Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S87-S94.
Preprečevanje raka debelega črevesa in danke
Pavel Skok
Oddelek za gastroenterologijo in endoskopijo, Klinični oddelek za interno medicino, Splošna bolnišnica Maribor, Maribor, Slovenija
Izhodišča. Pojavnost raka debelega črevesa in danke je v zadnjih desetletjih v razvitih deželah v porastu. V Sloveniji predstavlja drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka. Po podatkih Registra raka je bila leta 2002 incidenca pri moških 68,5/100.000 prebivalcev, pri ženskah 49,8/100.000. Kljub vzpodbudnemu dejstvu, da se relativno 5-letno preživetje bolnikov s to boleznijo v zadnjem obdobju daljša, odkrijemo še vedno mnogo bolnikov, ko je bolezen že v napredovalem stadiju, z lokalnimi ali oddaljenimi zasevki in je prognoza ter preživetje kljub kombiniranim oblikam zdravljenja slaba. Bolezen je ozdravljiva le, če jo ugotovimo in kirurško odstranimo v zgodnji razvojni stopnji.
Zaključki. Rak črevesa predstavlja ozdravljivo bolezen, če preprečimo njegovo preobrazbo iz premalignih adenomov ali ga odkrijemo in kirurško odstranimo v lokalno omejeni obliki. Za dolgoročen uspeh bo potrebna primerna ozaveščenost prebivalstva in udejanjanje priporočil.
Ključne besede: debelo črevo in danka, novotvorbe – preprečevanje in nadzor; dejavniki tveganja; pojavnost; kontrolirane raziskave
Uvod
Epidemiološke analize pojavnosti rakavih bolezni so v zadnjih 20 letih potrdile pomembne spremembe. Pogostnost nekaterih oblik se hitro povečuje, pri drugih pa so zaznali počasno, a vztrajno upadanje. Razlike so značilne tudi za različna zemljepisna področja1,2. Med naraščajoče oblike malignih bolezni v razvitih deželah sodi tudi rak debelega črevesa in danke (DČD). Po podatkih Registra raka Slovenije je bil
Avtorjev naslov: doc. dr. Pavel Skok, dr. med., specialist internist, Oddelek za gastroenterologijo in endoskopijo, Klinični oddelek za interno medicino, Splošna bolnišnica Maribor, Ljubljanska ul. 5, 2000 Maribor, Slovenija; telefon: +386 321 2348; faks: +386 2; e-pošta: pavel.skok@sb-mb.si
leta 2001 s 14% drugi najpogostejši rak pri moških, za pljučnim rakom, in z 11% tretji najpogostejši rak pri ženskah, za rakom na dojki in kožnim rakom3,4. V istem letu so zabeležili 1110 novih primerov tega raka, leta 2000 pa 989 novih bolnikov. Incidenca raka črevesa narašča od leta 1950, ko se je v slovenskem prostoru začela registracija. Od leta 1980 beležimo bolj strm porast predvsem pri moških. Ocenjena incidenč-na stopnja leta 1980 je bila 25/100.000 pri obeh spolih, leta 2002 pa že 68,5/100.000 pri moških in 49,8/100.000 pri ženskah1,3. Tudi v našem okolju je pogostnost bolezni zemljepisno različna, pomembno večja in-cidenca je na Dolenjskem, v Beli Krajini in na Štajerskem, pomembno nižja pa v zahodnem delu dežele.
S88
Skok P / Preprečevanje raka debelega črevesa in danke
Rak DČD je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi rakave bolezni v razvitih deželah1,5-7. Po ocenah strokovnjakov Mednarodne agencije za raziskave raka (International Agency for Research on Cancer) ugotovijo po svetu vsako leto okoli milijon novih primerov, posredno ali neposredno je vzrok okoli pol milijona smrti5,8. Rak DČD je bolezen, ki se v 90% pojavlja po 50. letu, z vrhom zbolevnosti v 60. letih. Žal je pogosto ugotovljena v napredovali obliki, z bližnjimi ali oddaljenimi zasevki, kar pomembno vpliva na preživetje, neodvisno od oblike zdravljenja. Po podatkih študije EUROCARE-3, ki je obravnavala podatke 1.800.000 bolnikov, zbolelih v obdobju od 1990-1994 v 20 evropskih državah in regijah, je bilo relativno 5-letno preživetje v Sloveniji 38% za rak debelega črevesa in 34,5% za rak danke, kar je za 13% pod povprečjem7.
Vztrajno naraščanje pojavnosti ter (pre)pogoste ugotovitve že napredovale bolezni nas opozarjajo na potrebo sistemskih ukrepov za zmanjševanje ogroženosti zaradi te vrste raka v našem okolju. Opozarjajo nas na potrebo po načrtnem, ustreznem in uspešnem seznanjanju prebivalstva s kliničnimi znaki in vzroki obolenja, na potrebo po udejanjanju ukrepov primarne preventive in zgodnjem odkrivanju med prebivalstvom na splošno in še zlasti v skupinah z visoko stopnjo ogroženosti6.
V prispevku so predstavljena sodobna spoznanja o pomenu nekaterih dejavnikov pri nastanku raka DČD. Povzeti so nekateri ukrepi primarne preventive in preprečevanja bolezni pri osebah ogroženih zaradi te oblike raka v našem okolju.
Preprečevanje raka debelega črevesa in danke s postopki primarne preventive
Ukrepi preprečevanja so pri vseh kroničnih nenalezljivih obolenjih, med katere sodijo
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S87-S94.
srčno-žilne bolezni, sladkorna bolezen tip 2, kronične pljučne bolezni in rakave bolezni, usmerjeni k odstranjevanju njihovih vzrokov ter dejavnikov tveganja.
Primarna preventiva vsebuje priporočila, postopke in ukrepe za preprečevanje nastanka kroničnih nenalezljivih bolezni. Te dejavnosti naj bi vplivale na zdravje posameznika in zdravstveno stanje prebivalstva. Pri uveljavljanju priporočil preventive se moramo zavedati, da se vložen trud in udejanjanje ukrepov epidemiološko izrazita šele v naslednjih desetletjih, zato kratkoročno ni moč pričakovati korenitih sprememb.
Vzročni dejavniki raka DČD so številni, med seboj se prepletajo. Naraščanje pojavnosti v razvitih, zlasti mestnih okoljih pojasnjujemo z okoljskimi dejavniki, spremembo življenjskih navad, zlasti spremembo prehrane prebivalcev po drugi svetovni vojni ter dednostnimi dejavniki, za katere ocenjujejo, da so udeleženi pri okoli 35 % primerov6,8. Na splošno velja prepričanje, da je za nastanek raka črevesa potrebna vrsta genetskih sprememb, ki povzročijo preobrazbo normalne sluznice v adeno-matozni polip in kasneje v raka. Sosledje teh dogodkov je časovno nepredvidljivo in pod vplivom različnih dejavnikov. V preteklosti so opravili številne raziskave, ki so ugotavljale pomen različnih dejavnikov tveganja za nastanek raka DČD9-11. S primarno preventivo, predvsem s primernim ozaveščanjem prebivalstva o pomenu teh dejavnikov, bi lahko zmanjšali njihov neugoden vpliv in prispevali k znižanju pojavnosti obolenja.
Primarna preventiva pri raku črevesa so postopki in ukrepi, ki jih izvajamo pri osebah s povprečnim tveganjem za razvoj te oblike raka. Z njimi želimo prepreči ali upočasni razvoj displastičnih/neoplastičnih sprememb sluznice, kar vpliva na potrebo in kasnejše izvajanje presejanja z endoskopsko preiskavo.
Skok P / Preprečevanje raka debelega črevesa in danke
S89
Prehrana
V preteklosti je bila obravnavana kot zelo pomemben dejavnik okolja, ki vpliva na razvoj raka črevesa. Izsledke številnih, v različnih obdobjih in okoljih sicer zelo nasprotujočih raziskav, je moč strniti v nekaj temeljnih zaključkov:
– Uživanje mesa in nasičenih živalskih maščobnih kislin je bilo dolgo časa povezano s pojavom raka DČD, vendar so izsledki zadnjih, kontroliranih študij te domneve ovrgli. Medtem ko zgodnje študije ugotavljajo pozitivno povezavo med uživanjem mesa in razvojem raka črevesa, zadnje raziskave tega ne potrjujejo12-15. Ključna pomankljivost vseh študij, ki so ugotavljale povezavo med uživanjem mesa in pojavom raka je, da niso mogle izključiti drugih dejavnikov, kot so priprava hrane, dodatki jedem (npr. zelišča, začimbe, sredstva za konzerviranje živil…) in način kuhanja, ki bi lahko vplival na karcinogenezo. V sedanjem trenutku je sklep raziskovalcev, da izsledki raziskav niso potrdili neposredne povezave in da uživanje mesa ni neodvisni dejavnik tveganja za rak DČD8,12,13.
– V nedavni metaanalizi kohortnih študij in študij nadzorovanih primerov so ugotovili za 15% povečano relativno tveganje za nastanek raka DČD pri osebah s povečano telesno težo in za 33% pri debelih ljudeh v primerjavi z osebami z normalno telesno težo16 ,17.
– Vpliv uživanja zelenjave in sadja na inci-denco raka DČD so raziskovali v številnih študijah z velikimi pričakovanji in osnovno domnevo o zaščitni vlogi. Starejše retrospektivne raziskave (kohortne in študije nadzorovanih/kontroliranih primerov) so sicer ugotavile zaščitno vlogo, ki jo ima uživanje sadja in zelenjave pri pojavu te oblike raka, novejše prospektivne študije pa tega ugodnega učinka niso potrdile9,12,18,19. Pri tem pa je potrebno poudariti, da so izsledki potrdili ugoden učinek uživanja več obrokov sadja in zelenjave na zmanjšanje tvega-
nja za razvoj možganske kapi. Sodobne raziskave so tudi dokazale, da vsebujeta sadje in zelenjava številne antioksidante. Med najpomembnejše, ki s svojimi sestavinami preprečevalno vplivajo na nastanek raka, sodijo: brokoli (sulfurafan), zelje (indol-3-karbinol), česen (dialil-sulfid), paradižnik (likopen), soja (genistein), grozdje (resve-ratrol), zeleni čaj (epigalokatehin-3-galat) in drugi.
– Nasprotujoči so tudi izsledki raziskav, ki so proučevale uživanje hrane, bogate z vlakninami in povezavo z rakom DČD. Izsledki nedavnih raziskav so ugotovili, da hrana, bogata z vlakninami, ni zaščitni dejavnik, kot so domnevali v preteklo-sti20,21. Domneva je temeljila na dejstvu, da vlaknine vplivajo na količino in rednost iztrebljanja, kar naj bi imelo zaščitni vpliv na sluznico črevesa, saj bi bil skrajšan čas prehoda vsebine skozi svetlino črevesa in manjša možnost lokalnih poškodb/displa-zije sluznice.
– Raziskave o zaščitnih učinkih antioksi-dantnih snovi, ki »lovijo« toksične proste radikale (vitamini A, E in C, beta karoten), do sedaj niso pokazale statistično značilne povezave teh snovi za nastanek ali zmanjšanje raka črevesa ali adenomov12. Obetavni pa so podatki o zaščitni vlogi teh snovi pri nekaterih drugih oblikah raka, za beta karoten (karotenoidni antioksidant) je tako dokazano, da ščiti pred UV-svetlobo indu-ciranim rakom.
– Spodbudni so rezultati raziskav, ki poročajo o 25-35% zmanjšanja tveganja za nastanek adenomov v distalnem delu debelega črevesa ob uživanju folne kisline in metionina. Pri tem naj bi bila pomembna količina in čas jemanja folata in metionina. Študije, ki bodo ovrednotile vpliv folata na nastanek adenomov črevesja, še potekajo12.
Sklepi raziskav, ki proučujejo vpliv prehrane na nastanek raka DČD, niso soglasni. Razlaga izsledkov je otežena, saj so v hrani raznolike sestavine in ni moč proučevati
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S87-S94.
S90
Skok P / Preprečevanje raka debelega črevesa in danke
vpliva specifične sestavine, ne da bi pri tem izločili druge, ki so hkrati prisotne in lahko imajo določen vpliv. Prav tako je običajno prehrana povezana z načinom življenja, ki lahko vpliva na ogroženost7,12,20.
Alkohol
Povezava med rakom DČD in uživanjem alkohola ni jasna. Izsledki raziskav potrjujejo trikrat večjo ogroženost za nastanek raka DČD predvsem pri tistih alkoholikih, ki že več let uživajo alkohol in imajo ob tem pomanjkanje folata in metionina20.
Kajenje
Študije, ki so bile narejene od konca osemdesetih let dalje, so soglasno potrdile, da je pri dolgotrajnih kadilcih (30-40 let) tveganje za nastanek adenomov in raka DČD večje kot pri nekadilcih12. To velja predvsem za moške, saj ti v številnih državah začnejo kaditi zgodaj. Glede na sodobna gibanja in naraščanje pogostnosti kajenja med ženskami je pričakovati povečanje tveganja tudi med njimi. Ocenjujejo, da je petina primerov raka črevesa v ZDA lahko posledica uživanja tobaka12,21.
Telesna dejavnost
Fizični napori in vadba naj bi pospešili prehod hrane skozi črevesje, zmanjšala hiperinsulinemijo in koncentracijo prosta-glandina E222. Izsledki raziskav soglasno nakazujejo obratnosorazmerno povezavo, ki se izraža tudi v do 50-odstotnem zmanjšanju tveganja pri osebah z najvišjo stopnjo telesne dejavnosti. Ta povezava je očitnejša pri moških, učinek pa je prisoten predvsem pri raku debelega črevesa, medtem ko je vpliv vadbe na raka danke tako pri moških kot pri ženskah majhen22,23. Za zdaj ni ustrezne razlage za te razlike v posameznih delih debelega črevesa. Redna
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S87-S94.
telesna vadba sicer ugodno vpliva tudi na pojavnost raka endometrija, dojke (v povezavi z normalnim indeksom telesne mase – BMI) in prostate. Mehanizmi zaščitnega delovanja telesne dejavnosti pred razvojem nekaterih vrst raka niso povsem pojasnjeni. Raziskovalci so mnenja, da so pri različnih vrstah raka različni (npr. učinki presnove estrogena v maščevju, zmanjšanje serumske aktivnosti inzulinu podobnega rastnega dejavnika IGF-1 in povečana raven vezalne beljakovine IGFBT-1, vpliv na različne zaviralne beljakovine v tumorskih celicah in njihove efektorje ter na razmnoževanje in pospešitev apoptoze tumorskih celic).
Hormonsko zdravljenje
Estrogeni zmanjšujejo tok žolčnih kislin in tako zmanjšujejo koncentracijo sekundarnih dekonjugiranih žolčnih kislin, ki so potencialno karcinogene. Na rast tumorja naj bi vplivali preko receptorsko posredovanih mehanizmov ali preko zmanjšanja insulinu podobnega rastnega faktorja, ki stimulira proliferacijo sluznice. Izsledki raziskav so potrdili, da pomenopavzno hormonsko nadomestno zdravljenje zmanjša tveganje tako za rak DČD kot za nastanek adenomov. Relativno tveganje se zdi manjše za prejemnice tega zdravljenja kot za tiste, ki so v preteklosti prejemale ta zdravila. O vplivu tablet proti zanositvi je manj podatkov, vendar se zdi, da je uporaba povezana z zmanjšanjem tveganja. Izsledki raziskav in iz njih povzeti sklepi pa uporabo hormonskega nadomestnega zdravljenja za preprečevanje raka DČD ne priporočajo7,12.
Preventivno zdravljenje z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAR)
V preteklosti so ugotovili, da so presnovki arahidonske kisline, med katere sodijo pro-
Skok P / Preprečevanje raka debelega črevesa in danke
S91
staglandini, tromboksani in prostaciklini, pro-motorji karcinogeneze24. Izsledki raziskav so potrdili, da je pri 80-85% adenokarcino-mov in 50% adenomov povišana izraznost ciklooksigenaze 2 (COX-2) v primerjavi z normalno sluznico debelega črevesa in danke24. Izsledki raziskav so potrdili, da redno uživanje acetilsalicilne kisline pri bolnikih, ki so jim odstranili adenome v debelem črevesu in danki ali rak črevesa, zmanjša ponoven pojav adenomov in ra-ka25-27. Uporaba NSAR je pri bolnikih z družinsko polipozo črevesa (FAP) značilno zmanjšala število in obseg polipov28,29. Hkrati raziskovalci soglasno poudarjajo, da so potrebne še nadaljnje študije, ki bodo natančneje opredelile mesto NSAR v preventivi adenomov in raka črevesa. Potreben je tudi kritičen razmislek o stranskih učinkih jemanja NSAR (sistemskih in lokalnih učinkov v prebavni cevi, za-stojnem srčnem popuščanju, motnjah delovanja ledvic in motnjah strjevanja krvi) in prednostih koloskopije kot sekundarne preventive30-32. Nedvomno je na takšno zadržanje vplivalo dejstvo, da koksibi začetnih velikih pričakovanj niso uresničili, saj so kritične analize kliničnih raziskav (APPROVe – Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx in VIGOR – Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) potrdile povečano tveganje za nastanek srčno-žilnih zapletov pri bolnikih, ki so več kot 18 mesecev jemali rofekoksib28-30.
Odstranitev žolčnika (holecistektomija)
Kirurška odstranitev žolčnika spremeni enterohepatični obtok žolčnih kislin. Po odstranitvi žolčnika se žolčne kisline neovirano in trajno izlivajo v dvanajstnik in tečejo po prebavni cevi, v tem okolju prisotne bakterije jih dekonjugirajo. Trajna izpostavljenost potencialno karcinogenim žolčnim kislinam lahko displastično/neo-plastično spremeni sluznico debelega čre-
vesa. Opazili so majhno povišano tveganje za razvoj malignoma predvsem v desnem delu debelega črevesa (cekum, ascendentni del črevesa, predel črevesa okoli jetrnega zavoja)12.
Insulin in insulinu podoben rastni faktor (IGF-1)
Serumski insulin je lahko tudi iniciator tumorske rasti v debelem črevesu. Prospektivna raziskava je potrdila značilno povišanje incidence raka DČD za 30 % pri moških sladkornih bolnikih in neznačilno povišanje pri ženskih sladkornih bolnikih12. Prav tako so v dveh obsežnih kohortnih študijah opazili dvakrat povišano tveganje za raka DČD pri tistih, ki so imeli povišane vrednosti IGF-1 in zmanjšane vrednosti ve-zalnega proteina za IGF-1 (IGFBP-3)12.
Genetske metode
Pri preprečevanju raka DČD predstavljajo pomemben napredek sodobne genetske metode, ki jih uvajajo v diagnostične postopke (npr. testiranje blata na mutacije DNK, preiskava temelji na domnevi, da prekancerozne spremembe in rak črevesa izločajo v blato celice, ki imajo zaradi maligne preobrazbe spremenjeno DNK) Te metode bodo v prihodnosti omogočile boljšo in zgodnejšo obravnavo oseb ogroženih zaradi raka črevesa, svojo uporabnost pa bodo nedvomno potrdile tudi pri preprečevanju te oblike raka pri osebah s povprečnim tveganjem31,32.
Slovenske klinične smernice za
obvladovanje raka debelega črevesa in
danke
Sodobna spoznanja o pomenu naštetih dejavnikov in etiologiji raka DČD so vplivala na oblikovanje in sprejetje priporočil za
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S87-S94.
S92                                     Skok P / Preprečevanje raka debelega črevesa in danke
Tabela 1. Najpomembnejša priporočila Slovenskih kliničnih smernic za obvladovanje raka debelega črevesa in danke6
- Vzdrževanja telesne mase z indeksom telesne mase (BMI) med 18,5-25 vse življenje.
- Pridobitev telesne mase v odraslem obdobju naj bo manjša od 5 kg.
- Dnevno naj zaužijemo 5 ali več obrokov sadja in zelenjave.
- Spodbujanje k zmerni telesni vadbi.
- Spodbujanje k opustitvi kajenja.
- Dodatki beta-karotena naj ne uporabljajmo za preprečevanje raka DČD.
- Odsvetujemo uporabo hormonskega nadomestnega zdravljenja za preprečevanje raka DČD.
obvladovanje bolezni v okoljih z visoko po-javnostjo31,33. Tudi v slovenskem prostoru se zavedamo naraščajočega problema, zato smo v letu 2002 sprejeli Slovenske klinične smernice za obvladovanje raka debelega črevesa in danke6,32. Najpomembnejša priporočila kliničnih smernic so zbrane v Tabeli 1. Nedvomno je nujno z navedenimi smernicami na primeren način seznaniti čimveč prebivalstva z željo doseči spremembo miselnosti in ravnanja ter zavedanja resnosti problema, kar bo vplivalo na motiviranost upoštevanja priporočil.
Zaključki
Rak debelega črevesa in danke sodi med najpogostejše oblike raka pri moških in ženskah v Sloveniji in je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi rakave bolezni. Pojavnost v zadnjih dveh desetletjih vztrajno narašča. Pri mnogih bolezen ugotovimo v napredovali obliki z bližnjimi ali oddaljenimi zasevki, kar pomembno zmanjša uspešnost zdravljenja in preživetje.
Rak črevesa je ozdravljiva bolezen, če preprečimo njegovo preobrazbo iz prema-lignih adenomov ali ga odkrijemo in kirurško odstranimo v lokalno omejeni obliki.
Za preprečevanje in dolgoročno zmanjšanje pojavnosti te bolezni v našem okolju bi morali udejanjiti:
1. ustrezno ozaveščanje prebivalstva o tej bolezni in njenih vzrokih,
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S87-S94.
2.   upoštevanje sprejetih priporočil in ukrepov primarne preventive,
3.  zagotoviti programe presejanja s testom na prikrito kravitev (hematest) enkrat letno po 50. letu in koloskopijo v primeru pozitivnega testa,
4. dosledno (skrbno) spremljanje ogroženih skupin.
Za uspeh pri obvladovanju in preprečevanju te bolezni na nacionalni ravni bodo morale s strateškimi usmeritvami sodelovati vse strokovne in druge institucije, ki lahko odločilno pripomorejo k oblikovanju in sprejemanju prioritet, udejanjanju priporočil in uresničitvi zastavljenih ciljev.
Literatura
1.   Pompe-Kirn V, Zakotnik B, Volk N, Benulič T, Škrk J. Preživetje bolnikov z rakom v Sloveniji 1963-1990. Ljubljana: Onkološki inštitut; 1995.
2.   Pompe-Kirn V. Epidemiološke značilnosti raka širokega črevesa in danke v Sloveniji. In: Repše S, editor. Kirurgija širokega črevesa in danke. Zbornik simpozija. Ljubljana: Klinični center, Kirurške klinike, Kirurška šola; 1996. p. 79-85.
3.   Incidenca raka v Sloveniji 2001. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2004.
4.   Incidenca raka v Sloveniji 2000. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2003.
5.   Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from twenty-five cancers in 1990. Int J Cancer 1999; 83: 18-29.
Skok P / Preprečevanje raka debelega črevesa in danke
S93
6.   Markovič S, Repše S, Heijnen S. Obvladovanje kolo-rektalnega karcinoma. Nacionalna klinična smernica. Projekt razvoja sistema upravljanja zdravstvenega varstva. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje; 2002.
7.   Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A, Esteve J, Sant M, Storm H, et al. Eurocare-3 summary: cancer survival in Europe at the end of the 20th century. Ann Oncol 2003; 14(Suppl 5): 128-49.
8.   Ferlay J, Bray F, Sankila R, Parkin MD. Eucan 1998: Cancer incidence, mortality and prevalen-ce in European Union 1998. Lyon: International Agency for Research on Cancer, IARC press; 1999. Dosegljivo na: http://www-dep.iarc.fr/eucan/eu-can.htm
9.   Crespi M, Stigliano V, Assisi D. Current trends in screening and secondary prevention of colorectal cancer. Hepatogastroenterology 2001; 48: 1635-40.
10. Hawk ET, Limburg PJ, Viner JL. Epidemiology and prevention of colorectal cancer. Surg Clin N Am 2002; 82: 905-42.
11. Sandhu MS, White IR, McPherson K. Systematic review of the prospective cohort studies on meat consumption and colorectal cancer risk: a meta-analytical approach. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 439-46.
12. Kim YI. AGA technical review: Impact of dietary fiber on colon cancer occurence. Gastroenterology 2000; 118: 1235-57.
13. Michels KB, Giovannucci E, Joshipura KJ, Rosner B. Prospective study of fruit and vegetable con-sumption and incidence of colon and rectal can-cers. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1740-52.
14. Alberts DS, Martínez ME, Roe DJ, Guillén-Rodríguez JM, Marshall JR, Leeuwen van JB, et al. Lack of effect of a high-fiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas. N Eng J Med 2000; 342: 1156-62.
15. Schatzkin A, Lanza E, Corle D, Lance P, Iber F, Caan B, et al. Lack of effect of a low-fat, high-fiber diet on the recurrence of colorectal adenomas. N Eng J Med 2000; 342: 1149-55.
16. Byers T. Diet, colorectal adenomas and colorectal cancer. N Eng J Med 2000; 342: 1206-7.
17.  Bergström A, Pisani P, Tenet P, Wolk A, Adamo HO. Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer 2001; 91: 421-30.
18. Terry P, Giovannucci E, Michels KB, Bergkvist L, Hansen H, Holmberg L, et al. Fruit, vegetables,dietary fiber and risk of colorectal can-
cer. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 525-33.
19. Reddy BS. Novel approaches to the prevention of colon cancer by nutritional manipulation and che-moprevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 239-47.
20. Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A. Alcohol, low-methionine, low-folates diets, and risk of co-lon cancer in men. J Natl Inst 1995; 87: 265-73.
21. Stampfer MJ, Fuchs CS, Colditz GA, Speizer FE, Willett WC. An updated review of the epidemi-ological evidence that cigarette smoking incre-ases risk of colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 725-31.
22. Colditz GA, Cannuscio CC, Frazier AL. Physical ac-tivity and reduced risk of colon cancer: implications for prevention. Cancer Causes Control 1997; 8: 649-67.
23. Friedenreich CM. Physical activity and cancer prevention: From observational to intervention research. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 287-301.
24. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RKS, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, et al. The effect of ce-lecoxib, a cyclooxygenase - 2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Eng J Med 2000; 342: 1946-52.
25. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, Budinger S, Paskett E, Keresztes R, et al. A randomized trial of Aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer. N Eng J Med 2003; 348: 883-90.
26. Baron JA, Cole FB, Sandler RS, Halile RW, Ahnen D, Bresalier R, et al. A randomized trial of Aspirin to prevent colorectal adenomas. N Eng J Med 2003; 348: 891-9.
27.  Imperiale TF. Aspirin and the prevention of colo-rectal cancer. N Eng J Med 2003; 348: 879-80.
28. Horton R. Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks at the FDA. Lancet 2004; 364: 1995-6.
29. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364: 2021-9.
30. Skok P. Poškodbe želodčne sluznice z nesteroi-dnimi protivnetnimi zdravili. Gastroenterolog 2005; 9(20): 71-6.
31. Potočnik U, Cerar A, Jeruc J, et al. Molekularno diagnostični in napovedni označevalci pri kroničnih vnetjih črevesa. In: Luzar B, et al,editors. Molekularna diagnostika v medicini – Zbornik predavanj. Ljubljana: Littera Picta; 2005. p. 221-30.
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S87-S94.
S94
Skok P / Preprečevanje raka debelega črevesa in danke
32. Žerdin M, Koželj M, Skok P. Rak debelega črevesa in danke – preprečevanje in presejanje. Zdrav Ve s t n 2006; 75: 29-37.
33. Skok P. Zgodnje odkrivanje raka debelega črevesa in danke. In: Štabuc B, editor. Zgodnje odkrivanje raka – izzivi za prihodnosti. 13. seminar “In memo-riam dr. Dušana Reje”, 2005, Ljubljana. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku; 2005. p. 65-74.
Radiol Oncol 2006; 40(Suppl 1): S87-S94.