcija za mKRR 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 120 UZ CT MRI Tu markerji (CEA, Ca19-9, Ca125…) Biopsija – le po sklepu multidisciplinarnega HPB konzilija!!! 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 121 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil MalikHZ. EJSO 2006 – R0 67% 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil ---- <8 cm> ----- ----- med. prež 45m ----- med. prež 36m ---- <8 cm> ----- ---- <12 cm> ----- 122 V an den Eynde M, and Hendlisz A. Rev Recent Clin Trials. 2009;4(1):56–62; Kanas GP , et al. Clin Epidemiol 2012;4:283–301; Simmonds PC et al. Br J Cancer. 2006;94(7):982–99. Neresektabilni Resekcija 37% (8-79%) 2 0% (0-6%) 3 Resektabilni Resekcija 38% (30-68%) 2 KemoTh Nezdravljeni Zasevki KRR 5-l preživetje (interval) 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Zunajjetrni zasevki 3- in 5-letno pre živetje bolnikov z JZ je 56% in 33% 3- in 5-letno preživetje bolnikov z JZ in ekstrahepatičnimi zasevki po R0 resekciji pa je bilo 45% in 28% (p =0.15) 123 Pomen zunajjetrnih zasevkov 1629 bolnikov z JZ od 1996-2007. 10,4% R0 resekcija ZJZ 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Pomemben dejavnik pre živetja bolnikov z JZ KRR. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 124 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 125 Razli čni sistemi • Fong • CRS • ….. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil  PRETEKLOST  Kaj odstranimo? • Število JZ • Velikost JZ • ZJZ  DANES  Kaj ostane? • R0 resekcija • FRV 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 126 Sodobni kriteriji neresektabilnosti JZ so: • R0 resekcija ni mogoča:  Histološko + rob (?),  Neodstranljivost katerekoli zaznane razširjenosti bolezni ,  Progres bolezni ob KT. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil JZ so resektabilni, ko lahko dose žemo R0 resekcijo, tako da: • Ohranimo dva skupaj leže ča segmenta (od 8) z ohranjeno jetrno veno in portalno triado, • Ohranimo funkcijsko zadosten del jeter. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 127 Prostornina FRV napove delovanje ostanka jeter po resekciji in pooperativni potek. Pri bolnikih z resekcijo jeter • FRV = 20% zapleti v 50%, • FRV > 20% zapleti v 13%. FRV min je odvisen od: • Zapletenosti posega na jetrih, • So časnih posegov, • Komorbiditete, • Stanja jetrnega parenhima. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Pri bolnikih z resekcijo jeter • Neprizadet jetrni parenhim FRV min > 20%, • KT, steatoza, hepatitis FRV min > 30%, • Ciroza FRV min > 40%. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil  LIMON – o čistek indocyanine zelene (ICG)  Japonski algoritem – MR 0% 128 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil SINHRONI JZ • Dvostopenjska hepatektomija  Ligatura PV  Resekcija ali LR terapija kontralateralnih JZ  ALPPS • Sinhrona resekcija • “Colon V Liver “ FIRST 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 129 Omogo či hipertrofijo ostanka jeter. • Kadar ni mo žno odstraniti vseh zasevkov med enim posegom (bilobarni JZ), • To uspešno kombiniramo z sinhrono resekcijo primarnega tumorja ob prvem posegu, ali z EPV . 5- letno pre živetje 42% pri izbranih bolnikih. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 130 Izvedljiva pri ¼ bolnikov z JZ. Omogo ča hkratno odstranitev celotnega tumorskega bremena. • Skrajša hospitalizacijo • Zni ža stroške ob sprejemljivi obolevnosti. Odločitev za tehniko temelji na: • Obsegu obeh posegov • Oceni sinergisti čnih u činkov na zaplete • Tveganje je ni žje pri posegih < od 4 segmentov in pri posegih na desnem D Č 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Priporo ča se pri: • 4 ali < segmentov pri posegih na desnem D Č. • 2 ali < oz. atipi čne resekcije pri posegih na levem D Č. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 131 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil PREŽIVETJE PO RESEKCIJI 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Tradicionalni / sinhroni - zapleti 132 ‘liver-first’ • Namen je prepre čiti progres JZ med zdravljenjem TU D Č pri ASIMPTOMATSKIH bolnikih  Predvsem pri resekcijah D Č z visokim tveganjem.  Dehiscenca anastomoze pomembno podaljša čas do resekcije jeter ali KT. ‘colon-first’ • Simptomatski tumorji  Stenoze, krvavitev… 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Boljša prognoza Resektabilni – OP Neresektabilni • Down-sizing s KT • Drugi postopki, ki spremene JZ v resektabilne. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 133 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Kadar je R0 resekcija mo žna, so rezultati 5-letnega preživetja podobni rezultatom primarnih resekcij. Izbrani bolniki z nizkim PCI (<12) in brez sistemske bolezni imajo podaljšano pre živetje. Samo izbrani centri 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 134 DANES NE JUTRI?? Odgovor 2027!!! 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 9/25 negativne bezgavke ob op zaradi KRR 135 AAD SZGH 3-5.10 2019, Portoro ž mNET- DA, mCRC- Ne še! LJ 2p, oba živa >3l AAD SZGH 3-5.10 2019, Portoro ž 136 AAD SZGH 3-5.10 2019, Portoro ž 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 137 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Vsak pacient bi moral biti opredeljen kot: Npr. A1/B2 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 138 (A) Bolniki s takoj resektabilni zasevki (B) Bolniki, ki postanejo resektabilni s konverzijo 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil Tehni čna resektabilnost in prognosti čni dejavniki vplivajo na perioperativno KT Takojšnja resekcija le pri tistih kjer dose žemo z lahkoto R0 in ugodnimi prognostičnimi dejavniki – vsi drugi KT 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 139 SBRT JETERNIH ZASEVKOV Irena Oblak STEREOTAKTIČNA RADIOTERAPIJA Moderna tehnika obsevanja; Omogoča ↑ D na TU (ablativno); 1 do nekaj frakcij (↓OTT); Neinvazivna metoda (brez anestezije, bolečin,..); Ambulantno zdravljenje; Odlična lokalna kontrola primarnega TU ali M+; Zadovoljiv toksični profil. 140 KRITERIJI ZA SBRT Velikost: ≤ 6 cm; Št. lezij: ≤ 5; Brez aktivne ekstrahepatične bolezni; > 700 cc zdravih jeter; Fokalni TU; > 5mm od lumna črevesja TEHNIČNO ZAHTEVNA TEHNIKA • Gibanje: a).dihanje: jetra ob dihanju tudi 4 cm sup-inf (mediana 1.8 cm) {4-DCT, abdominalna kompresija ali ABC sistem}; b). Različna polnjenost votlih organov • Slaba vidljivost zasevkov na CT, ki se uporablja med RT za detekcijo tarče: Vstavitev 3 zlatih zrn (3-D projekcija) 12.05.2017 141 METODA JE ŠE POSEBEJ PRIMERNA ZA: Zasevke, ki ležijo blizu večjih žil; Za bolnike, ki niso primerni za ostale ablativne metode; Za bolnike, ki niso operabilni zaradi komorbiditete, neresektabilnega zasevka ali OP odklonijo. IZSLEDKI RAZISKAV 142 UGOTOVITVE NEKATERIH RAZISKOVALCEV Lee, 2009: 68 bolnikov z neresektabilnimi zasevki v jetrih CRC raka, raka dojke, žolčnika,… CRC in rak dojke ima daljše preživetje v primerjavi z ostalimi raki Swaminath, 2011: nekateri bolniki z 1-5 zasevkov v jetrih po SBRT živijo 5-10 let brez bolezni Scorsetti, 2013: 57 bolnikov z 77 zasevki v jetrih CRC, raka dojke, 36% bolnikov stabilno extrahepatično bolezen LC 94% REZULTATI ZDRAVLJENJA S SBRT Omogoča 70-100% LC in 60-90% OS pri 2 letih. Boljša LC pri: - manjših zasevkih; - uporabi BED ≥ 100Gy; - uporabi sistemov za kontrolo dihanja; - zasevkih CRC ali raka dojke. - Mahadevan A, et al. Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) for liver metastasis - clinical outcomes from the international multi- institutional RSSearch® Patient Registry. Radiat Oncol 2018; 13: 26. - Andratschke N, et al. The SBRT database initiative of the German Society for Radiation Oncology (DEGRO): patterns of care and outcome analysis of stereotactic body radiotherapy (SBRT) for liver oligometastases in 474 patients with 623 metastases. BMC Cancer 2018; 18: 283. 143 IZID ZDRAVLJENJA GLEDE NA PATOHISTOLOŠKI PODTIP Mahadevan A, et all. Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) for liver metastases – clinical outcomes from the international multi-institutional RSSearch® Patient Registry. Radiat Oncol 2018;13-26. IZID ZDRAVLJENJA GLEDE NA BED IN VELIKOST Mahadevan A, et all. Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) for liver metastases – clinical outcomes from the international multi-institutional RSSearch® Patient Registry. Radiat Oncol 2018;13-26. 144 APRIL 2018-SEPTEMBER 2019 Obsevanih 21 bolnikov: 14 jetra (pri 2 bolnikih 2 leziji, 1 bolnik z lezijo 2r:9cm) 7 pancreas SBRT JETER DG primarnega TU: - 5 CRC - 2 Ca dojke - 1 Ca anusa - 1 holangioCa - 1 Ca pancreas - 2 HCC - 1 LeiomioSA - 1 Origo (2x ca pljuč, hipernefrom, Ca mehur, Ščitnica? 145 AKUTNA TOKSIČNOST- BREZ G3-4 nauzea bruhanje utrujenost bolečine inapetenca 7 (33,3%) 1 (4,7%) 6 (28,6%) 3 (14,3%) 3 (14,3%) ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE Kompletni Parcialni Stagnacija Progres 7 3 1 0 146 NEKIRURŠKO LOKALNO ZDRAVLJENJE JETRNIH ZASEVKOV Nina Boc, dr. med. MINIMALNO INVAZIVNO ZDRAVLJENJE SPREMEMB REGIONALNO – EMBOLIZACIJA BLAND EMBOLIZACIJA - TAE KEMOEMBOLIZACIJA - cTACE DRUG ELUTING BEADS EMBOLIZACIJA – DEB TACE RADIOEMBOLIZACIJA – Y90 DEB TACE EMBOLIZACIJSKI MATERIAL Coils Gelfoam Alcohol Lipiodol Particles Glue NOVEJŠE ABLATIVNE METODE - EKT SPECIFIČNE IGLE in GENERATORJI LOKALNO - ABLACIJA RADIOFREKVENČNA ABLACIJA -RFA MICROWAVE ABLACIJA - MWA CRYOABLACIJA PERKUTANO INJICIRANJE ALKOHOLA 147 MINIMALNO INVAZIVNO ZDRAVLJENJE sprememb - pristopi • Perkutani žilni pristopi – REGIONALNA TERAPIJA = EMBOLIZACIJA • Perkutani nežilni pristopi – LOKALNA TERAPIJA = ABLACIJA MINIMALNO INVAZIVNO ZDRAVLJENJE • HCC • metastaze mehka tkiva, jetra, pljuča, kosti/primarni tumorji nevroendokrini kolorektalni dojka melanom RCC pljuča prostata 148 MINIMALNO INVAZIVNO ZDRAVLJENJE SPREMEMB NOVEJŠE ABLATIVNE METODE SPECIFIČNE IGLE in GENERATORJI LOKALNO - ABLACIJA RADIOFREKVENČNA ABLACIJA -RFA MICROWAVE ABLACIJA - MWA CRYOABLACIJA PERKUTANO INJICIRANJE ALKOHOLA REGIONALNO – EMBOLIZACIJA BLAND EMBOLIZACIJA - TAE KEMOEMBOLIZACIJA - cTACE DRUG ELUTING BEADS EMBOIZACIJA – DEB TACE RADIOEMBOLIZACIJA – Y90 DEB TACE EMBOLIZACIJSKI MATERIAL Coils Gelfoam Alcohol Lipiodol Particles Glue ABLACIJA • direktno injiciranje (alkohol, vroča FR.) • vročina (RFA, MWA, HIFU..) • zmrzovanje (krioablacija) • prednosti v primerjavi s kirurgijo: • manjša morbiditeta in mortaliteta • nižji stroški hospitalizacije 149 PEI • perkutano injiciranje alkohola – kemična koagulativna nekroza • dobra lokalna kontrola pri psevdoinkapsuliranih tumorjih velikosti do 2 cm • srednje preživetje 3 in 5 let 50% do 80% in 28% do 48% * • ni enakovreden ablativnim metodam, vendar ima manj zapletov *Arii S, Yamaoka Y, Futagawa S et al.: Results of surgical and nonsurgical treatment for smallsized hepatocellular carcinoma: a retrospective and nation wide survey in Japan. The Liver Cancer Study Group of Japan. Hepatology 2000; 32: 1224–9 RADIOFREKVENČNA ABLACIJA - RFA • termična citotoksičnost • INDIKACIJE: • Neresektabilni tumorji (primarni/sekundarni) • Multiple lezije ≤3 • Velikost ≤ 5 cm • KONTRAINDIKACIJE: • Koagulopatije, PM • Ascites (perkutani pristop) • Neugoden položaj lezije (perkutani pristop) • Bližina pomembnih struktur (žolčni vodi, velike žile) • Ekstrahepatična bolezen • ZAPLETI • 3,5% vseh zapletov, 0,04% smrti, 0,47% infarkt, 0,19% absces, 0,67% poškodba žolčnih vodov (**Koda et al) *Lau et. Al. Annals of Surgery 2003 **Koda M et al. Complications of radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma in a multicenter study: An analysis of 16346 treated nodules in 13283 patients. Hepatol Res 2012; 42 150 RFA GENERATOR in IGLE RADIOFREKVENČNA ABLACIJA - RFA 151 RFA VS. KRG RESEKCIJA • RFA je minimalno invazivna tehnika z manj komplikacijami kot krg. resekcija • RFA ima več recidivov in manjši DFS in OS in je le za bolnike, ki niso kandidati za krg RFA VS. RRS • RRS – single session robotic radiosurgery • Boljša lokalna kontrola DFS 34.4 mes vs. 6.0 mes; p < 0.001 • median FFDR (freedom to distant reccurence) 11.4 mes RRS vs. 7.1 mes RFA p = 0.25 • Ponovitev 67% RRS in 63% RFA, p > 0.99 152 MICROWAVE ABLACIJA - MWA • INDIKACIJE (podobne kot za RFA) • Velikost je lahko večja kot pri RFA do 5 cm • KONTRAINDIKACIJE – enake kot RFA • ZAPLETI • Pomembne komplikacije 4,6% (RFA 4,1%), smrtnost 0,23% (RFA 0,15%), krvavitev, tromboza portalne vene, bilomi, abscesi, plevralni izlivi, tumor seeding MWA VS. KRG • MWA je minimalno invazivna tehnika z manj komplikacijami kot krg. Resekcija in nekoliko več komplikacijami kot RFA • MWA ima več recidivov *(46% v 14 mesecih) in manjši DFS in OS in je le za bolnike, ki niso kandidati za krg * Lahat E et al. Complications after percutaneous ablation of liver tumors: a systematic review. Hepatobiliary Surg Nutr 2014; ** MWA GENERATOR IN IGLE 153 PRIMER MWA 8.4.2019 21.08.2018 8.4.2019 154 MWA VS. RFA • 1379 študij • Lokalna kontrola tumorjev je boljša – za 30% manj lokalnega progresa tumorja pri MWA vs RFA in 45% (samo randomizirane študije) • Varnost je enaka • Boljši outcome pri MWA pri večjih tumorjih ≥2,5 cm MWA VS. KRG • 1845 študij • Lokalna ponovitev signifikantno višja pri MWA (risk ratio =2,49; P=0,016) • Krg resekcija signifikantno boljši 3- in 5- letni OS (RR=0,94; P= 0,03 in RR=0,88; P=0,01) • MWA krajša hospitalizacija, manjša izguba krvi, manj komplikacij IZZIVI • Malo študij primerjave lokalnih tehnik – največ pri HCC • lokalni recidivi – v literaturi okrog 10% (2-60% - zlasti pri lezijah ob žilah) • MWA ima manjši vnetni odgovor na lokalno terapijo • kirurška resekcija = zlati standard! 155 KRIOABLACIJA • INDIKACIJE (enake kot za RFA) • KONTRAINDIKACIJE • enake kot za RFA • SLABOSTI • Variabilna velikosti – multiple krioprobe • Manjši zmrzovalni efekt ob hepatačnih žilah • Boljša lokalna kontrola kot pri RFA • PREDNOSTI • Boljša vizualizacija ledene krogle med posegom • ZAPLETI – več pomembnih zapletov v primerjavi z RFA (29% vs. 8% ali 41% vs. 3%) • Krvavitve, poškodbe žolčnih vodov (lahko tudi pozni zapleti), priležnih organov – kriošok (izplavljanje citokinov – sistemski odziv z vročino, tahikardijo, tahipnejo) • Manjše komplikacije 48.6% - vročina, bolečina, plevralni izliv, AV fistula Adam et.al. A comparison of percutaneous cryosurgery and percutaneous radiofrequency for unresectable hepatic malignancies. Arch Surg 2002 156 (ŠE)NOVEJŠE METODE (MR-) HIFU high-intensity focused ultrasound IRE EKT MOŽNI ZAPLETI absces Poškodba žolčnih vodov - bilomi Intraperitonealna krvavitev tumor seeding okvara funkcije jeter 157 MINIMALNO INVAZIVNO ZDRAVLJENJE SPREMEMB (PRETEŽNO) V JETRIH REGIONALNO – EMBOLIZACIJA BLAND EMBOLIZACIJA - TAE KEMOEMBOLIZACIJA - cTACE DRUG ELUTING BEADS EMBOLIZACIJA – DEB TACE RADIOEMBOLIZACIJA – Y90 DEB TACE EMBOLIZACIJSKI MATERIAL Coils Gelfoam Alcohol Lipiodol Particles Glue NOVEJŠE ABLATIVNE METODE SPECIFIČNE IGLE in GENERATORJI LOKALNO - ABLACIJA RADIOFREKVENČNA ABLACIJA -RFA MICROWAVE ABLACIJA - MWA CRYOABLACIJA PERKUTANO INJICIRANJE ALKOHOLA TRANS-ARTERIJSKA EMBOLIZACIJA • Bland embolizacija (TAE) -> lipiodol • Konvencionalna kemoembolizacija (cTACE)-> lipiodol+citostatik • Drug-eluting BEADS kemoembolizacija (DEB-TACE) -> delci +citostatik • Radioembolizacija -> delci + Y sevalec • Princip = embolizacija feeding arterije in citostatik/sevalec lokalno • Kemoembolizacija in radioembolizacija = paliativno zdravljenje • Lahko kombiniramo z ostalimi ablativnimi tehnikami 158 TAE/cTACE/DEB-TACE • INDIKACIJE • Tumorji, ki niso primerni za druge ablativne metode • KONTRAINDIKACIJE • Obsežne metastaze v jetrih • Encefalopatija • Obsežna ekstrahepatična bolezen • RELATIVNE KONTRAINDIKACIJE • Tromboza vene porte • Jetrna ali ledvična okvara • Koagulopatija • AV shunti • ZAPLETI • Postembolizacijski sindrom: bolečina, hipertenzija, slabost, bruhanje, ↑ WBC, • Netarčna embolizacija (AV shunti, flow related) • Reakcije na KS • Poškodba žil TAE/cTACE/DEB-TACE Llovett et. Al Lancet 2002 1,2 in 3 letno preživetje HCC Podporno zdravljenje 63%, 27% in 17% Gelfoam embolizacija 75%, 50% in 29% Kemoembolizacija 82%, 63% in 29% 159 PVE – portal vein embolization PRIPRAVA BOLNIKA • TEŠČ 6 ur • WBC/ANC • Trombociti >70.000 • PČ/INR <1,5 • Analgezija pri DEBIRI • Zaščita z antibiotikom Premedikacija DEBIRI: slabost/bruhanje Tropisteron 5 mg pred posegom in 6 ur po posegu Dexa 8 mg zj. In zvečer in nato še 5 dni bolečina Morfin 10 mg 30 min pred posegom in 6 ur po posegu infekcija Cefazolin 2000 mg zj in zv. nato še 2 dni (po potrebi dalj časa) 160 OCENA UČINKA TERAPIJE mRECIST 161 SBRT vs. MWA ZAKLJUČEK • Odločitev na multidisciplinarnem konziliju 162 Vloga neoadjuvantnega zdravljenja raka trebušne slinavke Janja Ocvirk Ljubljana, 22.11.2019 Versteijne et al, BJS 2018; Ducreuz et al, Ann Oncol 2015. Limitations of adjuvant treatment • Approximately 20% of patients with PC are candidates for surgery at diagnosis • R0 resection rates for resectable PC is 50–70% • This percentage is lower in borderline disease • Administration of planned adjuvant chemotherapy may be limited by post-operative complications and early relapse • It is reported that between 25-50% of patients received no post-operative chemotherapy 163 Adjuvant therapy R0 resection  Gemcitabin + capecitabine - PS (2)  mFOLFIRINOX - PS (0-1) R1 resection  RT+ChT  mFOLFIRINOX - PS (0-1) 164 Adjuvant therapy  Results of numerous randomized trials and meta-analysis: survival is prolonged if patients are resected after R0 and additionally treated with adjuvant Cht Objectives of neo-adjuvant treatment OS, overall survival. • Increase the rate of R0 resections • Increase OS in these patients • Early treatment of micrometastatic disease • May reduce unnecessary surgical resection in patients with aggressive disease that develop early recurrence However… • Tumour tissue is needed before treatment; this can be difficult • Biliary drainage with a metal stent may be needed 165 Neoadjuvant treatment  Data on neoadjuvant therapy are limited  Schemes vary: most recommended m- FOLFIRINOX gamcitabine + nab-paclitaxel FOLFIRINOX versus gemcitabine/nab-paclitaxel for neoadjuvant treatment of resectable and borderline resectable pancreatic adenocarcinoma:  In a propensity matched analysis of 166 patients using the same preoperative variables, the average treatment effect of FOLFIRINOX was to increase OS by 4.9 months above G-nP (P=0.012).  Conclusions: FOLFIRINOX and Gem Abraxane are viable options for neoadjuvant treatment of PDA. In this study, FOLFIRINOX was associated with a 4.9 month improvement in OS when compared to G-nP in the neoadjuvant setting after adjusting for covariates. Dhir M, Zenati MS, Hamad A, et al: FOLFIRINOX versus gemcitabine/nab-paclitaxel for neoadjuvant treatment of resectable and borderline resectable pancreatic adenocarcinoma: A propensity matched analysis. 2018 Society of Surgical Oncology Annual Cancer Symposium. Abstract 7. Presented March 23, 2018. 166 • We do not have data from many randomised phase III trials • Most studies reported an incremental change in the rate of R0 resections with neo-adjuvant treatment • However, most studies were with old or less effective chemotherapy • Available data for active, modern regimens come from single-centre trials What is the best treatment option? Neo-adjuvant versus Adjuvant – chemoradiation (CRT) Surgery CRT CRT Surgery GEM × 4 cycles GEM × 4 cycles R Jang J-Y, et al. Annals of Surgery 2018. N=1 10 BRPC planned, N=57 BRPC enrolled, Primary endpoint: 2-year survival Neoadjuvant CRT Adjuvant CRT 2-year survival – ITT 40% 26% P=0.004 Median OS (months) - ITT 21 12 HR 1.97; P=0.028 R0 resection rate - ITT 51% 26% P=0.004 R0 resection rate - resected 82% 33% P=0.010 Positive lymph nodes 0.5 ±0.9 1.9 ±1.6 P=0.004 167 Neoadjuvant therapy utilization for pancreatic cancer among high volume surgical centers: Is it a marker of quality?  Of 20,119 patients undergoing resection at 107 high volume centers, 2,952 (14.7%) received neoadjuvant therapy.  These five hospitals had the longest median OS at 28.9 months, compared to 21.1 months for low neoadjuvant utilizers (p<0.0001). R0 resection occurred more frequently at high neoadjuvant centers (86% vs 77% at low neoadjuvant centers, p<0.0001). Fisher A, Abbott D, Campbell-Flohr S, et al: Neoadjuvant therapy utilization for pancreatic cancer among high volume surgical centers: Is it a marker of quality? 2018 Society of Surgical Oncology Annual Cancer Symposium. Abstract 59. Presented March 23, 2018. Randomized phase II/III trial of neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine and S-1 versus upfront surgery for resectable pancreatic cancer (Prep-02/JSAP-05) Presented By Michiaki Unno at 2019 Gastrointestinal Cancer Symposium 168 Prep-02/JSAP-05 phase II/III study Presented By Michiaki Unno at 2019 Gastrointestinal Cancer Symposium Overall Survival (ITT) Presented By Michiaki Unno at 2019 Gastrointestinal Cancer Symposium 169 Summary Presented By Michiaki Unno at 2019 Gastrointestinal Cancer Symposium National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines, Version 3.2017 Pancreatic Adenocarcinoma. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf. Accessed 28 September 2017. How do we define borderline resectable PC? • A m u lt id is cip lin ar y t e am is required for definition of borderline resectable pancreatic cancer • B o r d e r lin e r e s e ct ab le lesions can be defined as those where there is a high likelihood of an in co m p le t e r e s e c t io n 170 Borderline resectable Neoadjuvant treatment  mFOLFIRINOX  (Gemcitabine based ChT)  RT+ChT 171 Conclusions • Pancreatic cancer surgery requires and experienced team and high-volume centres • Adjuvant treatment is still the standard, although neo-adjuvant treatment has a good rationale • Adjuvant treatment in super-fit patients: mFOLFIRINOX, in remaining patients gemcitabine (+/- CPC in R0) can be considered • Patients have to be discussed in multidisciplinary groups. • Neo-adjuvant treatment is preferred, with active chemotherapy treatments 172 Pancreatic resections for adenocarcinoma of the pancreas -Results from Maribor- Stojan Potrč, Matjaž Horvat, Arpad Ivanecz, Tomaž Jagrič, Urška Marolt, Vid Pivec, Bojan Ilijevec Surgical Clinic, UCC Maribor Slovenia Standard surgical tratment for adenocarcinoma of the pancreas Incidence almost equals mortality Presently the standard treatment: • Radical R0 resection +/- Administration of adjuvant chemotherapy  5-year survival: 7-25% (median of 15 - 20 mo) How many pts amenable for resection? • EU and USA (from the reports)  15 - 20% resectable Cancer Registry of SLO 2015: • Incidence 18/100.000  370/Y • If 20% resectable  70-80 resections for ACP/Y 173 Annual incidence of pancreatectomies UKC MB (1997- 2018) Problems in treatment of pancreatic cancer 15-20% resectable Recurrence rate  >85% “Any proposed treatment must not be worse than the disease itself” Important → to keep MM low not to compromise the survival * Rosenberg L et al. Treatment of pancreatic cancer. Int J of Pan. V 22;Oct 1997 * 174 Outcome of pancreatectomies for adenocarcinoma of the pancreas UMC MB: January 1, 2000 - June 31, 2017 • Prospective stored E-database  altogether 568 pancreatic resections, • Analyzed 223 patients resected for pancreas adenocarcinoma January 1 st , 2000 to June 31 st , 2017, 2 ASA 4 excluded, • Median follow-up 21 months, • The follow-up was obtained by our own outpatient follow-up and by the National Cancer Registry of Slovenia. • Aim: incidence of M&M, impact factors for M&M, survival, to compare two chronologically successive groups of patients (P1: 2000-2009; P2: 2010-2017) in this issue. Factors studied for correlations with M&M and survival • Age, Age < &> 70 year • General performance (ASA 1, 2, 3) • CEA, Ca 19-9 • Preop. Bilirubin level • EBD - Y/N • Amylase on drains > 7ukat/l • Size of tumour • Type of resection (Total Vs. PD Vs. LP) • Resection of the VP/VMS - Y/N • Period of the study (P1 Vs. P2) 175 Demographic data: (n=223) P1 P2 All p Gender (n = 223) Male 42 (50.6%) 70 (50%) 112 (50.2%) 0.521 Female 41 (49.4%) 70 (50%) 111 (49.8%) Age (n = 223) Mean (years) 64.04 ± 9.6 65.61 ± 9.2 65.03 ± 9.4 0.227 ASA (n = 223) 1 27 (32.5%) 40 (28.6%) 67 (30%) 0.524 2 35 (42.2%) 70 (50%) 105 (47.1%) 3 21 (25.3%) 30 (21.4%) 51 (22.9%) Hospital stays (n = 216) Mean CD < 3a (days) Mean CD < 3a (days) 16.2 ± 9.1 19.98 ± 15 16.0 ± 8.1 20.12 ± 15 16 ± 8.7 20.07 ± 15 0.950 Preop. Tot. bili. (n = 206) Mean (mmol/l) 95.8 ± 11 72.2 ± 7 80.6 ± 6 0.066 EBD (n = 223) 17 (20,5%) 35 (25%) 52 0.274 CEA (n = 214) Median (ug/l) 5.9 6.1 6.04 0.917 Ca 19-9 (n = 211) Median (ku/l) 240 259 258 0.459 T and N stage in P2 (N=223) n % T1a 1 (0.4%) T1b 0 T1c 37 (16.6%) T2 125 (56.1%) T3 61 (26.5%) T4 1 (0.4%) n % N0 59 (26.5%) N1 N2 131 (58.7%) 33 (14.8%) 176 Type of pancreatic resection (n = 223) P1 P2 All p Type of resection (n = 223) PD 66 94 160 0.014 79.5% 67.1% 71.7% TP 3 21 24 4.2% 15% 10.8% LP 14 25 39 16.9% 17.9% 17.5% Perioperative Morbidity: Data from the literature – high „powered“ studies (2014 and later) References Number of patients Morbidity Swanson RS et al., Ann Surg 2017 (mc USA) 21.482 pancreatectomies 36% Nimitsch U. et al., et al. Ann Surg 2016 (mc all D) 50.003 pancreatectomies 37.5% Kagedan DJ. Et al., J Gastroitst Surg. 2017 (mc CDN) 2563 W/PPPD 50% Jose E. et al., PLoS One 2017 (mc E) 4088 all types of resection 45% Yoshioka R. et al Br J Surg 2014 (mc all J) 10.652 PD 45% Ceppa EP. et al J Am Coll Surg 2015 (sc USA) 1,163: (66%) PD, (32%) LP, (2%)TP 57% vs 46% Mise Y. et al., J Gastroitst Surg. 2015 (sc USA) 833: (74,2%) PD, 257 (22.9%)LP, 18 (1.6%) TP, 15 (1.3%) cent. res. 15%- Xiong J. et al. Int J Surg. 2017 (sc) 325 (86,7%) PD vs 50 (13,3%) TP *31,4% vs 52% Truty MJ et al. Ann Surg. 2019 (sc) 194 PD 36% Pedziwiatr M. et al. Surg Oncol. 2018 (meta) 21 295: 3824 older pts > 80 yrs, 17471 younger pts < 80 yrs 47% vs 39% 177 Clavien-Dindo (90-day) Resections for pancreatic cancer (n=223) (n=223) CD n (%) CD > I n (%) CD > IIIa n (%) I 132 (59.2%) II 31 (13.9%) 91 (40.8%) IIIa 9 (4.0%) IIIb 19 (8.5%) 51 (22.9%) IVa 2 (0.9%) IVb 14 (6.3%) V 16 (7.2%) Morbidity after all pancreatic resections Correlations (all, n = 223) Binary logistic CD > IIIa ASA (independant predictor) p = 0.015 HR: 2.377 95% CI: 1.182 – 4.778 X 2 CD > IIIa p ASA 3 VS. 1,2 (impact) 38.8% vs. 18.4% 0.003 EBD (impact) 32.7% vs. 19.4% 0,044 Hospital stay (consequence) CD > I 31.4 ± 2 vs. 13.6 ± 0,3 days < 0.0001 CD > IIIa 39 ± 4 vs. 16.2 ± 0.7 days < 0.0001 178 Problem of Morbidity & Mortality Achilles‘ heel of pancreas head resection: leak on the PJA Problem of Morbidity & Mortality Potentially catastrophic cosnequence – bleeding from CHA 179 Problem of Morbidity & Mortality Potentially catastrophic cosnequence – bleeding from SA Problem of Morbidity & Mortality Definition of PF according to ISgPF (2017) • Definition  amylase 3x normal • Incidence of PF  5-30 % • ISgPF  16,2% (PF B in C), 5,2% bleeding!!! 180 Pancreatic fistula after PPPD/PRPD for pancreatic adenocarcinoma (n=160) PPPD/PRPD for pancreatic adenocarcinoma (n = 160) n % 90-day mortality Biochemical leak 13 7.5% 0 PF B 10 6.3% 0 PF C 13 8.1% 35.7% (5 pts) Pancreatic fistula after pancreatic head resection Correlations (PD only; n=160) Amylase > 7ukat/l p T 1 vs.T > 1 (impact factor) 35.5% vs. 18.6% 0.04 PF C ASA (impact factor) 1.9% vs. 9.3% vs. 15.6% 0.022 Age, Vascular resect., EBD…  No correlation Hospital stay (consequence of PF C) 30.7 vs. 13.4 days 0.0001 Bleeding (consequence of PF) 44.4% vs. 6% 0.0001 181 Type of morbidity and 90-day mortality (all, n = 223, * PD, n=160) Type of complication n n 90-day mortality No complications 133 (59.6%) 0 Leaking PJA (+/-bleeding) 24 (10.7%) (*14.3%) 5 Bleeding – non-PF 6 (2.2%) 2 Leaking of BDA 5 (2.2%) 0 Leaking of GEA 4 (1.8%) 0 Disruption of laparotomy 4 (1.8%) 0 Abdominal abscess (amylase < 7) 8 (3.6%) 0 Delayed gastric emptying 3 (1.3%) 0 Thrombosis of vascular prothesis 2 (0.9%) 0 Cardio-respiratory failure 7 (1.3%) 4 Pulmonary embolism 2 (0.8%) 1 Mycotic sepsis 5 (1.3%) 0 Other 6 (2.2%) 1 Cirrhosis 1 (0.4%) 1 Died after dissmisal while on chemo (on day 60) 1 (0.4%) 1 Died after dismissal (on day 42) – reason not known 1 (0.4%) 1 PF A 12 (7,2%) 0 Perioperative Mortality : data from the literature – high „powered“ studies (2014 and later) References Number of patients Mortality Swanson RS et al., Ann Surg 2017 (mc USA) 21.482 pancreatectomies 3.7% 30 day 7.4% 90 day Nimitsch U. et al., et al. Ann Surg 2016 (mc all D) 50.003 pancreatectomies 10.1% (hospital mort) Kagedan DJ. Et al., J Gastroitst Surg. 2017 (mc CDN) 2563 W/PPPD Low vol.  2.5% & 5.2% Med. vol. 3.9 & 6.3 High vol.  1.5% & 2.7% Jose E. et al., PLoS One 2017 (mc E) 4088 all types of resection Low vol.  11% High vol. 7% Yoshioka R. et al Br J Surg 2014 (all J) 10.652 PD Low vol.  5% High vol.  1.5% Ceppa EP. et al J Am Coll Surg 2015 (sc USA) 1,163: (66%) PD, (32%) LP, (2%)TP 2.9% (hospital) Krautz C et al., Ann Surg 2017 (mc D) 60.500 PD <16 PD  10-13% >48 PD  6-8% Mise Y. et al., J Gastroitst Surg. 2015 (sc USA) 833: (74,2%) PD, 257 (22.9%)LP, 18 (1.6%) TP, 15 (1.3%) cent. res. 1.2% 90 day Only 9% NPC´s Xiong J. et al. Int J Surg. 2017 (sc) 375: 325 (86,7%) PD, 50 (13,3%) TP 2,7% vs 6% Truty MJ et al. Ann Surg. 2019 (sc) 194 PD 6,7% 90 day Pedziwiatr M. et al. Surg Oncol. 2018 (meta) 21 295: 3824 older pts > 80 yrs, 17471 younger pts < 80 yrs 4,54% 2,26% 182 30 and 90-day mortality Incidence (all, n=223) Resection for pancreatic adenocarcinoma (n=223) P1 P2 p 30-day mortality 6% 2.1% 0.129 90-day mortality 12% 4.3% 0.016 Correlations for 30 and 90-day mortality – all resections Variable 30-day mortality p 90-day mortality p ASA 3 vs. 1 and 2 10.2% vs. 1.7% 0.034 20.2% vs. 3.9% 0.001 CD > 1 12% vs. 0% 0,001 19% vs. 2% < 0.0001 CD > IIIa 20% vs. 0% 0.0001 34.3% vs. 0.8% < 0.0001 Variable Mortality HR 95% CI p ASA 3 (independant predictor) 30-day mortality 6.221 1.400 – 27.533 0.016 90-day mortality 5.917 1.495 – 23.419 0.011 CD > IIIa (independant predictor) 90-day mortality 90.500 10.564 – 775.286 < 0.0001 Binary Regression (all, n = 223) X 2 (all, n = 223) 183 Correlations for 30 and 90-day mortality - PPPD/PRPD Variable Mortality HR 95% CI p PF C 30-day mortality 32.727 3.134 – 341.755 0.004 ASA 3 90-day mortality 8.451 1.882 – 37.945 0.005 CD > IIIa 90-day mortality 90.500 10.564 – 775.286 < 0.0001 Binary Regression (PD, n = 160) Impact of complications CD > IIIa on survival 184 P1 P2 All p R 0 resection (n = 223) 73 88.3% 125 89.3% 194 88.8% 0.806 16.7 vs. 6.5 months, Log Rank < 0.0001 Currability of the resection: R0 vs. R1 (all, n = 223) Survival  critical points in pancreatic resection Problem of growth through dorsal pan. capsule:  R1 R1 25 pts (11.2%) „Dorsal“ R1 19/25 (8.5%) 185 Survival P1 vs. P2 (all R, n = 207; R0, n = 180) 14.2 months (P1) vs. 15.7 months (P2) Log Rank = 0.16 16 months (P1) vs. 17.4 months (P2) Log Rank = 0.328 14.2 months (P1) vs. 15.7 months (P2) Log Rank = 0.16 Survival T stage 1 vs. T > 1 (all R0, n = 180) 33 months (T1) vs. 15 months (T>2) Log Rank = 0.007 186 Survival Cox regression N stage (all R0, n = 180) N: 33 vs. 15 vs. 15 mo; Cox: p < 0.0001, HR: 2.312, 95% CI: 1.558 – 3.430 Survival: < 71 vs. >70 (P2, R0, n = 119) 21% 5-year survival 22 vs. 15.7 months, Log Rank = 0.009 187 ASA 1, 2, 3: 22.6 vs. 15 vs. 16.3 mo Cox: p = 0.001, HR: 1.505, 95% CI 1.173 – 1.930 Survival Cox regression ASA and N stage (all R0, n = 180) Survival  critical points in pancreatic resection Infiltration of arteries CHA, SMA, COELIAC TRUNC 188 Curability of the resection and long term survival Definitions: resectable, borderline resectable, locally advanced (Katz) SMV/PV SMA CHA CT Resectable < 180 0 , no occlusion No contact No contact No contact Borderline > 180 0 , without/with occlusion < 180 0 Reconstructable < 180 0 Locally advanced 180 0 , technically not amenable for resection > 180 0 Not reconstructable > 180 0 Survival  critical points in pancreatic resection Infiltration of SMV 189 To provide R0 if infiltration of VMS suspected: (all, n = 223) P1 P2 All p Resection of VMS/VP/CHA(2) (n=223) 10 (12%) 35 (25%) 45(20.2%) 0.014 Type of vascular reconstruction 9 (10.8%) 21 (15%) 30 (13.5%) 0.009 - Direct suture - Interposition vascular graft 1 (1.2%) 14 (10%) 15 (6.7%) P1 P2 All p Resection of other organ 7 (8.4%) 13 (9.3%) 20 (9%) 0.518 Survival: vascular res. and res. of add. Organs (R0, n = 180) 190 Median survival after upfront resection data from the literature 14.2 months (P1) vs. 15.7 months (P2) Log Rank = 0.16 Adjuvant oncological treatment (n = 206) P1 P2 All p Oncotherapy received 25 34.7% 86 64.1% 111 49.5% < 0.0001 Type of chemotherapy n Gemcitabine 106 Gemcitabine + Nab-Paclitaxel 3 Folfirinox 2 37 completed 42 not completed 32 not started 191 Median survival after neoadjuvant oncoth data from the literature Neo adj. Onco: • Less resections • Younger pts ??? • More R0 • Less N+ • Improved long-term survival Neoadjuvant treatment data from the literature 13% no complete Cth 192 Where are we ??? Has survival improved ??? 193 Has survival improved ??? See you in Maribor for the 6th Maribor´s Oncological day Convention Centre Habakuk, Maribor in 2020 194 The indications for TP (n=33): • postoperative bleeding from the pseudo-aneurism of the proximal part of the AHC and leak on PEA (1 pts) • PAC and main duct IPMN (9 pts) • diffuse main duct IPMN (1 pts) • very soft pancreas (10 pts) and in 5 pts vascular resection • positive resection margins (5 pts) • tumor extending to the body of the pancreas (5 pts) • and formerly removed left pancreas (2 pts) 195 VLOGA RADIOTERAPIJE PRI RAKU TREBUŠNE SLINAVKE Izr.prof.dr.Irena Oblak, dr.med. KARCINOM TREBUŠNE SLINAVKE  Incidenca narašča;  Prognoza bolnikov se zadnjih 20 let ni bistveno spremenila;  Le slabih 5% bolnikov vključenih v raziskave;  15-20% bolnikov ima ob DG omejeno obliko raka, resektabilno bolezen;  30-40% bolnikov ima ob DG lokalno napredovalo bolezen in 40% oddaljene zasevke;  Po OP se bolezen ponovi lokalno v 50-80%, z oddaljenimi zasevki v 75%;  5-letno preživetje <5% , po R0 OP 20%. 196 Vloga RT pri raku trebušne slinavke  Adjuvantno zdravljenje  Neoadjuvantno zdravljenje  Definitivna RT pri lokalno napredovalem raku  Ponovitev bolezni  Paliativno zdravljenje Resektabilna bolezen  M0;  Ne vrašča v druge organe;  Ni vraščanja v pomembne arterije, vene;  <50% obraščanje AMS,… 197 Mejno resektabila bolezen  Opredelitev je odvisna od kirurga;  Visoko rizični za okultne M+;  R0?;  Pogosto potrebne obsežne OP z vaskularnimi resekcijami in različne rekonstrukcije;  Potreba po neoadjuvantnem zdravljenju ALGORITEM ZDRAVLJENJA RAKA TREBUŠNE SLINAVKE BREZ ODDALJENIH ZASEVKOV (ASCO, NCCN, ESMO)-1 198 ALGORITEM ZDRAVLJENJA RAKA TREBUŠNE SLINAVKE BREZ ODDALJENIH ZASEVKOV (ASCO, NCCN, ESMO)-1 VLOGA RT V SKLOPU ADJUVANTNEGA ZDRAVLJENJA  Kontradiktorni izsledki raziskav;  Korist adjuvantne RT?;  Pri izbranih bolnikih po R+ resekciji ali N+ = ↑rizični za LR 1. Morganti AG, Falconi M, et al. Multi-institutional pooled analysis on adjuvant chemoradiation in pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 2. Kooby DA, Gilespie TW, et al. Impact od adjuvant radiotherapy on survival after pancreatic cancer resection: an appraisal of data from the national cancer data base. Ann Surg Oncol 2013; 20: 3634-42. 3. RTOG trial 0848 še teče- zaključena 2020 199 Adjuvantna RT+KT  1995-2008: 1.120 bolnikov po OP; Morganti AG, Falconi M, et al. Multi-institutional pooled analysis on adjuvant chemoradiation in pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; Adjuvantna RT+KT  1982-2002: 11.526 bolnikov po OP;  RT mora biti del adjuvantnega zdravljenja Kooby DA, Gilespie TW , et al. Impact of adjuvant radiotherapy on survival after pancreatic cancer resection: an appraisal of data from the national cancer data base. Ann Surg Oncol 2013 200 Adjuvantno zdravljenje z RT  1000 bolnikov po OP glave trebušne slinavke;  Rezultati 2020 RTOG trial 0848 Primer poOP RT 201 Namen neoadjuvantnega zdravljenja  ↑ selekcija bolnikov, ki jim OP ne bi koris la in nudila ↑ preživetja (hitro v progres z M+ med predOP zdravljenjem);  ↑ R0 resekcij;  Zgodnje TH mikro-zasevkov. Neoadjuvantno zdravljenje  Pred tem nujna patohistološka potrditev bolezni;  Določitev Ca 19-9 pred TH in če povišan: na 1-3 mes. med TH  ?dolžina, vrsta neoadjuvantnega zdravljenja;  ? Opredeliti odgovor na predOP zdravljenje 202 Ocena odgovora na neoadjuvantno TH RECIST kriteriji ne sovpadajo z odgovorom!  Predvsem ne za RT;  MRI?, PETCT ? Katz MH, et al. Response of borderline resectable pancreatic cancer to neoadjuvant therapy is not reflected by radiographic indicators. Cancer 2012; 118:5749. VLOGA RT V SKLOPU NEOADJUVANTNEGA ZDRAVLJENJA PRI MEJNO RESEKTABILNIH TU 4-6 mesecev KT RT+KT (derivati 5-FU) (Scalop trial) ali SBRT  Poveča verjetnost R0 resekcije;  VMAT > 3-D konformalna RT (50,4 Gy v 28 fr): boljša D distribucija, eskaliranje D, ↓ SE;  GTV +1 cm, ABC sistem;  SBRT 25-30 Gy v 5-6 frakcijah (↓OTT-manj prekinitve sistemske TH). Katz MH, Crane CH, et al. Management of bordeline resektable pancreatic cancer. Semin Radiat Oncol 2014 203 Ob RT derivati 5-FU> Gemcitabin SCALOP raziskava: Mukherjee , ASCO GI 2013 RT s kapecitabinom ↓toksična in ↑ učinkovita VLOGA RT V SKLOPU DEFINITIVNEGA ZDRAVLJENJA PRI LOKALNO NAPREDOVALIH TU  Ni konsenza glede optimalnega zdravljenja;  KT+RT > KT (ne velja ob FOLFIRINOX-u);  Odloži lokalni progres, ni ↑OS;  Predvsem za bolnike, kjer ni možno, da postanejo OP . a). 4-6 mesecev KT RT+KT ali SBRT- če M0 b). Če ni kandidat za KT: RT+KT ali SBRT- če M0 1.Tempero MA, Malafa MP , et al. Pancreatic adenocarcinoma, version 2.2014: featured updates to the NCCN guidelines J Natl Compr Canc Netw. 2014;12:1083-1093. 2.LAP07 raziskava: Hammel P , Huguet F , et al. Effect of chemoradiotherapy vs chemotherapy on survival. JAMA 2016 204 Radiokemoterapija pri lokalno napredovalem raku trebušne slinavke Huguet JCO 2007 RT+KT bi lahko bila pomembna po uvodni KT za vsaj stabilizacijo bolezni PFS OS Retrospektivna analiza RT pri lokalno napredovalem raku trebušne slinavke 14.331 bolnikov: a. 38 %KT, b. 44% KT+3-D RT, c. 15% KT+IMRT, d. 3% KT+SBRT De Geus SWL, Eskander MF, et al. Stereotactic Body Radiotherapy for Unresected Pancreatic Cancer: A Nationwide Review. Cancer 2017 205 RT pri lokalno napredovalem raku trebušne slinavke 14.331 bolnikov: a. 38 %KT, b. 44% KT+3-D RT, c. 15% KT+IMRT, d. 3% KT+SBRT De Geus SWL, Eskander MF, et al. Stereotactic Body Radiotherapy for Unresected Pancreatic Cancer: A Nationwide Review. Cancer 2017 RT pri lokalno napredovalem raku trebušne slinavke 14.331 bolnikov: a. 38 %KT, b. 44% KT+3-D RT, c. 15% KT+IMRT, d. 3% KT+SBRT De Geus SWL, Eskander MF, et al. Stereotactic Body Radiotherapy for Unresected Pancreatic Cancer: A Nationwide Review. Cancer 2017 206 RT pri lokalno napredovalem raku trebušne slinavke 14.331 bolnikov: a. 38 %KT, b. 44% KT+3-D RT, c. 15% KT+IMRT, d. 3% KT+SBRT De Geus SWL, Eskander MF, et al. Stereotactic Body Radiotherapy for Unresected Pancreatic Cancer: A Nationwide Review. Cancer 2017 RT pri lokalno napredovalem raku trebušne slinavke 14.331 bolnikov: a. 38 %KT, b. 44% KT+3-D RT, c. 15% KT+IMRT, d. 3% KT+SBRT De Geus SWL, Eskander MF, et al. Stereotactic Body Radiotherapy for Unresected Pancreatic Cancer: A Nationwide Review. Cancer 2017 207 VLOGA RT V SKLOPU ZDRAVLJENJA LOKALNE PONOVITVE BOLEZNI ALI V SKLOPU „SECOND LINE“ ZDRAVLJENJA a). RT+/- KT b). SBRT VLOGA RT V SKLOPU PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA Protibolečinsko Hemostiptično Zmanjšanje obstrukcije,… 208 SBRT  SBRT>konvencionalno RT: ↑mediano S in OS 2 (21.7% vs 16.5%) Zhong J, Patel K, et al. Outcomes for Patients With Locally Advanced Pancreatic Adenocarcinoma Treated With Stereotactic Body Radiation Therapy Versus Conventionally Fractionated Radiation 2017 SBRT Indikacije:  Patohistološka verifikacija;  Velikost lezije <5 cm;  M0;  PS 0-2 po WHO  >2 mm stran od želodca ali dvanajstnika;  V okviru neoadjuvantnega zdravljenja (KT); 209 Primer bolnika Atene, november 2018 210 VLOGA SISTEMSKE TERAPIJE PRI NAPREDOVALEM KARCINOMU TREBUŠNE SLINAVKE asist. mag. Zvezdana Hlebanja, dr.med. specialistka internistične onkologije RAK TREBUŠNE SLINAVKE  Zahrbten, pozno odkrit, hitro potekajoč, smrten Rahib L, et al. Cancer Res. 2014;74(11):2913-2921. Ferlay J, et al. Acta Oncol. 2016;55(9-10):1158-1160. 211 ZAHRBTEN, POZNO ODKRIT, HITRO POTEKAJOČ, SMRTEN… RAK TREBUŠNE SLINAVKE  V Sloveniji zboli cca 400 bolnikov letno (žensk več kot moških)  Zdravljenje zahteva multidisciplinarni pristop  Edino kurativno zdravljenje je kirurško (15-20 %)  5-letno preživetje manj kot 10 %  Večinoma je zdravljenje paliativno (54 % bolnikov odkritih v napredovalem stadiju - 5-letno preživetje <2 %)  Za določitev stadija bolezni CT prsnega koša in trebuha  Pred uvedbo zdravljenja določitev tumorskega markerja CA19-9  Histološka verifikacija (ni vedno potrebna) 212 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NAPREDOVALEGA RAKA TREBUŠNE SLINAVKE  15-20 % operabilnih  Ostali lokalno napredovali ali metastatski  mOS 8-12 mesecev za lokalno napredovale in samo 3-6 mesecev za metastatske  Vrsto citostatskega zdravljenja določajo:  PS bolnika  Genske značilnosti  Molekularne značilnosti  Pridružene bolezni  Bolnikove preference  Predhodni načini zdravljenja STANJE ZMOGLJIVOSTI BOLNIKA Karnofsky performance status Péus et al. BMC Medical Informatics and Decision Making 2013 213 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NAPREDOVALEGA RAKA TREBUŠNE SLINAVKE  Nobena kemoterapija ne ozdravi metastatskega raka trebušne slinavke  Njen namen je olajšati simptome bolezni, upočasniti napredovanje bolezni in podaljšati preživetje  Pred odločitvijo o vrsti kemoterapije 1. reda najnovejša priporočila svetujejo gensko in molekularno testiranje za vse metastatske bolnike GENETSKE SPREMEMBE IN POTENCIALNI BIOMARKERJI ZA RAK TREBUŠNE SLINAVKE  BRCA 1,2, PALB 2  KRAS - Na mutacije KRAS vplivajo vnetni signali (morda povezani s prehrano z veliko maščobami)  Mikrookolje tumorja (fibroblasti, povezani s stromo/rakom)  Mismatch repair deficiency (Lynch syndrome) napoveduje učinkovitost imunoterapije  Neraziskani/nepoznani biomarkerji za rak trebušne slinavke Ryan et al., N Engl J Med 2014; Jones et al., Science 2008; Philip et al., Gastroenterology 2013; Puleo et al., Gastroenterology 2018; Le et al., N Engl J Med 2015; Lee et al., Cancer Discov 2017. 214 POGOSTE MUTACIJE PRI RAKU TREBUŠNE SLINAVKE  Rak trebušne slinavke je rezultat velikega števila genskih mutacij  Genske mutacije se združujejo na omejenem številu poti in procesov  Sestavni deli poti, ki so se v posameznem tumorju spremenili, se zelo razlikujejo  Odkrivanje učinkovin, ki delujejo na spremenjene poti in procese, lahko ponudi ključna prijemališča za zdravljenje Raznolikost genskih sprememb pri duktalnem adenokarcinomu trebušne slinavke Cancer Genome Atlas Research Network. Cancer Cell 2017; 32:185-203. PA VENDARLE SE PREMIKA … 2007: 2019: 215 PA VENDARLE SE PREMIKA …  Prvič v desetletjih se vendarle kaže trend izboljšave preživetja, najverjetneje na račun: • Ozaveščenosti o bolezni • Napredka v diagnostiki • Napredka v načinih adjuvantnega zdravljenja • Napredka v izbiri pravih kandidatov za pravo zdravljenje glede na PS • Napredka v genskem in molekularnem testiranju • Zgodnjega vključevanja v paliativno oskrbo MOŽNOSTI ZDRAVLJENJA RAKA TREBUŠNE SLINAVKE V LETU 2019 1997 2007 2013 2011 Gemcitabin Gemcitabin+ Erlotinib Gemcitabin + nab-Paklitaksel FOLFIRINOX 2016 nal-IRI+5-FU/FL V (2. linija) Paliativno zdravljenje Gemcitabin 2006 Adjuvantno zdravljenje Gemcitabin+ Kapecitabin 2016 2018 FOLFIRINOX 216 CONKO - 001 ACCORD 11 217 ŠTUDIJA MPACT ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI – I. LINIJA  Ločimo zmogljive od nezmogljivih bolnikov  Opravimo gensko testiranje in molekularni profil  Gensko testiranje – odkrije cca 17 % mutacij, več kot polovica le-teh v genih, ki sodelujejo v popravilu DNA (zato derivati platine!)  Molekularno testiranje – odkriva napake v MMR mehanizmih (1 %) in MSI status – ti bolniki so kandidati za zdravljenje z imunoterapijo po I.-linijskem zdravljenju  Poleg tega molekularno testiranje lahko odkrije glavno driver mutacijo KRAS in druge mutacije npr. TRK – kandidati za larotrektinib 218 ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI – I. LINIJA NOSILCI GENSKIH MUTACIJ  Gensko testiranje – noslici BRCA 1,2 ali PALB 2  Kemoterapevtski protokoli, ki vsebujejo derivate platine: • PS 0-1: FOLFIRINOX ali mFOLFIRINOX • PS > 1: FOLFOX/XELOX ali GEM/CIS (16 tednov), nato vzdrževalno zdravljenje s PARP inhibitorjem (olaparib) ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI – I. LINIJA GLEDE NA ZMOGLJIVOST Brez dokazanih/znanih genskih mutacij (duktalni adenokarcinomi) • PS 0-1 (brez komorbidnosti, normalne vrednosti bilirubina – manj kot 1,5 x ULN): • FOLFIRINOX ali mFOLFIRINOX • Gemcitabin/nab-paklitaksel (manj toksičen, približno enako učinkovit) • Za bolnike z bilirubinom >1,5 x ULN - FOLFOX • PS > 1 (zmerna komorbidnost, bilirubin manj kot 1,5 x ULN) – gemcitabin mono, lahko GEMCAP , S1, kapecitabin • PS 2 (zelo selekcionirani bolniki, visoko tumorsko breme): GEM + nab-pakli • acinarno-celični karcinom – kemoterapija z derivati platine • PS ≥ 3: podporno zdravljenje 219 ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI - II. LINIJA NAPOLI - 1 ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI – II. LINIJA  Odločitev o kemoterapiji 2. reda je individualizirana  Optimalen režim ni dorečen (PS, predhodno zdravljenje)  BRCA 1,2 + PALB 2 mutirani – GEM/CIS + PARP inhibitorji. Če so tovrstno zdravljenje že dobili v I. liniji ali refraktorni na FOLFIRINOX ali mFOLFOX v I. liniji, naj za II. linijo prejmejo nab-Pakli GEM (PS 0-1), sicer (PS > 1): GEM mono ali GEMCAP ali fluoropirimidini mono  Če so bili v I. liniji zaradi zvišanega bilirubina zdravljeni s kemoterapijo po shemi FOLFOX, naj v II. liniji prejmejo sheme z liposomskim irinotekanom ali GEM mono ali CAP mono 220 ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI – II. LINIJA  Za bolnike, ki so v I. liniji prejeli KT na osnovi GEM in so v PS 0-1, v II. liniji priporočamo 5-FU + oxaliplatin ali 5-FU + liposomski irinotekan  Za bolnike v slabšem PS, ki so v I. liniji prejeli KT na osnovi GEM, v II. liniji priporočamo monoterapijo s fluoropirimidini (CAP , S1)  Za bolnike v izrazito slabem PS: podporno simptomatsko zdravljenje  Za redke bolnike z MSI-H: v 2. liniji imunoterapija  Za bolnike, ki so v I. liniji prejeli KT na osnovo 5-FU (FOLFIRINOX, mFOLFIRINOX, FOLFOX …), v II.-linij priporočamo KT na osnovi GEM 2015 ESMO SMERNICE ZA ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z METASTATSKIM RAKOM PANKREASA Metastatski rak pankreasa PS 0 ali 1 FOLFIRINOX Gemcitabin + nab-paklitaksel a liposomski irinotekan + 5-FU/LV PS 2 in/ali vrednost bilirubina višja kot 1,5 x ULN Gemcitabin v monoterapiji PS 3–4 ali pridružene bolezni Najboljša podporna oskrba a Pri zelo izbranih bolnikih s stanjem zmogljivosti 2 po ECOG lahko zaradi velikega tumorskega bremena gemcitabin in nab-paklitaksel predstavljata najboljšo možnost odziva. 1. Ducreux M, et al. Ann Oncol 2015; 26 Suppl 5:v56-68; 2. E-update, June 2017: http://www.esmo.org/Guidelines/Gastrointestinal-Cancers/Cancer-of-the- Pancreas/eUpdate-Treatment-Recommendations. 221 METASTATSKI RAK TREBUŠNE SLINAVKE: ZAPOREDNO ZDRAVLJENJE – III. LINIJA Starost 18 - 79 let PS ≥ 70 Bilirubin ≤ ULN KT na osnovi Gem (gem + nab-paklitaksel, gem + erlotinib, gem) PS 0 ali 1 PS 2 PS 2 PS 0 ali 1 Starost 18 - 75 let ECOG 0 ali 1 Bilirubin ≤ 1,5 ULN FOLFIRINOX Klinične študije; Gem +/- nab-paklitaksel ali erlotinib Gem monoterapija, BSC Klinične študije PS-2: Fluoropirimidin mono; BSC KT na osnovi Fluoroprimidina (+/- platina ali nal-IRI; FOLFIRINOX) PS 0 ali 1 Nal-IRI a režim na osnovi platine (če predhodno ni prejel) BSC BSC World Congress on GI Cancer 2019: Challenging the experts in advanced pancreatic cancer, what can we do faster and better? Medscape Oncology NCCN SMERNICE: I. LINIJA ZDRAVLJENJA BOLNIKOV Z METASTATSKIM RAKOM TREBUŠNE SLINAVKE Prednostni režimi Drugi priporočeni režimi Dobro stanje zmogljivosti • FOLFIRINOX (kategorija 1)/mFOLFORINOX • Gemcitabin + nab-paklitaksel(kategorija 1) Samo za znane BRCA1/2 ali PALB2 mutacije: • FOLFIRINOX (kategorija 1) /mFOLFORINOX • Gemcitabin + cisplatin • Gemcitabin + erlotinib (kategorija 1) • Gemcitabin (kategorija 1) • Gemcitabin + kapecitabin • FDR gemcitabin, docetaksel, kapecitabin (GTX režim) (kategorija 2B) • Fluoropirimidini + oksaliplatin (kategorija 2B) (OFF ali CapeOX) Slabo stanje zmogljivosti • Gemcitabin • 1000 mg/m2 30 min infuzija tedensko 3 tedne vsakih 28 dni (kategorija 1) • FDR gemcitabine (10mg/m 2 /min) namesto standardne infuzije (kategorija 2B) • Kapecitabin (kategorija B2) • Kontinuirana infuzija 5-FU (kategorija B2) • Ni priporočil Bolniki z metastatsko boleznijo niso kandidati za obsevanje, razen če je to potrebno v paliativne namene NCCN Guidelines Pancreatic Adenocarcinoma Version 3.2019 FDR gemcitabin: fixed-dose-rate gemcitabine (10 mg/m 2 /min); OFF: 5-FU/LV/oksaliplatin 222 NCCN SMERNICE: II. LINIJA ZDRAVLJENJA BOLNIKOV Z METASTATSKIM RAKOM TREBUŠNE SLINAVKE Prednostni režimi Drugi priporočeni režimi Uporabni v določenih okoliščinah Dobro stanje zmogljivosti Ni priporočil Predhodno zdravljenje z gemcitabinom • Liposomski irinotekan + 5-FU + LV (kategorija 1 za metastatsko bolezen) • 5-FU + LV + irinotekan (FOLFIRI) • FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX • Oksaliplatin/5-FU/LV (OFF) • FOLFOX • Kapecitabin/oksaliplatin • Kapecitabin • Kontinuirana infuzija 5-FU Predhodno zdravljenje s fluoropirimidini • Gemcitabin • Gemcitabin + nab-paklitaksel • Gemcitabin + cisplatin (za znane BRCA1/2 ali PALB2 mutacije) • Gemcitabin + erlotinib • Liposomski irinotekan + 5-FU + LV (brez predhodnega irinotekana) • Pembrolizumab (za MSI-H ali dMMR tumorje) • Larotrektinib (pozitiven NTRK fuzijski gen) • Obsevanje s kemoterapijo, če ni bilo predhodno uporabljeno za: • Lokalno napredovalo bolezen, če je primarno mesto edino mesto napredovanja • Izbira bolnikov s ponovljeno boleznijo v kombinaciji s sistemskim zdravljenjem Slabo stanje zmogljivosti Ni priporočil • Gemcitabin • 1000 mg/m2 30 min infuzija tedensko 3 tedne vsakih 28 dni (kategorija 1) • FDR gemcitabine (10mg/m 2 /min) namesto standardne infuzije (kategorija 2B) • Kapecitabin (kategorija 2B) • Kontinuirana infuzija 5-FU (kategorija 2B) Ni priporočil NCCN Guidelines Pancreatic Adenocarcinoma Version 3.2019 FDR gemcitabin: fixed-dose-rate gemcitabine (10 mg/m 2 /min); OFF: 5-FU/LV/oksaliplatin; dMMR: mismatch repair deficient; MSI-H: microsatellite instability. VLOGA PODPORNEGA ZDRAVLJENJA  Rak trebušne slinavke je karcinom, ki bolnikom povzroča hude subjektivne težave  V ospredju zdravljenja naj bo agresivno lajšanje bolečine, poskrbeti je treba za čim počasnejšo izgubo telesne teže (preprečevati anoreksijo), ustrezno naj se zdravi bolnikova anksioznost in depresija.  V primeru biliarne obstrukcije poskus vstavitve stentov ali zunanje biliarne drenaže  Ob zapori pasaže na nivoju dvanajstnika, razmislek o kirurški intervenciji (by pass) ali vstavitev stentov  Trombembolični zapleti – še pogostejši kot pri drugih malignomih – možnost preventivne uvedbe tromboprofilakse  Bolniki in svojci morajo razumeti, da je specifično zdravljenje s KT paliativno in ne kurativno 223 ZAKLJUČKI  Rak trebušne slinavke je rak z najnižjim 5-letnim preživetjem (8 %)  Edina možnost ozdravitve je resekcija, za katero je primernih slabih 20 % bolnikov (mOS nezdravljenih, lokalno napredovalih je 8-12 mesecev, mOS nezdravljenih metastatskih bolnikov je 3-6 mesecev)  Najboljše rezultate preživetja je doseglo zdravljenje po shemi FOLFIRINOX (mOS = 11,1 meseca)  Preživetja se še podaljšujejo, če bolnikov PS dopušča nadaljevanje zdravljenja z 2. linijo KT  Zdravljenje s KT tem bolnikom zagotavlja predvsem izbojšano kvaliteto življenja, saj zmanjšuje s tumorjem povezane znake bolezni Ključnega pomena je, da bolnike s tovrstnim malignomom takoj vključimo v program podpornega simptomatskega zdravljenja 224 Vloga SBRT pri karcinomu trebušne slinavke s prikazom primera AJRA ŠEČEROV ERMENC Stereotaktično obsevanje???? • Stereos = rigiden, fiksen • Taxis = predpis 1908 1950 2019??? 225 Potrebna ustrezna strojna in programska oprema Usposobljen kader Predoperativno obsevanje karcinoma pankreasa 1,8 Gy – tumor Gy = J/kg TD 45 Gy Stereotaktično obsevanje karcinoma pakreasa 7 – 10 Gy - tumor TD 35 – 50 Gy 226 227 228 Večja populacijska raziskava – 14 000 bolnikov s karcinomom pankreasa ↑ preživetje s SBRT De Geus et al., Cancer. 2017 Cevasti organi!!!! Brunner et al., Radiother Oncol. 2015 229 celoten tumor 5 × 5-6 Gy področje obraščanja žil 5 × 7-10 Gy žila Chuong et al., IJROBP . 2013 Inoperabilni lokalno napredovali in mejno resektabilni karcinom pankreasa • 56.1% mejno resektabilnih tumorjev operiranih, 96.9 % od teh R0 resekcija • Srednje preživetje bolnikov z mejno resektabilnim tu. 16,4 mesecev v primerjavi z lokalno napredovalim 15 mesecev • Nič G3 akutna toksičnost, 5.3% G3 pozna toksičnost Chuong et al., IJROBP . 2013 230 Primerni bolniki za SBRT karcinoma pankreasa • Histološko/citološko verificiran karcinom pankreasa. • Karcinom pankreasa brez oddaljenih metastaz (mejno ali neoperabilen tumor ali recidiv). • Tumor manjši kot 5 cm. • PS 0 ali 1. • Tumor oddaljen > 2mm od želodca, dvanajstnika ali drugih cevastih organov. 231 Bolnica, letnik 1946 • 2013 Ca dojke, po OP pT1pN0M0, adjuvantno RT in HT- v remisiji • Avg. 2018 adenokarcinom glave pankreasa • Med poskusom vstavitve ERCP in stenta pride do manjše perforacije • Mejno resektabilen (kontakt AMS manj kot 180 o ) • 1. ciklus KT: FOLFIRINOX - hudi neželjeni učinki • V tujino po drugo mnenje glede OP in SBRT Drugo mnenje • Ob pregledu v tujini visok marker • Ponovni CT – november 2018 – progres - lokalno napredovali karcinom, brez metastaz • Laparoskopija izključi karcinozo • Predlagajo SBRT, sicer zadržani zaradi bližine divertikla duodenuma 232 SBRT načrt obsevanja • Februar 2019 obsevanje s SBRT tehniko na OI • 5 frakcij z dozo 6 Gy na področje obraščanje žilja • Brez toksičnh sopojavov • Po SBRT sistemsko zdravljenje na KOGE • Padec tumorskega markerja 233 Maj 2019 28.1.2019 25.5.2019 • Tumorska formacija z obraščanjem AMS po obsegu primerljiva, bolj hipodenzne strukture – vitalnost? • HPB konzilij: sledenje September 2019 • 3.9.19: PET CT - metaboličen regres malignoma pankreasa, najverjetneje z manjšim vitalnim ostankom malignega infiltrata, suspektne drobne pljučne lezije v blagem porastu • Kontrola: dobro splošno počutje, porast tumorskega markerja, eventuelno za sistemsko zdravljenje na KOGE 234 • 12% delni odgovor • Zmanjšanje obraščanja žilja po RT/KT no CT slikah običajno ni vidna • TODA 95% bolnikov operiranih R0 resekcija 235 Zaključek • SBRT je indicirano pri mejno operabilnih in lokalno napredovalih karcinomih pankreasa • Optimalna slikovna metoda za sledenje? 236 Vloga perioperativnega in adjuvantnega sistemskega zdravljenja pri karcinomu želodca Marko Boc, dr.med. Ljubljana, 22. november 2019 Ann Surg Oncol; December 2010. STADIJ 5-letno preživetje IA 71% IB 57% IIA 45% IIB 33% IIIA 20% IIIB 14% IIIC 9% IV 4% • SKORAJ 2/3 BOLNIKOV OB ODKRITJU Z T3-T4 TUMORJI • 85% BOLNIKOV – METASTAZE V LOKOREGIONALNIH BEZGAVKAH • OPERIRANI BOLNIKI PO R0 RESEKCIJI • S 5y STADIJ I =70-75% • S 5y ≥ STADIJ IIB = <35% • PRI 40-65% BOLNIKOV PO KURATIVNI OPERACIJI SE BOLEZEN PONOVI • METASTATSKI BOLNIKI • mS 8-11m, S 5y <10% KARCINOM ŽELODCA – AGRESIVNA BOLEZEN World Journal of Gastroenterology. 20 (7): 1635–49. Ann Surg. 2005 Jan; 241(1): 27–39. 40-50% BOLNIKOV Howlader N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 237 CILJI PERIOPERATIVNEGA ZDRAVLJENJA • ZMANJŠANJE OBSEGA BOLEZNI • VEČJA MOŽNOST RADIKALNE RESEKCIJE (R0) • ZGODNJE ZDRAVLJENJA MIKROMETASTAZ VEČJA MOŽNOST OZDRAVITVE, PODALJŠANJE PREŽIVETJA PRED PRIČETKOM TERAPIJE MULTIDISCIPLINARNI KONZILIJ (KIRURG, RADIOTERAPEVT, INTERNISTIČNI ONKOLOG, RADIOLOG) PLAN ZDRAVLJENJA Smyth EC et al. Ann Oncol (2016) 27 (suppl 5): v38-v49 238 MOŽNOSTI PERIOPERATIVNEGA ZDRAVLJENJA • PERIOPERATIVNA KEMOTERAPIJA (KT KRG  KT) • DOPOLNILNA KEMOTERAPIJA (KRG  KT) • PREDOPERATIVNA KEMORADIOTERAPIJA (KT/RT  KRG) • DOPOLNILNA KEMORADIOTERAPIJA (KRG  KT/RT) Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20. MAGIC (n=503) ECF, epirubicin 50mg/m2, cisplatin 60mg/m2 and continuous 5-fluorouracil 200mg/m2/d 239 Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20. MAGIC (n=503) ECF, epirubicin 50mg/m2, cisplatin 60mg/m2 and continuous 5-fluorouracil 200mg/m2/d ZMANJŠANJE OBSEGA BOLEZNI PFS S 5y  36% vs. 23% HR 0.75 (0.60-0.93) P=0.009 HR 0.66 (0.53-0.81) P<0.001 OS Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20. MAGIC (n=503) LOKALNE PONOVITVE 14% vs. 21% PONOVITVE V OBLIKI ODDALJENIH ZASEVKOV 24% vs. 37% 240 FNCLCC (n=224) CF, cisplatin 100mg/m2 and continuous 5-fluorouracil 800mg/m2/d day 1-5 q 28d Ychou M et al. JCO 2011;29:1715-21. FNCLCC (n=224) CF, cisplatin 100mg/m2 and continuous 5-fluorouracil 800mg/m2/d day 1-5 q 28d Ychou M et al. JCO 2011;29:1715-21. ZMANJŠANJE OBSEGA BOLEZNI 241 S 5y  38% vs. 24% HR 0.69 (0.5-0.95) P=0.02 DFS 5y  34% vs. 19% HR 0.65 (0.48-0.89) P=0.03 OS DFS Ychou M et al. JCO 2011;29:1715-21. FNCLCC (n=224) VSI BOLNIKI D2 RESEKCIJA MAGIC & FNCLCC Ychou M et al. JCO 2011;29:1715-21. Cunningham D et al. N Engl J Med 2006;355:11-20. 1. ~10% bolnikov ni končalo predoperativnega zdravljenja 2. ~ 50% ni bilo zmožno pooperativnega zdravljenja 242 Schuhmacher C et al. JCO 2010;28:5210-5218. EORTC 40954 uT3/4 Nx M0 Stomach + Cardia OS Schuhmacher C et al. JCO 2010;28:5210-5218. mOS: CTh + surgery = 65m surgery = 53m HR 0.84, NS (p=.466) R0 resection 81.9% vs. 66.7%, p=.036 SURG group >N+ (76.5% vs. 61.4%, p=.018) postOP compl > CTX group (27.1% vs. 16.2%, NS) EORTC 40954 243 Epirubicin? – MRC OE5 Histologically confirmed adenoCa of lower oesophagus and EGJ (Type I and II) MDT-resectable desease following EUS and CT (T1/2 N0 excluded) 2xCF 4xECX RANDOM SURG SURG Alderson D et al. ASCO 2015;#4002. CF: 2x 3w cycles of cisplatin (80mg/m 2 D1) and 5FU (1g/m 2 D1-4) ECX: 4x 3w cycles of epirubicine (50mg/m 2 D1) , cisplatine (60mg/m 2 D1) and capecitabine (1250mg/m 2 daily) Alderson D et al. ASCO 2015;#4002. Epirubicin? – MRC OE5 244 FLOT4 al Batran et al, ASCO 2017 FLOT4 ✓ VEČ R0 RESEKCIJ Z KT PO SHEMI FLOT VS . ECX/ECF ✓ ENAKA MORBIDITETA IN MORTALITETA MED KT PO SHEMI FLOT VS. ECX/ECF al Batran et al, ASCO 2017 245 Peri-operativna kemoterapija pri zdravljenju karcinoma želodca TAXANI – FLOT4 ✓ VEČJI ODSTOTEK ZMANJŠANJA T STADIJA PRI KT PO SHEMI FLOT VS. ECX/ECF 1 1. al Batran et al, ASCO 2017 2. Pauligk C et al. JCO 2015 PATOLOŠKI ODG. 2 (%) CR(kompletna remisija) SR(sub-kompletna remisija) CR+SR FLOT 12.8 16.7 29.5 ECF 5.1 10.1 15.2 P=0.036 FLOT4 al Batran et al, ASCO 2017 Toxic event SEA any 220 (62%) 215 (61%) SEA w relation to tretment 137 (34%) 139 (35%) Toxic death 2 (<1%) 2 (<1%) 246 FLOT4 ✓ PODALJŠANJE PREŽIVETJA BREZ PONOVITVE IN CELOKUPNEGA PREŽIVETJA PRI KT PO SHEMI FLOT vs. ECX/ECF al Batran et al, ASCO 2017 FLOT4 ✓ VEČJI ODSTOTEK BOLNIKOV ZAČNE IN KONČA POOPERATIVNI DEL ZDRAVLJENJA PRI KT PO SHEMI FLOT vs. ECX/ECF al Batran et al, ASCO 2017 247 al Batran et al, ASCO 2017 DOBROBIT SHEME FLOT PREKO VSEH PROGNOSTIČNIH SKUPIN DOPOLNILNA KEMOTERAPIJA- CLASSIC Randomised fase III study Stage II-IIIB gastric cancer PostOP (D2 gastrectomy) +CTX (6xXELOX) SURGERY ONLY Noh HN et al. Lancet oncol 2014;1389-1396. BangYJ et al. Lancet 2012;379:315-21. • SAMO 67% BOLNIKOV PREJME VSEH 8 PREDVIDENIH CIKLUSOV • PRILAGAJANJE ODMERKOV POTREBNO PRI > 90% BOLNIKOV • 9x VEČ TOKSIČNOSTI G3/4 V ROKI Z KEMOTERAPIJO • LOKOREGIONALNA PONOVITEV 27% vs. 52% 12% 14% 31% 9% 7% 21% 248 OS DFS Noh HN et al. Lancet oncol 2014;1389-1396. DOPOLNILNA KEMOTERAPIJA- CLASSIC DOPOLNILNA KEMOTERAPIJA- CLASSIC Noh HN et al. Lancet oncol 2014;1389-1396. DFS OS 42% MANJŠA VERJETNOST ZA PONOVITEV 34% MANJŠA VERJETNOST ZA SMRT 249 DOPOLNILNA KEMOTERAPIJA– ACTS-GC 2007 Sasako et al. J Clin Oncol 2011;29:4387.4393. Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820. 1 LETO S-1 ESMO 2017 - OPAS-1  12m=6m DOPOLNILNA KEMOTERAPIJA PRI NE-AZIJSKI POPULACIJI 5L ABSOLUTNA DOBROBIT NA PREŽIVETJE 5.8% (55.3 vs. 49.6) HR=0.82, P<.001 VEČJA DOBROBIT PRI N+ Paolettiet et al. JAMA. 2010 May 5;303(17):1729-37. 250 ADJUVANTNA KEMOTERAPIJA - ALI JE PRI INTENZIFIKACIJI KT DOBROBIT VEČJA G I S C A D I T A C A - S 5FU (375mg/m 2 )/LV (20mg/m 2 ) D1-5; q4w x 6 wPELF (weekly cisplatin, epirubicine, LV, 5FU) x 8 Cascinu et al. J Nat Canc Inst 2007; 99: 601-607. Bajetta et al. Ann Oncol 2014;25:1373-8. N=400 N=1106 5FU (400-600mg/m 2 )/LV (100mg/m 2 ) D1-2; q2w x 9 FOLFIRI X 4  Docetaxel/Cisplatin x 3 GISCAD 1 ITACA-S 2 DOBROBIT OB INTENZIFIKACIJI KT NI VEČJA! ADJUVANTNA KEMOTERAPIJA - ALI JE PRI INTENZIFIKACIJI KT DOBROBIT VEČJA Cascinu et al. J Nat Canc Inst 2007; 99: 601-607. Bajetta et al. Ann Oncol 2014;25:1373-8. 251 Peri-operativna kemoterapija pri zdravljenju karcinoma želodca DODATEK BEVACIZUMABA – ST03 MAGIC Lancet Oncol 2017; 18: 357–70 Lancet Oncol 2017; 18: 357–70. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v38–v49, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw350. Peri-operativna kemoterapija pri zdravljenju karcinoma želodca DODATEK BEVACIZUMABA – ST0-3/MAGIC-B  DODATEK BEVACIZUMABA SISTEMSKI KT V PERIOPERATIVNO NE DOPRINESE K UČINKOVITOSTI TERAPIJE, TAKO GLEDE PREŽIVETJA, KOT TUDI GLEDE ODGOVORA NA ZDRAVLJENJE IN ŠTEVILA R0 RESEKCIJ  ENAKO ZAENKRAT VELJA TUDI ZA OSTALA PREIZKUŠENA TARČNA ZDRAVILA (TRASTUZUMAB, PERTUZUMAB, ITD.) 252 JCO 2019. MAGIC CLASSIC ARTIST ITACA-S 71,8% vs. 52,3% 77,5% vs. 59,3% JCO 2019. 253 JCO 2019. 19.2% 6.8% 7.1% 13.7% ZAKLJUČEK • Perioperativna kemoterapija se svetuje pri vseh bolnikih z nemetastatskim resektabilnim karcinomom želodca ≥ stadij IB [ESMO I, A]: • perioperativna kemoterapija naj vključuje derivate platine in 5-FU, • dodatek epirubicina opcijski (toksičnost), • dodatek taksanov (FLOT) izboljša odgovor na zdravljenje, podaljša preživetje brez ponovitve bolezni in celokupno preživetje  novi standard • Bolniki ≥ stadij IB, operirani brez perioperativne kemoterapije, so kandidati za dopolnilno kemoradioterapijo ali dopolnilno kemoterapijo [ESMO I, A] • Tarčna zdravila zaenkrat nimajo vloge v neoadjuvantnem sistemskem zdravljenju raka želodca • MSI status – napovedni dejavnik perioperativnega zdravljenja 254 Lymphadenectomy and multivisceral resections in advanced gastric cancer Omejc M Department of Abdominal Surgery Gastric cancer progression  depth of gastric wall -  lymph node involvement -  survival Goal of local control: lymph node metastasis 255 Depth (n) LN Liver Perit. 5YSR pT1 M SM 1063 881 3.3 17.4 0.0 0.1 0.0 0.0 93.3 88.9 pT2 MP SS 436 325 46.4 63.7 1.1 3.4 0.5 2.2 81.3 65.8 pT3 SE 1232 78.9 6.3 17.8 35.5 pT4 SI 724 89.8 15.5 41.6 10.1 Overall 4683 47.8 4.5 11.5 60.3 “The surgery of cancer is not the surgery of organs; it is the surgery of the lymphatic system". Sir Berkeley Moynihan Incidence of metastasis and 5-YSR according to the depth of tumor invasion Patients operated on between 1972 -91, NCCH Lymph nodes Stations 1-11: an average of 27 nodes (range 17-44 nodes) Stations 1-16: an average of 43 nodes (range 25-64 nodes) Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classification of gastric carcinoma: Gastric Cancer 14, 101–112 (2011). Wagner PK, Ramaswamy A, Rüschoff J, Schmitz-Moormann P, Rothmund M. Lymph node counts in the upper abdomen: anatomical basis for lymphadenectomy in gastric cancer. Br. J. Surg. 78(7), 825–827 (1991). 256 D1 lymphadenectomy D1 + lymphadenectomy 257 D2 lymphadenectomy D3 lymphadenectomy 258 Lymphadenectomy  to accurately stage gastric cancer (16 nodes)  to reduce the risk of locoregional recurrence (24 nodes)  to improve survival (up to 40 nodes) D3 (or D2 with para-aortic nodal dissection). Does more extended lymphadenectomy lead to a survival advantage for patients undergoing surgery for gastric carcinoma? Does the clinical evidence in literature support this? 259 “Stage migration”   extended lymphadenectomy =  better staging  “Upstaging”  Improvement in “stage-specific” survival in extended lymphadenectomy (D2, D3) “When the Okies left Oklahoma and moved to California, they raised the average intelligence level in both states.” Will Rogers Clinical evidence D1 vs D2 Dutch study: D2 vs D1 ? “If postoperative death is excluded, the 11 year survival data favor the D2 dissection”. van de Velde CJH, 2004 De Steur WO, Hartgrink HH, Dikken JL, Putter H, Van De Velde CJ. Quality control of lymph node dissection in the Dutch Gastric Cancer Trial. Br. J. Surg. 102(11), 1388–1393 (2015). 260 neither a significant difference in postoperative mortality, nor in disease-free and overall survival between D2 or D3 procedures. Clinical evidence D2 vs D3 D2 lymphadenectomy in the era of neoadjuvant chemotherapy ?  129 pts. gastrectomy with D2 lymphadenectomy  22 pts. complete pathological response of primary tumor (17%)  12 pts. (55%) lymph node metastases Shrikhandeet al. World Journal of Surgical Oncology 2013,11:31 261  Stage I+II (N0)  D1 : n = 122, 78%  D2 : n = 153, 77%  Stage I+II (N1 in N2)  D1 : n = 47, 49%  D2 : n = 84, 51% p = ns p = ns 5-year survival (UKC Ljubljana)  Stage III (N0 in N1)  D1 : n = 20, 27%  D2 : n = 40, 33%  Stage III (N2)  D1 : n = 13, 10%  D2 : n = 66, 30% p = 0.107 p = 0.034 5-year survival (UKC Ljubljana) 262 D2 lymphadenectomy  D2 lymphadenectomy is a safe procedure for experienced surgical team.  Better local control and staging.  Potential benefit in subgroup with occult disease in D2 lymph nodes after D2 lymphadenectomy. Conclusions • Cancer specific mortality rate significantly lower in patients who undergo D2 rather than D1 lymphadenectomy. • No evidence that D3 (paraaortic lymphadenectomy) confers a survival benefit on D2 dissection. • D1 or D1+ lymphadenectomy is indicated for cT1N0. • D2 for cN+ or cT2-T4 tumors. Given that the pre and intraoperative diagnosis of lymph node metastasis remains unreliable, a D2 lymphadenectomy should be performed whenever nodal involvement is suspected. 263 Conclusions  performance of a D2 lymphadenectomy provides the maximal benefit that can be achieved from a lymphadenectomy in gastric cancer for stages ≥IB  D2 lymphadenectomy can improve disease specific survival in patients with resectable carcinoma, when increased incidence of postoperative mortality does not reduces its therapeutic benefit. Multivisceral resections: p T 4 b t u m o r UICC 8th ed. TNM classification: Gastric cancer that invades adjacent structures (liver, colon, small intestine, adrenal, diaphragm, pancreas, spleen, kidney) is classified as pT4b.  an important decrease in the patient’s general condition and peritoneal (microscopic or macroscopic) dissemination. 264 Multivisceral resections: p T 4 b t u m o r  not uncommon to interpret a CT scan as an invasion of adjacent organ (cT4b) and then confirm a desmoplastic reaction in the pathological specimen analysis.  the challenge of evaluating tumor invasion is even greater when a tumor closely related to the pancreas  accuracy of the radiological method: < 50% Seevaratman R, Cardoso R, McGregor C et al. How useful is preoperative imaging for tumor, node, metastasis (TNM) staging for gastric cancer? A meta-analysis. Gastric Cancer. 2012;15 S3-18. Cardoso R, Coburn N, Seevaratman R et al. A Systematic review and meta-analysis of the utility EUS for preoperative staging for gastric cancer. Gastric Cancer. 2012;15 Suppl 1:S19-26. Multivisceral resections  aggressiveness of the multiorganic surgery  real benefit of multivisceral resection compared to palliative resections or derivative procedures ?  multimodal treatment ? 265 Multivisceral resections  T4 tumor: R0 resection  spleen, body and tail of pancreas, II and III. segment of the liver, transverse colon, right colon, duodenum with the had of pancreas.  LUAE (left upper abdominal exenteration). Survival based on extent of resection: 159 pts 266 Survival based on extent of resection: 243 pT4b pts. Conclusions  Gastrectomy with MVR can be pursued in patients with locally advanced gastric cancer with the goal of R0 resection.  Morbidity and mortality may be increased, but the benefit of attaining an R0 resection has a positive impact on overall patient survival.  An attempt to identify true histological invasion before and during resection.  In pT4b gastric cancer, pancreatic invasion the least favorable prognosis especially in cases requiring pancreaticoduodenectomy.  Patient selection for MVR must take into account nodal status and the number of organs involved.  More favorable after curative resection in patients without advanced lymph node stages (N2, N3a, and N3b) 267 VLOGA RADIOTERAPIJE PRI ZDRAVLJENJU RAKA ŽELODCA Irena Oblak Karcinom želodca  Gre za bolezen s slabo prognozo;  Bolezen je neresektabilna pri približno 50% bolnikih;  Po radikalni operaciji se bolezen v 75% ponovi;  30 – 70% ponovitev je le lokalnih in/ali regionalnih. 1.Gunderson LL, Sosin H. Adenocarcinoma of the stomach: Areas of failure in a reoperation series (second or symptomatic look) clinicopathological correlation and implications for adjuvant therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982. 2.Smalley SR, et al. Gastric surgical adjuvant radiotherapy consensus report: rationale and treatment implementation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002. 3.Willett CG, Gunderson LL. Stomach. In: Perez CA, Brady LW, editors. Principles and practice of radiation oncology, 5th edition. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 2008. 268 Ponovitev bolezni po OP Zdravljenje  Do leta 2000: le OP  Leta 2001 smo uvedli adjuvantno RT+KT  Leta 2006 smo uvedli predoperativno zdravljenje: b). resektabilni TU: KT → OP → KT a). neresektabilni TU: KT+RT → OP 269 Ni dokazov  Katero kombinirano zdravljenje je najboljše?  Ali je boljše poOP ali predOP zdravljenje?  Ali je boljša predOP KT ali RT+KT? Splošne usmeritve  Za bolnike stadija ≥cT2N0: kombinirano zdravljenje;  Raje predOP zdravljenje, predvsem pri: 1. Bulky T3-4 2. cN+ 3. Linitis plastica  OP→ ev. poOP zdravljenje za: 1. cT1-2 2. cN0 3. Non-bulky 4. Distalni TU 270 poOP RT+KT poOP zdravljenje  RT+KT (FOLFOX, ECF, ECX ali derivati 5-FU)  Lahko le KT (CAPOX 6 mesecev), če: 1. D2 limfadenektomija 2. ≥16 lgl 3. pN0 4. pT2-3 1. Mcdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Eng J Med 2001; 345-725. 2. Kim S, Lim DH, Lee J, et al. An observation study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradioation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 3. Noh SH, Park SR, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabin plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSSIC): a 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15:1389. 271 ARTIST raziskava ARTIST raziskava 272 Metaanaliza poOP KT vs. RT+KT  poOP RT+KT: 1. ↑ DFS 5 2. ↓ LR 3. Trend ↑OS Dai Q, Jiang L, Lin RJ, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus chemotherapy for gastric cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Surg Oncol 2015; 111:277. Indikacija za poOP zdravljenje pri pT2pN0: 1. < D2 limfadenektomija 2. ≤ 16 lgl 3. G3 4. Limfovaskularna invazija ali 5. Perinevralna invazija 273 PreOP zdravljenje PREDNOSTI:  Downstaging : R0 resekcij;  Uničenje mikro-zasevkov;  Izboljšanje sy in znakov, ki jih povzroča TU;  ↓ toksično, kot poOP PreOP zdravljenje POMANJKLIVOSTI:  Možen progres med preOP TH  rizik poOP morbiditete? 274 PredOP zdravljenje s KT  MAGIC trial (3xKT→OP→3xKT)  FLOT4-AIO trial (4xKT→OP→4xKT): - ↑pKR (16% vs 8%) - ↑OS: 50 vs 35 mes. in S3: 57 vs 48% 1. Cunningham, et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. New England Journal of Medicine 2006. 2. Al Batran S-E, Homann N, Schmalenberg H, et al. Perioerative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabin (ECF/ECX) for resectable gastric cancer or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): A multicenter, randomized phase 3 trial (abstract). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4004). Ali je boljša poOP RT+KT ali periOP KT? 275 276 Dutch Colorectal Cancer Group “CRITICS- study”: primerjava poOP RT+KT in MAGIC raziskave  Randomizacija  ≥ 87% le D1 limfadenektomijo;  ↓LR (11% vs 15%), ni razlik v DFS;  Le 50% dokončalo zdravljenje po protokolu, vsi predOP KT, responder/ nonresponder?, ↑ delež bolnikov z nizkim stadijem, ki ima majhno korist od RT;  Poteka CRITICS II trial 3x ECC OP 3x ECC 3x ECC OP poOP RT+KT PredOP RT+KT  Za zgornjo 1/3 želodca  Za srednjo in spodnjo 1/3 želodca? 277 CROSS raziskava: PreOP RT+KT pri raku požiralnika in GE prehoda Shapiro , van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015; 16(9): 1090-8. CROSS raziskava: PreOP RT+KT pri raku požiralnika in GE prehoda 278 POET raziskava PredOP RT+KT > KT pri GEJ in kardiji  ↑ R0 resekcijo;  ↑ pN0;  ↑ S;  Ne ↑ poOP mortalitete Stahl M, Walz MK, Riera-Knorrenschild J, et al. Preoperative chemotherapy versus chemoradiotherapy in locally advanced adenocarcinomas of the oesophagogastric junction (POET): Long-term results of a controlled randomised trial. Eur J Cancer 2017; 81:183. 279 POET raziskava POET raziskava-OS Logrank p = 0.07 Arm B Arm A Follow-up 45.6 months 47.4% 27.7% Stahl M, JCO 27:851, 2009 280 POET raziskava: OS R0 pT0 pN0 vs. R0 T1-4 N0-3 pN0 (n=45) pN+ (n=34) Survival at 3 years: T0N0 100% other 47.7% p = 0.01 pT0N0 (n=8) T1-4 N0-3 (n=71) Stahl M, JCO 27:851, 2009 POET raziskava-LC 281 POET raziskava - OS POET raziskava - patohistološki rezultati CT + S CRT + S Logrank p T0-T4 N0 M0 36.7% 64.4% 0.01 T0-T4 N+ M0 55.1% 33.1% ns Tall Nall M1 8.2% 4.4% ns Stahl M, JCO 27:851, 2009 282 POET raziskava - patohistološki rezultati CT + S CRT + S Logrank p T0 N0 M0 2.0% 15.6% 0.03 T0-T4 N0 M0 34.7% 48.9% ns Stahl M, JCO 27:851, 2009 Australasian faza II CT + S N=36 CRT + S N=39 Logrank p R1-Resection 11% 0 0.04 Major Response 8% 31% 0.01 pT0N0 0 13% 0.02 Local recurrence 28% 18% ns 5 year survival 36% 45% ns Burmeister BH, Eur J Cancer 47:345-60, 2011 283 Neradikalne resekcije Stahl M, J Clin Oncol 2009 Burmeister BH, Eur J Cancer 2011 Raziskava KT KT+RT P-value German 8/52 (15,4%) 2/49 (4,1%) 0,01 Australasian 4/36 (11%) 0/39 (0%) 0,04 PredOP RT+KT pri raku želodca  Resektabilni rak: 70% R0 resekcij, 30% pKR, sig. preživetje;  Neresektabilni rak: 52% R0,14% pKR;  Samo RT (brez KT): R0 resekcije (80%/62%), 10-letno preživetje: 20%/13%, 11% pKR  Morbiditeta in mortaliteta nista Ajani JA, et al.. Multi-institution trial of predoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma. J Clin Oncol 2004. Hazard L, et al.. Role of radiation therapy in gastric adenocarcinoma. World J Gastroenterol 2006. Klautke G, et al.Neoadjuvant radiochemotharapy in locally advanced gastric carcinoma. Strahlenther Oncol, 2004. Ajani JA, et al. Pacilitaxel-based chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma.: degree of pathologic responce and not clinical parameters dictated patients outcome J Clin Oncol 2005. Okawara GS, et al. A phase II trial of preoperative chemotherapy and chemoradiotherapy for potentially resectable adenocarcinoma of the stomach (RTOG 99-04). J Clin Oncol 2005. Rivera F, et al. Phase II trial of preoperative irinotecan-cisplatin followed by concurrent irinotecan-cisplatin and radiotherapy for resectable locallly advanced gastric and GE junction adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009. Zhang Z.X., et al. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia (AGC)--report on 370 patients. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics.1998 284 Prednosti predoperativne RT+KT pred pooperativno RT+KT pri raku želodca  Zdravimo  delež bolnikov   oksigeniranost tkiv → učinkovitost RT in KT  ↓ možnost ostanka TU celic v OP polju  ↓ razvoj M+(takojšna KT)  vrisovanje RT volumnov natančnejše (lokacija TU znana)  ↓ toksičnih pojavov (zdravimo delež bolnikov)  ↓ bolnikove težave, PS in kvaliteto življenja  učinkovito? Ajani JA, et al. Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma. J Clin Oncol. 2004 Hazard L, et al. Role of radiation therapy in gastric adenocarcinoma. World J Gastroenterol 2006. Klautke G, Fortzik T, Kudwig K, Ketterer P, Klar E, Fiedkan R.Neoadjuvant radiochemotharapy in locally advanced gastric carcinoma. Strahlenther Oncol 2004 Neresektabilni rak želodca brez oddaljenih zasevkov: optimalno zdravljenje?  predOP KT  predOP RT+KT  Kombinacija - V okviru raziskav; - Natančen restaging → KRG eksploracija (bulky N+, ascites) 285 Zaključki  Tako predOP KT, kot RT+KT omogočata downstaging in  R0 resekcij ter  preživerje v primerjavi s samo OP;  Raziskavi POET in avstral-azijska: predoperativna RT+KT boljše rezultate v primerjavi s predoperativno KT v smislu  R0-resekcij,  TU regresa in  št. yN0-stadija;  Rezultati metaanalize (Ronellenfitsch) kažejo, da predoperativna RT+KT  smrtnost zaradi tumorja za 10 %, v primerjavi s preoperativno kemoterapijo;  Nujna je randomizirana raziskava, ki bo primerjala obe vrsti zdravljenja: TOP GEAR raziskava. 286 Zdravljenje metastatskega raka želodca Šola tumorjev prebavil 2019, Ljubljana, 22.11.2019 Dr. Neva Volk, dr. med. Sektor za internistično onkologijo Onkološki inštitut Rak želodca • 2018 : globalno > 1 milijon novozbolelih • 5. najpogostejši rak • 3. najpogostejši vzrok smrti zaradi raka • >40% bolnikov z razsejano boleznijo ob postavitvi diagnoze (40-80%) • Povprečna starost ~ 68 let • GLOBOCAN projekcija 2018-2040 287 Želodčni rak v RS, 2 0 1 8 - 2 0 4 0 GL O B O C A N Cilji zdravljenja metastatskega raka želodca Podaljšanje preživetja Zmanjšanje simptomov Čim manj sopojavov zdravljenja Kvaliteta življenja Oligometastatska bolezen – konverzija v kirurško zdravljenje –možnost ozdravitve? 288 Rak želodca – glavne raziskave f. III. citostatskega zdravljenja Alsina M, et al. ESMO Open 2019;4:e000521. doi:10.1136/esmoopen-2019-000521 • KT podaljša preživetje 1 • KT izboljša kontrolo simptomov napredovale bolezni 1 • Starejši bolniki (>70 let) –korist od KT 2 • Kombinacije so učinkovitejše kot monoterapija s 5FU 1 Metastatski rak želodca - prva linija zdravljenja 1. Wagner et al. Cochrane Database Syst Rev 2010 Mar 17;(3):CD004064 2. Trumper et al. Eur J Cancer 2006; 42: 827-34;3. Standard: kombinacija derivat platine + fluoropirimidin 289 • Oxaliplatin enako učinkovit kot cisplatin 1,2 (prednost pri starejših) • Kapecitabin in S-1 enako učinkovita kot 5-FU 3 • Tretje zdravilo poveča učinkovitost in tudi toksičnost 1,4,5 Metastatski rak želodca - prva linija zdravljenja 1. Al-Batran SE et al. J Clin Oncol 2008 2. Cunningam et al. N Engl J Med 2008; 258:36-46 3. Ajani JA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1547-1553 4. Van Cutsem et al. J Clin Oncol2006; 24: 4991-7 5. Kang YK et al. Ann Oncol 2009 Metastatski rak želodca – prva linija Docetaksel kot 3. zdravilo : raziskava TAX325 Toksičnost gr. 3/4 DCF CF nevtropenija 82% 57% Feb. nevtropenija 29% 12% stomatitis 21% 27% driska 19% 8% letargičnost 19% 14% Vsi 69% 59% RR 37% vs 25% P=0,01 TTP 5,6 vs 3,7 mes. p≤ 0,01 mOS 9,2 vs 8,6 mes. p=0.02 2-letno preživetje 18,4% vs 8,8% Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-7 290 Metastatski rak želodca – prva linija Dvojček ali trojček - DC vs. DCS Japonska Kombinacija z epirubicinom? Ne! „Whether the survival benefit for three-drug combinations including cisplatin, 5-FU, and epirubicin as compared to the same regimen without epirubicin is still valid when second-line therapy is routinely administered and when cisplatin is replaced by oxaliplatin and 5-FU by capecitabine is questionable. Furthermore, the magnitude of the observed survival benefits for the three-drug regimens is not large enough to be clinically meaningful as defined recently by the American Society for Clinical Oncology (Ellis 2014). „* *Wagner AD et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017;8:CD004064. Epub 2017 Aug 29 291 • HER2 pozitivni: ~16% • Proksimalni > distalni • Intestinalni >> difuzni • Samo za prvo linijo pri Her-2 pozitivnih tu. • Problem: klonalna hete- rogenost mRŽ, razvoj rezistence HER2-pozitivni rak želodca TOGA - Trastuzumab + KT • „In contrast to the comparisons in which a survival benefit was observed by adding a third drug to a two-drug regimen at the cost of increased toxicity, the comparison of regimens in which another chemotherapy was replaced by irinotecan was associated with a survival benefit (of borderline statistical significance), but without increased toxicity. For this reason irinotecan/5-FU-containing combinations are an attractive option for first-line treatment.“ Kombinacija z irinotekanom? Da! *Wagner AD et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017;8:CD004064. Epub 2017 Aug 29 292 Metastatski rak želodca –irinotekan v prvi liniji FFCD-GERCOR-FNCLCC 03-17; FOLFIRI vs ECF Guimbaud R et al. J Clin Oncol 2014 32:31, 3520-3526 Ni razlike v preživetju: 9.5 vs. 9.7 mes. (p=0.95) Raziskave s tarčnimi zdravili 293 HER 2 Metastatski rak želodca – prva linija Dvojček ali trojček pri starejših - FLOT 65+ FLOT65+ (N 143 ) FLO/FLOT FLOT več toksičnosti gr 3- 4 81.9% vs 38.6%; P < .001 Poslabšanje QoL > 10 točk 47,5% vs 20,5% Al-Batran S et al., Eur J Cancer 2013; 49: 2823-2831 294 Incidenca raka želodca po starostnih skupinah in stadijih, RS 2016 Starejši od 65 let:  69% (306/443) vseh novih bolnikov z RŽ  61% (93/152) vseh novih bolnikov z metastatskim RŽ 62 53 70 121 25 17 17 34 0 20 40 60 80 100 120 140 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80+ Št. bolnikov L e t a RAZSEJAN VSI STADIJI mRŽ: 40-80% bolnikov ob postavitvi diagnoze GO2 raziskava – KT v polnih ali reduciranih odmerkih? Hall P et al., ASCO 2019; #4006 295 GO2 raziskava – značilnosti bolnikov Hall P et al., ASCO 2019; #4006 GO2 raziskava - rezultati PFS Hall P et al., ASCO 2019; #4006 296 Preživetje Hall P et al., ASCO 2019; #4006 Zadovoljstvo bolnikov Hall P et al., ASCO 2019; #4006 297 Neželeni učinki Hall P et al., ASCO 2019; #4006 Trajanje zdravljenja Hall P et al., ASCO 2019; #4006 298 • Doslej največja raziskava starejših in krhkih bolnikov z rakom želodca in požiralnika • Najnižji odmerki zdravil  zagotavljajo enakovredno kontrolo bolezni kot višji XELOX 60%=80%=100%  najugodnejši za bolnika glede NUZ in kvalitete življenja • Nobena od podskupin ni imela koristi od višjih odmerkov zdravil • Raziskave personaliziranega odmerjanja potekajo GO2 raziskava - zaključki Neoadjuvantna KT! ESMO: eksperimentalno Oligometastatska bolezen Vloga MDK 299 • Standard: kombinacija dveh zdravil: d. platine + fluoropirimdin • Ni znanstvene utemeljitve za kombinacijo z epirubicinom • Kombinacija treh zdravil z docetakselom za posebne primere: nujno hitro zmanjšanje tumorskega bremena, ali možnost sekundarne resekcije (DCF, FLOT), pri mlajših izbranih bolnikih • FOLFIRI – enakovredna alternativa • Starejši in krhki bolniki – redukcija odmerkov zdravil • Her2 + tumorji: trastuzumab + KT Metastatski rak želodca – prva linija Zaključki Metastatski rak želodca –druga linija Randomizirane kontrolirane KR Št. bolnikov Zdravilo Preživetje Celokupno (meseci) Izboljšanje (meseci) Thuss-Patience 1 AIO Study 40 Irinotekan vs BSC 4,0 vs. 2,4 (p=0,012) HR 0,48 Δ 1,6 Kang 2 Koreja 202 irinotekan ali docetaksel vs BSC 5,3 vs. 3,8 (p=0,01) HR 0,657 Δ 1,5 Ford 3 COUGAR-2 168 Docetaksel vs BSC 5,2 vs 3,6 (0,01) HR 0,67 Δ 1,6 Hironaka 4 WJOG 219 Paklitaksel vs irinotekan 9,5 vs. 8,4 (p=0,38) HR 1,13 Ni razlike Fuchs 5 REGARD 335 Ramucirumab vs BSC 5,2 vs 3,8 (p=0,38) HR 0,776 Δ 1,4 Wilke 6 RAINBOW 665 Ramucirumab + paklitaksel vs placebo+paklitaksel 9,6 vs 7,4 (p=0,017) HR 1,13 Δ 2,2 BSC- podporna terpija. 1. Thuss-Patience PC et al. Eur J cancer 2011;47:2306-14; 2. Kang JH et al.J Clin Oncol 2012;30:1513-18; 3. Ford HE et al. Lancet Oncol 2014; 15:78-86; 4. Hironaka S, et al. J Clin Oncol 2013;31:4438-44. 5. Fuchs C et al Lancet 2014;383:31-9; 6. Wilke H et al. Lancet Oncol 2014 ;1224-35 300 Metastatski rak želodca – druga linija: ramucirumab • Motivirani bolniki, dobro stanje zmogljivsti PS 0-1 • Izboljšanje preživetja in kvalitete življenja (IA) • Zaenkrat: najboljša opcija ramucirumab + paklitaksel • Lahko tudi kombinacije (FOLFIRI) • Rechallenge (PD > 3 mesece po zaključku KT) Metastatski rak želodca –druga linija Zaključki 301 EMA Nova indikacija Rak želodca Zdravilo Lonsurf je indicirano v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom želodca vključno z adenokarcinomom gastro-ezofagealnega prehoda, ki so bili predhodno že zdravljeni z najmanj dvema sistemskima režimoma zdravljenja za napredovalo bolezen.* Metastatski rak želodca –tretja linija Trifluridin-tipiracil *SPC Lonsurf eUpdate – Gastric Cancer Treatment Recommendations Published: 4 November 2019. Authors: ESMO Guidelines Committee Clinical Practice Guidelines This update refers to the Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. Smyth EC, Verheij M, Allum W et al. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl 5): v38–v49. Section Management of advanced/metastatic disease, second- and further-line treatment Text update This sentence: “Treatment options may be used sequentially in second and third line, but there is no clear evidence for a benefit beyond second line treatment.” Is replaced with: In a phase III randomised trial of patients with chemorefractory gastric cancer (patient treated with at least two prior lines of chemotherapy), trifluridine/tipiracil improved overall survival (OS) compared to placebo {OS 5.7 versus 3.6 months hazard ratio (HR) 0.69 [95% confidence interval (CI) 0.56–0.85], two-sided P=0.00058}. Recommendation: Third-line chemotherapy with trifluridine/tipiracil is recommended for patients who are of PS 0–1 [I, A]. 302 TAGS - randomizirana, dvojno slepa raziskava f.3: TAS-102 vs placebo pri bolnikih z refraktornim mRŽ TAGS - randomizirana, dvojno slepa raziskava f.3: TAS-102 vs placebo pri bolnikih z refraktornim mRŽ PFS 303 TAGS: Neželeni učinki TFD/TPI placebo NUZ: 81% 57% Gradus ≥3: 53% 13% Najpogostejši NU gr. ≥3, pri >10% bolnikov z TFD/TPI: neutropenija (34%) anemija (19%) Preživetje: trifluridin/tipiracil vs nivolumab vs apatinib 304 Algoritem zdravljenja metastatskega raka želodca 2019 METASTATSKI RAK ŽELODCA HER 2 + HER 2 - 1 L Dvojček + trastuzumab platina/5FU/trastuzumab XP/trastuzumab 1 L Dvojček Platina/5FU (FLO) Irinotekan/5FU (FOLFIRI) 1 L Trojček Platina/5FU/docetaksel (FLOT) 2L (ramucirumab v RS ni odobren) 2L Ramucirumab+ paklitaksel 2L Irinotekan/FOLFIRI ali taksan 3L TAS 102 ali irinotekan /FOLFIRI ali taksan (imunoterapija – EMA ni odobritve) 305 NOVOSTI V SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKA ŽELODCA/GEP Prikaz primera Hribernik Nežka, dr.med. 9. ŠOLA TUMORJEV PREBAVIL 22.11.2019 ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA PREDSTAVITEV BOLNIKA • 68. letni nekadilec • Poročen, zaposlen v šolstvu • Brez družinske obremenitve za rakave bolezni • PB: SB tipa 2 na dieti, hiperlipidemija (atorvastatin), osa (CPAP), obesitas III. stopnje (BMI 43) • Alergija na sulfanamide • PS WHO 1 306 DIAGNOSTIČNI POSTOPKI • Januar 2018: disfagija, levkocitoza • EGDS: delno obstruktivna lezija GEP • Histologija: slabo diferenciran adenokarcinom, HER2 neg (IHC) • PET/CT, MRI glave: 8 cm velika lezija GEP, N+ M0 • EUS: T3 N2 • HER2 neg adenokarcinom GEP, cT3 N2 M0 RADIKALNO ZDRAVLJENJE • Konzilij (Virginia): svetovana periop. KT + kirurška resekcija FLOT x 4 (brez resnih NU) PET/CT: dosežen delni odgovor • Drugo mnenje (Mayo clinic): svetovana predop. KT-RT + ev. kirurška resekcija Protonska RT (TD 50 Gy, #25) + tedenski karbo/pakli PET/CT ob koncu KT-RT: progres bolezni s številnimi patološkimi perigastričnimi bezgavkami in bezgavkami ob trunkus celiakusu → histološka verifikacija bezgavk z EUS: N3+, kirurška resekcija ni bila več možna 307 LOKALNO NAPREDOVAL ADENOKARCINOM GEP (cT3-4 ali cN1-3 M0) Primerjava obeh režimov Potekata randomizirani študiji faze 3: 1. ESOPEC (NCT02509286) 2. TOPGEAR (NCT01924819) ESMO UPPER GI CANCER 2019 ZDRAVLJENJE NAPREDOVALE BOLEZNI • NGS testiranje: MSI-H • Avgust 2018: uvedba zdravljenja s PD-1 zaviralcem pembrolizumabom • Dosežen popolni odgovor • Neželeni učinki zdravljenja: Hipotiroidizem st. 2 (levotiroksin) Ledvično popuščanje st. 1 Občasne artralgije st. 1 308 ZDRAVLJENJE V SLOVENIJI • Od julija 2019 do danes je zdravljen v Sloveniji: Nadaljuje s pembrolizumabom PS WHO 1, dela za polni delovni čas Brez novih toksičnih sopojavov Vztrajanje popolnega odgovora (PET/CT november 2019) MOLEKULARNA KLASIFIKACIJA ADENOKARCINOMA ŽELODCA/GEP Cancer Cell 2018, TCGA Nature 2014 309 INCIDENCA MSI-H/dMMR PRI RAKU ŽELODCA • Med pogostejšimi med vsemi raki (poleg endometrijskega raka in RDČD) • Omejena oblika: 8-22% (dobra prognoza) • Razsejana oblika: 7% (slaba prognoza ob standardnem citostatskem zdravljenju) Bonneville et al. JCO 2017 UČINKOVITOST PEMBROLIZUMABA PRI MSI-H/dMMR • Tumor-agnostično zdravljenje • Visok ORR • Dolgotrajni odgovori • Dober toksični profil Marabelle et al. JCO 2019 310 MSI-H/dMMR PRI ZDRAVLJENJU RAZSEJANE OBLIKE RAKA ŽELODCA/GEP S PD-1 ZAVIRALCI Tae Kim et al. Nat Med 2018 MSI-H/dMMR PRI RADIKALNEM ZDRAVLJENJU RAKA ŽELODCA/GEP • Pri RDČD stadij II: negativni prediktivni faktor za korist dopolnilne KT (v Sloveniji presejanje ob diagnozi/resekciji) • Pri raku želodca do sedaj neznan pomen za dopolnilno zdravljenje • Meta-analiza štirih mednarodnih randomiziranih študij (MAGIC, CLASSIC, ARTIST, ITACA-s) Vključenih 1556 bolnikov, 121 (7.8%) MSI-H Petrantonio et al. JCO 2019 311 MSI-H bolniki imajo značilno boljše preživetje napram MSS bolnikom (HR 1.88 za DFS, HR 1.78 za OS) Petrantonio et al. JCO 2019 MSI-H bolniki nimajo koristi od dodatka KT ob kirurški resekciji (-/+ KT: HR 1.45 za 5-letno DFS, HR 2.18 za 5-letni OS) Petrantonio et al. JCO 2019 312 ZAKLJUČKI • Zdravljenje adenokarcinoma želodca/GEP se nadalje razvija. • Molekularna klasifikacija postaja pomembna za načrtovanje zdravljenja. • Optimalno perioperativno zdravljenje še ni dokončno definirano. Študije so v teku, potrebno bi bilo vključiti robustne prognostične markerje (MSI-H/dMMR). • Imunoterapija je učinkovita za podskupino bolnikov (MSI-H/dMMR, EBV+). 313 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE PRIMARNEGA RAKA JETER ASIST.DR.TANJA MESTI, DR.MED. ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA INCIDENCA 314 UMRLJIVOST DEJAVNIKI TVEGANJA ZA HCC – PO REGIJAH *Excluding Japan. Llovet JM, et al. Lancet. 2003;362:1907-1917. 10%-20% 10%-20% 10%-20% drugo Alkohol Hepatitis B Hepatitis C Azija/Afrika* Evropa/Severna America Japonska Vsi 50%-70% 70% 70% 20% ≤10% 0 20 40 60 80 Cases (%) 10%-20% 315 BCLC STAGING SYSTEM 316 Median OS 0 0 0 2 4 6 8 12 100 60 50 30 20 90 80 70 40 10 100 60 50 30 20 0 90 80 70 40 10 UČINKOVITOST SORAFENIBA PRI BOLNIKIH PO TACE HR, HAZARD RATIO; OS, OVERALL SURVIVAL; TTP, TIME TO PROGRESSION; TACE, TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION BRUIX J ET AL. J HEPATOL. 2012;57:821–9. Sorafenib: n=86; placebo: n=90 Median OS: 11.9 vs 9.9 months (HR: 0.75; CI: 0.49–1.14) Median TTP: 5.8 vs 4.0 months (HR: 0.57; CI: 0.36–0.91) 10 2 6 6 12 18 14 4 10 16 Median TTP Time from randomization (months) Time from randomization (months) Probability of progression (%) Probability of survival (%) Sorafenib (n=86) Placebo (n=90) Sorafenib (n=86) Placebo (n=90) SORAFENIB PRI BOLNIKIH NEPRIMERNIH ZA TACE OZ REFRAKTORNIH NA TACE Intermediaren HCC je zelo raznolika skupina bolnikov Že izhodiščno niso vsi bolniki primerni za TACE 317 SORAFENIB PRI BOLNIKIH NEPRIMERNIH ZA TACE OZ REFRAKTORNIH NA TACE Učinkovitost sorafenib pri BCLC-B bolnikih, ki so neprimerni za TACE ali TACE refraktorni (brez odgovora po 2 TACE) bolnike z poslabšanjem jetrne funkcije ali pomembnimi NU po 1. TACE Sorafenib – mehanizem delovanja 318 Sorafenib 400 mg b.i.d. Placebo Stratifikacija po • ECOG PS • Obsežnost tumourja • Geografska regija Randomizacija • 1:1 (n~602) Vključitveni kriteriji • napredoval HCC • Child–Pugh A status • ECOG PS 0–2 • Pričakovano preživetje ≥12 mesecev • Neprimerni ali odpoved lokoregionalnega zdravljenja SHARP FAZA III: SORAFENIB VS PLACEBO PRI NAPREDOVALEM HCC Primarni cilj • OS • TTSP Sekundarni cilj • TTP • Nadzor bolezni (OR + SD)  Zdravljenje do radiografskega ali simptomatskega progresa ali neželenih učinkov, ki so vodili v prekinitev zdravljenja  Cikel zdravljenja – 6 tednov SHARP: VPLIV NA CELOKUPNO PREŽIVETJE *O’Brien–Fleming statistično signifikanten p = 0.0077 preživetje čas (tedni) Hazard ratio (Sorafenib/placebo): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87) p = 0.00058* 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 Sorafenib Mediana: 46.3 tednov (95% CI: 40.9-57.9) Placebo Mediana: 34.4 tednov (95% CI: 29.4-39.4) Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 319 SHARP – VPLIV NA PFS Hazard ratio (Sorafenib/placebo): 0.58 (95% CI: 0.45-0.74) p = 0.000007 Sorafenib Mediana: 24.0 tedni (95% CI: 18.0-30.0) Placebo Mediana: 12.3 tedni (95% CI: 11.7-17.1) PFS Čas (tedni) 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 Sorafenib N = 299 Placebo N = 303 n (%) n (%) Celokupni odgovor popoln odg. (CR) 0 0 delni odg. (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) Mirovanje bolezni (SD) 211 (71) 204 (67) Progres (PD) 54 (18) 73 (24) Ni bilo določeno 27 (9) 24 (8) Kontrola bolezni (DCR)** 130 (44) 96 (32) **DCR = CR + PR + SD vsaj 28 dni od prve evidence SHARP - ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 320 SHARP - VARNOST Sorafenib N = 297 Placebo N = 302 Resni neželeni učinki (%) 52 54 Resni neželeni učinki zaradi zdravila (%) 13 9 Neželeni učinki, ki so vodili v ukinitev zdravljenja (%) 32 35 Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 Sorafenib N = 297 Placebo N = 302 Neželeni učinki Vsi (%) 3/4 (%) vsi (%) 3/4 (%) Kateri koli 98 39/6 94 24/8 Diareja 55 10/<1 25 2 Bolečina (abdomen) 31 9 26 5/1 Izguba teže 30 2 10 1 Anoreksija 29 3 18 3/<1 Bruhanje 24 1 20 3 Sindrom roka - noga 21 8 3 <1 Izpuščaj 19 1 14 0 Slabost 15 2 11 2 Alopecija 14 0 2 0 Srbečica 14 <1 11 <1 Zaprtje 14 0 10 0 Suha koža 10 0 6 0 Llovet JM. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 SHARP – NEŽELENI UČINKI 321 SORAFENIB PRI HCC • DO SORAFENIBA JE BILO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE HCC SKORAJ NEUČINKOVITO. • REZULTATI SHARP KAŽEJO, DA SORAFENIB VPLIVA NA PREŽIVETJE NAPREDOVALEGA, NERESEKTABILNEGA HCC. • SORAFENIB JE PRVO UČINKOVITO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE, NAPREDOVALEGA NERESEKTABILNEGA HCC • ADJUVANTO (POST-RESEKCIJSKO ALI POST-ABLATIVNO ZDR.) V FAZI RAZISKOVANJA REZULTATI SHARP IN VSAKODNEVNE UPORABE SORAFENIBA PRI INTERMEDIARNEM HCC BCLC, BARCELONA CLINIC LIVER CANCER; HCC, HEPATOCELLULAR CARCINOMA; HR, HAZARD RATIO; OS, OVERALL SURVIVAL; TTP, TIME TO PROGRESSION 1. BRUIX J ET AL. J HEPATOL. 2012;57:821–9; 2. IAVARONE M ET AL. HEPATOLOGY 2011;54:2055–63; 3. GANTEN TM ET AL. EMSO 2012;POSTER 77; 4. LENCIONI R ET AL. EUR J CANCER 2011;47 (SUPPL 1):ABSTRACT 6500 • Increased OS and TTP with sorafenib (n=54) vs placebo (n=51) – Median OS: 14.5 vs 11.4 months (HR: 0.72; 95% CI: 0.38–1.38) – Median TTP: 6.9 vs 4.4 months (HR: 0.47; 95% CI: 0.23–0.96) SHARP 1 BCLC-B subgroup • Increased OS and TTP with sorafenib (n=86) vs placebo (n=90) – Median OS: 11.9 vs 9.9 months (HR: 0.75; 95% CI: 0.49–1.14) – Median TTP: 5.8 vs 4.0 months (HR: 0.57; 95% CI: 0.36–0.91) SHARP 1 previous TACE subgroup • Good efficacy demonstrated in BCLC-B HCC – Longer survival in BCLC-B vs BCLC-C patients: 20.6 vs 8.4 months SOFIA 2 • Good efficacy demonstrated in BCLC-B HCC – Longer survival in BCLC-B vs BCLC-C patients: 19.6 vs 14.5 months INSIGHT 3 • Similar safety profile for sorafenib across BCLC stages GIDEON interim analysis 4 322 TACE – NOVOSTI: SORAFENIB + TACE STUDY OBJECTIVE (TACTICS: ABSTRACT 4017 – KUDO M, ET AL) • PRIMERJAVA UČINKOVITOSTI IN VARNOSTI SORAFENIB + TACE PRI BOLNIKIH S HCC STUDY DESIGN • PATIENTS (N=156) WERE RANDOMISED (1:1) TO RECEIVE SORAFENIB 400 MG/DAY WITH TACE (N=80) OR TACE ALONE (N=76) KEY RESULTS • THE MATURITY OF OS RESULTS WAS 73.6% KUDO M, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4017 PECK-RADOSAVLJEVIC M, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4018 ABOU-ALFA GK, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4019 ZHU AX, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4020 Sorafenib + TACE (n=80) TACE (n=76) HR (95%CI) p-value Median PFS, months 25.2 13.5 0.59 (0.41, 0.87) 0.006 323 324 LENVATINIB – MULTIKINAZNI ZAVIRALEC 325 LENVATINIB – MEHANIZEM DELOVANJA LENVATINIB: ROLE IN THYROID CANCER AND OTHER SOLID TUMORS; MARIA E.CABANILLASMOUHAMMED AMIRHABRA. CANCER TREATMENT REVIEWS. VOLUME 42, JANUARY 2016, PAGES 47-55 REFLECT ŠTUDIJA 326 REFLECT - REZULTATI REFLECT - AEF 327 ANALIZA SERUMSKIH BIOMARKERJEV - LENVATINIB (LEN) VS SORAFENIB (SOR) V PRVEM REDU ZDRAVLJENJA NERESEKTABILNEGA HCC FINN RS, ET AL. ANN ONCOL 2017;28(SUPPL 5):ABSTR LBA30 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 42 Time, months Probability 12 18 24 30 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 VEGF group (n=11) mOS: 11.4 mo (95%CI 4.4, 22.0) 3 9 15 21 27 36 33 39 FGF group (n=5) mOS: 15.3 mo (95%CI 4.0, NE) Intermediate group (n=8) mOS: NE (95%CI 19.4, NE) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 42 Time, months Probability 12 18 24 30 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 VEGF group (n=14) mOS: 16.4 mo (95%CI 5.9, NE) 3 9 15 21 27 36 33 39 FGF group (n=7) mOS: NE (95%CI 10.2, NE) Intermediate group (n=13) mOS: 8.4 mo (95%CI 5.5, 17.6) OS by groups identified in the angiogenic and growth factor signature* Sorafenib (n=24) Lenvatinib (n=34) ITT population Lenvatinib Sorafenib HR (95%CI) mOS, months (95%CI) 13.6 (12.1, 14.9) 12.3 (10.4, 13.9) 0.92 (0.79, 1.06) *A cluster analysis using expression levels of 36 genes involved in VEGF, FGF and angiopoietin signalling identified 3 groups: (1) VEGF enriched, (2) FGF enriched , (3) FGF/VEGF intermediate KVALITETA ŽIVLJENJA (HRQOL) IN KONTROLA SIMPTOMOV BOLEZNI - LENVATINIB (LEN) VS SORAFENIB (SOR) V PRVEM REDU ZDRAVLJENJA NERESEKTABILNEGA HCC VOGEL A, ET AL. ANN ONCOL 2017;28(SUPPL 5):ABSTR 6180 EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-HCC18 Physical functioning Role functioning Emotional functioning Cognitive functioning Social functioning Fatigue Nausea and vomiting Pain Dyspnoea Insomnia Appetite loss Constipation Diarrhoea Financial difficulties Global health status/QoL Summary score Favours lenvatinib Favours sorafenib 0.91 0.83 0.96 1.07 1.05 0.94 1.05 0.82 0.98 1.18 1.01 1.08 0.53 0.94 1.01 0.87 HR LCL UCL 0.769 0.705 0.811 0.903 0.887 0.804 0.869 0.697 0.811 0.980 0.857 0.883 0.449 0.759 0.870 0.754 1.070 0.970 1.132 1.258 1.238 1.091 1.276 0.953 1.186 1.423 1.193 1.317 0.630 1.159 1.180 1.013 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 Abdominal swelling Sex life Fever Pain Nutrition Body image Jaundice Fatigue Favours lenvatinib Favours sorafenib 1.00 0.94 0.90 1.14 0.81 0.79 0.94 0.93 HR LCL UCL 0.819 0.767 0.755 0.966 0.681 0.675 0.786 0.800 1.211 1.145 1.084 1.347 0.952 0.933 1.134 1.091 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 328 ZAKLJUČKI • PRVA USPEŠNA ŠTUDIJA PO SHARP • LENVATINIB NI INFERIOREN VS SORAFENIB • LENVATINIB - VEGF IN FGF GROUP > OS • LENVATINIB > ČAS DO UPADA FUNKCIJ VITALNIH ORGANOV, NUTRICIJE, DIAREJE IN BOLEČINE REACH – RAMUCIRUMAB V DRUGEM REDU ZDRAVLJENJA HCC 329 REZULTATI • RAMUCIRUMAB V DRUGEM REDU ZDRAVLJENJA HCC NI IZKAZAL IZBOLJŠANJA OS. OPAZEN JE BIL UČINEK NA PFS, TTP IN ORR. • RAZEN: RAMUCIRUMAB VERSUS PLACEBO AS SECOND-LINE TREATMENT IN PATIENTS WITH ADVANCED HEPATOCELLULAR CARCINOMA FOLLOWING FI RST-LINE THERAPY WITH SORAFENIB (REACH): A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, MULTICENTRE, PHASE 3 TRIAL ANDREW X ZHU, JOON OH PARK, BAEK-YEOL RYOO, CHIA-JUI YEN, RONNIE POON, DAVIDE PASTORELLI,ET AL. LANCET ONCOL 2015; 16: 859–70. AFP ≥400 ng/mL REACH-2: RANDOMIZIRANA, DVOJNO SLEPA PLACEBO – KONTROLIRANA ŠTUDIJA FAZE 3 RAMUCIRUMAB VERSUS PLACEBO V DRUGEM REDU ZDRAVLJENJA NAPREDOVALEGA HCC IN POVIŠANIM ALFA-FETOPROTEINOM (AFP) PO PRVEM REDU ZDRAVLJENJA S SORAFENIBOM STUDY OBJECTIVE • TO ASSESS THE BENEFIT OF RAMUCIRUMAB IN PATIENTS WITH HCC AND BASELINE AFP ≥400 NG/ML IN THE REACH-2 STUDY ZHU AX, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4003 R 2:1 PD/ toxicity Stratification • Macrovascular invasion (yes vs. no) • ECOG PS (0 vs. 1) • Geographic region (Americas, Europe, Australia vs. Asia [except Japan] vs. Japan) Ramucirumab 8 mg/kg iv q2w + BSC (n=197) Key patient inclusion criteria • HCC with BCLC stage C or B, refractory or unamenable to locoregional therapy • Prior sorafenib • Child-Pugh A • Baseline AFP ≥400 ng/mL • ECOG PS 0–1 (n=292) PRIMARY ENDPOINT • OS SECONDARY ENDPOINTS • PFS, TTP, ORR, safety Placebo + BSC (n=95) PD/ toxicity 330 REACH-2: RANDOMIZIRANA, DVOJNO SLEPA PLACEBO – KONTROLIRANA ŠTUDIJA FAZE 3 RAMUCIRUMAB VERSUS PLACEBO V DRUGEM REDU ZDRAVLJENJA NAPREDOVALEGA HCC IN POVIŠANIM ALFA-FETOPROTEINOM (AFP) PO PRVEM REDU ZDRAVLJENJA S SORAFENIBOM ZHU AX, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4003 Ramucirumab Placebo p-value mOS, months 8.5 7.3 - HR (95%CI) 0.710 (0.531, 0.949) 0.0199 12-month OS, % 36.8 30.3 0.293 18-month OS, % 24.5 11.3 0.0187 OS OS, % Time, months 100 80 60 40 20 0 0 197 95 3 172 76 6 121 50 9 87 36 12 56 19 15 37 12 18 26 4 21 14 1 27 0 0 24 4 0 Censored Ramucirumab Placebo No. at risk Ramucirumab Placebo REACH-2: RANDOMIZIRANA, DVOJNO SLEPA PLACEBO – KONTROLIRANA ŠTUDIJA FAZE 3 RAMUCIRUMAB VERSUS PLACEBO V DRUGEM REDU ZDRAVLJENJA NAPREDOVALEGA HCC IN POVIŠANIM ALFA-FETOPROTEINOM (AFP) PO PRVEM REDU ZDRAVLJENJA S SORAFENIBOM ZHU AX, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4003 PFS Ramucirumab (n=197) Placebo (n=95) p-value ORR, n (%) [95%CI] 9 (4.6) [1.7, 7.5] 1 (1.1) [0.0, 3.1] 0.1697 DCR 118 (59.9) [53.1, 66.7] 37 (38.9) [29.1, 48.8] 0.0006 Ramucirumab Placebo p-value mPFS, months 2.8 1.6 - HR (95%CI) 0.452 (0.339, 0.603) <0.0001 PFS, % Time, months 100 80 60 40 20 0 0 197 95 3 87 15 6 44 5 9 25 0 12 11 0 15 6 0 18 1 0 21 1 0 24 0 0 Censored Ramucirumab Placebo No. at risk Ramucirumab Placebo 331 IZPELJANA ANALIZA - REACH-2 IN REACH UČINKOVITOST ZHU A, ET AL. ANN ONCOL 2018;29(SUPPL 5):ABSTR LBA-001 Ramucirumab (n=316) Placebo (n=226) Difference p-value Death, n (%) 246 (77.8) 190 (84.1) Median, months 8.1 5.0 3.1 HR (95%CI) 0.694 (0.571, 0.842) 0.0002 No heterogeneity in treatment effect observed across both studies A random effect frailty model after adjusting for study (as random effect) produced a similar treatment result (HR 0.689; p=0.0002) Time, months Ramucirumab Censored OS, % 100 80 60 40 20 0 0 316 226 Ramucirumab Placebo Censored No. at risk 3 265 166 6 186 94 9 133 64 12 91 37 15 59 26 18 38 12 21 22 5 24 8 3 27 2 1 30 1 0 33 1 0 36 1 0 39 0 0 IZPELJANA ANALIZA - REACH-2 IN REACH UČINKOVITOST ZHU A, ET AL. ANN ONCOL 2018;29(SUPPL 5):ABSTR LBA-001 Ramucirumab (n=316) Placebo (n=226) p-value PFS Median, months 2.8 1.5 HR (95%CI) 0.572 (0.472, 0.694) <0.0001 ORR, n (%) [95%CI] 17 (5.4) [2.9, 7.9] 2 (0.9) [0.0, 2.1] 0.0064 DCR, n (%) [95%CI] 178 (56.3) [50.9, 61.8] 84 (37.2) [30.9, 43.5] <0.001 332 IZPELJANA ANALIZA - REACH-2 IN REACH VARNOST ZAKLJUČKI • BOLNIKI Z NAPREDOVALIM HCC IN AFP ≥400 NG/ML, RAMUCIRUMAB PODALJŠA OS VS. PLACEBO • RAMUCIRUMAB IMA VARNOSNI PROFIL V KONZISTENCI Z OSTALIMI ŠTUDIJAMI Z RAMUCIRUMABOM IN GA BOLNIKI DOBRO PRENAŠAJO • PRI BOLNIKIH S HCC IN POVIŠANIM AFP PO SORAFENIBU V PRVEM REDU ZDRAVLJENJA, JE RAMUCIRUMAB NOVA POTENCIJALNO UČINKOVITA OPCIJA ZDRAVLJENJA ZHU A, ET AL. ANN ONCOL 2018;29(SUPPL 5):ABSTR LBA-001 Grade >3 AEs of special interest occurring in ≥3% of patients, n (%) Ramucirumab (n=316) Placebo (n=223) Liver injury/failure 63 (19.9) 59 (26.5) Ascites 15 (4.7) 9 (4.0) Bleeding/haemorrhage events 15 (4.7) 15 (6.7) GI haemorrhage events 11 (3.5) 12 (5.4) Hypertension 40 (12.7) 8 (3.6) CABOZANTINIB (C) VERSUS PLACEBO (P) PRI BOLNIKIH Z NAPREDOVALIM HCC PO SORAFENIBU: RANDOMIZIRANA ŠTUDIJA FAZE 3 - CELESTIAL ŠTUDIJA STUDY OBJECTIVE • TO ASSESS THE EFFICACY AND SAFETY OF CABOZANTINIB VS. PLACEBO IN PATIENTS WITH ADVANCED HCC AFTER PRIOR SYSTEMIC THERAPY ABOU-ALFA G, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL 4S):ABSTR 207 R 2:1 Loss of clinical benefit/ toxicity Stratification • Disease aetiology (HBV, HCV, other) • Geographic region (Asia, other) • Presence of extrahepatic spread and/or macrovascular invasion (EHS/MVI) Cabozantinib 60 mg/day (n=470) Key patient inclusion criteria • Advanced HCC • Child-Pugh score A • Received prior sorafenib • Progressed after ≥1 prior systemic treatment for HCC • Received ≤2 prior systemic regimens for advanced HCC • ECOG PS 0–1 (n=760) PRIMARY ENDPOINT • OS SECONDARY ENDPOINTS • PFS, ORR Loss of clinical benefit/ toxicity Placebo (n=237) 333 ODGOVOR NA ZDRAVLJENJE - CELESTIAL ŠTUDIJA *CRITICAL P-VALUE ≤0.021 FOR SECOND INTERIM ANALYSIS ABOU-ALFA G, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL 4S):ABSTR 207 mOS, months (95%CI) No. of deaths Cabozantinib (n=470) 10.2 (9.1, 12.0) 317 Placebo (n=237) 8.0 (6.8, 9.4) 167 HR 0.76 (95%CI 0.63, 0.92); p=0.0049* Probability of OS Time, months 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 470 237 3 382 190 6 281 117 9 206 82 12 159 57 15 116 37 18 93 25 21 63 20 42 0 0 24 44 15 27 31 10 30 22 7 33 12 5 36 4 3 39 1 0 mPFS, months (95%CI) No. of deaths Cabozantinib (n=470) 5.2 (4.0, 5.5) 349 Placebo (n=237) 1.9 (1.9, 1.9) 205 Probability of PFS Time, months 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 470 237 3 266 70 6 131 21 9 80 13 12 39 5 24 3 1 15 15 2 18 10 2 21 3 2 HR 0.44 (95%CI 0.36, 0.52); p<0.0001 No. at risk No. at risk OS and PFS EVALUACIJA TUMORSKEGA ODGOVORA, AFP TER TTP – CELESTIAL ŠTUDIJA MERLE P, ET AL. ANN ONCOL 2018;29(SUPPL 5):ABSTR O-011 Cabozantinib (n=388) Best % change from baseline 100 75 50 20 0 –30 –50 –75 –100 47% any reduction Placebo (n=205) 100 75 50 20 0 –30 –50 –75 –100 11% any reduction 18 25 24 22 1 8 4 7 0 5 10 15 20 25 30 Cabozantinib Placebo ITT patients with ≥50% reduction in AFP <20 ng/mL Baseline AFP category ≥20 ng/mL <400 ng/mL ≥400 ng/mL ITT patients, n AFP-evaluable patients, n 139 112 77 66 331 261 160 126 278 221 136 119 192 152 101 73 Best % change from baseline in sum of diameters AFP response 334 EVALUACIJA TUMORSKEGA ODGOVORA, AFP TER TTP – CELESTIAL ŠTUDIJA • ZMANJŠANJE ODMERKA - 62% IN 13% (CABOZANTINIB VS PLACEBO) • PREKINITEV ZARADI TRAES -16% IN 3% (CABOZANTINIB VS PLACEBO) MERLE P, ET AL. ANN ONCOL 2018;29(SUPPL 5):ABSTR O-011 Median TTP, months (95%CI) No. of events Cabozantinib (n=470) 5.4 (4.0, 5.6) 323 Placebo (n=237) 1.9 (1.9, 1.9) 200 Probability of TTP 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 470 237 3 251 65 6 127 19 9 78 13 12 38 5 15 14 2 18 10 2 21 3 2 24 3 1 HR 0.41 (95%CI 0.34, 0.49) No. at risk Cabozantinib Placebo Time, months TTP STRANSKI UČINKI - CELESTIAL ŠTUDIJA ABOU-ALFA G, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL 4S):ABSTR 207 Cabozantinib (n=467) Placebo (n=237) Median duration of exposure, months (range) 3.8 (0.1–37.3) 2.0 (0–27.2) Median average daily dose, mg 35.8 58.9 Any dose reduction, % 62 13 Discontinuation due to TRAEs, % 16 3 Grade 3/4 AEs, % Cabozantinib (n=467) Placebo (n=237) Any 68 36 Palmar-plantar erythrodysesthesia 17 0 Hypertension 16 2 AST increased 12 37 Fatigue 10 4 Diarrhoea 10 2 Asthenia 7 2 Decreased appetite 6 <1 Anaemia 4 5 335 ZAKLJUČKI – CELESTIAL ŠTUDIJA • PRI BOLNIKIH Z NAPREDOVALIM HCC, CABOZANTINIB ZNAČILNO PODALJŠA OS, PFS AND ORR PO PRVEM REDU ZDRAVLJENJA S SORAFENIBOM • VARNOSTNI PROFIL CABOZANTINIBA JE BIL SPREJEMLJIV, STOPNJA PREKINITVE JE BILA NIZKA • CABOZANTINIB JE LAHKO NOVA OPCIJA ZDRAVLJENJA NAPREDOVALEGA HCC PO PRVEM REDU ZDRAVLJENJA ABOU-ALFA G, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL 4S):ABSTR 207 IMUNOTERAPIJA 336 CHECKMATE 040 : NIVOLUMAB PRI NAPREDOVALEM HCC ZAKLJUČKI • NIVOLUMAB 3 MG/KG VODI V OBJEKTIVNE ODGOVORE PRI 16% BOLNIKOV PO RECIST 1.1 (15% OF PR AND 1% OF CR) • NADZOR BOLEZNI -68% • SREDNJE PREŽIVETJE 15 MESECEV • SPREJEMLJIV VARNOSTNI PROFIL • RANDOMIZIRANE RAZISKAVE FAZE III – PRIMERJAVA SORAFENIBA IN NIVOLUMABA PRI NAPREDOVALEM HCC (CHECKMATE 459) El Khoueiry AB, et al. Lancet 2017 NIVOLUMAB VS SORAFENIB NI DOSEŽEN! 337 PEMBROLIZUMAB KUDO M, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4017 PECK-RADOSAVLJEVIC M, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4018 ABOU-ALFA GK, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4019 ZHU AX, ET AL. J CLIN ONCOL 2018;36(SUPPL):ABSTR 4020 338 HCC - DRUGI RED ZDRAVLJENJA 339 VLOGA KIRURGA PRI ZDRAVLJENJU BOLNIKOV s HCC 1 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 2 “These results may indicate that early detection and curative resection are the principal factors influencing long-term survival; Reresection for subclinical recurrence and solitary metastasis remains an important approach towards further survival prolongation after curative resection.” 340 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 3 BCLC-klasifikacija (99) + algoritem zdravljenja Llovet et al., J Natl Cancer Inst 2008; 100: 698 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 4 BCLC klasifikacija – “thin red surgical line” 100 Preživetje 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Log Rank P A vs. B P < .0001 B vs. C P = .04 C vs. D P = .01 A B C D Čas (meseci) 341 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 5 BCLC - sistem in strategija zdravljenja Llovet JM et al, Lancet 2010;362:1907–17 Portalna HT/ bilirubin En nodus HCC Ozdravitev (30%) 5-letno preživetje: 50–70% RCT(30%) 3-letno preživetje: 20–40% , srednje preživetje brez zdravljenja 6-16 m Stadij A–C Okuda 1–2; Child–Pugh A–B; PST 0–2 Stadij D Okuda 3; Child–Pugh C; PST >2 OLT kemoembolizacija Nove učink. Resekcija/RFA PEI/RF Ekstrahepatična bolezen Da Ne Pridružene bolezni Da Ne 3 noduli ≤3cm Zvišana Normalna Zelo zgodnji stadij (0) En JCR <2cm Carcinoma in situ Zgodnji stadij(A) en nodus ali 3 noduli <3cm PST 0 Vmesni stadij(B) Multinodularni; PST 0 Napredoval stadij(C) Portalna invazija N1, M1, PST 1–2 Končni stadij(D) Stadij 0 Child–Pugh A; PST 0 Jetrna ciroza Simptomatsko zdravljenje (30%) 1-letno preživetje: 10% srednje preživetje < 3 mes Uvod • R0 Resekcija (≈50%) in OPJ (≈75%) omogočata 5- letno preživetje bolnikom s HCC. • Samo 20-40% bolnikov je kandidatov za kurativno zdravljenje. – Obseg in število tumorjev – Širjenje izven jeter – Obseg osnovne jetrne bolezni (90% HCC). 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 6 342 RESEKCIJE • Število resekcij narašča: • Izboljšanje slikovnih tehnik • Napredek v kirurških tehnikah • Izboljšanje pred in pooperativne oskrbe 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 7 Okvirni kriteriji za resekcijo ob kronični okvari jeter 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 8 Resekcija Dejavniki Manjša C-P A Bilirubin < 35 µmol/L Ø ascitesa Trombociti >100x10 3 /mm 3 Večja Bilirubin < 17 µmol/L (Ø↑) Ø portalne hipertenzije FLR > 40% sicer PE C-P A, Ø ascitesa, Tr >100x10 3 /mm 3 343 Izbor bolnikov • Pomemben za optimalne rezultate po resekciji: • Obolevnost • Umrljivost • Dolgoročno preživetje • Ocena: • Splošno stanje • Obseg tumorja • Stadij tumorja • Jetrna funkcija • V FLR 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 9 Izbor bolnikov • Spremljajoče bolezni so NND umrljivosti ob večjih resekcijah, neodvisno od starosti. • ASA>1 – tvegani posegi • Tveganje ni opravičljivo ob: • Srčnem popuščanju • KOPB • KLO 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 10 344 Ocena tumorja • MS-CT, MRI…. Na osnovi slikovnih metod • Resekcija DA: • Možna R0 resekcija • Zadosten FLR • Resekcija NE: • Širjenje izven jeter • Obsežni tumorski trombi v VCI • Zajetost AHC ali debla VP • Invazivna rast v okolico npr. prepono, NI kontrindikacija če dosežemo R0 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 11 Velikost tumorja • Brez presejalnih programov >50% HCC na Zahodu v napredovalih stadijih. • (T>10 cm, mul pli, ↑↑αFP , ruptura, trombi) • Tudi take resekcije so varne! • 300, MR 5% - 30d – 5-letno preživetje 27-73%. • Resekcija je edina možnost! • OPJ in RFA ne • TACE + EPV- downsize/downstage 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 12 345 Multinodularnost tumorja • Med seboj neodvisni • Napredoval stadij z jetrnimi zasevki • Resekcija močno?? • 380/ B-BCLC/ MR 2,4%/ 5-l 39% • 15/63, bilobarno, R+LAT (RFA,PEI,TACE,R) -↑preživetja • R0 možna ob V FLR – ena od možnosti 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 13 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 14 Portal pressure/ bilirubin HCC PEI/RFA Sorafenib Stage 0 PS 0, Child–Pugh A Very early stage (0) 1 HCC <2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) 1 HCC or 3 nodules <3 cm, PS 0 End stage (D) Liver transplantation TACE Resection Curative treatments (30%) 5-year survival (40–70%) Associated diseases Yes No 3 nodules ≤3 cm Increased Normal 1 HCC Stage D PS >2, Child–Pugh C Intermediate stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1–2 Stage A–C PS 0–2, Child–Pugh A–B BSC, best supportive care; EASL, European Association for the Study of the Liver; EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer; mo, months; PEI, percutaneous ethanol injection; OLT, orthotopic liver transplantion; OS, overall survival; PS, performance status; RFA, radiofrequency ablation; TACE, transarterial chemoembolization EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56:908–43; Available at: http://www.easl.eu/assets/application/files/d38c7689f123edf_file.pdf. Downstaging Target: 40% OS: 11 mo (6–14) Target: 20% OS: 20 mo (45–14) BSC Target: 10% OS: <3 mo 346 Zajetje PV in HV • Kirurški in onkološki izziv • Resekcija izboljša preživetje • HV in PV 102/ 5-l 23% • PV 23/42% 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 15 Neuspeh resekcijskega zdravljenja recidiv • 70-100% po 5 l • 80-90% zgodnji • Vaskularna invazija – microsateliti • 10-20% pozni • Novi primarni v cirozi • Reresekcija smiselna, ko je možna, odvisna od: • F jeter, vzorca ponovitve, obsega 1. resekcije – MR 0-8%, 5-l/50-70%. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 16 347 Ocena jetrne funkcije • C-P MR A-10%, B-32%, C-82%. • PH > 10mm Hg NND dekompenzacije po op • Pooperativno: krvavitve iz varic, sepsa, jetrna odpoved • Splenomegalija, IA in esofagealne varice, Tr <100x10 3 /mm 3 so kontraindikacija za op. • Ciroza + ak vni hepa s ↑MR 6x • 2x↑[ALT ], [bilirubin] > 35 µmol/L ≠ OP 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 17 Ocena jetrne funkcije • LIMON – očistek indocyanine zelene (ICG) • Japonski algoritem – MR 0% 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 18 348 OCENA V FLR • CT- 3D volumetrija • V FLR 20% = min necirotična jetra • V FLR 40% = min ciroza ali hepatitis • %TLV = IzmerjenV FLR / TLV (BSAx Konst) 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 19 Predoperativna priprava • EPV - ↑V FLR • malo zapletov < 5%, ↑V, ↑očistek ICG • Manj postop. zapletov in krajša hospitalizacija 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 20 349 Predoperativna priprava • EPV ↑pretok po HA, ki prehranjuje HCC • EPV + TACE • Podaljša interval brez bolezni • Poveča hipertrofijo FLR • Nekroza 60-80% tumorja • SORAFENIB – neoadjuvantno?? • PIAF (cisplatin, interferon adriamycin, 5-FU) • Poveča resektabilnost?? 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 21 53m Kirurška tehnika • Anatomske resekcije • Pringle, totalna ekskluzija, ex vivo • CVP 0-5 • Anteriorni pristop • Liver hanging” manever 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 22 350 Anatomske resekcije • HCC se širi hematogeno • Najprej po portalni veni - intrahepatalne meta • Kasneje po venah izven jeter (pljuča, kosti, suprarenalka) • Anatomska resekcija je NND preživetja in intervala brez bolezni. • Varnostni rob je manj pomemben kot mikrozasevki – segmentne resekcije!! 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 23 Preprečevanje krvavitve • Predoperativna priprava • Kirurška tehnika • Nizek CVP • Velika izguba krvi je NND: • Zapletov • Smrtnosti • Transfuzija KE • ↑koagulopa j • Imunosupresija – zgodnji recidivi – krajše preživetje 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 24 351 Preprečevanje krvavitve • Pringle 15/5 varnejši pri cirozi • (varno do 80min) • TVE enako učinkovit kot Pringle – več zapletov • Nizek CVP ↓krvavitev iz HV • Sodobne tehnike preparacije • CUSA, HS, LigaSure, RF elektroda • Dreni 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 25 Rezultati - pooperativni • Danes sprejemljiva MR < 5% • Zapleti v 25-50% • Bilomi (5%), krvavitve, abscesi, jetrna insuficienca…. • Krvavitev = NND postoperativne umrljivosti • Pringle >80 min = NND manjših zapletov in obolevnosti 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 26 352 Rezultati - dolgoročni • ↑preživetja na 30-50% • Zgodnejše odkrivanje • Boljši izbor bolnikov • Boljša kirurška oskrba • Z resekcijo težko rešljiva težava so recidivi • Napovedni dejavniki preživetja (register 5800 p) • Zajetost PV • Število tumorjev • αFP • Velikost tumorja • Stadij ciroze • Starost • R0 resekcija 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 27 Fibrolamelarni HCC • 5-15%HCC • Mlajši bolniki (20-30l), necirotična jetra • Enojni tumorji, vendar veliki • Neresektabilni srednje preživetje 14m – 2x ↑HCC • 30% limfogeni zasevki -? Limfadenektomije • Resektabilnost 58%, 5-l preživetje 56% 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 28 353 Fibrolamelarni HCC • OPJ ni metoda izbora za te bolnike • Resekcija/ OPJ po 5 letih 75%/36% 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 29 Resekcija kot most do OPJ • Resekcija pri bolnikih s HCC, ki čakajo na presaditev, lahko ob progresu bolezni bolnika ponovno vrne na listo čakajočih. • Resekcijo za “bridging” uporabimo samo pri bolnikih z ohranjenim delovanjem jeter. • Rezultati OPJ po predhodni resekciji so enako dobri. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 30 354 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 31 Portal pressure/ bilirubin HCC PEI/RFA Sorafenib Stage 0 PS 0, Child–Pugh A Very early stage (0) 1 HCC <2 cm Carcinoma in situ Early stage (A) 1 HCC or 3 nodules <3 cm, PS 0 End stage (D) Liver transplantation TACE Resection Curative treatments (30%) 5-year survival (40–70%) Associated diseases Yes No 3 nodules ≤3 cm Increased Normal 1 HCC Stage D PS >2, Child–Pugh C Intermediate stage (B) Multinodular, PS 0 Advanced stage (C) Portal invasion, N1, M1, PS 1–2 Stage A–C PS 0–2, Child–Pugh A–B BSC, best supportive care; EASL, European Association for the Study of the Liver; EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer; mo, months; PEI, percutaneous ethanol injection; OLT, orthotopic liver transplantion; OS, overall survival; PS, performance status; RFA, radiofrequency ablation; TACE, transarterial chemoembolization EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2012;56:908–43; Available at: http://www.easl.eu/assets/application/files/d38c7689f123edf_file.pdf. Prehajajoča (migracijska) terapija - downstaging Target: 40% OS: 11 mo (6–14) Target: 20% OS: 20 mo (45–14) BSC Target: 10% OS: <3 mo downstaging za OPJ? Pozor! Etični pomisleki čakalne dobe/ ne-maligne indikacije za transplantacije HCC in OPJ 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 32 355 HCC in OPJ • Milanski kriteriji 1 <5cm, 3 <3cm (ET in SLO) • UCSF kriteriji 1< 6.5cm, 3 < skupaj od 8cm največji < 4,5cm • “Razširjeni Milanski kriteriji 1 <5cm, 3< skupaj od 7cm” 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 33 HCC in OPJ • 5-l preživetje ≈ 70% je slabše kot pri bolnikih z nemalignimi boleznimi, • HCV okužba in HCC – po OPJ preživetje presadka in bolnika je določal HCV in ne HCC, danes ne več. • 10% recidivov po 5 l 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 34 356 3 DILEME pri HCC • Pacienti s Child Pough A and solitarnim HCC • Milanski kriterij • Bridging in downstaging 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 35 Pacienti s Child Pough A in solitarnim HCC • Resekcija (brez PH) • Lokalne ablativne tehnike (pri PH) • Transplantacija – Najnižja stopnja ponovitev HCC – Enako 1L in boljše 3 in 5l preživetje (dropoff) – PRECENJENO PREŽIVETJE • Rezultati le pri presajenih in ne vseh na čakalni listi. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 36 357 Pacienti s Child Pough A in solitarnim HCC • MELD je močan napovedni dejavnik preživetja na čakalni listi za OPJ ali resekcijo. • 5-L preživetje po resekciji (67%) in MELD < 10 in 47% pri tistih z MELD ≥10. – OPJ boljše preživetje MELD > 10 in tu z mikrovaskularno invazijo. • OPJ je drago zdravljenje. – Cost efficient samo če je 5-L preživetje > 87.6%. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 37 Pacienti s Child Pough A in solitarnim HCC • Resekcija in ablacija sta prvi liniji zdravljenja in stroškovno učinkoviti. • Ob ponovitvi HCC - “salvage LT”. • Salvage LT dobro OS: 3 and 5-L 80 in 62%. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 38 358 Milanski kriteriji • HCC – ET +10T, ZDA priority • Znotraj MC: ponovitev < 15%, 5-L preživetje ≈ 70% • „Extended criteria“ izboljšajo dostopnost za OPJ do 50% pacientov. • V metaanalizah so rezultati slabši. • Preživetje < 60% ne opravičuje OPJ zaradi vpliva na čakalne liste. • ???LR-OPJ 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 39 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 40 359 Bridging • HCC znotraj MC pri cirozi CP B,C→ OPJ • T1 HCC (<2cm) – 10% pacientov lahko preskoči MC na ČL- BIOLOGIJA TU – AFP > 500 IN RAST >1cm/3mesece • TACE, MWA – omogoča premostitev • SBRT – vloga prihodnosti 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 41 Downstaging • Lokalne ablativne tehnike za HCC > MC, da ↓ Tu breme • Uspešne v < 50% • Ponovitev ↑ kot znotraj MC ≈17% • Preživetje 5-L (70-90% - nehomogena distribucija) 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 42 360 Downstaging • Zaradi nekonsistentnosti rezultatov le znotraj študij in v programih z velikim številom donorjev KO NI VPLIVA NA ČL. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 43 Zaključek • OPJ je trenutno edino zdravljenje dveh muh na en mah. • OPJ pri nas v okviru Milanskih kriterijev. 22.11.2019, OI, 9. Šola tumorjev prebavil 44 361 Multidisciplinarni pristop k zdravljenju bolnika s HCC Vloga interventne radiologije Popovič Peter Klinični Inštitut za radiologijo, UKC Ljubljana Medicinska Fakulteta, Katedra za slikovno diagnostiko, Univerza v Ljubljani, 9.Šola Tumorjev Prebavil 22.11.2019 Ljubljana HPB konzilij • Interventni radiolog • Gastroenterolog • Radiolog • Kirurg • Onkolog • Radioterapevt Sreda 9 KIR 362 BCLC klasifikacija Journal of Hepatology 2018 MWA - naše izkušnje • 6.3.2018 do 8.10.2019 • 25 pacientov • Povprečna velikost lezije: 21,6 mm (8 do 41). • 38 posegov (35 lezij) : • 28 MWA • 10 TACE + MWA 363 Kombinirano zdravljenje TACE in ablacija Odgovor tumorja na zdravljenje - mRECIST Complete response (CR) Disappearance of all intratumoral enhancement Partial response (PR) At least 30% decrease in the sum of the longest diameters of viable target lesions Progressive disease (PD) At least 20% increase in the sum of the longest diameters of viable target lesions recorded since treatment started Stable disease (SD) None of the above Llovet et al. J Natl Cancer Inst 2008 CR • 1 mesec po posegu (CT&MR) • na 3 mesece prvo leto, naprej na 6 mesecev (CT&MR) 364 Srednji štadij HCC: Prognoza - EASL, EORTC • srednje preživetje 11- 16 mesecev (brez terapije) • srednje preživetje 20-24 mesecev (randomizirane) • srednje preživetje 16-48 mesecev EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma Journal of Hepatology 2012 vol. 56 j 908–943 Malagari et al. CVIR 2012 DEB-TACE Burrel M et al. J of Hepatol 2012 DEB-TACE Popovic et al. Radiology and oncology 2016 DEB-TACE Llovet et al Lancet 2002 Lo et al. Hepatology 2002 cTACE mOS 43.8 mo 48.6 mo. 33.9 mo. 20-24 mo. 3-y OS A/B 62/51% A/B 68/64% 26-29% 5 - y OS A/B 29/13% A/B 34/39% mOS 16-48 mes (28-37 mes) Preživetje-TACE mOS 11-16 mes 365 Primerjava krivulj preživetja po Kaplan–Meier-ju: (A) med bolniki z doseženim obj.odg. glede na mRECIST (t.i. “responders”) in bolniki brez njega (t.i. “non-responders”); (B) med bolniki glede na posamezno vrsto odgovora. A Gillmore R et al. Journal of Hepatology 2011 Shim JH et al. Radiology. 2012 Pomen doseganja objektivnega odgovora na zdr. – vpliv na preživetje Večji zapleti Število Abscess 1 CVI 1 AMI tip 2 1 Krvavitev iz varic 1 Rezultati – večji zapleti 4/362 posegov (1,1%) 30-dnevna smrtnost je bila 0%. Popovic P et al. Clinical&Experimental Oncology 2018 366 Radioembolizacija (SIRT) (selektivna notranja radioterapija, hepatična brahiterapija) Mikrodelci (20-40 m) Y-90 Y-90: Beta sevanje povprečna razdalja: 2,5 mm največja razdalja: 11 mm doza do 3 GBg 120 Gy raspolovni čas: 64 h selektivna intraarterijska aplikacija zelo visoke doze sevanja v tumorje v jetrih, ob prejeti majhni dozi sevanja normalnega jetrnega tkiva 51 let, F, HCC 18 cm, ni ciroze April 2015 SIRT Maj 2015 Surgery december 2015 february 2019 CR Oktober 2015 PR 367 SIRT – učinkovit pri “down- sizing” Cuchetti A et al., Liver Cancer 2016 Hipertofija po PVE in SIRT Gorlipp B et al. Hepatology 2014 368 BCLC B – večji ali številni tumorji Bruix J et al. J Hepatol 2012 SORAMIC study Can the overall survival of patients with HCC be improved by combining sorafenib with SIR-Spheres microspheres? Design: Prospective open-label, multi-centre, multi-national (Europe) RCT Eligible Patients: •Unresectable HCC •BCLC stage A, B or C •Child-Pugh class ≤B7 •Fit for sorafenib and micro- therapy using RFA or SIRT Randomise 11:10 n = 375 placebo RFA local ablation group palliative group Imaging sub-study <4 tumours <5 cm each Assign to study arm Randomise 1:1 n = 290 sorafenib SIR-Spheres † sorafenib sorafenib Off Study • BCLC stage 0 • BCLC stage D Primary endpoints: Imaging sub-study: Non-inferiority (1 st step) or superiority (2 nd step) of Primovist-enhanced MRI Local ablation: Time-to-recurrence Palliative: Overall survival Sponsor: University of Magdeburg PIs: Prof. Peter Malfertheiner; Prof. Jens Ricke Status: dec.2015 Secondary endpoints: ٠ Quality of life ٠ Biomarker analysis Imaging sub-study: ٠ Detected lesions and diagnostic confidence Local ablation group: ٠ Detection of recurrence ٠ Safety and toxicity Palliative group: ٠ Safety and toxicity ٠ Overall survival for patients with or without PVT Contrast- enhanced CT Primovist ® - enhanced MRI 369 2019 370 371 SARAH To determine whether radioembolisation with SIR-Spheres microspheres is more effective on overall survival in advanced HCC than sorafenib Design: Prospective open-label, multi-centre, national (France) RCT Primary endpoint: Overall survival Sponsor: Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP) PI: Prof. Valérie Vilgrain Status: Currently enrolling Secondary endpoints: ٠ Safety and toxicity ٠ Quality of life ٠ Healthcare costs ٠ Progression-free survival (PFS) at 6 months Eligible Patients: •Unresectable HCC •BCLC stage C or •BCLC stage A/B: – New lesions post-radical therapy and unsuitable for further radical therapy or – No objective response after ≤2 TACE sessions •Child-Pugh class A or B ≤7 points •ECOG performance status 0–1 •Fit for sorafenib and SIRT http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01482442; Randomise 1:1 n = 400 SIR-Spheres † sorafenib Stratify •ECOG performance status •Vascular invasion •Prior TACE •Institution 372 373 SARAH&SIRveNIB 827 pts SIRT proti Sorafenib BCLC C Signifikantno manj stranskih učinkov Bolniki boljše prenašajo SIRT Signifikantno boljša kvaliteta življenja Vilgrain et al.Lancet Oncol 2017 Preživetje enako 374 SIRT- naše izkušnje • junij 2012-februar 2019 • 20 posegov (HCC-slabi kandidati za TACE, velik tumor >10 cm, bilobarna bolezen, progres po TACE) • povprečna doza Y 90 - 1,4 GBq (razpon 0,42 – 2,57) Popovic P in sod. 4th International Alps - Adria - Danube meeting 2019 Rezultati -zapleti Manjši zapleti zaplet število zdravljenje bolečina 3 Ne opijatni analgetiki 3/20 posegov (15%) Popovic P in sod. 4th International Alps - Adria - Danube meeting 2019 375 Kombinirano zdravljenje TACE in biološka zdravila McNamara MG.Hepatic Oncol 2014 TACE in biološka zdravila randomizirane raziskave Lencioni R in sod. J Hepatol 2016 Mayer T in sod. Lancet Gastroenterolo Hepatol 2017 376 TACE in biološka zdravila randomizirane raziskave Kudo M et al. Hepatology 2014 Kudo M in sod. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018 TACE in biološka zdravila EMERALD -1 www.clinicaltrials.gov 377 Zaključek • Bolnike v zgodnjem stadiju bolezni zdravimo z ablativnimi metodami • Kemoembolizacija je metoda izbora v srednjem stadiju bolezni • SIRT lahko izvajamo v sklopu raziskav ali pa pri izbrani skupini bolnikov BCLC B in BCLC C, ki so slabi kandidati za TACE in v primeru progresa po TACE • kombinirano zdravljenje različnih metod intervencijske radiologije in biološkega zdravljenja • Multidisciplinarni pristop 378 Prikaz primera multidisciplinarni pristop Zdenko Kikec SB Slovenj Gradec Ljubljana, 22. november 2019 Prikaz primera • 58 letni delovno aktiven moški • prosi za gastroskopijo zaradi spahovanja in postprandialnega tiščanja v epigastriju • status in pridružene bolezni olezni: - status performans po WHO 0 - sladkorna bolezen na insulinski terapiji 379 Prikaz primera • Gastroskopija (2.4.2019) - normalen požiralnik, EG prehod, fundus, korpus želodca in duodenum - blago pordela sluznica antruma - ureazni test je po 24 urah negativen - Histološki izvid: blag kemični gastritis • Laboratorijski izvidi (2.4.2019) - KKS - amilaza - CRP 100 - lipaza - elektroliti - LDH - urea - PSA - kreatinin Prikaz primera • Gastroskopija (2.4.2019) - normalen požiralnik, EG prehod, fundus, korpus želodca in duodenum - blago pordela sluznica antruma - ureazni test je po 24 urah negativen - Histološki izvid: blag kemični gastritis • Laboratorijski izvidi (2.4.2019) - KKS - amilaza - CEA 31,5 - CRP 100 - lipaza - Ca 19-9 > 10 000 - elektroliti - LDH - urea - PSA - kreatinin 380 Prikaz primera • UZ abdomna (3.4.2019) - 35 mm velika hipoehogena sprememba glave trebušne slinavke - številne fokalne hipoehogene sprememb v različnih jetrnih segmentih • CT abdomna (4.4.2019) - 38 x 35 x 45 mm velika tumorska formacija v glavi trebušne slinavke - suspektno preraščanje duodenuma - zasevki v več jetrnih segmentih (vsaj 10) - posamezne povečane bezgavke med želodcem in trebušno slinavko - tumorski tromb v. porte Prikaz primera • Biopsija jeter (5.4.2019) - normalni hepatociti • Endoskopski UZ z igelno biopsijo (15.4.2019 KOGE Lj) - adenokarcinom trebušne slinavke 381 Je vedno potrebna histološka potrditev? • Sladkorna bolezen!! 382 Prikaz primera • Laboratorij (23.4.2019) - bilirubin 230/213 - AST 3,7 - ALT 8,9 - gamaGT 28,7 - AF 4,4 Prikaz primera • Laboratorij (23.4.2019) - bilirubin 230/213 - AST 3,7 - ALT 8,9 - gamaGT 28,7 - AF 4,4 Obstrukcijski ikterus zaradi tumorja glave trebušne slinavke 383 Prikaz primera • ERCP (24.4.2019) - endoskopist v naši ustanovi ne uspe vstaviti stenta • Zunanja biliarna drenaža - v drugi ustanovi ne uspe • ERCP (26.4.2019 KOGE) - uspešno vstavljen samoraztezni kovinski stent Prikaz primera • Kemoterapija 1. reda - FOLFIRINOX - prva aplikacija na OI Ljubljana - prejme 4 cikluse - brez pomembnejših stranskih učinkov • Kontrolni CT - velikost tumorja je manjša - jetrne metastaze so večje in številčnejše - brez tromba v. porte - Ca 19-9 je ves čas nad 10 000 384 Prikaz primera • Kemoterapija 2. reda - nab Paklitaksel in Abraksan - terapijo odlično prenaša - Ca 19-9 750 - prejme 3 cikluse • Kontrolni CT (25.10.2019) - tumor trebušne slinavke stagnira - metastaze v jetrih - regres Prikaz primera • 27.10.2019 - febrilen - abdominalna bolečina - subikteričen • Laboratorij (28.4.2019) - Lkc 35 000 - CRP 350 - bilirubim 45/38 - gama GT 23 - AF 6,3 385 Prikaz primera • UZ abdomna in CT jeter - absces jeter - dva abscesa subdiafragmalno - drenaža abscesov - antibiotična terapija (Tazocyn, Garamicin) • ERCP - delna obstrukcija stenta - ponovna vstavitev stenta Prikaz primera • 18.11.2019 - odpuščen - brez znakov vnetja - brez ikterusa - sam si je zaželel malo odmora do • Nadaljevanja kemoterapije - predvidene za 26.11. - shema enaka 386 Zaključki - Incidenca raka trebušne slinavke je v porastu - Bolezen le redko odkrijemo v zgodnjem stadiju - Anatomska lega trebušne slinavke je strateško zelo pomembna - Obravnava bolnikov je zahtevna - Obravnava zahteva multidisciplinaren pristop: - internist gastroenterolog - interventni endoskopist - rentgenolog - interventni rentgenolog - onkolog - patolog - citolog - mikrobiolog - abdominalni kirurg 387 Zdravljenje HCC s SBRT Pripravila: Nika Dobnikar, dr. med. Mentorica: izr. prof. dr. Irena Oblak, dr. med. Ljubljana, 22.11.2019 HCC je radiosenzitiven tumor v radiosenzitivnem organu. SBRT visoko natančna tehnika obsevanja, ki omogoča uporabo ablativnih doz. SBRT pri zdravljenju HCC velja za: • učinkovito metodo zdravljenja za izbrane bolnike; • omogoča odlično lokalno kontrolo ob ugodnem toksičnem profilu. 1. UpToDate: Overview of treatment approaches for hepatocellular carcinoma, november 2019; 2. Gerum S, et al. SBRT in HCC: A mini-review. World Journal of Gastrointestinal Oncology 2019; 11(5): 367-76; 3. C.H. Rim et al.: A meta-analysis of feasibility and efficacy of SBRT for HCC, Radiotherapy and Oncology 131 (2019) 135–144 388 Avtor Leto Vrsta raziskave Število bolnikov 1y/2y/3y LC (%) 1y/2y/3y OS (%) Feng M 2018 prospektivna 69 99/95/95 63/36/22 Kubo K 2018 retrospektivna 65 100/100/100 90/72/56,3 Que J 2016 retrospektivna 115 86,3/81,6/NA 63,5/41,3/NA Uemoto K 2018 retrospektivna 121 95/91,5/91,5 78/66,8/50 Sapir E 2018 retrospektivna 125 96,5/91,3/91,3 74,1/34,9/NA Baumann BC 2018 retrospektivna 37 95/95/95 87/50/43 … … … … … … Metaanaliza 32 raziskav, 1950 pacientov s HCC, zdravljeni s SBRT: • 1y LC 85,7%; 2y LC 83,6%, 3y LC 83,9% • G ≥3 jetrna toksičnost: 4,7%; GI 3,9% C.H. Rim, et al.: A meta-analysis of feasibility and efficacy of SBRT for HCC, Radiotherapy and Oncology 131 (2019) 135–144 • OS in LC – korelacija z velikostjo TU • ↓toksičnost ob boljši jetrni funkciji (Child-Pugh A, izjemoma B) Gerum S, et al. SBRT in HCC: A mini-review. World Journal of Gastrointestinal Oncology 2019; 11(5): 367-76 16 vključenih raziskav: • 1y LC 65%-100%, 1y OS 32%-94%, nizka toksičnost • Praviloma SBRT izbrana v primeru, ko bolniki niso bili primerni za druge metode zdravljenja. Avtor Leto Vrsta raziskave Število bolnikov 1y LC (%) 1y OS (%) Cardenes et al 2010 faza I 17 100 75 Sanuki et al 2014 retrospektivna 185 99 95 Scorsetti et al 2014 faza II 43 86 78 Su et al 2016 retrospektivna 132 91 94 Moon et al 2018 faza II 23 82 36 Jeong et al 2018 retrospektivna 119 99 99 … … … … … … 389 Vloga SBRT? 390 Hepatocellular Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Ann Oncol (2018) 29 (Suppl 4): iv238–iv255 391 Primerjava SBRT z ostalimi metodami zdravljenja Avtor Leto Vrsta Primerjava 1y LC 1y OS Toksičnost Komentar Su et al 2017 pm SBRT vs. 84% 100% slabost OP 72% 97% krvavitev, bolečina Wahl et al 2016 retro SBRT vs. 97% 74% (G3+) 3% RFA 84% 70% (G3+) 11% Sapir et al 2018 retro SBRT vs. 97% 75% (G3+) 8% TACE 47% 74% (G3+) 13% LK/OS primerljiva, razlika v NU Tu>2cm = SBRT ↑LC Brez razlik pri OS Gerum S, et al. SBRT in HCC: A mini-review. World Journal of Gastrointestinal Oncology 2019; 11(5): 367-76 Premostitveno zdravljenje s SBRT do transplantacije (Katz AW, Chawla S, Qu Z, Kashyap R, Milano MT, Hezel AF. Stereotactic hypofractionated radiation therapy as a bridge to transplantation for hepatocellular carcinoma: clinical outcome and pathologiccorrelation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 83: 895-900)  SBRT varna in učinkovita oblika premostitvenega zdravljenja (O'Connor JK, Trotter J, Davis GL, Dempster J, Klintmalm GB, Goldstein RM. Long-term outcomes of stereotactic body radiation therapy in the treatment of hepatocellular cancer as a bridge to transplantation. Liver Transpl 2012; 18: 949-954) Avtor Leto Število bolnikov Čas do transplantacije LC do transplantacije Patološki popolni odg. Toksičnost G3+ Katz et al 2012 12 6,3 mesece 100% 20% 0 Avtor Leto Število bolnikov Čas do transplantacije LC do transplantacije Patološki popolni odg. Toksičnost G3+ O‘Connor et al 2012 11 3,8 mesece 83% 27% 0  Dobra lokalna kontrola in patološki odgovor ob nizki toksičnosti 392 Metoda Število bolnikov Povprečen premer lezije (cm) LC (%) Mean patological necrosis (%) Toksičnost G3+ (%) TACE 37 2,6 80,6 68 11 SBRT 24 3 91,4 56 0 RFA 9 2,5 77,8 70 22 SIRT 9 3,4 77,8 94 0 Mohamed M, Katz AW, Tejani MA, Sharma AK, Kashyap R, Noel MS, Qiu H, Hezel AF, Ramaraju GA, Dokus MK, Orloff MS. Comparison of outcomes between SBRT, yttrium-90 radioembolization, transarterial chemoembolization, and radiofrequency ablation as bridge to transplant for hepatocellular carcinoma. Adv Radiat Oncol 2015; 1: 35-42 Primerjava SBRT z ostalimi premostitvenimi tehnikami: • dobra in primerljiva lokalna kontrola ter patološki odgovor • ugodnejši toksični profil pri SBRT in SIRT  SBRT konkurenčna premostitvena metoda Predstavitev primera 393 R.M., 71 let • St. po AVR (biološka zaklopka) 2017, mitralna insuficienca, pljučna hipertenzija, AH, hiperlipoproteinemija, st. po holecistektomiji • Kronični hepatitis B, na antivirusni th (ob tem bolezen v mirovanju), jetrna ciroza (Child-Pugh A), brez portalne hipertenzije • Junij 2018: ↑ AFP (182) • CT trebuha: med 6.,7. in 1. segmentom lezija suspektna za HCC • December 2018: elektrokemoterapija, pooperativne težave z dolgo hospitalizacijo • Frebruar 2019: kontrolni CT pokaže kompletni odgovor na EKT Junij 2019: kontrolni CT • Nova hipervaskularna lezija premera 27 mm visoko v 8. segmentu subdiafragmalno v višini srca (5 mm stran) – nov HCC 394 - Jetrni konzilij: glede na lokacijo, velikost in bolničine želje - poskus SBRT solitarnega HCC-ja. - Prvi pregled na OI: • Jezikovna bariera, svojci ne želijo odkritega pogovora o diagnozi • Odklanja operativni poseg, želi si obsevanja • PS po WHO 1, v statusu sistolni šum, sicer brez pomembnejših odstopanj • Laboratorij: ↑AFP (227), mejno povišana gamaGT in AF, povišani dušični retenti • Jetrna ciroza ocenjena s Child-Pugh A - Dodatna konzultacija z radiologom: tehnična izvedljivost SBRT problematična zaradi bližine srca. - Vstavitev zlatih zrn pod UZ kontrolo (pozicioniranje bolnika med obsevanjem s pomočjo CBCT, kjer so jetrne lezije slabo vidne) - Pregled dokumentacije z med. fizikom: svetovano RT z ABC tehniko (odmik srca od tarče). - Priprava na 4D CT simulatorju • poskus z ABC tehniko - slabo sodelovanje  abdominalna kompresija 395 396 397 Avgust 2019: pričetek obsevanja • 5 frakcij, vsak drugi dan (protokol ima 3 fr.-bližina srca) • Ob tem dobrega počutja in brez težav • Lab: ↑AFP (474), v preostalem brez dinamike Gastroonkološki konzilij: indicirano sledenje September 2019: 1. kontrolni pregled po zaključenem obsevanju • Dobrega počutja • Lab: ↓ AFP (113) December 2019: kontrolni CT trebuha, laboratorijske preiskave 398 9. ŠOLO TUMORJEV PREBAVIL SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: ROCHE SERVIER BRISTOL MYERS-SQUIBB BAYER MSD MERCK TEVA ELI LILLY MYLAN CELGENE MEDIAS AMGEN PHARMASWISS SANOFI GENZYME LEK 399