Tamara Jarm1, Bor Antolič2, Ivica Ratoša3 Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje refraktarne prekatne tahikardije Stereotactic Body Radiotherapy for the Treatment of Refractory Ventricular Tachycardia IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: obsevanje, stereotaktična radioterapija telesa, stereotaktična radioablacija, stereotaktična radioterapija aritmij, aritmija, prekatna tahikardija Stereotaktična radioterapija telesa je radioterapevtska metoda, ki omogoča natančno izse- vanje visokega obsevalnega odmerka v nizkem številu frakcij na majhno prostornino tar- čnega  tkiva,  ob  čemer  je  prizadetost  okolnega  tkiva  čim manjša.  V  zadnjih  letih  se stereotaktična radioterapija preizkuša kot metoda neinvazivnega zdravljenja življenjsko nevarnih aritmij, neodzivnih na uveljavljene načine zdravljenja (refraktarnih), kar ime- nujemo stereotaktična radioterapija aritmij (angl. stereotactic arrythmia radioablation, STAR). STAR predstavlja obetavno možnost zdravljenja bolnikov s prekatno tahikardijo, ki so že izčrpali vse običajne možnosti zdravljenja (antiaritmična zdravila in katetrska ablacija) in pri katerih zaradi ponavljajočih se prekatnih tahikardij prihaja do pogostega proženja vsaditvenega kardioverter defibrilatorja. STAR je bila do sedaj preizkušena le v določe- nih medicinskih ustanovah po svetu, med drugim tudi na Onkološkem inštitutu Ljubljana. V prispevku opisujemo postopek določanja aritmogenega tarčnega tkiva in same radio- terapije ter učinek ionizacije na miokardno tkivo. Poleg tega so v članku povzeti podat- ki iz obstoječe literature o uporabi STAR, povzemamo prednosti in pomanjkljivosti metode ter usmeritve za prihodnje raziskovanje. aBSTRaCT KEY WORDS: radiation therapy, stereotactic body radiation therapy, stereotactic radioablation, stereotactic arrhythmia radioablation, cardiac arrhythmia, ventricular tachycardia Stereotactic body radiotherapy is a radiotherapeutic technique that allows for the pre- cise delivery of a high dose of radiation to a small target volume in a limited number of fractions while causing minimal damage to the surrounding tissue. Stereotactic arrhythmia radioablation (STAR) has recently been examined as a possible non-invasive treatment option for the treatment of life-threatening cardiac arrhythmias. STAR is a promising 1 Tamara Jarm, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; tamara.jarm@hotmail.com 2 Dr. Bor Antolič, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 3 Doc. dr. Ivica Ratoša, dr. med., Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 359Med Razgl. 2023; 62 (3): 359–74 • doi: 10.61300/mr6203011 • Pregledni članek mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 359 treatment option for patients with ventricular tachycardia (VT), who have exhausted all conventional treatment options (antiarrhythmic drugs and catheter ablation) and who suffer from repeated implantable cardioverter-defibrillator shocks due to recurrent VT. So far, STAR has only been tested in a few medical institutes around the world, inclu- ding the Ljubljana Institute of Oncology. In this article, we describe the technique for determining the arrhythmogenic target and the radioablation procedure, as well as the effect of ionization on the myocardium. In addition, the paper summarizes the data from the existing literature regarding the application of STAR, we summarize the advantages and disadvantages of STAR and provide directions for future research. stano prevajanje impulza v krožni poti z vra- čanjem nazaj v mesto izvora. Prožena aktiv- nost je posledica dodatne depolarizacije, ki sledi  normalni  depolarizaciji  (mehani- zem nastanka polimorfne VT, imenovane Torsades de pointes, pri sindromu podaljša- ne dobe QT). Pri avtomatičnosti pride do spontane diastolne depolarizacije v četrti fazi akcijskega potenciala (faza, ko je miro- vni  membranski  potencial  večine  celic miokarda stabilen) (2, 4). Pojav ponovnega vstopa lahko izvira iz majhnega področja srca (lokalni re-entry) ali pa vključuje preddvore in prekate (global- ni re-entry). Da se pojavi kroženje depolari- zacije, morajo  biti  izpolnjeni  trije  pogoji: prisotnost  enosmerne  blokade  prevodne poti,  ustrezen  čas  potovanja  impulza  in ustrezna dolžina absolutne refraktarne dobe normalnega tkiva  (2, 4, 5). Mehanizem je razložen in prikazan na sliki 1. VT je lahko smrtno nevarno stanje, saj lahko vodi v nenadno srčno smrt (angl. sud- den cardiac death, SCD), ki se pojavi v eni uri po pojavu simptomov in je vzrok kar 25% vseh nepričakovanih srčnih smrti (6). VT pa lahko vodi tudi v druga urgentna stanja, kot je ventrikularna fibrilacija, ki brez takoj - šnje pomoči v nekaj minutah vodi v smrt, ali pa t. i. električni vihar (angl. electrical storm, ES), tj. tri epizode ali večobstojne VT, ven- trikularne fibrilacije ali šokov vsaditvene- ga kardioverter defibrilatorja (angl. implan- table cardioverter defibrillator,  ICD)  v  24 urah, ki prav tako vodi k slabemu izidu (7). 360 Tamara Jarm, Bor Antolič, Ivica Ratoša Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje … UvOD Opredelitev prekatne tahikardije in njen vpliv na bolnika Prekatna tahikardija (angl. ventricular tac- hycardia, VT) je aritmija z vsaj tremi ali več zaporednimi utripi, ki izhajajo iz prekata, s  frekvenco  nad  100  utripov  na minuto. Lahko  se  pojavi  pri  bolnikih  brez  očitne srčne bolezni (benigna idiopatska VT) ali pri bolnikih s strukturno srčno boleznijo. Lahko je obstojna (traja več kot 30 sekund ali manj, če  povzroča  hemodinamsko  prizadetost) ali neobstojna (traja manj kot 30 sekund). Kompleks QRS na EKG je pri bolnikih z VT praviloma širok (večji od 120 ms), glede na morfologijo kompleksa QRS (obliko, ampli- tudo in trajanje) pa VT delimo na mono- morfno  in  polimorfno.  Monomorfna  VT ima  stabilno  morfologijo  QRS,  izhaja  iz enega predela ventrikla, je hemodinamsko stabilna  in  najpogostejša  pri  bolnikih s strukturno boleznijo srca – ta je največ- krat ishemična (posledica miokardnih infar - ktov),  neishemični  razlogi  so  redkejši. Polimorfna VT pa ima ves čas spreminjajočo se morfologijo QRS, po navadi hitro povzroči hemodinamsko nestabilnost in degeneracijo v ventrikularno fibrilacijo; pojavi se pred- vsem pri kritično bolnih (1–3). Obstajajo trije mehanizmi, ki omogočajo nastanek in obstojnost VT: pojav ponovne- ga vstopa (angl. re-entry), prožena aktivnost in avtomatičnost. Pojav ponovnega vstopa je najpogostejši mehanizem VT in številnih drugih aritmij, za katerega je značilno nepre- mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 360 Pregled trenutnih možnosti zdravljenja prekatne tahikardije in njihovih omejitev Zdravljenje VT je lahko farmakološko, kate- trsko ali (redkeje) kirurško. Prva možnost zdravljenja je uporaba antiaritmičnih zdra- vil razreda II in III po Vaughan-Williamsovi klasifikaciji, v specifičnih primerih upora- bljamo  tudi  zdravila  drugih  razredov. Zdravila razreda II so zaviralci adrenergi- čnih receptorjev β, ki so široko uporablje- ni,  varni  in  zmanjšujejo  smrtnost  zaradi srčne odpovedi in SCD. Zdravila razreda III pa se uporabljajo v kombinaciji z zdravili razreda  II  (8).  Farmakološko  zdravljenje VT je pogosto neuspešno, občasno povzro- ča hude stranske učinke in lahko celo pove- ča aritmogenost (9). Če farmakološko zdravljenje ni uspešno, pogosto  opravimo katetrsko  ablacijo.  Pri tem načinu zdravljenja skozi žile do srca vstavimo enega ali več katetrov, s katerimi s pomočjo tridimenzionalne (3D) elektro - anatomske mape opredelimo področja bra- zgotin,  ki  sodelujejo  pri  VT.  Ta  področja 361Med Razgl. 2023; 62 (3): lahko nato z radiofrekvenčno energijo ter- mično uničimo, s tem povzročimo koagu- lativno nekrozo celic miokarda in blokado prevodne poti (10). Izvedba katetrske abla- cije  je  precej  varna  metoda  zdravljenja, možni pa so tudi zapleti in smrt (5, 11). Pri bolnikih  z  napredovalo  strukturno  srčno boleznijo je pogostost večjih zapletov med postopkom med 8 in 10%, smrtnost pa med 3 in 3,8% (12). Možni zapleti katetrske abla- cije so poškodba žilja, trombembolija, zra- čna embolija, srčna tamponada, poškodba zaklopk, prevodnega sistema ali koronarnih arterij, miokardna ishemija in srčna odpo- ved  (5). Katetrska ablacija  je pogosto ne - uspešna,  možnost  ponovitve  VT  po  prvi ablaciji pa je kar 50-% (13). Možni vzroki za neuspeh so nedosegljivost aritmogenega tkiva, nezmožnost zadostne dostave radio- frekvenčne energije skozi celotno debelino srčne stene (npr. če se brazgotina razteza tudi intramiokardno, kjer je z endo- in epi- kardialnim pristopom ne moremo doseči) ali nastanek novih brazgotin,  ki predsta- vljajo  tveganje  za  razvoj  novih  aritmij 3 21 A) Normalno tkivo B) Kroženje depolarizacije 3 21 Slika 1. Mehanizem pojava ponovnega vstopa. A. Normalno tkivo. Eno Purkynjevo vlakno se razdeli na dve veji (1 in 2), vsaka vodi naprej v stransko vejo. Veji 1 in 2 sta med seboj povezani s skupno vejo 3, akcijska potenciala v njej se bosta medsebojno izničila. B. Pojav ponovnega vstopa. Če ima npr. veja 2 enosmerno blokado prevodne poti (npr. brazgotina zaradi miokardnega infarkta), lahko impulz skozi to blokado potu- je samo retrogradno, ne pa tudi ortogradno kot v normalnem tkivu. V takem primeru bo impulz potoval po veji 1 v skupno vejo 3, vstopil v vejo 2, kjer bo znotraj blokade prišlo do depolarizacije, impulz pa se bo nato retrogradno prevajal po veji 2. Če je to prevajanje dovolj počasno in je pot dovolj dolga, bo v tem času v veji 1 že minila absolutna refraktarna doba, zato bo lahko impulz ponovno vstopil v vejo 1 in se po njej prevajal. V primeru ustreznega časa potovanja impulza skozi vejo 2 in ustrezno dolge absolutne refrak- tarne dobe v veji 1 se bo vzpostavila krožna samoobstoječa pot, iz katere se bodo impulzi prevajali po celot- nem prekatu in vodili v prekatno tahikardijo (4). mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 361 (proaritmogene  brazgotine)  (9, 11, 14). Bolniki, pri katerih se VT ponavljajo kljub izvedeni katetrski ablaciji, imajo od štiri- do šestkrat večjo verjetnost smrti zaradi napre- dovale srčne odpovedi ali VT kot bolniki, pri katerih je bila katetrska ablacija uspešna (11).  Pri  nekaterih  bolnikih  je  katetrska ablacija  kontraindicirana  zaradi  slabega splošnega stanja (14). Bolnike, ki imajo povečano tveganje za razvoj SCD ali so SCD preživeli, pa v pri- meru ponovnega pojava življenjsko nevar- nih prekatnih aritmij zaščitimo z vstavitvijo ICD (8). ICD je zelo uspešen pri prekinitvi epizod VT, ker lahko prekine krožno depo- lariacijo z antitahikardnim spodbujanjem in šoki, a ne deluje preventivno (9). Pogosti šoki pri bolnikih s ponavljajočimi se arit- mijami močno zmanjšajo kakovost življe- nja  in  lahko  povzročijo  posttravmatsko stresno motnjo (11). Če nobena od ustaljenih metod  zdra- vljenja  VT  ni  uspešna,  lahko  poskusimo z uporabo novejših tehnik, kot so kirurška epikardialna  ablacija,  kardialna  simpati- čna denervacija ali alkoholna ablacija (13). Nekateri bolniki potrebujejo celo presadi- tev srca (8). Ustaljene metode  zdravljenja  VT  torej niso vedno uspešne ali pa bolniku močno poslabšajo kakovost življenja, zato je razvoj novih alternativnih metod zdravljenja, kot je stereotaktična radioterapija aritmij, ključen. STEREOTaKTIČNa RaDIOTERaPIJa aRITMIJ Razvoj stereotaktične radioterapije Radioterapija uničuje tarčno tkivo z uporabo visokoenergijskih rentgenskih žarkov, ki jih izsevajo linearni pospeševalniki. Za zdrav- ljenje raka z radioterapijo se v splošnem uporablja več zaporednih obsevalnih odmer- kov (frakcij) 1,8–2 greja (Gy) v časovnem obdobju od treh do osmih tednov. Terapev- tski  učinek  radioterapije  je  odvisen  od odmerka v posamezni frakciji, števila zapo- rednih  frakcij,  skupnega  obsevalnega odmerka in časa, v katerem je celokupen obsevalni odmerek izsevan. Omejujoč dejav- nik  izsevanega odmerka v telesu  je vpliv ionizirajočega sevanja na zdravo tkivo, zato z različnimi slikovnimi metodami določimo območje tarčnega tkiva in zdravih organov ter s tem omogočimo povečanje dostavne- ga odmerka tarčnemu tkivu in hkrati zmanj- šanje obsevalnega odmerka, ki ga prejmejo zdravi organi (13). Radioterapija prizadene tumorske celice predvsem tako, da povzroči tvorbo dvojnih prelomov DNA (9). Stereotaktična radioterapija telesa (angl. stereotactic body radiotherapy, SBRT) je zelo natančna, neinvazivna in slikovno vodena oblika obsevanja, ki navadno obsega 1–5 visokih odmerkov obsevanja (6 ali več Gy v eni frakciji). Pravimo, da se sevanje dosta- vi s stereotaktično natančnostjo, kar pome- ni,  da  je  odmerek  izsevan  na  natančno opredeljeno in imobilizirano tarčno tkivo s pomočjo računalniško vodenih slikovnih sistemov (13). Razvoj stereotaktičnega obse- vanja se je začel pred več kot 100 leti s ste- reotaktično radiokirurgijo, katere namen je bil omogočiti manj tvegane in krvave ope- racije znotrajlobanjskih struktur. Izumljen je bil stereotaktični okvir, pritrjen na loba- njo, ki je omogočil lokalizacijo znotrajlo- banjskih struktur z uporabo kartezičnega koordinatnega sistema. Za dostavo obse- valnih odmerkov se  je najprej uporabljal fotonski obsevalni snop, nato gama nož, šele razvoj CT, MR in linearnih pospeševalnikov pa je omočil natančnejše ciljano obsevanje. Izum vakuumske blazine in steoreotakti- čnega okvirja za pritrditev aksialnega ske- leta je omogočil nadomestitev stereotakti- čnega  okvirja  in  s  tem  začetek  uporabe stereotaktičnega  obsevanja  tako  za  zno- traj- kot zunajlobanjske strukture (15, 16). SBRT se razširjeno uporablja v onko- logiji, saj lahko dostavlja visoke odmerke sevanja  v majhnem  številu  frakcij  s  ste- reotaktično natančnostjo, s tem pa hkrati tudi  zmanjšamo  odmerek  sevanja,  ki  bi lahko  prizadel  okolno  zdravo  tkivo  (16). 362 Tamara Jarm, Bor Antolič, Ivica Ratoša Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje … mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 362 V zadnjih letih se SBRT uporablja tudi za zdravljenje oligometastatskega  raka  (17). Izvedbo SBRT omogočajo številne kombi- nacije različnih tehnologij in strojne opre- me.  Izsevanje  fotonskega  obsevalnega snopa  omogočajo  novejši  in  primerno opremljeni linearni pospeševalniki, kot sta TrueBeam® STx (Varian Medical Systems, Palo Alto, Kalifornija, ZDA) in Versa HD™ (Elekta AB, Stockholm, Švedska), gama nož Cyberknife® (Accuray, Sunnyvale, Kalifornija, ZDA),  hibridni MR-  in  linearni  pospeše- valnik  npr.  MRIdian  Linac  ViewRay® (ViewRay Technologies, Inc., Oakwood, ZDA) in tomoterapija oz. TomoTherapy®(Accuray, Sunnyvale, CA, ZDA) (13, 14, 16). Stereo- taktična radioterapija aritmij (angl. stereo- tactic arrythmia radioablation, STAR)  je uporaba SBRT za zdravljenje srčnih aritmij in predstavlja obetavno neinvazivno mož- nost zdravljenja za bolnike z VT, neodzivno na uveljavljene načine zdravljenja (refrak- tarno) (9, 11). Pregled postopka stereotaktične radioterapije za zdravljenje prekatne tahikardije Pred stereotaktično radioterapijo – določanje tarčnega tkiva in priprava na obsevanje Določanje tarčnega tkiva Pred  STAR  je  ključno  natančno  določiti aritmogeno področje, iz katerega izhaja VT. To dosežemo s kombinacijo anatomskih sli- kovnih metod, 12-kanalnega EKG in elektro - fiziološkega mapiranja srca (8, 9, 11). Za prikaz tarčnega tkiva v srčnem pre- katu se uporabijo različne anatomske sli- kovne metode, predvsem MR in slikovne preiskave s pomočjo radioaktivnih izotopov. MR srca je zlati standard za neinvazivno ocenjevanje  strukture  in  funkcije  srčne mišice; po navadi pri slikanju uporabimo tudi  kontrastno  sredstvo.  Slikanje  srca s pomočjo radioaktivnih izotopov nam da podatke  o  prekrvavitvi  in  metabolizmu miokarda, poteka bodisi z enofotonsko emi- sijsko računalniško tomografijo (angl. sin- gle-photon emission computed tomography, SPECT) in/ali pozitronsko emisijsko tomo- grafijo (angl. positron emission tomography, PET). Pri SPECT kot radioaktivna označe- valca,  ki  ju  injiciramo v  telo, uporabimo (99mTc)  tehnecij-sestamibi  in  (99mTc)  teh- necij-tetrofosmin,  ki  se  nabirata  v  tkivu glede na mitohondrijski membranski poten- cial, pri PET pa uporabimo 18-fluorodeok- siglukozo, ki se povečano nalaga v visoko metabolno aktivnih celicah. Za večjo natan- čnost  lahko uporabimo  tudi kombinacijo SPECT in PET (8, 9). Pomembne podatke o mehanizmu pre- katne aritmije in o aritmogenem področju pridobimo predvsem z elektrofiziološkim mapiranjem,  kjer  z  elektrodami  zbiramo podatke o električnih potencialih iz srca oz. z električnimi impulzi sprožimo aritmije, da lahko določimo njihov izvor. Glede na položaj  elektrod  je mapiranje  srca  lahko površinsko, endokardialno ali epikardialno. Endokardialno in epikardialno mapiranje je invazivno, saj katetre vodimo v srce ali peri- kardni prostor, sledi jima lahko katetrska ablacija. Elektrofiziološko mapiranje srca pa je možno tudi na površini telesa s t. i. elektro - kardiografskim slikanjem (angl. electrocar- diographic imaging, ECGI). Z uporabo ECGI zmanjšamo tveganje za zaplete pri pripra- vi bolnika na STAR. Med ECGI  je bolnik oblečen  v  plašč  z  elektrodami,  ki merijo površinske električne potenciale, hkrati pa opravimo CT prsnega koša, s katerim pri- dobimo podatke o položaju srca in telesa. Bolniku  s  pomočjo  ICD  sprožimo  in  na koncu prekinemo VT. Pridobljeni podatki so matematično obdelani in združeni v elektro - kardiografske  slikovne  mape,  iz  katerih lahko določimo mesto najzgodnejše elek- trične aktivacije med samo VT (t. i. mesto izhoda) (8, 9, 11). Priprava na obsevanje Priprava  na  obsevanje  poteka  na  CT- -simulatorju, bolnik prosto diha in leži na 363Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 363 hrbtu, za zmanjšanje zunanjih premikov je pri tem imobiliziran z vakuumsko blazino, prilagojeno njegovemu telesu, uporabimo pa lahko tudi trebušno kompresijo. Postopek nato ponovimo še na MR- in po potrebi še na  PET  CT-simulatorju  (16).  Pri  pripravi obsevalnega  načrta  moramo  upoštevati gibanje srca, ki je posledica dihalnega giba- nja in krčenja srčne mišice, ki pa je pri bol- nikih z VT zmanjšano. Za simulacijo srčnega in pljučnega gibanja med STAR izvedemo načrtovalni,  respiratorno  koreliran  štiri - dimenzionalni CT s kontrastom, ki da podat- ke o položaju tarčnega tkiva v različnih fazah dihalnega cikla. Če je na voljo, pa za dodat- no oceno srčnega gibanja izvedemo še elektro - kardiografski kardialni  CT  (s  kontrastom ali  brez),  ki  nam  da  podatke  o  položaju tarče v različnih fazah srčnega cikla (8, 9). Podatki  iz  elektrokardiografskih  sli- kovnih map in standardnih slikovnih metod se na načrtovalnem CT združijo in vrišejo na posameznih rezinah CT kot skupni tar- čni  volumen  (angl.  gross target volume, GTV),  ki  predstavlja  najverjetnejše  arit- mogeno področje in celotno debelino mio- karda, ki mu pripada (11). Notranji tarčni volumen (angl. internal target volume, ITV) dobimo tako, da GTV razširimo v vse smeri in pri tem upoštevamo najskrajnejše polo- žaje  tarčnega  tkiva  zaradi  gibanja  (8, 9, 11). ITV še dodatno razširimo z enakomer- nim robom (do pet mm), ki izravna more- bitne  napake,  ki  nastanejo  ob  določitvi tarče zaradi negotovosti imobilizacije bol- nika ali natančnosti načrtovalnih sistemov oz. same dostave obsevalne doze ter tako dobimo končni načrtovalni tarčni volumen (angl. planning target volume, PTV) (9, 11). Določitev tarče poteka v sodelovanju med kardiologi, radiologi in specialisti onkolo- gije z radioterapijo. Po določitvi tarče medicinski fizik ali dozimetrist glede na predpisan odmerek 25 Gy v eni frakciji na PTV izdela obsevalni načrt.  Ta  odmerek  je  bil  določen  s  pred - kliničnimi raziskavami, z njim naj bi doseg - li primerljive učinke na miokard kot s kate- trsko  ablacijo,  hkrati  pa  preprečili,  da  bi zdravi  organi  prejeli  prevelik  odmerek sevanja (18, 19). V večini raziskav so upo- rabili omejitev za tarčni volumen, da vsaj 95% PTV prejme 95% predpisanega odmer- ka.  Načrtovanje  SBRT  se  od  klasičnega načrtovanja radioterapije razlikuje v tem, da dovoljuje večjo nehomogenost pri poraz- delitvi odmerka znotraj PTV, predeli PVT, kjer je odmerek sevanja višji kot v sosed- njih predelih (t. i. vroče točke), so zaželeni, padec obsevalnega odmerka zunaj PTV pa je strm. Običajno izbrana radioterapevtska tehnika je ločno intenzitetna modulirana tehnika (angl. volumetric modulated arc the- rapy,  VMAT),  pri  kateri  se  naprava  vrti okoli bolnika, uporablja pa se več obseval- nih  snopov.  S  tem  VMAT  omogoča  zelo dobro porazdelitev obsevalnega odmerka na PTV in hkrati čim manj prizadene okolno tkivo.  Obsevalni  odmerek  pri  VMAT  se dostavi v eni ali več rotacijah (lokih), pri SBRT se uporablja dva do štiri loke. Po potr- ditvi obsevalnega načrta sledi preverjanje kakovosti pospeševalnika in obsevalnega načrta (16, 20). Med stereotaktično radioterapijo – izvedba obsevanja Obsevanje poteka na linearnem pospeše- valniku v enakih pogojih (isti legi in z isti- mi podlagami) kot na CT-simulatorju pri pripravi na obsevanje. Uporabljamo sliko- vno vodeno obsevanje s konično-žarčnim CT, ki ga opravimo pred obsevanjem, po pre- miku bolnika in po zaključenem obsevanju. Postopek  je  neinvaziven,  anestezija  ni potrebna (11, 16). Celoten postopek name- stitve bolnika in izvedbe obsevanja običaj- no traja 30–60 minut (9). Po stereotaktični radioterapiji – sledenje bolnikom Antiaritmični učinek STAR se v večji meri vzpostavi že v prvem tednu, dokončen pa navadno v šestih tednih po terapiji. Učinek 364 Tamara Jarm, Bor Antolič, Ivica Ratoša Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje … mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 364 Učinek radioterapije na miokard Radioterapija ima na tkivo različne učinke, ki jih izkoriščamo predvsem pri zdravljenju bolnikov z rakom, pri katerih povzročimo škodo rakavim celicam. Hkrati radioterapija prizadene tudi zdravo okolno tkivo in pov- zroča  različne  neželene  učinke.  Srce  je veljalo za precej odporen organ na učinke sevanja, a so raziskave pokazale, da obsta- ja  4–16%  relativnega  tveganja  za  razvoj krvno-žilnih  bolezni  ali  večjih  krvno- -žilnih dogodkov za vsak Gy odmerka seva- nja, ki doseže srce. Kljub nevarnostim radio- terapije za srčno tkivo nam STAR omogoča 365Med Razgl. 2023; 62 (3): se kaže kot manjše breme prekatnih aritmij, manjša potreba po uporabi antiaritmičnih zdravil in izboljšana kakovost življenja bol- nika. Po izvedenem postopku STAR so bol- niki dodatno spremljani z namenom dolo- čitve učinkovitosti in varnosti zdravljenja, postopek spremljanja pa se razlikuje med ustanovami in vključuje klinične preglede, spremljanje izsledkov ICD, izvajanje EKG in CT prsnega koša ter spremljanje z zdravjem povezane kakovosti življenja (9). Celoten postopek pred in med stereo- taktično radioterapijo in po njej je prikazan na sliki 2. 1. Določanje aritmogenega področja. 2. Priprava na obsevanje. 3. Izvedba obsevanja. 4. Sledenje bolniku. Slika 2. Postopek identifikacije aritmogenega področja prekatne tahikardije in izvedba stereotaktične radio- terapije aritmij. 1. Določanje aritmogenega področja. Pri tem uporabljamo različne anatomske slikovne metode in elektro - fiziološko mapiranje srca. Na sliki je (od zgoraj navzdol) prikazana MR srca, izsek iz EKG in elektrofiziološka mapa srca. 2. Priprava na obsevanje. Za določitev načrtovalnega tarčnega volumna moramo upoštevati gibanje srca, zato izvedemo respiratorno koreliran štiridimenzionalni CT in elektrokardiografski kardialni CT, če je na voljo. Nato se izdela obsevalni načrt, predpisana doza je enkrat 25 Gy. Na sliki je zgoraj prikazan 17-seg- mentni model srca Ameriškega združenja za srce, ki se uporablja za standardizirano združevanje infor- macij o položaju tarčnega tkiva, pridobljenih z različnimi metodami, na sliki spodaj pa je prikazana slika načrtovalnega CT. 3. Izvedba obsevanja. Obsevanje poteka na linearnem pospeševalniku, postopek je neinvaziven in običajno traja 30–60 min. Na sliki zgoraj je prikazana razporeditev odmerka v obsevalnem načrtu, na sliki spo- daj pa je prikazan linearni pospeševalnik. 4. Sledenje bolniku. Po stereotaktični radioterapiji so bolniki dodatno spremljani klinično in z dodatnimi preiskavami, kot so spremljanje meritev vsaditvenega kardioverter defibrilatorja (angl. implantable cardioverter-defibrillator, ICD), izvaja se EKG in CT prsnega koša. Na sliki so vidni izsledki ICD-naprave o zaznanih epizodah prekatne tahikardije in dovedenih šokih. mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 365 izkoriščanje učinkov radioterapije na mio- kard za klinično korist (21). Vplivi radioterapije na celice V onkologiji je bil široko raziskovan vpliv ionizirajočega  sevanja  na  diferencirajoče rakave celice. Prepoznani  so bili  različni odzivi rakavih celic na radioterapijo, kot so apoptoza, nekroza, mitotska katastrofa, celi- čna senescenca in avtofagija (10). Mitotska katastrofa je mehanizem celične smrti ob nenormalni mitozi, lahko se pojavi ob izpo- stavitvi  celic  različnim  stresorjem  in  je pogost mehanizem celične smrti v rakavih celicah  pri  onkološkem  zdravljenju  (22). Celična senescenca pa je trajna zaustavitev celičnega cikla zaradi delovanja različnih stresorjev, te celice lahko začnejo izločati visoke količine citokinov, rastnih dejavnikov, proteaz in drugih molekul, kar imenujemo s senescenco povezan sekretorni  fenotip. Obsevalni  odmerki,  ki  se  uporabljajo  pri SBRT, uničijo tudi endotelijske celice, kar lahko vodi  tudi  v nezadostno prekrvitev, ishemijo in sekundarno celično smrt, posle- dično pa tudi v povečanje imunskega odzi- va (10, 23). Aritmogeno področje pri STAR so zrele diferencirane celice, kar bi lahko povzroči- lo drugačen odziv na sevanje kot pri raka- vih celicah (10). Radioterapija in srčno-žilne bolezni Pri bolnikih z  rakom, zdravljenih s  stan- dardno  frakcionirano  radioterapijo,  pri čemer so bile z radioterapijo hkrati priza- dete tudi različne srčne strukture (predvsem pri obsevanju tumorjev prsnega koša, npr. raka dojk ali pljuč),  so bili vidni  različni zgodnji in pozni neželeni učinki delovanja radioterapije na miokard, ki jih s skupnim imenom  imenujemo  z  radioterapijo  pov- zročena srčno-žilna obolenja (angl. radiation induced cardiovascular disease, RICD) (10, 21). RICD so posledica različnih mehanizmov, kot  so  poškodbe  endotelija,  oksidativni stres, okvarjena funkcija mitohondrijev in miokardna  fibroza  (10). Na  obsevanje  so občutljive vse srčne strukture. Pojav RICD po  obsevanju  je  povezan  s  povprečnim odmerkom sevanja, ki ga prejme srce v celo- ti,  ter  z  absorbiranim  odmerkom,  ki  ga prejmejo posamezne  srčne  strukture. Na verjetnost  za  pojav  RICD  vplivajo  tudi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni, povezani z dednostjo ali z življenjskim slo- gom bolnika  (npr.  kajenje,  povišan krvni tlak, sladkorna bolezen). Dober pokazatelj tveganja za razvoj RICD je ocena kalcifikacij koronarnih arterij, saj je povezana z atero- sklerotično obremenjenostjo bolnika. Kot pri večini bolezni je ključno pravočasno pre- poznati prizadetost srca, še pred pojavom kliničnih simptomov, kar nam omogočajo različne diagnostične metode (EKG, MR in CT srca) (21). Pri SBRT lahko za razliko od standard- ne  radioterapije  z  izsevanim obsevalnim snopom  zelo  natančno  dosežemo  tarčno tkivo,  hkrati  pa  odmerek  sevanja  v  vse smeri zelo hitro upade, kar zmanjša priza- detost  okolnih  srčnih  in  drugih  struktur v bližini tarčnega tkiva. To nam omogoča, da izkoristimo učinek STAR na srčno tkivo za ustavitev  prevajanja  depolarizacije,  ki povzroča VT, a hkrati omejimo toksičen uči- nek na okolne srčne strukture (13). Vplivi stereotaktične radioterapije na miokard Antiaritmični  učinek  STAR  še  ni  dobro poznan.  Za  glavni mehanizem  delovanja STAR velja nastanek fibroze, ki se pojavi več mesecev po zdravljenju in ustvari blokado prevajanja depolarizacije po miokardu (13). Pojav  blokade  prevodne  poti  po  radio - terapiji so dokazale tudi različne predkli- nične  raziskave  (18, 19, 24).  K  nastanku fibroze  po  radioterapiji  prispeva  lokalno izločanje transformirajočega rastnega dejav - nika beta 1 (angl. transforming growth fac- tor beta 1, TGF-β1), ki omogoči proliferacijo miofibroblastov,  ki  izločajo  kolagen  in ekstracelularni matriks. Poleg  fibroze pa 366 Tamara Jarm, Bor Antolič, Ivica Ratoša Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje … mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 366 k nastanku blokade prevodne poti prispe- vajo tudi vakuolarna degeneracija, jedrne atipije, nekroza, motnje v presledkovnih sti- kih, infiltracija imunskih celic in mikrova- skularne krvavitve (25). Nastanek fibroze pa ne pojasni akutnega zmanjšanja VT-epizod, ki se pojavi že nekaj dni po STAR  (13). Opaženi  akutni učinki STAR na miokard v predkliničnih in klini- čnih  raziskavah  so  nekroza  in  apoptoza, poškodbe  žilja,  kapilarna  tromboza  in poškodbe mitohondrijev (10, 13). Raziskave na živalih so dokazale tudi večje izražanje natrijevih kanalčkov NaV1.5 in koneksina Cx34 ter aktivacijo signalne poti Notch, kar lahko  pojasni  takojšno  elektrofiziološko spremembo v prevajanju (26, 27). Pri  raziskovanju  mehanizma  učinko- vanja radioterapije na srce so pomembne histološke  preiskave  miokardnega  tkiva bolnikov, ki so prejeli STAR. Kiani in sode- lavci so poročali o izsledkih prvega histo- patološkega  pregleda  eksplantiranih  src štirih bolnikov z neishemično kardiomio- patijo,  ki  so  bili  v  preteklosti  zdravljeni s STAR in so kasneje prejeli srčni presadek. Čas od prejema STAR do eksplantacije je bil 12–250 dni, izsledki proučevanj vseh štirih vzorcev pa so kazali na celične poškodbe, smrt  in  fibrozo.  Makroskopski  pregled tkiva  je  prikazal  nepravilna  porjavela področja endokarda z mehkim osrednjim območjem, obdana s krvavitvami in mio- kardno fibrozo. Pri histološkem pregledu obsevanih področij miokarda je bila vidna izguba celic miokarda, krvavitve, nekroza in intersticijski edem. V miokardu, ki je bil obsevan  samo  12  dni  pred  eksplantacijo srca,  je  bila  vidna  samo  subendokardna fibroza  brez  osrednjega  utekočinjenja, v ostalih treh vzorcih pa je bila že prisot- na gosta fibroza. V treh od štirih vzorcev je bila vidna fibroza žilja in reaktivne endo- telijske celice. Preiskava obsevanega mio- karda  z  elektronskim  mikroskopom  je razkrila degenerativne spremembe v celicah miokarda (izguba kontraktilnih elementov, edematozni mitohondriji  in spremenjena področja interkalarnih diskov) (28). Kautzner in  sodelavci  pa  so  poročali  o  rezultatih histološkega  pregleda  vzorcev  miokarda treh bolnikov, ki so umrli tri, šest in devet mesecev po STAR. V vzorcu bolnika, ki je umrl po treh mesecih, je bila dokazana pri- sotnost kaspaze-3, ki deluje kot označeva- lec apoptoze. V vzorcu bolnika, ki je umrl po šestih mesecih, so bile vidne fibrozne regije, pri bolniku, ki  je umrl po devetih mesecih, pa je bila vidna miokardna bra- zgotina (29). KLINIČNa POROČILa O UPORaBI STEREOTaKTIČNE RaDIOTERaPIJE aRITMIJ Trenutno se STAR uporablja samo kot zad- nja  možnost  zdravljenja  pri  bolnikih z napredovalo boleznijo srca, ki imajo ob nadaljevanju  epizod  VT  zelo  slabo  pro- gnozo. Do sedaj je bila STAR preizkušena le v določenih medicinskih ustanovah po svetu, med  drugim  tudi  na  Onkološkem inštitutu Ljubljana. Pogoj za vključitev bol- nikov v raziskave je večinoma neuspešno zdravljenje z antiaritmičnimi zdravili in vsaj ena katetrska ablacija (ali kontraindikaci- ja za izvedbo katetrske ablacije).Vključeni bolniki so po navadi uvrščeni v razred III ali IV glede na klasifikacijo Newyorškega združenja za srce (New York Heart Asso - ciation, NYHA), ki bolnike razvršča glede na stopnjo srčnega popuščanja; pri tem se upošteva omejitve med telesno dejavnost- jo  (težave  z  dihanjem,  bolečina  v prsih). V skoraj vseh kliničnih preizkusih STAR je na  področje  tarčnega  tkiva  dostavljen odmerek 25 Gy v  eni  frakciji. Uspešnost zdravljenja se spremlja glede na primerja- vo števila ponovitev VT, ICD-šokov in ICD- spodbujanja pred zdravljenjem in po njem. Bolnike v raziskavah se je spremljalo 6–24 mesecev pred izvedbo STAR in 2–54 mese- cev po zdravljenju. Po zdravljenju upošte- vamo t. i. blanking period (6–12 tednov); tj. obdobje, ko dokončni učinki zdravljenja še 367Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 367 niso vidni, saj je glavni antiaritmični uči- nek STAR nastanek fibroze, ki pa se pojavi šele nekaj mesecev po zdravljenju. Neželeni učinki  zdravljenja  se  spremljajo  glede  na Splošni  terminološki  kriterij  za  stranske učinke (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), z zdravjem pove- zana  kakovost  življenja  pa  se  ocenjuje s kratko obliko vprašalnika s 36 vprašanji pri raziskavi zdravstvenih izidov (Medical Outcomes Study 23-item Short Form Health Survey, SF-36) (9). Leta 2015  je Loo  s  sodelavci poročal o prvem bolniku z refraktarno VT, ki je bil leta 2012 zdravljen s STAR. Bolnik je bil 71- -letni moški s koronarno arterijsko bolez- nijo in VT, z zgodovino atrijske fibrilacije ter s kronično obstruktivno pljučno bolez- nijo. Kljub koronarnemu arterijskem obvo- du,  angioplastiki  in  vstavitvi  ICD  so  se napadi VT nadaljevali. Tarčno tkivo se je nahajalo  v  miokardu  levega  ventrikla, s STAR je bilo dostavljenih 25 Gy v eni frak- ciji. Zdravljenje ni imelo akutnih ali poznih zapletov. Pri bolniku je bilo doseženo zmanj- šanje  števila  epizod VT  2–9 mesecev  po STAR ob stalnem prejemanju antiaritmičnih zdravil. Devet mesecev po STAR je bolnik umrl zaradi dihalne odpovedi, kongestivne srčne odpovedi in ponavljajočih se VT (30). Cuculich in sodelavci so leta 2017 poro- čali o prvi sistematsko preiskovani kohor- ti petih bolnikov z visoko rizično refraktarno VT, ki so bili zdravljeni s STAR. Vsi bolni- ki so jemali antiaritmična zdravila in bili že neuspešno zdravljeni s katetrsko ablacijo ali pa so imeli kontraindikacijo za tak način zdravljenja. Po klasifikaciji NYHA so bili uvrščeni v razred III ali IV. Bolniki so bili zdravljeni z enim samim obsevalnim odmer- kom  25  Gy.  Po  šesttedenskem  blanking period obdobju po zdravljenju se je pri njih število  epizod  VT  zmanjšalo  za  99,9%, skupno število ICD-šokov je padlo s 55 pred STAR na 1 po STAR, skupno število epizod antitahikardnega  spodbujanja  pa  s  6557 pred STAR na 3 po STAR. Učinki so bili opa- ženi pri vseh petih bolnikih. Trije bolniki so poročali o utrujenosti po terapiji. En bol- nik je umrl zaradi kapi tri tedne po zdra- vljenju, a preiskava ni pokazala, ali je bila kap povezana s STAR ali s prej obstoječimi zdravstvenimi stanji, ki so povečala njegovo tveganje za kap (11). Cuculich in sodelavci so nato začeli s pro- spektivno raziskavo faze I in II ENCORE-VT. Vključenih je bilo 19 bolnikov, ki so bili prav tako kot v prejšnji raziskavi že neuspešno zdravljeni  z  antiaritmičnimi  zdravili  in s katetrsko ablacijo ali so imeli kontrain- dikacijo za katetrsko ablacijo, po klasifika- ciji NYHA pa so bili uvrščeni v razred III ali IV. Med STAR je bilo dostavljenih 25 Gy sevanja v eni sami frakciji. Od 18 bolnikov jih je 17 preživelo prvih šest mesecev po zdravljenju. Pri 16 bolnikih, ki so imeli VT zdravljeno z ICD, se  je število epizod VT v štirih in pol mesecih po vmesnem šest- tedenskem blanking period obdobju zmanj- šalo za 94%, s skupno 1778 epizod VT pred STAR na 111 epizod VT po STAR. Skupno število ICD-šokov se je zmanjšalo z media- ne vrednosti 4 na 0, število antitahikardnega spodbujanja pa z mediane vrednosti 81 na 3,5. Stranski učinki zdravljenja so bili glede na klasifikacijo CTCAE uvrščeni v razreda I in II; pogosti stranski učinki so bili utru- jenost in hipotenzija, omedlevica, dispneja in slabost. Dva bolnika sta razvila pljučnico, pet bolnikov perikardno efuzijo. Šest bolni- kov je bilo po zdravljenju vsaj enkrat sprejetih v bolnišnico zaradi srčne odpovedi (31). Lee in sodelavci so leta 2021 poročali o  prvi  izkušnji  zdravljenja  VT  s  STAR v Združenem kraljestvu. Vključenih je bilo sedem bolnikov z refraktarno VT, ki so se neuspešno zdravili z antiaritmičnimi zdra- vili in s katetrsko ablacijo ali pa so imeli kontraindikacijo za izvedbo ablacije. Bolniki so bili zdravljeni z enim odmerkom 25 Gy. Dva bolnika sta umrla v štirih tednih po zdravljenju zaradi napredovale srčne odpo- vedi, oba bolnika pa sta bila po klasifikaciji NYHA dodeljena v razred IV. Pri preostalih 368 Tamara Jarm, Bor Antolič, Ivica Ratoša Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje … mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 368 petih bolnikih je bilo ugotovljeno 85-% zni- žanje bremena VT (primerjava šest mese- cev pred zdravljenjem in po njem), število skupnih  ICD-šokov  pa  se  je  zmanjšalo s sedem na nič. Vseh pet bolnikov je lahko zmanjšalo odmerek ali prenehalo z upora- bo antiaritmičnih zdravil. Dva bolnika sta po zdravljenju poročala o občutku utruje- nosti razreda I glede na CTCAE, pri enem bolniku je prišlo do akutnega poslabšanja VT in potrebe po povečanju odmerka antiarit- mičnih zdravil, pri drugem bolniku pa do nadaljevanja VT in potrebe po ponovni kate- trski ablaciji po sedmih tednih. Še en bolnik je umrl devet mesecev po STAR, prav tako zaradi napredovale srčne odpovedi (32). Thosani in sodelavci so leta 2021 poro- čali o kliničnem primeru uporabe STAR pri 73-letnem bolniku z neishemično kardio- miopatijo in ponavljajočimi se VT z izvo- rom v bazalnem intramuralnem septumu. Zaradi verjetnosti, da ne bi uspeli doseči mesta izvora VT, in velike možnosti, da bi prišlo  do  atrioventrikularne  blokade  pre- vodne poti, katetrska ablacija za zdravljenje VT ni bila mogoča. Izvedena je bila STAR, dostavljen odmerek 25 Gy v eni frakciji, pred samo  izvedbo  postopka  pa  je  bil  bolniku vstavljen  srčni  spodbujevalnik  za  resin- hronizacijsko zdravljenje zaradi nevarnosti pojava atrioventrikularne (AV) blokade pre- vodne poti zaradi samega postopka in zara- di nevarnosti ponavljajočih se VT. En dan po terapiji je EKG pokazal ohranjeno AV- -prevajanje in nespremenjen interval PR. Štiri tedne po postopku je bilo AV-prevajanje še vedno nespremenjeno brez novih epizod obstojne  VT.  Nato  je  bolnik  umrl  zaradi nepričakovanega napredka multiplega mie- loma. STAR torej ni povzročila očitnih spre- memb na področju Hisovega snopa (33). Levis in sodelavci so leta 2022 poročali o primeru 73-letnega bolnika z napredujo- čo srčno odpovedjo, povečanim levim atri- jem  in  refraktarno  VT,  ki  je  bil  uspešno zdravljen  s  STAR  kljub  umetni  mitralni zaklopki, ICD in kontrakcijski modulacijski napravi. Zdravljenje je potekalo z odmerkom 25 Gy, dostavljenim v eni frakciji. Po tera- piji je bil bolnik pregledan po enem mese- cu in nato na tri do štiri mesece naslednji dve  leti.  Kljub  šibkemu  zdravstvenemu stanju bolnika ni bilo zaznanih več nobe- nih epizod VT, prav tako je bolnik lahko pre- jemal  znižan  odmerek  antiaritmičnih zdravil. Zaznanih ni bilo nobenih toksičnih učinkov na  srčne  strukture. K  zelo dobri učinkovitosti zdravljenja naj bi prispevala natančna dozimetrična analiza obsevalne- ga načrta (34). Obvladovanje  ES  je  zahtevno  in  ima pogosto slab izid. Ninni in sodelavci so leta 2022 izpeljali raziskavo s 17 bolniki z ES iz epizod VT. Pet bolnikov je imelo ES z neneh- nimi  VT,  to  so  ponavljajoče  se  epizode obstojnih VT, ki trajajo več ur in se pona- vljajo kljub ukrepanju. Pri teh bolnikih je pri- šlo do ponovitve epizod VT v enem do sed- mih tednih po zdravljenju s STAR. Ostalih 12 bolnikov je imelo nižje breme VT, in sicer 4–17 epizod VT na dan sprejema zaradi ES. Pri sedmih od teh 12 bolnikov je prišlo do ponovitve VT v prvih šestih tednih po STAR. Breme VT pri vseh bolnikih se je v enem letu zmanjšalo za povprečno 91% (35). Van der Ree in sodelavci so v letu 2023 objavili poročilo o prvi zaključeni raziska- vi uporabe STAR v Evropi. Vključenih je bilo šest bolnikov moškega spola z refraktarno VT, ki so bili, tako kot bolniki v drugih razi- skavah, v preteklosti neuspešno zdravljeni z  antiaritmičnimi  zdravili  in  s  katetrsko ablacijo ali pa so imeli kontraindikacijo za izvedbo ablacije. Trije bolniki so bili po kla- sifikaciji NYHA uvrščeni v razred II, trije pa v  razred  III. Med STAR  je bilo dosta- vljenih  25  Gy  sevanja  v  enem  samem odmerku. Dva bolnika sta umrla sedem in 11 mesecev po zdravljenju zaradi vzrokov, ki niso bili povezani s srčnimi težavami, pri nobenem od teh bolnikov se epizode VT po STAR niso ponovile. Pri bolnikih je bilo ugo- tovljeno 88-% zmanjšanje vseh epizod VT, s povprečno 68 epizod pred zdravljenjem na 369Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 369 povprečno  9  epizod  po  zdravljenju  (pri- merjava 12 mesecev pred zdravljenjem in po njem oz. prilagojeno za bolnika, ki sta med raziskavo umrla). Pri petih bolnikih so se epizode VT po zdravljenju ponovile. Pri treh od šestih bolnikov se je potreba po vsaj enem izmed antiaritmičnih zdravil zmanj- šala za 50% odmerka. Po zdravljenju so trije bolniki poročali o utrujenosti, en bolnik je imel  epizodo  asimptomatske  prehodne miokardne  okvare  v  nekaj  urah  po  zdra- vljenju,  pri  drugem  bolniku  je  prišlo  do asimptomatskega  perikardialnega  izliva 24 ur po zdravljenju in do pljučnice 56 in 97 dni po zdravljenju. Še en bolnik je imel pljučnico  211  dni  po  zdravljenju,  eden izmed bolnikov pa je imel nekaj dni pred smrtjo strdek v srcu (36). PREDNOSTI IN OMEJITvE STEREOTaKTIČNE RaDIOTERaPIJE aRITMIJ Povzetek učinkovitosti stereotaktične radioterapije pri zdravljenju prekatne tahikardije in primerjava z drugimi metodami zdravljenja Katetrska  ablacija  je  ključen  način  zdra- vljenja VT pri bolnikih s strukturno srčno boleznijo, navadno je kombinirana z upo- rabo  antiaritmičnih  zdravil  in/ali  z  vsta- vitvijo ICD. Kot že omenjeno, lahko sama izvedba katetrske ablacije prinaša številna tveganja, v primeru slabe dostopnosti arit- mogenega področja pa ni mogoča (5, 12). V primerjavi s katetrsko ablacijo je STAR neinvazivna metoda, zato imamo manjšo 370 Tamara Jarm, Bor Antolič, Ivica Ratoša Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje … Š te v il o či n sk ih v a lo v i n š te v il o d n i z v ro či n sk im i v a lo v i v ro 0 10 20 60 30 70 40 80 50 90 100 Pred zdravljenjem Vmesno obdobje Po zdravljenju Cuculich 2017 Robinson 2018 Lee 2021 Van der Ree 2023 Slika 3. Relativno število epizod ventrikularne tahikardije (VT), izraženo v odstotkih pred zdravljenjem s ste- reotaktično radioterapijo prekatnih aritmij in po njem. Epizode je zaznal vsaditveni kardioverter defibri- lator. Število VT je bilo spremljano v istem časovnem razmiku pred zdravljenjem in po njem (npr. pred 12 meseci in po 12 mesecih). Vmesno obdobje se navezuje na obdobje šestih tednov po zdravljenju (t. i. blanking period), podatki VT-epizod v tem času so bili navedeni samo v raziskavah Cuculicha in Robinsona, v drugih dveh razi- skavah je privzeto enako število VT-epizod kot po zdravljenju. mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 370 verjetnost zapletov med postopkom, izvor aritmije pa lahko cilja tudi pri slabši dostop- nosti  področja  (9, 37).  V  raziskavah  kaže dobro učinkovitost in nizko toksičnost, sam postopek bolniki kljub številnim pridruže- nim boleznim dobro prenašajo (11, 31, 32, 36). Učinkovitost  STAR,  povzeta  iz  štirih raziskav, je prikazana na sliki 3. Ponovitve prekatne tahikardije po stereotaktični radioterapiji Čeprav je bila STAR v različnih raziskavah dokazana kot učinkovita metoda zdravlje- nja refraktarne VT, pri nekaterih bolnikih pride  do  ponovitve  aritmij –  te  se  lahko spontano razrešijo, izhajajo iz prvotno že abliranega aritmogenega področja ali pa so posledica drugega aritmogenega področja. Lahko se tudi uspešno zdravijo z uporabo antiaritmičnih zdravil, ki prvotno niso bila uspešna (38). Siklody in sodelavci poročajo o dveh pri- merih uspešne reablacije pri bolnikih, ki sta bila v preteklosti že neuspešno zdravljena s STAR z odmerkom 20 Gy. Pri prvem bol- niku se je breme VT po prvem zdravljenju s STAR zmanjšalo za 60%, VT pa je izha- jala iz novega področja lateralno od prvot- nega,  na  robu  prejšnjega  obsevanega tarčnega tkiva. Bolnik je bil ponovno zdra- vljen s STAR z odmerkom 20 Gy na novem področju izvora VT, kar je ponovno vodilo v zmanjšanje bremena VT. Pri drugem bol- niku se je breme VT po prvi STAR najprej zmanjšalo za 95%, po šestih mesecih pa je prišlo do ponovitve VT, ki je izhajala iz dru- gega področja kot prvotne VT; sledilo je 16 mesecev brez aritmij in nato ES, katerega VT so izhajale iz mesta, primerljivega izvo- ru prvotnih VT. Sekundarna radioterapija z 22,5 Gy je bila usmerjena na prvotno že obsevano področje in je spet vodila v odsot- nost VT v prvih šestih mesecih. Pri nobe- nem bolniku ni bilo zaznane toksičnosti. Ponovitev VT po prvi STAR bi lahko bila posledica obsevanja premajhnega volum- na aritmogenega področja VT ali uporabe nezadostnega odmerka sevanja (39). Razprava o omejitvah stereotaktične radioterapije pri zdravljenju prekatne tahikardije in usmeritve za prihodnje raziskave Omejitve dosedanjih raziskav Dosedanje raziskave, ki opisujejo uporabo STAR,  so  večinoma  omejene  na  en  sam medicinski center, imajo stroga vključitvena merila,  posledično  majhno  število  pre- iskovancev, bolnikov pa ne spremljajo dol- goročno  (36).  Zaradi  naštetih  dejavnikov obstajajo  še  mnoga  vprašanja  o  samem postopku zdravljenja ter dolgoročni učin- kovitosti in varnosti. Treba je oblikovati standardiziran pro- tokol  natančne  določitve  aritmogenega področja, pri tem pa so prisotne tehnične težave, saj vsi medicinski centri niso oprem- ljeni z ustrezno opremo za pridobivanje slik, mapiranje srca in primerno dostavo pred- pisanega  odmerka  sevanja  na  linearnem pospeševalniku.  Prav  tako  še  vedno  ne poznamo optimalnega odmerka sevanja – v večini dosedanjih raziskav so uporabili odmerek  25  Gy,  izsevan  v  eni  frakciji, čeprav ni znano, ali bi bili za večjo učin- kovitost potrebni višji odmerki in kakšna bi bila njihova toksičnost. Dolgoročna učin- kovitost in toksičnost STAR je prav tako še vedno neznanka. Izvedba STAR je, kot že omenjeno,  omejena  na  ranljivo  skupino bolnikov, ki imajo številne pridružene bole- zni in slabo prognozo, kar lahko vpliva na učinkovitost in pojavnost neželenih učin- kov zdravljenja. Npr. veliko bolnikov ima napredovalo srčno popuščanje, kar  lahko vodi  v  oblikovanje  novih  aritmogenih področij in ponoven pojav VT. Pričakovano je smrtnost v taki skupini preiskovancev visoka (kar 20–50%; ni znano, ali jo STAR izboljša), kar tudi onemogoča dolgoročno spremljanje izida zdravljenja (9, 36, 40). 371Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 371 Usmeritve za prihodnje raziskave Potrebna  je  izvedba  nadaljnjih  raziskav z večjim številom bolnikov in dolgotrajnim spremljanjem njihovega izida. Morda bi bilo smiselno uporabiti širša vključitvena meri- la.  Zaželene  bi  bile  tudi  randomizirane raziskave, ki neposredno primerjajo uporabo STAR in katetrske ablacije (9, 36). Trenutno  potekata  dve  klinični  razi- skavi na temo STAR. Leta 2021 se je zače- la klinična raziskava NCT04065802, ki je vključila 20 preiskovancev, ki se jim bo sle- dilo  še  šest mesecev po zdravljenju  (41). Leta 2022 pa se je začela klinična raziska- va  NCT05258422  faze  II,  ki  predvideva vključitev devetih bolnikov in bo preizku- šala uporabo odmerka 20 Gy v eni frakciji (za razliko od dosedanjih raziskav, ki so pre- izkušale  uporabo  odmerka  25  Gy),  pre- iskovance pa se bo spremljalo pet  let po izvedbi zdravljenja (42). Na evropski ravni se je leta 2021 začel projekt  STOPSTORM,  ki  ga  financira Evropska unija, njegov namen pa je klini- čno potrditi STAR za zdravljenje refraktar- ne  VT.  Med  projektom  se  bodo  podatki preteklih  raziskav  zbrali  v  potrditveno kohortno raziskavo, standardizirali se bodo postopki  zbiranja  podatkov  pred  samim postopkom in po njem, določili se bodo pro- tokoli  za  določanje  tarčnega  tkiva  zdra- vljenja in odmerki ter podale usmeritve za izbiro  bolnikov.  Na  tak  način  bo  lahko metoda STAR napredovala v pozno fazo kli- ničnega preskušanja (43). ZaKLJUČKI STAR je obetavna metoda zdravljenja za bol- nike z refraktarno VT, ki je za zdaj omeje- na na zdravljenje ranljivih bolnikov, ki so že izčrpali druge možnosti zdravljenja. Za zdaj  obstaja  še  več  neznank  v  povezavi z mehanizmom  delovanja  in  dolgoročno učinkovitostjo ter varnostjo te metode. 372 Tamara Jarm, Bor Antolič, Ivica Ratoša Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje … mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 372 LITERaTURa 1. Harris P, Lysitsas D. Ventricular arrhythmias and sudden cardiac death. BJA Educ. 2016 Jul; 16 (7): 221–9. 2. Buttner R, Burns E. Ventricular tachycardia – monomorphic VT [internet]. [place unknown] c2023 LITFL; 2023 [citirano 2023 Feb 16]. Dosegljivo na: https://litfl.com/ventricular-tachycardia-monomorphic-ecg-library/ 3. Aldawoodi NN, Berman JM. Ventricular tachyarrhythmias [internet]. In: Fleisher LA, Roizen MF, eds. Essence of anesthesia practice. 3rd ed. Elsevier Inc.; 2010 [citirano 2023 May 2]. p. 379. Dosegljivo na: https://www.sci- encedirect.com/science/article/pii/B9781437717204003320 4. Klabunde RE: Reentry [internet]. Indianapolis: Richard E. Klabunde; 2022 [citirano 2023 Feb 16]. Dosegljivo na: https://www.cvphysiology.com/Arrhythmias/A008c 5. Aliot EM, Stevenson WG, Almendral-Garrote JM, et al. EHRA/HRS expert consensus on catheter ablation of ventricular arrhythmias: developed in a partnership with the European Heart Rhythm Association (EHRA), a Registered Branch of the European Society of Cardiology (ESC), and the Heart Rhythm Society (HRS); in collaboration with the American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA). Heart Rhythm. 2009 Jun; 6 (6): 886–933. 6. Srinivasan NT, Schilling RJ. Sudden cardiac death and arrhythmias. Arrhythm Electrophysiol Rev. 2018 Jun; 7 (2): 111–7. 7. Eifling M, Razavi M, Massumi A. The evaluation and management of electrical storm. Tex Heart Inst J. 2011; 38 (2): 111–21. 8. Siedow M, Brownstein J, Prasad RN, et al. Cardiac radioablation in the treatment of ventricular tachycardia. Clin Transl Radiat Oncol. 2021 Feb; 31: 71–9. 9. Chalkia M, Kouloulias V, Tousoulis D, et al. Stereotactic arrhythmia radioablation as a novel treatment approach for cardiac arrhythmias: Facts and limitations. Biomedicines. 2021 Oct; 9 (10): 1461. 10. Whitaker J, Zei PC, Ahmad S, et al. The effect of ionizing radiation through cardiac stereotactic body radiation therapy on myocardial tissue for refractory ventricular arrhythmias: A review. Front Cardiovasc Med. 2022; 9: 989886. 11. Cuculich PS, Schill MR, Kashani R, et al. Noninvasive cardiac radiation for ablation of ventricular tachycardia. N Engl J Med. 2017 Dec; 377 (24): 2325–36. 12. Peichl P, Wichterle D, Pavlu L, et al. Complications of catheter ablation of ventricular tachycardia: A single- center experience. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014 Aug; 7 (4): 684–90. 13. Jumeau R, Ozsahin M, Schwitter J, et al. Stereotactic radiotherapy for the management of refractory ventricular tachycardia: Promise and future directions. Front Cardiovasc Med. 2020; 7: 108. 14. Volpato G, Compagnucci P, Cipolletta L, et al. Safety and efficacy of stereotactic arrhythmia radioablation for the treatment of ventricular tachycardia: A systematic review. Front Cardiovasc Med. 2022; 9: 870001. 15. Ratoša I. Uvod, zgodovina in prihodnost stereotaktičnega obsevanja. In: Stereotaktično obsevanje: novi izzivi zdravljenja v radioterapiji. Strokovno srečanje Združenja za radioterapijo in onkologijo, Slovensko zdravniško društvo; 2020 Nov 27; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD; 2020. p. 1–3. 16. Ratoša I, Zobec Logar HB, But-Hadžić Jet al. Stereotaktično obsevanje: novi izzivi zdravljenja v radioterapiji. Strokovno srečanje Združenja za radioterapijo in onkologijo, Slovensko zdravniško društvo; 2020 Nov 27; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD; 2020. 17. Ratoša I, Stanič K, Ovčariček T, et al. Oligometastatski rak. Onkologija. 2022 Dec. 26 (2): 22–8. 18. Sharma A, Wong D, Weidlich G, et al. Noninvasive stereotactic radiosurgery (CyberHeart) for creation of ablation lesions in the atrium. Heart Rhythm. 2010 Jun; 7 (6): 802–10. 19. Lehmann HI, Graeff C, Simoniello P, et al. Feasibility study on cardiac arrhythmia ablation using high-energy heavy ion beams. Sci Rep. 2016 Dec 20; 6: 38895. 20. But-Hadžić J. Obsevanje vretenc s stereotaktično radiokirurgijo. In: Stereotaktično obsevanje: novi izzivi zdravljenja v radioterapiji. Strokovno srečanje Združenja za radioterapijo in onkologijo, Slovensko zdravniško društvo; 2020 Nov 27; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Združenje za radioterapijo in onkologijo SZD; 2020. p. 23–6. 21. Bergom C, Bradley JA, Ng AK, et al. Past, present, and future of radiation-induced cardiotoxicity: Refinements in targeting, surveillance, and risk stratification. JACC CardioOncol. 2021 Sep; 3 (3): 343–59. 22. Galluzzi L, Vitale I, Michels J, et al. Systems biology of cisplatin resistance: Past, present and future. Cell Death Dis. 2014 May; 5 (5): e1257. 23. Campisi J, d’Adda di Fagagna F. Cellular senescence: When bad things happen to good cells. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Sep; 8 (9): 729–40. 373Med Razgl. 2023; 62 (3): mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 373 24. Lehmann HI, Deisher AJ, Takami M, et al. External arrhythmia ablation using photon beams: Ablation of the atrioventricular junction in an intact animal model. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017 Apr; 10 (4): e004304. 25. Zhang DM, Szymanski J, Bergom C, et al. Leveraging radiobiology for arrhythmia management: A new treatment paradigm? Clin Oncol (R Coll Radiol). 2021 Nov; 33 (11): 723–34. 26. Antolič B, Ratoša I. Stereotaktična radioterapija za zdravljenje refraktarnih prekatnih tahikardij. In: Slovenska aritmologija 2022. Združenje kardiologov Slovenije; 2022 Oct 21–22; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Združenje kardiologov Slovenije; 2022. p. 87–88. 27. Zhang DM, Navara R, Yin T, et al. Cardiac radiotherapy induces electrical conduction reprogramming in the absence of transmural fibrosis. Nat Commun. 2021 Sep 24; 12 (1): 5558. 28. Kiani S, Kutob L, Schneider F, et al. Histopathologic and ultrastructural findings in human myocardium after stereotactic body radiation therapy for recalcitrant ventricular tachycardia. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2020 Nov; 13 (11): e008753. 29. Kautzner J, Jedlickova K, Sramko M, et al. Radiation-induced changes in ventricular myocardium after stereotactic body radiotherapy for recurrent ventricular tachycardia. JACC Clin Electrophysiol. 2021 Dec; 7 (12): 1487–92. 30. Loo BW, Soltys SG, Wang L, et al. Stereotactic ablative radiotherapy for the treatment of refractory cardiac ventricular arrhythmia. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015 Jun; 8 (3): 748–50. 31. Robinson CG, Samson PP, Moore KMS, et al. Phase I/II trial of electrophysiology-guided noninvasive cardiac radioablation for ventricular tachycardia. Circulation. 2019 Jan; 139 (3): 313–21. 32. Lee J, Bates M, Shepherd E, et al. Cardiac stereotactic ablative radiotherapy for control of refractory ventricular tachycardia: initial UK multicentre experience. Open Heart. 2021 Nov; 8 (2): e001770. 33. Thosani A, Trombetta M, Shaw G, et al. Stereotactic arrhythmia radioablation for intramural basal septal ventricular tachycardia originating near the His bundle. HearRhythm Case Rep. 2021 Jan; 7 (4): 246–50. 34. Levis M, Dusi V, Magnano M, et al. A case report of long-term successful stereotactic arrhythmia radioablation in a cardiac contractility modulation device carrier with giant left atrium, including a detailed dosimetric analysis. Front Cardiovasc Med. 2022; 9: 934686. 35. Ninni S, Gallot-Lavallée T, Klein C, et al. Stereotactic radioablation for ventricular tachycardia in the setting of electrical storm. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022 Sep; 15 (9): e010955. 36. van der Ree MH, Dieleman EMT, Visser J, et al. Non-invasive stereotactic arrhythmia radiotherapy for ventricular tachycardia: results of the prospective STARNL-1 trial. Europace. 2023 Mar; 25 (3): 1015–24. 37. Molon G, Giaj-Levra N, Costa A, et al. Stereotactic ablative radiotherapy in patients with refractory ventricular tachyarrhythmia. Eur Heart J Suppl. 2022 May; 24 (C): C248–53. 38. Herrera Siklody C, Jumeau R, Ozsahin M, et al. Causes of recurrences after stereotactic radio-ablation for refractory ventricular tachycardia. Eur Heart J. 2020 Nov; 41 (2): ehaa946.0762. 39. Herrera Siklody C, Pruvot E, Pascale P, et al. Refractory ventricular tachycardia treated by a second session of stereotactic arrhythmia radioablation. Clin Transl Radiat Oncol. 2022 Aug; 37: 89–93. 40. Shangguan W, Xu G, Wang X, et al. Stereotactic radiotherapy: An alternative option for refractory ventricular tachycardia to drug and ablation therapy. J Clin Med. 2022 Jun; 11 (12): 3549. 41. ClinicalTrials.gov: Stereotactic arrhythmia radioablation for ventricular tachycardia management [internet]. U.S. National Library of Medicine; 2019 [citirano 2023 Mar 14]. Dosegljivo na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04065802 42. ClinicalTrials.gov: Stereotactic arrhythmia radioablation for ventricular tachycardia (StAR-VT) (StAR-VT) [internet]. U.S. National Library of Medicine; 2022 [citirano 2023 Mar 14]. Dosegljivo na: https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT05258422 43. Cordis, European Commission: A prospective European validation cohort for stereotactic therapy of re-entrant tachycardia [internet]. Cordis, European Commission; 2021 [citirano 2023 Mar 14]. Dosegljivo na: https://cordis.europa.eu/project/id/945119 Prispelo 7. 4. 2023 374 Tamara Jarm, Bor Antolič, Ivica Ratoša Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje … mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 374