1 Prim.GorazdPožlep,dr.med.,UniverzitetnikliničnicenterLjubljana,Zaloškacesta7,1000Ljubljana; pozlep@netscape.net 2 BredaBarbič-Žagar,dr.med.,Krkad.d.,Šmarješkacesta6,8501Novomesto;breda.zagar@krka.biz 3 GašperMarinšek,mag.biokem.,Krkad.d.,Šmarješkacesta6,8501Novomesto;gasper.marinsek@krka.biz 4 ŠpelaPlut,mag.farm.,Krkad.d.,Šmarješkacesta6,8501Novomesto;spela.plut1@krka.biz 367MedRazgl.2020;59(3):367–77 • Sponzoriran članek GorazdPožlep1,BredaBarbičŽagar2,GašperMarinšek3,ŠpelaPlut4 Spremljanje učinkovitosti in varnosti zdravljenja pooperativne bolečine s kombinacijo tramadola in paracetamola Study on The Efficacy and Safety of a Tramadol and Paracetamol Combination in Patients with Postoperative Pain IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:pooperativnabolečina,kombinacijezdravil,tramadol,paracetamol IZHODIŠČA. Pooperativno bolečino občuti več kot 80 % bolnikov. Temelj zdravljenja so opioidi, novejše smernice pa priporočajo multimodalno analgezijo. Z neintervencijsko razi- skavo spremljanja klinične učinkovitosti in varnosti zdravljenja s kombinirano tableto tramadola in paracetamola pri bolnikih s pooperativno bolečino smo želeli pridobiti dodat- ne izkušnje o uporabi te kombinacije v vsakdanji praksi. METODE. Zdravniki so v okvi- ru rednega zdravljenja bolnikom uvedli kombinirano tableto v odmerku 37,5 mg/325 mg ali 75 mg/650 mg, odvisno od jakosti izhodiščne bolečine. Učinkovitost zdravljenja smo merili na podlagi bolnikove ocene jakosti bolečine na numerični lestvici ob vzetem odmer- ku in 2 uri po njem. Posameznega bolnika smo spremljali do 6 dni po operaciji. Varnost smo spremljali na podlagi spontanega poročanja o neželenih učinkih. REZULTATI. V razi- skavo je bilo vključenih 1.427 bolnikov, največ z operacijo spodnjega uda in abdomna. Jakost bolečine se je statistično pomembno zmanjšala po vsakem odmerku in med 6-dnev- nim spremljanjem. Zmanjšanje je bilo bolj izrazito pri večjem odmerku, saj se je boleči- na med spremljanjem zmanjšala s 4,9 na 1,4, pri bolnikih, ki so jemali manjši odmerek, pa s 4,2 na 1,0. Kombinirana tableta tramadola in paracetamola je bila pri 57,7 % bolni- kov uvedena kot sočasna analgetična terapija. Potreba po sočasni analgetični terapiji se je med spremljanjem zmanjševala, na zadnji dan je druga protibolečinska zdravila potre- bovalo še 34,9 % bolnikov. Neželeni učinki so se pojavili pri manj kot 7 % bolnikov. ZAKLJUČKI. Zdravljenje pooperativne bolečine s kombinirano tableto tramadola in paracetamola je varno in omogoča dodatno zmanjšanje tako jakosti bolečine kot potre- be po sočasni analgetični terapiji. aBSTRaCT KEYWORDS:postoperativepain,combinationtherapy,tramadol,paracetamol BACKGROUND. Postoperative pain affects more than 80% of patients. The mainstay of treatment is opioid-based, with recent guidelines recommending multimodal analgesia. The aim of the non-interventional study on the clinical efficacy and safety of tramadol/ paracetamol single-pill combination in patients with postoperative pain was to acquire detailed experience with the combination in everyday clinical practice. METHODS. The initiation of therapy with 37.5 mg/325 mg or 75 mg/650 mg single-pill combination as part of regular therapy was determined based on the patient’s baseline pain intensity. The treatment efficacy was measured in terms of pain intensity evaluated on a 0–10 nume- ric rating scale at administration and 2 hours after each administration. Each patient was monitored for up to 6 days after surgery. The safety of the medicine was followed by spon- taneous adverse event reporting. FINDINGS. The study population consisted of 1,427 patients; most of them underwent lower limb or abdominal surgery. Statistically signi- ficant pain intensity reduction was established after each administration and during the 6-day monitoring period. Improvement in pain intensity was more significant in patients who received the high-strength dosage; their pain improved from 4.9 at baseline to 1.4 at endpoint. In the low-strength subgroup, pain improved from 4.2 to 1.0. At baseline, 57.7% of patients were concomitantly treated with another analgesic; on the last day of monitoring, these patients amounted to 34.9%. Adverse events occurred in less than 7% of patients. CONCLUSIONS. Postoperative pain treatment with tramadol/paracetamol sin- gle-pill combination was safe and allowed for an additional reduction of both, pain inten- sity and the need for concomitant analgesic therapy. Osnova za zdravljenje pooperativne bolečine so opioidi, po operativnem posegu jih jemlje kar 80 % bolnikov (5). So sicer učinkoviti, a hkrati povezani z neželenimi učinki. Za zdravljenje bolečine se zato pri- poročajo kombinirana zdravila, ki zagota- vljajo hkratno učinkovitost in dobro pre- našanje (6). Svetovne smernice za lajšanje pooperativne bolečine zelo priporočajo upo- rabo multimodalne analgezije. Gre za zdra- vljenje s kombinacijo dveh ali več analge- tikov in/ali metod z različnimi mesti oz. načini delovanja. Rezultat takega zdravlje- nja je učinkovitejše lajšanje bolečine in zmanjšanje uporabe opioidov, posledično pa tudi z opioidi povezanih neželenih učinkov (7). Smernice priporočajo uporabo opioidov in neopioidnih analgetikov, npr. paraceta- mola (2). Ena izmed pogosto uporabljenih kombinacij je kombinacija šibkega opioida 368 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … UvOD Vsako leto potrebuje operativni poseg več kot 230 milijonov ljudi, število posegov pa se iz leta v leto še povečuje (1). Akutna pooperativna bolečina je običajen pojav, saj jo občuti več kot 80% bolnikov. Približno tri četrtine bolnikov svojo bolečino opisu- je kot srednje močno, močno ali zelo močno (2, 3). Bolj kot jakost bolečine vzbuja skrb podatek, da je lajšanje bolečine zadostno pri manj kot polovici bolnikov s pooperativno bolečino (2, 4). Posledice nezadostnega laj- šanja bolečine so slabša kakovost življenja in sposobnost okrevanja ter večje tveganje za pooperativne zaplete, lahko pa se razvi- je tudi kronična pooperativna bolečina (2). Zelo pomembno je, da pooperativno bole- čino čim hitreje in čim uspešneje zmanjša- mo oz. odpravimo in tako ugodno vplivamo na proces zdravljenja in rehabilitacijo (1). tramadola in paracetamola. Tramadol je sin- tetični centralno delujoči opioidni analgetik z dvojnim mehanizmom delovanja. Deluje kot agonist opioidnih receptorjev (prete- žno µ) in zaviralec ponovnega privzema noradrenalina in serotonina. Za razliko od drugih opioidov je povezan z manjšim tveganjem za pojav zaprtosti, nastanek odvisnosti in manjšim vplivom na dihal- no funkcijo. Paracetamol je derivat anili- na z analgetičnim in antipiretičnim učin- kom. V klinični praksi se uporablja že več kot 50 let, pretežno za zdravljenje blage do zmerne bolečine. Natančen mehanizem delovanja paracetamola ni poznan, predvi- deva pa se, da prek različnih mehanizmov vpliva na centralni živčni sistem (8, 9). Prednost uporabe kombinacije teh dveh učinkovin je predvsem komplementaren način delovanja, ki se odraža v sinergisti- čnem oz. aditivnem učinku. Ta omogoča hiter in dolgotrajen analgetični učinek (hiter nastop delovanja omogoča parace- tamol, dolgotrajnost analgezije pa trama- dol) ter doseganje učinkovite analgezije z manjšimi odmerki posameznih učinkovin. Posledično se zmanjša tudi pogostost neže- lenih učinkov (6, 8, 10). Kombinacija tra- madola in paracetamola je na voljo tudi v obliki kombinirane tablete. Poleg ome- njene prednosti, značilne za kombinacijo dveh učinkovin, pomeni uporaba take far- macevtske oblike, da bolnik jemlje manj tablet, kar dodatno olajša zdravljenje (11). Z neintervencijskim spremljanjem klinične učinkovitosti in varnosti kombinirane tablete s tramadolom in paracetamolom smo želeli dobiti boljši vpogled v vsakda- njo klinično prakso uporabe te kombinira- ne tablete pri bolnikih s pooperativno bole- čino. Medtem ko so učinkovitost in varnost kombinirane tablete v odmerku po 37,5mg/ 325mg pri bolnikih s pooperativno bolečino potrdili že v nekaj raziskavah, obsežnejših raziskav z odmerkom po 75 mg/650 mg do sedaj ni bilo na voljo (8). Namen raziskave je bil dodatno potrditi klinično učinkovitost in varnost kombinirane tablete tramadola in paracetamola v odmerku po 37,5 mg/ 325 mg, predvsem pa pridobiti bolj poglo- bljene izkušnje z zdravljenjem pooperati- vne bolečine z večjim odmerkom (75 mg/ 650 mg). MaTERIaLI IN METODE V neintervencijski raziskavi smo spremljali klinično učinkovitost in varnost zdravlje- nja pooperativne bolečine s kombinirano tableto tramadola in paracetamola v dveh jakostih. Spremljanje je potekalo v Sloveniji od junija 2016 do decembra 2017, vključe- ni so bili bolniki obeh spolov, starejši od 18 let, s pooperativno bolečino po operativnem posegu. Spremljanje je odobrila Komisija za medicinsko etiko (KME) z odločbo št. 0120- 274/2016-2 in je potekalo v skladu z nače- li Helsinške deklaracije in dobre klinične prakse. Bolniki so bili spremljani od dne, ko jim je bilo po operativnem posegu uvedeno zdravljenje s kombinirano tableto tramadola in paracetamola, do odpusta iz bolnišnice (največ 6 dni). Posameznemu bolniku je bilo uvedeno zdravljenje s kombinirano table- to z jakostjo, ki je bila določena glede na jakost njegove bolečine. Jakost bolečine je bolnik ocenil na numerični lestvici 0–10, pri čemer 0 pomeni, da bolečine ni, 10 pa, da je bolečina zelo huda in močno izražena. Bolečina je bila ocenjena ob vsakem vzetem odmerku in 2 uri po vsakem odmerku. Bol- niki so ustrezen odmerek po potrebi prejeli v razmiku najmanj 6 ur, vendar skupno ne več kot 4 tablete na dan (velja za obe jako- sti kombinirane tablete). Skupno je bilo torej izvedenih do 8 meritev bolečine na dan (4 meritve, ko je bolnik vzel odmerek, in 4 meritve 2 uri po vzetem odmerku). Po pre- nehanju spremljanja so bolniki po potrebi lahko zdravljenje z uvedenim zdravilom nadaljevali. Varnost zdravljenja smo spremljali na podlagi bolnikovega spontanega poro- čanja o neželenih učinkih. Preiskovalci so 369MedRazgl.2020;59(3): ovrednotili in zabeležili jakost neželenega učinka (blag, zmeren, hud) in njegovo res- nost, pisna prijava pa je bila oddana, če je šlo za resen, medicinsko pomemben ali nepričakovan neželeni učinek in če je upo- raba zdravila povzročila škodljivo medse- bojno delovanje z drugimi zdravili ali pa je bil prisoten sum, da ga je povzročila. Parametri učinkovitosti so bili šteti za ordinalne naključne spremenljivke. Jakost bolečine, ocenjeno po numerični lestvici, lahko štejemo za diskretizacijo razmerno- stne naključne spremenljivke. Zaradi veli- kega vzorca je bil za ugotovitev statistične značilnosti razlike med povprečjema dveh meritev v isti populaciji uporabljen asimp- totični z-test, za intervalne ocene povpreč- ja pa asimptotični 95-odstotni interval zaupanja. REZULTaTI V statistično analizo je bilo vključenih 1.427 bolnikov. Njihova povprečna starost je bila 62,3 leta ± 16 let. 50 % je bilo moških in 50 % žensk. Večina (1.331; 93 %) bolni- kov je bila s kombinirano tableto tramadola in paracetamola zdravljena zaradi poope- rativne bolečine. Ostali so bili zdravljeni zaradi drugih vrst bolečine (nepooperati- vne). Največ (599; 44,8%) jih je prestalo ope- racijo spodnjega uda, sledile so operacije abdomna (429; 32,1 (122; 9,1 %). Bolniki so protibolečinska zdravila jemali že pred vključitvijo v spremljanje. 983 (69 %) jih je predhodno jemalo intra- venska protibolečinska zdravila, najpogo- steje metamizol (81 %), piritramid (47,4 %), paracetamol (34,3 %) ali kombinacijo diklo- fenaka in orfenadrina (20,4 %). Predhodno oralno protibolečinsko terapijo je jemalo 311 (22 %) bolnikov, od tega najpogosteje metamizol (47,3%), paracetamol (24,4%) in kombinacijo tramadola ter paracetamola (20,9 %). Drugo sočasno terapijo je pred začetkom spremljanja jemalo 556 (39%) bol- nikov, najpogosteje antitrombotike (69,2%), zaviralce protonske črpalke (55%), zaviralce angiotenzinske konvertaze (angl. angioten- sin-converting-enzyme inhibitors, ACEi) (23,2 %), β-blokatorje (15,5 %) in statine (12,4 %). Ob prvem odmerku zdravila prvi dan spremljanja je več kot polovica bolni- kov (825; 57,7 %) dobila tudi druga proti- bolečinska zdravila, ob prvem odmerku zadnji dan je bilo takih bolnikov precej manj (135; 34,9 %). Več bolnikov, vključenih v spremljanje (723; 51 %), je zdravljenje začelo s kombi- nirano tableto tramadola in paracetamola v odmerku po 37,5 mg/325 mg. To jakost je celoten čas spremljanja jemalo 633 (44,4%) bolnikov, 571 (40 %) pa je jemalo odmerek 75 mg/650 mg. Pri 223 bolnikih (15,6 %) se je velikost posameznega odmerka med raziskavo spreminjala. Jakost zdravila je bila tako prilagojena potrebam posameznega bolnika. Predpisana jakost kombinirane tablete tramadola in paracetamola se je razlikovala glede na vrsto operacije. Pri operacijah spodnjega uda je bil pogosteje predpisan večji odmerek zdravila 75 mg/650 mg (62,7 %), prav tako pri operacijah zgornje- ga uda (59,4 %) in hrbtenice (76,9 %). Ta jakost je bila uvedena tudi v vseh štirih pri- merih operacij, pri katerih je bil operiran več kot en del telesa (npr. operacija zgornjega in spodnjega uda). Pri operacijah abdomna je bil pogosteje predpisan manjši odmerek zdravila 37,5 mg/325 mg (71,9 %) (slika 1). Primerjava jakosti bolečine med zdra- vljenjem je pokazala razlike med podsku- pinama bolnikov, zdravljenih z manjšim oz. večjim odmerkom kombinirane tablete. Povprečne začetne in končne jakosti bole- čine so prikazane na sliki 2. Ob prvi meri- tvi na prvi dan je bila bolečina statistično pomembno močnejša pri bolnikih, ki so med zdravljenjem jemali odmerek 75mg/650mg; povprečna ocena jakosti bolečine pri teh bol- nikih je bila 4,9, pri bolnikih, ki jim je bilo uvedeno zdravljenje z odmerkom 37,5 mg/ 325mg, pa 4,2 (merjeno na numerični lestvi- ci, p < 0,0001). Primerjava jakosti bolečine 370 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … 371MedRazgl.2020;59(3): B o ln ik i ( % ) 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 75 mg/650 mg37,5 mg/325 mg Zgornji ud Spodnji ud Abdomen Hrbtenica 40,6 59,4 37,3 62,7 71,9 28,1 76,9 23,1 Slika 1. Predpisanejakostikombiniranetabletetramadolainparacetamolagledenavrstooperacije. 0 1 2 3 5 6 7 9 10 4 8 75 mg/650 mg37,5 mg/325 mg Prva meritev 2 uri po prvi meritvi Zadnja meritev 2 uri po zadnji meritvi 4,9 2,7 3,2 1,4 4,2 1,5 3,2 1 Ja ko st b o le č in e (m er je n o n a n u m er i č n i l es tv ic i; 0 – 10 ) Slika 2. Jakostbolečinemedzdravljenjems kombiniranotabletotramadolainparacetamola(prvainzad- njameritevter2uripoprviinzadnjimeritvi;merjenonanumeričnilestvici,0–10). ob prvi meritvi na prvi dan in zadnji meri- tvi na zadnji dan kaže na večje zmanjšanje bolečine pri bolnikih, ki so med zdravlje- njem jemali odmerek 75 mg/650 mg. V tej podskupini bolnikov se je povprečna ocena jakosti bolečine znižala z začetnih 4,9 na končnih 1,4 (–3,5), medtem ko se je pov- prečna ocena jakosti bolečine v podskupi- ni bolnikov, ki so jemali odmerek 37,5 mg/ 325 mg, znižala z začetnih 4,2 na 1,0 (–3,2). V skupini bolnikov, ki so se ves čas spremljanja zdravili z manjšo jakostjo zdra- vila, je bilo pred prvim odmerkom 61,3 % bolnikov z bolečino, močnejšo od 3. V sku- pini bolnikov, ki so se zdravili z večjim odmerkom zdravila, je bil ta odstotek večji (78,6 %). Obe jakosti kombiniranih tablet tramadola in paracetamola sta klinično pomembno zmanjšali bolečino. V podsku- pini bolnikov, ki so jemali odmerek 37,5mg/ 325 mg, se je delež bolnikov s klinično pomembnim izboljšanjem bolečine že po prvem odmerku povečal s 37,4% na 84,4%, pri bolnikih, ki so jemali odmerek 75 mg/ 650 mg, pa se je povečal z 19,4 % na 65,3 %. Dve uri po odmerku je bilo bolnikov z jakost- jo bolečine, večjo od 3, v skupini, zdravljeni z manjšim odmerkom, le še 13,3%, v skupi- ni, zdravljeni z večjim odmerkom, pa 30,5 % (slika 3). Med zdravljenjem je bilo opazno pove- čevanje deleža bolnikov s klinično pomemb- nim zmanjšanjem jakosti bolečine. Prvi dan 2 uri po prvem odmerku je bila jakost bolečine ≤ 3 pri 78,5 % vseh bolnikov, zad- nji dan po prvem odmerku pa pri 85,8 % vseh bolnikov (slika 4). Več kot četrtina bolnikov (387; 27,1%) je kombinirano tableto tramadola in para- cetamola jemala vseh 6 dni spremljanja, 379 (26,6 %) bolnikov je zdravilo jemalo 2 dni, 234 (16,4 %) 3 dni, 170 (11,9 %) 4 dni, 155 (10,9 %) 1 dan, 102 (7,1 %) bolnika pa 5 dni. Bolniki, ki jim je bil predpisan odmerek 37,5 mg/325 mg, so zdravilo najpogosteje jemali 2 dni, bolniki s predpisano večjo ja- kostjo pa 6 dni. Bolniki so med spremlja- njem jemali kombinacijo tramadola in para- cetamola kot eno tableto enkrat do štirikrat na dan; štiri tablete dnevno je ne glede na dan terapije vzelo manj kot 15 % bolnikov. Po odpustu iz bolnišnice je 916 (64 %) bolnikov nadaljevalo zdravljenje s kombi- nirano tableto tramadola in paracetamola, večini je bil predpisan odmerek 37,5 mg/ 325 mg (63,8 %). Ostalim (35,7 %) je bil predpisan odmerek 75mg/650mg, za 5 bol- nikov (0,5 %) ta podatek ni bil zabeležen. Bolniki, ki so zdravljenje nadaljevali tudi po koncu spremljanja, so najpogosteje jemali kombinacijo tramadola in paracetamola kot eno tableto trikrat dnevno ne glede na predpisano jakost. 340 (23,8 %) bolnikov je ob odpustu jemalo dodatna protibolečinska zdravila. Najpogosteje je bil sočasno pred- pisan metamizol (65 %), sledili so neste- roidni antirevmatiki (28,3 %), najpogosteje diklofenak in naproksen, ter paracetamol (6,8 %). Bolniki so zdravilo dobro prenašali, kar 1.266 (88,7 %) jih ni imelo neželenih učinkov; pojavili so se le pri 99 bolnikih (6,9 %). Za 62 bolnikov podatka o neželenih učinkih ni bilo. Neželeni učinki, ki so jih raziskovalci ocenili kot vzročno povezane z zdravilom, so se pojavili pri 96 bolnikih (6,7 %). Pri 3 bolnikih neželeni učinki niso bili povezani z zdravilom. Primerjava med odmerkoma je pokazala, da so bili nežele- ni učinki nekoliko pogostejši pri bolnikih, ki so jemali večji odmerek zdravila; pri bol- nikih, ki so jemali kombinacijo tramadola in paracetamola v odmerku po 37,5mg/325mg, je bila pogostost vzročno povezanih neže- lenih učinkov 5,2-odstotna, pri bolnikih, ki so jemali 75mg/650mg, pa 8,8-odstotna. Pri bolnikih z neželenimi učinki so se najpo- gosteje pojavili slabost (5,0 %), omotica (2,0%), bruhanje (1,8%) in zaspanost (1,0%). Ostali neželeni učinki so se pojavili pri manj kot 1,0 %. Večina neželenih učinkov je bila blaga (43, 3 %), sledili so zmerni (29, 2 %) in hudi (0,4 %). Med raziskavo so bili zabe- leženi trije resni neželeni učinki, dva nista 372 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … 373MedRazgl.2020;59(3): B o ln ik i ( % ) 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 37,5 mg/325 mg 75 mg/650 mg Zgornji ud Spodnji ud jakost bolečine 3≤ jakost bolečine 3> Abdomen Hrbtenica 59,4 84,4 13,3 71,9 30,5 65,3 37,4 61,3 19 4 78,6 Slika 3. Razporeditevbolnikovpojakostibolečineobprvemodmerkuin2uripoprvemodmerkunaprvi dan. 0 10 20 30 50 60 70 90 100 40 80 1. dan 2. dan 3. dan 78,5 84,3 85,8 B o ln ik i z ja ko st jo b o le č in e 3 n a n u m er i č n i l es tv ic i ( % )≤ Jakost bolečine 3 po dnevih (vsi bolniki, 2 uri po prvem odmerku na dan) ≤ Slika 4. Deležbolnikovs kliničnopomembnimzmanjšanjemjakostibolečine2uripoprvemodmerkuna določendan. bila vzročno povezana z zdravilom, za enega povezave ni bilo mogoče potrditi. Zaradi neželenih učinkov je zdravljenje prekinilo 29 bolnikov (2,0 %). Pogostost neželenih učinkov smo beležili vsak dan zdravljenja. Prvi dan je o njih poročalo 3,7 % bolnikov, 2. dan 2,5%, 3. dan 2,7%, zadnji dan je imelo neželene učinke le še 1,8 % bolnikov. Pri večini (68,8%) bolnikov z neželenimi učinki so ti med spremljanjem zdravljenja minili. RaZPRava V šestdnevno neintervencijsko spremljanje so bili vključeni bolniki s pooperativno bolečino. Pri operacijah spodnjega in zgor- njega uda je bil pogosteje predpisan odme- rek 75 mg/650 mg, pri operacijah abdomna pa odmerek 37,5mg/325mg. Razlika v pred- pisanem odmerku je najverjetneje posledica razlike v izhodiščni jakosti bolečine; ta je bila najnižja ravno pri bolnikih po opera- ciji abdomna. Izhodiščna jakost bolečine v skupini, zdravljeni z manjšim odmer- kom, je bila ocenjena na 4,2, v skupini, zdra- vljeni z večjim odmerkom, pa 4,9. Skupini bolnikov sta bili relativno enakomerno razporejeni, 44,4 % bolnikov je ves čas spremljanja jemalo manjši odmerek kom- biniranega zdravila s tramadolom in para- cetamolom, 40 % pa večji odmerek. Pri 15,6 % se je velikost posameznega odmerka med raziskavo spreminjala, kar kaže na prednost kombinirane tablete z dvema razpoložljivima jakostma, saj to omogoča enostavno titracijo in prilagaja- nje zdravljenja glede na jakost bolečine. V Sloveniji je tovrstno kombinirano zdra- vilo z jakostjo 75 mg/650 mg na voljo tudi v obliki deljive tablete, kar omogoča dodat- no prilagajanje odmerjanja (12). Pred začetkom spremljanja je večina bolnikov že jemala protibolečinska zdravi- la, večina intravensko obliko. Kombinirana tableta tramadola in paracetamola omogoča preprost prehod na peroralno terapijo, ki je za bolnika neboleča, varna in enostavna, hkrati pa lahko prehod s parenteralne tera- pije na peroralno terapijo skrajša dolžino potrebnega bolnišničnega zdravljenja (13). Za paracetamol, ki se pogosto uporablja kot del multimodalne analgezije, je bilo ugo- tovljeno, da pri bolnikih, ki z jemanjem tablet nimajo težav, parenteralna aplikaci- ja nima prednosti pred peroralno (14, 15). Kombinirana tableta tramadola in parace- tamola je bila pri več kot 50 % bolnikov, vključenih v raziskavo, uvedena kot dodat- na terapija. Poleg dodatnega zmanjšanja bolečine, opisanega v naslednjem odstav- ku, je uporaba kombinirane tablete med zdravljenjem zmanjšala potrebo po drugih analgetikih; ob prvem odmerku na zadnji dan spremljanja je bilo bolnikov, ki so kom- binirano tableto s tramadolom in parace- tamolom jemali sočasno z drugo analgetično terapijo, precej manj, le dobra tretjina. Raziskava je ugotovila dobro klinično učinkovitost in varnost zdravljenja s kom- binirano tableto tramadola in paracetamola v odmerku po 37,5 mg/325 mg in 75 mg/ 650 mg. Pri obeh jakostih se je bolečina po koncu merjenja statistično pomembno zmanjšala. Ob zadnji meritvi na zadnji dan glede na prvo meritev na prvi dan se je bolečina bolj zmanjšala pri bolnikih, ki so jemali večjo jakost zdravila; v tej podsku- pini bolnikov se je povprečna bolečina med spremljanjem zmanjšala z začetnih 4,9 na končnih 1,4 (merjeno na numerični lestvi- ci). Statistično pomembno izboljšanje bole- čine je v literaturi sicer različno definirano, saj se jakost bolečine lahko meri na različne načine. Poleg 50-odstotnega zmanjšanja začetne jakosti bolečine, ki se najpogosteje omenja, so v uporabi tudi druge možnosti (16). V eni izmed raziskav je bilo ugoto- vljeno, da so bolniki, ki so bili zadovoljni s protibolečinsko terapijo po operativnih posegih, poročali o povprečni jakosti bole- čine 3 na numerični lestvici, ki je običajno klasificirana kot blaga bolečina (17, 18). V tej raziskavi se je delež bolnikov z jakostjo bolečine ≤ 3 pomembno povečal že po prvem odmerku za obe jakosti zdravila; 374 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … v podskupini bolnikov, ki so jemali jakost 37,5 mg/325 mg, se je povečal s 37,4 % ob odmerku na 84,4 % 2 uri po odmerku, pri bolnikih, ki so jemali jakost 75 mg/650 mg, pa z 19,4 % na 65,3 %. Med zdravljenjem je bil opazen naraščajoč trend klinično pomembnega zmanjšanja jakosti bolečine. Prvi dan po prvem odmerku je imelo jakost bolečine ≤ 3 78,5 % vseh bolnikov, tretji dan je bilo takih bolnikov več kot 80%, zad- nji dan ob prvem odmerku pa kar 85,8 %, kar kaže na učinkovitost lajšanja bolečine med zdravljenjem. Rezultati so skladni z ugotovitvami drugih avtorjev, ki so v več raziskavah sprem- ljali učinkovitost zdravljenja pooperativne bolečine s kombinacijo tramadola in para- cetamola z jakostjo 37,5 mg/325 mg. Smith in sodelavci so v randomizirani in s place- bom kontrolirani raziskavi ugotovili, da je kombinacija tramadola in paracetamola v tej jakosti učinkovita in varna pri bolni- kih z vsaj srednje močno bolečino po ope- raciji zgornjega ali spodnjega uda in abdom- na. Spremljanje je tako kot v naši raziskavi trajalo 6 dni (19). Rawal in sodelavci so pri- merjali kombinacijo tramadola in parace- tamola s tramadolom kot monoterapijo pri bolnikih po operaciji roke. Učinkovitost zdravljenja je bila v obeh primerih primer- ljiva, varnostni profil pa je bil pri kombinaciji tramadola in paracetamola statistično pomembno boljši, kar avtorji pripisujejo manjšemu odmerku tramadola v kombini- ranem zdravilu (20). Učinkovitost in varnost jakosti 75mg/650mg sta bili doslej potrjeni le v nekaj raziskavah spremljanja poope- rativne dentalne bolečine z enkratnim odmerkom zdravila (21, 22). S to neinter- vencijsko raziskavo smo prvi potrdili učin- kovitost in varnost kombinacije tramado- la in paracetamola z jakostjo 75mg/ 650mg pri pooperativni bolečini po operaciji zgor- njega in spodnjega uda ter abdomna. Zdravljenje s kombinirano tableto tra- madola in paracetamola je med spremlja- njem potekalo varno, saj so se neželeni učinki pojavili pri manj kot 7 % bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki so bili slabost, omotica, bruhanje in zaspanost. Primerjava dveh jakosti kombinirane tablete je poka- zala, da so bili neželeni učinki nekoliko pogostejši pri večji jakosti. Večina nežele- nih učinkov je bila blaga do zmerna in je med spremljanjem izginila, ukinitev tera- pije je bila potrebna samo pri 2 % bolnikov. Naše ugotovitve glede varnosti so skladne z rezultati različnih kliničnih preskušanj kombinacije tramadola in paracetamola (8). Rawal in sodelavci so ugotovili, da so vzro- čno povezani neželeni učinki pri kombi- naciji tramadola in paracetamola statistično pomembno redkejši kot pri monoterapiji s tramadolom (20). Prednost naše raziskave je večje števi- lo vključenih bolnikov. Spremljali smo jih v pogojih vsakodnevne klinične prakse in tako zajeli heterogeno populacijo bolnikov z različnimi sočasnimi boleznimi in sočasno terapijo, reprezentativno za resnično klini- čno okolje. Izsledki dajejo pomembno infor- macijo za objektivno odločanje zdravnikov, ki se med rutinskim delom pogosto sreču- jejo z bolniki s pooperativno bolečino. Slabost oz. pomanjkljivost raziskave je v tem, da ni bila randomizirana oz. kon- trolirana s placebom. Vanjo so bili večino- ma vključeni bolniki s pooperativno bole- čino, zaradi česar rezultatov ne moremo prenesti na druge vrste bolečine. Pomanj- kljivost raziskave je tudi njena kratkoro- čnost (spremljanje do 6 dni), zaradi česar ne moremo sklepati o dolgoročni učinkovito- sti in varnosti kombinirane tablete s tra- madolom in paracetamolom. ZaKLJUČEK Rezultati neintervencijskega spremljanja zdravljenja pooperativne bolečine s kom- binirano tableto tramadola in paracetamola kot sočasno analgetično terapijo so potrdili učinkovitost in varnost obeh odmerkov zdravila v pogojih vsakodnevne klinične prakse. Ne glede na velikost odmerka zdra- 375MedRazgl.2020;59(3): vila je bilo že 2 uri po prvem odmerku zabe- leženo statistično pomembno zmanjšanje jakosti bolečine, kar kaže na hitro in učin- kovito lajšanje bolečine. V vseh 6 dneh spremljanja je bilo opazno zmanjševanje jakosti bolečine, ki je bilo bolj izrazito pri večji jakosti zdravila. Uporaba kombinira- ne tablete s tramadolom in paracetamolom je omogočila tudi zmanjšanje deleža bolni- kov, ki so ob koncu spremljanja potrebova- li sočasno analgetično zdravljenje. Neželeni 376 GorazdPožlep,BredaBarbičŽagar,GašperMarinšek,ŠpelaPlut Spremljanje učinkovitosti in … učinki so se pojavili pri manj kot 7 % bol- nikov, večina vzročno povezanih neželenih učinkov je bila blaga do zmerna in je med spremljanjem minila. Rezultati spremljanja so potrdili ugotovitve randomiziranih kli- ničnih raziskav in predstavljajo pomembno osnovo za vsakodnevno klinično odločanje glede zdravljenja pooperativne bolečine s kombiniranim zdravilom s tramadolom in paracetamolom. LITERaTURa 1. Pogatzki-ZahnEM,SegelckeD,SchugSA.Postoperativepain-frommechanismstotreatment.PainRep.2017; 2(2):e588. 2. ChouR,GordonDB,deLeon-CasasolaOA,etal.Managementofpostoperativepain:a clinicalpracticeguideline fromtheAmericanPainSociety,theAmericanSocietyofRegionalAnesthesiaandPainMedicine,andthe American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and AdministrativeCouncil.JPain.2016;17(2):131–57. 3. GanTJ,HabibAS,MillerTE,etal.Incidence,patientsatisfaction,andperceptionsofpost-surgicalpain:results froma USnationalsurvey.CurrMedResOpin.2014;30(1):149–60. 4. ApfelbaumJL,ChenC,MehtaSS,etal.Postoperativepainexperience:resultsfroma nationalsurveysuggest postoperativepaincontinuestobeundermanaged.AnesthAnalg.2003;97(2):534–40. 5. ZhaoS,ChenF,FengA,etal.Riskfactorsandpreventionstrategiesforpostoperativeopioidabuse.PainRes Manag.2019;2019:7490801. 6. PergolizziJV,vandeLaarM,LangfordR,etal.Tramadol/paracetamolfixed-dosecombinationinthetreatment ofmoderatetoseverepain.JPainRes.2012;5:327–46. 7. SchugSA,PalmerGM,ScottDA,etal.Acutepainmanagement:Scientificevidence.4thed.Australianand NewZealandCollegeofAnesthetistsanditsFacultyofPainMedicine;2015. 8. DhillonS.Tramadol/paracetamolfixed-dosecombination:a reviewofitsuseinthemanagementofmoderate toseverepain.ClinDrugInvestig.2010;30(10):711–38. 9. PerrotS,KrauseD,CrozesPetal.efficacyandtolerabilityofparacetamol/tramadol(325mg/37.5mg)combi- nation treatmentcomparedwithtramadol(50mg)Monotherapyinpatientswithsubacutelowbackpain: a multicenter,randomized,double-blind,parallel-group,10-daytreatmentstudy.Clinicaltheraupetics.2006; 28(10):1592–606. 10. SchnitzerT.Thenewanalgesiccombinationtramadol/acetaminophen.EurJAnaesthesiolSuppl.2003;28: 13–7. 11. MorónMerchanteI,PergolizziJVJr,vandeLaarM,etal.Tramadol/Paracetamolfixed-dosecombinationfor chronicpainmanagementinfamilypractice:a clinicalreview.ISRNFamilyMed.2013;2013:638469. 12. Doreta75mg/650mgfilmskoobloženetablete.Povzetekglavnihznačilnostizdravila,junij2018. 13. CyriacJM,JamesE.Switchoverfromintravenoustooraltherapy:A conciseoverview.JPharmacolPharmacother. 2014;5(2):83–87. 14. HelanderEM,MenardBL,HarmonCM,etal.Multimodalanalgesia,currentconcepts,andacutepainconsid- erations.CurrPainHeadacheRep.2017;21(1):3. 15. JibrilF,SharabyS,MohamedA,etal.Intravenousversusoralacetaminophenforpain:systematicreviewof currentevidencetosupportclinicaldecision-making.CanJHospPharm.2015;68(3):238–47. 16. WilliamsonA.HoggartB.Pain:a reviewofthreecommonlyusedpainratingscales.JClinNurs.2005;14(7): 798–804 17. GerbershagenHJ,RothaugJ,KalkmanCJ,etal.Determinationofmoderate-to-severepostoperativepainon the numeric rating scale: a  cut-off point analysis applying four differentmethods British Journal of Anaesthesia2011;107(4):619–26. 18. SerlinRC,MendozaTR,NakamuraY,etal.Wheniscancerpainmild,moderateorsevere?Gradingpainseverity byitsinterferencewithfunction.Pain1995;61:277–84. 19. SmithAB,RavikumarTS,KaminMetal.Combinationtramadolplusacetaminophenforpostsurgicalpain. AmJSurg.2004;187(4):521–7. 20. RawalN,MacquaireV,CatalaEetal.Tramadol/paracetamolcombinationtabletforpostoperativepainfollowing ambulatoryhandsurgery:a doubleblind,double-dummy,randomized,parallel-grouptrial.JPainRes.2011; 4:103–10. 21. EdwardsJE,McQuayHJ,MooreRA.Combinationanalgesicefficacy:Individualpatientdatameta-analysisof single-doseoraltramadolplusacetaminopheninacutepostoperativepain.JPainSymptomManage.2002; 23(2):121–30. 22. JungYS,KimDK,KimMK,etal.onsetofanalgesiaandanalgesicefficacyoftramadol/acetaminophenand codeine/acetaminophen/ibuprofeninacutepostoperativepain:a single-center,single-dose,randomized, active-controlled,parallel-groupstudyina dentalsurgerypainmodel.ClinTher.2004;26(7):1037–45. Prispelo31. 7. 2020 377MedRazgl.2020;59(3):