-'t sIsTEMsKo ZDRAvIJENJE RAKA DEBELEA čnwľsł IN DANKE B. Stabuc rzwnČnx Rak debelega čľevesa in danke je edbn najbolj pogostih rakov. Po radikalni (Ro) resekciji je pri boinikiłl z operabilnim rakom debelega črevesa (stadij II in III) adjuvantno sistemsko zdravljenje s 5- fluorouľacilom in levamisolom obvezen način zdravljenja. S tovrstnim zdľavljenjem izboljšamo odstotek ozdravitev po radikalni operaciji za 15 do Żjvo. Pľedhodni rezultati kliničnih raziskav kažejo' da leukovorin (folna kislina) poveča protitumorski učinek 5-fluorouracila. odstotek objektivnih odgovoľov, to je popolnih in delnih odgovorov na zdravljenje' se pomembno poveča. Adjuvantna ľegionalna, intľaportalna ali intraperitonealna kemot- erapija je kljub kratkotrajnemu dajanju (7 do 10 dnevno dajanje takoj po operaciji), enako učinkovita' kot 6 ali 12 mesečna adju- vantno sistemsko zdľavljenje. Pľi bolnikih z opeľabilnim rakom danke doktrinarnega adjuvantnega sistemskega zdravljenja ni; pripoľoča pa se preopeľativno inlali pooperativno obsevĺrnje, skupaj z adjüvantno kemoimunoterapijo' Kirurško, obsevalno in sistemsko zdravljenje metastatskega raka je dokaj neuspešen, paliativen način zdľavljenja, ki bistveno ne podaljša pľeživeÍje. I'IVOD Rak debelega črevesa in danke je eden najbolj pogostih rakov v Evropi in Severni Ameriki. V Sloveniji ga vsako leto odkrijemo prí več kot 800 ljudeh, od tega rak danke pri okrog 40vo zbolelih (ĺ). 4t a Kljub boljšim diagnostičnim metodam in ľadikalnem kirurškem zdiavljenju več kot polovica bolnikov ur|rre zaradi lokalne ponovitve bolezni ali oddaljenih zasevkov. Prognoza bolnikov je odvisna od stadija bolezni, pľisotnosti zasevkov ilr pľavilnega kururškega ter specifičnega onkološkega zdľavljenja. Adjuvantno (dopolnino) zdľavljenje je pooperativno zdravljenje radikalno opeľiľanega bolnika, brez mikroskopskih znakov bolezni. S tovľstnim zdľavljenjem želimo uničiti okultne rakave celice, ki so se pred operacijo ali med njo vgnezdile kjerkoli v telesu, in ozdraviti bolnika. Neposredno po operaciji se zaradi oslabljenega imunskega stanja in prisotnosti zaviľalcev biološkega odziva V seľumu bolnika preostale rakave celice hitľo delijo' Z vsako delitvijo je večja verjetnost nastanka klonov celic z naravno rezistenco na protitumorske učinkovine. Vendar so V obdobju hitre ľasti in delitev celice zelo občutljive na citotoksične učinkovine. Zato lahko adj.uvantno zdravljenje po radikalnem kiľurškem posegu edino poveča odstotek ozdľavljenih rakavih bolnikov' Prve klinične ľaziskave z adjuvantnim zdravljenjem bolnikov s čľevesnim ľirkom s kemoterapijo in/ali obsevanjem so se pričele pred 40 leti. V zgodnjih kliničnih raziskavah so pri 7000 bolnikih ugotovili, da adjuvarntner kemoteľapija s S-fluorouracilom, danim v različnih teľapevtskih kombinacijah pomerirbno ni izboljšala pteżiv etja tako zdravljenih bolnikov (2)' Pľi ponovnem pregledu rezultatov raziskav se je pokazalo, da so bili vzrok slalrim rezultatom zdravljenja številni dejavniki: neenotne skupine bolnikov glede na starost, prognostične dejavnike in vrsto ozirolna umestitev raka, neenotna klasifikacija bolezni, nestandaľdni načini kiľurškega zdravljenja, ruzlične sheme, neenotne doze posermeznih citostatikov, različen čas pričetka in trajanje adjuvantnega zdľavljenja' Adjuvantno zdravljenje s S-Íluorouracilom in levamisolom NccTG (Nor1h centľal Canceľ Treatment Group) in INTERGROUP skupini sta pri skupno 401 in 971 bolnikih s stadijem II' in III. ugotovili, da kombiniľano zdravljenje s 5-fluorouracilom in levamisolom statistično značilno izboljša 5 letno preživetje in S_letno preživetje brez znakov bolezni bolnikov s III. stadijem črevesnega raka (3, 4, 5, 6) (tabela 1). 42 r.- 11 Kombinirano zdľavljenje z levamisolom in S-fluorouracilom zmanjša dejanski in relativni odstotek ponovitov bolezni za 15 in 397o. Po kirilľškem zdľavljenju se lro|ezen ponovi pri 53o/o bolnikov, po adjuvantnem zdravljenju z levamisolom pn SŻvo in po kombiniranem adjuvantnem zdľavljenju s S-fluorouracilom in levamisolom pń 36vo bolnikov (p<0,0001). Umrljivost zaradi raka se po kombiniranem zdravljenju zmanjša za 3Żvo, če to primerjamo s samo kirurškim zdľavljenjem ali z adjuvantnim zdľavljenjem z levamisolom (5- fluoľouľacil in |evamisol 33vo, samo' kirurško zdľavljenj e 44%o in levamisol 45a/o; p<0,004). Za sedaj je poopeľativno zdľavljenje s $ fluorouracilom, v dozi 450 mým2 telesne površine 1' do 5. dan, intravensko, vsakih 28 dni skozi 12 mesecev' in z levamisolom, 3 x 50 mýdan, 1. do 3. dan, oralno, vsakih 14 dni skon 12 mesecev' standarden, obvezen način zdravljenja bolnikov s III. stadijem črevesnega raka (7, 8). Adjuvantno zdľavljenje statistično ni izboljšalo pľeživetja bolnikov s stadijem II. Vęndaľ to ne pomeni, da adjuvantno zclravljenje ni učinkovito. Zaľadi dobľe prognoze teh bolnikov (5 letno preźivetje je 7o7o) bi moľali v klinično ľaziskavo vključiti najmanj 80 bolnikov s stadijem II, da bí lahko ugotovili najmanj 10%o razllko v preživetju pooperativno zdľavljenih in nezdravljenih bolnikov. Prehodnih stanskih učinkov je po kombiniranem zdravljenju malo. Levamisol učinkuje na celično pogojeno imunost in ne poveča protitumorskega učinka S-fluorouracila. Tudi ne poveča stľanskih učinkov S-fluorouľacila. Le ľedki nevrološki stľanski učinki (osebnostne spremembe, disoľientacija, krči) so morda posledica kombiniľanega zdľavljenja' Adjuvantno zdravljenje s S-fluorouracilom ĺn leukovoľinom V pľospektivnih kliničnih raziskavah lso pri bolnikih s črevesnim rakom ugotovili, da folna kislina, v dozi 20 do 500 mýmŻ telesne povľšine, intravensko, 1. do 5 dan skupaj s S-fluorouľacilom izboljša 3 letno preživetje bolníkov s stadijem II in III (tabela 2). V NSABP (National Surgical Adjuvant Bľeast and Bowel Project) raziskavi z 1087 vključenih bolnikov, je '3-letno preživetje bolnikov bľdż znamenj bolezni, zdľalvljenih s S_fluorouľacilom in leukovorinom 737o, bolnikov s kemoteľapijo s S-fluorouracilom, vinkristinom in 43 - .t lomustinom (CCNU) 64vo; 3-letno preživetje je 84vo v pľvi in 74vo v dľugi skupini bolnikov (9, 10, |1, 12). S_Íluoľouracil se v telesu spremeni v 'fluorouridin trifosfat, ki se veže na RNK in zavre sintezo proteinol'v, in fluorodeoksiuridilat, ki zawe encimski kompleks timidilat sintetazo in sintezo DNK lrukovorin (kalcijev folinat) je aktivna oblika folne kisline. Zavĺe encim dehidrofolat reduktazo. Zaviralni učinek S-fluorouracila na encimski kompleks timidilat sintetazo je podaljšan. Zaradi biokemične mođulacije se tako poveča citotoksični učinek 5-fluorouracila in s tem še bolj zavre sintezo timidina in DNK. V prospektivni Slovenski multicentrični ľaziskavi zdravimo bolnike z operabilnim črevesnim rakom, s stadijem II in III, s S-fluorouracilom, v dozi 450 mým2, 1. do S'dan, in levkovorinom v dozi Ż0 mýmŻ, 1. . do 5. dan, intravensko, vsakih . 28 dni, 6 mesecev, ter z levamisolom' 3 x 50 mýdan, 1. do 3. dan, oľalno, vsakih 14 dn| 6 mesecev (12). Do sedaj je v tovrstne klinične raziskave vključenih že 400 bolnikov. Stranskih učinkov je malo' Najpomembnejši so stomatitis, blage slabosti in driske, ter mielosupresija. Regionalna adjuvantna kemoterapija Več kot 50vo bolnikov z napredovalim črevesnim rakom tma zasevke v jetrih. Zato so v mnogih kliničnih raziskavah proučevali učinek kratkotľajnega pooperativnega regionalnega zdravljenja na umestitev zasevkov in na preživetje. Regionalno, intraportalno aliintraperitonealno kemoterapijo dajemo neposľedno (v pľvem tednu) po kirurškem posegu z namenom, uničiti mikrozasevke v jetrih in trebušni votlini. Večje raziskave so pokazale, da se po 7 dnevni intraportalni adjuvantni kemoterapiji clđstotek jetrnih zasevkov ni zmanjšal. Preživetje tako zdravljenih. bolnikov je bilo statistično značilno daljše kot preživetje opeľiľanih bolnikov in enako preživetju bolnikov, zdravljenih z 12 mesečno adjuvantno sistemsko kemoterapijo 0<0,03). Ti rezultati potrjujejo domnevo, da je uspešnost adjuvantnega zdľavljenja najbolj odvisna od začet]ĺa zdľavljenja, ki mora biti čimprej po radikalni operaciji (13)' 44 lt Adjüvantno kombiniľano zdľavljenje raka danke Pri 50vo bolnikov z rakom danke, s gtadijem II in III, se tudi po radikalni operaciji danke (Ro) bolezen ponovi. s pooperativnim ali predoperativnim obsevanjem statistično značilno'-unjšorno število lokoregionalnih ponovitev' raka. Klinične raziskave ŕažejo, da je kombiniľano zdravljenje s kemoteľapijo in obsevanjem tlolj" učinkovit način zdravljenja kot obsevanje samo. Kljub terrltr, da žmanjšanje števila lokalnih in sistemskih ponovitev bolezni ni dramaiičnô, tovrstno zdravljenje izboljša kakovost življenja in morda tudi pođaljša preźivetje bolnikov z rakom danke. Leta. 1990 je NHI (National Institute of Health) v ZDA priporočil kombinirano poopeľativno zdľavljenje z obsevanjem in kemotärapijo pľi bolnikih z ľakom danke, s stadijem II in IiI (7). od lelo [gg2 v prospektivni Slovenski multicentrični raziskavi zdľavimo bolnike z operabilnim rakom danke, s stadijem II in III, z obsevanjem teľ s S-fluorouracilom, Ieukovorinom in levamisolom (14). zdravljenje s 5-fluorouracilom, ki ga dajemo skupaj z reukovorinom, levamisolom in interferonom, je najbolj učinkovit näčin ađjuvantnega sistemskega zdravljenja ľaka danke. Metil CCNUa zaiadi večJe nevarnosti nastanka mielodisp|astičnega sindroma pri adjuvantnem zrlľavljenju ne uporabljamo. običajno dajemo kemoimunotlľapevtike skupaj z obsevanjem' Menimo, da se s tem dovzetnost za obśevanje oziľoma učinkovitost zdravljenja poveča (tabela 3) (15, 16, 17). Zdľavljenje metastatskega črevesnega raka Črevesn. irak najpogosteje metastazira v bezgavke, jetľa' pljuča in peľitonej' Pri ľaku danke so pogoste tudi' IokáIne ponovitve bolezni. Kirurško, obsevalno in sistemsko zdľavljenje metástatskega raka je neuspešno in bistveno ne podaljša pľeživetja bolnikov. 7a sedaj je S-fluorouracil najpomembnejši citostatik pri zdravljenju bolnikov z metastatskim črevesnim rakom. odstotôk objektivnih 9dggv9rov po zdravljenju s S-fluorouľacilom je majhen' Le-pri llvo do 1'97o bolnikov se metastaze zmanjšajo za več- kot polóvico ali izginejo' Po kombiniranem zdravljanju s S-fluoľouracilom in drugimi citotoksičnimi zdľavili, kot So mitomicin_C, vinkristin, cisplátin' doksorubicin in metil-CCNU, ugotavljajo še enkľat vĺsjĺ oostotet 45 Ę 1 objektivnih odgovorov na zdľavljenje. Vendar tovrstno zdravljenje ne podaljšar pieživetja; kakovost živlienja bolnikov pa je zaradi zdravljenja zmanjšana (16). V okviľih kliničnih ľaziskav zdravimo bolnilce z metastatskim čľevesnim rakom tako, da kombiniramo 5-fluorouracil z leukovorinom in interferonom, saj obe učinkovini, zaľadi biokemične modulacije povečata citoíoksični učinek S-fluorouľacila. Pĺedhodni rezultati kažejo, äa tako zdravljenje zviša odstotek objektivnih odgovorov in podaljša preźivetje uotnĺt<óv. Stranskih učinkov je malo. Vľočina' mrz|ica, ,rt'uj"nós tin slabost so najpomembnejši prehodni stranski učinki, ki jih običajno povzľoča interferon. Intraarterijska intąietrna kemoterapija 60%o bolnikov z metastatskim črevesnim ľakom ima zasevke v jetrih. Srednje preživetje teh bolnikov je 4 od 6 mesecev' Enoletno preživetje je o_dvisno od števila in velikosti jetrnih zasevkov. Pri Ĺolnikilr z enim zasevkom je 60vo, pľi bolnikih z zasevki v enem jetrnem režnju Ż77o in pri bolnikih z obojestranskimi zasevki 5,77o. Jetińi zasevki so skoraj ĺ00vo preŁ'ĺlljeĺi z łrterijsko krvjo. Učinkovita zdravila, kot je S-fluorouracil' '" u jetľih kopičiljo. Z regionalno kemoterapijo iahko zaľadi višje dane doze posameznih citostatikov, ob mĄšám številu sistemskih stranskih učinkov, izboljšamo prognozo bolnikov z jetrnimi zasevki. Stľanski učinki, kot So katetrske komplikacije, kemični hepatitis, biliarna skleroza in želodčna razjeđa, so redki. Sistemsko zdravljenje jetľnih zasevkov ni posebno učinkovito, ^saj je odstotek objektivnih odgovorov na zdľavljenje 10 ' do .?0? v pľospektivnih randomiziňnih raziskavah je odstotek objektivnih odgovorov na intľaarteľijsko intrajetrno kemoterapijo med 40 đo aołr. Še vedno ni potrjeno, da bi se pĺeživetje bolnikov z neľesek- tabilnimi jetľnimi 'o."ut i po regionaln"'1 in/ali sistemskem zdľavljenju bistveno podaljšalo (1B). 46 Zaključek Adjuvantna kemoimunoterirpija je doktrinaren način zdľavljenja bolnikov z rakom debelega ĺi"u"'u sistadijem II in III. golnikom z rakom danke s stadijem II in III pľipoľočamo pľ"oof".utĺńo uľ pooperativno koml'liniľano zdravljenje z óbsevanjem'ĺn protĺtumorskimi učinkovinami. I-" z adjuvantnim -zdravljenjem lahko ĺ'u"üs"r"" p'ě;a*op oziroma odstotek ozdľavitev ľadikzrlnó operilanih bolnikov , j*rni* ľakom. Specifično onkološko zdľavljenje s kemoterapijo in obsevanjem je pľi bolnikih z lokalno in sištemsko napredovalim črevesnim rakom dokaj uspešno. Z biokemično modulacfä, kot je upoľaba inhibitorjev topożomeraze I in timidilat sintetaze, slspecifičnimi monoklonskimi pľotitelesi za onkogene. in supresorsk" g.n", ter z večanjem imunskega obrambnega sistema bomo v prihodĺostí tut. bolnike lahko bolj učinkovito zdľavilí. Ja_ĺe|a 1' Adjuvantno zdravljenje bolnikov z operabilnim rakom debelega črevesa s 5-fluoľouio"ilo. in levamisolom Raziskava Zdravljenle Stevilo 5-letno pľeŽi_ bolnikov vetje brez znarnenj bo- (7o) lezni (Vo\ -5-letno p preživetje vľed_ nost NCCTG in Mayo klinika ľefeľenca 5 kontľoIa levamisol 135 130 55 60 62 45 59 59 p<0,05 (samo stadij III) ' 5-fluorouľacil in levamisol 136 Intergroup B-Ż referenca ó kontľoIa 159 5-fluorouracil in levamisol 159 91 85 '77 84 neznačilno Intergroup kontoľla 315 C . levamisol 310 referenca 6 5-fluorouracil 304 4'7 -53 66 55 64 71 P=0,006 tn = Noľth central cancer tľeatment Group. NCCTG 47 Tabela 2. Pľimerjava 3'5 letnega preživetja bolnikov z operatiblnim črevesnim rakom zdravljenih z adjuvantno kemoterapijo z metil CCNU, vinkństinom in 5-fluoľouracil{m, ali S_fluorouracilom in levamisolom, ali 5-fluoľouracilom in leukovinom (kalcijevim folinatom) " Adjuvantna kemoteraPija (Vo} (?,) MoF S-FU/Lev 5-FUĺFA Intergroup II 1990 ľeferenca 6 III '17 84 63 47 NCCTG 1993 refeľenca 9 IVTII 64 77 NSABP 1993 ľeferenca L0 WNI 64 73 FIC skupina ź 7993 IIruI referenca 11 6s 74 NCCTG : North Central Cancer Treatment Group, NSABP : National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, FIC : Francosko italijansko Kanadska skupina, MOF = metil CCNU, vinkľistin, 5_fluoľouracil, 5-FU/Lev = Sifluorouracil, Levamisol, 5- FU/FA : 5-fluorouľacil, leukovin (folna kislina)' 48 Ę Tabela 3. Kombinirano adjuvantno zdravlj enje z operabilnim rakom danke s S-fluoľouraacilom in metil CCNU ter pooperativnim obsevanjem. Raziskava Zdľavljenje Ponovitev bolezni S-letno (vo) preživetje lokalna sistemska brez ma- menj bo. lezni (Vo) S-letno p vrednost preävetje (vo) 0,05 28 44 44 58 45 54 52 6'.7 34 2',7 30 26 24 27 20 11 GITSG kľg krg 5-FU- MeCCNU krg in RT referenca 16 krg RT 5-FU- Me/ CCNU INCCTG krg in RT 25 46 38 0,02 krg in RT in 13,5 5-FU/MeCCNU referenca 17 GITSG = Gastľointestinal tumor Study GrouP, NCCTG = North Centľa] Cancer Treatment Group, KRG = kirurško zdľavljenje, RT = obsevanje, 5-FUMeCCNU = kemoterapija s 5 fluorouľacilom in metil CCNU 58 Ż9 38 53 49 Literatura ]. Incidenca raka v Slĺlvĺłliji 1990: onkološki inštitut, ŕegisler raka za Slovenijtl 1994. 2. Buyse M, Zĺl'eniu'ch'-'ta1'quottc A, Clnlnlers 7'C. Adjuvant therapy of coLĺrectal cancer. Qhy we still dont know. JAMA 1988; 259: 3571-8. 3. Varlnegcn H, Dc Crcc J, Varlnegcn-I)cclcľq MI' cĺ aI. Leĺ,anlLsĺ'lle ĺhcľapy in paĺicllĹs with coklrcctal cancer' 'ftłrylRtlsatbclg (ed). Elsel,ier: North HtłIIanĄ hlc 1982; 225-9. 4. Amaud JP, Buysc M, Nordl.inger B eĺ al. Adjuvant tlrcrapy of poor prĺlgĺlĺ'tsis colon canccr with levanli'sĺll: Rt:,sults of an E)RTC doublablind randolllizcd clin.ical triaL. Br J Sułg 1989; 76: 284-9. 5. Lauľiĺ: JA, Moerĺe! CG, Flemin7 TR et a'l'. Sulgit:al atljul'ant thcrapv oÍ' Iarge bowcl cąrcinolna: Ałl cĺ,altłą\ioll of l'evanlisok: and tlrc cĺ'nlhinatitlll of lel,alnisole and fluorou- rąci!. TJze Norĺh Centrąl Cancer Treatment Grotąl and Mayo clinic, ] Clin oncol 1989; 7:1447-51. 6. Mĺlcrtel CG, Iłlenliłlg TR MacdonaLd ]S ct aI. Lavanl.isola and flu'orouraci.L for atljul,ant Ílrcrapy of rĺ:sected colon carcinonla. N Engl J Med 1990; 322: 352-8. 7. NIH cĺnsełlsus conJbrencc. Adjuvanĺ therapy for pątients wíth' colon an'd rectaL cąncer. IAMA 1990; 2ó4: 1444-50. 8. Kohne-Wonlpncr C.H, Sctnffski P, Schnoll H'I. Adjuvant theľapy for colon adcnocąr' cinoma: Curent stątu-s of clinical invesÍigatioll. Annals of oncologl 1994; 5 (Suppl, j): 97-104. 9. o'Connell M, Mailli.rd 'I, Mac.donadld L et aI. An Inĺergroup trial of [ntensive Course 5-F(J and low dosĺl laucovorinąs sulgical adjuvant tlxerapy for high rĹsk ĺ:olon cancer. Proc. AM Soc Cl'iłz oncoL 1993; ĺ2: l90 (Abstract)' 10. Wolmąrk N, rockette H, Fisher B et aI. Letłcovorin modulated 5'FU (LV'FU) as adjullant ĺherapy fĺ'lľ prinury colon callcer: NSABP C'03. Proc' AM Soc Clin oncol 199i; 12: 197 (Abstract). 1I. Zaniboni A, El.lichnnn C, Scitz ]F et ąI' FU-FA increases disease-frcc sun,il,al )DFS) in resected B2C colon' can.ccr (CC); Rcsulls of ü prospect^'e pooled analysis of j randontised trials. Proc.. AM Soc CIin Oncol 1993; 12: 1991 (Abstract). 12. šabuc B, Zakotllik B, Markovič' S iłt stld' (otGIT 0-1102-92) Adjul'antno zdravljenje bolnikov z operabilninl rakont debelega črcvesa. Ljubljana, onkološki inštitut; UKC IJni.l,erzitetna kinłrška g;astroenlerĺ;Ioška Kiniką; Slovcłlskc bolnišnice 1992. 44 sĺr. 13' Wolnlark N, Rockette H, ýYickcrhąnl DL et ąl. Adjul'ant tlzerapy of Dukes' A, B, adn (] adenocarcinonla of the cĺllon with portal -veill fluorouracil hepatic infusion: Prelilní' nary resulĺs of National Surgical Adjuvant brcast ĺlnd Bowel Project ProtocoL C-02' Colnent in: 'I Clin oncot l9Ó0; 8: 1466-75' 14. Šnbuc B, Zakotnik B, Ma'rkĺlvič S in sod. ()IGIT 0-3'92) Adjuvantno zdravLjelĺje bolnikov z opeľabihzinl rakĺ.lnl dankc. Ljubljana, onkološki illšĺitut; UKC Univerzitetna ki'rurška yastrocnterološka klinika; Slovenske boln'Lšnicĺl 1992. j4 str. 15. Motts M, Fink IJ. Periĺ;perative radíotherapy łl- clrcnlotltcrapy in rectal cancer. Anĺlals of oncologł 1994; 5 (Suppl 3): 105-1j. 16' Douglass Ho .Ir, Moertel CG, Mayer N cĺ aI' Survival afn:r postoperative conlbina- tion trcatDtnt ĺlf ractal cancer. N Engl J Mcd' 1986;315:1294'8. 17. Krook J, Moeľtel (|G, Gundersolĺ LL et aI. Surgical adjullalzt tlrcrapy for higll'risk rectal cancer. N Engl .l Med. 1991: 324: 709-15. 18. Cohen AM, Stzank B, Fried'łnan MA. Cĺllorectal cancer. In: DeVitą W Jr, hel!łnan S, rosenbelg sA eds. (:ancer princ.iples & practicc of oncologl' VtlI 2. 4th ed Phíladzl' phia: Lippiłlcott ]989: 895-964. 50