Onkološki inštitut Ljubljana Sektor za internistično onkologijo SLOVENSKO ZDRAVNIŠKO DRUŠTVO Sekcija za internistično onkologijo INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE 7. DNEVI 11. in 12. november 2011 Onkološki inštitut Ljubljana Strokovni in organizacijski odbor: prof. dr. Tanja Čufer, dr.med. prof.dr. Branko Zakotnik, dr.med. doc. dr. Barbara Jezeršek-Novakovič. dr.med. doc. dr. Janja Ocvirk, dr.med. dr. Simona Borštnar, dr.med. dr. Breda Škrbinc, dr.med. mag. Tanja Južnič, dr.med. mag. Erika Matos, dr.med. Urednika zbornika: mag. Erika Matos, dr.med. Marko Boc, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Sektor za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično onkologijo Ljubljana, 2011 1 VSEBINA: L. Biganzoli: Abraxane: A new therapeutic option for metastatic breast cancer............3 B. Šeruga: Klinične koristi novih protirakavih zdravil.............................................12 L. Zadravec-Zaletel: Pozne posledice zdravljenja raka v otroštvu...........................................27 B. Jezeršek-Novaković, B. Gregorič, M. Horvat, D. Ribnikar: Klinični primeri: Multipli mielom...........................................................44 O. Cerar, B. Zakotnik, K. Strojnik, R. Devljak: Klinični primeri: Ovarijski karcinom......................................................64 B. Zakotnik, J. Pretnar, A. Žist, J. Pahole-Goličnik: Klinični primeri: Sekundarni malignomi................................................87 2 Nab-paclitaxel: a new therapeutic option for metastatic breast cancer Laura Biganzoli “Sandro Pitigliani” Medical Oncology Unit Hospital of Prato, Prato Istituto Toscano Tumory Italy gp60, glycoprotein 60; SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine Desai. Drug Delivery Report. Winter 2007/2008; Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317–1324 nab-Paclitaxel: the first tumor targeted nab-chemotherapy • nab-Paclitaxel is a colloidal suspension of paclitaxel and human serum albumin • The nab platform exploits the unique transport properties of albumin (gp60 and SPARC) that result in higher intratumoural concentrations and preferential drug uptake in tumor tissue Vs healthy tissue 1. Active receptor-mediated transport 1. (transcytosis) by gp60 and caveolae 2. Active binding of albumin–drug complex by SPARC in tumour gp60 receptors Albumin transcytosis by gp60 and caveolae Caveolae and vesicles Paclitaxel Albumin SPARC 1. Albumin-paclitaxel accumulation with SPARC binding SPARC Tumor cells Albumin Mean size 130 nm Paclitaxel Injection into circulation Dissociation into individual albumin-bound paclitaxel complexes at concentration below threshold 2. Objective • Review key data on the use of single agent nab- paclitaxel in metastatic breast cancer • Some pharmaco-economic data 3 Randomisation (1:1) n = 460 NAB-P 260 mg/m 2 IV over 30 min q3w No standard premedication Paclitaxel 175 mg/m 2 iv over 3 hrs q3w Standard premedication with dexamethasone and antihistamines Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer Primary endpoint : ORR Secondary endpoints : TTP, OS Measurable disease No taxanes for advanced BC DFI >1 yr from adjuvant taxanes Prior chemotherapy nab- Paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Adjuvant taxanes 0% 0% Antracyclines – adjuvant and/or mets 77% 78% Antracycline mets only 50% 58% Prior chemotherapy for mets None 1 prior regimen 2 prior regimens ≥ 3 prior regimens 42% 41% 10% 7% 40% 43% 16% 2% Phase III: NAB-P improved ORR independent of line of therapy and across various subgroups Greater ORR was confirmed by an independent review committee All First-line > First-line Anthracycline Visceral patients therapy therapy exposed disease P = 0.001 0 10 20 30 40 50 60 33.2% 27.0% 42.3% 18.7% P = 0.029 26.5% 13.2% P = 0.006 34.1% 18.3% 33.5% P = 0.002 P = 0.002 18.7% ORR ( 95% CI) NAB-P 229 97 132 176 176 Paclitaxel 225 89 136 175 182 4 Phase III: NAB-P significantly prolonged time to disease progression in all patients Note: P value from log-rank test Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 P = 0.006 HR = 0.75 Paclitaxel (n = 224) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 NAB-P (n = 229) Median = 23.0 wks (19.4–26.1) Median = 16.9 wks (15.1–20.9) Proportion not progressed Wk 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104112 120 • Median TTP was significantly longer with NAB-P vs. solvent-based paclitaxel for all patients (23.0 vs. 16.6 weeks; HR = 0.726; P = 0.002) Overall survival (A) All patients (B ) Pazienti in ≥ 2 a line treatment Mediana = 56,4 settimane (45,1–76,9) Mediana = 46,7 settimane (39,0–55,3) HR=0.73 Phase III: NAB-P had favourable safety profile hematological toxicities † Cochran-Mantel-Haenszel test based upon all grades NAB-P n = 229 Paclitaxel n = 225 AE (%) Grade Grade 3 4 3 4 P value † Neutropaenia 25 9 32 22 < 0.001 Thrombocytopaenia < 1 0 < 1 0 0.290 Anaemia < 1 < 1 0 < 1 0.279 Febrile neutropaenia < 1 < 1 < 1 0 0.491 Septic deaths 0 0 – Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 5 Phase III: NAB-P was associated with increased sensory neuropathy NAB-P n = 229 Paclitaxel n = 225 AE (%) Grade Grade 2 3 4 2 3 4 P value † Hypersensitivity < 1 0 0 0 1 0 0.150 Flushing < 1 0 0 5 0 0 < 0.001 Sensory neuropathy 20 10 0 10 2 0 < 0.001 Fatigue 13 8 < 1 16 3 < 1 0.062 Myalgias 12 7 0 15 2 0 0.567 Vomiting 4 3 < 1 4 1 0 0.022 Oedema 2 0 0 < 1 < 1 0 0.851 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 † Cochran-Mantel-Haenszel test based upon all grades Phase III: sensory neuropathy following NAB-P 260 mg/m 2 q3w improved rapidly Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Days since grade 3 to lower grade Proportion not resolved NAB-P (n = 24) + + + + 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 + Censored • 24 patients (10%) in the nab-paclitaxel arm developed grade 3 neuropathy • 14 of 24 had rapid improvement with a median of 22 days vs 79 days with conventional paclitaxel • 71% (10/14) who had improvement resumed treatment at a reduced dose of nab-paclitaxel • Only 3% (6/233) discontinued nab-paclitaxel therapy due to sensory neuropathy • No motor neuropathy in either arm NAB-P median time to resolution to a lesser grade: 22 days (95% CI: 17–22 days) vs. 79 days with solvent-based paclitaxel • 302 first-line MBC patients randomised to four arms (300 pts received study drug and were evaluable) Arms A, C and D administered at the MTD 3q4w, repeated wkly for 3 wks out of 4 Arm A: NAB-P 300 mg/m 2 q3w Arm B: NAB-P 100 mg/m 2 3q4w Arm C: NAB-P 150 mg/m 2 3q4w Arm D: docetaxel 100 mg/m 2 q3w R A N D O M I S E NAB-P vs docetaxel (A, B, C vs D) qw vs q3w NAB-P (B, C vs A) low- vs high-dose qw NAB-P (B vs C) Comparisons Gradishar W, et al. J Clin Oncol, 2009; 27(22): 3611-3619. Significantly longer progression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel as first-line therapy for metastatic breast cancer 6 Response rate n = 302 Docetaxel nab-paclitaxel nab-paclitaxel 150 mg/m 2 versus docetaxel P = 0,001 * nab-paclitaxel 100 mg/m 2 versus docetaxel P = 0,002 Independent review Investigator evaluation % of patients Progression-free survival months Progression-free survival Investigator evaluation Median PFS Total vs. D 0,0498 B vs. C NS C vs. D 0,0065 Median PFS (months) A 11,0 B 12,8 C 12,9 D 7,5 Independent review Overall survival • The 150 mg/m 2 qw albumin-bound paclitaxel arm demonstrated: • A significantly longer median OS versus the 100 mg/m 2 arm • A longer OS versus docetaxel, although this difference was not statistically significant • The OS benefit of the 150 mg/m 2 arm was consistent among patient subgroups: • Age <65 vs ≥65 years • Visceral vs non-visceral disease • No. of visceral lesion sites <5 vs ≥5 • Pre-menopausal vs post-menopausal ASCO Breast Symposium 2011 Median OS (mo) P HR AB-Pac 150mg/m 2 qw (C) 33.8 Overall: 0.047 C vs B: 0.008 C vs D: - - 0.575 0.688 AB-Pac 300mg/m 2 q3w (A) 27.7 docetaxel 100mg/m 2 q3w (D) 26.6 AB-Pac 100mg/m 2 qw (B) 22.2 7 Toxicity nab-paclitaxel docetaxel 300 mg/m 2 q 3 wks (n=76) 100 mg/m 2 weekly (n=76) 150 mg/m 2 weekly (n=74) 100 mg/m 2 q 3 wks (n=74) Sensory neurophaty, n (%) grade 3 13 (17) 6 (8) 10 (14) 9 (12) grade 4 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Fatigue, n (%) grade 3 4 (5) 0 (0) 2 (3) 14 (19) grade4 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Neutropenia grade 3 29 (39) 15 (20) 26 (35) 14 (19) grade 4 4 (5) 4 (5) 7 (9) 54 (75) median time to resolution of sensory neurophaty to a lesser grade: nab-paclitaxel (22, 22, 19 days) versus docetaxel (37 days) Febrile neutropenia: docetaxel 8% versus nab-paclitaxel 1% nab-paclitaxel 100 mg/m 2 weekly for 3/4 wks n = 106 nab-paclitaxel 125 mg/m2 weekly for 3/4 wks n = 75 Prior taxanes (T): PD on T in the metastatic setting or <12 mos from adjuvant T nab-paclitaxel 100 mg/m 2 125 mg/m 2 ORR, % 14 16 Clinical benefit*, % 26 37 median PFS, mos 3 3.5 Median survival, mos 9.2 9.1 * ORR + disease stabilization ≥ 16 weeks NB: PD while on taxanes 90% Blum et al. Clin Breast Cancer 2007 Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes Clinical case • 48 yo woman • April 2008 left QUAD + axillary dissection. Infiltrating ductal carcinoma, G3. pT1cpN1 (3/16). ER-, PgR-, Ki67 30%, HER2-  Adjuvant AC paclitaxel (till November 2008) + RT • April 2010: disease relapse (liver); ECOG PS 0 • Randomized in trial A6181064 to docetaxel plus Sunitinib (PR after 3 cycles)  treatment stopped in August 2010 for pt’s refusal  start oral vinorebine + capecitabine x 6 (last cycle 1/2011)  follow-up • July 2011: dispnea and astenia (PS=1); CA 15.3 >260 • Start nab-paclitaxel 260mg/m2 q 21 days 8 At baseline After 3 cycles Prompt resolution of symptoms Ca 15.3 =42 ECOG PS1 (astenia + dispnea) CA 15.3 =266 Up to day the patient has received 5 cycles of chemotherapy Good compliance Indication and recommended dose ABRAXANE ® 260 mg/m 2 IV over 30 minutes every 3 wks Abraxane® monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first- line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. Abraxane® Economic Model – Adaptation of results to the Slovenian Healthcare setting Milan, August 31 st 2011 The main objective of this project is to perform a solid adaptation of Abraxane’s Economic model to the Slovenian Healthcare setting 9 • The economic analysis is run through a transition state model (Markov model) The analysis is conducted in the perspective of the Slovenian healthcare service. Comparators 1 Abraxane® (IV 260 mg/m 2 3-weekly) vs. Solvent-based (Sb)-Paclitaxel (IV 175 mg/m 2 3-weekly) Overall survival OS and progression free survival (PFS) vs. Sb-paclitaxel albumin were calculated from Kaplan-Meier estimates from the pivotal trial CA012 2 Abraxane® (IV 260 mg/m 2 3-weekly) vs. Docetaxel (IV 100 mg/m 2 3-weekly) OS and PFS vs. docetaxel albumin were estimated from an indirect comparison, failing to establish a statistical difference between the two treatments Source: Abraxane Economic Model Report. The proposed Slovenian list price for Abraxane®, 100 ml vial, is €331.63 Costs Treatment costs Other costs Other costs to manage mBC patients are: Costs of administration (chemotherapy injection) Cost of disease monitoring and patient support (e.g. assessment visits and diagnostics, best supportive care, end of life care, etc.) Costs of adverse events (e.g. febrile neutropenia, vomiting, nausea, stomatitis, etc.) In the main analysis (base case), Abraxane® is a cost-effective alternative compared to Sb-Paclitaxel Incremental cost utility and effectiveness ratios (Abraxane® vs. Sb-Paclitaxel) Incremental cost per QALY €11,461 per QALY Incremental cost per LY €7,142 per LY Incremental cost per PFLY €14,031 per PFLY Total costs by treatment (per patient) Efficacy outcomes by treatment Abraxane® cost-effective vs. Sb- Paclitaxel. All ICERs below the threshold of willingness to pay (€30,000) The ICER is €11,461/QALY , below an acceptable willingness to pay threshold of €30,000/QALY . Source: Abraxane Economic Model Report. Overall, treatment with Abraxane® costs €1,881 more than with Sb- Paclitaxel, but prolongs both progression free and overall survival • Since disease progression is delayed in patients treated with Abraxane®, treatment costs tend to be higher than with Sb-Paclitaxel. Cost breakdown Additional considerations  The usage of Abraxane® determines an incremental cost of €1,881 (per patient), compared to Sb-Paclitaxel  The main drivers of incremental costs are chemotherapy and best supportive care costs  The incremental drug cost is due to a longer treatment period with Abraxane’s vs. Sb-Paclitaxel  longer time to progression  Abraxane’s higher drug cost is partially offset by the reduction of administration costs  Incremental daily cost with Abraxane® (over a 1.43-year mean OS): €2.26 Source: Abraxane Economic Model Report. 10 In the base case scenario, treatment with Abraxane® is as effective as with Docetaxel, but less expensive Incremental cost utility and effectiveness ratios (Abraxane® vs. Docetaxel) Incremental cost per QALY Dominant Incremental cost per LY Dominant Incremental cost per PFLY Dominant Total costs by treatment (per patient) Efficacy outcomes by treatment Abraxane® cost saving vs. Docetaxel Therefore Abraxane® represents a cost saving (dominant) option, compared to Docetaxel. Source: Abraxane Economic Model Report. Assumed similar effect Abraxane® is cost saving vs. Docetaxel since it has a more favorable safety profile •Abraxane’s higher acquisition cost is balanced by a cost reduction due to fewer adverse events, compared to Docetaxel (overall cost saving: -€741). Cost breakdown Additional considerations  The higher cost per cycle Abraxane® determines an incremental treatment cost, compared to Docetaxel (+€350 over a 5-year follow-up)  However, the higher acquisition cost is offset by the reduction of healthcare expenditure for adverse events, which occur more frequently in the Docetaxel group (-€1,091)  Since the indirect comparison shows a similar efficacy of the two treatments, there are not differences in the remaining costs Source: Abraxane Economic Model Report. Conclusions • nab-paclitaxel is a new cost-effective therapeutic option for advanced breast cancer 11 mag. Boštjan Šeruga dr.med. Sektor internistične onkologije Onkološki inštitut Ljubljana Klinične koristi novih protirakavih zdravil Oris  Koristi  Škodljivi učinki  Nova zdravila v vsakodnevni klinični praksi Kaj so cilji zderavljenja s protirakavimi zdravili? Omogočiti bolniku živeti dlje in/ali Omogočiti živeti bolniku bolje Zato sta v kliničnih raziskavah faze III najpomembnejša cilja: 1. Celokupno preživetje 2. Kvaliteta življenja Vsi ostali cilji (npr. DFS or PFS) so v najboljšem primeru nadomestni cilji 12 Kaj določa “klinično pomembno” korist?  Stopnja statistične zančilnosti?  Velikost koristi protirakavega zdravila, ki se odraža v klinično pomembnem cilju KR?  Zaključek raziskovalcev/Interpretacija rezultatov? Booth, Clin Cancer Res, 2010  Stopnja statistične zančilnosti?  Velikost koristi protirakavega zdravila, ki se odraža v klinično pomembnem cilju KR?  Zaključek raziskovalcev/Interpretacija rezultatov? Booth, Clin Cancer Res, 2010 Kaj določa “klinično pomembno” korist? Stopnja statistične značilnosti  P-vrednost predstavlja verjetnost, da je opazovani učinek zdravljenja slučajen (P < 0.05 < 5% verjetnost, da je opazovani učinek slučajen)  Ni merilo velikosti učinka zdravljenja! Statistično značilno  klinično relevantno 13  Stopnja statistične zančilnosti?  Velikost koristi protirakavega zdravila v klinično pomembnem cilju KR?  Zaključek raziskovalcev/Interpretacija rezultatov? Booth, Clin Cancer Res, 2010 Kaj določa “klinično pomembno” korist? Relativne koristi  V KR je učinek zdravljenja običajno poročan v obliki zmanjšanja v relativnem tveganju za dogodek (1- razmerje tveganja [HR])  HR= Tveganje za dogodek v preskušani skupini Tveganje za dogodek v kontrolni skupini Primer: razmerje tveganja (HR) HR = 0.6/1 = 0.6 1-0.6 = 0.4 Preskušano zdravljenje zmanjša tveganje za dogodek za 40% Klinične raziskave faze III zasnovane s predpostavko, da se razmerje tveganj s časom ne spreminja 14 Absolutne koristi npr. Δ v 5-letnem OS (%) npr. Δ v srednjem OS (me) time time 100% 100% Bolniki brez dogodka Bolmiki brez dogodka 50% Zgodnji rak Napredovali rak Relativne koristi preskušanih protirakavih zdravil čez čas Klinične raziskave faze III pri raku dojke, kolorektalnem in pljučnem raku 1975-84 N=47 1985-94 N=107 1995-04 N=167 P Velikost vzorca 100 249 446 N/A Sponzorstvo Farm. Ind. 4% 21% 57% <0.0001 Velikost učinka (HR) 0.71 0.83 0.83 n.s. P < 0.05 23% 30% 42% 0.007 Booth et al, JCO, 2008 Enake koristi - različni zaključki HR = 0.78 HR = 0.79 N = 128 P = 0.153 N = 878 P = 0.003 Cellerini et al, JCO, 1991 Sandler et al, NEJM, 2006 15 Neujemanje med načrtovano in opazovano koristjo zdravljenja  Rezultati klinične raziskave faze III so lahko statistično značilni celo v primeru, ko je opazovani učinek zdravljenja v primarnem cilju raziskave manjši od načrtovanega oz. želenega učinka  V raziskavi, ki je načrtovana, da zazna 20% znižanje v relativnem tveganju (HR 0.8) z 90% statistično močjo, bodo rezultati lahko statistično značilni (P ≤ 0.05) tudi, če bo znižanje v relativnem tveganju samo 10% (HR 0.9) Načrtovana korist preskušanega zdravljena: HR = 0.75 Opazovana korist: HR = 0.81, P=0.03 Relativne koristi odobrenih protirakavih zdravil (2000-2010) Zdravila usmerjena proti specifični molekularni tarči imajo največje klinične koristi Amir et al, JCO, 2011 34 KR, 18 novih protirakavih zdravil PFS (HR) OS (HR) Tarčna zdravila s specifično molekularno tarčo 0.42 0.69 Manj specifična tarčna zdravila 0.57 0.78 Kemoterapevtski agensi 0.75 0.84 Test heterogenosti P<0.001 P=0.02 16 Dopolnilno zdravljenje 1975-85 1986-95 1996-07 P Rak dojke (%) (N=102) 3-letno DFS 9.5 10 3 <0.001 5-letno OS 3 4 2 n.s. Kolorektalni rak (%) (N=33) 3-letno DFS 3 8 5 n.s. 5-letno OS 6 4.7 1.4 n.s. Seruga et al, Ann Oncol, 2010 Absolutne koristi preskušanih protirakavih zdravil čez čas Možne razlage za manjše absolutne koristi novih protirakavih zdravil  KR vključujejo bolnike z anatomsko manj razširjeno boleznijo  Nova zdravila v KR pogosteje primerjana z aktivnim zdravljenjem  V večini KR nova zdravljenja preskušana v celotni, neizbrani populaciji bolnikov  Nova zdravila bolj toksična Ali imajo nova protirakava zdravila več škodljivih učinkov? Škodljivi učinek Razmerje obetov (OR) P Toksična smrt 1.27 P=0.03 Prekinitev zdravljenja 1.13 P=0.01 Neželjeni sopojavi G3-4 1.32 P<0.001 Nehematološki: 1.77 Niraula et al, v recenziji pri JCO Nova protirakava zdravila imajo več škodljivih učinkov 17  Stopnja statistične zančilnosti?  Velikost koristi protirakavega zdravila v klinično pomembnem primarnem cilju KR?  Zaključek raziskovalcev/Interpretacija rezultatov? Booth, Clin Cancer Res, 2010 Kaj določa “klinično pomembno” korist?  Neodvisni dejavniki povezani s podporo novim protirakavim zdravilom 1.) Statistično značilna P-vrednost (19.6X) 2.) Sponzorstvo farmacevtskih združb (3.5X)  Avorji, ki imajo ključno znanstveno vlogo v onkoloških kliničnih raziskavah, imajo bolj pogosto kot ostali finančne povezave s farmacevtskimi združbami (4.3X) Interpretacija rezultatov raziskovalcev Booth et al, JCO, 2008 Rose et al, JCO, 2010 Metaanaliza Rezultati Korist v OS Relativna Absolutna Antrac. vs. Antrac.+Taksani HR=0.85 p<10 -5 15% Tamoksifen vs. Tamoksifen AI HR=0.79 P=0.004 21% Relativne vs. absolutne koristi 18 Metaanaliza Rezultati Korist v OS Relativna Absolutna Antrac. vs. Antrac.+Taksani HR=0.85 p<10 -5 15% 3% Tamoksifen vs. Tamoksifen AI HR=0.79 P=0.004 21% 2.2% Relativne vs. absolutne koristi Absolutne koristi so običajno številčno manjše od relativnih koristi Chao et al, JCO, 2003 Pomen načina predstavitve koristi protirakavih zdravil 2 scenarija Kemoterapija priporočena (%) Relativno tveganje Tumor A (1.9 cm) Relativna korist 51 2.0 Absolutna korist 25.5 1.0 Tumor B (2.9 cm) Relativna korist 70.6 2.1 Absolutna korist 33.6 1.0 Chao et al, JCO, 2003 Pomen načina predstavitve koristi protirakavih zdravil 19 Nova zdravljenja pogosteje priporočena, ko predstavljene njihove relativne koristi Lacy et al, Am J Cardiol, 2001 Carling et al, PLoS Med, 2009 Pomen načina predstavitve koristi protirakavih zdravil (kardiologija) Poročanje neželjenih učinkov novih protirakavih zdravil Neželjeni učinki v KR pogosto nezadostno poročani Ioannidis JPA ARCH INTERN MED, 2009 Zakaj so neželjeni učinki lahko nezadostno poročani v KR? 1. V KR neželjeni učinki zaznani, vendar neustrezno poročani oz. zamolčani 2. V KR neželjeni učinki niso zaznani 20 Neustrezno poročani neželjeni učinki Skupina Zlomi Resni neželjeni učinki Anastrozol 340 (11%) 146 (5%) Tamoksifen 237 (8%) 277 (9%) P < 0.0001 < 0.0001 Buzdar et al, Lancet Oncol, 2006 Št. zlomov niso vključili v resne neželjene učinke, kar je lahko vodilo v napačne zaključke (Primer: ATAC klinična raziskava) Zamolčani neželjeni učinki Raziskovalci poročali, da noben bolnik ni umrl zaradi neželjenih učinkov cetuksimaba V temeljnih značilnostih zdravila navedeno, da sta 2% bolnikov umrla zaradi nenadne srčne smrti Delež bolnic z ishemičim srčnim dogodkom ATAC Objava Skupina Vse bolnice (N=6186) Tamoksifen 3.4% Anastrozol 4.2% Zamolčani neželjeni učinki Forbes et al, Lancet Oncol, 2008 21 Delež bolnic z ishemičim srčnim dogodkom ATAC Objava Temeljne značilnosti zdravila Skupina Vse bolnice (N=6186) Bolnice s predhodno srčno boleznijo (N=465) Tamoksifen 3.4% 10% Anastrozol 4.2% 17% Zamolčani neželjeni učinki Forbes et al, Lancet Oncol, 2008 Zakaj redki, vendar resni neželjeni učinki v KR lahko niso zaznani? 1. Omejeno število bolnikov vključenih v KR 3. Kratek čas sledenja 2. Strogi vključitveni/izključitveni kriteriji Proizvajalci Temeljne značilnosti zdravila (SmPC) nenehno posodabljajo! 22 Poročanje resnih neželjenih učinkov tarčnih zdravil v kliničnih raziskavah Posodobljene Temeljne značilnosti 12 tarčnih zdravil (FDA), preučevanih v 36 KR Resni škodljivi učinki N Niso bili poročani v KR Vsi 76 38% (29/76) Potencialno smrtni 37 38% (14/37) Resni neželjeni učinki, ki niso poročani v KR so lahko vzrok toksičnih smrti v vsakodnevni praksi Seruga et al, JCO, 2011 Ali imajo nova protirakava zdravila koristi tudi v splošni populaciji bolnikov? Populacijske raziskave  Kakšne so koristi/toksičnost novih protirakavih zdravil v splošni populaciji bolnikov?  Populacijske podatkovne baze omogočajo preučevanje privzemanja novih zdravljenj v klinično prakso ter tudi njihovo učinkovitost in toksičnost ali zdravniki sledijo priporočilom ali se pojavljajo prej nezaznane toksičnosti novega zdravljenja 23 Metodološki principi  Vključujejo celotno populacijo bolnikov  Velik vzorec bolnikov ima statistično moč za zaznavo že majhnih razlik v toksičnosti in učinkovitosti  Dobro definirana časovna sprememba v klinični praksi omogoča pristop “ prej vs. kasneje” (=kvazi randomizacija) Prej vs. Potem 2004 2001-2003 2004-2006 Staro zdravljenje Novo zdravljenje Zdravljenje s spironolaktonom: • Manjša umrljivost • Manjša obolevnost • Zanemarljivo malo resnih hiperkaliemij 24 Po objavi RALES klinične raziskave: • 5X več bolnikov prejemalo spironolakton • številni bolniki niso izpolnjevali vključitvenih kriterijev RALES klinične raziskave Izsledki  Hospitalizacij zaradi hiperkaliemije 5X več  Smrtnost zaradi hiperkaliemije 6X višja  Število hospitalizacij zaradi kongestivnega srčnega popuščanja se ni zmanjšalo  Celokupna umrljivost bolnikov se ni zmanjšala zunanja veljavnost RALES klinične raziskave je vprašljiva potrebna boljša izbira bolnikov in njihovo sledenje 2001-2003: 7% bolnikov prejelo dopolnilno kemoterapijo 2004-2006: 33% bolnikov prejelo dopolnilno kemoterapijo 2003: IALC, 2004: JBR.10, CALGB, 2005: ANITA, 2006: CALGB (posodobljena) 25 Izsledki  Število hospitalizacij se ni spremenilo  4-letno celokupno preživetje boljše (Δ 3.6%) Δ v 5-letnem OS JBR.10 15% ANITA 9% Zaključki  Koristi potirakavih zdravil morajo biti klinično pomembne  Predstavitev absolutnih koristi izboljša razumevanje učinkovitosti protirakavih zdravil  Ob vse manjših koristih moramo biti vse bolj pozorni na neželjene učinke 26 POZNE POSLEDICE ZDRAVLJENJA RAKA V OTROŠTVU Lorna Zadravec Zaletel, dr.med. Onkološki inštitut Ljubljana NARAŠČANJE INCIDENCE IN PADANJE UMRLJIVOSTI ZARADI RAKA PRI OTROCIH STAROSTI DO 15 LET ( Register raka za Slovenijo, Onkološki inštitut Ljubljana, 2005) Posledice zdravljenja (kemoterapije, radioterapije in/ali operativnega zdravljenja) so pri otroku večje, ker v času zdravljenja še raste, tveganje za posledice pa narašča z leti. Okvarjen je lahko katerikoli organ, najpogosteje pa žleze z notranjim izločanjem. 27 Somatske posledice (okvare žlez z notranjim izločanjem, živčevja, srca, mišično-skeletnega sistema, ledvic, pljuč, zobovja, vida, sluha…) Psihološke motnje (psihoorganske spremembe, motnje čustvovanja, mentalni upad) Pojav sekundarnih tumorjev SOMATSKE POSLEDICE Okvara žlez z notranjim izločanjem 28 okvara spolnih žlez (testis, jajčniki)  primarni hipogonadizem zaradi RT, KT (alkil. agensi), OP okvara ščitnice  primarna hipotiroza zaradi RT, OP okvara hipotalamusa in hipofize  hiposomatotropizem, sekundarni/terc. hipogonadizem, zaradi sekundarna/terc. hipotiroza, TU,OP, sekundarni/terc. hipokorticizem, RT panhipopituitarizem Okvara srca Bolezni miokarda - zaradi KT (antraciklini,CYC) - zaradi RT Bolezni perikarda Bolezni srčnih zaklopk zaradi Motnje ritma in prevajanja RT Ishemična bolezen srca 29 Okvara ledvic KT (Cisplatin, Karboplatin, Ifosfamid) - okvara glomerula - okvara tubula RT ledvic pozni obsevalni nefritis kirurgija Okvara pljuč 30 KT (Bleomicin, CCNU, BCNU, CYC, busulfan, MTX) pljučna fibroza volumen pljuč D CO RT pljuč Okvara živčevja žariščni nevrološki izpadi (hemisimptomatika, pareza živcev, vrtoglavica…) epilepsija periferna polinevropatija psihoorganski sindrom… Zaradi TU, OP, RT, KT obsevanje zaostanek v rasti mišic in kosti asimetričen razvoj telesa, degenerativne spremembe operativni poseg na kosteh, sklepih, notranjih organih Okvara mišičnoskeletnega sistema 31 Druge okvare Okvara vida in sluha Okvara zobovja atrofija, okvara lasnih foliklov motnje v delovanju notranjih rodil motnje v delovanju sečnega mehurja motnje v delovanju črevesja . . . Psihične motnje motnje čustvovanja zaradi doživljanja diagnoze rak, telesnih in psihičnih težav med zdravljenjem psihoorganske spremembe (motnje vizualno-motorične koordinacije, spomina, koncentracije…) zaradi TU, OP, RT. mentalni upad (upad mentalne zmožnosti preko tistega, ki je posledica starosti) zaradi TU, OP, RT. 32 Sekundarni rak Armstrong GT et al., JCO 2009 Študija smrtnosti in obolevanja po zdravljenju raka v otroštvu - CCSS (Childhood Cancer Survival Study), ZDA (N=20483), zdravljeni v obdobju 1970 do 1986 Kumulativna smrtnost 30 let po Dg = 18,1 % Armstrong GT et al., JCO 2009 VZROKI UMRLJIVOSTI - CCSS SKUPINA 33 Armstrong GT et al., JCO 2009 VZROKI UMRLJIVOSTI - CCSS SKUPINA Armstrong GT et al., JCO 2009 PREŽIVETJE GLEDE NA DIAGNOZO - CCSS Diller L et al., JCO 2009 KRONIČNE SOMATSKE OKVARE - CCSS SKUPINA 0 30 20 30 ČAS SLEDENJA (LETA) Kumulativna incidenca (%) 34 Diller L et al., JCO 2009 0 10 20 30 0 10 20 30 0 10 20 30 ČAS SLEDENJA (LETA) Kumulativna incidenca (%) KRONIČNE SOMATSKE OKVARE Diller L et al., JCO 2009 ČAS SLEDENJA (LETA) Kumulativna incidenca (%) KRONIČNE SOMATSKE OKVARE Meadows AT et al., JCO 2009 SEKUNDARNI RAKI - CCSS SKUPINA ČAS SLEDENJA (LETA) Kumulativna incidenca (%) 35 AMBULANTA ZA SLEDENJE POZNIH POSLEDIC ZDRAVLJENJA RAKA V OTROŠTVU deluje na OI od leta 1986 Ministrstvo za znanost in tehnologijo Raziskovalni projekt: Kasne posledice zdravljenja raka pri otrocih (od leta 1991) Nosilec: prof.dr. Berta Jereb REZULTATI - SOMATSKE OKVARE SOMATSKE POSLEDICE Od 1957 do 2004 v Sloveniji zdravljenih 1975 otrok, 885 živih, 799 starejših od 18 let, vsaj 3 leta po zdravljenju, 771 ocenjenih. REZULTATI: 1. Brez posledic – 230 30 % 2. Blage somatske posledice 237 31 % 3. Zmerne somatske posledice 169 22 % 4. Zelo resne somatske posledice 104 13 % 5. Smrt 31 (26 zaradi ST, 5 zaradi srčne smrti, 2 zaradi možganske okvare, 1 zaradi okvare črevesja). 36 17% 35% 18% 57% 28% 68% 54% 81% 50% 36% 81% 25% 100% 56% Delež (%) bolnikov z zmerno, resno somatsko okvaro ali smrtjo VRSTA OKVARE DELEŽ BOLNIKOV Z OKVARO Disfunkcija žlez z notranjim izločanjem 175/435 (41%) Disfunkcija srca 112/211 (53%) Disfunkcija ledvic 74/262 (28%) patološki izvid testiranja plj. funkcij in/ali rtg p.c. 95/224 (42%) Okvara živčevja 42/61 (70%) Sekundarni tumorji 117/900 REZULTATI Pogostnost disfunkcije žlez z notranjim izločanjem glede na diagnozo maligne bolezni Mag. Nevenka Bratanič, dr. Lorna Zadravec Zaletel, dr. Ljupčo Todorovski 37 Vrsta disfunkcije žlez z notranjim izločanjem Kumulativno tveganje za sekundarni rak Kumulativno tveganje Leta od diagnoze prvega malignoma Kumulativno tveganje za sekundarne tumorje pri bolnikih s HB, levkemijo in možg.tumorjem Leta od diagnoze prvega malignoma Doc dr. Janez Jazbec 38 SEKUNDARNI RAKI Sekundarni raki Živi Mrtvi 1.sek rak 117 90 27 2.sek rak 17 11 6 3.sek rak 3 2 1 4.sek rak 2 1 1 Skupaj 139 90 27 Primarni tumor Št. vseh pacientov (živih) starost ob diagnozi Sekundarni tumor (Št. bolnikov) latentna doba ALL 557 pacientov (269) 0 do 16 (med. 4,5) let ST pri 25 pacientih po 1,5 to 37 (med. 11) letih Možganski tumorji 416 pacientov (185 živih) 0 do 16 (med. 7,5) let ST pri 18 pacientih po 2 to 36 (med. 22,6) letih Hodgkinova bolezen 155 pacientov (126 živih) 4-16 (med. 13) let ST pri 24 pacientih po 5-42 (med. 22) letih Populacijska študija - pacienti, zdravljeni zaradi raka v starosti pod 16 let v Sloveniji med 1960 in 2006. SEKUNDARNI TU PO LEVKEMIJI 39 SEKUNDARNI TU PO MOŽG. TU SEKUNDARNI TU PO HB Okvara mišično- skeletnega sistema… 40 REZULTATI – PSIHOLOŠKE MOTNJE MOTNJE ČUSTVOVANJA (83%) PSIHOORGANSKI SINDROM (50%) Roman Korenjak, spec.klin.psih. psihoterapevtske skupine: - 10-12 bolnikov - klinični psiholog 1x mesečno - onkolog 1 leto - med. sestra rehabilitacija v Atomskih toplicah (Fundacija Mali vitez) 41 Združenje PanCare PanCare SurFup Study protocol Kasne posledice na različnih organih in organskih sistemih so pri mladih, ki so se zdravili zaradi raka v otroštvu, pogoste. ZAKLJUČKI (1) 42 zelo pomembno je kasne posledice čim prej odkriti in jih začeti zdraviti že v obdobju, ko ne povzročajo klinično pomembnih težav pacientu. velik pomen psihosocialne podpore. ZAKLJUČKI (2) sledenje kasnih posledic tudi pri bolnikih, ki so se zdravili zaradi raka v starosti 16-30 let – Infrastrukturni program (Agencija za raziskovalno dejavnost) HVALA 43 Klinični primeri: Multipli mielom doc.dr.Barbara Jezeršek Novaković, dr.med. Matej Horvat, dr.med. Domen Ribnikar, dr.med. Brigita Gregorič,dr.med. Multipli mielom - predstavlja 1% vseh rakov - drugo najpogostejše hematološko maligno obolenje in predstavlja 10% le teh - Mediana starost ob postavitvi diagnoze je med 63 in 70 letom, razmerje med M:Ž je 1,5:1 - Incidenca v Evropi: 6/100.000/leto - Mortaliteta v Evropi: 4,1/100.000/leto - Incidenca v Sloveniji za l.2008: 5,5/100.000 - Mortaliteta v Sloveniji za l.2008: 3,8/100.000 Definicija 1. Monoklonalna gamapatija nedoločenega pomena: - Serumski M-protein < 3 g/dl ( ali za IgA < 2 g/dl) - Klonalne celice plazmatke v kostnem mozgu < 10% - Ni dokazov za drugo B proliferativno obolenje - Ni povezane organske ali tkivne prizadetosti 2. Asimptomatski mielom: - Serumski M-protein ≥ 3 g/dl ali lahke verige v urinu ≥ 1g/24 h ali - Klonalne celice plazmatke ≥ 10% - Ni povezane organske ali tkivne prizadetosti (vključno z litičnimi kostnimi lezijami) in simptomov 44 Definicija 4. Simptomatski multipli mielom: - M-protein v serumu in/ali urinu - Klonalne celice plazmatke ali plazmocitom v kostnem mozgu - Povezana organska ali tkivna prizadetost 5. Mielomsko povezana organska ali tkivna prizadetost (CRAB): - Zvišan serumski kalcij (za več kot 0,25 mmol/L nad zgornjo mejo normale ali več kot 2,75 mmol/L) - Ledvična insuficienca (kreatinin nad vrednostjo 173 mmol/L) - Normocitna, normokromna anemija (vrednost Hb 2 g/dl pod spodnjo mejo normale ali manj kot 10 g/dL) - Kostne lezije ( litične lezije ali osteoporoza z kompresijskimi zlomi) - Ostali simptomi in znaki, kot so simptomatska hiperviskoznost, amiloidoza, ponavljajoči bakterijski infekti (> 2 epizodi v 12 mesecih), ekstramedularni plazmocitom Mednarodni sistem za določanje stadija pri multiplem mielomu Stadij Kriterij Mediano preživetje (mes) I Serumski β2-mikroglobulin < 3,5 mg/L + serumski albumin ≥ 3,5 g/dl 62 II Med stadijem I in III 44 III Serumski β2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/dl 29 Citogenetske prognostične podgrupe pri multiplem mielomu Dobra/povprečna prognoza: - Hiperdiploidija - t(11;14) (q13;q32); prekomerna izraženost ciklina D1 Slaba prognoza: - Hipodiploidija - t(4;14) (p16.3;q32); prekomerna izraženost MMSET in v 30% FGFR3 - t(14;16) (q32;q23); prekomerna izraženost c-MAF - Abnormalnosti kromosoma 1; 1q amplifikacije ali delecije - 17q delecije 45 Kriteriji za odgovor pri multiplem mielomu Popolni odgovor (CR): - Negativna imunofiksacija v serumu in urinu - Izginotje vseh plazmocitomov v mehkih tkivih - ≤ 5% celic plazmatk v kostnem mozgu Strožji kriteriji za popolni odgovor (sCR): - Popolni odgovor, kot je definiran zgoraj ter dodatno - Normalno razmerje prostih lahkih verig - Odsotnost klonalnih celic v kostnem mozgu Zelo dober delni odgovor (vgPR): - Serumski in urinski M-protein zaznan z imunofiksacijo, ne pa z elektroforezo ali - ≥ 90% zmanjšanje serumskega M-proteina in M-protein v urinu < 100 mg/24 h Kriteriji za odgovor pri multiplem mielomu Delni odgovor (PR): - ≥ 50% zmanjšanje serumskega M-proteina - ≥ 90% zmanjšanje M-proteina v urinu ali < 200 mg/24 h - ≥ 50% zmanjšanje plazmocitomov v mehkih tkivih Stabilna bolezen (SD): - Ne izpolnjuje kriterijev za CR, vgCR, PR ali progresivno bolezen Talidomid, bortezomib,lenalidomid - Talidomid in lenalidomid sta imunomodulatorni zdravili. Delujeta na mielomsko celico in na njeno mikrookolje v KM. Zmanjša se adhezija mielomskih celic in angiogeneza, manj je sproščanja citokinov iz stromalnih celic v KM, izboljša se delovanje limfocitov T in NK celic . - Prilagoditev pri ledvični insuficienci je potrebna le za lenalidomid (10 mg/dan, če je ECC med 30 in 50 ml/min) Glavni neželeni sopojavi: 1.Talidomid: somnolenca, konstipacija, periferna nevropatija, večja verjetnost venske tromboze 2. Lenalidomid: večja verjetnost za vensko trombozo, nevtropenija,trombocitopenija 3. Bortezomib: periferna nevropatija, diareja, trombocitopenija, ortostatska hipotenzija, reaktivacija VZV 46 Z novejšimi zdravili dosežemo večji delež odgovorov, možen je celo popoln odgovor Konvencionalna KT vs visokodozna terapija- randomizirane študije Študija N Starost (leta) Mediani čas sledenja PO (%) Mediani ČDP (meseci) Mediano CP (meseci) KKt VDT KKt VDT KKt VDT IFM 90 200 < 65 7 let 5 22 18 28 44 57 MAG91 190 55-65 56 mes. 5 19 19 24 50 55 PETHEMA 164 <65 44 mes. 11 30 33 42 66 61 Italijanska MMSG 195 <70 39 mes. 6 25 15,6 28 42 58+ MRC7 407 <65 42 mes. 8 44 19 31 42 54 MAG95 190 55-65 10 let 20 48 19 25 48 48 US S9321 516 ≤ 70 76 mes. 15 17 7 l.: 14% 7l.: 17% 7l.: 38% 7l: 38% Dve zaporedni avtologni transplantaciji PKMC -Namen dveh zaporednih avtolognih PKMC je, da se doseže in poveča delež popolnih odgovorov. - Povečanje deleža popolnih odgovorov je ključno, če želimo podaljšati preživetje brez dogodkov in celotno preživetje. - Predvsem pri visoko-rizičnih skupinah je pomembno ne le doseganje ampak tudi vzdrževanje popolnega odgovora. - Če po avtologni PKMC dosežemo vsaj zelo dober delni odgovor, lahko le - tega dodatno izboljšamo s konsolidacijsko terapijo. 31 od 39 bolnikov v raziskavi Landetta s sodelavci je po eni avtologni PKMC dodatno prejelo 4 cikluse VTD. Delež popolnih odgovorov je porastel iz 15% na 49%, molekularna remisija določena z kvantitativnim PCR pa iz 3% na 18%. Študija N PBD p CP p IFM 94 399 7l.: 10 vs 20% < 0,03 7l.: 21 vs 42% < 0,01 Bologna 96 321 Mediano: 23 vs 35 mes. < 0,001 7l.: 46 vs 43% 0,90 HOVON 24 304 Mediano 22 vs 21 mes. 6 l.: 15 vs 7% 0,013 Mediano 50 vs 55 mesecev 0,51 47 Ali je konsolidacija in vzdrževalno zdravljenje boljše od dveh zaporednih avtolognih PKMC? Raziskava, ki bo odgovorila na to vprašanje je BMT CTN 0702 (faza III, multicentrična, randomizirana) - Za vključitev je eden od pogojev, da imajo bolniki zbranih ≥ 4 X 10/6 C34+ celic/kg - Nato se randomizirajo po vsaj dveh ciklusih sistemske terapije, mieloablativni terapiji s visokodoznim melfalanom (200 mg/m2) in prvi avtologni PKMC v tri roke. 1 roka:visokodozni melfalan (200 mg/m2),druga avtologna PKMC 2 roka: predvidena takojšna uvedba vzdrževalnega zdravljenja 3 roka: konsolidacija (RVD 4x) Sledi vzdrževalno zdravljenje z lenalidomidom v vseh treh rokah, skupno 3 leta (10 mg/d prve 3 mesece, nato povišanje v 15 mg/d) Indukcijsko zdravljenje bolnikov primernih za VDT/PKMC Vrsta sist. terapije N Pred avtologno PKMC Po avtologni PKMC ČDP (mes) CP (mes) ≥ DO(%) PO(%) ≥ DO(%) PO(%) TD vs D 207 63 vs 41 - NA NA NA NA TD vs D 470 63 vs 46 7,7 vs 2,6 NA NA 22,6 vs 6,5 NA TD vs VAD 200 76 vs 52 10 vs 8 NA NA NA NA TD vs VAD 204 65 vs 47 35 vs 13 NA 44 vs 42 NA NA TAD vs VAD 536 77 vs 54 33 vs 15 87 vs 79 30 vs 21 PBP: 33 vs 25 59 vs 62 T-VAD vs VAD 230 81 vs 66 38 vs 19 - - 2 l. PBP : 59 vs 45% 2 l.: 77 vs 65% CTD vs C-VAD 254 87 vs 75 19 vs 9 88 vs 87 51 vs 40 NA NA Indukcijsko zdravljenje bolnikov primernih za VDT/PKMC Vrsta sist. terapije N Pred avtologno PKMC Po avtologni PKMC ČDP (mes) CP (mes) ≥ DO(%) PO(%) ≥ DO(%) PO(%) RD vs Rd 445 81 vs 70 17 vs 14 - - NA 1 l.: 87 vs 96% RD vs D 198 85 vs 51 22 vs 4 - - NA NA RD vs TD 411 80 vs 61 34 vs 12 - - 27 vs 17 NR vs 57 BzD vs VAD 482 82 vs 65 15 vs 7 91 vs 91 40 vs 22 Med.PBP: 36 vs 29,7 3 l.: 81,4 vs 77,4 BzAD vs VAD 300 79 vs 57 7 vs 2 91 vs 79 26 vs 14 NA NA BzTD vs TD 460 94 vs 79 32 vs 12 - 55 vs 32 2 l. PBP: 90 vs 80% 2 l.: 96 vs 91% 48 Ali ima avtologna transplantacija še vlogo v dobi novih zdravil ? Na zastavljeno vprašanje bo odgovorila raziskava IFM/DFCI 2009 (faza III, randomizirana). - Novo diagnosticirane bolnike z multiplim mielomom, ki so sicer kandidati za avtologno PKMC, bodo randomizirali in stratificirali (ISS,FISH) v 2 roki. Roka 1 Roka 2 Indukcija RVD x3 RVD x3 Kolekcija CIKLOFOS.(3g/m2) CIKLOFOS.(3g/m2) Mobilizacija Mobilizacija Cilj:5x10/6 celic/kg Cilj:5x10/6 celic/kg Konsolidacija Melfalan 200 mg/m2+ RVD x5 avtoPKMC+ RVD x2 Vzdrževanje Revlimid 12 mesecev Revlimid 12 mesecev Vzdrževalno zdravljenje po avtologni PKMC Primarno zdravljenje Vzdrževanje± konsolidacija Odmerek (mg) N PO (%) PBP ali PBD (%) CP(%) 2 x avtoPKMC Tal+pamid vs pamid.vs 0 400 597 67 vs 55* 3 l. PBD: 52 vs 36 4 l.:87 vs 77 2 x avtoPKMC, v indukciji TAD Tal (kons.)+ IFN (vzdrž.) 400 668 62 vs 43 5 l.PBD: 56 vs 44 8l.: 57 vs 44 1 x avtoPKMC Tal 12mes + pred vs pred 200 269 63 vs 40* 3l.PBP: 42 vs 23 3l.:86 vs 75 1 x ali 2 x PKMC, v indukciji TAD Talidomid vs IFN 50 556 66 vs 54 Med. PBP: 34 vs 25 mes. Med.: 73 vs 60 1 x avtoPKMC L 2mes (ko.) + L vs 0 (vz.) 10 614 77 vs 70* 4 l.PBP: 68 vs 34 2l.:95 vs 95 1 x avtoPKMC Lenalidomi d vs placebo 10 418 NR Med.ČDP: 25,5 mes. vs NR NR 1 x avtoPKMC, indukcija PAD ali VAD Bortezomib vs talidomid Bor 1,3 ali Tal 50 833 50 vs 38 36m, PBP: 48 vs 42 36 m.: 78vs 71 Zdravljenje bolnikov, ki niso kandidati za HDT/PKMC Vrsta sist. terapije N ≥DO(%) PO (%) ČDP(mes) CP (mes) MPT vs MP 1568 42-76 vs 28-48 15-47 vs 6-8* Med.PBP: 14-27,5 vs 10-19 45,3- 51,6 vs 27,7-32,2 MPV vs MP 682 71 vs 35 30 vs 4 24 vs 16,6 3 l.: 72 vs 59% MPR-R vs MP 459 77 vs 49 18 vs 5 2l.: PBP: 55 vs 16% 1 l. : 92 vs 92% 49 Relaps/ refraktorni mielom- randomizirane faze III z novejšimi zdravili Vrsta sist. terapije N ≥DO (%) PO (%) ČDP (mes) CP (mes) Bz vs D 669 43 vs 18 16 vs 2 6,2 vs 3,5 29,8 vs 23,7 BzAD vs Bz 636 52 vs 44 17 vs 13 9,3 vs 6,6 15 mes: 76 vs 65% RD vs D 704 60,6 vs 21,9 15 vs 2* 13,4 vs 4,6 38 vs 31,6 Zdravljenje relapsa/ refraktornega mieloma- mlajši bolniki 1.Za bolnike, ki še niso bili izpostavljeni novejšim zdravilom: - Bort-dex; Bort-PLD; CVD; PAD - Len-dex; RAD; CRD; REP - Tal-dex;CTD 2.Za bolnike, ki so že bili izpostavljeni novejšim zdravilom: - po talidomidu: shema, ki vsebuje Bort ali Len - po lenalidomidu: shema, ki vsebuje Bort - po bortezomibu: shema, ki vsebuje Len ali Tal 3. Avtologna PKMC pride v poštev v primeru: - Če bolniki dosedaj niso imeli nobene avtologne PKMC - Če je bil čas brez progresa (od zadnje avtologne PKMC) ≥ 18- 24 mesecev 4. Konsolidacija z alogeno transplantacijo pride v poštev, če je relaps po avtologni transplantaciji po manj kot 2 letih in/ali ima bolezen agresivno prezentacijo Zdravljenje relapsa/ refraktornega mieloma-starejši bolniki 1. Za bolike, ki niso bili izpostavljenmi novejšim zdravilom: - lenalidomid + nizki odmerki deksametazona - shema,na osnovi enkrat tedenskega bortezomiba - talidomid + nizki odmerki deksametazona 2. Za bolnike, ki so že bili izpostavljeni novejšim zdravilom: -po talidomidu: shema, ki vsebuje enkrat tedensko bortezomib ; lenalidomid+ nizki odmerki deksametazona - po lenalidomidu: shema, ki vsebuje enkrat tedensko bortezomib - po bortezomibu: lenalidomid ali talidomid v kombinaciji z nizkimi odmerki deksametazona 50 Bifosfonati- več kot podporno zdravljenje V Evropi so za multipli mielom od bifosfonatov registrirani zoledronska kislina, pamidronat in v nekaterih državah tudi klodronat. Preprečijo se skeletni dogodki , kot so zlomi kosti npr. vretenc, nastanek novih litičnih lezij, potreba po paliativnem obsevanju ali kirurški stabilizaciji kosti. Zoledronska kislina ima dodatno protimielomski učinek. Raziskava N Glavne ugotovitve MRC myeloma IX: Zol. k. 4 mg/1x mes vs klo. 1600 mg/d ; do progresa 1960 Zoledronska kislina je superiorna klodronatu. Po medianem času opazovanja 3,7 leta je CP: 50 vs 44,5 mes (p=0,0118) PBP: 19,5 vs 17,5 mes (p=0,0179) SD: 27% vs 35,3% (p=0,0004) Zol. k. 4 ali 8 mg vs pam. 90 mg ; 1x mes do 2 let 513 Ugotovljena neinferiornost. V kohorti bolnikov z multiplim mielomom je bil % bolnikov s ≥ 1 SD po 13 mesecih 47% vs 49% in po 25 mesecih 50% vs 55% (p=0,593) Pam. 90 mg vs 30 mg ;za vsaj 3 leta 504 Oba odmerka pamidronata podobno učinkovita. Mediani čas do prvega SD 9,2 mes v roki z 90 mg vs 10,2 mes v roki z 30 mg (p=0,63). Namesto zaključka Spodnja slika prikazuje prvo bolnico z multiplim mielomom iz leta1844,ko še ni bilo učinkovitega zdravljenja Kyle R.A. et al. Multiple myeloma; Blood 2005; 111: 2962-2972 Razvoj zdravljenja multiplega mieloma Hiter napredek pri zdravljenju multiplega mieloma je bil dosežen predvsem v zadnjem desetletju s pojavom novih zdravil - talidomida, bortezomiba in lenalidomida. V prihodnost lahko zremo z optimizmom Kyle R.A. et al. Multiple myeloma; Blood 2005; 111: 2962-2972 51 Reference: 1. Dimopoulus M.A. et al Multiple myeloma; Ann of Oncol 2010; 21 (Suppl 7): vii143-vii150, 2. Dimopoulus M.A. et al Advances in treatment of multiple myeloma; EJC 2011; 47 (Suppl 3): s306-s308. 3. Blade J et al Multiple myeloma; Ann of Oncol 2010; 21 (Suppl 7):vii 313-vii319. 4. Palumbo A et al Multiple myeloma-medical progress; NEJM 2011; 364 (11): 1046- 1060 5.Moreau P et al Current trends in autologous stem-cell transplantation for myeloma in the era of novel therapies; JCO 2011; 29 (14): 1898-1906 6.Blade J et al Hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma beyond 2010; Blood 2010; 115 (18): 3655-3663 7. Gay Francesca et al Management of older patients with multiple myeloma; Blood Reviews 2011; 25: 65-73 8.Van de Donk N W.C.J et al Treatment of trelapsed and refractory multiple myeloma in the era of novel agens; Cancer Treatment Reviews 2011; 37: 266-283 9.Morgan G.J. Can bifosfonates improve outcome in patients with newly diagnosed multiple myeloma?; Onco Hemato l 2011; 77 (S1): s24-s30 10. Terpos et al Established role of biphosphonate therapy for prevention of skeletal complication from myeloma bone disease; Oncol Hematol 2011; 77 (S1): s13-S23 Bolnica MJ, 1931 • 69 letna bolnica • Pridružene bolezni: sladkorna bolezen tip II na peroralni terapiji • Sedanja bolezen: 2,5 leti bolečine v področju D kolka, ob tem težja hoja • Klinični status: tipna zatrdlina v predelu os ischii Diagnostika • Preiskave krvi: krvna in diferencialna krvna slika brez posebnosti, nekoliko povišana vrednost SR 32 • Biokemija: kreatinin 95; sečnina 8,1; Ca 2,7; AF 1,65; LDH 5,89; preostali hepatogram, albumini, proteini, CRP, krvni sladkor v mejah normale • Imunoelektroforeza seruma: sled monoklonske lahke verige KAPA • Imunoelektroforeza urina: monoklonske lahke verige KAPA 77,2 % 52 Slikovna diagnostika • RTG desnega kolka: nad acetabulom osteolitični areal; v predelu sednice napihnjena fragmentirana kortikala s spikulacijami • CT medenice: obsežna osteolitična lezija v področju desnega acetabuluma, kjer je destruirana kortikala sklepne površine, ki se širi v sednico in črevnico vse do sklepne površine s križnico. V križnici fokalne osteolitične spremembe. Tumorska formacija glutealno v mehkih tkivih • Scintigrafija skeleta: patološko kopičenje v Th5, Th6, L4, desnem acetabulumu in rebrih obojestransko Slikovna diagnostika • RTG prsnih organov: nekoliko povečano srce, diskretne strukturne razredčitve v več rebrih in desni ključnici. Zaceljeni frakturi sprednjega dela 4. rebra in zadajšnjega dela 7. rebra. • Plazmocitomska serija: številne osteolitčne spremembe v lobanjskih kosteh; klinasta kompresija korpusa Th5, znižan na 1/3 normalne višine; v diafizi desne stegnenice več osteolitičnih sprememb • UZ trebuha: žolčni kamni, ostalo v mejah normale Diagnostika • Citološka punkcija formacije glutealno: v citološki sliki in imunološko najverjetneje plazmocitom • Biopsija kostnega mozga: nodularni infiltrati dobro diferenciranega plazmocitoma zajemajo do 1/5 volumna kostnega mozga. Prisotne monoklonske tumorske plazmatke, KAPA + • Stadij III po Durie-Salmon 53 Zdravljenje • Maj 2001: obsevanje desne polovice medenice s križnico TD 10 Gy, obsevanje področja Th4-6 TD 5 x 4 Gy; • Maj 2001: KT po shemi VAD 3 kroge; izboljšanje ledvične funkcije, stagnacija bolezni v skeletu, stagnacija biokemičnih vrednosti Zdravljenje • Julij 2001: KT po shemi Alkeran, Medrol; po 4. krogih biokemijsko in radiološko stagnacija • Oktober 2001: pojav skeletnih bolečin, predvsem desna ključnica in desna rama; obsevanje s TD 3 x 6 Gy • November 2001: patološka fraktura desnega acetabuluma, napredovanje patološke frakture Th5; dodatno obsevanje 20 Gy • December 2001: v terapijo uvedena Aredia Zdravljenje • April 2002: ponovno uvedena sistemska terapija Alkeran, Medrol; prejema do marca 2004, prejela 15 aplikacij, dosežena slaba PR. Številni zamiki ob terapiji zaradi hematotoksičnosti, predvsem trombocitopenije; klinični in radiološki znaki srčnega popuščanja konec 2002; herpes zoster maj 2003; nepatološka fraktura desne stegnenice poleti 2003, pljučnica november 2003 • Julij 2002: paliativno obsevanje desne ključnice, desnega ramena in levih reber 54 Zdravljenje • Marec 2004 brez specifične onkološke terapije, redno prejema Aredio. • September 2004: bolečina desna nadlahtnica, desna rama; na RTG osteolitični areali v ključnici in nadlahtnici desno, obsevanje s TD 15 Gy • November 2004 GVT leve spodnje okončine Zdravljenje • Klinična spremljava, bolezen v stagnaciji oziroma počasen progres bolezni • Junij 2007: klinično bolečina v desni nadlahtnici, obsevanje s TD 9 Gy • Januar 2008: bazaliom na nosu • Januar 2008: zadnja kontrola na OI Bolnik HV, 1942 • 67 letni bolnik • Pridružene bolezni: benigna hipertrofija prostate, brez ostalih kroničnih neonkoloških bolezni • Onkološke bolezni: • svetlocelični rak leve ledvice, gradus II, ni prebijal kapsule, 1999, opravljena nefrektomija; brez dodatne specifične onkološke terapije, na klinični spremljavi • KLL, stadij A, januar 2008, pol leta zdravljen po shemi Leukeran, Medrol v SB Nova Gorica; na klinični spremljavi od julija 2009 55 Diagnostika • Preiskave krvi: v krvni sliki levkociti 18,5, delež limfocitov 62 %, hemoglobin 134, trombociti 96, SR 52 • Biokemija: kreatinin 138; sečnina 9,5; LDH 6,01; urat 519; preostali hepatogram, albumini, proteini, CRP, krvni sladkor v mejah normale Diagnostika • V začetku 2009 na CT trebuha ugotovljene povečane bezgavke v trebuhu: vzdolž abdominalne aorte, iliakalnih arterij, mezenterialno; ovalni formaciji na anatomskem mestu pankreasa (5,5x4,5 cm in 5,5x3,5 cm) • UZ vodena punkcija bezgavke v epigastriju: metastaza svetloceličnega raka ledvice • biopsija bezgavke na vratu: KLL • Oktober 2009 ponovitev UZ trebuha: progres bolezni v trebuhu Zdravljenje • November 2009: uvedeno zdravljenje R- LP • KT prejemal do julija 2010 • Dober PR limfomskih infiltratov, progres zasevka raka ledvic, na novo nastale spremembe v pljučih 56 Zdravljenje • Avgust 2010 uvedeno tarčno zdravljenje s sunitinibom • Po prvem krogu prolongirana nevtropenija, zdravljenje prekinjeno. Prisotni klinični znaki okužbe in porast LDH • Oktober 2010: P+BKM in punkcija bezgavke iliakalno: plazmoblastni plazmocitom • Transformacija KLL v plazmocitom Zdravljenje • Oktober 2010: uvedeno zdravljenje po shemi VAD • Januar 2011: po 3 krogih VAD progres; • Začetek sistemske terapijo po shemi Talidomid-Dexamethason • Slabšanje kliničnega stanja, napredovanje bolezni, smrt 8.1.2011 U.Š., ♀, 1976 December 2007: • 3-4 tedne pred sprejemom na OI ji je otekla l. sp.okončina – hospitalizacija v SB Celje (odpuščena zaradi spontanega izboljšanja) • 1 teden kasneje opazila povečano nebolečo bezgavko l.na vratu in obenem ponovno oteklo l.sp.okončino, čemur so se pridružile parestezije in hude bolečine v levem stegnu • zdravljena z AB (Ospen 1500) – neučinkovito • ponovna hospitalizacija v SB Celje->diagnostika • B simptomatika: 3 tedne trajajoče nočno potenje (1-2krat/noč se je preoblekla), slab apetit zadnjih nekaj dni 57 U.Š., ♀, 1976 Familiarna anamneza: po očetovi strani pogosti kardiovaskularni smrtni dogodki, malignih obolenj ni bilo Dosedanje bolničine bolezni/poškodbe: - 3 mesece pred nastopom težav utrpela prometno nesrečo (trk v tovornjak), ob čemer utrpela udarec v l.koleno - 5 let prej bila operirana zaradi rupture meniskusa d.kolena - brez spremljajočih internističnih obolenj (brez specifične terapije), alergij ni navajala Socialna anamneza: 2 otroka (10 in 12 let), v ločitvenem postopku od poletja 2007, živela pri starših, po poklicu kuharica Klinični status • PS po WHO 1 (tožila zaradi bolečin v l.stegnu), bleda, TT 77,5 kg, TV 160 cm • l.scl.loža: st.po klinasti eksciziji, palpatorna bolečnost, oteklina, vstavljen dren, desnostransko na vratu, aksilarno bill. b.p. • v levi ingvinalni loži tipna valjasta rezistenca, velikosti 1x1 cm • srčna akcija tahikardna, s fiziološko naglašenima tonoma, brez dodatnih tleskov in šumov • trebuh občutljiv v l.sp.kvadrantu, kjer je bila tipna boleča rezistenca,velikosti vsaj 4x4 cm. Vranica ni bila tipna, jetra tipna 1 cm pod DRL • l.sp.okončina v celoti odeta v vtisljive edeme brez sprememb na koži Diagnostika • Preiskave krvi: levko 17,0, eritro 3,96, Hb 124, Ht 0,361, trombo 307, seg.nevtrof. 86,3%, limfociti 6,4%, glukoza 8,1, AST 1,24, ALT 0,84, LDH 31,66, CRP 402, Fe 2,4, feritin 630, CA 15-3 281,3,ostalo v mejah normale • Imunoelektroforeza seruma (19.12.2007) : opaziti je monoklonske IgG/lambda v koncentraciji 6,2 g/l • Imunoelektroforeza urina (19.12.2007): sled monoklonske lahke verige lambda 58 Slikovna diagnostika (SB Celje) • Doppler ven leve sp.okončine: ni znakov za GVT, vidna 1 cm velika ingvinalna bezgavka • UZ vratu: v predelu ščitnice in scl.lože obsežna tumorska formacija • UZ abdomna: v l.sp.abdomnu proti ingv.regiji v višini sečnega mehurja do adneksov periferno lateralno 6x4 cm velika hipoehogena celično tekočinska kolekcija-konglomerat patološko spremenjenih bezgavk • CT toraksa: paket povečanih bezgavk dorzalno od klavikule premera 4 cm • CT abdomna: votli sistem ledvic obojestransko nakazano širši na račun večjega paketa povečanih bezgavk, retroperitonealno od nivoja hilusa ledvic se navzdol širi v malo medenico, povečane bezgavke so tudi v območju ingv.kanala levo, v sp.abdomnu je paket povečanih bezgavk premera do 10 cm Diagnostika • Citološka punkcija bezgavke l.scl.: velikocelični NHL, lahko imunoblastni. • Patohistološka diagnoza iz biopsije scl.bezgavke: najverjetneje (ekstraosalni) anaplastični plazmablastni plazmocitom ali manj verjetno plazmablastni limfom, MIB-1 približno 90%. • Biopsija kostnega mozga: ni tumorskih infiltratov. • Citološka preiskava likvorja (17.12.2007): ni malignih celic. • Primarni klinični stadij: III.X.B., IPI 2. oz. stadij za anaplastični ekstramedularni plazmocitom po Durie Salmonu IA. Lokalizacije bolezni periferne bezgavke levo scl. bezgavke v ingvinalnem kanalu levo (vidne le na CT-ju) obsežna retroperitonealna limfadenopatija (od nivoja hilusov ledvic v malo medenico) drugi paket bezgavk v spodnjem abdomnu, velikosti do 10 cm 59 Zdravljenje 12.12.2007: citoredukcijska terapija s KS ( + infuzije + visoki profilaktični odmerki Fragmina) zaradi obsežne limfomske mase, ki je grozila, da bo povzročila trombozo v predelu l.sp.okončine, poleg tega pa pritiskala na živčevje in povzročala parestezije v poteku l.nervusa femoralisa-> bolečine znosnejše, noga manj otečena 17.12.2007: 1.krog KT po shemi ACVBP v 100% izračunanem odmerku (le 50% doza Bleomicina in Oncovina) + intratekalna aplikacija KT (glede na masivno retroperitonealno prizadetost) LVEF (20.12.2007): 69%. Skupno prejela 6 krogov KT po shemi ACVBP (zadnjega 2.4.2008) + 3 intratekalne aplikacije KT (zadnjo 30.1.2008) Efekt in toksičnost prvega zdravljenja April 2008: evaluacijski CT vratu, toraksa in abdomna: Reziduum v retroperitoneju: pod odcepiščem renalne arterije 1,4 cm velika bezgavka, paket bezgavk velikosti 5,5 cm levo paraortalno in ob zunanjem iliakalnem žilju, med aorto in veno cavo inferior bezgavka velikosti 2,5 x 1,5 cm, poleg tega še desno iliakalno 2,1 in 3,3 cm veliki bezgavki ter 2,8 cm levo iliakalno, paket bezgavk še pod bifurkacijo aorte (4 cm)------  limfomski konzilij (21.4.2008): RT ostanka. Toksičnost: Alopecija G3, blaga slabost, utrujenost, kovinski okus v ustih, pred zadnjim krogom KT nevtropenija Zdravljenje 29.4.2008 narejena laparoskopska transpozicija obeh ovarijev za uterus (zaradi preprečitve pojava sterilnosti). Obsevanje ostanka v retroperitoneju od 7.5. – 29.5.2008 (30,6 Gy v 17-ih frakcijah). 60 Potek bolezni Junij 2008: patološka bezgavka v l.scl.loži, velikosti 2x1,5 cm, palpatorno boleča, fiksirana s podlago  cito punkcija je po citološki sliki in imunofenotipu pozitivna na plazmocitom Revizija histologije: ANAPLASTIČNI PLAZMOCITOM, ISH za EBV negativna!! Biopsija KM: negativna. PET-CT: patološka kopičenja v večjem obsegu - drobne bezgavke med požiralnikom in descendentno aorto, paraortalno levo ob korpusih torakalnih vretenc (Th 7, Th 8, Th 11, manjše tudi v višini Th 11 in 12, L3, poleg tega v paketu bezgavka ob levi iliaki in med mišicama psoas major in kvadratus lomborum v višini L5, možna ponovitev tudi v višini L4 za descendentnim kolonom Potek bolezni Multidisciplinarni konzilij za hemoblastoze: indicirana tipizacija bolnice in sorodnikov zaradi kasnejše eventuelne alogene PKMC, kot 2.red zdravljenja pa KT po nemški shemi (DHAP) 1.krog KT po shemi DHAP 26.6.2008, 30.6.2008 odvzem krvi za HLA tipizacijo bolnice in njenih dveh bratov  uspešna kolekcija PKMC Po 2-eh krogih DHAP-a progres bolezni na vseh znanih (primarnih) lokalizacijah. Potek bolezni Avgust 2008, (11.8.2008): visoki odmerki ciklofosfamida ter 3 dni zapored visoki odmerki deksametazona. Glede na ugoden odziv na tovrstno terapijo nadaljevali z enakim režimom še 25.8.2008, zaradi visoke proliferacijske aktivnosti uvedli še talidomid (Myrin). Skupno je prejela 4 kroge z visokodoznim ciklofosfamidom, ob tem prejemala še talidomid, prvi teden 100 mg dnevno, nato 200 mg dnevno, ves čas na antitrombotični profilaksi. Toksičnost: droben tremor prstov, ki se ni slabšal, febrilna nevtropenija z zapletom – sepso E.coli (po 4.krogu visokodoznega ciklofosfamida) 61 Potek bolezni Oktober 2008, KOH, UKC Ljubljana, 16.-23.10.2008: mieloablativna terapija v kombinaciji s TBI (6x 200 cGy), visoke doze ciklofosfamida in etopozida 23.10.2008: transplantacija PKMC brata S.S. – prejme 9,07x10/6/kg CD34+ celic Profilaksa GVHD s ciklosporinom in kratkim MTX-om. Zapleti v obdobju aplazije: hud mukozitis, znaki prepuščanja kapilar z retenco tekočine, sepsa (Staph. hominis), najverjetneje izvor venska valvula, kljub transfuzijam perzistira huda trombocitopenija, ob kateri pride do krvavitve v obe očesi (motnje vida), pojavi se sinusna tahikardija, ki ostaja etiološko nepojasnjena 34. dan po PKMC odpuščena v domačo oskrbo Potek bolezni Februar 2009: povečana bezgavka l. na vratu oz. l.scl., bolečina v križu - levo bolj kot desno, občasno nelagodje v trebuhu; v statusu levo scl. čvrst areal velik 2,5 cm UZ vratu : regres patološko povečane bezgavke levo scl. UZ abdomna: regres bezgavk pod levim renalnim žiljem, stagnacija levo iliakalno, progres desno iliakalno. PET-CT: progres v mehkotkivni formaciji med m.psoas major in kvadratus lomborum desno ter paketih bezgavk ob l.iliaki communis, progres v črevesni steni proks. in srednje tretjine descendentnega kolona, kopičenje vidno še v mali medenici, steni rektuma l. spredaj, kopičenje vidno še v mehkotkivni formaciji, ki prominira v lumen. Novo patološko kopičenje v celotnem aksialnem skeletu-prizadetost kostnega mozga + vitalna bolezen v l.scl.loži Multidisciplinarni konzilij Sklep: pri bolnici gre za rezistenten anaplastični plazmocitom, saj je do progresa prišlo dobre tri mesece po končanem visokodoznem zdravljenju ter alogeni PKMC Poskus zdravljenja z lenalidomidom (Revlimid) po sledeči shemi: 25 mg dnevno 3 tedne zapored, teden prekinitve, po pričetku vsakega kroga še deksametazon v visokih odmerkih (40 mg 4 dni zapored) + preventiva tromboze s Fragminom!! Marec – april 2009: 20.3.2009 je bolnica postala visoko febrilna, hipotenzivna, uvedena širokospektralna AB terapija (imipenem, vankomicin in naknadno efloran), potrebna je bila vazopresorna podpora z NA, stimulacija s furosemidom. Prehodno je bil ukinjen deksametazon -> porast LDH ob vmesnem progresu plazmocitoma -> ponovno uveden deksametazon 9.4.2009 je zaključila 2.krog terapije z lenalidomidom 62 Nadaljnji progres bolezni zaradi trombocitopenije, ki se je zapletla s hematurijo in simptomatske anemije je trikrat tedensko potrebovala nadomeščanje trombocitov in enkrat tedensko filtrirane obsevane eritrocite Evaluacija po 2.krogu lenalidomida in visokih odmerkih deksametazona: nadaljnji progres bolezni – 100% porast monoklonalnih Ig, ponovno citološko verificirana bezgavka l.scl. –> vitalni limfom, v abdomnu ugotovljena desnostranska hidronefroza zaradi progresa v trebušnih bezgavkah in medenici LDH v ponovnem porastu (marker obsežnosti plazmocitoma) Vstavitev desnostranske nefrostome -> slabšanje ledvične funkcije – smrt 21.4.2009 zaradi respiratorne odpovedi 63 Klinični primeri: Rak jajčnikov Olga Cerar, dr.med. prof.dr. Branko Zakotnik, dr.med Ksenija Strojnik Rok Devjak Incidenca Incidenca Preživetje bolnikov z rakom, zbolelih v letih 1991-2005 v Sloveniji, OI Register raka, 2009 64 Rak jaj čnikov  Primarni:  Epitelni (> 90%)  Germinalni  Stromalni  Sekundarni  Metastaze (Kruckenberg, metastaze iz prebavil) Histologija  Epitelni - invazivni:  Serozni (80 – 85%)  Endometrioidni(~10%)  Mucinozni  Svetloceli čni (~5%)  Primarni peritonealni rak jaj čnikov (PPSC) Rizi čni faktorji  Starost  Reproduktivni dejavniki:  (+) multiparost, zgodovina dojenja, oralni kontraceptivi, tubalna ligacija  (-) zgodnja menarha (<12let), pozna mena (>52 let), starost ob prvi zanositvi (>30 let), zdravila za fertilnost (klomifen citrat), neplodnost in HRT (?)  Hereditarni 65 Hereditarni rak jaj čnikov Cancer risk to age BRCA1 ovary (se) BRCA2 ovary (se) 30 0 0 40 3% (0.007) 0 50 21% (0.02) 4% (0.012) 60 40% (0.024) 16% (0.03) 70 60% (0.037) 30% (0.046) 80 65% (0.042) 37% (0.056) Lifetime risk ovarian cancer (%) No affected relative 1.4 One second-degree relative 3.0 One first-degree relative 5.0 Two first-degree relatives 11.0 Lynch syndrome (MMR gene mutation) 9.0 BRCA1 mutation 39-60 BRCA2 mutation 11-30 Poveda A.; 100 key questions on ovarian cancer; Permanyer Publications, 2010 Prognosti čni faktorji  Stadij: Figo  Ascites  Stanje zmogljivosti  Starost  Histološki tip  Ustanova zdravljenja 66 Stadij Preživetje po stadijih Preživetje bolnikov z rakom, zbolelih v letih 1991-2005 v Sloveniji, OI Register raka, 2009 67 Diagnostika  Simptomatika Diagnostika  CA125  Slikovna diagnostika  Tkivo za diagnozo Screening  CA125  Transvaginalni ultrazvok  Proteomsko profiliranje  OvaSure 68 Genomske analize  Aktivirane signalne poti:  EGFR mutacije  HER-2  PI3K  IL6  LPA – lizofosfatidna kislina  Onkogeni: KRAS, ER, citokini, RAB25 Ugotovitev genomskih analiz 1) nizkomaligni tumorji z mutacijami KRAS, BRAF in PI3K, LOH na kromosomu Xq, ekspresija amfiregulina 2) visokomaligni tumorji z aberacijami TP53 in potencialnimi aberacijami BRCA 1 in BRCA 2, kot tudi LOH na kromosomu 7q in 9p 69 51-letna bolnica je bila avgusta 2005 napotena h ginekologu zaradi 3 tedne trajajo čih kr čevitih bole čin v spodnjem delu trebuha: Status: tipen velik gr čast tumor za uterusom; UZ trebuha: 9 cm konglomeratni tumor za uterusom levo, desno manjši cisti čni tumor, manjša koli čina teko čine v DP , uterus bp; RTG pc: bp Laboratorijski izvidi: CA 125=363 U/ml (0-35) Dosedaj zdrava; Družinska anamneza: mama rak na rodilih (?), sestra rak dojke pri 54-ih letih; Ginekološka anamneza: menarhe pri 13-ih, perimenopavzna, 2x rodila (h či), nekaj let jemala kontracepcijske tbl Laparoskopija: adenokarcinom jaj čnikov, potencialno resektabilen Kakšno zdravljenje bi priporo čili tej bolnici? 1. Primarno kirurško citoreducijo, nato dopolnilno kemoterapijo 2. Neoadjuvantno kemoterapijo, nato intervalno kirurško citoredukcijo Hoskins et al. Am J Obstet Gynecol 1994 Preživetje glede na ostanek bolezni po primarni citoreduktivni kirurgiji 70 EORTC 55971: Neoadjuvantna KT z intervalno kirurgijo vs. primarna kirurgija z adjuvantno KT (st IIIC in IV) Vergote et al. NEJM 2010. EORTC 55971: Post-operativni zapleti Primarna krg. (n = 329) Neoadj.KT – intervalna krg. (n = 339) Post-op. umrljivost 2.7% 0.6% Post-op. sepsa 8% 2% G3/4 krvavitve 7% 1% G3/4 GVT 2.4% 0.3% Vergote et al. NEJM 2010. GCG-EORTC: Intervalna kirurgija pri bolnicah s suboptimalno primarno citoredukcijo po indukcijski KT mOS 26 vs. 20 months HR 0.67 (95%CI 0.5-0.9) p=0.008 Van der Burg et al. NEJM 1995. 71 Primarno kirurško zdravljenje raka jaj čnikov Eksplorativna laparoskopija/laparotomija ± zmrzli rez Zgodnji rak Stadij I/IIA Napredovali rak Stadij IIB,C/III/IV Ocena operabilnosti DA NE Totalna abdominalna histerektomija ter obojestranska adneksektomija* z ekscizijo oz. biopsijo vseh sumljivih lezij ter kirurški staging (naključna biopsija peritonja, omentektomija, disekcija para- aortnih ter pelvičnih bezgavk, izpirek abdominalne votline, apendektomija pri mucinoznih) *Izjema: enostranska adneksektomija ter kirurški staging pri mladih ženskah s kliničnim st. IA in G1, ki želijo ohraniti plodnost Neoadjuvantna KT Agresivna primarna citoredukcija brez makroskopskega ostanka ter kirurški staging Intervalna citoredukcija  Primarno kirurško zdravljenje septembra 2005: totalna histerektomija z obojestransko adneksektomijo, odstranjen del z metastazami infiltriranega peritoneja v DP , apendektomija, omentektomija, na kupoli diafragme med operacijo tipni dve centimeter veliki suspektni spremembi (brez biopsije ali ekscizije!);  Histologija: endometrioidni adenokarcinom, slabo diferenciiran (G3), s številnimi oto čki karcinoma po odstranjenem peritoneju iz DP; omentum in apendiks bp;  Stadij FIGO III.B Genetsko testiranje: Ali bi bolnici ponudili genetsko testiranje za dedni rak jaj čnikov: 1.DA 2.NE 72 Indikacije za napotitev na svetovanje za dedni rak dojk in/ali jaj čnikov (klini čna pot OI Ljubljana):  znana mutacija na BRCA1/2 genu v družini;  rak dojk pred 40. letom;  trojno negativni rak dojk pred 50. letom;  obojestranski rak dojk;  rak dojk in jaj čnikov;  moški z rakom dojk;  pozitivna družinska anamneza: - sorodnica v prvem kolenu z rakom dojk pred 40. letom; - sorodnik moškega spola v prvem kolenu z rakom dojk; - sorodnica v prvem kolenu z obojestranskim rakom dojk; - dve sorodnici v prvem in drugem kolenu z rakom dojk pred 60. letom ali z rakom jaj čnikov , ne glede na starost - tri sorodnice v prvem ali drugem kolenu z rakom dojk in/ali jaj čnikov Kakšno dopolnilno zdravljenje bi ponudili bolnici? 1. Intraperitonealno kemoterapijo 2. 6x paklitaksel + karboplatin/3-tedensko 3. 6x paklitaksel/tedensko + karboplatin/3-tedensko 4. 6x docetaksel + karboplatin/3-tedensko 5. Liposomalni doksorubicin + karboplatin/3-tedensko 6. Gemcitabin + paklitaksel + karboplatin 7. Paklitaksel + karboplatin + bevacizumab/3-tedensko  Standardna dopolnilna kemoterapija karboplatin (AUC 6 do 7.5) + paklitaksel 175 mg/m 2 vsake 21 dni 6 ciklusov  Zakaj?:  GOG 111 1 and OV 10 2 - paklitaksel/cisplatin vs. ciklofosfamid/cisplatin (  PFS in OS)  GOG 158 3 and AGO OVAR-3 4 – paklitaksel/karboplatin vs. paklitaksel/cisplatin (=PFS in OS, cisplatin več slabosti in bruhanja, nevrotoksičnosti in nefrotoksičnosti; krajša infuzija paklitaksela v kombinaciji s karboplatinom) 1. McGuire WP, et al. N Engl J Med. 1996;334(1):1-6. 2. Piccart MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(9):699-708. 3. Ozols RF, et al. J Clin Oncol. 2003;21(17):3194-3200. 4. du Bois AD, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95(17):1320-1329. 73 Intraperitonealna KT 3 prospektivne randomizirane študije faze III pri raku jaj čnikov (stadija III, po optimalni citoredukciji): GOG 104 - SWOG 8501 1 GOG 114 2 GOG 172 3 1. Alberts DS, et al. N Engl J Med. 1996;335:1950-1955. 2. 2. Markman M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1001-1007. 3. 3.Armstrong DK, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43. GOG 172: Intraperitonealna KT s paklitakselom in cisplatinom 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 OS 0 12 24 36 48 60 Months on Study cisplatin + paklitaksel (IV) (n = 210) cisplatin (IP) + paklitaksel (IP + IV) (n = 206) mOS: 56.6 vs. 49.7 months HR 0.794; p=0.03 Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43. Gradus Toksičnost IV % (N = 210) IP % (N = 201) 3/4 Levkopenija 64 76 3/4 Trombocitopenija 4 12 3/4 GI 24 46 3/4 Nefrotoksičnost 2 7 3/4 Nevrotoksičnost 9 19 3/4 Utrujenost 4 18 3/4 Okužbe 6 16 3/4 Metabolna 7 27 3/4 Bolečina 1 11 GOG 172: Toksi čnost 3 in 4 stopnje Armstrong D, et al. N Engl J Med. 2006;354:34-43. 74 JGOG: tedenski (dose-dense) paklitaksel 3-letno celokupno preživetje: tedenski vs 3-tedenski: 72.1% vs 65.1%; HR: 0.75 (95% CI: 0.57-0.98); p= .03 Več mielotoksičnosti! KT shema n Mediana PFS (meseci) P karboplatin AUC 6 + paklitaksel 180 mg/m 2 3-tedensko 319 17.2 0.015 HR: 0.714 (95% CI: 0.581-0.879) karboplatin AUC 6 + paklitaksel 80 mg/m 2 tedensko 312 28.0 Katsumata N, et al. Lancet. 2009;374:1331-1338. • Ovarijski karcinom St. IC-IV • primarni peritonealni karcinom • N = 1077 6x karboplatin AUC 5, + docetaksel 75 mg/m 2 (1 h) 3-tedensko 6x karboplatin AUC 5, + paklitaksel 175 mg/m 2 (3 h) 3-tedensko R A N D O M I Z A C I J A SCOTROC: docetaksel/karboplatin vs. paklitaksel/karboplatin Vasey PA, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(22):1682-1691. SCOTROC = Scottish Randomized Trial in Ovarian Cancer SCOTROC: rezultati in toksi čnost Vasey P, et.al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:1682-1691. Adverse Event, % Paclitaxel/ Carboplatin Docetaxel/ Carboplatin P Value Neutropenia (grades 3-4) 84 94 < .001  G4 55 80  prolonged 1 12 Neuropathy (grades 2-4) 30 11 < .001 D+K P+K P-value RR 65% 62% NS mPFS (months) 15 14,8 NS 2-year OS 64% 69% NS 75 Ovarijski karcinom st. IC-IV N = 820 6x karboplatin AUC 5, + pegiliran liposomalni doksorubicin (PLD) 30 mg/m 2 3-tedensko 6x karboplatin AUC 5, + paklitaksel 175 mg/m 2 3-tedensko R A N D O M I Z A C I J A MITO-2: PLD/karboplatin vs. paklitaksel/karboplatin Pignata et al. JCO September 2011. PLD+K P+K HR p mPFS (v mesecih) 19 16,8 0,95 0,58 mOS (v mesecih) 61,6 53,2 0,89 0,32 toksičnost Nevrotoksičnosti in alopecije hematotoksičnosti GOG182 – ICON5: Troj čki  paklitaksel + karboplatin x 8 (kontrolna roka)  paklitaksel + karboplatin + gemcitabin x 8  paklitaksel + karboplatin + liposomalni doksorubicin x 8  topotekan + carboplatin x 4  paklitaksel + karboplatin x 4  gemcitabin + karboplatin x 4  paklitaksel + karboplatin x 4 Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1419-1425. GOG182-ICON5: PFS in OS Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1419-1425. 1.00 0.75 0.50 0.25 0 0 12 24 36 48 60 72 Proportion of Patients Achieving PFS Mos Since Randomization CP CPG CPD CT → CP CG → CP Treatment CP CPG CPD CT → CP CG → CP Cancer 178 177 199 174 173 Prog 686 687 663 687 688 Total 864 864 862 861 861 HR 1.008 1.006 0.984 1.066 1.037 (95% CI) Reference Arm (0.924-1.143) (0.884-1.095) (0.958-1.186) (0.932-1.253) P .610 .796 .239 .503 Events Adjusted HR Patients at risk, n 864 864 862 861 861 565 579 574 547 563 284 275 277 259 255 174 153 162 154 153 80 68 63 67 78 27 27 32 27 23 mOS: ni razlik! 76 Troj čki – ostale študije 1. Du Bois A, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1127-1135. 2. Kristensen G, et al. ASCO 2002. Abstract 805. 3. Scarfone G, et al. ASCO 2006. Abstract 5003. 4. Pfisterer J, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98:1036-1045. 5. Herrstedt J, et al. ASCO 2009. Abstract LBA5510. 6. Hoskins PJ, et al. ASCO 2008. Abstract LBA5505. Skupine Standardna roka Eksperimentalna roka N Dobrobit AGO/GINECO [1] paklitaksel/karboplatin (TC) TC epirubicin 1282 NS NSGO/EORTC NCIC CTG [2] paklitaksel/karboplatin (TC) TC epirubicin 888 NS Bolis [3] paklitaksel/karboplatin (TC) TC topotekan 326 NS AGO/GINECO [4] paklitaksel/carboplatin (TC) TC → topotekan konsolidacija 1308 NS AGO/GINECO NSGO [5] paklitaksel/karboplatin (TC) TC gemcitabin 1742 NS NCIC CTG EORTC/GEICO [6] Paklitaksel/karboplatin (TC) Cis topotekan → TC 819 NS Bolnica od oktobra 2005 do februarja 2006 prejemala dopolnilno kemoterapijo: 6 ciklusov paklitaksela (175mg/m2) in karboplatina (AUC 6) vsake tri tedne Evaluacija po zaklju čku: UZ abdomna: bp; ginekološki status: bp; CA 125: 12,5 Ali bi bolnici ponudili vzdrževalno terapijo?  DA, 12x paklitaksel/4-tedensko  DA, bevacizumab/3-tedensko 15 mesecev  NE, ponudil(a) bi ji second-look operacijo za odstranitev morebitnih makroskopskih ostankov  NE, ponudil(a) bi ji le sledenje z anamnezo, ginekološkim pregledom ter kontrolo CA 125 vsake 3-4 mesece  NE, ponudil(a) bi ji le sledenje z anamnezo, ginekološkim pregledom ter radiološko kontrolo vsake 3-4 mesece 77 SWOG 9701/GOG 178: Vzdrževalna terapija s paklitakselom  Študija pri bolnicah z napredovalo boleznijo in popolnim kliničnim odgovorom po 6 ciklusih standardnega dopolnilnega zdravljenja Markman M, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2460-2465. Shema I (n = 128) Paklitaksel 175 mg/m 2 4-tedensko 3 cikluse Shema II (n = 134) Paklitaksel 175 mg/m 2 4-tedensko 12 ciklusov SWOG 9701/GOG 178: PFS in OS Markman M, et al. ASCO 2006. Abstract 5005. 0 20 40 60 80 100 0 24 48 72 96 Months After Registration Paklitaksel 12 ciklusov Paklitaksel 3 cikluse mPFS (mes) 22 14 mOS NS NS Patients (%) Več nevropatije gradus 2/3 (16 vs 29%) 45 GOG 218: Vzdrževalna terapija z bevacizumabom Previously untreated epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer • Stage III optimal (macroscopic) • Stage III suboptimal • Stage IV n=1800 (planned) Stratification variables: • GOG performance status (PS) • Stage/debulking status R A N D O M I Z E 1:1:1 15 months Paclitaxel 175 mg/m 2 (P) Carboplatin AUC 6 (C) Placebo I Arm Concurrent (6 cycles) Single-agent continuation (16 cycles) (CP + PLA → PLA) C P Placebo BEV 15 mg/kg II (CP + BEV → PLA) BEV 15 mg/kg C P III (CP + BEV  BEV) 78 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 GOG-218: PFS (RECIST, klini čni progres ali CA-125) mOS: 39,3 vs 38,7 vs 39,7 months (immature) p=0,252; HR 0,915 (CI 0,727-1,152) Months from randomisation 0 12 24 36 + Bev (Arm II) Chemo (Arm I) + Bev  Bev maintenance (Arm III) PFS estimate I CP (n=625) No. of patients with event (%) 423 (67.7) Median PFS (months) 10.3 Stratified analysis HR (95% CI) p value one-sided (log rank) II CP + Bev (n=625) 418 (66.9) 11.2 0.908 (0.759–1.040) 0.080* III CP + Bev  Bev (n=623) 360 (57.8) 14.1 0.717 (0.625–0.824) <0.0001* Burger et al. ASCO 2010. Abstract LBA1 and presentation. ICON 7: Vzdrževalna terapija z bevacizumabom - high-risk st.I-IIA and st.IIB-IV ovarian and peritoneal cancer - surgically debulked Stratified according to stage, optimal status region or country Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 175 mg/m 2 /3 hrs q21d x 6 Carboplatin AUC 6 + Paclitaxel 175 mg/m 2 /3 hrs q21d x 6 + Bevacizumab at 7.5 mg/kg followed by Bevacizumab 7.5 mg/kg q21d x 12 mos N=1528 patients Primary endpoint: PFS Other endpoints: OS (10 mos), RR, Toxicity Translational Research  Tissue and serum markers of angiogenesis  Genomics  DCE-MRI  Quality of life  Health economics ClinicalTrials.gov. NCT00483782. R A N D O M I Z E ICON 7: Updated PFS Control Research Events, n (%) 464 (61) 470 (62) Median, months 17.4 19.8 Log-rank test p=0.039 HR (95% CI) 0.87 (0.77–0.99) 1.00 0.75 0.50 0.25 0 Proportion alive without progression Time (months) 17.4 19.8 764 764 693 716 474 599 350 430 221 229 114 107 39 27 Number at risk Control Research 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Kristensen, et al. ASCO 2011 (Abstract LBA5006 and presentation) 79 Low-risk subgroup Control (n=530) Research (n=533) Deaths, n (%) 91 (17) 99 (19) Median, months Not yet reached Log-rank test p=0.64 HR (95% CI) 1.07 (0.81–1.42) ICON 7: Interim OS by risk groups 1.00 0.75 0.50 0.25 0 Proportion alive Time (months) Interaction: p=0.011 Control, low risk Research, low risk Control high risk* Research high risk* 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Kristensen, et al. ASCO 2011 (Abstract LBA5006 and presentation) *High risk: st.IIIA with >1cm residual tumor after prim.debulking surgery or st. IV Second-look laparotomija  po zaklju čeni dopolnilni KT ponovni kirurški poseg za ugotavljanje patološkega kompletnega odgovora  le prognosti čna informacija, brez vpliva na preživetja NE Rubin et al. Am J Obstet Gynecol 1998. Oktober 2006 (8 mesecev po zaklju čeni kemoterapiji): Anamneza: en mesec trajajo č suh kašelj Ginekološki pregled: bp  CA 125: 53,6 Rtg pc: bp UZ abdomna: bp 80 Kaj bi bolnici ponudili? 1.kemoterapijo 2. reda 2.sledenje 264 236 203 167 129 103 69 53 38 31 19 265 247 211 165 131 94 72 51 38 31 22 Rustin G, et al. ASCO 2009. Abstract 1. Reprinted with permission from the author. Delayed Early Patients at Risk, n Mos Since Randomization Proportion Surviving 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 HR: 1.00 (95% CI: 0.82-1.22; P = .98) Abs diff at 2 yrs: -0.1% (95% CI diff: -6.8, 6.3%) Early Delayed 0 0.25 0.50 0.75 1.00 0 EORTC 55955 – za četek kemoterapije ob porastu CA 125 vs. klini čni/radiološki progres Februar 2007 (1 leto po zaklju čku kemoterapije): Anamneza: bp Ginekološki pregled: tipen manjši gr čast infiltrat – lokalni recidiv  CA 125: 192 U/ml CT abdomna: številne okrogle lezije v jetrih, najve čja v 2.segmentu 26x21 mm (biliarne ciste?), 2 okrogli leziji v vranici (cisti?), ter tumor za mehurjem 40x45mm Rtg pc: bp 81 Katero zdravljenje bi ponudili bolnici? 1. Sekundarno kirurško citoredukcijo 2. Sistemsko kemoterapijo s preparati platine 3. Kemoterapijo brez platine Sekundarna citoredukcija pri bolnicah z dolgim prostim intervalom  N = 106  Optimalna krg. (brez makroskopskega ostanka): 82%  Vse so prejele KT s cisplatinom  PFI po adjuvantni KT: 6 mesecev  Čas do sekundarne krg: 16.8 mes (range: 6-109) 6-12 mos 13-36 mos > 36 mos Eisenkop SM, et al. Cancer. 2000;88:144-153. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Survival Time (Mos) Cumulative Survival PFI = Platinum-free interval Refractory P R E V I O U S T R E A T M E N T Resistant Sensitive 0 3 6 12 18 24 Time to Recurrence (Mos) Very sensitive Recurrent Ovarian Cancer: Definition of Disease Sensitivity 82 Sistemska terapija pri ponovitvi raka jaj čnikov glede na kemosenzitivnost: Platinum resistant (PFI<6 months) - - Non-platinum based agents - monotherapy - RR 12-32% - mOS 8+months - PLD - Docetaxel - Etoposide (oral) - Gemcitabine - Topotecan - Paclitaxel (weekly) - Pemetrexed Partially platinum sensitive (PFI 6-12 months) - PLD + trabectedine Fully platinum sensitive (PFI>12 months) - Platinum doublets - RR 60+% - mOS 30+months - (bevacizumab) ICON 4: paklitaksel/karboplatin vs. karboplatin (kemosenzitivni)  N = 802 Platinum Platinum + Paclitaxel P Value RR (%) 54 66 .06 mPFS (mes) 9 12 .0004 mOS (mes) 24 29 .02 Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106. OS PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 1 2 3 4 Yrs From Randomization Proportion Surviving Progression Free Paklitaksel + karboplatin karboplatin HR: 0.76 (0.66-0.89; P = .004) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 1 2 3 5 Yrs From Randomization Proportion Surviving paklitaksel + karboplatin karboplatin HR: 0.82 (0.69-0.97; P = .023) 4 Gemcitabine 1000 mg/m² Days 1, 8 Carboplatin AUC 4 Day 1 q3w for 6 cycles* Carboplatin AUC 5 Day 1 q3w for 6 cycles* Stratified by: Platinum-free interval (6-12 or > 12 mos) Type of first-line platinum therapy (platinum/paclitaxel or other platinum therapy) Bidimensionally measurable disease (yes or no) *Patients were treated for 6 cycles in the absence of progressive disease or unacceptable toxicity. At investigator discretion, benefiting patients could receive a maximum of 10 cycles. RANDOMIZED Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707. AGO OVAR-2.5: gemcitabin/karboplatin vs karboplatin (kemosenzitivni) 83 Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707. AGO OVAR-2.5: Rezultati 0.8 0.1 0.2 0.4 0.6 0 6 12 18 30 42 Mos Progression-Free Probability 0.3 0.5 0.7 0.0 0.9 1.0 24 36 Cb 178 82 29 10 5 4 2 1 GCB Patients at risk, n 178 125 47 17 5 1 0 0 karboplatin gemcitabin+karboplatin Median: 8.6 mos (range: 7.9-9.7) Median: 5.8 mos (range: 5.2-7.1) HR: 0.72 (95% CI: 0.58-0.90) Log rank P = .0031 G+K K Response,* % 47 31 PFS, † mes 8.6 5.8 OS, mes 18.0 17.3 *P = .0016 † P = .0031 CALYPSO: PLD/karboplatin vs paklitaksel/karboplatin (kemosenzitivni) International, Intergroup, Open-label, Randomized Phase III Study Ovarian cancer in relapse > 6 mos after first- or second- line platinum + taxane chemotherapy R A N D O M I Z E Experimental arm: CD PLD 30 mg/m 2 IV Day 1 Carboplatin AUC 5 Day 1 q28 days x 6 courses* Control arm: CP Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Day 1 Carboplatin AUC 5 Day 1 q21 days x 6 courses* *Or progression in patients with SD or PR. Stratification  Center  Measureable disease (yes vs no)  Therapy-free interval (6-12 mos vs > 12 mos) CALYPSO: PFS Vasey P, et al. ECCO ESMO 2009. Abstract 18LBA. CD CP Median PFS, mos 11.3 9.4 HR (95% CI) 0.82 (0.72-0.94) Log-rank P value .001 Toxicity alopecia (7% vs. 84%), neurotoxicity, neutropenia, allergic reactions nausea/vomiting, mucozitis 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 6 12 18 24 30 Proportion not Progressing Mos From Randomization CP CD Patients at Risk, n CD CP 467 509 397 405 188 152 60 45 20 10 4 2 84 PLD 30 mg/m² 90-min infusion followed by Trabektedin 1.1 mg/m² 3-hr infusion q3w PLD 50 mg/m 2 90-min infusion q4w R A N D O M I Z A T I O N OVA-301: PLD/trabektedin vs PLD (PFI 6-12mesecev) Monk BJ, et al. J Clin Oncol. June 1, 2010 HR: 0.73 (0.56-0.95; P = .0170) Trabectedin + PLD 9.2 mes PLD 7.5 mes 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Patients at Risk, n PLD Trabectedin/PLD 202 215 138 164 102 133 71 102 45 72 30 56 17 30 11 20 5 13 3 10 0 7 0 6 0 4 0 0 0 0 PFS (Mes) OVA-301: PFS Monk BJ, et al. J Clin Oncol. June 1, 2010. CG + PL OCEANS: gemcitabin/karboplatin ± vzdrževalni bevacizumab CG for 6 (up to 10) cycles Stratification variables • Platinum-free interval (6–12 vs >12 months) • Cytoreductive surgery for recurrent disease (yes vs no) Platinum-sensitive recurrent OC a • Measurable disease • ECOG 0/1 • No prior chemotherapy for recurrent OC • No prior bevacizumab (n=484) G 1000 mg/m 2 , days 1 & 8 C AUC 4 PL q3w until progression C AUC 4 BV 15 mg/kg q3w until progression G 1000 mg/m 2 , days 1 & 8 CG + BV a Epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group. 85 OCEANS: Updated PFS CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) RR (%) 57,4 78,5 Median PFS (mos) 8.6 12.3 HR (95% CI) Log-rank P value 0.451 (0.351–0.580) <.0001 Median OS (interim) 29.9 35.5 HR (95% CI) Log-rank P value 0,751 (0,537-1,052) 0.094 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Proportion progression-free 0 6 12 18 24 30 242 168 31 8 3 0 CG + PL 242 195 73 22 7 0 CG + BV Months No. at risk Aghajanian et al. ASCO 2011. Abstract LBA5007 and presentation. februar – julij 2007 • Asimptomatska • KT 2. reda: 6 x paklitaksel+ karboplatin • Ginekološko in radiološko: PR april-oktober 2008 • asimptomatska • KT 3.reda: 8x gemcitabin + karboplatin • Ginekološko in radiološko: PR junij- december 2009 • asimptomatska • KT 4. reda: 8x karboplatin • Ginekološko in radiološko: PR oktober- marec 2011 • Bole čine v trebuhu in hrbtu, progres v plju čih in plevri • KT 5. reda: 7x liposomalni doxorubicin + karboplatin • Ginekološko in radiološko: CR september 2011- • Dispnea že pri hoji po ravnem, bole čine, težave s požiranjem • KT 6. reda: 3 aplikacije tedenskega paklitaksela • Poslabšanje PS – simptomatska terapija 86 Prikaz primerov: Sekundarni malignomi prof. dr. Branko Zakotnik, dr.med. Prim. Jože Pretnar, dr.med. Andrej Žist, dr.med. Jana Pahole-Goličnik, dr.med. Uvod • sekundarni primarni raki vedno večje breme • sekundarne maligne novotvorbe predstavljajo 18% vseh diagnoz maligne bolezni v ZDA • bolniki z rakom 3-6x povišano verjetnost za razvoj malignega obolenja. Berrington de Gonzalez A. et al. Lancet Oncol 2011 De Vita, VT. et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg`s Cancer: Principle and Practice of Oncology, 9th Edition. 2011 Karcinogenost ionizirajočega sevanja • zgodovinsko dokazana in s kliničnimi študijami potrjena korelacija • čas do drugega primarnega raka: • na istem mestu (26%): znotraj 5 let • na drugem mestu (74%): po 5 do 10 letih • lokalizacija drugega primarnega raka: • Moški: prostata (29%), kolon in rektum (12%), mehur (10%), pljuča (5%) • Ženske: dojke (30%), kolon in rektum (13%), spolovila (11%), pljuča (10%) Mariotto A. B. et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007 87 Karcinogenost ionizirajočega sevanja • Berrinton de Gonzalez A. et al., 2011: • 9% rakastih bolnikov razvije sek. solidni rak • 8% vseh obsevanih razvije sek. solidni rak zaradi obsevanje • na 1000 obsevanih 5 novih sek. rakov zaradi obsevanja v 15 letih po RT Berrington de Gonzalez A. et al. Lancet Oncol 2011 Angiosarkom - uvod - • Mehkotkivni sarkomi: 1-5 na 100.000 prebivalcev • Angiosarkomi: 2% vseh mehkotkivnih in 12-21% vseh poobsevalnih • Dejavniki tveganja • Kronični limfedem (Stewart-Treves sindrom) • Obsevanje (5-10 let po RT) • Družinski sindromi (NF, Li-Fraumeni, FAP, RB...) • Kemikalije De Vita, VT. et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg`s Cancer: Principle and Practice of Oncology, 9th Edition. 2011 Young RJ et al. Lancet Oncol 2011; Gladdy RA et al. J Clin Oncol 2010; Virtanen A et al. Br J Cancer 2007 Angiosarkom - biologija - • Histologija • dg. težavna: subtilne razlike med malignimi in benignimi lezijami • angiom – atipična žilna lezija – angiosarkom -> morfološki kontinuum? • Angiogeni faktorji • VEGF-A dosledno pomnoženi in v višji koncentraciji pri angiosarkomu kot pri benignih lezijah De Vita, VT. et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg`s Cancer: Principle and Practice of Oncology, 9th Edition. 2011 Young RJ et al. Lancet Oncol 2011; Brenn T et al. Am J Surg Pathol 2005 88 Angiosarkom - biologija - • Brenn T et al., 2005 • Kliničnopatološka analiza 42 primerov AVL in angiosarkomov • AVL in kutani angiosarkom predstavljata morfološki kontinuum [8] Brenn T et al. Am J Surg Pathol 2005 Klinično Poobsevalna latenca (mediana) TD [Gy] Makro Mikro Prognoza Atipična žilna Lezija (AVL) Ženske, v pozni 5 dekadi Po ohranitveni OP in mastektomiji (50-50) Brez limfedema prizadete dojke Tudi na drugih lokacijah (sp. udje, trebuh) 1-17 (3,5) let 37,5-60 (50) Majhne, dobro omejene papule; 1-20mm; lahko multiple lezije Lezije omejene na dermis, relativno zaokrožene Brez signifikantne atipije, mitoz, nekroz Benigna lezija Angiosarkom Ženske, pozna 6 dekada Po ohranitveni OP, redkeje po mastektomiji 4 od 26 imeli edem roke ali dojke 1-42 (6) let 42-66,4 (50,4) Eritematozni vijoličasti plaki; 3- 200mm; pogosto multiple lezije Vraščanje v podkožje (16/26), slabo omejene lezije Atipija endotelija, prisotne mitoze, mestoma nekroze 5-letno preživetje: 10% Angiosarkom - prognoza - • 5-letno celokupno preživetje: 10-35% • negativni prognostični dejavniki • Velikost > 5 cm • Starost • Zasevki ob diagnozi • Slabo stanje zmogljivosti po WHO • Lokalizacija • Poobsevalni sarkomi • Poobsevalni angiosarkomi imajo slabše preživetje kot sporadični. Young RJ et al. Lancet Oncol 2011; Gladdy RA et al. J Clin Oncol 2010 Angiosarkom - diagnostika in terapija - • Dg.: biopsija, MR, CT toraksa (70% zasevkov v pljučih), PET-CT (pred radikalno operacijo) • Lokalizirana bolezen • Radikalna OP + adjuvantno obsevanje • Adjuvantna RT: boljši lokalni nadzor, brez vpliva na OS • Adjuvantna KT: brez vpliva na preživetje • Napredovala bolezen • Taksani v monoterapiji (trenutno) terapija izbora pri napredovali bolezni. • Penel et al.: delni odgovor v 17%, srednje celokupno preživetje 8 mesecev De Vita, VT. et al. DeVita, Hellman, and Rosenberg`s Cancer: Principle and Practice of Oncology, 9th Edition. 2011 Young RJ et al. Lancet Oncol 2011; Penel N et al. J Clin Oncol 2008 89 Angiosarkom - diagnostika in terapija - • Tarčno zdravljenje • Dokazana aktivnost tarčnih zdravil • Ključna omejitev: majhne serije bolnikov Young RJ et al. Lancet Oncol 2011 Prikaz primera - marec 2000 (71 let) - • Diagnoza • Slabo diferencirani invazivni žlezni karcinom endometrija • T2bN0M0, G III • Predhodna terapija: • St. po radikalni histerektomiji in pelvični limfadenektomiji (marec 2000) • Pridružene bolezni: • AH (10 let; ACE inh.) • žolčni kamni • Stanje po terapiji z radioaktivnim jodom (pred 30 leti) • PS po WHO 0 • Ukrepi: RT Prikaz primera - marec do april 2000 - • Adjuvantno obsevanje na linearnem pospeševalniku; TD 50 Gy • Blagi sopojavi: • pogostejše odvajanje blata, sluz, tenezmi -> simptomatska terapija • infekt sečil -> amoksicilin/klavulonska kislina • PS po WHO 1 90 Prikaz primera Datum Problemi Status Junij 2000 (3 mes.) Mikcije: na 3 ure, čez noč 3x Defekacija: 1x dnevno, formirano. Kontinenca ohranjena. PS po WHO 1 April 2001 (1 leto, 1 mes.) UKC MB 2x hospitalizirana na abdominalni kirurgiji UKC MM 1.) Ileus: adhezioliza + resekcija 10-15cm TČ 2.) Akutni abdomen: desnostranska hemikolektomija Avgust 2001 Kolonoskopija Blato: tekoče defekacije, hematohezije Dg.: Poobsevalni proktitis Th.: Salofalk klizme Oktober 2001 (1 leto, 7 mes.) Mikcije: enako Defekacija: pogoste, tekoče blata (do 7x), hemohezije izvenele; Kontinenca ohranjena PS po WHO 1-2 Lokalno: teleangiektazije sluznice nožnice December 2004 (4 leta, 9 mes.) Mikcije: enako Defekacije: 2-3x dnevno Kontinenca: ohranjena PS po WHO 1 Lokalno: enako 4 leta ? – ni hodila na kontrole! Prikaz primera - maj 2008 (79 let) - • 8 let in 2 meseca po primarni diagnozi • Diagnoza • angiosarkom trebušne stene • Pridružene bolezni: • srčno popuščanje, • KAF (kumarinski preparat), • stanje po endokarditisu, • MR, TR • Pljučna hipertenzija • Ukrepi: (neoadjuvantna) KT s paklitakselom 91 Prikaz primera • Med junijem in oktobrom 2008 prejela 4 cikluse KT s tedenskimi odmerki paklitaksela • 3 ciklusi v polnem odmerku (80mg/m 2 ) • B in C aplikacija 4. ciklusa znižani zaradi periferne nevropatije gradusa 3-4 • Ostali zapleti: purulentni sialoadenitis 92 Prikaz primera • November 2008: operirana - resekcija abdominalne stene in rekonstrukcija z vikrilno mrežico • September 2011 • Stara 82 let (11 let, 6 mesecev; 3 leta, 4 mesece) • Pooperativna kila brez grozeče inkarceracije • Samostojno pokretna na krajše razdalje Sekundarna levkemija Definicija WHO 2008: therapy-related myeloid neoplasm t-MN (t-AML, t-MDS, t- MDS/MPS) pozen zaplet (posledica) zdravljenja s citotoksičnimi zdravili in/ali obsevanjem 93 Incidenca Groba ocena 10% do 15% (1) , GIMEMA 5% NHL: 8% HL: BEACOPP 4,4%, ABVD-like + RT 1,5% (2) PKMC (HL, NHL): do 14% (3) Rak dojke: 0,5% (4) (1) Godley LA, Larson RA. In: Bennett JM, ed. The myelodysplastic syndromes.Marcel Dekker:New York; 2002:139-176. (2) Scholz M et al Ann Oncol 2011;22:681-688 (3) Hake CR et al. Bone Marrow transplant. 2007;39:59-70. (4) Curtis RE et al. N Engl J Med 1992;326:1745-1751. Latenca Od nekaj mesecev do nekaj let Odvisna od citostatika, skupne doze, intenzivnosti terapije Lahko se razvije iz MDS Mutageni dejavniki Alkilirajoči agensi (melfalan, ciklofosfamid) Inhibitorji topoizomeraze II (antraciklini, epipodofilotoksini) Taksani Obsevanje Imunosupresivi v visokih odmerkih (azatioprin) ?G-CSF 94 Mehanizem Dejavniki tveganja za t- AML/MDS. Leone G et al. Haematologica 2007;92:1389-1398 ©2007 by Ferrata Storti Foundation Mutacije Klonalne kromosomske nepravilnosti Prognostičen pomen Izguba dela kromosoma 5 ali 7 (90%) Monosomija 5 ali 7 Translokacija 11q23, 21q22 95 Zdravilna skupina Latenca Prelevkemična faza (MDS) Citogenetske nepravilnosti FAB Alkilirajoči agensi Dolga, >4 l pogosto Chr 5 in 7 M1/2 ali M6/7 Inhibitorji topoizomer- aze II Kratka, 1-3 l redko 11q23 M4/5 Klinična slika Pancitopenija (anemija, nevtropenija, trombopenija) Simptomi in znaki, ki so posledica citopenij Displastične spremembe v vseh treh celičnih vrstah Terapija Malo prospektivnih študij Pogosta rezistenca na zdravila Standard: antraciklin + citarabin/ nizkodozni citarabin/ATRA Alogena PKMC 96 Prognoza Odvisna od kariotipa/citogenetik Standardna AML th: CR 28% (AML de novo CR 65 – 80%) (1) PKMC: 2 letno preživetje 30%, EFS 28%, mortaliteta ob PKMC 49% (2) (1) Takeyama et al. Int J Hematol 2000;71:144-152. (2) Anderson JE et al. Blood 1997;89:2578-2585. Prognoza glede na citogenetiko Ugodna: t(8;21), inv(16), t(15;17) Mediarna: normalni kariotip, t(9;11) Slaba: monosomije 5, 7, trisomija 8, 11q23, del5q, del7q, t(6;9) Copyright ©2007 American Society of Hematology. Larson, R. A. Hematology 2007;2007:453-459 Priporočila za zdravljenje t-AML 97 Klinični primer P.A., , 1960 September 1998 Zatrdlina 1,5 cm v zunanjem zgornjem kvadrantu L dojke, bezgavčne lože proste Citologija: benigen tumor, vendar suspekten (anevploidija, nekroze); mnenje: potrebna histološka verifikacija Oktober 1998: kvadrantektomija + ekstirpacija aksilarnega maščevja Histologija: Ca in situ in invazivni duktalni Ca, največji premer 2 cm, brez limfatične in vaskularne invazije Status bezgavk: 1/21 (karcinomski mikrozasevek) Hormonski R: ER+, PR šibko + Klinični stadij: T2 N0 M0 Mamarni konzilij: za adjuvantno KT + RT (zaradi ohranitvene krg) + tamoksifen 5 let Prejela 6 ciklusov CMF do 29.3.1999 Skupni odmerek ciklofosfamida 13 g (7,2 g/m 2 ) 5-FU 12,8 g (7,1 g/m2) MTX 840 mg (4,6 mg/m2) Obsevanje od 1.3. do 12.4.1999, TD 25 x 2 Gy (Co) + 5 x 2 Gy (elektroni) Dopolnilno zdravljenje zaključeno marca 2004. Redne kontrole 98 November 2006: • pekoče žrelo, bolečine pri požiranju, boleče vratne bezgavke, subfebrilna do 37 C, suh kašelj, shujšala 3 kg. • patološka krvna slika → SB Jesenice • status: bp, brez povečanih bezgavk • izvidi: L 26, E 2,74; Hb 97, Ht 0,267, Ret 1,73%, Tr 124 DKS: blasti 81, pal 1, segm 1, limfociti 17. LDH 4,76; CRP 7. Premestitev na Klinični oddelek za hematologijo Klinični oddelek za hematologijo Punkcija KM: Izrazito hipercelularen KM, tlakovan z levkemičnimi celicami (96%). Mnenje: citološko gre za akutno levkemijo, ki jo je morfološko težje opredeliti, najverjetneje M1, čeprav ni moč izključiti biklonalne. Celični označevalci: Mnenje: imunofenotip blastnih celic v punktatu ustreza predvsem monocitni celični vrsti. MPO je pozitivna v visokem odstotku. Izvid bi lahko ustrezal akutni monoblastni ali akutni mielo-monoblastni levkemiji. Citogenetika: FISH: specifične preureditve MLL gena na kromosomu 11: 11q23 pri 86% celic. Molekularna genetika: značilen MLL prepis t(6;11)(q27;q23). Zvečano izražanje mRNK prepisa WT1 gena. Zdravljenje po shemi AML10: DAT 3+10 (daunorubicin 1.,3. in 5.+ AraC 10 dni) Neupogen 300 mcg 13x Izvidi ob odpustu: L1,6; Hb 107, LDH 2,18 Januar 2007:  PKM: večja gostota celic KM, kopičijo se levkemične blastne celice (90%). Izsledek je skladen s polno razvito AMMoL.  HLA tipizacija svojcev – brat je možni darovalec  Rezistenca na prejeto citostatsko terapijo  menjava sheme FLAG+I (fludarabin 50 mg+ cytosar 3,5 g + idarubicin 20 mg 5 oz 3 dni) prejela 2 cikla (indukcijski in konsolidacijski). 99 Marec 2007: PKM: normocelularen KM. G:E je 3:1, 2% blastnih celic. Remisija AL. Citogenetika: gen MLL ni preurejen Maj 2007 Kondicioniranje po shemi BU-CY (busulfan + ciklofosfamid) + IT cytosar 17.5.2007 Alogenična sorodna PKMC, darovalec brat 11. dan znaki regeneracije KM v periferni krvi Standardna preventiva GVHD (MTX+ CyA) Junij 2007: hude driske, bruhanje po Sandimmunu, subfebrilna do 37,7 C, shujšala 4 kg. Histološko potrjena črevesna GVHD st. 1-2. Intenziviranje in menjava imunosupresivne terapije. Th doma: Prograf (do okt 2007), Medrol (do sept 2007), Primotren, Valtrex. Marec 2008: slabost, driske, subfebrilna, hujšanje – gastroenterokolitis, histologija črevesne sluznice – medikamentozna okvara ali blaga oblika kronične reakcije presadka proti gostitelju. Redne kontrole Brez terapije Brez znakov za ponovitev hematološke bolezni Marec 2011: povišana AF 3,3, normalen Ca 15-3 Julij 2011: bolečine desno glutealno z izžarevanjem v stegno, brez nevroloških izpadov. Preiskave niso bile opravljene – bolnico strah sevanja in je preiskave odklanjala Oktober 2011: bolečine še prisotne, AF: 4,4, Ca 15-3: 39. MR male medenice: metastaza v sakralnem vretencu. Hormonska th + RT 100 MR oktober 2011 MR oktober 2011 101