496 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3420 Avtorske pravice (c) 2023 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Obravnava endometrioze v pomenopavznem obdobju Endometriosis management after menopause Urška Belak Magdalenić,1 Helena Ban Frangež,2,3 Sara Korošec2 Izvleček Endometrioza je bolezen, ki lahko prizadene 2–5 % vseh žensk v pomenopavznem obdobju. Gre za bolezen, pri kateri se endometrijske žleze in stroma nahajajo zunaj maternice. O pomenopavzni endometriozi je zaenkrat v literaturi še malo znanih podatkov. V sklopu diagnosticiranja je v tem obdobju v ospredju predvsem skrb, da gre morda za maligno bolezen. Poročila v literaturi opisujejo ponovitev endometrioze v pomenopavznem obdobju kot tudi nastanek endometrioze »de novo«. Zdravljenje izbire simptomatske endometrioze v pomenopavzi je kirurško z odstranitvijo vsega vidnega endome- triotičnega tkiva zaradi višjega tveganja za ponovitev bolezni in preobrat v maligno bolezen. Hormonsko zdravljenje po menopavzi (MHZ) se pogosto uporablja za lajšanje simptomov in preprečevanje izgube kostne mase. Obstajajo raziskave, ki dokazujejo, da MHZ lahko ponovno aktivira endometriotična žarišča in celo spodbuja maligno preoblikovanje žarišč pri ženskah z anamnezo endometrioze. Glede na ne povsem razjasnjena tveganja MHZ pri tovrstnih bolnicah se svetuje dodatna previdnost. Abstract Endometriosis is a disease that can affect 2-5% of all postmenopausal women. It is a disease in which the glands and stro- ma of the uterus are located outside the maternity area. To date, little is known in the literature about endometriosis in menopausal women. Diagnostic concerns currently relate mainly to concerns about possible malignancy. Reports in the literature describe the recurrence of endometriosis in the postmenopausal period as well as the occurrence of endome- triosis de novo. The treatment of choice for symptomatic endometriosis in menopause is the surgical removal of all visible endometriotic tissue, as the risk of recurrence and conversion to malignancy is relatively high. Postmenopausal hormone therapy (MHT) is often used to relieve postmenopausal symptoms and prevent bone loss. There are studies showing that MHZ can reactivate endometriotic foci and even promote malignant transformation of foci in women with a history of endometriosis. Considering the risks of MHZ in patients, which are not fully known, special caution should be exercised with this therapy. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Ginekološko - porodniški oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Celje, Slovenija 2 Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Sara Korošec, e: sara_korosec@hotmail.com Ključne besede: endometrioza; menopavza; maligna transformacija; estrogen; menopavzno hormonsko zdravljenje Key words: endometriosis; menopause; malignant transformation; oestrogen; menopausal hormone therapy Prispelo / Received: 11. 1. 2023 | Sprejeto / Accepted: 5. 9. 2023 Citirajte kot/Cite as: Belak Magdalenić U, Ban Frangež H, Korošec S. Obravnava endometrioze v pomenopavznem obdobju. Zdrav Vestn. 2023;92(11–12):496–503. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3420 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3420 doi 11.1.2023 date-received 5.9.2023 date-accepted Obstetrics, gynaecology, andrology, reproduc- tion, sexuality Porodništvo, ginekologija, andrologija, reproduk- cija, spolnost discipline Professional article Strokovni članek article-type Endometriosis management after menopause Obravnava endometrioze v pomenopavznem obdobju article-title Endometriosis management after menopause Obravnava endometrioze v pomenopavznem obdobju alt-title endometriosis, menopause, malignant trans- formation, oestrogen, menopausal hormone therapy endometrioza, menopavza, maligna transformaci- ja, estrogen, menopavzno hormonsko zdravljenje kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2023 92 11 12 496 503 name surname aff email Sara Korošec 2 sara_korosec@hotmail.com name surname aff Urška Belak Magdalenić 1 Helena Ban Frangež 2,3 eng slo aff-id Department for Gynecology and Obstetrics, Celje General Hospital, Celje, Slovenia Ginekološko - porodniški oddelek, Splošna bolnišnica Celje, Celje, Slovenija 1 Department of reproductive medicine, Division of Gynaecology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 497 STROKOVNI ČLANEK Obravnava endometrioze v pomenopavznem obdobju 1 Uvod Dolga leta je veljalo prepričanje, da je endometrioza bolezen, ki prizadene le ženske v rodni dobi. Edgar Hay- don je leta 1942 poročal o prvem primeru endometrioze v pomenopavznem obdobju pri 78-letni bolnici (1). Endometrioza je pojav tkiva s histološkimi in funk- cionalnimi značilnostmi endometrija (sluznice ma- ternice) zunaj maternične votline. Tako kot sluznica v maternici se tudi tkiva endometrioze hormonsko spre- minjajo. Zunaj maternice se odebelijo, odluščijo, zakrva- vijo, vendar kri ne more nikamor odtekati. To povzroča lokalne endometriotične spremembe, izrastke, noduse, ciste, lokalno vnetje, nazadnje pa fibrozne brazgotine in zarastline, vse pa lahko povzročajo močne bolečine. Danes vemo, da se endometrioza lahko pojavi pri bolnicah pred menarho, ni tako redka pri mladostni- cah. Retrospektivne raziskave opisujejo ponovitve spre- memb endometrija v pomenopavznem obdobju pri bolnicah, ki jim je bila diagnoza endometrioza prvič postavljena v rodni dobi. Zaradi slabega sledenja žensk z znano endometriozo v anamnezi takih raziskav še ni. Obstajajo tudi bolnice z nastankom pomenopavzne en- dometrioze »de novo«, tj. brez anamneze endometrioze v preteklosti (2,3). Slednjih bolnic je približno 4 % (4). 2 Incidenca in prevalenca endometrioze v pomenopavznem obdobju Ocenjujejo, da je incidenca pomenopavzne endo- metrioze (PE) pri vseh ženskah v pomenopavznem ob- dobju 2–5 %. Povprečno se pojavi v obdobju približno 7 let po nastopu menopavze. Menopavzno hormonsko zdravljenje (MHZ) in zdravljenje s tamoksifenom pove- čata tveganje za pojav endometrioze »de novo« v pome- nopavznem obdobju (5,6) in tudi tveganje za maligno preobrazbo. Da bi ocenili prevalenco PE, so Haas in sodelavci (7) izvedli retrospektivno epidemiološko ra- ziskavo na 42.079 ženskah (v različnih starostnih sku- pinah), ki so jih kirurško zdravili s histološko potrje- no prisotnostjo endometrioze. Bolnice so razdelili v 5 starostnih skupin in v skupine glede na reproduktivno obdobje (premenopavzno, perimenopavzno in pome- nopavzno obdobje). Rezultati so pokazali, da je bilo: • 80,4 % bolnic v premenopavzni skupini (starost 0–45 let); 0,05 % je bilo mlajših od 15 let; • 17,1 % bolnic v perimenopavzni skupini (45–55 let); • 2,6 % bolnic v pomenopavzni skupini. 3 Patofiziologija endometrioze v pomenopavznem obdobju Patogeneza bolezni ni povsem jasna. PE bi naj ime- la še bolj kompleksen patofiziološki mehanizem od predmenopavzne. Še vedno ni znano, ali predstavlja ponovitev bolezni, nadaljevanje prejšnje bolezni ali morda pomeni nastanek bolezni »de novo«. Previsoka raven estrogenov na splošno predstavlja večje tveganje za endometriozo. Ustavitev tvorbe estrogenov na ravni jajčnikov ob nastopu menopavze nadomesti periferna tvorba estrogenov preko konverzije androgenov (pred- vsem v maščobnem tkivu in koži). Vodilni estrogen, ki ga najdemo pri takih bolnicah, je estron. Ena od teorij mehanizma nastanka PE vključuje »estrogenski prag«, kar pomeni, da se ob dosegu ali prekoračitvi določene ravni estrogenov pri pomenopavznih ženskah aktivirajo »skrita« prehodna žarišča endometrioze. Ob perifer- ni tvorbi estrogenov bi lahko bil zunanji vzrok visoke ravni estrogenov MHZ in fitoestrogeni. Fitoestrogeni povzročajo estrogenski učinek na maternico, dojke in hipofizo in bi lahko vzpodbujali rast endometriotičnih sprememb (8,9). Kljub dejstvu, da ima PE enak imuno- histokemijski profil kot premenopavzna endometrioza in ima potencial reaktiviranja ob stimulaciji estrogenov, se zdi, da so endometriotične spremembe v pomeno- pavznem obdobju redkejše, manj obsežne in manj ak- tivne v večini primerov zaradi hipoestrogenega stanja (9). 4 Simptomi in znaki, ki so prisotni ob pomenopavzni endometriozi Najpogostejši simptom je prisotnost pelvične bole- čine v kar 55,6 %, sledijo ji težave z uriniranjem (2,2 %) in disparevnija (1,1 %). Brez simptomov je kar do 41,1 % žensk (10). Najpogostejši znak je prisotnost endometriotič- ne spremembe (34,4 %), hematurija (8,9 %), dishezija (5,6  %), izguba telesne teže (3,3 %) ter zaprtje (2,2 %). Kar 45,6 % žensk ni imelo prisotnih bolezenskih zna- kov. Pomenopavzna krvavitev je bila prisotna pri 43,3 % žensk (10). Pri ženskah po menopavzi diagnozo endometrioze težje postavimo, ker nimajo več simptomov in znakov, ki se pojavljajo s tipičnim cikličnim vzorcem, kar otežu- je diferencialno diagnostiko od drugih bolezni. 498 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3420 5 Diagnoza pomenopavzne endometrioze 5.1 Natančna ciljana anamneza Zelo pomembna je ciljana anamneza, saj bolnica morda ne more pravilno povezati vseh težav, ki bi jih lahko imela zaradi endometrioze. Ciljano povprašamo po naslednjih simptomih, podobno kot pri premeno- pavzni endometriozi: 1. Ali je prisotna pelvična bolečina? 2. Ali so prisotne bolečine v medeničnem obroču? 3. Kakšne so mikcije? Ali so prisotne bolečine ob uriniranju? Morda kri v urinu? 4. Ali so prisotne bolečine pri odvajanju? Menjava- nje driske/zaprtja? Prisotnost krvi na blatu? 5. Ali so prisotne bolečine pri spolnih odnosih? 6. Ali so simptomi moteči in obremenjujoči? 5.2 Klinični pregled Pridružene bolezni in sam klinični pregled imajo omejeno vlogo pri določanju razširjenosti endometri- otičnih sprememb, saj ni neposredne povezave med simptomi in anatomsko-kirurškimi značilnostmi endo- metriotičnih sprememb. Prav tako je velikokrat prisotno nesorazmerje med jakostjo simptomov in razširjenostjo sprememb, mnogokrat bolnice s hudo endometriozo nimajo simptomov. To je tudi pomemben dejavnik, ki vpliva na zakasnitev diagnoze. Po podatkih sodeč mine 6–8 tednov od začetka simptomov do diagnoze, podob- no velja za premenopavzne bolnice (11,12). Vaginalni in rektalni pregled sta kot pri premeno- pavzalni endometriozi uporabna predvsem za prepo- znavanje endometriotičnih nodusov v spodnjem pos- teriornem kompartmentu, vendar pa je lahko klinični pregled normalen celo pri veliko bolnicah z globoko in- filtrativno endometriozo (GIE – endometriotične spre- membe, ki se vraščajo več kot 5 mm subperitonealno) (13-15). 5.3 Slikovne preiskave Pogosto pri različnih najdbah pri slikovnih prei- skavah na endometriozo v menopavzi ne pomislimo. Vedno je pomembno izključiti maligne procese. Velja, da zaenkrat ni slikovne metode za definitivno potrdi- tev endometrioze, zlasti v primeru prisotnosti perito- nealnih sprememb. GIE lahko preiskujemo z različnimi slikovnimi metodami, vključujoč transvaginalno ultra- zvočno preiskavo (TVUZ), magnetnoresonančno sli- kanje (MRI), računalniško tomografijo (CT), rektalno endoskopsko ultrazvočno preiskavo in 3D ultrazvočno prieskavo (16-18). TVUZ se priporoča kot preiskavo prvega reda, ker omogoča obširno preiskavo male medenice, je široko dostopen, po ceni ugoden in ga bolnice dobro prena- šajo. TVUZ ima prednost zaradi manjšega obsevanja in je glavna metoda za ocenjevanje adneksalnih tumorjev, vendar je nekoliko omejen za diagnosticiranje drugih oblik endometrioze. Dodatno igra TVUZ vlogo pri ocenjevanju razširjenosti bolezni, ki vključuje mehur in rektum (18,19). Hidronefrozo ali hidroureter vidimo že z UZ preiskavo, lahko tudi na CT preiskavi. Mesto zo- žitve sečevodov določimo z intravensko pielografijo, ki natančno pokaže mesto zožitve (20). Endometriomi imajo značilne karakteristike pri ultrazvočni preiskavi: unilokularne ciste, ki imajo obi- čajno izgled »mlečnega stekla«. Identifikacija endo- metrioma opozori klinika, da gre za srednje do hudo napredovalo stopnjo bolezni. Pri pomenopavznih žen- skah, pri katerih so prisotne ovarijske ciste z izgledom »mlečnega stekla«, je kar 44 % večja verjetnost za ma- ligno bolezen. Če opazimo še druge dodatne dejavnike tveganja, ki kažejo na maligno preobrazbo spremembe, kot so velikost ciste več kot 3 cm, hitra rast ciste, številni vključki v cistah, prisotnost solidne komponente in šte- vilnih sept v cisti, je nujen čim hitrejši kirurški pristop s histopatološko verifikacijo spremembe (10,21). Pri diagnosticiranju črevesnih sprememb v pome- nopavzi ponavadi ne pomislimo na endometriozo, niti pri bolnicah, pri katerih je ta anamneza znana. CT igra pomembno vlogo pri diagnosticiranju prisotnosti dis- tenzije črevesne endometrioze v debelem črevesu. Na vključenost sečil in rodil moramo pomisliti pri bolnicah z zgodovino kronične pelvične bolečine ali pri bolnicah z endometriozo v anamnezi (18). MRI je neinvazivna diagnostična metoda GIE, ki po- nuja možnost, da v celoti z veliko natančnostjo pregle- damo malo medenico, čeprav so stroški preiskave večji. Kljub temu ima MRI omejeno indikacijo za diagnozo endometrioze, ker ni dinamična preiskava, kar slabše poda oceno zarastlin med organi oziroma premakljivo- sti med njimi. V primeru, da TVUZ ne more zanesljivo potrditi endometrioma ob prisotnosti mase jajčnikov, pa to lahko potrdimo z MRI. Lahko jo uporabimo kot preiskovalno metodo, kadar sumimo na vpletenost se- čevoda in kadar ocenjujemo anatomijo organov v mali medenici (22). Redkeje se v praksi uporablja barijev klistir z dvojim kontrastom (BKDK) oziroma slikanje črevesja s fluo- roskopijo pri oceni rektovaginalne endometrioze. Neka- tere raziskave poročajo o visoki natančnosti te preiskave 499 STROKOVNI ČLANEK Obravnava endometrioze v pomenopavznem obdobju pri predvidevanju potrebe po resekciji črevesja v prime- rih črevesne endometrioze. Superiornosti BKDK nad rektalnim UZ ali MRI niso dokazali, rezultati v literatu- ri so skromni in protislovni, v naših terciarnih ustano- vah se tovrstno diagnosticiranje ne uporablja. BKDK ne omogoča pregleda celotne debeline črevesne stene in ne podaja informacije o debelini infiltracije (22). 5.4 Biološki označevalci Specifičnih označevalcev za diagnozo endometrioze ni. Spremembe v ravni proteinov, microRNA (miRNA) in ostalih označevalcev, ki odgovarjajo stanju bolezni, bi lahko bile osnove za odkrivanje novih označevalcev. Bolnice z endometriozo imajo pogosto različen razpon rakavega antigena 125 (CA 125), citokinov, angiogenih in rastnih dejavnikov v primerjavi z ženskami brez en- dometrioze, vendar so ti označevalci povišani tudi pri različnih drugih patoloških stanjih in niso dovolj speci- fični za diagnozo endometrioze. CA 125 je najpogosteje uporabljan označevalec za diagnosticiranje in spremlja- nje razširjenosti endometrioze. Raziskave poročajo, da obstaja povezava med razširjenostjo endometrioze in CA 125, ne pa med starostjo bolnic in jakostjo bolečin. Predlagana meja vrednosti CA125 pri pred- in pomeno- pavznih bolnicah je 37 U/ml ter 35 U/ml (23). Uporaba kombinacije bioloških označevalcev lahko izboljša občutljivost in specifičnost v primerjavi z upo- rabo enega samega biološkega označevalca. V priho- dnosti bi lahko k diagnozi endometrioze z novimi viso- ko občutljivimi biološki označevalci prispevale matične celice, proteomske in dodatne genomske raziskave (24). Za razlikovanje med endometriomi in maligni- mi ovarijskimi tumorji pri pomenopavznih bolnicah v literaturi ni podatkov, ki bi podpirali uporabo novih metod, kot so OVA1 (Ovarijski Maligni Algoritem), ROMA (algoritem tveganja za ovarijski malignom) ter krožečo miRNA. Kljub možni klinični uporabnosti bio- loških označevalcev pri diagnosticiranju malignih ova- rijskih tumorjev pri premenopavznih bolnicah je zaradi pomanjkanja razpoložljivosti in zmanjšane incidence endometriomov pri pomenopavznih bolnicah uporab- nost novih bioloških označevalcev težko oceniti (23,24). 5.5 Kiruško diagnosticiranje in kirurško zdravljenje Zlati standard za dokončno diagnozo PE ostaja lapa- roskopija s histološko verifikacijo sprememb. Pri ovarij- skih endometriomih (premera > 3 cm) in GIE npr. mo- ramo nujno histološko verificirati za izključitev redkih primerov maligne bolezni, tudi če gre po anamnezi za znano endometriozo. Priporoča se resekcija vseh vidnih endometriotičnih sprememb, ne zgolj za izboljšanje simptomov, ampak tudi za zmanjšano verjetnost za ma- ligno preobrazbo, kar za premenopavzno endometriozo ne velja vedno (10,25). Priporoča se preventivna bilate- ralna adneksektomija, kolikor že ni bila opravljena, za kar se v pomenopavzi veliko hitreje odločimo. V pri- meru odkritih adneksalnih tumorjev se ravna v skladu z lokalnimi smernicami za diagnosticiranje onkoloških bolezni (10). 6 Zdravljenje pomenopavzne endometrioze 6.1 Menopavzna hormonska terapija pri ženskah z zgodovino endometrioze Za lajšanje pomenopavznih simptomov se pri bol- nicah z endometriozo po smernicah Evropskega zdru- ženja za reproduktivno medicino in embriologijo (ESHRE), posodobljenih leta 2022, še vedno svetuje uporaba MHZ s kombiniranim estrogenskim-progeste- ronskim kontinuiranim zdravljenjem, tudi v primerih, če bolnica nima maternice, da bi zavirali proliferacijo vztrajajočega endometriotičnega tkiva. Podatki o reži- mih hormonskega zdravljenja so skopi (26). Manjše tve- ganje za ponovitev bolezni naj bi bilo pri kontinuirano kombiniranem estrogensko-progesteronskem zdravlje- nju in tibolonu v primerjavi s samo estrogeni, in sicer pri bolnicah po histerektomiji ali brez nje, vendar pa so potrebne dodatne raziskave za opredelitev varnosti in učinkovitosti tega zdravljenja (27,28). Aromatazni inhibitorji preprečujejo ekstraovarij- sko konverzijo v estrogen, glavni vir estrogena v po- menopavzi, in so po priporočilih ESHRE učinkoviti za zdravljenje pri bolnicah z bolečinami, pri katerih ope- racija ni izvedljiva (26,29). Do danes je bilo objavljenih malo primerov zdravljenja z aromataznimi inhibitorji pri pomenopavznih ženskah z endometriozo v anam- nezi. Po objavljenih raziskavah je letrozol podobno učinkovit kot anastrozol, najpomembnejše tveganje zdravljenja z aromataznimi inhibitorji pa je zmanjšanje kostne gostote, zaradi česar jih kombiniramo z bisfosfo- nati. Te bolnice redno spremljamo in izvajamo občasne meritve kostne gostote (29). Vsekakor odsvetujejo uporabo izdelkov za lajšanje menopavznih simptomov na rastlinski osnovi, saj lahko nekateri vsebujejo estrogenske mešanice in sta njihova učinkovitost in vpliv na rast endometrioze negotova. Določeno tveganje za maligno transformacijo endo- metrioze pri ženskah z endometriozo v preteklosti, ki 500 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3420 prejemajo MHZ, pa ni nikoli izključeno (5,30). Žal ne obstajajo enotna priporočila, ki bi lečečemu ginekolo- gu pomagala pri tovrstni odločitvi. V raziskavah ni po- datka, za kolikšno obdobje se priporoča MHZ, niti kdaj točno ga uvesti. 6.2 Menopavzna hormonska terapija pri ženskah s prvič diagnosticirano endometriozo v pomenopavznem obdobju De novo endometrioza se pojavi predvsem po estro- genski terapiji ali debelosti, ki povečuje tveganje za ra- zvoj endometrioze. Za to skupino bolnic načeloma ve- ljajo priporočila, ki so opisana že pri skupini bolnic z znano anamnezo endometrioze (26), samo da je anam- nestično težje postaviti sum za bolezen. Tako velja, da zdravimo sprva kirurško z odstranitvijo vsega vidnega endometriotičnega tkiva. V primeru vztrajanja boleči- ne po operaciji ali če operacija pri bolnici ni izvedljiva iz zdravstvenih razlogov, pa pride v poštev zdravljenje z inhibitorji aromataz (29). Za lajšanje bolečine pred- pišemo nesteroidne antirevmatike. Soobolevnost prav tako predstavlja večje tveganje za operacijo in vključu- je višjo starost bolnice ali adhezije v mali medenici po prejšnjih operacijah. Apliciranje progesterona (oralno ali intrauterino) se ocenjuje kot zanesljivo alternativno zdravljenje pri bolnicah, pri katerih je operacija kontra- indicirana. Doslej pa ni dovolj zanesljivih podatkov o učinkovitosti takega zdravljenja (26). Vedno svetujemo bolnicam zmanjšanje telesne mase pri čezmerni debelo- sti in vzdrževanje zdravega življenjskega sloga. 6.3 Hormonska terapija pri ženskah s ponovitvijo endometrioze po kirurško povzročeni menopavzi Pri premenopavznih ženskah, ki so imele opravljeno obojestransko salpingo-ooforektomijo zaradi endome- trioze, ali pa je prišlo do ovarijske odpovedi po opera- ciji, prednosti hormonske terapije prevladajo nad tve- ganji za nastanek osteoporoze, demence in srčno-žilnih bolezni, zato pri njih ravnamo podobno kot pri drugih bolnicah s prezgodnjo menopavzo. Samo priporočil za to skupino bolnic z recidivom bolezni ni. Priporočen je MHZ s kombinacijo estrogena in progesterona do prib- ližne starosti bolnice, ko bi prešla v naravno menopavzo (26). V sistematskih pregledih redke obstoječe literature (31,32) velja, da je recidivov endometrioze s kliničnimi simptomi po prejemanju MHZ več, saj je kirurško ne- mogoče odstraniti vse obstoječe spremembe zaradi na- rave bolezni same. Obravnava takih bolnic naj bo indi- vidualna. Recidivi naj bi bili pogostejši pri bolnicah, ki prejemajo ciklično hormonsko nadomestno zdravljenje v primerjavi z monofaznim (26). 6.4 Tamoksifen in pomenopavzna endometrioza Tamoksifen je MHZ, ki ga uporabljamo pri pome- nopavznih ženskah z rakom dojk. Ima antiestrogenski učinek na tkivo dojk, ob tem pa žal »spodbuja« nastanek endometrioze, podobno spremembam, ki jih povzroča na endometriju. Leta 1993 so poročali o prvem prime- ru endometrioze, povezane s tamoksifenom, pri bolnici na dvoletnem zdravljenju zaradi raka dojk. Kasneje je o pojavu raka jajčnikov in endometrija pri ženskah po uporabi tamoksifena poročalo še več avtorjev (33,34). 6.5 Preobrazba v maligno bolezen v pomenopavznem obdobju V pomenopavznem obdobju je mogoča preobrazba endometriotičnih sprememb v maligno bolezen in raz- soj v jajčnike, črevesje in celo pljuča. Tveganje za ma- ligno preobrazbo intraperitonealne endometriotične spremembe v rak jajčnikov se ocenjuje na 1 %. Najpo- gosteje gre za endometrioidni, v kar 50 %, ali svetloce- lični rak v 10 % (10). Tveganje je višje pri bolnicah na estrogenskem zdravljenju. Ženske z endometriozo ima- jo statistično blago povišano tveganje za nastanek raka dojk in endometrija, ki sta prav tako bolezni, povezani z višjo ravnjo estrogenov (35). Diferencialno diagnosticiranje benignih in malignih tumorjev pri pomenopavznih ženskah zna biti težav- no. Upoštevati moramo, da nekatere endometriotič- ne spremembe podobno izgledajo kot rakave in lahko naselijo sosednja tkiva in organe. Pomemben dejavnik je tudi starost (36,37). V sistematičnih preglednih član- kih (10,25,38) za potrjene rakave bolezni priporočajo izrez vseh sprememb, obojestransko adneksektomijo s histerektomijo, za kar se zunaj rodnega obdobja toliko bolj lahko odločimo. V primeru razširjenosti maligne bolezni zunaj rodil se priporoča tudi optimalna kirur- ška citoredukcija. Taka bolnica se mora obravnavati v terciarnem centru, potrebuje obširnejšo diagnostično obravnavo in izkušenega kirurga na področju gineko- loških rakov. 7 Endometrioza zunaj peritoneja v pomenopavznem obdobju Ta endometrioza je pri pomenopavznih ženskah redka. Prizadene nekoliko starejšo populacijo, saj traja 501 STROKOVNI ČLANEK Obravnava endometrioze v pomenopavznem obdobju več let, da se endometrioza izseli zunaj meja male me- denice. Najpogostejše mesto endometrioze so prebavila, sledijo jim sečila, zelo redko so v pomenopavznem ob- dobju prizadeta pljuča. Zadnje raziskave kažejo, da imajo bolnice s PE po- večano tveganje za pojav astme, avtoimunih bolezni, srčno-žilnih bolezni, hiperholesterolemije in povišanega krvnega tlaka (39). 7.1 Endometrioza prebavil Endometrioza črevesja v pomenopavznem obdobju je izjemno redka. V literaturi je opisana v malo prime- rih. Od prebavil je najpogosteje prizadeta sigma, sledijo mu rektum, ileum, slepič in cekum. Zelo redki so prime- ri, ki vključujejo žolčnik, Meckelov divertikel, želodec in endometriotične ciste na trebušni slinavki in jetrih (40). Snyder je s sodelavci objavil primer starejše ženske z anemijo zaradi pomanjkanja železa, ki je imela opravlje- no histerektomijo z obojestransko salpingo-ooforekto- mijo. Med kirurškim posegom so odkrili endometrijsko žarišče v predelu hepatalne fleksure, kar je izjemno red- ka umestitev endometrioze. Bolnica je bila zdravljena s konjugiranim estrogen-bazedoksifenom, da bi zavrli učinke estrogenov. Pet mesecev po terapiji kolonoskopi- ja ni odkrila ostankov žarišča (41). Črevesno endometriozo s kolonoskopijo težko di- agnosticiramo, saj v večini primerov ta infiltrira le do seroze in zelo redko infiltrira mukozo (42). GIE je za diagnosticiranje in zdravljenje zelo zapletena bolezen, predvsem pri starejših pacientkah. 7.2 Endometrioza sečil Endometrioza sečil v pomenopavznem obdobju je prav tako redka in je »tihi« vzrok enostranske ali obo- jestranske odpovedi ledvic kot posledica stenoze sečevo- dov. Diagnoza le-te je težka, saj so prisotni nespecifični simptomi, ni pa odvisna od hormonskega stanja. V literaturi je bilo objavljenih kar nekaj primerov na temo endometrioze sečnega mehurja in sečnice pri pomenopavznih ženskah. Stewart je prikazal primer en- dometrioze sečnega mehurja, ki se je širila tudi v čre- vo. Zaključil je, da je do tega prišlo zaradi reaktiviranja endometrijskega tkiva, kar je povzročil vnos estrogenov. Prav tako je bil v literaturi opisan primer 68-letne ženske brez estrogenske terapije, z negativno anamnezo endo- metrioze v preteklosti, z odkrito nenormalno maso v sečnem mehurju. Izkazalo se je, da gre za endometrio- tične spremembe (43,44). 7.3 Torakalna endometrioza Pojavnost pomenopavzne torakalne endometrioze pa je izjemno redka. V literaturi je Yukumi s sodelavci opisal primer 51-letne pomenopavzne bolnice z boleči- nami v prsih in dispnejo po prebolelem raku dojk, ra- dioterapiji in hormonski terapiji s tamoksifenom v sku- pnem trajanju 5 let. 5 mesecev po končanem zdravljenju so sledile epizode spontanega levostranskega pnevmo- toraksa. Med operacijo so z videoasistirano torakoskop- sko kirurgijo odkrili endometriotične spremembe po levem pljučnem krilu, ki so jih histološko verificirali. Te so bile glavni razlog katamenialnih pnevmotoraksov (45). 8 Zaključek Razmišljanje, da endometrioza prizadene samo ženske v reproduktivni dobi, je zmotno. Vedno več po- zornosti se posveča tudi endometriozi v premenarhal- nem in pomenopavznem obdobju, čeprav so podatki v literaturi še skromni. Kljub nizki pojavnosti je potreb- no v primerih nejasne pelvične bolečine pri pomeno- pavzni ženski vendarle pomisliti na endometriozo, tudi če pacientke nimajo pozitivne anamneze. Poleg tega PE izpostavlja bolnice višjemu tveganju za pojav maligne bolezni, ki ni zanemarljivo. Ocene tveganja za ponovi- tev endometrioze v pomenopavznem obdobju in možno napredovanje v maligno obolenje za zdaj še ne pozna- mo, prav tako niso v celoti znani stranski učinki MHZ. Pri ženskah po pomenopavzi diagnozo še toliko težje postavimo, saj nimajo več simptomov in znakov, ki se pojavljajo s tipičnim cikličnim vzorcem, kar otežuje di- ferencialno diagnostiko od drugih obolenj. Ker je obravnava takih bolnic zahtevnejša, je napo- titev na sekundarno in terciarno raven smiselna, ker je celostna obravnava bolj dostopna. Z njo se omogoča na- tančnejša in hitrejša diferencialna diagnoza, oceni raz- širjenost bolezni in izbere zdravljenje. Nujno je tudi sve- tovanje za zmanjšanje telesne teže in za zdrav življenjski slog. Potrebne so multicentrične randomizirane in večje observacijske raziskave za pridobitev novih podatkov, ključnih za ustrezno zdravljenje tovrstnih bolnic, kot tudi za učinkovito diferencialno diagnosticiranje glede rakavih bolezni. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. 502 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | november – december 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3420 Literatura 1. Guy JM, Edgar H. Edgar Haydon (1859-1942): general practitioner and radium pioneer. J Med Biogr. 2009;17(3):127-34. DOI: 10.1258/ jmb.2009.009015 PMID: 19723958 2. Janssen EB, Rijkers AC, Hoppenbrouwers K, Meuleman C, D’Hooghe TM. Prevalence of endometriosis diagnosed by laparoscopy in adolescents with dysmenorrhea or chronic pelvic pain: a systematic review. Hum Reprod Update. 2013;19(5):570-82. DOI: 10.1093/humupd/dmt016 PMID: 23727940 3. Dowlut-McElroy T, Strickland JL. Endometriosis in adolescents. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017;29(5):306-9. DOI: 10.1097/GCO.0000000000000402 PMID: 28777193 4. Tan DA, Almaria MJ. Postmenopausal endometriosis: drawing a clearer clinical picture. Climacteric. 2018;21(3):249-55. DOI: 10.1080/13697137.2018.1450855 PMID: 29609503 5. Jeon DS, Kim TH, Lee HH, Byun DW. Endometriosis in a postmenopausal woman on hormonal replacement therapy. J Menopausal Med. 2013;19(3):151-3. DOI: 10.6118/jmm.2013.19.3.151 PMID: 25371883 6. Palep-Singh M, Gupta S. Endometriosis: associations with menopause, hormone replacement therapy and cancer. Menopause Int. 2009;15(4):169-74. DOI: 10.1258/mi.2009.009041 PMID: 19933470 7. Haas D, Chvatal R, Reichert B, Renner S, Shebl O, Binder H, et al. Endometriosis: a premenopausal disease? Age pattern in 42,079 patients with endometriosis. Arch Gynecol Obstet. 2012;286(3):667-70. DOI: 10.1007/s00404-012-2361-z PMID: 22562384 8. Asencio F, Ribeiro HA, Ribeiro PA, Malzoni M, Adamyan L, Ussia A, et al. Symptomatic endometriosis developing several years after menopause in the absence of increased circulating estrogen concentrations: A systematic review and seven case reports. Gynecol Surg. 2019;3:16. DOI: 10.1186/s10397-019-1056-x 9. Streuli I, Gaitzsch H, Wenger JM, Petignat P. Endometriosis after menopause: physiopathology and management of an uncommon condition. Climacteric. 2017;20(2):138-43. DOI: 10.1080/13697137.2017.1284781 PMID: 28286987 10. Giannella L, Marconi C, Di Giuseppe J, Delli Carpini G, Fichera M, Grelloni C, et al. Malignant Transformation of Postmenopausal Endometriosis: A Systematic Review of the Literature. Cancers (Basel). 2021;13(16):4026. DOI: 10.3390/cancers13164026 PMID: 34439184 11. Cumiskey J, Whyte P, Kelehan P, Gibbons D, Gibbons D. A detailed morphologic and immunohistochemical comparison of pre- and postmenopausal endometriosis. J Clin Pathol. 2008;61(4):455-9. DOI: 10.1136/jcp.2007.050971 PMID: 17908802 12. Morotti M, Remorgida V, Venturini PL, Ferrero S. Endometriosis in menopause: a single institution experience. Arch Gynecol Obstet. 2012;286(6):1571-5. DOI: 10.1007/s00404-012-2473-5 PMID: 22825693 13. Mehedintu C, Plotogea MN, Ionescu S, Antonovici M. Endometriosis still a challenge. J Med Life. 2014;7(3):349-57. PMID: 25408753 14. Rolla E. Endometriosis: advances and controversies in classification, pathogenesis, diagnosis, and treatment. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-529. DOI: 10.12688/f1000research.14817.1 PMID: 31069056 15. Saccardi C, Cosmi E, Borghero A, Tregnaghi A, Dessole S, Litta P. Comparison between transvaginal sonography, saline contrast sonovaginography and magnetic resonance imaging in the diagnosis of posterior deep infiltrating endometriosis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012;40(4):464-9. DOI: 10.1002/uog.11102 PMID: 22253192 16. Yin S, Lin Q, Xu F, Xu J, Zhang Y. Diagnosis of Deep Infiltrating Endometriosis Using Transvaginal Ultrasonography. Front Med (Lausanne). 2020;7:567929. DOI: 10.3389/fmed.2020.567929 PMID: 33330527 17. Lorusso F, Scioscia M, Rubini D, Stabile Ianora AA, Scardigno D, Leuci C, et al. Magnetic resonance imaging for deep infiltrating endometriosis: current concepts, imaging technique and key findings. Insights Imaging. 2021;12(1):105. DOI: 10.1186/s13244-021-01054-x PMID: 34292422 18. Vimercati A, Achilarre MT, Scardapane A, Lorusso F, Ceci O, Mangiatordi G, et al. Accuracy of transvaginal sonography and contrast-enhanced magnetic resonance-colonography for the presurgical staging of deep infiltrating endometriosis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012;40(5):592- 603. DOI: 10.1002/uog.11179 PMID: 22535651 19. Alborzi S, Rasekhi A, Shomali Z, Madadi G, Alborzi M, Kazemi M, et al. Diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging, transvaginal, and transrectal ultrasonography in deep infiltrating endometriosis. Medicine (Baltimore). 2018;97(8):e9536. DOI: 10.1097/MD.0000000000009536 PMID: 29465552 20. Parasar P, Ozcan P, Terry KL. Endometriosis: Epidemiology, Diagnosis and Clinical Management. Curr Obstet Gynecol Rep. 2017;6(1):34-41. DOI: 10.1007/s13669-017-0187-1 PMID: 29276652 21. Kobayashi H, Yamada Y, Kawahara N, Ogawa K, Yoshimoto C. Modern approaches to noninvasive diagnosis of malignant transformation of endometriosis. Oncol Lett. 2019;17(1):1196-202. PMID: 30655884 22. Habib N, Centini G, Lazzeri L, Amoruso N, El Khoury L, Zupi E, et al. Bowel Endometriosis: Current Perspectives on Diagnosis and Treatment. Int J Womens Health. 2020;12:35-47. DOI: 10.2147/IJWH.S190326 PMID: 32099483 23. Karimi-Zarchi M, Dehshiri-Zadeh N, Sekhavat L, Nosouhi F. Correlation of CA-125 serum level and clinico-pathological characteristic of patients with endometriosis. Int J Reprod Biomed (Yazd). 2016;14(11):713-8. DOI: 10.29252/ijrm.14.11.713 PMID: 28008424 24. O DF, Fassbender A, Van Bree R, Laenen A, Peterse DP, Vanhie A, et al. Technical Verification and Assessment of Independent Validation of Biomarker Models for Endometriosis. BioMed Res Int. 2019;2019:3673060. DOI: 10.1155/2019/3673060 PMID: 31428634 25. Ozyurek ES, Yoldemir T, Kalkan U. Surgical challenges in the treatment of perimenopausal and postmenopausal endometriosis. Climacteric. 2018;21(4):385-90. DOI: 10.1080/13697137.2018.1439913 PMID: 29493295 26. Becker CM, Bokor A, Heikinheimo O, Horne A, Jansen F, Kiesel L, et al.; ESHRE Endometriosis Guideline Group. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open. 2022;2022(2). DOI: 10.1093/hropen/hoac009 PMID: 35350465 27. Somboonporn W, Panna S, Temtanakitpaisan T, Kaewrudee S, Soontrapa S. Effects of the levonorgestrel-releasing intrauterine system plus estrogen therapy in perimenopausal and postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. Menopause. 2011;18(10):1060-6. DOI: 10.1097/gme.0b013e31821606c PMID: 21720280 28. Gemmell LC, Webster KE, Kirtley S, Vincent K, Zondervan KT, Becker CM. The management of menopause in women with a history of endometriosis: a systematic review. Hum Reprod Update. 2017;23(4):481- 500. DOI: 10.1093/humupd/dmx011 PMID: 28498913 29. Słopień R, Męczekalski B. Aromatase inhibitors in the treatment of endometriosis. Przegl Menopauz. 2016;15(1):43-7. DOI: 10.5114/ pm.2016.58773 PMID: 27095958 30. Cai X, Liu M, Zhang B, Zhao SJ, Jiang SW. Phytoestrogens for the Management of Endometriosis: findings and Issues. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(6):569. DOI: 10.3390/ph14060569 PMID: 34198709 31. Al Kadri H, Hassan S, Al-Fozan HM, Hajeer A. Hormone therapy for endometriosis and surgical menopause. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1). DOI: 10.1002/14651858.CD005997.pub2 PMID: 19160262 32. Matorras R, Elorriaga MA, Pijoan JI, Ramón O, Rodríguez-Escudero FJ. Recurrence of endometriosis in women with bilateral adnexectomy (with or without total hysterectomy) who received hormone replacement therapy. Fertil Steril. 2002;77(2):303-8. DOI: 10.1016/S0015- 0282(01)02981-8 PMID: 11821087 33. Grisdale M, Alghamdi S, Boutross-Tadross O, Luketic L. Asymptomatic Atypical Hyperplasia and Endometriosis Following Treatment with Tamoxifen: A Case Report and Review of the Literature. J Obstet Gynaecol Can. 2021;43(1):85-7. DOI: 10.1016/j.jogc.2020.04.018 PMID: 32739356 503 STROKOVNI ČLANEK Obravnava endometrioze v pomenopavznem obdobju 34. Bese T, Simsek Y, Bese N, Ilvan S, Arvas M. Extensive pelvic endometriosis with malignant change in tamoxifen-treated postmenopausal women. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(3):376-80. DOI: 10.1046/j.1525- 1438.2003.13188.x PMID: 12801273 35. Ye J, Peng H, Huang X, Qi X. The association between endometriosis and risk of endometrial cancer and breast cancer: a meta-analysis. BMC Womens Health. 2022;22(1):455. DOI: 10.1186/s12905-022-02028-x PMID: 36401252 36. Sorbi F, Capezzuoli T, Saso S, Fambrini M, Corda M, Fantappiè G, et al. The relation between endometrioma and ovarian cancer. Minerva Obstet Gynecol. 2021;73(3):347-53. DOI: 10.23736/S2724-606X.21.04757-2 PMID: 34008389 37. Marie-ScemamaEven M, De La Joliniere JB, Ayoubi J-M. Endometriosis and the menopause: why the question merits our full attention. Horm Mol Biol Clin Investig. 2019;37(2). DOI: 110.1515/hmbci-2018-0071 PMID: 30913034 38. Thomsen LH, Schnack TH, Buchardi K, Hummelshoj L, Missmer SA, Forman A, et al. Risk factors of epithelial ovarian carcinomas among women with endometriosis: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017;96(6):761-78. DOI: 10.1111/aogs.13010 PMID: 27565819 39. Shigesi N, Kvaskoff M, Kirtley S, Feng Q, Fang H, Knight JC, et al. The association between endometriosis and autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2019;25(4):486-503. DOI: 10.1093/humupd/dmz014 PMID: 31260048 40. Charatsi D, Koukoura O, Ntavela IG, Chintziou F, Gkorila G, Tsagkoulis M, et al. Gastrointestinal and Urinary Tract Endometriosis: A Review on the Commonest Locations of Extrapelvic Endometriosis. Adv Med. 2018;2018:3461209. DOI: 10.1155/2018/3461209 PMID: 30363647 41. Snyder BM, Beets JW, Lessey BA, Horton SR, Abrams GA. Postmenopausal Deep Infiltrating Endometriosis of the Colon: Rare Location and Novel Medical Therapy. Case Rep Gastrointest Med. 2018;2018:9587536. DOI: 10.1155/2018/9587536 PMID: 29666722 42. Milone M, Mollo A, Musella M, Maietta P, Sosa Fernandez LM, Shatalova O, et al. Role of colonoscopy in the diagnostic work-up of bowel endometriosis. World J Gastroenterol. 2015;21(16):4997-5001. DOI: 10.3748/wjg.v21.i16.4997 PMID: 25945014 43. Ponticelli C, Graziani G, Montanari E. Ureteral endometriosis: a rare and underdiagnosed cause of kidney dysfunction. Nephron Clin Pract. 2010;114(2):c89-93. DOI: 10.1159/000254380 PMID: 19887828 44. Stewart WW, Ireland GW. Vesical endometriosis in a postmenopausal woman: a case report. J Urol. 1977;118(3):480-1. DOI: 10.1016/S0022- 5347(17)58072-6 PMID: 904066 45. Yukumi S, Suzuki H, Morimoto M, Shigematsu H, Sugimoto R, Sakao N, et al. A case of thoracic endometriosis-related pneumothorax in a menopausal woman. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2020;68(12):1584-6. DOI: 10.1007/s11748-020-01381-8 PMID: 32409913