LETNIK 60 šTEvILKA 3 SEpTEMbER 2021 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 60 š TEv ILK A 3 S Ep TEM b ER 20 21 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 285 Frequency of Rubber Dam Use Among Slovenian Dentists – Tomi Samec 293 Structural Brain Network Analysis and Clinical Use – Alja Kavčič, Katarina Šurlan Popović, Aneta Soltirovska Šalomon 303 A Modern Approach to the Management of Patients with Early Uterine Cancer – Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo 311 Chylous Ascites – A Case Report – Brina Šket, Željka Večerić-Haler 319 Intraventricular Hemorrhage and Periventricular Leukomalacia in Preterm Infants – Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek 335 Health Effects of a Vegan Diet and a Critical Analysis of Research – Ana Benkovič, Maja Casar, Nada Rotovnik Kozjek 345 Surgical Approach to the Management of Brachial Plexus Injuries in Adults – Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj 361 Intrapancreatic Accessory Spleen – A Case Report – Luka Pušnik, Domen Plut 371 Necrotizing External Otitis – Nejc Krištofelc, Simon Stopar 381 Diagnostic Challenge 385 Correction Notice 387 List of Graduated Students 395 Guidelines for Authors 285 Pogostost uporabe gumijaste opne med slovenskimi zobozdravniki – Tomi Samec 293 Analiza strukturnih možganskih omrežij in uporabnost pri kliničnem delu – Alja Kavčič, Katarina Šurlan Popović, Aneta Soltirovska Šalomon 303 Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom materničnega telesa – Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo 311 Hilozni ascites – klinični primer – Brina Šket, Željka Večerić-Haler 319 Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna levkomalacija zaradi nedonošenosti – Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek 335 Učinki veganskega načina prehranjevanja na zdravje s kritično analizo raziskave – Ana Benkovič, Maja Casar, Nada Rotovnik Kozjek 345 Kirurški pristop k zdravljenju poškodb brahialnega pleteža pri odraslih – Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj 361 Intrapankreatična dodatna vranica – prikaz primera – Luka Pušnik, Domen Plut 371 Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda – Nejc Krištofelc, Simon Stopar 381 Diagnostični izziv 385 Popravek 387 Seznam diplomantov 389 Navodila avtorjem 395 Guidelines for Authors mr21_3-naslov_naslov.qxd 20.9.2021 8:18 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija pOR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA uREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI uREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša uRED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner pRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Gaja Markovič pODpORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.500 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COpYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia pOR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič pRODuCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTp SYNCOMP d. o. o. pRINTING pRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Gaja Markovič SuppORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,500 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COpYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr21_3-naslov_naslov.qxd 20.9.2021 8:18 Page 2 LETNIK 60 šTEvILKa 3 SEPTEMBER 2021 285 Pogostost uporabe gumijaste opne med slovenskimi zobozdravniki – Tomi Samec 293 Analiza strukturnih možganskih omrežij in uporabnost pri kliničnem delu – Alja Kavčič, Katarina Šurlan Popović, Aneta Soltirovska Šalomon 303 Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom materničnega telesa – Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo 311 Hilozni ascites – klinični primer – Brina Šket, Željka Večerić-Haler 319 Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna levkomalacija zaradi nedonošenosti – Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek 335 Učinki veganskega načina prehranjevanja na zdravje s kritično analizo raziskave – Ana Benkovič, Maja Casar, Nada Rotovnik Kozjek 345 Kirurški pristop k zdravljenju poškodb brahialnega pleteža pri odraslih – Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj 361 Intrapankreatična dodatna vranica – prikaz primera – Luka Pušnik, Domen Plut 371 Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda – Nejc Krištofelc, Simon Stopar 381 Diagnostični izziv 385 Popravek 387 Seznam diplomantov 389 Navodila avtorjem 395 Guidelines for Authors mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 283 284 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 284 Tomi Samec1 Pogostost uporabe gumijaste opne med slovenskimi zobozdravniki Frequency of Rubber Dam Use Among Slovenian Dentists IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: gumijasta opna, zobozdravnik, specialist zobnih bolezni in endodontije IZHODIŠČA. Gumijasta opna je enostaven in praktičen pripomoček, ki ga uporabljamo med delovnimi postopki v dentalni medicini. Delovno polje varuje pred onesnaženjem s slino, varuje zobozdravnika pred okužbo in nudi večjo varnost bolnika, saj preprečuje aspiracijo ali zaužitje instrumentov, tekočin za izpiranje koreninskih kanalov ali amal- gamskih delcev. Najpogosteje jo uporabljamo med postopkom izvedbe koreninskega zdra- vljenja. V izvedbi ankete nas je zanimalo, kako slovenski zobozdravniki sledijo trendu upo- rabe gumijaste opne. METODE. V okviru 14. simpozija zobnih bolezni in endodontije na Bledu 8. in 9. aprila 2011 smo med udeležence srečanja razdelili 580 vprašalnikov. Vprašalnik je zajemal podatke o spolu, sektorju delovanja, delovnih izkušnjah in izobrazbi zobozdravnika ter pogostosti uporabe gumijaste opne med izvajanjem posegov koreninskega zdravlje- nja. Mejo statistične značilnosti predstavlja p-vrednost ≤0,05. Za opisovanje podatkov smo uporabili metode opisne statistike. Za ugotavljanje statistično značilnega vpliva spola, delovnega sektorja, delovnih izkušenj, izobrazbe zobozdravnika na pogostost uporabe gumi- jaste opne smo uporabili test χ2. REZULTATI. Vprašalnik je izpolnilo 153 zobozdravni- kov, kar predstavlja 26,4 % vprašanih. Največ zobozdravnikov (59,5 %) ni nikoli upora- bilo gumijaste opne. Izobrazba in spol sta statistično značilno vplivala na pogostost uporabe gumijaste opne. RAZPRAVA. Slovenski splošni zobozdravniki gumijasto opno uporablja- jo redko, za razliko od specialistov zobnih bolezni in endodontije, ki uporabljajo gumija- sto opno vedno. aBSTRaCT KEY WORDS: rubber dam, dentist, endodontic specialist BACKGROUNDS. The dental dam is a very practical and easy to use tool during work pro- cedures in dental medicine. It protects the working field against saliva contamination, it protects dentists against infections, and it protects patients against the aspiration or swal- lowing of dental instruments, irrigants, and amalgam particles. It is most commonly used during root canal treatments. When conducting the survey, we were interested in how Slovenian dentists follow the trend of using the rubber dam. METHODS. As part of the 285Med Razgl. 2021; 60 (3): 285–91 • Raziskovalni članek 1 Asist. dr. Tomi Samec, dr. dent. med., Katedra za zobne bolezni in normalno morfologijo zobnega organa, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Hrvatski trg 6, 1000 Ljubljana; Center za zobne bolezni, Stomatološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Hrvatski trg 6, 1000 Ljubljana; tomi.samec@mf.uni-lj.si mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 285 286 Tomi Samec Pogostost uporabe gumijaste opne med slovenskimi zobozdravniki 14th Symposium of Dental Diseases and Endodontics in Bled on 8th and 9th April 2011, 580 questionnaires were distributed during the meeting. The questionnaire included data on gender, working sector, working experience, education of the dentist and the methods of performing root canal treatment. Statistical significance was set at p ≤ 0.05. Descriptive statistics methods were used to describe the data. For the evaluation of statistically signi- ficant influence of gender, working sector, working experience and education on the fre- quency of rubber dam use among dentists, the χ2 test was used. RESULTS. The questionnaire was completed by 153 dentists, which is 26.4% of the respondents. Most dentists (59.5%) have never used a rubber dam. Education and gender statistically significantly influen- ced the use of the rubber dam. DISCUSSION. Slovenian general dentists rarely use the rubber dam in contrast to endodontic specialists who use it always. pred okužbo, nudi večjo varnost bolnika, saj preprečuje aspiracijo ali zaužitje majh- nih ostrih zobozdravniških instrumentov, tekočin za izpiranje koreninskih kanalov ali amalgamskih delcev (3, 4). Na uporabo gumijaste opne sicer ne moremo gledati kot na inovativnost na področju endodontije, temveč bolj kot na nujnost ob uporabi sod- obnih endodontskih tehnologij. Ideja upo- rabe gumijaste opne in njene prednosti so sicer v literaturi široko sprejete, vendar razi- skave kažejo, da večina splošnih zobozdrav- nikov preneha z njeno uporabo, takoj ko po zaključenem šolanju vstopi v klinično prak- so (5). Na 14. simpoziju zobnih bolezni in endodontije na Bledu smo med udeležen- ci izvedli anketo, s katero smo želeli ugo- toviti pogostost uporabe gumijaste opne med aktivnimi zobozdravniki (splošni zobo- zdravniki in zobozdravniki specialisti) in presoditi, kako spol, delovni sektor, izobra- zba ter delovne izkušnje vplivajo na pogo- stost uporabe gumijaste opne. METODE V okviru 14. simpozija zobnih bolezni in endodontije 8. in 9. aprila 2011 na Bledu, ki ga je organizirala Sekcija za zobne bole- zni in endodontijo Slovenskega zdravni- škega društva (SZD), smo med udeležence srečanja razdelili 580 vprašalnikov. IZHODIšČa V zadnjih treh desetletjih je endodontija doži- vela velik napredek. V današnjih sodobnej- ših zobozdravstvenih ambulantah najdemo tehnološko dovršene baterijske ali elektri- čne ročne motorje z reduciranimi obrati in motorje z recipročnim gibanjem, s katerimi se uporablja nikelj-titanove strojne igelne sisteme, elektronske določevalce apikalne odprtine sodobnejših generacij, izpopolnje- ne digitalne radiografske senzorje, operati- vni mikroskop in UZ-naprave s širokim spektrom nabora najrazličnejših konic. Na voljo so nam številni novi materiali za pol- nitev koreninsko-kanalskega sistema, ki nekoliko spreminjajo metode dela. Sodobne UZ-enote omogočajo drugačne postopke v nekirurškem ponovnem zdravljenju (npr. obdelavo neprehodnih koreninskih kana- lov) in kirurškem zdravljenju, saj omogočajo bolj konzervativni pristop. Izboljšana pove- čava in osvetlitev delovnega polja z upora- bo endodontskega mikroskopa sploh omo- gočata določene delovne postopke oz. jih delata natančnejše (1, 2). Kljub vsemu temu napredku pa splošni zobozdravniki ne prev- zemajo preproste uporabe gumijaste opne, ki je eden izmed ključnih dejavnikov izved- be endodontskega posega. Gumijasta opna preprečuje dostop sline in vlage v izdihanem zraku do zoba, na kate- rem izvajamo posege, varuje zobozdravnika mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 286 Vprašalnik je v glavi zajemal podatke o spolu (m/ž), sektorju delovanja (javni/ zasebnik s koncesijo/zasebnik brez konce- sije), letih službovanja (0–5/6–10/11–15/>15) in izobrazbi zobozdravnika (zobozdrav- nik/specialist/specializant). Vprašalnik je nato zajemal še vprašanja o različnih nači- nih endodontskega zdravljenja in uporabi gumijaste opne. Za namene proučevanja vpliva spola na pogostost uporabe gumijaste opne smo specialiste, ki so bili slabo zastopani in imajo drugačne metode dela, izvzeli iz obravnave in proučevali vpliv spola zgolj pri splošnih zobozdravnikih. Anketirance smo razvrstili v skupino 1 – Moški in 2 – Ženske. Pri proučevanju vpliva delovnega sektorja na pogostost uporabe gumijaste opne smo zobozdravnike, ki delajo v javnih zavodih, uvrstili v skupino 1 – Javni zavo- di. Zobozdravnike, ki so zasebniki s konce- sijo, in zasebnike brez koncesije smo uvrstili v skupino 2 – Zasebniki brez ali s koncesijo. Tudi v tem primeru smo izključili iz obrav- nave vse specialiste in opazovali vpliv le pri splošnih zobozdravnikih. Pri proučevanju vpliva delovnih izkušenj na pogostost upo- rabe gumijaste opne smo zobozdravnike, ki so delali od 0 do vključno 15 let, uvrstili v skupino 1 – Delovne izkušnje ≤ 15 let. Zobozdravnike, ki so delali več kot 15 let, pa smo uvrstili v skupino 2 – Delovne izkušnje > 15 let. Tudi v tem primeru smo izključili iz obravnave vse specialiste in opa- zovali vpliv le pri splošnih zobozdravnikih. Za namene vpliva izobrazbe zobozdravni- ka na pogostost uporabe gumijaste opne smo uvrstili splošne zobozdravnike v sku- pino 1 – Splošni zobozdravniki. Specialiste zobnih bolezni in endodontije smo uvrsti- li v skupino 2 – Specialisti zobnih bolezni in endodontije. Specialiste ostalih strok smo izključili iz obravnave. Za obdelavo podatkov smo uporabili računalniški program SPSS Windows 22,0®. Mejo statistične značilnosti predstavlja p- vrednost ≤0,05. Za opisovanje podatkov smo uporabili metode opisne statistike. Za ana- lizo razlik med skupinami (spol, delovni sek- tor, delovne izkušnje, izobrazba zobozdrav- nika) smo uporabili test χ2. REZULTaTI Med 580 udeleženci 14. simpozija zobnih bolezni in endodontije, ki so jim bili raz- deljeni vprašalniki, jih je 153 izpolnilo in vrnilo vprašalnik. Delež zobozdravnikov, ki so odgovorili na anketo, znaša 26,4 %. Vsi vprašalniki, ki smo jih prejeli, so bili popol- ni in upoštevani v raziskavi. V raziskavi je sodelovalo 117 (76,5 %) žensk in 36 (23,5 %) moških. V javnih zavo- dih je delalo 71 (46,4%) zobozdravnikov, kot zasebniki s koncesijo ali brez je delalo 82 (53,6 %) zobozdravnikov. Glede na delovne izkušnje je 89 (58,2 %) zobozdravnikov v svoji praksi delalo manj kot 15 let in 64 (41,8 %) zobozdravnikov dlje od 15 let. Glede na izobrazbo je bilo 142 (92,8 %) splošnih zobozdravnikov in 11 (7,2 %) spe- cialistov ali specializantov različnih podro- čij. V raziskavi je sodelovalo 8 (5,2 %) spe- cialistov zobnih bolezni in endodontije, 2 (1,3 %) specialista otroškega in preventiv- nega zobozdravstva in 1 (0,7 %) specialist stomatološke protetike. Med vsemi udeleženci največ aktivnih zobozdravnikov (59,5 %) nikoli ni uporabi- lo gumijaste opne, 34,0 % zobozdravnikov je gumijasto opno uporabilo včasih in 6,5% zobozdravnikov vedno. Relativne osušitve (vatnih rolic) ni uporabilo 4,0 % zobozdrav- nikov, 10,5 % zobozdravnikov jo je upora- bilo včasih in 85,4 % jo je uporabilo vedno. Razlike v primeru uporabe gumijaste opne med splošnimi zobozdravniki so bile statistično značilne glede na spol in glede na izobrazbo. Moški so v primerjavi z žen- skami pogosteje uporabljali gumijasto opno (tabela 1). Specialisti zobnih bolezni in endodontije so v primerjavi s splošnimi zobozdravniki pogosteje uporabljali gumijasto opno (tabe- la 2). 287Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 287 Delovni sektor ni statistično značilno vplival na pogostost uporabe gumijaste opne. Med splošnimi zobozdravniki (n=142) v javnem sektorju jih 1,6 % gumijasto opno uporablja vedno, 33,3 % včasih in 65,1 % nikoli. Med zasebniki s koncesijo ali brez nihče ne uporablja gumijaste opne vedno, 39,2 % jo uporabi včasih in 60,8 % nikoli. Vpliv delovnih izkušenj na pogostost uporabe gumijaste opne ni bil statistično značilen. Med splošnimi zobozdravniki (n = 142), ki imajo do 15 let delovnih izku- šenj, jih 1,2 % uporablja gumijasto opno vedno, 43,9 % včasih in 54,9 % nikoli. Med zobozdravniki, ki imajo več kot 15 let delov- nih izkušenj, nihče ne uporablja gumijaste opne vedno, 26,7 % jo uporabi včasih in 73,3 % nikoli. RaZPRava Po podatkih Zdravniške zbornice Slovenije je bilo v Sloveniji julija leta 2011 1.353 aktiv- nih zobozdravnikov. V javnih zavodih jih je delalo 564, zasebnikov s koncesijo je bilo 635, zasebnikov brez koncesije 154. Splošnih zobozdravnikov je bilo 1.141, specialistov 176, specializantov 28 in pripravnikov ali mladih raziskovalcev je bilo 8 (6). Na našo anketo je odgovorilo 153 aktivnih zobo- zdravnikov, kar predstavlja 11,3 % vseh aktivnih zobozdravnikov v tistem obdobju. Raziskave kažejo, da ima uporaba gumi- jaste opne med splošnimi zobozdravniki velik razpon, in sicer od nizkega (11 %) do zelo visokega (90 %) (7). Leta 2011 59,5 % slovenskih zobozdravnikov ni uporabilo gumijaste opne nikoli, kar je primerljivo z rezultati iz drugih evropskih držav pred letom 2005 (5, 8–10). Najbolj opazno so uspeli povečati uporabo gumijaste opne na Švedskem, kjer dve tretjini splošnih zobo- zdravnikov uporablja gumijasto opno vedno, kar 90% zobozdravnikov pa uporablja gumi- jasto opno vedno ali pogosto (11). Takšnemu trendu povečevanja uporabe delno sledi tudi Združeno kraljestvo, kjer kar tretjina sploš- 288 Tomi Samec Pogostost uporabe gumijaste opne med slovenskimi zobozdravniki Tabela 1. Število in delež splošnih zobozdravnikov ter uporaba gumijaste opne glede na spol. Uporaba gumijaste opne Moški n (%) Ženski n (%) Skupaj n (%) Vedno 1 (3,2) 0 (0) 1 (0,7) Včasih 18 (58,1) 34 (30,6) 52 (36,6) Nikoli 12 (38,7) 77 (69,4) 89 (62,7) Skupaj 31 (100) 111 (100) 142 (100) Tabela 2. Uporaba gumijaste opne med splošnimi zobozdravniki in specialisti zobnih bolezni in endodontije. Specialisti ostalih strok so izključeni iz obravnave. Uporaba gumijaste opne Splošni Specialisti zobnih Skupaj zobozdravniki bolezni in endodontije n (%) n (%) n (%) vedno 1 (0,7) 8 (100) 9 (6,0) včasih 52 (36,6) 0 (0) 52 (34,7) nikoli 89 (62,7) 0 (0) 89 (59,3) skupaj 142 (100) 8 (100) 150 (100) Test χ2 (p = 0,002). Test χ2 (p < 0,001). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 288 nih zobozdravnikov gumijasto opno upo- rablja vedno, tretjina pa v nekaterih pri- merih (12). Veseli nas, da rezultati kažejo, da tret- jina slovenskih zobozdravnikov uporablja gumijasto opno včasih, vendar je delež zobozdravnikov, ki vedno uporabijo gumi- jasto opno, še vedno prenizek. Raziskave sicer ne kažejo, da bi bila zaradi uporabe gumijaste opne povečana uspešnost kore- ninskega zdravljenja, vendar uporaba gumi- jaste opne nudi številne prednosti: prepre- čuje okužbo endodontskega prostora s slino, ščiti pacienta pred iztekanjem irigacijskih tekočin v usta, pred vdihom ali pogoltnje- njem tujkov, prav tako ščiti zdravstveno osebje pred okužbo s pacientovimi mikro- organizmi ter pred neželenimi sodnimi postopki (13). Kljub temu večina zobo- zdravnikov preneha z uporabo, takoj ko vstopi v klinično prakso, čeprav so želje pacientov ravno nasprotne, saj raziskave kažejo, da si pacienti želijo dosledne upo- rabe gumijaste opne (5, 14, 15). Rezultati so pričakovano pokazali, da specialisti zobnih bolezni in endodontije pogosteje uporabljajo gumijasto opno, kar se sklada z ugotovitvami drugih raziskav (13, 16). Specialisti zobnih bolezni so med šolanjem osvojili rutinsko namestitev opne, zato slednje opravijo vedno in brez napo- ra. Zobozdravniki sicer izvajajo koreninska zdravljenja, vendar poleg tega opravijo še cel spekter drugih posegov. Posegi kore- ninskega zdravljenja so zato za splošne zobozdravnike manj rutinski. Prav tako je število posegov nižje v primerjavi s spe- cialisti. Rezultati kažejo, da so moški pogoste- je uporabljali gumijasto opno, česar do sedaj ni pokazala nobena raziskava. Vzrokov za nastanek razlik med spoloma pri uporabi gumijaste opne ne poznamo, lahko bi šlo za naključje. Rezultati kažejo, da je pogostost uporabe gumijaste opne med zasebnimi in zobo- zdravniki v javnem sektorju podobna. Slednje ni skladno z rezultati Madaratija in sode- lavcev, ki so pokazali, da je bila uporaba gumijaste opne med zasebnimi zobozdrav- niki 60,8 %, med javnimi zobozdravniki pa 38,3 % (16). Naš vprašalnik sicer ni vsebo- val razlogov za uporabo oz. neuporabo gumijaste opne, zato lahko o razlogih samo ugibamo. Dejstvo je, da je namestitev gumi- jaste opne v javnem sektorju stimulirana z dodelitvijo 1,58 točke za uporabo. Ocenimo lahko, da finančna investicija v nabavo namestitvenih klešč in sponk, ki so za več- kratno uporabo, ter gumijaste opne, ki je namenjena le enkratni uporabi, ni visoka. Po naši oceni finančni vidik zato zagotovo ni razlog za neuporabo gumijaste opne. Da bi vešča namestitev gumijaste opne vpli- vala na podaljšanje časa, namenjenega delovnim postopkom, ne drži, saj uporaba izkustveno kvečjemu olajša postopek in skrajša delovni čas. V raziskavi Hilla in sodelavcev so splošni zobozdravniki kot razloge za neuporabo gumijaste opne naved- li naslednja dejstva: neveščost (40%), nepo- trebnost (28 %), drugo (12 %) in zavračanje s strani pacienta (11 %), čas (9 %), kar je skladno s predhodno navedenim, da čas in strošek nista pomembna razloga za neu- porabo (17). Rezultati sicer nakazujejo na nekoliko pogostejšo uporabo pri skupini s krajšimi delovnimi izkušnjami, vendar rezultati niso statistično značilni. Predvidevamo lahko, da je upad uporabe gumijaste opne po koncu izobraževanja tolikšen, da se razlike med skupina s 15-letnimi izkušnjami oz. brez 15-letnih izkušenj ne kažejo več. Na Katedri za zobne bolezni in endo- dontijo in simpozijih za zobne bolezni in endodontijo, organiziranih s strani Sekcije za zobne bolezni in endodontijo SZD, vse- skozi poudarjamo pomembnost uporabe gumijaste opne v zobozdravstvenih postop- kih, vendar do pomembnejšega preskoka v uporabi še ni prišlo. Rezultati, ki jih pred- stavljamo, so stari že 10 let, nove podatke pa pričakujemo kmalu, saj je bila letos 289Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 289 izvedena podobna anketa na 19. simpoziju zobnih bolezni in endodontije. Zaradi poja- va pandemije koronavirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19) se nam je zdelo še toliko pomembneje poudariti pomen uporabe gumijaste opne, saj uporaba statistično značilno zmanjšu- je tvorbo s slino ali krvjo kontaminirane- ga aerosola, še posebej v primerih, ko se uporabljajo hitro vrteči inštrumenti ali UZ- naprave (18, 19). Ugotovljeno je bilo, da upo- raba gumijaste opne značilno zmanjša tvor- bo aerosolnih delcev v operativnem polju za več kot 70 % (20). Prav zato upamo, da bo uporaba gumijaste opne v prihodnosti v porastu. Menimo, da splošni zobozdravniki med dodiplomskim študijem dobijo dovolj zna- nja in izkušenj za uporabo gumijaste opne med delovnimi postopki v zobozdravstvu. Do vseh zobozdravnikov pride ta informa- cija skozi številna predavanja in strokovna srečanja v slovenskem prostoru. Mogoče potrebujemo več učnih praktičnih delavnic, ki bi splošnim zobozdravnikom približala uporabo in izboljšala veščine nameščanja. Slovenski splošni zobozdravniki redko uporabljajo gumijasto opno pri svojem kli- ničnem delu. Glede na primerljivo stanje v drugih evropskih državah bi morali ta delež povečati. K sreči specialisti zobnih bolezni in endodontije postopkov ne opra- vljajo brez uporabe gumijaste opne, kar je sicer v času epidemije COVID-19 splošno priporočilo, saj uporaba opne zmanjšuje pojav aerosola v delovnem področju. 290 Tomi Samec Pogostost uporabe gumijaste opne med slovenskimi zobozdravniki mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 290 LITERaTURa 1. Torabinejad M. Endodontics: Principles and practice. 4th ed. St. Louis: Mosby Elsevier; 2009. 2. Hargreaves K, Cohen S. Pathways of the pulp. 10th ed. St. Louis: Mosby Elsevier; 2011. 3. Oyster DK. Rubber dam use. J Am Dent Assoc. 2016; 147 (5): 316. 4. Buttke TM. More on rubber dam use. J Am Dent Assoc. 2016; 147 (5): 316–7. 5. Bjorndal L, Reit C. The adoption of new endodontic technology amongst Danish general dental practitioners. Int Endod J. 2005; 38 (1): 52–8. 6. ZZS. Članstvo zdravniške zbornice slovenije. ISIS. 2011; 20 (7): 9. 7. Ahmed HM, Cohen S, Lévy G, et al. Rubber dam application in endodontic practice: An update on critical educational and ethical dilemmas. Aust Dent J. 2014; 59 (4): 457–63. 8. Whitworth JM, Seccombe GV, Shoker K, et al. Use of rubber dam and irrigant selection in UK general dental practice. Int Endod J. 2000; 33 (5): 435–41. 9. Slaus G, Bottenberg P. A survey of endodontic practice amongst Flemish dentists. Int Endod J. 2002; 35 (9): 759–67. 10. Wilson NH, Christensen GJ, Cheung SW, et al. Contemporary dental practice in the UK: Aspects of direct restorations, endodontics and bleaching. Br Dent J. 2004; 197 (12): 753–6. 11. Koch M, Eriksson HG, Axelsson S, et al. Effect of educational intervention on adoption of new endodontic technology by general dental practitioners: A questionnaire survey. Int Endod J. 2009; 42 (4): 313–21. 12. Palmer NO, Ahmed M, Grieveson B. An investigation of current endodontic practice and training needs in primary care in the north west of England. Br Dent J. 2009; 206 (11): E22–585. 13. Ahmad IA. Rubber dam usage for endodontic treatment: A review. Int Endod J. 2009; 42 (11): 963–72. 14. Mala S, Lynch CD, Burke FM, et al. Attitudes of final year dental students to the use of rubber dam. International Endodontic Journal. 2009; 42 (7): 632–8. 15. Stewardson DA, McHugh ES. Patients’ attitudes to rubber dam. International Endodontic Journal. 2002; 35 (10): 812–9. 16. Madarati AA. Why dentists don’t use rubber dam during endodontics and how to promote its usage? BMC Oral Health. 2016; 16: 24. 17. Hill EE, Rubel BS. Do dental educators need to improve their approach to teaching rubber dam use? J Dent Educ. 2008; 72 (10): 1177–81. 18. Meng L, Hua F, Bian Z. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Emerging and future challenges for dental and oral medicine. J Dent Res. 2020; 99 (5): 481–7. 19. Peng X, Xu X, Li Y, et al. Transmission routes of 2019-ncov and controls in dental practice. Int J Oral Sci. 2020; 12 (1): 9. 20. Samaranayake LP, Reid J, Evans D. The efficacy of rubber dam isolation in reducing atmospheric bacterial contamination. ASDC J Dent Child. 1989; 56 (6): 442–4. Prispelo: 9. 3. 2021 291Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 291 292 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 292 Alja Kavčič1, Katarina Šurlan Popović2, Aneta Soltirovska Šalamon3 analiza strukturnih možganskih omrežij in uporabnost pri kliničnem delu Structural Brain Network Analysis and Clinical Use IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: konektomika, strukturni konektomi, nevrologija, možgani, magnetnoresonančno slikanje V zadnjih desetletjih je razvoj nevrodiagnostičnih slikovnih metod omogočil pridobivanje velike količine podatkov o strukturnih in funkcijskih povezavah v možganih. S pomočjo te množice podatkov nove znanstvene vede proučujejo zapletena omrežja nevronov (t. i. konek- tome). Konektomika se ukvarja z analizo strukturnih in funkcijskih povezav v možganih, raziskuje vpliv strukture na funkcijo in spremembe obeh pri nevroloških boleznih osrednjega živčevja. Gre za multidisciplinarno vedo, ki povezuje področja anatomije, nevro- fiziologije, radiologije in računalništva. Namen našega prispevka je seznaniti bralce z nači- ni grajenja in analize strukturnih konektomov ter njihovo uporabo pri kliničnem delu. aBSTRaCT KEY WORDS: connectomics, structural connectome, neurology, brain, magnetic resonance imaging In the last decades, the advancement of neuroradiologic techniques has enabled us to obtain large amounts of data about anatomical and functional connections in the brain. With this new information, a new scientific field has developed with the purpose of stu- dying complex neural systems. Connectomics is a multidisciplinary field integrating the knowledge of anatomy, neurophysiology, radiology and computer science to analyse struc- tural and functional connections of the brain, the relationships between them, and their alterations in different neurologic diseases. The purpose of this article is to inform rea- ders about the techniques of structural connectome construction and analysis, and their potential use in clinical practice. 1 Alja Kavčič, dr. med., Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana 2 Izr. prof. dr. Katarina Šurlan Popović, dr. med., Katedra za radiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 3 Doc. dr. Aneta Soltirovska Šalamon, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; aneta.soltirovska@kclj.si 293Med Razgl. 2021; 60 (3): 293–301 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 293 UvOD V zadnjih desetletjih se v nevroznanosti pospešeno razvijajo metode, ki se ukvarja- jo s proučevanjem omrežij nevronov (1). Proučujeta se dve različni vrsti nevronskih povezav – strukturne in funkcijske (2, 3). Prikaz celotnega sistema nevronskih pove- zav v možganih imenujemo konektom. Strukturni konektomi prikazujejo anatom- ske povezave med področji možganov, funk- cijski konektomi pa predstavljajo poveza- ve med možganskimi področji glede na njihovo aktivnost. Izdelava konektomov večinoma teme- lji na slikanju možganov z MRI. Za izde- lavo funkcijskih konektomov je osnova funkcijska MRI (angl. functional magnetic resonance imaging, fMRI), za izdelavo struk- turnih konektomov pa so potrebna viso- koločljiva MRI-zaporedja, pri katerih spre- memba signala temelji na difuziji molekul vode. Difuzijsko obteženo slikanje (angl. dif- fusion-weighted imaging, DWI) omogoča prikaz aksonskih snopov v beli možgano- vini. Najpogosteje uporabljeni zaporedji za izdelavo konektomov sta difuzijsko ten- zorsko slikanje (angl. diffusion tensor ima- ging, DTI) in difuzijsko spektralno slikanje (angl. diffusion spectrum imaging, DSI). DWI temelji na meritvah difuzijske ani- zotropije (DA) vodnih molekul v tkivu. DA nastane zaradi prisotnosti celičnih struktur, ki omejujejo oz. usmerjajo difuzijo molekul vode v določenih smereh. V možganih so te celične strukture mielinske ovojnice akso- nov. Molekule vode se vzdolž aksonov giblje- jo z manj omejitvami (lažje difundirajo) kot v prečni smeri, zaradi česar je njihov premik v povprečju večji. Meritve DA tako omogo- čajo prikaz anatomije aksonskih snopov. Na podlagi DWI se nato ustvari konek- tom, tj. graf povezav med posameznimi področji možganov (4). Konektom sesta- vljajo vozlišča (angl. nodes), ki predstavlja- jo posamezna možganska področja, in pove- zave (angl. edges), ki predstavljajo možganske snope. V konektomih se lahko nato prouču- jejo značilnosti možganskega omrežja in povezave strukture s funkcijo ter spremembe obeh vrst povezav pri različnih bolezenskih stanjih (Alzheimerjeva demenca, shizofrenija, avtizem, epilepsija, difuzne aksonske poškod- be, krvavitve, možganska kap, itd.) (5). STRUKTURNI KONEKTOM Obdelava slik in izdelava strukturnega konektoma Za oblikovanje strukturnega konektoma je osnova MRI možganov, in sicer poleg stan- dardne T1- ali T2-poudarjene sekvence uporabimo DWI. Analiza DWI signala omo- goča oceno poteka snopov bele možgano- vine. DWI temelji na zbiranju signalov, ki nastanejo na podlagi gibanja vodnih mole- kul v različnih smereh v tkivu (6, 7). Podatki, pridobljeni z DWI, se nato uporabijo za pri- kaz porazdelitve oz. usmerjenosti snopov bele možganovine (8, 9). Osnovni podatek o difuziji v tkivu dobi- mo s T2-poudarjeno sekvenco brez difuzij- ske atenuacije, kar imenujemo b = 0 slika, tovrstne slike so ustvarjene brez vnosa difuzijskih gradientov. Ostale slike so prid- obljene s pomočjo različnih gradientov magnetnega sevanja, kar imenujemo DWI. Med slikanjem se vnesejo gradienti mag- netnega sevanja v različnih smereh. Če se protoni lahko prosto premikajo, pride na sliki do izrazitejše izgube signala. V primeru omejitve difuzije (v območju celičnih struk- tur, edema, vnetja) pa pride do manj izra- zite izgube signala (10). Glavni parametri, ki jih nastavimo pri DWI, so difuzijski čas, moč gradienta in smer gradienta. Difuzijski čas je časovni interval med dvema gra- dientoma. Signal je močnejši pri daljših difuzijskih časih in večjih jakostih gra- dienta. Učinek obeh parametrov je poime- novan b-vrednost (angl. b-value). Pri običajnih DWI je b-vrednost stalna in se spreminjajo le smeri gradienta tako, da pridobimo zaporedja 3D-slik (angl. Single Shell Q-ball Acquisition). Poznamo tudi shemo, pri kateri lahko uporabljamo razli- 294 Alja Kavčič, Katarina Šurlan Popović, Aneta Soltirovska Šalamon analiza strukturnih možganskih … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 294 čne b-vrednosti za različne smeri gradien- tov (angl. Multi Shell Q-ball Acquisition). To shemo uporablja DSI, ki nam omogoča bolj natančen prikaz aksonskih snopov (11, 12). Pomanjkljivost DTI je namreč, da vsak vok- sel (tj. volumska enota strukture) omogo- ča oceno usmerjenosti le enega akonskega snopa. V resnici pa voksli vsebujejo več aksonskih snopov, ki so različno usmerje- ni, se križajo in posledično dajejo zapleten difuzijski signal zaradi različnih smeri difu- zije. Tako je zlasti v preiskovanju predelov možganov, kjer se nahajajo velika križanja aksonskih snopov (npr. lat. centrum semio- vale), bolj občutljiva metoda DSI. Traktografija prikaže potek snopov bele možganovine. Ko je traktografija zaključe- na, je treba opredeliti posamezna področja možganov (angl. region of interest, ROI), ki obi- čajno zajemajo področja možganske skorje in področja pod skorjo (lahko tudi le prva). Področja možganov so opredeljena s pomoč- jo že obstoječih atlasov, ki za delitev skorje uporabljajo standardne koordinate oz. ana- tomske meje na površju možganov (13). analiza strukturnega konektoma Proučevanje konektomov poteka s pomoč- jo teorije grafov (angl. graph theory). Teorija grafov je v osnovi matematična teorija, ki pri- kazuje topološka razmerja gradnikov v omrež- ju in se kot taka uporablja za analizo razli- čnih omrežij (5, 14). Pred analizo strukture in funkcije možganov s pomočjo mer teori- je grafov je treba empirične podatke prika- zati v obliki omrežja. Osnovni korak v tem postopku je določitev vozlišč in povezav. Vozlišče je gradnik grafa/omrežja, ki lahko predstavlja nevron, nevronsko po- pulacijo, možgansko področje, voksel ali elektrodo. Strategije razdelitve možganov v posamezna področja se v zadnjih letih hitro razvijajo v sklopu projekta Človeški konek- tom (angl. Human Connectome Project, HCP). Vozlišča so med seboj povezana prek po- vezav, ki so lahko usmerjene, neusmerjene, binarne ali obtežene. Povezave so binarne, kadar za vsako povezavo določimo zgolj, ali je povezava prisotna (vrednost 1) ali odsot- na (vrednost 0). Povezave so obtežene (angl. weighted), kadar so glede na jakost ovredno- tene z določenim koeficientom obtežitve (med 0 in 1). Obtežitev lahko pomeni števi- lo vlaken, stopnjo mielinizacije vlaken itd. (4). Neusmerjene (angl. undirected) povezave odražajo simetrična razmerja med posa- meznimi vozlišči – obojesmerni potek pove- zave. Usmerjene (angl. directed) povezave pa odražajo asimetrična razmerja – enosmerni vpliv enega vozlišča na drugega. Matrika sosednosti, sestavljena iz vrstic in stolpcev, ki jih predstavljajo vozlišča, je osnovni pri- kaz omrežja, v katerem posamezne celice opredeljujejo povezave med posameznimi vozlišči. Prikaz različnih modelov omrežja in priležne matrike povezav glede na različen tip povezav ponazarja slika 1. Značilnosti omrežja se proučujejo s po- močjo različnih mer teorije grafov (5): • Strukturni elementi oz. značilnosti struk- ture omrežja: • Kazalo (angl. hub) je vozlišče, ki ima velik vpliv oz. pomembno vlogo v pove- zljivosti celotnega omrežja, saj pred- stavlja središče globalne povezanosti. Taka vozlišča imajo visoko središčnost in visoko stopnjo vozlišča. • Motivi (angl. motifs) so mere lokalne povezljivosti. Predstavljajo vzorce pove- zav med vozlišči. Pogostost pojavljanja določenega vzorca povezav v omrežju je povezana z njegovo pomembnostjo in pomeni, da ima vozlišče, okoli kate- rega se pojavljajo motivi, neko določeno funkcijo (slika 2). • Moduli (angl. modules) so skupine voz- lišč, ki so med sabo povezane tesneje kot z ostalimi skupinami vozlišč. Stop- nja modularnosti (angl. modularity) pa nam pove, kakšno težnjo ima omre- žje/graf, da je sestavljen iz posameznih skupin vozlišč, ki so med seboj pove- zana gosteje kot z ostalimi skupinami vozlišč (slika 2). 295Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 295 • Bogati skupki (angl. rich club) so skup- ki vozlišč, ki imajo veliko število pove- zav. Če ima omrežje urejenost bogatih skupkov (angl. rich club organisation), pomeni, da ima omrežje/graf težnjo, da so vozlišča z visoko stopnjo bolj tesno povezana s sebi enakovrednimi vozli- šči kot pa z vozlišči z nizko stopnjo. • Omrežne mere: • Stopnja vozlišča (angl. degree) označu- je število povezav, ki jih ima posame- zno vozlišče. Zajema vhodne in izhod- ne povezave (slika 2). • Jakost vozlišča (angl. strength) podaja vsoto obtežitve vseh vhodnih in izhod- nih povezav posameznega vozlišča. 296 Alja Kavčič, Katarina Šurlan Popović, Aneta Soltirovska Šalamon analiza strukturnih možganskih … b)1 2 3 a) a) a) b) b) 1 1 1 6 6 6 7 7 7 8 8 8 9 9 9 10 10 10 11 11 11 12 12 12 5 5 5 3 3 3 2 2 2 4 4 4 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7 8 8 9 9 10 10 11 11 12 12 Slika 1. Modeli omrežja in matrike sosednosti. 1a) Binarni in neusmerjeni model omrežja (povezave med vozlišči lahko obstajajo ali pa ne in so obojesmerne). 1b) Matrika sosednosti z binarnimi, neusmerjenimi povezavami. Obarvane celice predstavljajo prisotnost povezave. Z rdečo in zeleno obrobo sta označena posa- mezna modula v modelu omrežja (1a) in na matriki sosednosti v konektomu (1b). 2a) Obteženi in neusmerjeni model omrežja (povezave imajo določen koeficient obtežitve, glede na število aksonov ali stopnjo mielini- zacije, in so obojesmerne). 2b) Matrika sosednosti z obteženimi, neusmerjenimi povezavami. Obarvane celi- ce glede na jakost predstavljajo moč povezave med posameznima vozloma. 3a) Obteženi in usmerjeni model omrežja (enosmerne povezave med vozlišči). 3b) Matrika sosednosti z obteženimi, usmerjenimi povezavami. mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 296 • Značilna dolžina poti (angl. characteri- stic path length) predstavlja povprečje dolžin povezav med vsemi pari vozlišč v omrežju. Je najpogosteje uporabljena mera za opredelitev funkcijske pove- zanosti (slika 2). • Nakopičenost (angl. clustering coeffi- cient) pomeni delež dejanskih povezav posameznega vozlišča glede na vse mogoče povezave s sosednjimi vozlišči. Nakopičenost povzema kolikšen del sosednjih vozlišč posameznega voz- lišča je povezanih med sabo (slika 2). Mero se lahko povpreči čez celotno omrežje. Prisotnost skupkov (angl. clu- sters) v strukturnih konektomih govori v prid funkcijske segregacije posamez- nih možganskih področij (15). • Globalna učinkovitost (angl. global effi- ciency) je povprečna vrednost obratnih vrednosti najkrajših razdalj med vozli- šči po celotnem grafu. Če sta dve vozli- šči nepovezani, je razdalja med njima neskončna, globalna učinkovitost pa je 0. V binarnih grafih je pri popolnoma nepovezanih vozliščih globalna učin- kovitost 0, pri popolnoma povezanih (z vsemi obstoječimi povezavami) pa 1 (16). • Središčnost (angl. centrality) v splošnem izraža pomembnost posameznega vozlišča oz. pomembnost posamezne povezave. Obstaja več mer, s katerimi izražamo središčnost. Medsebojna sre- diščnost (angl. betweenness centrality) nam pove, koliko najkrajših možnih povezav med različnimi vozlišči pote- ka skozi dotično vozlišče. • Asortativnost (angl. assortativity) izra- ža nagnjenost vozlišč, da se povezuje- jo z vozlišči primerljivih stopenj, kot je njihova lastna. Sprememba asortativ- nosti v omrežju je lahko pokazatelj pre- kinitve povezav znotraj jeder (17). Vozlišča v možganskem omrežju imajo določeno porazdelitev. Pomembnejša vozliš- ča visokih stopenj (kazala) se nahajajo vzdolž parasagitalne osi možganov (zgornja čelna, prekunealna in zadajšnja cingulatna skorja) 297Med Razgl. 2021; 60 (3): MODUL VOZLIŠČE JEDRO STOPNJA VOZLIŠČA ZNAČILNA DOLŽINA POTI KOEFICIENT KOPIČENJA 1 2 3 4 6 5 7 8 9 10 11 12 MOTIV Slika 2. Prikaz mer teorije grafov, ki se uporabljajo za analizo možganskih omrežij. Slika prikazuje 12 vozlišč in povezave med njimi. Vozlišča so urejena v dva modula, ki sta med seboj povezana s kazalom (vozlišče z visoko stopnjo in visoko središčnostjo). Stopnja posameznega vozlišča je opredeljena s številom vhodnih in/ali izhodnih povezav (na zgornji sliki je stopnja ponazorjena na vozlišču 8). Prikazana je tudi dolžina poti med posameznimi vozlišči (na zgornji sliki med vozliščema 6 in 11). Nakopičenost pri dotičnem vozlišču (na zgornji sliki vozlišče 12) lahko opredelimo tudi kot delež trikotnikov, v katerih je vozlišče udeleženo v primerjavi z vsemi možnimi trikotniki med sosednjimi vozlišči. Prikazani so tudi motivi, ki so ponavljajoči vzorci povezav v omrežjih in kažejo na določeno funkcijo možganskega področja, ki ga vozlišča ponazarjajo. mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 297 ter v zadajšnjem delu zgornje vijuge sen- čnega režnja (18, 19). Ta vozlišča imajo naj- večjo medsebojno središčnost in predsta- vljajo središče celotnega omrežja (19). Vozlišča, ki imajo nižjo stopnjo in so posle- dično manj pomembna, ležijo bolj oddaljeno. Pomembna koncepta v možganskem omrežju sta segregacija in integracija (20). Segregacija pomeni, da omrežje teži k na- stanku več skupkov vozlišč, ki so med seboj bolj gosto povezana v primerjavi z ostali- mi vozlišči. Integracija omrežja pa kaže na to, da je pri večini parov vozlišč pot od vozlišča do vozlišča enostavna in kratka. Taka omrežja so posledično dobro usklaje- na. Segregacija omrežja tako opisuje raz- deljenost omrežja v več ozko specializiranih področij z različnimi funkcijami, integracija pa sposobnost hitrega pretoka informacij. Skupaj ti dve meri povzemata sposobnost integracije senzoričnih dražljajev, kognici- je in izvršilnih funkcij. Od mer segregaci- jo najbolje opisujeta nakopičenost in modu- larnost, integracijo pa značilna dolžina poti in globalna učinkovitost (17). Omrežja, ki ohranjajo določeno stopnjo segregacije, hkrati pa imajo visoko stopnjo integracije, imenujemo omrežja malih svetov (angl. small world networks) (21). Več raziskav, v katerih so s pomočjo konektomike prou- čevali človeške možgane, je pokazalo, da so na makroskopski ravni možgani urejeni na ta način (19, 22, 23). Človeški strukturni konektom je opredeljen tudi kot modularen in hierarhičen, v smislu, da pomembna vozlišča (kazala) služijo kot povezovalci več lokalnih skupnosti vozlišč (24–26). UPORaBNOST STRUKTURNEGa KONEKTOMa PRI KLINIČNEM DELU Proučevanje vpliva lezij na spremembo organizacije omrežja in povezava z izidom bolezni S pomočjo DWI in izdelave strukturnih konektomov se proučuje zlasti bolezenska stanja, ki so posledica različnih lezij. Najprej sta se v raziskavah kot orodje ugotavljanja izida bolezni po različnih možganskih lezijah uporabljali frakcijska anizotropija (FA) in povprečna difuzivnost (angl. mean diffusivity, MD). Ti dve meri odražata zna- čilnosti bele možganovine in sta najpri- mernejši za analizo bolezenskih stanj, kot so demielinizacija, edem in aksonska poškodba (27, 28). Kasneje se je s pomočjo konektomike začelo proučevanje možgan- skega omrežja in vpliv lezij na spremem- be omrežja in povezavo teh sprememb s klinično sliko. Znižanje FA in zvišanje MD po poškodbah bele možganovine je bilo v raziskavah povezano s slabšo učinkovi- tostjo možganskega omrežja (29). Različne raziskave so pokazale, da se po difuzni aksonski poškodbi povečajo organizacija malih svetov, nakopičenost, modularnost in značilna dolžina poti, medtem ko glo- balna učinkovitost pade. Klinično se te spremembe odražajo s prizadetostjo višjih kognitivnih funkcij, kot so pozornost, spo- min, izvršilne funkcije in hitrost obdela- ve informacij (30, 31, 32). Proučevanje značilnosti omrežij pri različnih nevroloških boleznih Difuzna aksonska poškodba in prizadetost dolgih povezav se odražata predvsem s spre- membami mer integracije – podaljša se zna- čilna dolžina poti. V primeru hkratne pri- zadetosti kratkih in dolgih povezav (okvare možganske skorje) pa se poleg mer inte- gracije spremenijo tudi mere segregacije (zviša se nakopičenost) (17). Okvara zno- trajmodularnih povezav je bila že večkrat povezana s procesi staranja in kognitivnim upadom (33). Pri proučevanju konektomov bolnikov z Alzheimerjevo demenco so opa- žali podaljšanje značilne dolžine poti (izgu- ba dolgih povezav) ter upad lokalne in glo- balne učinkovitosti (34). Pri shizofreniji so raziskave pokazale okvare povezljivosti, izgubo dolgih povezav in nižjo lokalno učinkovitost (35, 36). Bernhardt in sodelavci so v svoji raziskavi pokazali, da so pacien- 298 Alja Kavčič, Katarina Šurlan Popović, Aneta Soltirovska Šalamon analiza strukturnih možganskih … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 298 ti z epilepsijo senčnega režnja imeli dalj- šo značilno dolžino poti in višjo nakopiče- nost kot zdrave kontrole in da so se razli- ke med skupinama s časom trajanja bolezni povečevale. Dokazali so tudi, da so bile večje razlike povezane s slabšim izidom po ope- raciji. Poleg tega so pri bolnikih z epilep- sijo opažali drugačno razporeditev kazal kot pri zdravih posameznikih (37). Iskanje bioloških označevalcev za predvidevanje izida bolezni in izbor zdravljenja Namen proučevanja značilnosti možgan- skih omrežjih s pomočjo mer teorije grafov je tudi najti boljše biološke označevalce nevrološkega izida po določeni bolezni centralnega živčevja. Kuceyeski in sodelavci so v svoji raziskavi ugotavljali, da lahko pri bolnikih po ishemični možganski kapi glede na spremembe v konektomu napovejo šestmesečni izid na področjih kognicije, motorične funkcije in dnevnih aktivnosti (38). Batalle in sodelavci pa so v svoji razi- skavi primerjali strukturne konektome eno- letnih otrok, pri katerih je bil znan zno- trajmaternični zastoj rasti, s strukturnimi konektomi zdravih enoletnikov ter pred- stavili skupek mer, ki so v njihovi raziskavi z visoko napovedno vrednostjo napoveda- le slabši nevrološki izid otrok z znotraj- materničnim zastojem rasti (39). Konektomika bo imela vedno večjo kli- nično vlogo pri rehabilitaciji pacientov po možganski kapi. S proučevanjem spre- minjanja možganskega omrežja bomo tako lahko v prihodnosti bolje prilagaja- li rehabilitacijske tehnike glede na posa- meznega pacienta za doseganje boljšega končnega izida (40). Prav tako se bo konek- tomika lahko uporabljala na področju psi- hiatrije z namenom določanja izida bole- zni in izbora najučinkovitejše terapevtske tehnike (psihoterapija, farmakološko zdra- vljenje, globoka možganska stimulacija) (41, 42). Proučevanje omrežja razvijajočih možganov Posebno mesto v konektomiki predsta- vljajo razvijajoči se možgani. Vedno več je raziskav, v katerih se ukvarjajo s prouče- vanjem strukturnih konektomov možganov v predporodnem in zgodnjem poporodnem obdobju (43). Tovrstne raziskave bodo morda v prihodnosti omogočile boljšo oceno nevrološkega izida pri otrocih z različnimi možganskimi okvarami pred, med in v prvih tednih po rojstvu (44, 45). Možgani novo- rojenčkov imajo primerljivo strukturo kot možgani v kasnejših življenjskih obdobjih, vendar povezave še niso dozorele – najpo- membneje k temu prispeva nezaključen postopek mielinizacije (46). Analiza stuk- turnih konektomov na podlagi DWI v zgod- njem poporodnem obdobju je tako zaradi nizke FA bele možganovine zahtevnejša oz. ima določene omejitve. V zadnjih letih so v okviru HCP razvili algoritem za obdelavo MR-slik novorojenčkov, ki upošteva poseb- nosti nezrelih možganov in s tem omogo- ča natančnejšo analizo (47). Raziskave o proučevanju konektomov veliko obetajo, obenem pa imajo določene omejitve pri uporabi v klinične namene. Najpomembnejše je zavedanje, da gre tre- nutno za grobo analizo možganskega omrežja na makroskopski ravni. Pred samo analizo je zelo pomembna kakovost sliko- vne diagnostike ter obdelava MR-slik, s katero poskušamo v čim večji meri odstra- niti vpliv nastalih artefaktov. ZaKLJUČEK Grajenje in proučevanje človeškega konek- toma je sedanjost in prihodnost razvoja ter dognanj v nevroznanosti. Omogoča prido- bivanje novih spoznanj o spremembah možganskih omrežij ob različnih nevroloških boleznih. Veliko obetata določitev novih bioloških označevalcev izida bolezni ter usmerjanje k najprimernejšem izboru zdra- vljenja pri različnih nevroloških obolenjih. 299Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 299 LITERaTURa 1. Sporns O, Tononi G, Kötter R. The human connectome: A structural description of the human brain. PLoS Comput Biol. 2005; 1 (4): e42. 2. Bullmore E, Sporns O. Complex brain networks: Graph theoretical analysis of structural and functional systems. Nat Rev Neurosci. 2009; 10 (3): 186. 3. Kaiser M, Martin R, Andras P, et al. Simulation of robustness against lesions of cortical networks. Eur J Neurosci. 2007; 25 (10): 3185–92. 4. Kaiser M. A tutorial in connectome analysis: Topological and spatial features of brain networks. Neuroimage. 2011; 57 (3): 892–907. 5. Sporns DO. Networks of the brain. Cambridge, USA: The MIT Press; 2015. p. 6–22. 6. Basser PJ, Mattiello J, LeBihan D. MR diffusion tensor spectroscopy and imaging. Biophys J. 1994; 66 (1): 259–67. 7. Basser PJ, Jones DK. Diffusion-tensor MR: Theory, experimental design and data analysis – a technical review. NMR Biomed. 2002; 15 (7–8): 456–67. 8. Mori S, Crain BJ, Chacko VP, et al. Three-dimensional tracking of axonal projections in the brain by magnetic resonance imaging. Ann Neurol. 1999; 45 (2): 265–9. 9. Basser PJ, Pajevic S, Pierpaoli C, et al. In vivo fiber tractography using DT-MR data. Magn Reson Med. 2000; 44 (4): 625–32. 10. Shi Y, Toga AW. Connectome imaging for mapping human brain pathways. Mol Psychiatry. 2017; 22 (9): 1230–40. 11. Tuch DS. Q-ball imaging. Magn Reson Med. 2004; 52 (6): 1358–72. 12. Wedeem VJ, Hagmann P, Tseng WYI, et al. Mapping complex tissue architecture with DSI magnetic resonance imaging. Magn Reson Med. 2005; 54 (6): 1377–86. 13. Sporns O. Discovering the human connectome. Cambridge, USA: The MIT Press; 2012. p. 14–19. 14. Berlot R, Repovš G. Structure and function of brain networks. Zdr Vestn. 2019; 88 (3–4): 168–83. 15. Rubinov M, Sporns O, van Leeuwen C, et al. Symbiotic relationship between brain structure and dynamics. BMC Neurosci. 2009; 10 (1): 55. 16. Sporns O, Kötter R. Motifs in brain networks. PLoS Biol. 2004; 2 (11): e369. 17. Griffa A, Baumann PS, Thiran JP, et al. Structural connectomics in brain diseases. Neuroimage. 2013; 80: 515–26. 18. Gong G, He Y, Concha L, et al. Mapping anatomical connectivity patterns of human cerebral cortex using in vivo diffusion tensor imaging tractography. Cereb Cortex. 2009; 19 (3): 524–36. 19. Hagmann P, Cammoun L, Gigandet X, et al. Mapping the structural core of human cerebral cortex. PLoS Biol. 2008; 6 (7): e159. 20. Tononi G, Sporns O, Edelman GM. A measure for brain complexity: Relating functional segregation and integration in the nervous system. Proc Natl Acad Sci. 1994; 91 (11): 5033–7. 21. Watts DJ, Strogatz SH. Collective dynamics of ‘small-world’ networks. Nature. 1998; 393 (6684): 440–2. 22. Hagmann P, Kurant M, Gigandet X, et al. Mapping human whole-brain structural networks with diffusion MR. PLoS One. 2007; 2 (7): e597. 23. Iturria-Medina Y, Sotero RC, Canales-Rodríguez EJ, et al. Studying the human brain anatomical network via diffusion-weighted MR and graph theory. Neuroimage. 2008; 40 (3): 1064–76. 24. He Y, Chen Z, Evans A. Structural insights into aberrant topological patterns of large-scale cortical networks in Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2008; 28 (18): 4756–66. 25. Bassett DS, Bullmore E, Verchinski BA, et al. Hierarchical organization of human cortical networks in health and schizophrenia. J Neurosci. 2008; 28 (37): 9239–48. 26. van den Heuvel MP, Sporns O. Rich-club organization of the human connectome. J Neurosci. 2011; 31 (44): 15775–86. 27. Beaulieu C. The basis of anisotropic water diffusion in the nervous system – A technical review. NMR Biomed. 2002; 15 (7–8): 435–55. 28. Mac Donald CL, Dikranian K, Bayly P, et al. Diffusion tensor imaging reliably detects experimental traumatic axonal injury and indicates approximate time of injury. J Neurosci. 2007; 27 (44): 11869–76. 29. Pandit AS, Expert P, Lambiotte R, et al. Traumatic brain injury impairs small-world topology. Neurology. 2013; 80 (20): 1826–33. 30. Kinnunen KM, Greenwood R, Powell JH, et al. White matter damage and cognitive impairment after traumatic brain injury. Brain. 2011; 134 (2): 449–63. 300 Alja Kavčič, Katarina Šurlan Popović, Aneta Soltirovska Šalamon analiza strukturnih možganskih … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 300 31. Yuan W, Wade SL, Babcock L. Structural connectivity abnormality in children with acute mild traumatic brain injury using graph theoretical analysis. Hum Brain Mapp. 2015; 36 (2): 779–92. 32. Königs M, van Heurn LWE, Bakx R, et al. The structural connectome of children with traumatic brain injury. Hum Brain Mapp. 2017; 38 (7): 3603–14. 33. Chen ZJ, He Y, Rosa-Neto P, et al. Age-related alterations in the modular organization of structural cortical network by using cortical thickness from MRI. Neuroimage. 2011; 56 (1): 235–45. 34. Reijmer YD, Leemans A, Caeyenberghs K, et al. Disruption of cerebral networks and cognitive impairment in Alzheimer disease. Neurology. 2013; 80 (15): 1370–7. 35. van den Heuvel MP, Fornito A. Brain networks in schizophrenia. Neuropsychol Rev. 2014; 24 (1): 32–48. 36. Zhang Y, Lin L, Lin CP, et al. Abnormal topological organization of structural brain networks in schizophrenia. Schizophr Res. 2012; 141 (2–3): 109–18. 37. Bernhardt BC, Chen Z, He Y, et al. Graph-theoretical analysis reveals disrupted small-world organization of cortical thickness correlation networks in temporal lobe epilepsy. Cereb Cortex. 2011; 21 (9): 2147–57. 38. Kuceyeski A, Navi BB, Kamel H, et al. Structural connectome disruption at baseline predicts 6-months post-stroke outcome. Human brain mapping. 2016 Jul; 37 (7): 2587–601. 39. Batalle D, Eixarch E, Figueras F, et al. Altered small-world topology of structural brain networks in infants with intrauterine growth restriction and its association with later neurodevelopmental outcome. Neuroimage. 2012; 60 (2): 1352–66. 40. Silasi G, Murphy TH. Stroke and the connectome: How connectivity guides therapeutic intervention. Neuron. 2014; 83 (6): 1354–68. 41. Cao R, Yang X, Luo J, et al. The effects of cognitive behavioral therapy on the whole brain structural connectome in unmedicated patients with obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 2021; 104: 110037. 42. Johnson KA, Duffley G, Anderson DN, et al. Structural connectivity predicts clinical outcomes of deep brain stimulation for Tourette syndrome. Brain. 2020; 143 (8): 2607–23. 43. Song L, Mishra V, Ouyang M, et al. Human fetal brain connectome: Structural network development from middle fetal stage to birth. Front Neurosci. 2017; 11: 561. 44. Scheinost D, Sinha R, Cross SN, et al. Does prenatal stress alter the developing connectome? Pediatr Res. 2017; 81 (1–2): 214–26. 45. Smyser CD, Wheelock MD, Limbrick DD, et al. Neonatal brain injury and aberrant connectivity. Neuroimage. 2019; 185: 609–23. 46. van den Heuvel MP, Kersbergen KJ, de Reus MA, et al. The neonatal connectome during preterm brain devel- opment. Cereb Cortex. 2015; 25 (9): 3000–13. 47. Bastiani M, Andersson JLR, Cordero-Grande L, et al. Automated processing pipeline for neonatal diffusion MRI in the developing Human connectome project. Neuroimage. 2019; 185: 750–63. Prispelo 30. 4. 2020 301Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 301 302 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 302 Eva Drmota1, Nina Kovačević2, Sebastjan Merlo3 Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom materničnega telesa A Modern Approach to the Management of Patients with Early Uterine Cancer IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: rak materničnega telesa, kirurško zdravljenje, biopsija varovalne bezgavke, kemoterapija, radioterapija, ohranitev plodnosti Rak materničnega telesa je s približno 350 primeri letno najpogostejši ginekološki rak v Sloveniji. Povprečna starost bolnic ob postavitvi diagnoze je 63 let. Zaradi zgodnjega pojava simptomov, najpogosteje nenormalnih krvavitev iz nožnice, je velika večina dia- gnosticiranih zgodaj v poteku bolezni, kar nam omogoča pravočasno in uspešno zdra- vljenje ter petletno preživetje bolnic nad 95%. Rak endometrija, ki predstavlja najpogostejši tip raka materničnega telesa, delimo na estrogensko odvisni in estrogensko neodvisni rak endometrija. Dokončna potrditev diagnoze je patohistološka. Zdravljenje je v prvi vrsti kirur- ško, obseg operativnega posega pa je določen glede na razširjenost bolezni. Kirurškemu zdravljenju je lahko dodano obsevanje, sistemsko zdravljenje ali kombinacija obojega. Čeprav je kirurgija prvi izbor zdravljenja, se pri ženskah, ki želijo ohraniti plodnost in izpolnju- jejo določena merila, lahko odločimo za konzervativen pristop zdravljenja s progestini. Ko je zdravljenje končano, je pomembno natančno spremljanje bolnic, predvsem zaradi zgodnjega odkrivanja ponovitve bolezni, spremljanja kakovosti življenja in morebitnih stranskih učinkov sistemskega zdravljenja. Upoštevati je treba tudi genetski izvor raka endometrija, zato se priporoča histopatološko testiranje vseh vzorcev rakov endometri- ja in glede na povišano tveganje tudi nadaljnje genetsko svetovanje. aBSTRaCT KEY WORDS: uterine cancer, surgical treatment, sentinel node biopsy, chemotherapy, radiotherapy, fertility preservation With about 350 cases per year, uterine cancer is the most common gynecological mali- gnancy in Slovenia and the average age at diagnosis is 63 years old. The vast majority of patients are diagnosed early in the course of the disease, due to the early onset of symp- toms (most commonly abnormal vaginal bleeding), which gives us a chance of successful 1 Eva Drmota, dr. med., Bolnišnica za ženske bolezni in porodništvo Postojna, Prečna ulica 4, 6230 Postojna; eva.drmota@gmail.com 2 Asist. dr. Nina Kovačević, dr. med., Oddelek za ginekološko onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Medicinska fakulteta Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med., Oddelek za ginekološko onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Medicinska fakulteta Ljubljana, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 303Med Razgl. 2021; 60 (3): 303–10 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 303 treatment and a five-year survival rate of over 95%. Most types of uterine cancer are endo- metrial cancers, which are divided into two groups, estrogen-dependent and estrogen- independent endometrial cancer. The final confirmation of the diagnosis is histological. Treatment is primarily surgical and the extent of removal is determined by the extent of the disease. Surgical treatment may be combined with radiation, systemic therapy, or a combination of both. For younger women who wish to maintain their fertility, conservative treatment with progestins may be indicated. It is important to observe patients after pri- mary treatment, in order to detect a recurrence of the disease at an early stage, to moni- tor the quality of life, and to detect possible side effects of systemic treatment. The genetic origin of endometrial cancer should also be considered, so histopathological examina- tion of all endometrial cancer specimens and further genetic counselling, if necessary, is recommended. Če je bolezen lokalno napredovala ali so že prisotni oddaljeni zasevki, pa je petletno preživetje precej nižje, in sicer 68 % pri lokalno napredovali bolezni in 17 % pri bolezni z oddaljenimi zasevki (4). Skoraj vse bolnice z rakom materničnega telesa imajo rak endometrija (98 %), preostala 2 % pred- stavljajo sarkomi. Med rakom endometrija predstavlja 80 % endometrioidni adeno- karcinom, 6 % adenokarcinom s ploščato- celično metaplazijo in 3,5 % neopredeljen adenokarcinom. Druge histološke vrste se pojavljajo pri manj kot 1% bolnic. Med umr- limi opažamo sorazmerno večji delež bol- nic z neendometrioidnimi adenokarcinomi, saj je narava teh tumorjev agresivnejša (1). Zaradi visoke pogostnosti (98%) raka endo- metrija med preostalimi tipi rakov mater- ničnega telesa se v nadaljevanju osredoto- čimo nanj. KLaSIFIKaCIJa Rak endometrija, ki predstavlja približno 98 % rakov materničnega telesa, lahko glede na klinično-patološke lastnosti raz- delimo v dve skupini (1). Endometrijski raki tipa I imajo navadno ugoden potek. Večino tumorjev te skupine tvori endometrioidni karcinom; v to skupino sodi tudi mucinozni karcinom. Etiopatogeneza endometrijskega raka tipa I je povezana z dolgotrajno izpo- stavljenostjo estrogenom brez progeste- 304 Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom … UvOD Rak materničnega telesa je najpogostejši ginekološki rak. Zaradi hitrega pojava simp- tomov in dobrih diagnostičnih možnosti je velika večina rakov materničnega telesa dia- gnosticirana zgodaj v poteku bolezni, kar omogoča dobre možnosti za zdravljenje in visoko preživetje po zdravljenju (1). V nada- ljevanju strukturirano opisujemo epide- miološke značilnosti, klinično sliko, izved- bo diagnostike in zdravljenja ter sledenje bolnic. EPIDEMIOLOGIJa Rak materničnega telesa v Sloveniji obsega 5 % vseh rakov pri ženskah in je po pogost- nosti na petem mestu. Število novih prime- rov letno v obdobju med letoma 2013−2017 je bilo povprečno 305 (29,5/100.000 žensk), umrlo pa je 61 bolnic (5,9/100.000 žensk) (2). V svetovnem merilu je rak materničnega telesa na šestem mestu s 319.600 primeri letno (3). Več kot 90% primerov raka mater- ničnega telesa se pojavi pri ženskah, sta- rejših od 50 let. Povprečna starost ob posta- vitvi diagnoze je 63 let. Približno 4 % pa predstavljajo ženske, ki so mlajše od 40 let in imajo v velikem deležu še željo po ohra- nitvi plodnosti. Velika večina primerov raka materničnega telesa je diagnosticira- na zgodaj v poteku bolezni (80 % v stadi- ju I), s petletnim preživetjem nad 95 % (4). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 304 ronske oz. progestagenske zavore. Nastanejo iz hiperplazije endometrija oz. endome- trijske intraepitelijske neoplazije (angl. endometrial intraepithelial neoplasia, EIN); v večini primerov so dobro diferencirani in jih običajno odkrijemo v zgodnjem stadiju bolezni (1). Večina dejavnikov tveganja je povezana z izpostavljenostjo estrogenom oz. razmerju med estrogeni in progesteronom. Dejavniki tveganja so: debelost, hormonsko nadomestno zdravljenje, sindrom polici- stičnih jajčnikov, zgodnja menarha in pozna menopavza. Bolj ogrožene so tudi ženske, ki ne morejo zanositi ali niso nikoli rodi- le. Vsi estrogenski preparati zvišajo tvega- nje, medtem ko kombinirana hormonska zaščita (estrogeni v kombinaciji s proge- steronom) zniža tveganje za obolevnost za rakom endometrija (5). Tamoksifen, ki se uspešno uporablja kot zdravilo pri raku dojk, povečuje tveganje za raka endometrija, a je njegov pozitivni učinek toliko večji, da se ga kljub temu še vedno uporablja. Potrebno pa je dosledno sledenje bolnic, ki to zdra- vilo prejemajo (6). Endometrijski raki tipa II so agresivni tumorji, ki imajo slabšo prognozo kot tip I. V to skupino prištevamo serozni, svetlo- celični, nevroendokrini, mešanocelični, nediferencirani in dediferencirani endo- metrijski karcinom ter karcinosarkom. Karcinomi tipa II niso povezani z delova- njem estrogenov; vzniknejo v atrofičnem endometriju in so po definiciji visoke stop- nje malignosti oz. visokega gradusa (1). O dejavnikih tveganja za karcinome tipa II ne vemo veliko, saj zaradi manjšega števi- la primerov ni ustreznih epidemioloških raziskav (5). KLINIČNa SLIKa Najpogostejši in v 90 % prvi simptom pri raku endometrija predstavlja nenormalna krvavitev iz nožnice, vključno z nerednimi menstruacijami in s krvavitvami med men- struacijami ter pomenopavzna krvavitev (7). Bolnice z napredovalo boleznijo imajo lahko neznačilne simptome, ki spominjajo na rak jajčnika, in sicer bolečino v trebuhu, občutek napetosti, napihnjenost, hitro sitost in spremembe v delovanju sečil ali preba- vil. Trenutne smernice ne navajajo nobenega rutinskega presejalnega testa za prepozna- vo raka endometrija (7). POSTavITEv DIaGNOZE Pri anamnezi ne smemo pozabiti povprašati o pridruženih boleznih, družinski ogrože- nosti in o dejavnikih tveganja za rak endo- metrija. Nato sledita ginekološki pregled in vaginalni UZ. Če je pri ženski v menopav- zi debelina endometrija manj kot 5 mm, je verjetnost raka endometrija manj kot 1% (8). Če je debelina endometrija 11 mm ali več, pa so tudi pri asimptomatskih ženskah potrebne dodatne diagnostične preiskave (8). UZ-merjenje debeline endometrija pri pre- menopavznih ženskah nima diagnostične vrednosti in ga ne izvajamo v sklopu dia- gnostike raka endometrija (7). Dokončna postavitev diagnoze raka endometrija je patohistološka. Najinvaziv- nejši postopek je razširitev materničnega vratu in kiretaža maternice. Pri tem postop- ku s Hegarjevimi dilatatorji razširimo maternični vrat in nato sprva z eno kireto odvzamemo vzorec tkiva iz kanala mater- ničnega vratu, z drugo kireto pa iz mater- nične votline. Druga metoda pridobitve vzorcev za histološko preiskavo je biopsi- ja endometrija z aspiracijskim katetrom, ki jo izvedemo ambulantno. Je manj invazivna kot prej opisana metoda, preprostejša in ugodnejša ter najpomembneje, ne zahteva anestezije, saj ni potrebna razširitev mater- ničnega vratu. Zlati standard v diagnosti- ki raka endometrija danes predstavlja histe- roskopija, ki omogoča prikaz sumljivih sprememb in neposreden odvzem vzorcev pod nadzorom očesa. Z razvojem novih histeroskopskih sistemov z manjšim pre- merom lahko preiskavo opravljamo ambu- lantno in brez anestezije. Metoda je pri- merna tudi za odkrivanje benignih patologij, 305Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 305 kot so endometrijski polipi ali submukozni miomi, ki so prav tako lahko vzrok krvavi- tev iz maternice (1, 8). Pri odvzemu citoloških brisov materni- čnega vratu najdemo maligne endometrij- ske celice v 25–50 %. Pri tej skupini bolnic je pričakovati globljo miometrijsko invazijo, slabšo diferenciacijo tumorjev in višje sta- dije bolezni ob postavitvi diagnoze (1). Dodatne diagnostične preiskave izva- jamo le pri sumu na lokalno razširjeno ali razsejano bolezen. CT, MRI in pozitronska emisijska tomografija z računalniško tomo- grafijo (PET/CT) služijo za oceno vraščanja raka v miometrij, maternični vrat, oceno zasevanja v bezgavke in prisotnost odda- ljenih zasevkov (1). ZDRavLJENJE Standardno zdravljenje raka endometrija je kirurško; v zadnjih letih se vse bolj uvelja- vlja minimalno invazivna kirurgija (9). Obsevanje se najpogosteje uporablja kot dopolnilno zdravljenje pri srednje- in visoko- rizičnih rakih (10). V sklopu sistemskega zdravljenja pa uporabljamo kemoterapijo in hormonsko terapijo (11). Kirurško zdravljenje Sistem razvrščanja bolnic z rakom endo- metrija deli bolnice v tri skupine, in sicer na skupino z majhnim, s srednjim in z veli- kim tveganjem za ponovitev bolezni. Sistem temelji na kirurških in klinično-patoloških napovednih dejavnikih; nakazuje prognozo bolezni in določa indikacije za nadaljnje zdravljenje (4). Zasevanje v področne bezgavke je najpomembnejši napovedni dejavnik (12). Kirurško zdravljenje nizko- in srednjerizičnega raka endometrija Standardni pristop k zdravljenju zgodnjih stadijev raka materničnega telesa (kar po klasifikaciji ginekoloških rakov medna- rodnega združenja ginekologov in porod- ničarjev (fr. Federation Internationale de Gynecologie et d‘Obstetrique, FIGO) ustreza stadijema IA in IIA) je kirurški, z odstra- nitvijo maternice, jajčnikov, jajcevodov in s pregledom varovalne bezgavke. Pristop je lahko klasičen z laparotomijo ali minimal- no invaziven z laparoskopijo oz. robotsko asistiran (13). Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani smo začeli minimalno invazivni kirurški pristop leta 2014, ko smo zaradi raka tele- sa maternice operirali 30 žensk, od tega dve bolnici (6 %) laparoskopsko. Delež laparo- skopskih posegov se je z leti povečal. Leta 2019 smo operirali 45 žensk, 19 (42%) lapa- roskopsko. Pri nizko- in srednjerizičnih rakih je poleg histerektomije z obojestran- sko salpingo-ooforektomijo zaželena tudi biopsija varovalne bezgavke obojestran- sko. Sprva smo v maternični vrat na štirih mestih v globino 1−2 cm vbrizgali 4 ml nerazredčenega 1-odstotnega metilenskega modrila. Z leti smo tehniko nekoliko spre- menili in začeli uporabljati zelenilo indo- cianin (angl. indocyanine green, ICG). ICG vbrizgamo v maternični vrat na dveh mestih (na tretji in deveti uri) površinsko, 1−3 mm pod sluznico. To omogoča odlično preraz- poreditev zelenila v področje materničnih žil in limfatičnega povirja v parametrije in široki ligament (lat. ligamentum latum). S tem si prikažemo pelvično varovalno bezgavko, včasih tudi paraaortalno. Biopsijo varoval- ne bezgavke napravimo v izbranih primerih, ko na slikovnih preiskavah ni patološko spremenjenih bezgavk in ni suma za razsoj bolezni zunaj maternice. V treh primerih (15,7%) je bila varovalna bezgavka pozitivna. Varovalna bezgavka je prva bezgavka v limfatičnem bazenu, v katero se drenira limfa iz primarnega tumorja. Histološka preiskava varovalne bezgavke je reprezen- tativna za vse druge bezgavke v tem področ- ju in histološko negativna varovalna bezgav- ka pomeni odsotnost zasevkov v drugih bezgavkah (9). Biopsija varovalne bezgav- ke (angl. sentinel node biopsy, SNB) je vme- sni korak med opustitvijo limfadenektomije 306 Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 306 in radikalno limfadenektomijo. Od leta 2014 je uvrščena v smernice Nacionalne celovite mreže za raka (angl. National Comprehensive Cancer Network, NCCN) in od leta 2015 tudi v skupna priporočila Evrop- skega združenja za ginekološko onkologi- jo (angl. European Society of Gynaecological Oncology, ESGO), Evropskega združenja za onkologijo (angl. European Society of Medical Oncology, ESMO) ter Evropskega združenja za radioterapijo in onkologijo (angl. European Society for Radiotherapy and Oncology, ESTRO) (4). ICG apliciramo v maternični vrat, ki nato pri infrardeči svetlobi fluore- scira in omogoča sledenje limfnih vodov do vstopa v varovalno bezgavko (9). Po priporočilih ESGO-ESMO-ESTRO iz leta 2015 uvrščamo med nizko- in srednje- rizičnega raka materničnega telesa stadija IA (invazija odsotna ali manjša od polovi- ce debeline miometrija) in IB (invazija pre- sega polovico debeline miometrija) s stopnjo diferenciacije G1 in G2 (po zadnji klasifikaciji FIGO), ne glede na novejše, predvsem mole- kularne, razlike znotraj tipa I (4). Po podatkih iz ameriškega registra raka (angl. The Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER) je stopnja tveganja za zasevanje v področne bezgavke v skupini bolnic z nizkim in s srednje tveganim rakom endometrija približno 1,4 % (14). Tveganje, ki bi upravičilo pelvično limfadenektomi- jo, bi moralo po nekaterih avtorjih dosegati vsaj 3 %, zato se v večini primerov rutinska pelvična limfadenektomija v tej skupini bol- nic ne priporoča (4). Kirurško zdravljenje visokorizičnega raka endometrija Del kirurškega zdravljenja pri visokorizi- čnem raku endometrija sta tudi pelvična in paraaortna limfadenektomija do izstopišča ledvičnega žilja (4). V dveh retrospektivnih raziskavah je bilo opaženo, da je ob odstra- nitvi 10–12 pelvičnih bezgavk skupno pre- živetje bolnic daljše (15, 16). Pomembno je, da se zavedamo, da so paraaortne bezgav- ke lahko pozitivne tudi ob negativnih pel- vičnih bezgavkah. Zaradi tega se ob indi- cirani limfadenektomiji svetuje odstranitev pelvičnih in tudi paraaortnih bezgavk (1, 4). Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani opravljamo paraaortno limfadenektomijo z odprtim (laparotomijskim) pristopom. Od leta 2016 smo pri visokorizičnem raku endometrija opravili 31 pelvičnih in para- aortnih limfadenektomij. Povprečno je bilo skupno odstranjenih 36 bezgavk, 16 pelvi- čnih in 20 paraaortnih. Pelvične bezgavke so bile pozitivne pri petih (16,1%) bolnicah, pelvične in paraaortne pri dveh (6,4 %) bolnicah in samo paraaortne pri dveh (6,4%) bolnicah. Zdravljenje z radioterapijo Pooperativno obsevanje je lahko intraka- vitarna brahioradioterapija (BRT), telera- dioterapija (TRT) ali pa kombinacija obeh. Pri intrakavitarni BRT se v nožnico vstavi vaginalni obroček, ki se tesno prilega zgor- nji tretjini nožnice. Preventivno obsevamo epitelij zgornje tretjine nožnice, saj je tu naj- pogostejše mesto lokalne ponovitve. Pri obsevanju TRT so v obsevalno polje zajeti slepi konec nožnice in zgornji 3 cm nožni- ce s paravaginalnim tkivom, obturatorne bezgavke in bezgavke ob notranji, zunanji in skupni iliakalni arteriji. Če je prizadeta stroma materničnega vratu, obsevamo tudi presakralne bezgavke. Radikalno obsevanje se izvaja pri lokalni oz. lokalno-regionalni ponovitvi bolezni in takrat, ko operativno zdravljenje ni izvedljivo zaradi obsežnosti bolezni ali pri določenih pridruženih bolez- nih. Na podlagi dejavnikov tveganja so bolnice po kirurškem zdravljenju razdelje- ne v štiri skupine, in sicer v nizkorizično, srednjerizično, visoko-srednjerizično in visokorizično skupino (10). Verjetnost lokal- no-regionalne ponovitve je pri bolnicah v nizkorizični skupini majhna (manj kot 3%), zato te bolnice ne potrebujejo dopolnilne- ga obsevanja (4, 17, 18). Večina bolnic v sred- njerizični skupini potrebuje intrakavitarno 307Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 307 BRT. Te bolnice ogroža predvsem lokalna ponovitev bolezni v nožnici. Bolnice v viso- ko-srednjerizični skupini z opravljeno limf- adenektomijo in negativnimi bezgavkami potrebujejo intrakavitarno BRT. Če limf- adenektomija ni bila opravljena, potrebu- jejo dodatno TRT ob prisotni invaziji v limf- ne žile oz. BRT ob tumorju gradusa 3 brez invazije v limfne žile. S TRT-obsevanjem se zmanjša možnost ponovitve bolezni v bez- gavkah in je priporočena za bolnice z viš- jim tveganjem. Pri bolnicah v visokorizični skupini pa je po operaciji večinoma doda- no še obsevanje medenice in/ali sistemsko zdravljenje (4, 10). Sistemsko zdravljenje Sistemsko zdravljenje s kemoterapijo upo- rabljamo večinoma kot dopolnilno poope- rativno zdravljenje, predvsem pri bolni- cah, ki so uvrščene v skupino z visokim tveganjem za ponovitev bolezni. Zdravljenje s hormonsko terapijo pride v poštev, če gre za primarno razsejano bolezen ali ob pono- vitvi bolezni po končanem zdravljenju ter če so pozitivni hormonski receptorji (estro- genski in/ali progesteronski). Pri zdravlje- nju s kemoterapijo uporabljamo kombina- cijo preparatov platine in taksanov. Bolnice običajno prejmejo 4−6 ciklusov kombina- cije paklitaksela in karboplatina. Zdravljenje lahko začnemo neposredno po končanem kirurškem zdravljenju in še pred dopolnil- nim obsevanjem ali po končanem zdrav- ljenju z dopolnilnim obsevanjem. Namen kemoterapije je preprečitev pojava odda- ljenih zasevkov, namen obsevanja pa je zmanjšanje verjetnosti lokalne ponovitve bolezni (11, 19, 20). OHRaNITEv PLODNOSTI Približno 4 % bolnic z rakom endometrija je ob postavitvi diagnoze mlajših od 40 let in imajo željo po ohranitvi plodnosti. Če si bolnice to želijo in je bolezen v začetnem sta- diju, jim lahko ponudimo možnost konzer- vativnega zdravljenja s progestini. Indikacije za zdravljenje s progestini so endome- trioidni tip adenokarcinoma endometrija, dobro diferenciran tumor, tumor omejen na endometrij, oz. brez znakov invazije v mio- metrij (po MRI ali ekspertnem vaginalnem UZ), ni kliničnih znakov razširjenosti bole- zni zunaj maternice, želja bolnice po ohra- nitvi plodnosti in starost manj kot 40 let. Odsotne morajo biti kontraindikacije za hormonsko zdravljenje: rak dojke, jetrna dis- funkcija in predhodne tromboze ali trom- bofilija. Pred zdravljenjem je treba histološki tip tumorja in stopnjo diferenciacije potr- diti s frakcionirano abrazijo ter opraviti MRI za natančnejšo določitev globine invazije v miometrij in razširjenosti bolezni. Narejena sta lahko tudi histeroskopija in ekspertni UZ. Kljub opravljeni diagnostiki še vedno obstaja 5−30 % možnosti, da je tumor viš- jega gradusa in/ali bolj razširjen, kot naka- zujejo preiskave. Na Onkološkem inštitutu v Ljubljani smo leta 2019 obravnavali tri bolnice z rakom endometrija, ki smo jih zdravili kon- zervativno. Povprečna starost je bila 39 let in vse tri ženske so želele še zanositi. Histološko je bil pri vseh opredeljen endo- metrioidni adenokarcinom, gradusa 1, po sli- kovnih preiskavah ni bilo znakov vraščanja v miometrij (ocenjen stadij FIGO IA). Zdravljene so bile z intrauterinim sistemom z levonorgestrelom in megastrol acetatom (160 mg dnevno). Zdravljenje je trajalo eno leto. Pri vseh treh bolnicah je bila napra- vljena kontrolna histeroskopija z biopsijo in s frakcionirano abrazijo po treh, šestih in po dvanajstih mesecih. Pri vseh treh bolnicah je bil odgovor na zdravljenje popoln, kar pomeni, da sta bili dve zaporedni biopsiji negativni brez prisotnosti endometrioidnega adenokarcinoma ali atipične hiperplazije. Po končanem rodnem obdobju svetu- jemo totalno histerektomijo z obojestran- sko tubektomijo, tudi če smo dosegli popoln odgovor na konzervativno zdravljenje, kajti dejavniki tveganja pogosto ostanejo priso- tni tudi po koncu zdravljenja (1, 21). 308 Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 308 GENETSKO SvETOvaNJE IN TESTIRaNJE Rak endometrija se lahko pojavlja tudi v sklopu različnih dednih sindromov oz. podedovanih genetskih okvar. Sindrom Lynch oz. dedni nepolipozni rak debelega črevesa (angl. hereditary nonpolyposis colo- rectal cancer, HNPCC) je najpogostejši vzrok podedovanih kolorektalnih rakov in raka endometrija. Posameznice s sindromom imajo 10−80-% tveganje, da zbolijo za kolo- rektalnim rakom, in 15−60-% tveganje, da zbolijo za rakom endometrija. Sindrom Lynch potrdimo pri 2−3 % bolnic z rakom endometrija ter pri 2−5 % bolnic in bolni- kov z rakom debelega črevesa (1, 22). Najpogosteje iščemo mutacije genov, ki so odgovorni za popravljanje neujemanja pri podvojevanju DNK (angl. DNA mismatch repair, MMR), in sicer MLH1, MLH2, MSH6 in PMS2. Nosilke sindroma Lynch v 60 % zbolijo za rakom endometrija med 44. in 62. letom starosti (23, 24). Presejanje kolorek- talnih rakov z namenom izključevanja sin- droma Lynch je že leta del priporočil za obravnavo vseh bolnikov s to boleznijo, a ga v Sloveniji rutinsko še ne izvajamo. Novejša priporočila poudarjajo pomen tovrstnih preiskav tudi pri raku endometrija. Če se osredotočimo samo na mlajše bolnice (zbo- lele pred 50. oz. 60. letom), zgrešimo velik delež vseh primerov sindroma Lynch (1). Po skupnih priporočilih, ki so jih obliko- vali ESGO, ESTRO in Evropsko združenje za patologijo (angl. European Society of Pathology, ESP), se priporočata MMR-testi- ranje in ugotavljanje mikrosatelitnih nesta- bilnosti pri vseh histopatoloških vzorcih rakov endometrija, ne glede na starost bolnice. Če je tveganje za sindrom Lynch povečano, se priporoča nadaljnje genetsko svetovanje (25). SLEDENJE BOLNIC Po končanem zdravljenju zaradi raka endo- metrija je pomembno dosledno sledenje bol- nic, predvsem zaradi zgodnjega odkrivanja ponovitve bolezni, spremljanja kakovosti življenja in stranskih učinkov sistemskega zdravljenja. Ne smemo pozabiti tudi na psi- hološko podporo bolnicam med onkološkim zdravljenjem. Največ ponovitev bolezni se pojavi v prvih dveh letih po zdravljenju pri- marne bolezni, zato po slovenskih Pri- poročilih za obravnavo bolnic z rakom materničnega telesa bolnice v tem času opa- zujemo vsake štiri mesece. Po dveh letih nadaljujemo s polletnimi pregledi do pete- ga leta po primarnem zdravljenju. Nato še pet let sledimo enkrat letno. Protokoli za sledenje niso enotni in so najbolj odvisni od stopnje možnosti za ponovitev bolezni, na katero vplivajo stadij po klasifikaciji FIGO, histološki tip raka, stopnja njegove diferenciranosti, globina infiltracije mio- metrija, citološka potrditev rakavih celic v izpirku trebušne votline, invazija v limf- ne žile in stanje resekcijskih robov. Najpo- gostejši zasevki raka endometrija so na krnu nožnice, v mali medenici, trebuhu ali v plju- čih. Po končanem zdravljenju ne smemo pozabiti na izobraževanje bolnic, saj jih je treba opozoriti na klinične znake ponovitve bolezni in poudariti pomen pravočasnega obiska zdravnika ob pojavu težav (1, 24). ZaKLJUČEK Zaradi visoke pogostnosti pojavljanja pri- merov bolnic z rakom endometrija se je treba zavedati, da je v prvi vrsti pomemb- na primarna preventiva. Pomembno je predvsem zniževanje izpostavljenosti estro- genom. Za zmanjšanje ogroženosti svetu- jemo tudi vzdrževanje normalne telesne teže, pravilno prehrano in zadostno telesno dejavnost. Ključnega pomena za odkritje in pravočasno zdravljenje je, da vzrok vsake neobičajne krvavitve iz nožnice razjasni ginekolog. Ravno možnost zgodnjega dia- gnosticiranja bolezni nam omogoča tudi pravočasno, ustrezno in uspešno zdravlje- nje z visoko stopnjo preživetja in dobro kakovostjo življenja po primarnem zdra- vljenju. 309Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 309 310 Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom … LITERaTURa 1. Šegedin B, Merlo S, Smrkolj Š, et al. Priporočila za obravnavo bolnic z rakom materničnega telesa. Ljubljana: Onkološki inštitut: Združenje za radioterapijo in onkologijo; 2018. 2. SLORA: Slovenija in rak. [internet]. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2020 [citirano 2020 Sep 7]. Dosegljivo na: www.slora.si 3. Felix AS, Brinton LA. Cancer progress and priorities: Uterine cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018; 27 (9): 985–94. 4. Colombo N, Creutzberg C, Amant F, et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus conference on endometrial cancer: Diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016; 27: 16−41. 5. Setiawan VW, Yang HP, Pike MC, et al. Type I and II endometrial cancers: Have they different risk factors? J Clin Oncol. 2013; 31 (20): 2607–18. 6. Committee Opinion No. 601: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2014; 123 (6): 1394−7. 7. Practice Bulletin No. 149: Endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2015; 125 (4): 1006–26. 8. Tzur T, Kessous R, Weintraub AY. Current strategies in the diagnosis of endometrial cancer. Arch Gynecol Obstet. 2017; 296 (1): 5–14. 9. Smrkolj Š. Kirurško zdravljenje malignih tumorjev telesa maternice. In: Takač I (ur). Ginekološka onkologija. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; 2020. p. 664−70. 10. Zobec Logar HB. Obsevanje malignih tumorjev telesa maternice. In: Takač I (ur). Ginekološka onkologija. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; 2020. p. 671−75. 11. Škof E. Sistemsko zdravljenje malignih tumorjev telesa maternice. In: Takač I (ur). Ginekološka onkologija. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; 2020. p. 676−80. 12. Wright JD, Barrrena Medel NI, Sehouli J, et al. Contemporary management of endometrial cancer. Lancet. 2012; 379: 1352−60. 13. MacNab W. Endometrial cancer. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2016; 26: 193−9. 14. Vargas R, Rauh−Hain JA, Clemmer J, et al. Tumor size, depth of invasion, and histologic grade as prognostic factors of lymph node involvement in endometrial cancer: A SEER analysis. Gynecol Oncol. 2014; 133: 216−20. 15. Lutman CV, Havrilesky LJ, Cragun JM, et al. Pelvic lymph node count is an important prognostic variable for FIGO stage I and II endometrial carcinoma with high-risk histology. Gynecol Oncol. 2006; 102: 92−7. 16. Abu−Rustum NR, Iasonos A, Zhou Q, et al. Is there a therapeutic impact to regional lymphadenectomy in the surgical treatment of endometrial carcinoma? Am J Obstet Gynecol. 2008; 198: 457. 17. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Uterine Neoplasms. Version 2.2015. [internet]. 2018 [citirano 2020 Sep 10]. Dosegljivo na: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/uterine.pdf 18. Lin YJ, Hu YW, Twu NF, et al. The role of adjuvant radiotherapy in stage I endometrial cancer: A single-institution outcome. Taiwan J Obstet Gynecol. 2019; 58 (5): 604−9. 19. Bestvina CM, Fleming GF. Chemotherapy for endometrial cancer in adjuvant and advanced disease settings. Oncologist. 2016; 21 (10): 1250−9. 20. Brooks RA, Fleming GF, Lastra RR, et al. Current recommendations and recent progress in endometrial cancer. CA Cancer J Clin. 2019; 69: 258–79. 21. Carneiro MM, Lamaita RM, Ferreira MC, et al. Fertility-preservation in endometrial cancer: Is it safe? Review of the literature. JBRA Assist Reprod. 2016; 20 (4): 232−9. 22. Hampel H. Genetic counseling and cascade genetic testing in Lynch syndrome. Fam Cancer. 2016; 15 (3): 423−7. 23. Hinchcliff EM, Bednar EM, Lu KH, et al. Disparities in gynecologic cancer genetics evaluation. Gynecol Oncol. 2019; 153 (1): 184−91. 24. Crnobrnja B. Sledenje, preživetje in prognoza bolnic po zdravljenju malignih tumorjev telesa maternice. In: Takač I (ur). Ginekološka onkologija. Maribor: Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru; 2020. p. 681−7. 25. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2021; 31 (1): 12−39 Prispelo 10. 11. 2020 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 310 Brina Šket1, Željka Večerić-Haler2 Hilozni ascites – klinični primer Chylous Ascites – A Case Report IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: hilozni ascites, ciroza, portalna hipertenzija, ascitesna tekočina, limfatični sistem Hilozni ascites je redka oblika ascitesa, ki je mlečnega videza in vsebuje visoko koncen- tracijo trigliceridov. Nastane kot posledica oviranega pretoka limfe. Povezan je z visoko umrljivostjo, ki znaša med 40 % in 70 %, odvisno od izvora bolezni in možnosti zdravljenja. V prispevku prikazujemo redek primer bolnice s kriptogeno jetrno cirozo, pri kateri je prišlo do premene več let prisotnega ascitesa v hilozno obliko. aBSTRaCT KEY WORDS: chylous ascites, cirrhosis, portal hypertension, ascitic fluid, lymphatic system Chylous ascites is a rare form of ascites that looks milky and contains a high concentra- tion of triglycerides. It occurs as a result of an impaired lymphatic flow. It is associated with a high mortality rate of between 40 % and 70 % depending on the etiology and treat- ment options. The following paper presents a rare case of a patient with cryptogenic liver cirrhosis who developed a chylous type from the ascites she had had for several years. 1 Brina Šket, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; brina.sket@gmail.com 2 Doc. dr. Željka Večerić-Haler, dr. med., Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 311Med Razgl. 2021; 60 (3): 311–17 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 311 UvOD Beseda ascites izhaja iz gr. askites, kar bi lahko prevedli kot trebušna vodenica (1). Kot pove že sama beseda, gre za prosto tekoči- no v potrebušnični oz. peritonealni votlini. Običajno je posledica kronične bolezni jeter, nastane pa lahko tudi akutno in zara- di dogajanja izven jeter (tabela 1). Ascites glede na biokemično sestavo delimo na transudat in eksudat, razliko- vanje med njima pa je osnova za sklepanje o njegovem izvoru. Pri razlikovanju tran- sudata in eksudata si lahko pomagamo z že vrsto let uveljavljenimi Lightovimi meri- li, v zadnjem obdobju pa čedalje bolj z izra- čunom gradienta albumina v serumu in ascitesu (angl. serum ascites albumin gra- dient, SAAG) (3). SAAG predstavlja razliko med koncentracijama albumina v serumu in albumina v ascitesu in je merilo pri- sotnosti portalne hipertenzije. Klasifikacija ascitesa glede na SAAG je predstavljena v tabeli 2. Diferencialnodiagnostično so pri analizi ascitesa pomembni tudi makroskopski videz, pH, koncentracija glukoze, koncentracija lak- tat dehidrogenaze, prisotnost celic (mali- gnih, vnetnih idr.), koncentracija trigliceridov in amilaze (4). Ker podroben opis presega namen prispevka, v nadaljnje branje pripo- ročamo že obstoječo pregledno literaturo. V prispevku se osredotočamo na hilo- zni ascites, ki spada med redkejše oblike ascitesa, saj predstavlja manj kot 1 % pri- merov. Nastane zaradi kopičenja s trigli- ceridi bogate limfne tekočine v trebušni vot- lini (5, 6). V razvitih državah sta skoraj dve tretjini vseh primerov hiloznega ascitesa povezani z malignimi boleznimi trebuha in jetrno cirozo. Medtem so v državah v raz- voju najpogostejši vzrok za hilozni ascites še vedno okužbe, vključno s tuberkulozo (7). Pri otrocih so poglavitni vzrok prirojene nepravilnosti limfnih poti. V literaturi je opisanih le nekaj primerov pojava hiloznega ascitesa v sklopu jetrne ciroze (8–10). 312 Brina Šket, Željka Večerić-Haler Hilozni ascites – klinični primer Tabela 1. Najpogostejši jetrni in zunajjetrni vzroki ascitesa (2). Jetrni vzroki • portalna hipertenzija (razlog za več kot 90 % jetrnih vzrokov, običajno zaradi jetrne ciroze) • kronični hepatitis ali alkoholni hepatitis brez ciroze • obstrukcija jetrne vene (npr. sindrom Budd-Chiari) • rak jeter Zunajjetrni vzroki • generalizirano zadrževanje tekočine zaradi sistemskih bolezni: • srca (npr. zastojno srčno popuščanje ali konstriktivni perikarditis) • ledvic (npr. nefrotski sindrom ali huda hipoalbuminemija) • peritonealne motnje (karcinomatoza ali okužba peritoneja, prepuščanje žolčnih vodov zaradi operacije ali posega) • pankreatitisi • sistemski eritematozni lupus • endokrine motnje (miksedem) • sarkoidoza • hilozni ascites mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 312 PRIKaZ PRIMERa 78-letna pacientka s kriptogeno cirozo jeter, ki je bila odkrita pred petimi leti, je bila sprejeta na oddelek zaradi hiperkalie- mije. Pridružene so bile tudi kronična led- vična bolezen 4. stopnje, sladkorna bolezen tipa 2 na peroralni antiglikemični terapiji in hipotiroidizem. Pacientka je imela že dlje časa znake portalne hipertenzije, posledično je v preteklosti večkrat krvavela iz varic poži- ralnika. V zadnjem letu je zaradi ponavlja- jočega se ascitesa potrebovala pogoste razbremenilne paracenteze. Zadnja razbre- menitev ascitesa pred tokratnim sprejemom v bolnišnico je bila opravljena pred 14 dnevi, pri tem so odstranili nekaj manj kot 10 l bistre rumene tekočine. V zadnjem tednu pred sprejemom ni imela novonastalih težav. Ob načrtovani kontroli krvnih izvidov je zdravnik odkril povišane vrednosti kalija. Povišane tem- perature ali mrzlice ter drugih simptomov okužbe ni imela. Imela je dober apetit, v pre- hrano je dodala več zelenjave, popila je do 1,5 l tekočine na dan, shujšala ni. Opažala je ponovno postopno povečanje obsega trebuha. Opisovala je občutek napetosti v trebuhu. Zanikala je težave z dihanjem. Odvajala je manjše količine vode kot obi- čajno, spremembe v barvi ali vonju seča ni bilo. Blato je odvajala vsak dan, bilo je nor- malne barve in konsistence, brez vidnih pri- mesi sveže krvi. Ob kliničnem pregledu je bil trebuh močno nad ravnjo prsnega koša, napet, prisotni so bili znaki proste tekoči- ne, peristaltika je bila slišna. Na spodnjih okončinah so bili prisotni blagi pretibial- ni edemi. Hiperkaliemijo smo pripisali prejemanju spironolaktona (tj. diuretik, ki zadržuje kalij) in napredovani ledvični bole- zni. Po izboljšanju hiperkaliemije smo zara- di tesnega ascitesa opravili izpraznilno punkcijo in odstranili 7,2 l pomarančno mle- čnega ascitesa (slika 1). Na podlagi diagno- stičnih kriterijev smo postavili diagnozo hiloznega ascitesa (tabela 3). 313Med Razgl. 2021; 60 (3): Tabela 2. Klasifikacija ascitesne tekočine glede na SAAG na transudat in eksudat (2, 3). Klasifikacija glede na SaaG Izvor ascitesa Končni mehanizem delovanja Transudat • portalna hipertenzija Zvišan portalni venski tlak vodi (SAAG ≥ 11 g/l) • presinusiodalno: v zvišan hidrostatski tlak v jetrnih • splenična žilah, čemur sledi prestop tekočine • portalna venska tromboza iz žil v peritonealno votlino. • shistosomoza • sinusiodalno: • jetrna ciroza • alkoholna bolezen jeter • jetrne metastaze • postsinusiodalno: • srčno popuščanje • konstriktivni perikarditis • sindrom Budd-Chiari Eksudat • hipoalbuminemija: Znižan znotrajžilni osmotski tlak (SAAG < 11 g/l) • nefrotski sindrom vodi v transudacijo tekočine iz žil • podhranjenost v peritonealno votlino. • enteropatija z izgubo beljakovin • malignomi • okužbe (npr. tuberkuloza) • pankreatitis mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 313 Pri pacientki smo opravili CT trebušnih organov, ki je pokazal veliko količino pro- ste tekočine v trebuhu. Pokazal je tudi ciro- tično spremenjena in že zmanjšana jetra ter atrofično trebušno slinavko. Vranica je bila 314 Brina Šket, Željka Večerić-Haler Hilozni ascites – klinični primer povečana. Vidne so bile venske kolaterale ob požiralniku, mali krivini želodca in ob vranici. V trebuhu ni bilo vidnih patoloških mas ali spremenjenih bezgavk. Poleg izpraznitve večje količine ascite- sa in nadomestitve izgubljenih beljakovin z infuzijo humanih albuminov smo uvedli dodatne podporne ukrepe. Potrebni sta bili omejitev vnosa tekočine ter prehrana z manj slano hrano in povečano vsebnostjo trigli- ceridov s srednjeverižnimi maščobnimi kislinami. Ker je bil ascites pri pacientki neodziven na diuretike, se za povišanje nji- hovega odmerka nismo odločili. Pacientka je nadaljevala z razbremenilnimi paracen- tezami ascitesa (v eno- do dvotedenskih obdobjih). Ob vnovičnih mikrobioloških analizah ascitesa je bila izključena možnost bakterijskega peritonitisa. Po mesecu dni je bila pacientka ponovno sprejeta v bolni- šnično oskrbo zaradi poslabšanja splošnega stanja s povečanjem ascitesa in pojavom jetr- ne encefalopatije. Zaradi slabe odzivnosti na terapevtske ukrepe je umrla. Tabela 3. Značilnosti hiloznega ascitesa pri prikazanem kliničnem primeru primerjalno z referenčnimi vred- nostmi za postavitev diagnoze (6, 11). TAG – triacilgliceroli, LDH – laktat dehidrogenaza, SAAG – gradient albumina v serumu in ascitesu (angl. serum ascites albumin gradient). Diagnostični kriterij (vzorec iz ascitesa) Klinični primer Barva ascitesa: mlečna pomarančno mlečna TAG > 200 mg/dl (oz. 2,26 mmol/l) 3,22 mmol/l Holesterol nizek nizek Glukoza < 100 mg/dl (oz. 5,5 mmol/l) normalna Amilaza pozitivna pri pankreatitisu normalna Specifična teža: 1,010–1,054 1,011 Mikrobiološka kultura: običajno negativna Brevundimonas aurantiaca (opredeljeno kot kontaminacija) Celokupni proteini 25–70 g/l 55 g/l Levkociti > 500 celic/mm3, prevladujejo limfociti 910 celic/mm3, 6,9 % limfocitov LDH 1,83–3,33 mmol/l 2,62 mmol/l Citologija pozitivna pri malignomu negativna SAAG > 1,1 g/dl (oz. 11 g/l) pri hiloznem 2,4 g/dl (oz. 24 g/l) ascitesu ob jetrni cirozi Slika 1. Pomarančno mlečni ascites. mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 314 RaZPRava Hilozni ascites nastane zaradi kopičenja s trigliceridi bogate limfne tekočine v tre- bušni votlini (5, 6, 11, 12). V normalnih oko- liščinah prehaja limfa iz limfnih kapilar v limfne žile in nato skozi bezgavke v lim- fatične vode. Poglavitna pot, po kateri limfa odteka iz področja črevesnih organov v krvožilni sistem, je torakalni duktus (lat. ductus thoracicus), ki se začne v ravni dru- gega ledvenega vretenca kot razširitev, imenovana hilusna cisterna (lat. cisterna chyli). Medtem ko večina hranil prehaja iz prebavil v portalni venski sistem in gre nadalje v jetra, se maščobe absorbirajo v limfni sistem. Hilozni izlivi se razvijejo, kadar so omenjene limfne poti iz kakršne- gakoli razloga nepretočne. Vzroki hilozne- ga ascitesa so travmatski (npr. postopera- tivna poškodba limfnih žil, obsevanje trebuha in medenice) ali atravmatski (npr. neoplastični procesi, prirojene nepravilno- sti, jetrna ciroza, infekcijske in vnetne bole- zni) (13). Kot zaplet jetrne ciroze se pojavlja v 0,5–1 % primerov (8–10, 14). Pri bolnikih z jetrno cirozo je najverjetnejši vzrok nastan- ka hiloznega izliva portalna hipertenzija, zaradi katere prihaja do poškodbe znotraj- trebušnih limfnih poti. Bolniki s hiloznim ascitesom navajajo občutek napetosti v trebuhu, ki se stopnjuje z naraščanjem količine ascitesa. Najpomemb- nejši korak v smeri postavitve diagnoze je paracenteza za pridobitev vzorca trebušne tekočine. Diagnozo hiloznega ascitesa postavimo na osnovi analize ascitesa, ki poleg makroskopskega videza vključuje tudi biokemično, citološko in mikrobiolo- ško analizo (12). Za hilozni ascites je zna- čilen po videzu moten (mlečen) punktat, ki vsebuje povišano vrednost trigliceridov nad 200 mg/dl, kar ustreza 2,26 mmol/l (nekateri avtorji sicer postavljajo mejo nad 110 mg/dl, kar ustreza 1,24 mmol/l) (11). Moten, mlečen videz ugotavljamo tudi pri psevdohiloznem ascitesu, vendar je tam vsebnost trigliceridov nizka. Citološka in mikrobiološka analiza ascitesa nam poma- gata pri opredelitvi morebitnega maligne- ga ali infektivnega vzroka. Značilnosti punktata pri hiloznem ascitesu so prikazane v tabeli 3. Pri razjasnitvi vzroka nastanka hiloznega ascitesa je nepogrešljiva slikovna diagnostika. CT abdomna lahko pokaže maščobno plast nad vodno plastjo ascitesa, prav tako pa pomaga pri razkritju morebi- tnih tumorskih sprememb in poškodb. Ob upoštevanju klinične slike in izsled- kov laboratorijske analize ter slikovne diagnostike smo v prikazanem kliničnem primeru zaključili, da je hilozni ascites najverjetneje zaplet napredovale jetrne ciroze. Kriptogena ciroza je kronična bole- zen jeter, pri kateri vzroki za njen razvoj niso znani. Pacientka je zanikala uživanje alko- hola. Pri pacientki smo uvrstili jetrno okva- ro v stopnjo C glede na klasifikacijo po Child-Pughu, kar je najvišja stopnja glede na resnost prizadetosti (15, 16). Pri dolo- čanju stopnje po Child-Pughu se namreč upošteva pet bolnikovih parametrov, pove- zanih z delovanjem jeter, in sicer raven skupnega bilirubina v krvi, raven serum- skega albumina, protrombinski čas in pri- sotnost ascitesa ter jetrne encefalopatije. Pri tem raven serumskega albumina in pro- trombinski čas kažeta na sintetsko delova- nje jeter, raven skupnega bilirubina pa na njihovo izločevalno funkcijo. Stopnja tako ocenjene jetrne okvare je povezana tudi z verjetnostjo enoletnega preživetja, ki je v primeru prikazane pacientke le okoli 45 %. Kadar je hilozni ascites posledica jetr- ne ciroze, je le redko odziven na kakršno- koli terapijo. Med poglavitne ukrepe sodi- jo prehranski, kot je npr. uživanje manj slane hrane z visoko vsebnostjo beljakovin, ki vsebuje trigliceride s srednjeverižnimi ma- ščobnimi kislinami. Trigliceridi s srednjeve- rižnimi maščobnimi kislinami se za razliko od trigliceridov z dolgoverižnimi maščob- nimi kislinami v portalni obtok absorbirajo neposredno iz črevesja ter ne prispevajo 315Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 315 k povečanemu nastanku limfe (17). Omejitev vnosa tekočin, diuretična terapija, para- centeza, dvigovanje in povijanje nog lahko olajšajo simptome. Kadar konzervativne metode niso več dovolj, je treba razmisliti o drugih posegih, ki so odvisni od vzroka hiloznega ascitesa (terapija z oktreoti- dom/somatostatinom, kirurška ligacija ali embolizacija poškodovanih limfnih poti, transjugularni intrahepatični portosi- stemski spoj idr.) (12, 14, 18). S tem sicer začasno izboljšamo stanje bolnika, vendar dolgoročno preživetje omogoča le vzročno zdravljenje, ki je možno le redko. Prognoza bolnikov s hiloznim ascitesom je zato še vedno slaba. Enoletno preživetje znaša le nekaj več kot 30 % (13). ZaKLJUČEK Hilozni ascites je bolj zaplet kot bolezen, prognoza te redke oblike ascitesa pa je odvi- sna od vzroka in možnosti vzročnega zdrav- ljenja. Diferencialnodiagnostično je poleg jetrne ciroze treba pomisliti na več bolezni, še zlasti na maligne novotvorbe v trebuhu, okužbe in poškodbe. 316 Brina Šket, Željka Večerić-Haler Hilozni ascites – klinični primer mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 316 LITERaTURa 1. Ascites. In: Online Etymology Dictionary. [internet]. [citirano 2021 Jan 05]. Dosegljivo na: https://www.ety- monline.com/search?q=ascites 2. Tholey D. Ascites. Merck Manual [internet]. Kenilworth (NJ): Merck & Company; c2021 [citirano 2021 Jan 05]. Dosegljivo na: https://www.merckmanuals.com/en-ca/professional/hepatic-and-biliary-disorders/approach- to-the-patient-with-liver-disease/ascites 3. Chubb SP, Williams RA. Biochemical analysis of pleural fluid and ascites. Clin Biochem Rev. 2018; 39 (2): 39–50. 4. Kopcinovic LM, Culej J. Pleural, peritoneal and pericardial effusions – A biochemical approach. Biochem Med (Zagreb). 2014; 24 (1): 123–37. 5. Bhardwaj R, Vaziri H, Gautam A, et al. Chylous ascites: A review of pathogenesis, diagnosis and treatment. J Clin Transl Hepatol. 2018; 6 (1): 105–13. 6. Lizaola B, Bonder A, Trivedi HD, et al. Review article: The diagnostic approach and current management of chylous ascites. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 46 (9): 816–24. 7. Mallick B, Mandavdhare HS, Aggarwal S, et al. Mycobacterial chylous ascites: Report of three cases and systematic review. Ther Adv Infect Dis. 2018; 5 (4): 69–75. 8. Heidelbaugh JJ, Sherbondy M. Cirrhosis and chronic liver failure: Part II. complications and treatment. Am Fam Physician. 2006; 74 (5): 767–76. 9. Pina-Pedraza JP, Alvarez-Avalos L, Vargas-Espinosa, et al. Chylous ascites secondary to cirrhosis of the liver: A case report. Rev Gastroenterol Mex. 2015; 80 (4): 285–7. 10. Rector WG, Jr. Spontaneous chylous ascites of cirrhosis. J Clin Gastroenterol. 1984; 6 (4): 369–72. 11. Thaler MA, Bietenbeck A, Schulz C, et al. Establishment of triglyceride cut-off values to detect chylous ascites and pleural effusions. Clin Biochem. 2017; 50 (3): 134–8. 12. Al-Busafi SA, Ghali P, Deschenes M, et al. Chylous ascites: Evaluation and management. ISRN Hepatol. 2014; 2014: 240473. 13. Mandavdhare HS, Sharma V, Singh H, et al. Underlying etiology determines the outcome in atraumatic chylous ascites. Intractable Rare Dis Res. 2018; 7 (3): 177–81. 14. Salsamendi JT, Gortes FJ, Mohan PP, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for chylous ascites in a patient with recurrent cirrhosis following liver transplantation. Radiol Case Rep. 2017; 12 (1): 84–6. 15. Cholongitas E, Papatheodoridis GV, Vangeli M, et al. Systematic review: The model for end-stage liver disease— should it replace Child-Pugh’s classification for assessing prognosis in cirrhosis? Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22 (11–12): 1079–89. 16. Hong SH, Kim JE, Cho ML, et al. Comparison of the Child-Turcotte-Pugh classification and the model for end-stage liver disease score as predictors of the severity of the systemic inflammatory response in patients undergoing living-donor liver transplantation. J Korean Med Sci. 2011; 26 (10): 1333–8. 17. Sriram K, Meguid RA, Meguid MM. Nutritional support in adults with chyle leaks. Nutrition. 2016; 32 (2): 281–6. 18. Carones S, Caporossi M, Di Paola S, et al. Postoperative chylous ascites: its etiology and treatment. G Chir. 1996; 17 (11−12): 586–8. Prispelo: 5. 1. 2021 317Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 317 318 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 318 Maša Koce1, Lilijana Kornhauser Cerar2, Štefan Grosek3 Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna levkomalacija zaradi nedonošenosti Intraventricular Hemorrhage and Periventricular Leukomalacia in Preterm Infants IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: okvara bele možganovine, encefalopatija nedonošenosti, hemoragična poškodba možganovine, glialna nitkasta kisla beljakovina, cerebralna paraliza Hipoksično-ishemična okvara možganovine je eden najresnejših zapletov nedonošeno- sti in je v visokem deležu povezana z duševno manjrazvitostjo in cerebralno paralizo. Dve najpogostejši klinično-patološki entiteti parenhimske poškodbe možganovine pri nedo- nošenčkih sta znotrajprekatna krvavitev in obprekatna levkomalacija. Zaradi nezrelosti so možganovina in krvne žile nedonošenčka zelo občutljive na nihanje arterijskega krvne- ga tlaka in druge stresne dejavnike, ki vplivajo na prekrvitev možganov. Parenhimska okva- ra možganovine pri nedonošenčkih nastopi kot posledica citotoksičnosti zaradi tkivne hiposkije in ishemije, v mehanizem nastanka pa je udeležena tudi celična smrt nezrelih oligodendrocitov. Spremembe na možganih nedonošenčkov ugotavljamo z obposteljnim ultrazvočnim pregledom glave. Pri stopenjskem razvrščanju odkritih patologij si poma- gamo s kriteriji po Volpeju in kriteriji po Papilejevi. V večini primerov potekata zno- trajprekatna krvavitev in obprekatna levkomalacija klinično nemo, v primeru obsežne možganske okvare pa se lahko kažeta z duševno in motorično manjrazvitostjo. Zdravljenje hipoksično-ishemične možganske okvare je osredotočeno na preventivno zdravljenje pre- zgodnjega poroda in izogibanje drugim dejavnikom tveganja. aBSTRaCT KEY WORDS: white matter brain injury, encephalopathy of prematurity, hemorrhagic brain injury, glial fibrillary acidic protein, cerebral palsy Parenchymal brain injury is associated with poor outcome, cognitive and motor under- development, and cerebral palsy, therefore one of the most serious and feared compli- cations related to prematurity. It is most commonly presented as an intraventricular hemorrhage or periventricular leukomalacia. On account of the immaturity of brain 1 Maša Koce, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; masa.koce@gmail.com 2 Dr. Lilijana Kornhauser Cerar, dr. med., Služba za neonatologijo, Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 4, 1000 Ljubljana 3 Prof. dr. Štefan Grosek, dr. med., Služba za neonatologijo, Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 4, 1000 Ljubljana; Klinični oddelek za otroško kirurgijo in intenzivno terapijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana 319Med Razgl. 2021; 60 (3): 319–34 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 319 tissue and blood vessels, preterm neonates are extremely sensitive to arterial blood pres- sure fluctuations and stress factors, which affect blood flow to the brain. Parenchymal brain damage in preterm infants occurs mainly as a result of cytotoxicity due to tissue hypoxia, and cell death of immature oligodendrocytes. Changes in the brains of prema- ture infants are determined by a bedside ultrasound examination of the head, using Volpe and de Vries’ classification system to categorise the detected pathologies. Intraventricular hemorrhage and periventricular leukomalacia usually remain asymptomatic: in cases of extensive brain damage, they can manifest with cognitive and motor developmental disor- ders. The treatment of hypoxic-ischemic brain damage focuses on the prevention of pre- term birth and avoidance of other risk factors, that may predispose to parenchymal brain injury. Omenjena klinična stanja največkrat nastopajo samostojno, izjemoma so lahko prisotna tudi hkrati. IVH je najpogostejša oblika znotraj- možganske krvavitve pri nedonošenčkih. Nežen kapilarni pletež neposredno pod stranskima prekatoma (kavdotalamični kot) je pri nedonošenčkih posebej občutljiv na različne stresne dejavnike in lahko zato hitro zakrvavi. Takšna krvavitev se nemo- teno razširi v možganske prekate in pov- zroči IVH. Zaradi krvavitve v zarodno mrežo (germinalni matriks) pride do poškodbe in okvare predvsem prekurzorskih glialnih celic, kar ima hude posledice za kasnejši raz- voj možganov. Pri približno 15 % nedono- šenčkov z IVH pride zaradi stisnjenja terminalne vene, ki poteka skozi germina- tivni matriks in se izliva v veno Galeni, do venskega PVHI, ki je praviloma enostran- ski. V najtežjih primerih IVH lahko povzroči tudi razširitev prekatnih prostorov in hidro- cefalus (3, 6, 7). Najpogostejša nehemoragična paren- himska okvara možganovine zaradi nedo- nošenosti je PVL, ki primarno poškoduje belo možganovino ob stranskih možganskih prekatih. Bela možganovina je pri nedono- šenčkih zaradi možgansko-žilne nezrelosti bistveno bolj občutljiva na nenadne in večje spremembe v arterijskem krvnem tlaku in prekrvitvi (8). Nevropatološka slika 320 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna … UvOD Preživetje nedonošenčkov se je v razvitem svetu zaradi napredka v predporodni dia- gnostiki, izboljšani oskrbi nosečnic ter plo- dov in poporodni oskrbi novorojenčkov v zadnjih desetletjih občutno povečalo. Kljub temu ugotavljajo večjo obolevnost pre- živelih nedonošenčkov, posebej tistih z zelo nizko gestacijsko starostjo (angl. extremely low gestational age newborns, ELGANs) oz. z zelo nizko porodno telesno maso (angl. extremely low birth weight infants, ELBWIs) (1–3). Izjemna nedonošenost prizadene vse organe izredno občutljivega telesa nedo- nošenčkov, ki so zaradi prezgodnjega rojstva morfološko in funkcionalno nezreli. Med njimi v nezrelosti najbolj izstopajo možga- ni, ki se med sedmim tednom gestacije in rojstvom donošenega novorojenčka sto- penjsko razvijajo. Najpogostejši vzrok za poškodbo možga- novine pri nedonošenčkih je hipoksično- ishemična okvara (HIO), kamor prištevamo znotrajprekatno krvavitev (angl. intraven- tricular haemorrhage, IVH), obprekatno lev- komalacijo (angl. periventricular leukomala- cia, PVL), obprekatni hemoragični infarkt (angl. periventricular haemorrhagic infarc- tion, PVHI) in hipoksično-ishemično ence- falopatijo (angl. hypoxic-ischemic encephalo- pathy, HIE) nedonošenosti (4, 5). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 320 se kaže bodisi z žariščno nekrozo bele možganovine in izgubo vseh celičnih ele- mentov v prizadetem možganskem paren- himu, ki se sčasoma pogosto cistično preoblikuje, ali z difuzno poškodbo pre- mielinizirajočih oligodendrocitov, ki se izrazi z reaktivno gliozo in hipomielini- zacijo (8–10). Na poškodbo bele možganovine, PVHI in IVH pomislimo pri zaostajanju v nevro- loškem razvoju, ki je v zgodnji fazi otroko- vega razvoja nespecifično. Velik delež nedonošenčkov do odpusta iz porodnišnice in v prvih mesecih življenja ne izrazi klini- čnih znakov parenhimske okvare možga- novine, zato je zlasti PVL ob odpustu iz porodnišnice neredko lahko prezrta (10). EPIDEMIOLOGIJa Po podatkih iz slovenskega Nacionalnega perinatalnega informacijskega sistema (NPIS) se v Sloveniji vsako leto rodi pri- bližno 1.400 nedonošenčkov, izmed katerih je okoli 260 oz. 19 % ELBWIs (telesna masa < 1.500 g) (10). Zaradi napredka v perinato- logiji in neonatalni intenzivni medicini jih danes velika večina preživi, kar pomeni, da je višji tudi delež tistih, ki razvijejo popo- rodne zaplete, povezane z nedonošenostjo. Incidenca IVH znaša 15−40% in je obrat- no sorazmerna z gestacijsko starostjo novo- rojenčka (12). Med nedonošenčki rojenimi pred dopolnjenim 37. tednom, je približno 7 % takšnih, ki razvijejo IVH, medtem ko je med nedonošenčki, rojenimi pred dopolnje- nim 28. tednom gestacije, takšnih kar 25 % (7, 8). Z vsakim dodatnim donošenim tednom se incidenca IVH zniža za 3,5 % (6). Za okvaro bele možganovine so najbolj ogroženi zelo nezreli nedonošečki, pri kate- rih je incidenca PVL okoli 25% (1). Celokupna svetovna incidenca PVL pri nedonošenčkih znaša 6−13 % (13). DEJavNIKI TvEGaNJa Dejavniki tveganja za poškodbo bele možga- novine pri nedonošenčkih so številni. K okva- ri običajno sočasno prispeva več predpo- rodnih in poporodnih dejavnikov hkrati. Možgansko-žilna nezrelost možganovine zaradi nedonošenosti Možgansko-žilna nezrelost zaradi nedono- šenosti je pomemben vzročni dejavnik za nastanek IVH in PVL. Lokalni avtoregula- cijski mehanizmi uravnavanja prekrvitve možganov se dokončno vzpostavijo med 23. in 36. tednom gestacije (4, 12). Za nedo- nošenčke rojene pred 36. tednom je zaradi nerazvite tunike medije značilen tlačno pasiven krvni obtok. To pomeni, da v primeru hipoksije in sistemske hipotenzije niso zmo- žni vzdrževati zadostnega prekrvitvenega (perfuzijskega) tlaka in prekrvitve možganov, kar poveča verjetnost za HIO možganov. Nerazvito žilje je poleg slabe sposob- nosti avtoregulacije tudi izjemno ranljivo, zato že blaga nihanja znotrajlobanjskega krvnega tlaka in pretoka povzročijo natr- ganje in raztrganje nežnih kapilar. H krva- vitvi je zaradi tanke žilne stene, odsotno- sti bazalne membrane, tesnih stikov in drugih komponent krvno-možganske pre- grade posebej nagnjen žilni pletež v ger- minalnem matriksu, ki se nahaja tik pod ependimom stranskega prekata med glavo repatega jedra (lat. caput nucleus caudatus) in talamusom, v t. i. kavdotalamičnem kotu. Zarodna mreža je razvojna struktura možga- nov, kjer poteka aktivna angiogeneza in nevrogeneza in od koder izhajajo progeni- torne celice glije in nevronov. S trajanjem gestacije zarodna mreža počasi zamre, med- tem ko je pri nedonošenčkih še vedno zelo aktivna. Za presnovno intenzivne procese je potreben stalni dotok hranil in kisika, ki ob nihanju krvnega tlaka in prekrvitve ni zadosten (2, 5, 13). Predporodni dejavniki tveganja Med najpomembnejše predporodne dejav- nike tveganja sodita prezgodnji predča- sni razpok plodovih ovojev (angl. preterm premature rupture of membranes, PPROM) 321Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 321 in horioamnionitis. Vnetje pri plodu izzo- ve sistemski vnetni odziv, ki vnetnih dejav- nikov v nezreli možganovini povzroči HIO (14, 15). Zanimivi so izsledki raziskav, da imajo nedonošenčki mater z nosečniško hiper- tenzijo in preeklampsijo, ki sta sicer neod- visna dejavnika tveganja za parenhimsko okvaro možganovine, manj nevroloških okvar. Predvidevajo, da je delež manjši zara- di nevroprotektivnega zdravljenja s tokoli- tikom – magnezijevim sulfatom (MgSO4), ki zmanjšuje krče maternice, in ustreznega glu- kokortikoidnega zdravljenja pred porodom (5, 12). Zaenkrat še ni trdnih dokazov, da bi spol, rasa in večplodna nosečnost pomembno vplivali na pojavnost hudih nevroloških zapletov pri nedonošenčkih (7). Poporodni dejavniki tveganja Neposredni vzrok parenhimske poškodbe možganovine je arterijska hipotenzija. Zaradi nezrelosti srčno-žilnega sistema nedono- šenčki slabše uravnavajo nihanja v arterij- skem krvnem tlaku, do katerih lahko pri- vedejo zapleti med in po porodu, kot so asfiksija, neonatalna sepsa, dehidracija, potreba po umetnem predihavanju in huda acidoza (2, 5). Tveganje za nevrološko okva- ro je večje tudi ob prehitri popravi arterij- ske hipotenzije. Tekočinsko nadomeščanje skupaj z inotropnimi zdravili lahko povzroči prehiter porast arterijskega tlaka, ki poško- duje nežni kapilarni pletež v germinalnem matriksu in povzroči hemoragično poškod- bo možganovine (7, 15, 16). Zelo raziskana je povezava med dihal- no stisko novorojenčka in nevrološko okvaro pri nedonošenčkih. Zaradi motene izmenjave plinov pride do hipoksije, ki je neposredni vzrok ishemične poškodbe možganovine. Tkivna hipoksija privede do presnovne acidoze, ki moti zlepljanje (agre- gacijo) trombocitov in strjevanje krvi (koa- gulacijo), kar še dodatno prispeva k paren- himski poškodbi možganovine (16–20). Izrazite epizode apneje, dihalna stiska po rojstvu, asfiksija in drugi dihalni zaple- ti poleg hipoksije vodijo tudi v povišan delni tlak ogljikovega dioksida (hiperkapnijo). Hiperkapnija v možganski krvi vodi v vazo- dilatacijo in moti že tako neustrezno avto- regulacijo krvnega pretoka pri nedono- šenčkih (14). Nezrelo možgansko žilje se ne more odzvati na povečano prekrvitev, kar vodi v porast znotrajžilnega tlaka in poškod- be občutljivega endotelija (12, 21). Tudi intenzivno zdravljenje dihalne sti- ske z invazivnim umetnim predihavanjem vodi v HIO, saj pride do znižanega delne- ga tlaka ogljikokvega dioksida (hipokapni- ja), ki deluje vazokonstriktorno in tako neposredno zmanjša možgansko-žilni pre- tok in prekrvitev (18, 21). Vrsta poroda naj sicer ne bi odločilno vplivala na pojavnost HIO, vendar so Poryjo in sodelavci v večkohortni raziskavi iz leta 2018 ugotavljali, da je vaginalni porod pove- zan z večjo incidenco nevrološke okvare, naj- verjetneje zaradi deformacije glave in večjih hemodinamskih nihanj med vaginalnim porodom (22). Genetski dejavniki za nastanek encefalopatije nedonošenosti Danes še ni znano, do kolikšne mere genom prispeva k tveganju za parenhimsko poškod- bo možganovine pri nedonošenčkih. Neka- tere genske različice in mutacije, ki bi lahko prispevale k večji obolevnosti nedono- šenčkov, so povzete v tabeli 1. NEvROPaTOLOGIJa ZNOTRaJPREKaTNE KRvavITvE Krvavitev v germinalni matriks je prvi dogodek v patogenezi IVH, ki se lahko zaustavi, ostane zamejen in ne napreduje. Ependim, ki sprva preprečuje napredovanje IVH, pa lahko z večanjem volumna krva- vitve poči in krvavitev se iz germinalnega matriksa razširi navznoter v prekatni sistem. Pri zelo obsežni krvavitvi lahko pride do zapore pretoka likvorske tekočine in zama- 322 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 322 saj sodelujejo pri procesih vaskularizacije, mielinizacije, nevrogeneze in sinaptoge- neze. Vrh proliferacije dosežejo v zadnjem trimesečju, predvsem v področju bele možga- novine, kjer poteka tudi diferenciacija oli- godendrocitov (9, 15, 32). Oligodendrociti so vrsta podpornih celic osrednjega živčevja, katerih poglavitna vloga je tvorba mielina in izolacija ter opora aksonom v beli možga- novini osrednjega živčevja. Osrednji vzrok PVL je HIO bele možga- novine ob prekatih. Zaradi nezadostne pre- krvitve v celicah osrednjega živčevja nasta- jajo vnetni posredniki in citokini, ki povečajo aktivnost adhezijskih molekul in s tem spodbujajo obnovo možganovine oz. gliozo. Razumevanje nastanka okvare bele možganovine pri PVL so olajšale raziska- ve živalskih modelov na mladičih, pri kate- rih so z delno zaporo karotidne ali popko- vne arterije izzvali hipoperfuzijo osrednjega živčnega sistema in poskusne živali soča- sno izpostavili hipoksičnemu okolju (33–35). Podoben odziv nezrelih oligodendrocitov in progenitornih celic v beli možganovini in obprekatnih pasovih so opazovali tudi pri poskusnih živalih, pri katerih so z lipo- polisaharidom, izločenem iz po Gramu 323Med Razgl. 2021; 60 (3): šitve Pacchionijevih granulacij, kar one- mogoča absorpcijo cerebrospinalne tekočine v krvni obtok. Posledica je razširjanje pre- katov in zaporni posthemoragični hidro- cefalus (PHH) (2, 3, 6). Druga nevarnost, ki ogroža predvsem ELGANs, je zapora terminalne vene zara- di povišanega tlaka, ki ga ustvarja krvavi- tev. Posledično je moten odtok krvi iz medularnih ven v beli možganovini, kar pri- vede do PVHI. Nasprotno od ishemičnega možganskega infarkta v poteku PVL je nekroza pri PVHI značilno asimetrična in običajno enostranska (5, 32). Zelo resen zaplet IVH je tudi nekroza možganskega mosta (lat. pons) zaradi HIO nevronov. Okvare v ponsu povzročijo dihalno odpoved in tako dodatno ogrožajo življenje nedono- šenčka (5, 16). NEvROPaTOLOGIJa OBPREKaTNE LEvKOMaLaCIJE Bela možganovina se nahaja pod možgan- sko skorjo in poteka med stranskimi prekati in sivo možganovino. Tvorijo jo celice glije in mielinizirani aksoni, ki se med seboj združujejo v proge. Celice glije so osrednji gradbeni element v razvoju možganovine, Tabela 1. Pregled nekaterih genskih različic in mutacij, ki povečajo tveganje za parenhimsko možgan- sko okvaro (23–31). TGFBR2 – angl. transforming growth factor β receptor 2, ALK5 – angl. transforming growth factor β receptor 1, TGF-β – transformirajoči rastni dejavnik β (angl. transforming growth factor β), ANX7 – angl. annexin A7, G20210A – sprememba gvanina v adenozin na mestu 20.210, ARG506GLN –spre- memba arginina v glutamin na mestu 506, EAAT2 – angl. solute carrier family 1 member 2, sod. – sodelavci. Gen Raziskave Kodirana beljakovina Posledica TGFBR2, Nguyen in sod., 2011; receptor za TGF-β motena angiogeneza ALK5 Kapitanovič in sod., 2012; Ment in sod., 2015 ANX7 Abed in sod., 2013 aneksin 7 povečana vezava eritrocitov na endotelij, motnje v mikrocirkulaciji G20210A Ramenghi in sod., 2011; protrombin protrombotično stanje Poggi in sod., 2015 ARG506GLN Komlosi in sod., 2005; dejavnik strjevanja krvi V, zavrta fibrinoliza, Ramenghi in sod., 2011 Leidenska mutacija prokoagulantno stanje EAAT2 Rajatileka in sod., 2018; glutamatni prenašalec ekscitotoksičnost, iztirjena Pregnolato in sod., 2019 homeostaza glutamata mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 323 negativnih bakterij, izzvali sistemski vne- tni odziv, ki je sprožil tvorbo in izločanje različnih citokinov (36, 37). Cistične okva- re v beli možganovini so bile dokazane tudi v primeru subkortikalne aplikacije N-metil- D-aspartata (NMDA) ali njegovih agonistov (ibotenat), kar kaže na sodelovanje NMDA- ekscitotoskičnosti v razvoju PVL (38, 39). Celice mikroglije ob vnetju ali hipoksiji delujejo toksično na okoliško možganovi- no, saj se ob okvari in propadanju teh celic iz njih izločajo provnetni citokini in rea- ktivne kisikove spojine (angl. reactive oxy- gen species, ROS) ter dušikove spojine (angl. reactive nitrogen species, RNS). Te povzroči- jo membransko maščobno peroksidacijo in s tem neposredno toksično poškodbo nezre- lih celic glije in nevronov spodnje plošče (angl. subplate), ki ležijo med možganovi- no stranskih prekatov in razvijajočo se možgansko skorjo. Področje nevronov spod- nje plošče je izredno pomembno v razvija- jočih možganih, ker so migracije nevronov skozi to področje skupaj s prihajajočimi tala- mokortikalnimi in kortikokortikalnimi afe- rentnimi nitji ključne za sinaptogenezo. Vnetje ali motnja v prekrvitvi tega področ- ja lahko povzroči nedelovanje ali moteno delovanje receptorjev, kar lahko kasneje pri- vede do številnih nepravilnosti v migraci- ji nevronov in posledično do bolezenskih stanj, kot so: shizencefalija, lizencefalija, pahigirija, polimikrogirija, heterotopija in žariščna cerebrokortikalna disgenezija. Oligodendrociti so zaradi manjše aktiv- nosti antioksidativnih encimov (superoksid dismutaza, katalaza, glutation peroksidaza) bolj podvrženi oksidativnemu stresu (20, 32, 40). Apoptoza občutljivih nezrelih oli- godendrocitov zažene začaran krog paren- himske okvare možganovine in povzroči sindrom lokalnega in sistemskega vnetne- ga odziva, ki dodatno aktivira mikroglijo in povzroči proliferacijo prekurzorskih oblik oligodendrocitov, ki pa se zaradi vnetnega dogajanja ne morejo diferencirati v zrele oblike. Pomanjkanje zrelih oblik oligoden- drocitov kasneje vodi v hipomielinizacijo, moten nevrološki razvoj in encefalopatijo nedonošenosti (32, 33, 40). Posebnost nezrele možganovine nedo- nošenčkov je tudi večje število izraženih glutamatnih receptorjev in prenašalcev, kar vodi v kopičenje zunajceličnega gluta- mata. Zaradi motenega delovanja natrijeve in kalijeve črpalke ob ishemičnem dogodku, koncentracija izvenceličnega glutamata še dodatno poraste, kar vodi v ekscitotoksičnost in osmotsko celično smrt občutljivih oligo- dendrocitov (20). Patomorfološko je PVL podobna sliki infarkta zaradi zapore arterije, ki povzroči prekinitev dotoka kisika in tkivno hipoksi- jo. Zaradi odsotnosti anastomoz in kolate- ralnih žil, ki v primeru ishemije omogoča- jo preskrbo iz drugih delov žilja, je bela možganovina bistveno bolj občutljiva za hipoksične dogodke kot preostali deli možganovine (5, 14). Poleg tega se globo- ke strukture bele možganovine pri nedo- nošenčkih na spodnji strani prehranjujejo z navzgor potekajočimi končnimi vejami sprednje možganske arterije, na zgornji strani pa se prehranjujejo z navzdol pote- kajočimi vejami površinskih meningealnih arterij, s prebodnimi arterijami in vejami horioidnih arterij, ki izvirajo iz notranje karotidne arterije. To področje bele možga- novine zaradi svojevrstne prekrvitve ime- nujemo prelomno področje oz. razvodje (angl. watershed), saj med seboj deli dve povirji končnih arterij. Zaradi odsotnosti ana- stomoz, ki bi v primeru hipoperfuzije iz dru- gih delov žilja omogočale prekrvitev, je to področje bistveno bolj občutljivo za hipok- sično-ishemične dogodke kot preostali deli možganovine (5, 14). Zaradi hipoksije pride v nadaljevanju do žariščne koagulacijske nekroze, ki se kaže s porušeno arhitekturo in izgubo homoge- nosti tkiva. Posebnost PVL na tej stopnji je citotoksični edem, ki daje poškodovanim področjem bel izgled. Sledi reaktivna akti- vacija mikroglije in vdiranje makrofagov. 324 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 324 Oligodendrociti dokončno propadejo in pride do tvorbe kavitacij, ki dajejo cistični izgled PVL (1). Manjše nekrotične poškod- be praviloma ne tvorijo cist, temveč se celi- jo z gliozo, kar vodi v difuzno hipomieli- nizacijo in atrofijo bele možganovine ter posledično razširitev prekatov. Danes je difuzna komponenta PVL zaradi ustrez- nejšega poporodnega intenzivnega zdra- vljenja in nege pogostejša od cistične PVL (40). Redko lahko več mesecev po HIO opa- zimo ishemične spremembe subkortikal- ne beline in možganske skorje (predvsem v področju možganskih sulkusov) ter spremljajočo atrofijo talamusa in bazalnih ganglijev (41). PVL najpogosteje prizadene del aso- ciacijskega nitja zgornjega vzdolžnega cere- bralnega snopa (lat. fasciculus superior longitudinalis cerebri) ob sprednjem rogu stranskega prekata, korono radiato, prečnik (lat. corpus callosum) ter predele ob tem- poralnem in okcipitalnem rogu stranskih prekatov (1, 41, 42). Poškodbe so praviloma enotne, obojestranske in simetrične. DIaGNOZa Spremembe na možganih nedonošenčkov ugotavljamo obposteljno z UZ-pregledom glave čez mehkotkivna okna v lobanji, tj. čez veliko in malo mečavo, temporalno okno in čez mastoidno okno. S preiskavo iščemo hiperehogena področja v možganskih pre- katih in okoli njih, ki predstavljajo krvavi- 325Med Razgl. 2021; 60 (3): tev v ta predel, ishemično ali hemoragično okvaro možganovine ter kasneje vidno cistično spremenjeno obprekatno možga- novino (43, 44). Natančnejše odkrivanje parenhimske poškodbe možganovine omo- gočata MRI in CT. Poleg slikovnega dokaza možganske prizadetosti, se za neposredni dokaz pato- loškega dogajanja v osrednjem živčnem sistemu uporablja tudi določanje nevro- specifičnih beljakovin v serumu. Slikovna diagnostika Obposteljni UZ glave je zaradi enostavne uporabe, neinvazivnosti in odsotnosti ionizirajočega sevanja metoda izbora za postavitev diagnoze IVH in PVL. Pregled v koronarni in sagitalni ravnini pravilo- ma opravimo prvi, nato tretji ter sedmi dan po porodu ter nato vsaj enkrat teden- sko do odpusta iz porodnišnice (44, 45). Prag za zaznavo poškodbe z UZ je 0,5 cm, zato manjših in zgodnjih sprememb z UZ ne odkrijemo, lahko pa jih prikažemo z MRI (46). Delitev IVH temelji na izsledkih CT ali UZ-pregleda glave. Po Papilejevi delimo IVH glede na razsežnost krvavitve v področ- ju prekatov, ki jo dokazujemo s CT glave, v štiri stopnje (tabela 2) (47). Podobno je Joseph Volpe leta 1981 razdelil IVH glede na UZ v tri stopnje (48). Ker je danes UZ glave mnogo bolj dostopen kot CT, so se uveljavili kriteriji po Volpeju (slike 1–3). Tabela 2. Razdelitev IVH po Papilejevi in Volpeju (47, 48). Stopnja Kriteriji po Papilejevi Kriteriji po volpeju 1. izolirana krvavitev v germinalni matriks izolirana krvavitev v germinalni matriks, lahko oz.v subependimski matriks pridružena minimalna znotrajprekatna kravitev, ki zavzema < 10 % prekatnega prostora 2. krvavitev v prekatni sistem brez razširitve znotrajprekatna krvavitev v 10–50 % prekatnega možganskih prekatov prostora 3. znotrajprekatna krvavitev z razširjenimi znotrajprekatna krvavitev v > 50 % prekatnega prekatnimi prostori (ventrikulomegalija) področja, ki razširja lateralni prekat 4. krvavitev, ki se širi v možganski parenhim obprekatni hemoragični infarkt, ki se kaže kot znotrajparenhimska hiperehogenost mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 325 Glede na UZ spremembe je Linda S. de Vries leta 1992 razdelila PVL v štiri stop- nje (tabela 3) (49). Zgodnji znaki PVL so nespecifični in se kažejo kot hiperehogenost obprekatne beline v področju parietalnega lobusa (slika 4, slika 5). 326 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna … A B Slika 1. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazuje znotrajprekatno krvavitev (IVH) prve stopnje levo. Hiperehogenost v kavdotalamičnem kotu (puščica) nakazuje na krvavitev v subepen- dimski matriks. A B Slika 2. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazujejo znotrajprekatno krvavitev (IVH) druge stopnje desno. Znotrajprekatna hiperehogenost (puščica) nakazuje na krvavitev v desni prekat brez razširitve možganskih prekatov. A B Slika 3. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazujejo znotrajprekatno krvavitev (IVH) tretje stopnje in obprekatni hemoragični infarkt (puščica) desno. Prekatni prostori so obojestransko raz- širjeni. Tabela 3. Razdelitev obprekatne levkomalacije po de Vriesovi (49). Stopnja Kriteriji 1. obprekatna hiperehogenost vztraja najmanj sedem zaporednih dni 2. majhne anehogene cistične spremembe v frontoparietalnem področju 3. večje obprekatne ciste, ki se širijo okcipitalno in frontoparietalno 4. prisotnost velikih subkortikalnih cističnih poškodb mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 326 Za PVL značilne spremembe se na MRI pri T1-poudarjenih sekvencah kažejo kot hipointenzivne in na T2-poudarjenih sekvencah kot hiperintenzivne obprekatne poškodbe (50). MRI natančno prikaže tudi nepravilno razširitev prekatov, stanjšanje prečnika in področja glioze (1, 44). Roalents- van Rijn in sodelavci so leta 2001 v razi- skavi, v kateri so primerjali uporabnost UZ in MRI dokazali, da je MRI za zgodnje ugo- tavljanje in spremljanje bolezni primer- nejša metoda, saj poleg zgodnjih sprememb PVL prej pokaže tudi spremembe v inten- ziteti in simetričnosti signala, ki so značilne za hujši potek bolezni in nevrološko okva- ro (5, 51). Serumski biološki označevalci Serumski označevalci se zaenkrat v dia- gnostične namene še ne uporabljajo rutin- sko, saj še nimamo trdnih dokazov o njihovi uporabnosti. Trenutno potekajo številne raziskave, s katerimi se trudijo ovrednoti- ti občutljivost, specifičnost in napovedno vrednost nekaterih serumskih beljakovin, med katere sodijo glialna nitkasta kisla beljakovina (angl. glial fibrillary acidic pro- tein, GFAP), aktivin A, Ca2+-vezavna belja- kovina B iz skupine S100 (angl. S100 calcium-binding protein B, S100b), interlev- kin 6 (IL-6), transformirajoči rastni dejavnik β (angl. transforming growth factor β, TGF-β) in drugi (tabela 4) (52–65). Eden izmed obetajočih serumskih bio- loških označevalcev, ki se že uporablja za dokazovanje klinično neme možgansko- žilne ishemije in travmatske poškodbe možganovine pri odraslih, je GFAP (54, 66). GFAP je citoskeletni intermediarni fila- ment, ki ga tvorijo zreli astrociti v osrednjem živčnem sistemu. V primeru možganske ishemije, mehanske ali drugačne poškodbe možganovine se prične proces astroglioze, ki vodi v povečano tvorbo in izločanje GFAP iz astrocitov. Ker je GFAP visokospecifična beljakovina, ki se nahaja izključno v možga- novini, je primeren za uporabo kot biolo- ški označevalec za zgodnje odkrivanje poškodbe možganovine. Povišane vredno- sti GFAP lahko v krvi zaznamo že prvi dan 327Med Razgl. 2021; 60 (3): A B Slika 4. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazujejo obprekatno levkomalacijo prve stopnje, ki se kaže kot difuzna hiperehogenost obprekatne beline (puščica). A B Slika 5. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazujejo obprekatno levkomalacijo druge stopnje z začetno tvorbo cističnih sprememb (puščica). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 327 po porodu, vrednosti pa se v poteku spre- minjajo sorazmerno obsegu možganske okvare (53, 54, 67). Tudi aktivin A, transformirajoči rastni dejavnik, je posredni kazalec nevrološke okvare, saj se tvorba aktivina poveča po hipoksično-ishemičnih kapeh. Povišane vrednosti aktivina A v serumu in urinu ugo- tavljamo pri nedonošenčkih z visokim tve- ganjem za IVH (52, 55, 56). Podobno velja tudi za beljakovino S100b, ki jo v primeru nevrotoksične okvare sintetizirajo poško- dovani astrociti (57). Zaradi poškodbe nevro- nov se pri nevrodegenerativnih procesih v cerebrospinalno tekočino in krvni obtok sproščajo delci ogrodnih beljakovin, med katerimi so tudi nevrofilamenti lahke verige (angl. neurofilament light chain, NfL). Uporabnost NfL so kot kazalec nevronske okvare pri nedonošenčkih v nedavni razi- skavi potrdili Depoorter in sodelavci (65). KLINIČNa SLIKa Možganska prizadetost pri nedonošenčkih običajno poteka asimptomatsko, lahko pa se kaže nespecifično s povečano razdražlji- vostjo, odklanjanjem hrane, nezmožnostjo nadzorovanja in dvigovanja glave, hipoto- nijo in dihalnimi premori (3, 8, 10). Šele z napredovanjem bolezni ali ob obširnejši možganski poškodbi postane bolezen simp- tomatska. Zgodnja klinična slika Pri nedonošenčkih se izražena parenhim- ska okvara možganovine večinoma kaže nespecifično z odklanjanjem hrane, poslab- šanjem respiratornega ali cirkulatornega stanja, hipotonijo, krči ali s povečano raz- dražljivostjo. Zelo redko se izrazi s sliko hude prizadetosti, ki poteka s stuporjem, komo, generaliziranimi toničnimi napadi ali tetra- parezo (2, 5, 10). 328 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna … Tabela 4. Prikaz možnih bioloških označevalcev za ugotavljanje okvare bele možganovine pri nedonošenčkih (prirejeno po Andrikoupoulou in sodelavcih) (52–65). GFAP – glialna nitkasta kisla beljakovina (angl. glial fibrillary acidic protein), S100b – Ca2+-vezavna beljakovina B iz skupine S100 (angl. S100 calcium-binding protein B), IL-6 – interlevkin 6, TGF-β – transformirajoči rastni dejavnik β (angl. transforming growth fac- tor β), CCL-18 – citokin kemokin ligand 18 (angl. cytokine chemokine ligand 18), NfL – nevrofilament lahke verige (angl. neurofilament light chain), sod. – sodelavci, Ca2+ – kalcijev ion. Biološki Raziskave Funkcija Lokacija dokazovanja označevalec GFAP Stewart in sod., 2013 specifični marker diferenciranih kri nedonošenčka astrocitov aktivin A Florio in sod., 2006; rastni dejavnik urin nedonošenčka Sania in sod., 2013 S100b Gazzalo in sod., 2001 vezavna beljakovina za Ca2+ kri, urin nedonošenčka IL-6 Heep in sod. 2003; citokin kri nedonošenčka in matere Kassal in sod., 2004 TGF-β Whitelaw in sod., 1999; citokin cerebrospinalna tekočina Chow in sod., 2005; nedonošenčka Lipina in sod., 2010 CCL-18 Kallankari in sod., 2004 kemokin kri nedonošenčka eritrociti Silva in sod., 2006 eritroblasti, prekurzorji zrelih kri nedonošenčka z ostanki jedra eritrocitov NfL Depoorter in sod., 2018 ogrodna beljakovina nevronov kri nedonošenčka mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 328 Pozna klinična slika Klinično nema parenhimska okvara možga- novine se v otroški dobi lahko izrazi s kogni- tivno in/ali motorično manjrazvitostjo. Pri klinični oceni nevrorazvojne stopnje so nam v pomoč diagnostične lestvice, kot sta Lestvica zgodnjega razvoja Bayley III in Denverski razvojni presejalni test, s kate- rimi ugotavljamo kognitivne, socialne, čustvene in motorične spretnosti oz. mot- nje otrok. Zaradi izgube progenitornih celic glije in motene mielinizacije so prisotne zlasti motnje pomnjenja in govora, pogosto so pridružene tudi blage do zmerne motnje vida (32). Ishemična okvara nezrelih pove- zovalnih vlaken, ki potekajo v prečniku, je povezana z izrazitim nevro-psihološkim pri- manjkljajem, ki se kaže z motnjami v moto- rični koordinaciji in pozornosti, ter s prila- goditvenimi motnjami (68, 69). IVH prve in druge stopnje se običaj- no pri otrocih klinično ne izrazi. IVH tre- tje stopnje se pri tretjini primerov kaže kot zmerni kognitivni upad, pogosto je pri- družena tudi motorična prizadetost. Zaradi razširitve prekatnih prostorov pride do pri- tiska na obprekatno belino in poškodbe piramidnih vlaken, kar povzroči hipoto- nijo, hiperrefleksijo in motnje v koordi- naciji (43). IVH četrte stopnje povečini spremljajo zapleti in pri približno 60 % nedonošenčkov pušča hude nevrološke posledice (7, 43). PVL prve stopnje v 90 % ne napreduje ter se kasneje v poteku klinično ne izrazi, ostanejo le znaki, vidni na UZ, npr. diskret- na razširitev prekatnih prostorov. PVL višje stopnje poškoduje pretežno medialno nitje možgansko-hrbtenjačnih prog, ki nadzoru- jejo funkcijo spodnjih okončin, zato se v večini primerov kaže s spastično diplegijo. Če so poškodovana tudi lateralna vlakna, so lahko ohromele tudi zgornje okončine (4). PVL druge in tretje stopnje se tako lahko kažeta s spastično diplegijo in zmernim kognitivnim upadom, medtem ko četrta stopnja neizogibno povzroča mikrocefali- jo s hudo kognitivno manjrazvitostjo in spa- stično kvadriplegijo (13). Klinično pomembna razširitev preka- tnih prostorov, PVHI in cistična PVL so neodvisni dejavniki tveganja za duševno in motorično manjrazvitost, saj povzročajo hudo prizadetost ne glede na stopnjo IVH oz. PVL (6, 43). Približno polovica nedonošenčkov s parenhimsko okvaro možganovine kasneje v otroštvu izrazi znake cerebralne paralize. Najpogosteje se kaže kot spastična diplegija (50 %) ali kvadriplegija (25 %), redkeje kot hemiplegija ali monoplegija (70). Večje tveganje za razvoj cerebralne paralize (spa- stična diplegija, hemiplegija in kvadriple- gija) imajo nedonošenčki s cistično obliko PVL in večjimi poškodbami v parietookci- pitalni obprekatni belini (43). Zapleti Obsežna krvavitev v prekatni sistem, ki povzroči razširitev prekatnih prostorov pri 25 % nedonošenčkov z IVH, vodi v zapor- ni hidrocefalus, ki se kaže z bradikardijo zaradi povišanega znotrajlobanjskega tlaka. Hidrocefalus pri nedonošenčkih zaradi nezraščenih lobanjskih šivov povzroči izbočenje mečav in v skrajnem primeru makrocefalijo, zato so rutinske meritve prekatnega oz. ventrikelskega indeksa (VI), tj. razdalje med stransko steno stran- skega prekata in falksom (lat. falx cerebri) v koronarni ravnini, pretokov z doplerskim UZ ter spremljanje obsega glave obvezen del spremljanja poteka bolezni. Neredko se IVH zaplete s posthemoragičnim hidro- cefalusom, ki se klinično izrazi šele v otro- ški dobi (slika 6) (43). Resen zaplet IVH je tudi PVHI, ki pogo- sto povzroča hudo kognitivno prizadetost, spastično diplegijo in je povezan s slabšim izidom zdravljenja (6, 43). Če je znotrajprekatna krvavitev zelo obsežna, lahko vodi v anemijo, motnje strje- vanja krvi ali hemoragični šok. 329Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 329 Smrtnost Preživetje nedonošenčkov je obratno soraz- merno s stopnjo možganske poškodbe. Delež nedonošenčkov, ki umre zaradi zno- trajprekatne krvavitve visoke stopnje ali njenih zapletov, znaša med 27 % in 50 %, medtem ko je smrtnost IVH prve in druge stopnje bistveno nižja (5 %) (70). PVL nepo- sredno praviloma ne povzroči smrti nedo- nošenčka. ZDRavLJENJE V obravnavi nedonošenčka s parenhimsko poškodbo možganovine imata glavno vlogo preventivno in podporno zdravljenje. S takš- nim pristopom se želimo izogniti nastan- ku parenhimske poškodbe možganovine in poslabšanju nevrološkega stanja ter izboljšati izid zdravljenja. Preventivno zdra- vljenje obsega preprečevanje prezgodnjega poroda in obporodnih zapletov. Podporno zdravljenje je usmerjeno v popravo hipok- semije, hiperkapnije, hipotenzije, acidoze, dehidracije in anemije. Treba je paziti, da z zdravljenjem ne povzročamo prehudih nihanj, ki povečajo tveganje za možgansko poškodbo in okvaro. Preprečevanje Najpomembenjši ukrep je preprečevanje prezgodnjega poroda in predporodno zdra- vljenje z glukokortikoidi. Standardno je indicirano zdravljenje z deksametazonom (8mg im./12 ur) štirikrat ali betametazonom (14 mg im./24 ur) dvakrat pred 32. tednom gestacije. Glukokortikoidi stabilizirajo žilje v germinalnem matriksu in tako nepo- sredno zmanjšujejo incidenco hemoragične možganske okvare (16, 71). Wei in sodelavci so v članku leta 2016 potrdili, da so nedo- nošenčki mater, ki pred porodom niso pre- jele standardnega odmerka deksametazona, 1,4-krat pogosteje razvili IVH. Ugotovili so tudi, da je 45 % nedonošenčkov razvilo celo hudo obliko IVH, tj. obliko tretje ali četrte stopnje, medtem ko je bilo med nedonošenčki zdravljenih mater takšnih le 29 % (71, 72). Pomembno je tudi aktivno iskanje, zgod- nje odkrivanje in antibiotično zdravljenje horioamnionitisa in drugih vnetnih doga- janj, ki bi lahko pri plodu povzročili sepso (17, 18). Farmakološko zdravljenje V sodobni medicinski doktrini farmakolo- ško zdravljenje parenhimske in hemoragi- čne možganske poškodbe še ni uveljavljeno kot standardno zdravljenje. Na podlagi patofiziologije nastanka parenhimske poškodbe možganovine so raziskovalci predpostavljali, da bi lahko nevrološko okvaro preprečevali z lovilci prostih radi- kalov (angl. free radical scavangers), npr. alo- purinolom, ki preprečujejo oksidativni stres in s tem poškodbo nezrelih oligodendroci- tov (71). S številnimi kliničnimi raziskavami so želeli dokazati tudi uporabnost eritropo- etina (EPO) in darbepoetina v zdravljenju parenhimske poškodbe možganovine. Celice glije, nevroni in endotelijske celi- ce ob hipoksiji namreč povečajo izražanje EPO-receptorjev, ne pride pa do vzporedno 330 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna … Slika 6. Obojestranska posthemoragična razširitev možganskih prekatov. mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 330 povečanega izločanja EPO, kar povzroči apoptozo celic z izpostavljenimi nezasede- nimi receptorji. Izsledki iz živalskih mode- lov kažejo, da EPO poleg tega učinkuje antioksidativno in protivnetno, posredno pa poveča preživetje predvsem oligodendro- glije in tako zmanjša nevrološko okvaro (71, 73, 74). Indometacin, zaviralec tvorbe prosta- glandinov, ki se sicer pri nedonošenčkih upo- rablja za zapiranje Botallovega voda, naj bi deloval nevroprotektivno in zmanjšal inci- denco hude IVH, vendar pa dokazov o nje- govi profilaktični uporabnosti zaenkrat še primanjkuje (75, 76). Magnezij, ki se rutinsko že uporablja kot tokolitik za preprečevanje prezgodnjega poroda, dokazano zmanjšuje ekscitotoksi- čnost NMDA in zaradi inhibicije signalne poti jedrnega transkripcijskega dejavnika κB (angl. nuclear factor κ-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB) deluje protivnetno (77, 78). Obetajoče je tudi zdravljenje s popkov- ničnimi matičnimi celicami, ki pri živalskih modelih dokazano zmanjšuje pojavnost PHH in preprečuje možgansko okvaro po hudi IVH. Matične celice imajo poleg samo- obnovitvene zmožnosti namreč tudi pro- tivnetne učinke (79). Ob ugotovljeni možganski okvari je ključno vzdrževanje možganske prekrvitve (vzdrževanje optimalnega srednjega arte- rijskega tlaka za gestacijsko starost nedo- nošenčka) in ustrezne glikemije. Kirurško zdravljenje Vloga kirurške obravnave nedonošenčkov s hemoragično in parenhimsko poškodbo možganovine je zaenkrat polna nasprotu- jočih se domnev, saj še ni dokazov o korist- nem učinku na preprečevanje poslabšanja bolezni in boljšem izidu zdravljenja. Kirurško interventno zdravljenje je ome- jeno na zdravljenje zapletov IVH, tj. PHH. Praviloma PHH spontano izzveni, pri manj- šem deležu nedonošenčkov pa hidrocefalus vztraja. Interventno zdravljenje razširitve prekatnih prostorov je indicirano, ko VI doseže 97. percentilo VI za ustrezno gesta- cijsko starost nedonošenčka (80). Za zmanj- ševanje znotrajlobanjskega tlaka se pri teh nedonošenčkih lahko odločimo za lumbal- no ali zunanjo prekatno drenažo cerebro- spinalne tekočine (5). ZaKLJUČEK Najpogostejši klinično-patološki sliki okva- re možganovine v nedonošenosti sta IVH, ki izvira iz krvavitve v germinalnem matrik- su, in PVL, za katero je značilna fokalna nekroza in difuzna glioza. K tveganju za ishemično možgansko okvaro prispevajo predporodni in poporodni dogodki, nihanje arterijskega krvnega tlaka, motnje prekr- vitve zaradi motenj avtoregulacije, sistem- ski vnetni odzivi in sproščanje vnetnih posrednikov. Z obposteljno UZ-preiskavo glave odkrivamo zgodnje in pozne posledice IVH in PVL (razširitev prekatnih prostorov, PHH, cistične poškodbe in področja hipe- rehogenosti v možganovini). V zadnjem desetletju se je tako povečalo zanimanje za posredne kazalce možganske poškodbe, s katerimi bi omogočili zgodnejše odkri- vanje nedonošenčkov, ki so ogroženi za nastanek parenhimske okvare možganov in razvoj nevrološke okvare. Parenhimska okva- ra možganovine je povezana z visoko obo- levnostjo, hudo kognitivno manjrazvitostjo in cerebralno paralizo. Zdravljenje je danes usmerjeno zlasti v preprečevanje možgan- ske okvare (najpogosteje s preventivno uporabo glukokortikoidov pri nosečnicah, ki jim grozi prezgodnji porod), zdravljenje vnetij (horioamnionitis), izogibanje obpo- rodnim dihalnim zapletom (npr. asfiksiji) in preprečevanje nihanja arterijskega krvne- ga tlaka pri novorojenčku. 331Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 331 LITERaTURa 1. Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in premature infants: Mechanism of disease. Pediatr Res. 2010; 67 (1): 1–8. 2. Novak CM, Ozen M, Burd I. Perinatal brain injury: Mechanisms, prevention and outcomes. Clin Perinatol. 2018; 45 (2): 357–75. 3. Volpe JJ. Neurobiology of periventricular leukomalacia in the premature infant. Pediatr Res. 2001; 50 (5): 553–62. 4. Volpe JJ. Hypoxic-ischemic encephalopathy. In: Volpe JJ. Neurology of the newborn, 5th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2008. p. 248–589. 5. Mukerji A, Shah V, Shah PS. Periventricular/intraventricular hemorrhage and neurodevelopmental outcomes: A meta-analysis. Pediatrics. 2015; 136 (6): 1132–43. 6. Szpecht D, Szymankiewicz M, Nowak I, et al. Intraventricular hemorrhage in neonates born before 32 weeks of gestation: Retrospective analysis of risk factors. Childs Nerv Syst. 2016; 32 (8): 1399–404. 7. Bass WT. Periventricular leukomalacia. Neoreviews. 2011; 12 (2): 76–84. 8. Inage YW, Itoh M, Takashima S. Correlation between cerebrovascular maturity and periventricular leukomalacia. Pediatr Neurol. 2000; 22 (3): 204–8. 9. Lee YA. White matter injury of prematurity: Its mechanisms and clinical features. J Pathol Transl Med. 2017; 51 (5): 449–55. 10. Perinatalni informacijski sistem Republike Slovenije: Živorojeni in mrtvorojeni z nizko in zelo nizko porodno težo po starosti matere[internet].Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2018 [citirano 2020 Jun 27]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/publikacije/letopisi/2018/2.2_porodi_in_rojst- va_2018_koncna2.pdf. 11. Choi JY, Rha DW, Park ES. The effects of the severity of periventricular leukomalacia on the neuropsychological outcomes of preterm children. J Child Neurol. 2016; 31 (5): 603–12. 12. Rhee CJ, da Costa CS, Austin T, et al. Neonatal cerebrovascular autoregulation. Pediatr Res. 2018; 84 (5): 602–10. 13. Ortinau C, Neil J. The neuroanatomy of prematurity: Normal brain development and the impact of preterm birth. Clin Anat. 2015; 28 (2): 168–83. 14. Blume HK, Li CI, Loch CM, et al. Intrapartum fever and chorioamnionitis as risks for encephalopathy in term newborns. Dev Med Child Neurol. 2008; 50 (1): 19–24. 15. Waitz M, Nusser S, Schmid MB, et al. Risk Factors associated with intraventricular hemorrhage in preterm infants with ≤28 weeks gestational age. Klin Padiatr. 2016; 228 (5): 245–50. 16. Kakita H, Hussein MH, Yamada Y, et al. High postnatal oxidative stress in neonatal cystic periventricular leuko- malacia. Brain Dev. 2009; 31 (9): 641–8. 17. Lee JY, Kim HS, Jung E, et al. Risk factors for periventricular-intraventricular hemorrhage in premature infants. J Korean Med Sci. 2010; 25 (3): 418–24. 18. Ahya KP, Suryawanshi P. Neonatal periventricular leukomalacia: Current perspectives. Res Rep in Neonatol. 2018; 2018 (8): 1–8. 19. Volpe JJ. Brain injury in premature infants: A complex amalgam of destructive and developmental disturbances. Lancet Neurol. 2009; 8 (1): 110–24. 20. Lee J, Hong M, Yum SK, et al. Perinatal prediction model for severe intraventricular hemorrhage and the effect of early postnatal acidosis. Childs Nerv Syst. 2018; 34 (11): 2215–22. 21. Laptook AR. Birth asphyxia and hypoxic-ischemic brain injury in the preterm infant. Clin Perinatol. 2016; 43 (3): 529–45. 22. Poryo M, Boeckh JC, Gortner L, et al.PROGRESS study consortium and NGFN - Nationales Genomforschungsnetz Deutschland. Ante-, peri- and postnatal factors associated with intraventricular hemorrhage in very premature infants. Early Hum Dev. 2018; 116: 1–8. 23. Nguyen HL, Lee YJ, Shin J, et al. TGF-beta signaling in endothelial cells, but not neuroepithelial cells, is essential for cerebral vascular development. Lab Invest. 2011; 91 (11): 1554–63. 24. Kapitanović Vidak H, Catela IV, Hović T, et al. The association between proinflammatory cytokine polymorphisms and cerebral palsy in very preterm infants. Cytokine. 2012; 58 (1): 57–64. 25. Ment LR, Ådén U, Bauer CR, et al. Gene targets for ivh study group and the neonatal research network. genes and environment in neonatal intraventricular hemorrhage. Semin Perinatol. 2015; 39 (8): 592–603. 26. Abed M, Balasaheb S, Towhid ST, et al. Adhesion of annexin 7 deficient erythrocytes to endothelial cells. PloS One. 2013; 8 (2): e56650. 332 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 332 27. Ramenghi LA, Fumagalli M, Groppo M, et al. Germinal matrix hemorrhage: intraventricular hemorrhage in very- low-birth-weight infants: The independent role of inherited thrombophilia. Stroke. 2011; 42 (7): 1889–93. 28. Poggi C, Giusti B, Gozzini E, et al. Genetic contributions to the development of complications in preterm newborns. PLoS One. 2015; 10 (7): e0131741. 29. Komlosi K, Havasi V, Bene J, et al. Increased prevalence of factor V Leiden mutation in premature but not in full-term infants with grade I intracranial haemorrhage. Biol Neonate. 2005; 87 (1): 56–9. 30. Rajatileka S, Odd D, Robinson MT, et al. Variants of the EAAT2 glutamate transporter gene promoter are associated with cerebral palsy in preterm infants. Mol Neurobiol. 2018; 55 (3): 2013–24. 31. Pregnolato S, Chakkarapani E, Isles AR, et al. Glutamate transport and preterm brain injury. Front Physiol. 2019; 10: 417. 32. Volpe JJ, Kinney HC, Jensen FE, et al. The developing oligodendrocyte: key cellular target in brain injury in the premature infant. Int J Dev Neurosci. 2011; 29 (4): 423–40. 33. Back SA, Han BH, Luo NL, et. al. Selective vulnerability of late oligodendrocyte progenitors to hypoxia-ischemia. J Neurosci. 2002; 22 (2): 455–63. 34. Rice JE, Vannucci RC, Brierley JB. The influence of immaturity on hypoxic-ischemic brain damage in the rat. Ann Neurol. 1981; 9 (2): 131–41. 35. Skoff RP, Bessert DA, Barks JD, et al. Hypoxic-ischemic injury results in acute disruption of myelin gene expression and death of oligodendroglial precursors in neonatal mice. Int J Dev Neurosci. 2001; 19 (2): 197–208. 36. Debillon T, Gras-Leguen C, Vérielle V, et al. Intrauterine infection induces programmed cell death in rabbit periventricular white matter. Pediatr Res. 2000; 47 (6): 736–42. 37. Eklind S, Mallard C, Leverin AL, et al. Bacterial endotoxin sensitizes the immature brain to hypoxic-ischaemic injury. Eur J Neurosci. 2001; 13 (6): 1101–6. 38. Marret S, Mukendi R, Gadisseux JF, et al. Effect of ibotenate on brain development: an excitotoxic mouse model of microgyria and posthypoxic-like lesions. J Neuropathol Exp Neurol. 1995; 54 (3): 358–70. 39. McDonald JW, Silverstein FS, Johnston MV. Neurotoxicity of N-methyl-D-aspartate is markedly enhanced in developing rat central nervous system. Brain Res. 1988; 459 (1): 200–3. 40. Khwaja O, Volpe JJ. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 93 (2): 153–61. 41. Banker JC, Larroche JC. Periventricular leukomalacia of infancy. A form of neonatal anoxic encephalopathy. Arch Neurol. 1962; 7 (5): 386–410. 42. Benjak V, Culjat M, Pavlović M, et al. Changes of the corpus callosum in children who suffered perinatal injury of the periventricular crossroads of pathways. Coll Antropol. 2008; 32 (1): 25–9. 43. Dorner RA, Burton VJ, Allen MC, et al. Preterm neuroimaging and neurodevelopmental outcome: a focus on intraventricular hemorrhage, post-hemorrhagic hydrocephalus, and associated brain injury. J Perinatol. 2018; 38 (11): 1431–43. 44. Dudink J, Jeanne Steggerda S, Horsch S, et al. State-of-the-art neonatal cerebral ultrasound: technique and reporting. Pediatr Res. 2020; 87 (1): 3–12. 45. Annink KV, de Vries LS, Groenendaal F, et al. The development and validation of a cerebral ultrasound scoring system for infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Pediatr Res. 2020; 87 (1): 59–66. 46. Counsell S, Rutherford M, Cowan F, et al. Magnetic resonance imaging of preterm brain injury. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003; 88 (4): 269–74. 47. Papile LA, Burstein J, Burstein R, et al. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr. 1978; 92 (4): 529–34. 48. Volpe, Joseph J. A Classification of Neonatal Intracranial Hemorrhage. N Engl J Med. 1981; 305: 284. 49. De Vries LS, Eken P, Dubowitz L. The spectrum of leukomalacia using cranial ultrasound. Behav Brain Res. 1992; 49 (1): 1–6. 50. Sie LT, Van der knaap MS, van Wezel-Meijler G, et al. Early MR features of hypoxic-ischemic brain injury in neonates with periventricular densities on sonograms. AJNR Am J Neuroradiol. 2000; 21 (5): 852–61. 51. Roelants-van Rijn AM, Groenendaal F, Beek FJ, et al. Parenchymal brain injury in the preterm infant: comparison of cranial ultrasound, MRI and neurodevelopmental outcome. Neuropediatrics. 2001; 32 (2): 80–9. 52. Andrikopoulou M, Almalki A, Farzin A, et al. Perinatal biomarkers in prematurity: Efmarly identification of neurologic injury. Int J Dev Neurosci. 2014; 36: 25–31. 53. Chalak LF. Inflammatory Biomarkers of Birth Asphyxia. Clin Perinatol. 2016; 43 (3): 501–10. 54. Stewart A, Tekes A, Huisman TA, et al. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for periventricular white matter injury. Am J Obstet Gynecol. 2013; 209 (1): 27.e1–7. 333Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 333 55. Florio P, Perrone S, Luisi S, et al. Increased plasma concentrations of activin a predict intraventricular hemorrhage in preterm newborns. Clin Chem. 2006; 52 (8): 1516–21. 56. Sannia A, Zimmermann LJ, Gavilanes AW, et al. Elevated activin A urine levels are predictors of intraventricular haemorrhage in preterm newborns. Acta Paediatr. 2013; 102 (10): e449–54. 57. Gazzolo D, Bruschettini M, Lituania M, et al. Increased urinary S100B protein as an early indicator of intraventricular hemorrhage in preterm infants: Correlation with the grade of hemorrhage. Cli Chem. 2001; 556 (47): 1836–8. 58. Heep A, Behrendt D, Nitsch P, et al. Increased serum levels of interleukin 6 are associated with severe intraven- tricular haemorrhage in extremely premature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003; 88 (6): F501–4. 59. Kassal R, Anwar M, Kashlan F, et al. Umbilical vein interleukin-6 levels in very low birth weight infants developing intraventricular hemorrhage. Brain Dev. 2005; 27 (7): 483–7. 60. Whitelaw A, Christie S, Pople I. Transforming growth factor-beta1: A possible signal molecule for posthemorrhagic hydrocephalus. Pediatr Res. 1999; 46 (5): 576–80. 61. Chow LC, Soliman A, Zandian M, et al. Accumulation of transforming growth factor-beta2 and nitrated chondroitin sulfate proteoglycans in cerebrospinal fluid correlates with poor neurologic outcome in preterm hydrocephalus. Biol Neonate. 2005; 88 (1): 1–11. 62. Lipina R, Reguli S, Novácková L, et al. Relation between TGF-beta 1 levels in cerebrospinal fluid and ETV outcome in premature newborns with posthemorrhagic hydrocephalus. Childs Nerv Syst. 2010; 26 (3): 333–41. 63. Kallankari H, Kaukola T, Ojaniemi M, et al. Chemokine CCL18 predicts intraventricular hemorrhage in very preterm infants. Ann Med. 2010; 42 (6): 416–25. 64. Silva AM, Smith RN, Lehmann CU, et al. Neonatal nucleated red blood cells and the prediction of cerebral white matter injury in preterm infants. Obstet Gynecol. 2006; 107 (3): 550–6. 65. Depoorter A, Neumann RP, Barro C, et al. Neurofilament Light Chain: Blood Biomarker of Neonatal Neuronal Injury. Front Neurol. 2018; 9: 984. 66. Ekingen E, Yilmaz M, Yildiz M, et al. Utilization of glial fibrillary acidic protein and galectin-3 in the diagnosis of cerebral infarction patients with normal cranial tomography. Niger J Clin Pract. 2017; 20 (4): 433–7. 67. Yang Z, Wang KK. Glial fibrillary acidic protein: from intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker. Trends Neurosci. 2015; 38 (6): 364–74. 68. Kostović I, Kostović-Srzentić M, Benjak V, et al. Developmental dynamics of radial vulnerability in the cerebral compartments in preterm infants and neonates. Front Neurol. 2014; 5: 139. 69. Nosarti C, Rushe TM, Woodruff PW, et al. Corpus callosum size and very preterm birth: relationship to neuropsychological outcome. Brain. 2004; 127 (9): 2080–9. 70. Milligan DW. Outcomes of children born very preterm in Europe. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010; 95 (4): 234–40. 71. McNally MA, Soul JS. Pharmacologic Prevention and Treatment of Neonatal Brain Injury. Clin Perinatol. 2019; 46 (2): 311–25. 72. Spittle A, Orton J, Anderson PJ, et al. Early developmental intervention programmes provided post hospital discharge to prevent motor and cognitive impairment in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015; (11): CD005495. 73. Juul SE, Pet GC. Erythropoietin and neonatal neuroprotection. Clin Perinatol. 2015; 42 (3): 469–81. 74. Rangarajan V, Juul SE. Erythropoietin: Emerging role of erythropoietin in neonatal neuroprotection. Pediatr Neurol. 2014; 51: 481–8. 75. Fowlie PW, Davis PG, McGuire W. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 2010 (7): CD000174. 76. Foglia EE, Roberts S, Stoller JZ, et al. Trial of indomethacin prophylaxis in preterms investigators. Effect of prophylactic indomethacin in extremely low birth weight infants based on the predicted risk of severe intraventricular hemorrhage. Neonatology. 2018; 113 (2): 183–6. 77. Crowther CA, Middleton PF, Voysey M, et al. Assessing the neuroprotective benefits for babies of antenatal magnesium sulphate: An individual participant data meta-analysis, PLoS Med. 2017; 14 (10): 1–24. 78. Lingam I, Robertson NJ. Magnesium as a neuroprotective agent: A review of its use in the fetus, term infant with neonatal encephalopathy, and the adult stroke patient. Dev Neurosci. 2018; 40 (1): 1–12. 79. Park WS, Sung SI, Ahn SY, et al. Optimal timing of mesenchymal stem cell therapy for neonatal intraventricular hemorrhage. Cell Transplant. 2016; 25 (6): 1131–44. 80. Levene MI. Measurement of the growth of the lateral ventricles in preterm infants with real-time ultrasound. Arch Dis Child. 1981; 56 (12): 900–4. Prispelo 7. 1. 2020 334 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 334 Ana Benkovič1*, Maja Casar2*, Nada Rotovnik Kozjek3 Učinki veganskega načina prehranjevanja na zdravje s kritično analizo raziskave Health Effects of a Vegan Diet and a Critical Analysis of Research IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: veganska prehrana, sladkorna bolezen, bolezni srca in žilja, rak, zdravje kosti Veganski način prehranjevanja je v današnjem času vedno bolj priljubljen. Skupaj s pri- ljubljenostjo narašča tudi število raziskav, ki veganskemu načinu prehranjevanja pripi- sujejo možnost zmanjšanega tveganja za razvoj sladkorne bolezni, presnovnega sindroma in zvišane ravni maščob v krvi. Ob tem je iz raziskav zaznati nekritično povezovanje zdrav- stvenih učinkov s takšnim načinom prehranjevanja in neupoštevanje drugih dejavnikov življenjskega sloga ter posameznikovega prehranskega in presnovnega stanja. Treba se je zavedati, da lahko dlje časa trajajoče neprekinjeno vegansko prehranjevanje, ki je lai- čno osnovano, vodi v neuravnotežen vnos energije in hranil ter povzroča pomanjkanje makro- in mikrohranil. Veganski način prehranjevanja je torej lahko ustrezen, če je dobro načrtovan in prilagojen posameznikovim potrebam. aBSTRaCT KEY WORDS: vegan diet, diabetes, cardiovascular disease, cancer, bone health Nowadays, the vegan diet is increasingly discussed in news media. Along with its popu- larity, there is also a growing number of research that attributes various health benefits to it, such as the reduced risk of developing diabetes, metabolic syndrome, and hyperli- pidemia. At the same time, they often disregard important factors such as lifestyle habits and the individual’s nutritional and metabolic status that could all influence the research findings. It is important to bear in mind that a long-lasting, uninterrupted and inappro- priately structured vegan diet can lead to malnutrition due to a lack of macro- as well as micronutrients. A vegan diet can thus be appropriate only if it is well-planned and tailored to the individual needs. 1 Ana Benkovič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; ana.benkovic2@gmail.com 2 Maja Casar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Izr. prof. dr. Nada Rotovnik Kozjek, dr. med., Enota za klinično prehrano, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana * Avtorici si delita mesto prvega avtorja. 335Med Razgl. 2021; 60 (3): 335–44 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 335 UvOD Za veganski način prehranjevanja je zna- čilno popolno izključevanje vseh izdelkov živalskega izvora (tako različnih vrst mesa kot tudi mlečnih izdelkov) in uživanje veli- kih količin sadja, zelenjave, žitaric in stro- čnic. Tabela 1 prikazuje značilnosti takšnega načina prehranjevanja v primerjavi z osta- limi v današnjem času bolj izpostavljenimi načini prehranjevanja. Za velik delež veganov je veganstvo veliko več kot le način prehranjevanja. Predstavlja njihov življenjski slog, katere- ga glavno vodilo je nenasilje nad živalmi. V vsakdanu se izogibajo izdelkom žival- skega izvora (tako hrani kot oblačilom), izo- gibajo se tudi produktom, ki so testirani na živalih, in so proti izkoriščanju živali za zabavo ljudi, zato ne obiskujejo živalskih vrtov in cirkusov. V današnjem času je tak način prehranjevanja vedno bolj prilju- bljen zaradi zdravstvenih vidikov, saj vegan- stvu pripisujejo mnogo pozitivnih učinkov na telo. Raziskave ugotavljajo zlasti zmanj- šano tveganje za razvoj sladkorne bolezni, presnovnega sindroma in zvišane ravni maščob v krvi. Ugodne učinke pripisujejo predvsem povečanemu vnosu varovalnih hranil (prehranske vlaknine, vitamini, mine- rali in fitohranila) ter zmanjšanemu vnosu holesterola in nasičenih maščob (1–3). Ob tem je iz raziskav zaznati nekritično povezovanje zdravstvenih učinkov s tem načinom prehranjevanja in neupoštevanje drugih dejavnikov življenjskega sloga ter 336 Ana Benkovič*, Maja Casar*, Nada Rotovnik Kozjek Učinki veganskega načina prehranjevanja … posameznikovega prehranskega in pres- novnega stanja. Strategija prehranjevanja bi morala biti namreč prilagojena pres- novnim potrebam, delovanju prebavil in življenjskemu slogu posameznika. V tem kontekstu več posameznih živil ne pome- ni vedno tudi bolj zdrave izbire prehrane. Tako lahko npr. tudi ob prevelikem vnosu sadja in zelenjave pride do obremenitve presnove, na račun prevelikega vnosa dolo- čene vrste hrane pa nam lahko primanjkuje drugih pomembnih hranil. V nadaljevanju bo predstavljena kritična analiza učinkov veganskega načina prehranjevanja na zdra- vje ter pomanjkljivosti, ki jih takšna stra- tegija prehranjevanja prinese. Analiza bo predstavljena na izhodiščih značilne razi- skave, katere namen je, da s svojimi izsled- ki podpira veganski način prehranjevanja. Tovrstne raziskave se v današnjem času množično oglašujejo in uporabljajo kot pod- pora za izbiro veganskega načina prehra- njevanja. Za njihovo razumevanje je potre- bno dobro poznavanje klinične prehrane in patofizioloških presnovnih odzivov na pre- hranski poseg pri posamezniku. Zahtevajo tudi kritično presojo metodologije, ki se uporablja pri raziskovanju povezav med vplivom prehrane in zdravstvenimi posle- dicami prehranjevanja. V prispevku tako skozi prizmo drugih raziskav in strokovnih izhodišč klinične prehrane prikazujemo kritičen pogled na raziskavo o veganskem načinu prehranjevanja. Tabela 1. Primerjava različnih prehrambnih strategij glede vključevanja posameznih živil. Tip prehrane Mešana veganska Pesko- Lakto-ovo Rastlinska prehrana prehrana -vegetarijanska vegetarijanska prehrana Tip živila prehrana prehrana Meso da ne ne ne izogibajo Ribe da ne da ne izogibajo Mlečni izdelki in jajca da ne da da izogibajo Olja da da da da da Zelenjava in sadje da da da da da mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 336 PREDSTavITEv RaZISKavE Leta 2017 so Draper in sodelavci izvedli randomizirano kontrolirano raziskavo, ki je proučevala presnovne spremembe po 48-urnem uživanju veganske prehrane in jih primerjala s presnovnimi sprememba- mi posameznikov, ki so uživali mešano prehrano z živalskimi proizvodi (1). V razi- skavi je sodelovalo 21 zdravih posamezni- kov (10 moških in 11 žensk), ki so sicer uživali mešano prehrano. Spadali so v sta- rostno skupino 18–55 let z indeksom tele- sne mase (ITM) 18,5–27 kg/m2. Dnevna prehrana je bila prilagojena energijskim potrebam vsakega posamez- nika, pri izračunu so upoštevali njihovo višino, težo, starost in telesno dejavnost. Sestavili so 18 jedilnikov (9 veganskih in 9 mešanih) z razponom energijskih vred- nosti 1.600–3.000 kilokalorij (kcal) na dan. Kljub temu so raziskovalci poizkušali izbra- ti čim bolj podobne vrednosti makrohranil. Vsak sodelujoči je namreč dnevno zaužil pri- bližno 20 % beljakovin, 50 % ogljikovih hidratov in 30 % maščob. V povprečju so ženske z veganskim načinom prehranjeva- nja zaužile 1.510 kcal, moški pa 2.260 kcal. V skupini, ki je uživala živalske izdelke, so ženske povprečno zaužile 1.760 kcal, moški pa 2.620 kcal. Seznam živil in sestavljanje obrokov je bilo nadzorovano. Beleženje zaužitih obrokov je potekalo s pomočjo prehranskih dnevnikov. Raziskava je traja- la skupaj pet tednov. Prvi teden so izmeri- li, kakšne so normalne vrednosti sodelujočih in zabeležili njihove antropometrične mere ter nekatere laboratorijske vrednosti (glu- koza, inzulin, glukagon, maščobe, alanin aminotransferaza, aspartat aminotransfe- raza, celokupni bilirubin, albumini, C-rea- ktivna beljakovina, beljakovine, klorid, kalij, natrij, magnezij, kreatinin, fosfati, feritin, železo). Nato so jim naključno dodelili vegansko ali mešano prehrano, ki so se je nato držali tri zaporedne dni (v torek, sredo in četrtek) v naslednjem, tj. drugem tednu raziskave. V tretjem tednu so se vrnili k svo- jim prvotnim prehranjevalnim navadam, v četrtem tednu pa so sledili ravno nasprot- nemu prehranskemu načrtu kot v drugem tednu. V zadnjem tednu so izmerili vrnitev vrednosti ob uživanju mešane prehrane (slika 1). Po obdobju kratkotrajnega veganskega prehranjevanja so v primerjavi z obdobjem, ki je vključevalo živalske izdelke, beležili nekatere spremembe v laboratorijskih vred- nostih. Znižala se je raven trigliceridov in 337Med Razgl. 2021; 60 (3): vključeni preiskovanci teden → preiskovalno obdobje → zbiranje podatkov s prehranskim dnevnikom → biokemična analiza plazme na tešče → obdobje 1 1 2 3 4 5 obdobje 2 obdobje 3 obdobje 4 obdobje 5 obdobje 6 obdobje 7 osnova–mešana prehrana vrnitev na mešano prehrano vrnitev na mešano prehrano mešana prehrana veganska prehrana mešana prehrana veganska prehrana odgovor preiskovancev dan 1 dan 2dan 0 dan 1 dan 2dan 0 prehranski dnevniki biokemične preiskave, analiza aminokislin, žolčnih kislin in ciljana metabolomika intervencija 1 intervencija 2 Slika 1. Prikaz poteka raziskave (1). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 337 izboljšalo se je razmerje serumski celokupni holesterol/holesterol v lipoproteinu velike gostote (angl. high-density lipoprotein, HDL). Opazili so tudi znižano raven inzulina in 33% znižanje vrednosti, izmerjenih s homeosta- tičnim modelom za oceno inzulinske rezi- stence (angl. homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR). Navedene spremembe delno pripisujejo predvsem večjemu vnosu vlaknin (39,8g/dan pri vegan- ski prehrani, 17,5g/dan pri prehrani z žival- skimi izdelki) in polinenasičenih maščob ter uživanju ogljikovih hidratov z nižjim gli- kemičnim indeksom. Pri veganskem nači- nu prehranjevanja so sicer beležili tudi znižano koncentracijo aminokislin v krvni plazmi, vključno z razvejanimi aminoki- slinami (angl. branched-chain amino acid, BCAA) in esencialnimi aminokislinami (1). Kritični pomisleki ob interpretaciji izsledkov raziskave Opisana raziskava je vključevala majhno število posameznikov, čas uživanja vegan- ske prehrane pa je bil zelo kratek, zato pres- novna prilagoditev telesa še ni bila mogo- ča. Prav tako ni dovolj podatkov o telesni sestavi sodelujočih – ta namreč veliko pove o predhodnem presnovnem stanju posa- meznika. Dandanes v klinični praksi pri vrednotenju presnovnih učinkov prehrane ne izhajamo več iz deleža posameznih hra- nil v prehrani, temveč vnos energije in hranil izhaja iz izmerjene telesne mase in sestave telesa. Prehranska strategija se tako načrtuje v kcal ali g/kg telesne mase na dan, ob načrtovanju prehrane pa se mora upo- števati tudi telesno aktivnost in delovanje prebavil. Pri navedeni raziskavi pa lahko z omejitvijo dnevnih energijskih potreb ob že tako nizkem energijskem vnosu izsled- ke raziskave razlagamo pravzaprav pred- vsem kot posledico prilagoditve telesa na stradanje. Zelo pomemben podatek na tej točki bi bila raven kortizola, saj je ta glavni stresni hormon. Neustrezna je tudi precej- šnja razlika v energijskem vnosu med veganskim posegom in obdobjem prehra- njevanja z živalskimi proizvodi, saj so sode- lujoči v času slednjega zaužili povprečno 305 kcal več v primerjavi z veganskim pre- hranskim načrtom. S takšno energijsko razliko med posameznima načinoma pre- hranjevanja raziskava težko prikaže vpliv vrste prehrane na telo. Še dodaten dejavnik, ki preprečuje posploševanje izsledkov razi- skave, je, da je bila zgornja starost preisko- vancev 55 let, kar onemogoča razširjanje podatkov na starejšo populacijo. Veliko izvajalcev raziskave je bilo v času izpelja- ve tudi zaposlenih pri podjetju, ki je razi- skavo sponzoriralo, zato je potrebna pre- vidnost pri vrednotenju njenih rezultatov. RaZPRava Ljudje se za veganski način prehranjevanja odločajo iz etičnih, verskih, zdravstvenih ali okoljskih razlogov (2). Na podlagi nekate- rih raziskav naj bi se veganska prehrana izkazala za koristno pri znižanju splošne umrljivosti, sladkorne bolezni tipa 2, bole- zni koronarnih arterij in zmanjšanju tve- ganja za razvoj debelosti (3). Raziskavam za zdaj še ni uspelo dokazati, da je to izključno zaradi veganskega načina prehranjevanja. Enake izsledke namreč lahko dosežemo z znižanjem telesne mase in z optimizira- njem zdravega načina življenja. Torej, tako da smo redno telesno aktivni, uživamo urav- noteženo prehrano, nadzorujemo stres in se odpovemo škodljivim razvadam (npr. kaje- nju in uživanju alkoholnih pijač) (4). Bolezni srca in žilja Med označevalce glavnih dejavnikov tve- ganja za razvoj bolezni srca in žilja spada- jo povišan holesterol v krvni plazmi, zvišan krvni sladkor in arterijska hipertenzija (5). Leta 2016 so Dinu in sodelavci izvedli metaanalizo 86 presečnih raziskav in 10 kohortnih raziskav s skupaj več kot 15.000 vegani, v kateri so ocenjevali morebitne koristne učinke veganskih in vegetarijan- skih načinov prehranjevanja. Analiza je 338 Ana Benkovič*, Maja Casar*, Nada Rotovnik Kozjek Učinki veganskega načina prehranjevanja … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 338 pokazala statistično pomembno znižanje telesne mase, ITM (–1,72kg/m2), serumske- ga celokupnega holesterola (–0,80mmol/l), holesterola v lipoproteinu majhne gosto- te (angl. low-density lipoprotein, LDL) (–0,59mmol/l) in ravni glukoze (–0,35mmol/l) pri veganskem načinu prehranjevanja v pri- merjavi z mešano prehrano. Tudi v klinični raziskavi, predstavljeni na začetku, so zabe- ležili podobne spremembe v maščobah. Razlog za nižji celokupni in LDL-holeste- rol so pripisali manjšemu vnosu nasičenih maščob in večjemu vnosu polinenasičenih maščobnih kislin (predvsem v soji, oreščkih, stročnicah in rastlinskih oljih) (2). Težko pa izsledke pripišemo izključno navedenim razlogom. Že znižanje telesne mase, torej znižanje ITM zaradi nižjega energijskega vnosa, in posledično zmanjšanje telesne maščobe v telesu izboljša dislipidemijo, inzulinsko občutljivost ter raven glukoze (6). Pri metaanalizi so beležili spremembo v telesni masi za skoraj dva kilograma, ob tem pa so posamezniki v klinični raziska- vi z veganskim načinom prehranjevanja dnevno zaužili približno 300 kcal manj (250 kcal ženske in 360 kcal moški), zato je pomislek ustrezen. Za vsak odstotek zni- žanja LDL-holesterola se sicer verjetnost hudih srčnih dogodkov prav tako zmanjša za en odstotek (5). Rastlinska prehrana lahko zaradi ugodnih sprememb v maščo- bnih vrednostih in uživanju večje količine antioksidantov, ki posledično vplivajo na oksidativni stres in vnetje, pripomore k uravnoteženju nestabilnih ateroskleroti- čnih leh (7). Sicer je raziskav na tem podro- čju, ki bi vključevale specifično vegane in ne tudi vegetarijancev, malo. Sistematični pregled literature glede pomanjkanja vita- mina B12 in vpliva veganske prehrane na žilno steno je pokazal, da imajo vegani, ki uživajo veliko soli in imajo hkrati pomanj- kanje vitamina B12, pravzaprav večje tve- ganje za razvoj ateroskleroze (8). Prav tako so v raziskavah nedosledno beleženi podat- ki o kajenju, uživanju alkoholnih pijač in telesni dejavnosti, ki so zelo pomembni dejavniki tveganja za bolezni srca in žilja. Že sama redna aerobna vadba ugodno vpli- va na občutljivost mišičja na inzulin, zmanj- ša koncentracijo LDL-holesterola in trigli- ceridov ter poveča raven HDL-holesterola (9). Zniža se zlasti koncentracija majhnih gostih delcev LDL, ki so glavni v procesu atero- geneze (10). Tudi novejša spoznanja o vpli- vu prostih radikalov na telo nas opozarjajo, da moramo biti pri vnašanju večjih količin antioksidantov v telo previdni. Fiziološka raven kisikovih reaktivnih spojin (angl. reacitive oxygen species, ROS) je namreč pomembna za reaktivacijo popravljalnih mehanizmov v DNA in vzdrževanje genom- ske stabilnosti v zarodnih celicah. Kot signalne molekule se vpletajo tudi v bio- sintezo drugih molekul, v imunski odziv celic in so izhodišče za koristne prilagodi- tve na telesni napor. Pretiravanje z vnosom antioksidantov bi lahko med drugim prav- zaprav zmanjšalo pozitivni učinek telesne vadbe na telo (11). Arterijska hipertenzija je še eden od pomembnih dejavnikov tve- ganja za razvoj bolezni srca in žilja. Raziskave kažejo na rahlo nižje vrednosti sistolnega tlaka med vegansko populacijo, a ni povsem jasno, če je ta sprememba posledica nižje- ga ITM ali je vzrok kje drugje (8). Sladkorna bolezen in telesna masa Na svetu je bilo v letu 2016 več kot 1,9 mili- jard prekomerno težkih odraslih, od tega je bilo 650 milijonov debelih (12). Raziskave so pokazale, da imajo vegani v povprečju najnižji ITM, zato je tudi prevalenca debe- losti med to populacijo nižja. Znižanje tele- sne mase se pripisuje tako večji vsebnosti vlaknin kot tudi manjšemu energijskemu vnosu ter pomanjkljivemu vnosu beljako- vin (13). V predstavljeni klinični raziskavi je veganska prehrana vodila v znižanje vseh aminokislin, vključno z razvejanimi, ki sicer pomembno vplivajo na izgradnjo beljakovin v telesu in s tem na telesno 339Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 339 maso. Poleg nizkih vrednosti BCAA na nižjo telesno maso vpliva tudi nizka vrednost metionina in cisteina v rastlinskih beljako- vinah. Ker je metionin esencialna aminoki- slina, cistein pa pogojno esencialna, pride ob pomanjkanju katere izmed teh dveh do slab- še izgradnje beljakovin, saj telesu primanj- kuje pomembnih gradnikov. Aminokisline so sicer vpletene v druge, življenjsko pomemb- ne funkcije, zato pomanjkanje teh ni zaželeno in je zmanjšanje telesne mase na ta račun neustrezno (6). Nekatere raziskave poročajo, da naj bi BCAA poleg vpliva na mišično maso vpli- vale tudi na inzulinsko rezistenco (1, 3). Cummings in sodelavci so leta 2018 izved- li poskus na miših, v katerem so preučevali vpliv BCAA na izgubo teže, maščobe in na raven glukoze. Ko so debele miši s pre- snovnim sindromom hranili s standardno ameriško prehrano, a z nizkimi vredno- stmi BCAA, so sicer ugotovili izboljšanje inzulinske rezistence (14). Je pa med posku- si na živalih in uporabo izsledkov pri lju- deh potrebnih še veliko več raziskav in testi- ranj. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je sicer koncentracija BCAA 1,5- do 2-krat večja kot pri zdravih ljudeh, a to še ne pomeni, da so BCAA vključene v pato- genezo sladkorne bolezni. BCAA so povi- šane tudi pri prediabetičnih debelih pacien- tih, zato bi lahko služile kot napovedni označevalec in pripomogle k zgodnjem odkrivanju bolezni (15). Raven aminokislin v krvi sicer odraža razmerje med raz- gradnjo in izgradnjo beljakovin. V obdobju zmanjšanega energijskega vnosa se poveča razgradnja in zmanjša izgradnja beljakovin. Tako so lahko BCAA v krvi prehodno pove- čane. V obdobju stradanja namreč služijo tudi kot vir dušika za izgradnjo alanina in glutamina, ki ju telo porabi v procesu glu- koneogeneze (16). Razlike v rasi, spolu, starosti in izraženosti določenih genov lahko prav tako vplivajo na raven BCAA, zato so potrebne raziskave, ki bi upoštevale tudi te vidike (17). Veganski način prehranjevanja je bil v nekaterih raziskavah večkrat izposta- vljen kot primeren način prehranjevanja za izboljšanje sladkorne bolezni tipa 2. Vegani v povprečju zaužijejo več zelenjave in sadja, ki povečata sitost, zato posledično zauži- jejo manj energije (6). Zmanjšanje telesne mase nato ugodno vpliva na potek slad- korne bolezni. Pri tem pa je pomembno upo- števati, da imajo vegani nižjo telesno maso tudi na račun nižje puste mase. Skeletne mišice sicer predstavljajo glavno mesto z inzulinom spodbujenega privzema glu- koze. Znižanje mišične mase lahko torej poslabša inzulinsko neodzivnost (18). V pre- glednem članku Emadiana in sodelavcev iz leta 2015, v katerem so analizirali števil- ne randomizirane klinične raziskave, so proučili raziskave, ki so iskale pozitivne učinke različnih prehrambnih strategij na sladkorno bolezen tipa 2. Vključili so tiste, pri katerih je prehranska intervencija tra- jala več kot šest mesecev in pri katerih slad- korni bolniki z ITM > 25 kg/m2 med razi- skavo niso izgubili telesne mase. Ko so raziskave analizirali, so prišli do zaključkov, da je bil nadzor nad zdravili, ki nižajo glu- kozo, slab, prav tako pa se sodelujoči pred- pisanega prehranskega načrta niso dosled- no držali, zato bi bilo kakršnokoli sklepanje lahko pristransko (19). Tudi pri raziskavi, izvedeni v Indiji, kjer se kar 33 % prebi- valstva prehranjuje pretežno z živili rast- linskega izvora, ugodnega učinka vegeta- rijanske prehrane na sladkorno bolezen niso zabeležili (5). Prilagoditev načina prehra- njevanja je sicer res eden izmed glavnih pri- stopov pri nadzoru sladkorne bolezni, a na podlagi raziskav za zdaj še ne moremo sklepati, da je veganski način prehranje- vanja boljši od uravnotežene prehrane, ki vsebuje tudi živalske izdelke. Rak Debelost je eden od dejavnikov tveganja, ki lahko vpliva na pojavnost določenih tipov raka. Ker imajo vegani povprečno nižji ITM 340 Ana Benkovič*, Maja Casar*, Nada Rotovnik Kozjek Učinki veganskega načina prehranjevanja … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 340 v primerjavi z ostalimi skupinami, lahko to v določenih primerih deluje zaščitno. Vegani zaužijejo tudi več sadja in zelenjave, ki vse- bujeta fitokemikalije, te pa delujejo anti- oksidativno in antiproliferativno. Zavirajo proliferacijo celic, izražanje onkogenov, angiogenezo in inducirajo apoptozo (20). V zadnjem času se je sicer pojavila zaskr- bljenost glede prevelikega vnosa antioksi- dantov in vpliva, ki bi ga ta lahko imel na uspešnost kemoterapije. Nekateri kemote- rapevtiki namreč delujejo prav po radikal- skem mehanizmu, ki ga antioksidanti zavi- rajo (21). Kot smo že obrazložili, telo za svoje delovanje pravzaprav potrebuje manjše količine ROS, pretiravanje z vnosom antiok- sidantov pa lahko poruši ravnovesje med oksidativnimi in reduktivnimi procesi, ki je ključno za optimalno delovanje telesa (22). Raziskave so pokazale, da se incidenca in umrljivost zaradi raka ne razlikujeta preveč med vegani in ostalimi skupinami (5). Morda je razlog prav v tem, da jim kljub večjemu vnosu koristnih hranil hkrati primanjkuje drugih. V zadnjem času so raziskave poka- zale, da pomanjkanje vitamina D (gre za pogost problem veganov) pripomore k nasta- janju določenih vrst raka (20). Iz povedanega je razvidno, da je karcinogeneza zapleten proces in bo potrebnih še veliko več razi- skav na tem področju. Zdravje kosti in tveganje za zlome Različni genetski dejavniki in dejavniki življenjskega sloga vplivajo na mineralno kostno gostoto (MKG). Med dejavniki življenj- skega sloga sta prehrana in telesna dejavnost upoštevani kot najbolj zanesljivi pri obrav- navi vplivov na MKG. Tudi nekatera hranila, kot sta kalcij in vitamin D, so ključna za vzdrževanje zdravja kosti. Ostala hranila kot npr. beljakovine, vitamin B12, cink in ω-3-maščobne kisline, ki jih pretežno naj- demo v izdelkih živalskega izvora, so prav tako lahko povezana z zdravjem kosti, ampak njihova vloga za zdaj še ni dovolj pojasnjena. Zaradi pogostega pomanjka- nja teh hranil v veganski prehrani imajo lahko vegani posledično večje tveganje za nižjo MKG in zlome kosti kot vsejedi (23). V Evropski prospektivni raziskavi o raku in prehrani (angl. The Oxford component of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC-Oxford) so bele- žili 30 % večje tveganje za zlome pri vega- nih. Razlog so pripisali manjšemu vnosu kalcija v telo. Pravzaprav je razlika glede frekvence zlomov izginila pri tistih, ki so zaužili vsaj 525 mg kalcija dnevno (13). Glede mineralne gostote kosti so si izsledki raziskav nasprotujoči. Nekatere raziskave poročajo o nižji mineralni gosto- ti pri rastlinski prehrani, spet drugi te razli- ke ne beležijo (5). Metaanaliza Iguacela in sodelavcev iz leta 2019 je raziskovala vpliv veganske prehrane na mineralno kostno gostoto in ocenjevala tveganje za zlome (23). Dvajset raziskav, ki so skupaj vključevale 37.134 udeležencev, je doseglo merila za vključi- tev v raziskavo. Merila, ki so morala biti izpolnjena, so bila: raziskave so morale biti izvedene na ljudeh in vključevati vegan- ske in vsejede strategije prehranjevanja kot možne dejavnike vpliva na MKG cele- ga telesa, ledvene hrbtenice, vratu stegne- nice ter beležiti število zlomov kosti kot možno posledico. V primerjavi z vsejedci so imeli vegani nižjo MKG na področju vratu stegnenice in ledvene hrbtenice. Vegani so imeli tudi višje število zlomov kosti. Vpliv veganske diete na MKG v področju ledve- ne hrbtenice in vratu stegnenice je bil sta- tistično pomemben v populaciji ljudi starosti > 50 let. MKG se znižuje s starostjo in ta populacija je bila verjetno tudi daljše časov- no obdobje izpostavljena možnim učinkom veganskega načina prehranjevanja. Pomanjkljivosti omenjene metaanalize so bile večje število vključenih žensk v razi- skavo, zato se izsledki lahko uporabijo pre- težno za to populacijo. Vpliva nekaterih zelo pomembnih dejavnikov, kot so trajanje 341Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 341 veganske prehrane pri preiskovancih, dnev- ni energijski vnos, število ur dnevne tele- sne aktivnosti, uporaba hormonskega nado- mestnega zdravljenja in izpostavljenost soncu, ni bilo mogoče oceniti, ker podatki niso bili omenjeni v obravnavanih raziska- vah (23). Črevesna mikrobiota Črevesna mikrobiota vpliva na človeško fiziologijo, presnovo in delovanje imun- skega sistema. Antibiotično zdravljenje ter okužbe lahko močno spremenijo črevesno mikrobioto, različne strategije prehranje- vanja pa prav tako lahko vplivajo na njeno sestavo. Veganska prehrana je precej boga- ta z vlakninami, vsebuje pa nizko vsebnost beljakovin ter maščob, kar bi dolgoročno lahko vplivalo na sestavo črevesne mikro- biote. V sistematičnem pregledu 16 raziskav ter presečne raziskave iz leta 2020 Trefflich in sodelavcev sicer niso zaznali pomemb- nih sprememb pri ljudeh z veganskim nači- nom prehranjevanja v primerjavi z vsejedci. Za bolj zanesljive zaključke bi bile potreb- ne večje in dalj časa trajajoče raziskave z natančnimi podatki o prehranjevalnem vzorcu preiskovancev, poleg tega pa tudi natančna razdelitev glede na uživanje rast- linskih in živalskih izdelkov (24). Mikrohranila Vitamin D je pomemben predvsem za vzdrževanje zdravja kosti, tudi za zmanj- šanje vnetja in tveganja za kronične bole- zni. Pomemben vir vitamina D sta zadostna izpostavljenost soncu ter z vitaminom D obogatena prehrana. V raziskavi EPIC-Oxford je bilo prikazano, da imajo vegani najnižji povprečen vnos vitamina D (25 % vnosa vsejedov). Premajhen vnos vitamina D pa lahko dolgoročno negativno vpliva na mine- ralno kostno gostoto. Vnos vitamina B12 je pri veganih veli- kokrat nezadosten, zato pride do njegovih zni- žanih plazemskih koncentracij. Pomanjkanje lahko vodi do makrocitne anemije in se lahko izrazi tudi na nevrološki ravni. Za- dosten vnos vitamina B12 je še posebej pomemben med nosečnostjo in dojenjem. Hrana, ki je pretežno rastlinskega izvo- ra, je večinoma bogata z nevezanim žele- zom. Velja, da je vsrkanje nevezanega žele- za skozi prebavila veliko slabše v primerjavi z vsrkanjem na hem vezanega železa. Dosedanje raziskave niso pokazale pomemb- nih razlik v koncentraciji hemoglobina, prav tako ni bilo večjega tveganja za mikro- citno anemijo kot posledico pomanjkanja železa pri veganih. Predvidevajo, da je to pri veganih posledica uživanja večje količine hrane, bogate z vitaminom C, ki izboljša vsrkanje nevezanega železa. Biološka uporabnost cinka se lahko pri uživanju veganske prehrane zmanjša. V žita- ricah, semenih in stročnicah so fitati, ki vežejo cink in na ta način zmanjšajo njegovo koncentracijo. Težav zaradi zmanjšanega vnosa za zdaj še niso ugotovili. Predvideva se, da verjetno vnašajo hranila, ki omogo- čajo njegovo boljše vsrkanje, lahko pa so vpleteni tudi drugi kompenzatorni meha- nizmi, ki pomagajo pri prilagajanju organi- zma na zmanjšan vnos cinka. Pri veganih se v krvi večkrat pojavljajo nižje koncentracije ω-3-maščobnih kislin, eikozapentaenojske kisline (angl. eicosapen- taenoic acid, EPA) in dokozaheksaenojske kisline (angl. docosahexaenoic acid, DHA). Te maščobne kisline se nahajajo pretežno v ribah, jajcih in morski zelenjavi. α-lino- leinska kislina (angl. alpha linolenic acid, ALA), ki se nahaja v rastlinah, se v manjši meri lahko pretvori v EPA in DHA, sicer pa pri posameznikih z veganskim načinom prehranjevanja koncentracije EPA in DHA ostajajo nižje kot pri vsejedcih. Primerne kon- centracije ω-3-maščobnih kislin lahko vega- ni dosežejo z rednim uživanjem hrane, ki je bogata z dodatki DHA. Pri teh dodatkih pa je treba biti previden, ker lahko zvišajo celo- kupni LDL-holesterol, podaljšajo čas krva- vitve in zmanjšajo tudi imunski odziv (25). 342 Ana Benkovič*, Maja Casar*, Nada Rotovnik Kozjek Učinki veganskega načina prehranjevanja … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 342 ZaKLJUČEK Veganski način prehranjevanja je lahko ustrezen le, če je dobro načrtovan in prila- gojen posameznikovemu zdravstvenemu stanju, delovanju prebavil in načinu življe- nja. Treba se je zavedati, da lahko dlje časa trajajoče, neprekinjeno vegansko prehra- njevanje, ki je laično osnovano, vodi v ne- uravnotežen vnos energije in hranil ter povzroča pomanjkanje makrohranil, kot so beljakovine, in mikrohranil, kot so železo, vitamini (B12 in D), kalcij in cink. Pomembno je, da se takega načina prehranjevanja loti- mo premišljeno in načrtovano in da je to ustrezno prilagojeno potrebam posame- znika. Pomisliti je treba, kaj potrebuje posa- meznik glede na spol, starost, njegove dejavnosti in hkrati tudi glede na morebitna bolezenska stanja, če so ta prisotna. V nasprotnem primeru se lahko zgodi, da svojemu telesu škodimo. V dosedanjih razi- skavah je bilo predstavljenih nekaj možnih pozitivnih učinkov veganskega načina pre- hranjevanja, a iz njih še ni mogoče zagotovo sklepati, da je veganski način prehranje- vanja kakorkoli boljši od uravnotežene zdrave prehrane. Dosedanje raziskave na posameznikih z veganskim načinom pre- hranjevanja so imele večinoma premajhno število udeležencev, tak način prehranje- vanja pa večinoma ni trajal dovolj dolgo, da bi se učinki lahko jasno pokazali. Prav tako raziskave ne ponujajo podatkov o primer- nosti te prehrane za starostnike. 343Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 343 LITERaTURa 1. Draper CF, Vassallo I, Di Cara A, et al. A 48-hour vegan diet challenge in healthy women and men induces a branch-chain amino acid related, health associated, metabolic signature. Mol Nutr Food Res. 2018; 62 (3). 2. Dinu M, Abbate R, Gensini GF, et al. Vegetarian, vegan diets and multiple health outcomes: A systematic review with meta-analysis of observational studies. Crit Rev Food Sci Nutr. 2017; 57 (17): 3640–9. 3. Kahleova H, Fleeman R, Hlozkova A, et al. A plant-based diet in overweight individuals in a 16-week randomized clinical trial: Metabolic benefits of plant protein. Nutr Diabetes. 2018; 8 (1): 58. 4. Košnik M, Štajer D, Blinc A, et al. Interna medicina. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Slovensko zdravniško društvo; 2018. 5. Appleby PN, Key TJ. The long-term health of vegetarians and vegans. Proc Nutr Soc. 2016; 75 (3): 287–93. 6. Soeters PB. Editorial: Vegan diets: What is the benefit? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2020; 23 (2): 151–3. 7. Najjar RS, Montgomery BD. A defined, plant-based diet as a potential therapeutic approach in the treatment of heart failure: a clinical case series. Complement Ther Med. 2019; 45: 211–4. 8. Woo KS, Kwok TC, Celermajer DS. Vegan diet, subnormal vitamin B-12 status and cardiovascular health. Nutrients. 2014; 6 (8): 3259–73. 9. Blinc A. Telesna dejavnost in zdravje. Zdravn vestn. 2005; 74 (12): 771–7. 10. Wang Y, Xu D. Effects of aerobic exercise on lipids and lipoproteins. Lipids Health Dis. 2017; 16 (1): 132. 11. Rotovnik-Kozjek N. Praktična uporaba antioksidantov pri telesni aktivnosti. Farm vestn. 2015; 66 (2): 133–8. 12. WHO. Obesity and overweight [internet]. 2020 [citirano 2021 Mar 13]; Dosegljivo na: https://www.who.int/ news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight 13. Key TJ, Appleby PN, Rosell MS. Health effects of vegetarian and vegan diets. Proc Nutr Soc. 2006; 65 (1): 35–41. 14. Cummings NE, Williams EM, Kasza I, et al. Restoration of metabolic health by decreased consumption of branched-chain amino acids. J Physiol. 2018; 596 (4): 623–45. 15. Arneth B, Arneth R, Shams M. Metabolomics of type 1 and type 2 diabetes. Int J Mol Sci. 2019; 20 (10): 2467. 16. Holeček M. Branched-chain amino acids in health and disease: Metabolism, alterations in blood plasma, and as supplements. Nutr Metab. 2018; 15 (1): 1–12. 17. Zhao X, Han Q, Liu Y, et al. The relationship between branched-chain amino acid related metabolomic signature and insulin resistance: A systematic review. J Diabetes Res. 2016; 2016: 2794591. 18. Moon SS. Low skeletal muscle mass is associated with insulin resistance, diabetes, and metabolic syndrome in the Korean population: The Korea national health and nutrition examination survey (KNHANES) 2009-2010. Endocr J. 2014; 61 (1): 61–70. 19. Emadian A, Andrews RC, England CY, et al. The effect of macronutrients on glycaemic control: A systematic review of dietary randomised controlled trials in overweight and obese adults with type 2 diabetes in which there was no difference in weight loss between treatment groups. Br J Nutr. 2015; 114 (10): 1656–66. 20. Craig WJ. Health effects of vegan diets. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (5): 1627–33. 21. Kreft S. Prehranska dopolnila v onkologiji. Farm vestn. 2009; 60 (2): 73–6. 22. Henkel R, Sandhu IS, Agarwal A.. The excessive use of antioxidant therapy: A possible cause of male infertility? Andrologia. 2019; 51 (1): 13162. 23. Iguacel I, Miguel-Berges ML, Gómez-Bruton A, et al. Veganism, vegetarianism, bone mineral density, and fracture risk: A systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2019; 77 (1): 1–18. 24. Trefflich I, Jabakhanji A, Menzel J, et al. Is a vegan or a vegetarian diet associated with the microbiota composition in the gut? Results of a new cross-sectional study and systematic review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020; 60 (17): 2990–3004. 25. Craig WJ. Nutrition concerns and health effects of vegetarian diets. Nutr Clin Pract. 2010; 25 (6): 613–20. Prispelo 10. 1. 2021 344 Ana Benkovič*, Maja Casar*, Nada Rotovnik Kozjek Učinki veganskega načina prehranjevanja … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 344 Klemen Lovšin1, Oskar Pavel Grilc2, Andrej Lapoša3, Klemen Rogelj4 Kirurški pristop k zdravljenju poškodb brahialnega pleteža pri odraslih Surgical Approach to the Management of Brachial Plexus Injuries in Adults IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: rekonstrukcija, brahialni pletež, poškodba roke, živčni presadek, nevrotizacija, reinervacija Poškodbe brahialnega pleteža prizadenejo funkcijo zgornje okončine in s tem tudi način življenja. Zapletena anatomija brahialnega pleteža, ki se ob poškodbah dodatno izkrivi, predstavlja izziv za rekonstrukcijo. S kliničnim pregledom in z diagnostičnimi metoda- mi lahko klasificiramo poškodbo po različnih sistemih glede na stopnjo okvare. Pomembna je časovna komponenta zdravljenja, saj moramo imeti v mislih nepovratno denervacij- sko okvaro motorične ploščice. Ob načrtovanju kirurškega zdravljenja imajo osnovno pri- oriteto v naslednjem vrstnem redu upogib komolca, odmik in zunanja rotacija rame ter nato funkcija dlani. K povrnitvi funkcije kirurško pristopimo z neposrednim šivanjem živ- cev, nevrolizo, živčnimi presadki, s prenosi živcev oz. z nevrotizacijo in s prostimi pre- nosi funkcionalnih mišic. Sekundarnih rekonstrukcijskih posegov se poslužujemo, ko s primarnimi ne dosežemo želenega rezultata. Pozna obravnava nam zmanjša nabor mogo- čih tehnik in pristopov k rekonstrukciji, kar se po navadi odraža tudi v slabšem rezulta- tu. Prav tako se moramo pogosto spopadati s kronično nevropatsko bolečino, katere zdravljenje je precej zapleteno. V obravnavi in rehabilitaciji je pomembno multidisciplinarno sodelovanje. aBSTRaCT KEY WORDS: reconstruction, brachial plexus, hand injury, nerve graft, neurotization, reinnervation Brachial plexus injuries are life-altering entities which limit the function of the upper extremity. Reconstruction of the brachial plexus is a challenge for the surgeon due to the complex nature of its anatomy, which is additionally disordered due to the injury. Using physical examination and different diagnostic methods, we grade the injuries using different classification systems. One of the critical factors of the reconstruction is also 1 Klemen Lovšin, dr. med., Klinični oddelek za plastično, rekonstrukcijsko, estetsko kirurgijo in opekline, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; klemen.lovsin@gmail.com 2 Oskar Pavel Grilc, dr. med., Klinični oddelek za plastično, rekonstrukcijsko, estetsko kirurgijo in opekline, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 3 Asist. Andrej Lapoša, dr. med., Klinični oddelek za plastično, rekonstrukcijsko, estetsko kirurgijo in opekline, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za kirurgijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 4 Asist. Klemen Rogelj, dr. med., Klinični oddelek za plastično, rekonstrukcijsko, estetsko kirurgijo in opekline, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 345Med Razgl. 2021; 60 (3): 345–60 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 345 the timing of the surgery. We must not forget about the irreversible motor end plate dener- vation. Prioritization of the reconstruction includes elbow flexion, shoulder stability, and the function of the hand. Common reconstructive operating methods are direct nerve repair, neurolysis, nerve grafting, nerve transfers, and free functioning muscle transfers. Secondary reconstructive methods are used in cases when we can not achieve satisfying results. Delayed treatment of patient lowers the number of possible solutions for the inju- ry which lead to suboptimal results. Another common challenge is the chronic neuro- pathic pain which is difficult to treat. It is crucial to cooperate in multidisciplinary teams in order to achieve optimal results. sta razumevanje fiziologije poškodbe živ- cev in napredek v mikrokirurgiji perifernega živčevja pripeljala do boljših izidov zdra- vljenja (3, 4). Ob vseh napredkih zdravlje- nja PBP lahko zdaj upravičeno pričakujemo boljši funkcionalni rezultat pri pacientih z izpadom delovanja zgornje okončine (5). aNaTOMIJa Brahialni pletež (BP) sestavljajo sprednje veje (lat. rami ventrales) korenin segmentov štirih cervikalnih živcev, C5–C8, in enega torakalnega živca, Th1. Anatomijo BP opi- sujemo s pomočjo petih ravni v poteku živcev: • 5 korenin spinalnih živcev, • 3 debel, • 6 razvejkov, • 3 svežnjev in • 5 terminalnih vej. Korenine in debla skupaj tvorijo suprakla- vikularni del, torej potekajo v vratu nad ključnico. Svežnji in terminalne veje pod ključnico skupaj tvorijo infraklavikularni predel. Poleg petih terminalnih vej se neka- teri živci odcepijo od BP že v svojem pote- ku na zgodnejših ravneh. Zapletena razvejitev BP je prikazana na sliki 1. Korenine spinalnih živcev Zaradi prepletanja nitja so periferni živci več- segmentni. Dva terminalna živca, n. dorsalis scapulae in n. thoracicus longus, se odcepi- 346 Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj Kirurški pristop k zdravljenju … UvOD Poškodbe brahialnega pleteža (PBP) pred- stavljajo veliko funkcionalno oviro, saj poslabšajo fizične sposobnosti, povzročijo psihološko breme in pustijo pomembne socioekonomske posledice. Ob poškodbi navadno pride do senzoričnih in motoričnih izpadov, hkrati pa se pogosto pojavi tudi vztrajna nevropatska bolečina (NB). Ključne naravnave kakovostne kirurške oskrbe so dobro poznavanje in razumeva- nje mehanizma poškodbe, ustrezna časovna umestitev kirurškega zdravljenja in smi- selna razporeditev prioritet pri obnovi funk- cij. Pomembna je uskladitev pacientovih pri- čakovanj s pričakovanimi rezultati, ki jih omogočajo posamezni operativni posegi. Pristopi k zdravljenju se lahko zelo razli- kujejo tudi zaradi osebnih in kulturnih pre- ferenc. Značilna PBP ne obstaja, zato pri- pisujemo velik pomen zdravljenju, ki je prilagojeno posameznemu primeru. Priljubljenost ekstremnih in adrena- linskih športov ter večje število preživelih poškodovancev v težjih prometnih nesrečah sta v zadnjih letih povzročila rast inciden- ce PBP. Večina tovrstnih poškodb se zgodi pri moški populaciji med 15. in 25. letom starosti (1, 2). Prvo omembo PBP najdemo že v Ho- merjevi Iliadi. Včasih so s kombinacijo amputacije roke, zatrditve rame in prote- tičnim nadomestkom roke poskušali dose- či optimalen rezultat. V novejšem obdobju mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 346 ta že na ravni korenin spinalnih živcev. Sicer zunajpletežni živec, n. phrenicus (C3–5), leži na m. scalenus anterior. Poškodba pleteža na ravni korenine živca lahko povzroči para- lizo in posledičen dvig trebušne prepone. V bližini BP, v področju korenine živca Th1, leži tudi simpatični ganglij, zato lahko poškodba v tem delu povzroči Hornerjev sindrom. Debla V BP ločimo zgornje (C5–6), srednje (C7) in spodnje deblo (C8–Th1). Na tej ravni BP se odcepita n. suprascapularis (C5–6) in živec za m. subclavius (C5–6). Razvejki Debla BP potekajo pod ključnico in se nato razdelijo v tri sprednje in tri zadajšnje raz- vejke, ki odnosno oživčujejo mišice upogi- balke in iztezalke zgornje okončine. Svežnji Ko BP poteka distalno od ključnice, se še naprej deli znotraj pazdušne ovojnice. V tem predelu ga sestavljajo trije svežnji, ki jih poimenujemo po anatomskem odnosu glede na a. axilaris: • Lateralni sveženj, ki ga sestavljata sprednja razvejka zgornjega in srednjega debla (C5–7). • Medialni sveženj, ki je nadaljevanje spred- njega razvejka spodnjega debla (C8, Th1). • Posteriorni sveženj, ki ga sestavljajo zadajš- nji razvejki vseh debel BP (C5–C8, Th1). Terminalne veje Ob izteku se svežnji delijo na pet termi- nalnih vej: • N. musculocutaneus izhaja iz nitja lateral- nega svežnja in omogoča upogib komolca. • N. medianus se odcepi od nitij lateralne- ga in medialnega svežnja ter omogoča upogib prstov in palca. 347Med Razgl. 2021; 60 (3): DEBLA RAZVEJKI SVEŽNJI VEJE KORENINE zgornje srednje spodnj e C4 C5 C6 C7 C8 Th1 n. thoracicus longus n. suprascapularis n. pectoralis lateralis n. subscapularis superior n. thoracodorsalis n. subscapularis inferior nn. cutaneus medialis S Z Z ZS S LA TE RA LN I PO ST ER IOR NI ME DIA LN In. axillaris n. r ad iali s n. me dia nu s n. uln ari s n. m usc ulo cut ane us n. dorsalis scapulae Slika 1. Anatomski prikaz brahialnega pleteža po ravneh. S – sprednji razvejki, Z – zadajšnji razvejki. mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 347 • N. ulnaris se odcepi od nitja medialnega svežnja in oživčuje intrinzične mišice dlani. • N. axillaris se odcepi od nitja posteriornega svežnja in omogoča odmik rame. • N. radialis se prav tako odcepi od nitja posteriornega svežnja, ki omogoča izteg komolca, zapestja in prstov. Med kirurško eksploracijo PBP je anatomija porušena, saj pride do skrčenja prekinjenih živcev in brazgotinjenja. Dodatno lahko naletimo na različne anatomske različice znotraj pleteža, ki otežijo prepoznavo posa- meznih živcev. MEHaNIZMI IN NaČINI KLaSIFIKaCIJE POšKODB BRaHIaLNEGa PLETEŽa Mehanizmi poškodbe S poznavanjem mehanizma lahko predpo- stavimo, za katero vrsto PBP gre. Najpogo- stejše so zaprte PBP, ki so navadno povezane z natezno silo, kjer sta roka in rama z veli- ko silo odmaknjeni od glave in vratu. Pri tem lahko pride do izpuljenja oz. avulzije korenine spinalnega živca, zato le redko pride do spontane ozdravitve (6). Tovrstne poškodbe so v 70–80 % posledica motori- stične prometne nesreče (7, 8). Zgornje korenine BP se najpogosteje poškodujejo ob naglem odmiku glave od rame. Pridružene so lahko tudi okvare spod- njih korenin. Spodnje korenine BP se navad- no poškodujejo ob nenadnemu odmiku in vleku zgornje okončine nad ravnjo glave. Lahko so pridružene tudi poškodbe zgornjih korenin. Med manj pogoste mehanizme štejemo zmečkanine (angl. crush) in kompresijske poškodbe, do katerih lahko pride ob zate- gnitvi pasu v prometni nesreči. Tovrstne poškodbe pogosteje prizadenejo infrakla- vikularni del pleteža, ki ima sposobnost spontanega izboljšanja. Prav tako lahko do PBP pride ob sprednjem izpahu rame ali zaradi iatrogenega vzroka. Odprte PBP so navadno rezultat vbod- nih ali strelnih ran, vsekanin ali odprtega zloma ramenskega sklepa. Stopnje poškodbe živca Klasifikacijski sistem poškodb perifernega živčevja po Seddonu razlikuje nevrapraksijo, aksonotmezo in nevrotmezo, medtem ko po Sunderlandu delimo poškodbe na pet sto- penj. V praksi se za razvrstitev pogosteje uporablja sistem po Sunderlandu (9, 10). Dellon in MacKinnon sta opisala tudi šesto stopnjo poškodbe živca, ki je kombinacija različnih stopenj okvar posameznih fasci- klov znotraj živca in je v klinični uporabi precej pogosta (11). V tabeli 1 smo pred- stavili okvare in možnosti zdravljenja živ- cev glede na sistema stopnjevanja poškodb po Seddonu in Sunderlandu. Mesto in raven poškodbe Za mesto in raven PBP se uporablja več izra- zov in klasifikacijskih sistemov. Pogosto je zaradi narave pleteža in poškodbe težko natančno določiti mesto, na katerem je prišlo do poškodbe, zato je v uporabi način klasifikacije, ki poškodbe deli na suprakla- vikularne in infraklavikularne lezije. V tabeli 2 lahko najdemo pogostejše nevrološke izpade, ki jih ugotovimo ob kli- ničnem pregledu poškodovanca in nas usme- rijo v mesto poškodbe (13). Na sliki 2 so funk- cije zgornje okončine na poenostavljen način predstavljene v povezavi s koreninami spi- nalnih živcev BP, ki so zanje zaslužne. Okoli 10 % pacientov ima kombinacijo supraklavikularne in infraklavikularne lezi- je (7). Glede na položaj lezije v odnosu do dorzalne korenine ganglija razlikujemo predganglijske poškodbe, ki nastanejo prok- simalno glede na dorzalni ganglij in pogan- glijske, ki nastanejo distalno. Do predgan- glijske poškodbe navadno pride ob izpuljenju, ki je precej bolj težavna za rekonstrukcijo in pri kateri ne moremo pričakovati spontanega izboljšanja stanja. V tabeli 3 so zbrani pogostejši znaki, ki nam nakazujejo, da je 348 Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj Kirurški pristop k zdravljenju … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 348 349Med Razgl. 2021; 60 (3): Tabela 1. Stopnje poškodbe živca z okvaro in možnostmi zdravljenja (9, 10, 12). Stopnja po Stopnja po Okvara Zdravljenje Sunderlandu Seddonu 1 nevrapraksija začasna, omejena okvara mielinskih popolno okrevanje v 4–12 tednih ovojnic, izpad v prevodnosti živčevja brez prekinitve živca 2 aksonotmeza prekinitev aksonov in mielinske aksonalna regeneracija s hitrostjo ovojnice, epinevrij in globlje strukture 1–3 mm/dan, upoštevajoč predel ostanejo ohranjene, sledi Wallerjeva od poškodbe do tarčne mišice degeneracija 3 notranja preurejenost endonevrija, onemogočena popolna regeneracija, intrafascikularna fibroza spontano samo delno okrevanje 4 perinevralna in fascikularna prekinitev, kirurško zdravljenje nevromsko spremenjen poškodovani del živca 5 nevrotmeza popolna prekinitev živca kirurško zdravljenje Tabela 2. Pogosti nevrološki izpadi glede na mesto poškodbe (13). Raven poškodbe vrsta poškodbe Izpadi funkcij Supraklavikularno zgornji del roke (korenine C5–6) odmik rame, upogib komolca razširjen zgornji del roke (korenine C5–7) odmik rame, upogib in izteg komolca, izteg zapestja celotna roka (korenine C5–Th1) odmik rame, upogib in izteg komolca, delovanje dlani Infraklavikularno lateralni sveženj (n. musculocutaneus) upogib komolca medialni sveženj (n. medianus in ulnaris) upogib prstov dlani, intrinzična funkcija dlani posteriorni sveženj (n. axillaris in radialis) odmik rame (s tem, da sta n. supraspinatus in n. infraspinatus nepoškodovana) ter izpad iztega komolca in zapestja Tabela 3. Tipični znaki pri pregledu poškodovanca, ki nakazujejo predganglijsko poškodbo (8). Najdba Možen vzrok Hornerjev sindrom poškodba simpatičnega ganglija (segment Th1) štrleča lopatica poškodba n. thoracicusa longusa (C5–7) atrofija paraskapularnih mišic poškodba n. dorsalisa scapulae (C4–5) šibkost vratnih paraspinalnih mišic in izguba poškodba dorzalnih vej korenin vratnih spinalnih občutka v posteriornem delu vratu živcev paraliza hemidiafragme poškodba n. phrenicusa (C3–5) odsotnost Hoffman-Tinelovega znakaa v področju vratu odsotnost proksimalnega krna spinalnega živca psevdomeningokela na mielogramu razvoj meningealnega divertikuluma po celjenju raztrganega žepa spinalne korenine a Hoffman-Tinelov znak – s perkusijo nad potekom živca ugotavljamo subjektivno prisotnost parestezij ali bolečine. Ob prisotnosti omenjenih občutkov je znak pozitiven. mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 349 prišlo do predganglijske poškodbe. Tovrstno razlikovanje med poškodbami nam omogoči načrtovanje zdravljenja in napove njegov izid. PREGLED PaCIENTa Za določitev mesta lezije in načrtovanje zdravljenja je treba zbrati podatke o načinu in času nastanka poškodbe ter o pridruže- nih poškodbah. Natančen pregled poško- dovanca moramo v rednih intervalih pona- vljati in beležiti, da lahko ugotovimo, ali se funkcija izboljšuje. Pristop je individualen, zato se dolžina intervalov med posamezni- mi primeri razlikuje. Že s pregledom lahko okvirno ugotovimo, ali je prišlo do pred- ganglijske ali poganglijske poškodbe. Treba je beležiti tudi motorično funkcijo mišic, ki jih oživčuje BP. Z opazovanjem pacienta lahko ocenimo tudi mišično atrofijo, ki lahko nakazuje mesto in vrsto PBP. Vedno moramo oceniti obseg naslednjih gibov: • aktivni in pasivni upogib, odmik in zuna- nja rotacija rame, • upogib in izteg komolca, • pronacija in supinacija podlakti in • upogib ter izteg zapestja in prstov. Oceniti je treba tudi različne vrste senzo- ričnih občutkov, npr. rahel dotik, v različnih samostojnih senzoričnih predelih zgornje okončine. Ugotovitve po dermatomih so kljub novejšim in natančnejšim anatomskim dognanjem lahko nespecifične, a jih je vse- eno treba beležiti. Ob pregledu moramo biti pozorni na prisotnost ali odsotnost občutljivosti ob per- kusiji v supraklavikularni in infraklaviku- larni regiji. Odsotnost parestezij po poteku živca nakazuje na izpuljenje. Napredujoči Hoffman-Tinelov znak distalno od spinal- nega živca nakazuje napredek regeneracije. Poleg pregleda motoričnih in senzoričnih funkcij moramo določiti nevrološki status poškodovanca, saj tako ugotavljamo tudi pridružene poškodbe hrbtenjače in žil. Do 350 Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj Kirurški pristop k zdravljenju … 12 % poškodovancev s PBP ima sočasne poškodbe hrbtenjače, kot so: prekinitev ce- lotne hrbtenjače, sindrom Brown-Sequard in sindrom sprednjega dela hrbtenjače. Tovrstne pridružene poškodbe lahko izklju- čimo z oceno refleksov spodnjih okončin (14). Pri bolniku s hiperrefleksijo spodnjih okončin mora pregled opraviti tudi nevro- log z namenom izključitve poškodb zgor- njega motoričnega nevrona. Žilne poškodbe so pridružene v 13–28% PBP, predvsem pri hujših poškodbah, pri katerih pride sočasno tudi do skapulotora- kalne disociacije (14, 15). Palpiramo a. brac- hialis, a. ulnaris in a.radialis, lahko se uporabi doplerski UZ. Ocena žilja zgornje okončine je zelo pomembna za predoperativno načr- tovanje ob prostem prenosu funkcionalne mišice. SLIKOvNE PREISKavE Rentgensko slikanje Pri poškodovancu posnamemo RTG prsne- ga koša med vdihom in izdihom za oceno delovanja n. phrenicusa (inervacija iz C3–C5). Paraliza trebušne prepone se lahko izrazi tudi pri izpuljenju korenine C5. Pomembna najdba so tudi zlomi reber, predvsem prve- C5 C6 C7 C8 Th1 Slika 2. Poenostavljeno je korenina C5 odgovorna za gibanje rame, C6 za gibanje v  komolcu, C7 za zapestje ter C8 in Th1 za dlan s prsti. mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 350 ga in drugega, saj lahko zamaknjeno rebro poškoduje medrebrne živce (lat. nn. inter- costales, ICN), ki bi jih sicer lahko izkori- stili za rekonstrukcijo BP. Zlomi stranskega odrastka (lat. processus transversus) vratne hrbtenice so pogosteje povezani s pred- ganglijskimi poškodbami. Računalniška tomografija CT vratnega predela hrbtenice, kombiniran z mielografijo, predstavlja del diagnostike prikazovanja poškodb korenin živcev in omogoča natančen opis stanja živčne kore- nine (16). V praksi se danes CT uporablja manj pogosto, saj je metodo nadomestila MRI. Ob izpuljenju korenine živca lahko na CT-mielogramu vidimo izbočenje menin- gealnih ovojnic, psevdomeningokelo. Magnetna resonanca Priljubljenost MRI narašča predvsem zara- di neinvazivnosti in možnosti natančnega posredovanja podatkov glede PBP ter sta- nja celotnega BP (17, 18). CT-mielografija in MRI sta primerljivi preiskavi za oceno BP s primerljivo občutljivostjo, ki je pri obeh metodah 92,9%. Specifičnost MRI je 81,3% in pri CT-mielografiji 75,8 % (17). Ultrazvočna preiskava V zadnjem obdobju se je povečalo zanima- nje za oceno PBP s pomočjo UZ. Sistematični pregled literature je zaznal 87% občutljivost za zaznavanje PBP pri odraslih, pri čemer je bila natančnost boljša pri višjeležečih živ- čnih koreninah (C5–C7) (19). Zaradi dostop- nosti preiskave je UZ zelo uporaben, vendar je za zanesljivo oceno PBP potrebna ustre- zna usposobljenost radiologa, obenem pa lahko pridobitev kakovostne ocene dodat- no ovira tudi brazgotinsko tkivo. angiografija Ob sumu na žilno poškodbo je smiselna angiografija z namenom prikaza prehodnosti žilja. Opravimo lahko običajno arteriogra- fijo, CT-angiografijo ali MR-angiografijo. ELEKTRODIaGNOSTIČNE METODE Elektrodiagnostične metode se uporablja- jo v predvsem v predoperativnem in medo- perativnem obdobju. Predoperativno obdobje Predoperativno s pomočjo meritev pre- vodnosti živcev in igelne elektromiografi- je (EMG): • potrdimo diagnozo, • določimo, ali gre za predganglijsko ali poganglijsko poškodbo, • ugotavljamo stopnjo aksonske poškodbe, • izključujemo druge diferencialne diagnoze in • lahko prepoznamo subklinične spremem- be (16). Pri zaprtih poškodbah opravimo EMG in izmerimo hitrost živčnega prenosa. Preiskava je smiselna šele 3–4 tedne po poškodbi, saj se Wallerjeva degeneracija, tj. retrogradni degenerativni proces živčevja po prekini- tvi živca, prej ne razvije. Če posnamemo EMG pred tem, lahko testiranje zazna lažno prevajanje po živcu. V naslednjih tednih po poškodbi je treba večkrat ponoviti pregled pacienta in elektrodiagnostične preiska- ve, s čimer dodatno ugotavljamo spontano izboljšanje stanja ali neuspeh reinervacije mišice (20). Medoperativno obdobje Kombinacijo elektrodiagnostičnih metod uporabljamo tudi medoperativno, da do- ločimo, katere živčne svežnje je potrebno odstraniti ali presaditi in kateri so normalno delujoči (21). Med te tehnike uvrščamo: • živčne akcijske potenciale (angl. nerve action potentials, NAP), • somatosenzorično izzvane potenciale (angl. somatosensory evoked potentials, SSEP) in • motorično izzvane potenciale (angl. motor evoked potentials, MEP). 351Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 351 Živčni akcijski potenciali Z NAP ugotavljamo, ali poškodovani živec lahko prenaša signal čez mesto poškodbe, in s tem napovemo uspeh reinervacije mese- ce pred drugimi ustaljenimi EMG-tehni- kami (22). Izzvani potenciali S SSEP in MEP ugotavljamo motnje v pote- ku motoričnih oz. senzoričnih živcev. Odsotni so pri predganglijskih poškodbah, med- tem ko intaktni potenciali nakazujejo na poganglijsko lezijo. KONCEPTI KIRURšKEGa ZDRavLJENJa Indikacije za kirurške metode zdravljenja Kirurška oskrba je metoda izbire ob odsot- nosti kliničnih in elektrodiagnostičnih zna- kov za okrevanje ter kadar spontanega povratka funkcije ne moremo pričakovati. Najzahtevnejši vprašanji, ki se pojavi- ta ob PBP, sta, kdaj in koga operirati. Ob tem je za pacienta in kirurga ključno, da se zave- data, da z operacijo ni mogoče popolnoma povrniti funkcije, prisotne pred poškodbo, in odpraviti NB, ki se pogosto pojavi ob izpuljenju živca. Cilj je torej gibanje zgornje okončine proti gravitacijski sili, kar olajša opravljanje dnevnih aktivnosti. Prednostni funkciji sta upogib komolca in odmik rame, pri katerih imamo več možnosti za uspešno rekon- strukcijo. Pomembnost ustrezne časovne umestitve Ustrezna časovna umestitev kirurškega posega je najpomembnejši vidik zdravlje- nja PBP. Če živčnega signala ne povrnemo v primernem času, pride do okvare moto- rične ploščice in denervacijske atrofije, kar mišico nepovratno poškoduje ne glede na to, ali pozneje ponovno dosežemo prevod- nost signalov po živcu (20). Ob tem mora- mo biti pozorni tudi na razdaljo od poškodbe do tarčnega organa. Razdalja od ramena do dlani je dolga, kar zahteva daljše časovno obdobje za okrevanje. Hkrati se moramo zavedati, da lahko prezgodnji poseg one- mogoči spontano regeneracijo aksonov do tarčne mišice. Odprte poškodbe Predvsem od mehanizma in tipa poškodbe je odvisno, kdaj se odločimo za kirurški poseg. Takojšnja eksploracija in neposred- ni šiv živca sta indicirana pri ostrih odpr- tih poškodbah z akutnim izpadom funkcije živca, kot je vbod z nožem. Tako lažje naj- demo prekinjen živec in ga zašijemo konec s koncem (angl. end-to-end) (13). Ob topi odprti poškodbi živca je treba konec prekinjenega živca ustrezno označiti in z rekonstrukcijo počakati 3–4 tedne. V tem času se področje poškodbe ustrezno omeji. Pri nizkoenergetskih strelnih ranah je stanje treba opazovati, saj navadno pride samo do nevrapraksije. Pri visokoenerget- skih strelnih ranah je pridružena tudi večja poškodba okolnih mehkih tkiv, kar navad- no zahteva kirurško eksploracijo (23). Zaprte poškodbe Pri zaprtih poškodbah je nekoliko težje določiti primeren čas za poseg. Nanj vpli- vajo vrsta poškodbe, fizični status poškodo- vanca, rezultati elektrodiagnostičnih metod, najdbe slikovnih diagnostičnih metod in izkušnje operaterja. Zgodnja eksploracija in rekonstrukcija 3–6 tednov po PBP je indicirana, ko ute- meljeno sumimo na izpuljenje korenine, saj ni smiselno pričakovati spontane reinerva- cije. Podobno ravnamo tudi ob pridruženih posrednih znakih za težje poškodbe (20). Če pri pacientu ne opazimo znakov rei- nervacije, se rutinska eksploracija opravi 3–6 mesecev po PBP (24). Rezultati odložene rekonstrukcije, izve- dene 6–12 mesecev po PBP, in pozne rekon- strukcije, izvedene več kot 12 mesecev od PBP, so večinoma slabši, saj je čas za rege- 352 Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj Kirurški pristop k zdravljenju … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 352 neracijo živca do tarčne mišice daljši kot preživetveni čas motorične ploščice po denervaciji. V tovrstnih primerih lahko uporabimo proste prenose delujočih mišic in prenose tetiv. Nekateri kirurgi dajejo prednost zgodnji rekonstrukciji po PBP, saj si takrat lažje prikažejo strukture in s tem preprečijo, da bi brazgotinjenje dodatno ote- žilo zdravljenje. Prioritete rekonstrukcije Ob popolnoma nedelujoči zgornji okonči- ni ima najvišjo prioriteto upogib komolca. Sledijo stabilizacija, odmik in zunanja rota- cija rame, nato senzorika dlani. Rekonstrukcija iztega in upogiba zapest- ja ter prstov je zelo zahtevna predvsem zara- di razdalje od mesta poškodbe in počasne obnove živcev. Prav tako je težavna rekon- strukcija intrinzične funkcije dlani. Tradi- cionalne metode rekonstrukcije živcev ne omogočajo, da bi aksoni dosegli motorično ploščico pred začetkom nepovratne atrofi- je mišic. Žal pogosto nimamo na voljo dovolj vitalnih in darovalskih živcev, da bi povr- nili vse želene funkcije, zato sledimo pred- nostnemu seznamu. NaČINI KIRURšKE OSKRBE Primarna rekonstrukcija je začetna kirurška metoda, ki zajema rekonstrukcijsko kirur- gijo živcev in mehkih tkiv. Primeri so nepo- sredni šiv živca, nevroliza, živčni presadek, prenos živca, prosti prenos funkcionalne mišice in prenos tetiv. Namen sekundarne rekonstrukcije je dodatno izboljšanje funkcije in lahko vse- 353Med Razgl. 2021; 60 (3): buje mehkotkivno rekonstrukcijo, npr. pre- nos tetiv in mišic, prosti prenos funkcio- nalne mišice, kapsulotomijo ter posege na kosteh, kot sta artrodeza in osteotomija. Neposredni šiv živca Ob ostri poškodbi se prekinjen živec zaši- je konec s koncem. Zaradi krhkosti struk- tur morata biti konca zašita z minimalnim natezanjem, kar je v praksi redko mogoče. Nevroliza Poseg vključuje sprostitev živca iz bra- zgotine, s čimer se izboljšata prekrvavitev in obnova živca. Poslužimo se je lahko, ko živec ni prekinjen in prevaja NAP. Živčni presadek Z avtolognim živčnim presadkom lahko pre- mostimo vrzeli, ki nastanejo ob poškodbi živcev. Da preživele motorične aksone v proksimalnem krnu prekinjenega živca povežemo s krnom distalnega dela živca, lahko pri poganglijskih poškodbah upora- bimo živčne presadke. Najpogosteje upo- rabimo n. suralis, s katerim lahko premo- stimo razdaljo do 30 cm, ali druge kožne živce. Preživele korenine pri poganglijskih poškodbah brez natezanja staknemo s pre- mostitvenimi presadki na oddaljene ciljne živce z mikrokirurško tehniko. V tabeli 4 so prikazani primeri uporabe živčnih presad- kov za doseganje povrnitve funkcije. Prenos živca (nevrotizacija) Princip prenosa živca je, da funkcionalno manj pomemben delujoči živec ali njegov del povežemo s funkcionalno pomembnejšim Tabela 4. Klasični primeri uporabe živčnih presadkov. Korenina segmenta hrbtenjače Oddaljeni ciljni živec Povrnitev funkcije C5 n. suprascapularis, n. axillaris odmik rame C6 n. musculocutaneus upogib komolca C7 n. radialis izteg zapestja in komolca mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 353 denerviranim distalnim živcem. S tem izgubimo določeno funkcijo, kar nam omo- goči povrnitev druge. Tako lahko povrne- mo motorično in senzorično funkcijo živca, a je za dober rezultat treba intraoperativno oceniti, kateri del živca ima določeno funk- cijo. Poleg tipa živca je treba oceniti tudi šte- vilo vlaken v živcih, ki mora biti čim bolj podobno (25). Prenos živcev se mora opra- viti znotraj šestih mesecev od poškodbe, a se to okno lahko v nekaterih primerih podalj- ša tudi do enega leta ali dlje. Metoda je sicer manj zanesljiva kot živčni presadek. Prosti prenos funkcionalne mišice Gre za mikrokirurški prosti prenos oživčene mišice (angl. free functioning muscle trans- fer, FFMT) in njenega nevrovaskularnega peclja z drugega dela telesa z namenom pri- dobitve nove funkcije. Za preživetje mišice na novem mestu naredimo mikrokirurško anastomozo na darovalsko žilje. S poveza- vo darovalskega motoričnega živca na živ- čni pecelj mišice omogočimo regeneracijo in oživčenje. DEJavNIKI ODLOČaNJa GLEDE ZDRavLJENJa Kadar ugotovimo, da je prišlo do predgan- glijske poškodbe, živcev poškodovanih kore- nin ne moremo uporabiti za rekonstrukci- jo. V teh primerih imamo za rekonstrukcijo na voljo prenos živcev, mišic in tetiv ter artrodezo. Pri poganglijskih poškodbah je povezava z osrednjim živčnim sistemom ohranjena, zato se te živce lahko uporabi kot vir za rekonstrukcijo distalnih krnov. Pri izpuljenju celotnega pleteža mora vir živcev za rekonstrukcijo okončine izhajati zunaj BP in navadno vključuje spinalni akcesorni živec (angl. spinal accessory nerve, SAN), ICN in kontralateralni C7 živec (26). Ne glede na obliko in razsežnost poškod- be je treba med kirurško eksploracijo BP oceniti morebitne živčne vire. Intraopera- tivno si zato pomagamo z elektrofiziolo- škimi diagnostičnimi metodami. 354 Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj Kirurški pristop k zdravljenju … REKONSTRUKCIJa UPOGIBa KOMOLCa Najvišjo prioriteto ob rekonstrukciji ima obnovitev upogiba komolca, kar lahko dose- žemo z reinervacijo m. bicepsa in m. brac- hialisa (13). Na motorično vejo za m. biceps ali n. mus- culocutaneus lahko prenesemo ICN ali SAN, kar si olajšamo s premostitvenim živčnim presadkom. N. musculocutaneus vsebuje motorična vlakna za m. biceps brachii, m. brac- hialis in m. coracobrachialis, prav tako pa tudi senzorična vlakna za n. cutaneus antebrac- hii lateralis (27). Slika 3 prikazuje primera rekonstrukcije upogiba komolca. Ob izpuljenju korenine imamo na voljo tehniko po Oberlinu, s katero opravimo pre- nos svežnjev n. ulnarisa, ki so sicer name- njeni za m. flexor carpi ulnaris, na m. biceps ali m. brachialis. Tako ne izgubimo motori- čnih ali senzoričnih kvalitet žrtvovanega svežnja živca (28). Slika 4 prikazuje tovrstni način rekonstrukcije, ki sicer ustvari bolj- ši funkcionalni rezultat upogiba komolca, kot če uporabimo zunajpletežne donorske živce. Uporabni so tudi svežnji n. medianusa (29, 30). Kadar imamo na voljo vitalni krn C6 korenine, jo lahko s presadkom povežemo s sprednjim razvejkom zgornjega debla za reinervacijo n. musculocutaneusa. Če je od poškodbe minilo več kot 9–12 mesecev, se je priporočljivo poslužiti kombinacije FFMT in prenosa zunajpletežnega živca. Na voljo je več možnosti: • m. latissimus dorsi z n. thoracodorsalis, • m. rectus femoris z n. femoralis in • m. gracilis s sprednjim razvejkom n. obtu- ratorja. M. gracilis se uporabi najpogosteje, saj ima proksimalno vezan pecelj za zgodnejšo rei- nervacijo ter dolgo tetivo za potencialno povrnitev funkcij zapestja in prstov (20). Po FFMT za rekonstrukcijo upogiba komol- ca 79 % poškodovancev doseže zadovoljivo moč (31). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 354 Pri samo delnih PBP se upogib komol- ca lahko obnovi s prenosom inerviranih lokalnih mišic; ob tem je treba biti pazljiv, da z žrtvovanjem teh mišic ne oslabimo delovanja rame in drugih struktur. 355Med Razgl. 2021; 60 (3): 3. in 4. n. intercostalis motorična veja n. musculocutaneus motorična veja n. musculocutaneus živčni presadek n. accessorius Slika 3. Levi del slike prikazuje povrnitev upogiba komolca s povezavo med ICN in motorično vejo n. muscu- locutaneusa. Na desni je prikaz povrnitve upogiba komolca s pomočjo živčnega presadka med SAN in moto- rično vejo n. musculocutaneusa. Prenesemo lahko naslednje mišice: • m. pectoralis major, • m. pectoralis minor, • m. triceps brachii in • m. latissimus dorsi. Slika 4. Tehnika po Oberlinu za povrnitev upogiba komolca (28). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 355 REKONSTRUKCIJa STaBILNOSTI RaME Kadar ob eksploraciji odkrijemo vitalno korenino C5, jo lahko povežemo z n. supras- capularis ter z zadajšnjim razvejkom zgor- njega debla za n. axillaris. Ob tem lahko uporabimo premostitveni živčni presadek. Funkcijo lahko rami povrnemo tudi s prenosom SAN do n. suprascapularisa. Zaradi bližine lahko povezavo napravimo brez premostitvenega presadka, kar glede na raziskave izboljša rezultat rekonstruk- cije (27). Dodatno lahko izboljšamo funkcijo še s prenosom veje n. radialisa za m. triceps brachii na n. axillaris (5). Možni uporabni darovalski živci so tudi: • n. thoracodorsalis, • ICN, • n. pectoralis medialis in • n. phrenicus, čeprav se slednjega nekate- ri kirurgi izogibajo zaradi sicer redkega poslabšanja pljučnega delovanja po pose- gu (32). Za doseganje stabilnosti rame lahko izve- demo tudi glenohumeralno artrodezo, ki sicer zmanjša gibljivost ramenskega sklepa, a omogoča zadostno stabilnost za uporabo dlani in rekonstrukcijo funkcij komolca (33). REKONSTRUKCIJa FUNKCIJE DLaNI Žal so rezultati poskusov povrnitve funk- cije dlani pri PBP slabši kot rekonstrukcija rame ali komolca (31). Za delovanje je treba ponovno vzpostaviti antagonistični funkciji prijema in izpusta. S pomočjo prenosov živ- cev ni mogoče povrniti delovanja intrinzi- čnih mišic. Doi in sodelavci opisujejo dvojni FFMT m. gracilis, pri čemer se pri prvem prenosu mišico reinervira s SAN in naredi žilno ana- stomozo na torakoakromialno deblo. Tako povrnemo upogib komolca ter izteg prstov in zapestja. Mišica je proksimalno vezana na ključnico in nato speljana distalno ob m. brachioradialis do radialnega dela zapestja in iztezalk prstov. Pri drugem prenosu se m. gracilis rei- nervira z motoričnimi ICN in anastomozi- ra na a. thoracodorsalis za povrnitev upogiba prstov. Senzorične ICN se prenese do n. medianusa za povrnitev senzorike dlani. Tokrat mišico proksimalno pripnemo na drugo rebro, nato poteka podkožno po medialni strani zgornje okončine, kjer se jo pritrdi na upogibalke prstov (34). Ob enoj- nem prenosu je treba zapestje stabilizirati z artrodezo (slika 5). SEKUNDaRNa REKONSTRUKCIJa Poslužujemo se je, ko s primarnim kirur- škim zdravljenjem ne dosežemo želenega rezultata in ko ne moremo pričakovati nadaljnjega izboljšanja. Na voljo imamo prenos tetive, ki jo lahko uporabimo le ob delujoči mišici. FFMT se lahko napravi za povrnitev moči šibko reinerviranega m. bicepsa ali m. tricepsa, ko imamo darovalca viabilnega živčevja ali zadostno darovalsko žilje. Artrodeza se uporabi za ramo, zapest- je ali za dlan. Ob vztrajajoči boleči subluk- saciji rame se kot paliativna operacija lahko napravi fuzija rame. Tudi druge kostne operacije, kot so: humeralna derotacijska osteotomija, artrodeza palca, fuzija zapest- ja in artrodeza sklepa prsta, lahko izboljšajo stanje. Bolniki, ki imajo težave z NB, pogosto zahtevajo amputacijo okončine, saj upajo, da se bo stanje s tem izboljšalo. Kirurg mora v tem primeru pojasniti, da je NB posledi- ca poškodbe hrbtenjače, ki je povezana z izpuljenjem živca in da amputacija ne bo omilila bolečine. V akutnem stanju se izo- gibamo amputacijam in bolj priporočamo rekonstrukcijo živcev. Šele po primerni obravnavi fizioterapevtov in izčrpanih tudi drugih možnostih dodatnega zdravljenja se je občasno treba poslužiti amputacije (35). NEvROPaTSKa BOLEČINa NB pri PBP lahko pričakujemo pri več kot polovici poškodovancev (36, 37). Podobno kot se to zgodi pri poškodbah hrbtenjače, 356 Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj Kirurški pristop k zdravljenju … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 356 lahko NB razvijejo tudi pacienti z izpulje- njem korenine živca. Bolečina se z rekon- strukcijo živca lahko izboljša le pri pogan- glijskih poškodbah, saj v tem primeru izvira iz proksimalnega krna. Tako preprečimo nastanek nevroma (38). Zdravljenje NB je zahtevno in vključu- je farmakološko ter kirurško zdravljenje. Uporabljamo predvsem antikonvulzive (gabapentin, pregabalin), antidepresive (amitriptilin, duloksetin) in mišične relak- sante (baklofen) (39). Ko zdravila ne zadoš- čajo, v poštev prideta ablacija s pristopom skozi dorzalno korenino ter globoka sti- mulacija možganov in hrbtenjače. POOPERaTIvNa TERaPIJa Po rekonstrukciji živca običajno operirani predel imobiliziramo za tri tedne. Manjši premiki so dovoljeni po treh tednih, saj so popravila živcev izvedena brez nateza- nja. Razumeti je treba, da je proces zdra- 357Med Razgl. 2021; 60 (3): vljenja živcev počasen in težaven. Klinično lahko rezultate opazimo šele čez eno ali dve leti. Krajša kot je pot od anastomoze do ciljne mišice, hitreje bo prišlo do rei- nervacije. Med čakanjem na reinervacijo morajo bolniki izvajati fizioterapijo sklepov, da se preprečijo kontrakture. Ponovna kontrola se priporoča vsakih 6–8 mesecev za naslednjih 2–5 let, da se ocenjuje rezultate posegov in funkcionalnost pacienta ter določi poten- cialne sekundarne rekonstrukcije. REHaBILITaCIJa Zaradi kompleksnosti poškodovancev je potrebna interdisciplinarna oskrba, ki zaje- ma tudi fizioterapevte in delovne tera- pevte. Že v obdobju pred operacijo je treba izvajati fizioterapevtske vaje za prepreče- vanje kontraktur in okrepitev delujočih mišic, po posegu pa se rehabilitacija nada- ljuje še 3–4 leta. Pred začetkom obravnave Slika 5. Na zgornjih fotografijah je pacient s PBP leve strani pred operativnim zdravljenjem. Spodnji foto- grafiji prikazujeta stanje po transpoziciji tetiv za izteg dlani in prstov ter prenosu po Oberlinu, s čimer sta bili povrnjeni funkcija dlani in upogib komolca. mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 357 je treba postaviti primerne cilje znotraj omejitev reinervacije. Vsak program mora biti individualiziran in sprotno prilagojen napredku pacienta (40). V sklop rehabilitacije spada pester nabor metod in tehnik: • Elektroterapija, ki s stimulacijo denervi- rane mišice upočasni propadanje in se uporablja samo do prvih znakov reiner- vacije. • Transkutana električna živčna stimulacija (angl. transcutaneous electrical nerve sti- mulation, TENS), ki s pomočjo nizkofre- kvenčne električne stimulacije višjih jakosti doseže porast endorfinov, s čimer zmanjšamo lokalno bolečino. • Magnetoterapija, ki izboljša cirkulacijo, dvigne nasičenost tkiv s kisikom in pospešeno odvaja stranske produkte metabolizma. • Hidroterapija, ki izkorišča vzgon in upor vode na gibanje telesa, z njo pa izboljša- mo moč, jakost, vzdržljivost, ravnotežje in koordinacijo telesa. • Ročna limfna drenaža je metoda čiščenja limfnih poti, ki ima simpatikolitične, analgetične, imunske in drenažne učinke. • Frikcijska masaža je globoka prečna masaža, ki jo izvajamo neposredno na poškodovanem mestu. Učinek je lokalen, zato moramo zadeti točno pravo mesto bolečine. • Terapija s kineziološkimi trakovi brez učinkovin uspešno lajša bolečine in skraj- ša čas rehabilitacije. Metoda izboljša mišično funkcijo, stabilizira sklepe, pod- pira naravno funkcijo, zmanjša bolečino in poveča obseg zmogljivosti. • Biološka povratna zanka (angl. biofeed- back) je metoda za ponovno učenje in kre- pitev mišic, ki kažejo šibko aktivnost. • Metode kinezioterapije pomenijo zdra- vljenje z gibanjem. Z njimi vzdržujemo osnovno funkcijo sklepa, raztegljivost obsklepnih mehkih tkiv in elastičnost mišic, izboljša se pretok krvi in zmanjša bolečina. ZaKLJUČEK Zaradi naprednega poznavanja patofizio- logije živčevja in metod mikrokirurške rekonstrukcije živcev je zdravljenje poškodb brahialnega pleteža v zadnjih letih močno napredovalo. Ključno sporočilo za širšo strokovno občinstvo je, da je bolnika treba napotiti na pregled k specialistu plastične kirurgije čim prej, saj lahko samo tako načrtujemo poseg v obdobju, ko imamo na voljo več metod zdravljenja, ki omogočajo spodbudnejše rezultate. ZaHvaLa Za ilustracije v članku se avtorji iskreno zahvaljujemo Viktoriji Kostadinovi, dr. med. 358 Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj Kirurški pristop k zdravljenju … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 358 LITERaTURa 1. Bekelis K, Missios S, Spinner RJ. Falls and peripheral nerve injuries: An age-dependent relationship. J Neurosurg. 2015; 123 (5): 1223–9. 2. Faglioni W, Jr., Siqueira MG, Martins RS, et al. The epidemiology of adult traumatic brachial plexus lesions in a large metropolis. Acta Neurochir (Wien). 2014; 156 (5): 1025–8. 3. Wang JP, Rancy SK, Lee SK, et al. Shoulder and elbow recovery at 2 and 11 years following brachial plexus reconstruction. J Hand Surg Am. 2016; 41 (2): 173–9. 4. Leechavengvongs S, Malungpaishorpe K, Uerpairojkit C, et al. Nerve transfers to restore shoulder function. Hand Clin. 2016; 32 (2): 153–64. 5. Leechavengvongs S, Witoonchart K, Uerpairojkit C, et al. Nerve transfer to deltoid muscle using the nerve to the long head of the triceps, part ii: A report of 7 cases. J Hand Surg Am. 2003; 28 (4): 633–8. 6. Noland SS, Bishop AT, Spinner RJ, et al. Adult traumatic brachial plexus injuries. J Am Acad Orthop Surg. 2019; 27 (19): 705–16. 7. Narakas AO. The treatment of brachial plexus injuries. Int Orthop. 1985; 9 (1): 29–36. 8. Songcharoen P SA. Brachial plexus injury: Acute diagnosis and treatment. In: Berger RA WA, ed. Hand surgery. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. p. 1005–25. 9. Sunderland S. A classification of peripheral nerve injuries producing loss of function. Brain. 1951; 74 (4): 491–516. 10. Seddon HJ. Three types of nerve injury. Brain. 1943; 66 (4): 237–88. 11. Evans GR. Peripheral nerve injury: A review and approach to tissue engineered constructs. Anat Rec. 2001; 263 (4): 396–404. 12. Robinson LR. Traumatic injury to peripheral nerves. Muscle Nerve. 2000; 23 (6): 863–73. 13. Spinner RJ SA, Herbert-Blouin M, et al. Traumatic brachial plexus injury. In: Wolfe SW HR, Pederson WC, ed. Green’s operative hand surgery. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2010. p. 1235–92. 14. Rhee PC, Pirola E, Hébert-Blouin MN, et al. Concomitant traumatic spinal cord and brachial plexus injuries in adult patients. J Bone Joint Surg Am. 2011; 93 (24): 2271–7. 15. Terzis JK, Vekris MD, Soucacos PN. Outcomes of brachial plexus reconstruction in 204 patients with devastating paralysis. Plast Reconstr Surg. 1999; 104 (5): 1221–40. 16. O’Shea K, Feinberg JH, Wolfe SW. Imaging and electrodiagnostic work-up of acute adult brachial plexus injuries. J Hand Surg Eur Vol. 2011; 36 (9): 747–59. 17. Doi K, Otsuka K, Okamoto Y, et al. Cervical nerve root avulsion in brachial plexus injuries: Magnetic resonance imaging classification and comparison with myelography and computerized tomography myelography. J Neurosurg. 2002; 96 (3 Suppl): 277–84. 18. Fuzari HKB, Dornelas de Andrade A, Vilar CF, et al. Diagnostic accuracy of magnetic resonance imaging in post-traumatic brachial plexus injuries: A systematic review. Clin Neurol Neurosurg. 2018; 164: 5–10. 19. Chin B, Ramji M, Farrokhyar F, et al. Efficient imaging: Examining the value of ultrasound in the diagnosis of traumatic adult brachial plexus injuries, a systematic review. Neurosurgery. 2018; 83 (3): 323–32. 20. Shin AY, Spinner RJ, Steinmann SP, et al. Adult traumatic brachial plexus injuries. J Am Acad Orthop Surg. 2005; 13 (6): 382–96. 21. Robert EG, Happel LT, Kline DG. Intraoperative nerve action potential recordings: Technical considerations, problems, and pitfalls. Neurosurgery. 2009; 65 (4 Suppl): A97–104. 22. Kline DG, Happel LT. Penfield lecture. A quarter century’s experience with intraoperative nerve action potential recording. Can J Neurol Sci. 1993; 20 (1): 3–10. 23. Kim DH, Cho YJ, Tiel RL, et al. Outcomes of surgery in 1019 brachial plexus lesions treated at louisiana state university health sciences center. J Neurosurg. 2003; 98 (5): 1005–16. 24. Kline DG. Timing for brachial plexus injury: A personal experience. Neurosurg Clin N Am. 2009; 20 (1): 24–6. 25. Songcharoen P. Management of brachial plexus injury in adults. Scand J Surg. 2008; 97 (4): 317–23. 26. Wang SF, Li PC, Xue YH, et al. Contralateral c7 nerve transfer with direct coaptation to restore lower trunk function after traumatic brachial plexus avulsion. J Bone Joint Surg Am. 2013; 95 (9): 821–7. 27. Merrell GA, Barrie KA, Katz DL, et al. Results of nerve transfer techniques for restoration of shoulder and elbow function in the context of a meta-analysis of the english literature. J Hand Surg Am. 2001; 26 (2): 303–14. 28. Oberlin C, Béal D, Leechavengvongs S, et al. Nerve transfer to biceps muscle using a part of ulnar nerve for c5-c6 avulsion of the brachial plexus: Anatomical study and report of four cases. J Hand Surg Am. 1994; 19 (2): 232–7. 359Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 359 29. Coulet B, Boretto JG, Lazerges C, et al. A comparison of intercostal and partial ulnar nerve transfers in restoring elbow flexion following upper brachial plexus injury (c5-c6+/-c7). J Hand Surg Am. 2010; 35 (8): 1297–303. 30. Teboul F, Kakkar R, Ameur N, et al. Transfer of fascicles from the ulnar nerve to the nerve to the biceps in the treatment of upper brachial plexus palsy. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86 (7): 1485–90. 31. Bishop AT. Functioning free-muscle transfer for brachial plexus injury. Hand Clin. 2005; 21 (1): 91–102. 32. Chuang ML, Chuang DC, Lin IF, et al. Ventilation and exercise performance after phrenic nerve and multiple intercostal nerve transfers for avulsed brachial plexus injury. Chest. 2005; 128 (5): 3434–9. 33. Atlan F, Durand S, Fox M, et al. Functional outcome of glenohumeral fusion in brachial plexus palsy: A report of 54 cases. J Hand Surg Am. 2012; 37 (4): 683–8. 34. Doi K, Muramatsu K, Hattori Y, et al. Restoration of prehension with the double free muscle technique fol- lowing complete avulsion of the brachial plexus. Indications and long-term results. J Bone Joint Surg Am. 2000; 82 (5): 652–66. 35. Maldonado AA, Kircher MF, Spinner RJ, et al. The role of elective amputation in patients with traumatic brachial plexus injury. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2016; 69 (3): 311–7. 36. Ciaramitaro P, Padua L, Devigili G, et al. Prevalence of neuropathic pain in patients with traumatic brachial plexus injury: A multicenter prospective hospital-based study. Pain Med. 2017; 18 (12): 2428–32. 37. Zhou Y, Liu P, Rui J, et al. The associated factors and clinical features of neuropathic pain after brachial plexus injuries: A cross-sectional study. Clin J Pain. 2017; 33 (11): 1030–6. 38. Teixeira MJ, da Paz MG, Bina MT, et al. Neuropathic pain after brachial plexus avulsion - central and peripheral mechanisms. BMC Neurol. 2015; 15: 73. 39. Davis G, Curtin CM. Management of pain in complex nerve injuries. Hand Clin. 2016; 32 (2): 257–62. 40. Jazbec L; Vinsek T. Fizioterapija po poškodbi brahialnega pleteža. Novosti na področju kirurgije in rehabilitacije roke. X. Ljubljana: Zbornik interdisciplinarno strokovno srečanje; 2013. Prispelo 19. 1. 2021 360 Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj Kirurški pristop k zdravljenju … mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 360 Luka Pušnik1, Domen Plut2 Intrapankreatična dodatna vranica – prikaz primera Intrapancreatic Accessory Spleen – A Case Report IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: vranica, intrapankreatična dodatna vranica, ultrazvočna preiskava, doplerska ultrazvočna preiskava, računalniška tomografija, magnetna resonanca Med embrionalnim razvojem vranice lahko pride do številnih nepravilnosti, med drugim do vzporednega razvoja dodatne vranice, ki jo ima približno vsak sedmi človek. Njena pri- sotnost običajno ne povzroča težav, zato jo najpogosteje odkrijemo naključno pri radio- loških preiskavah trebuha, opravljenih zaradi drugih razlogov. S pomočjo preiskav, kot sta CT in MRI, pri katerih se uporablja intravensko kontrastno sredstvo, je postavitev dia- gnoze običajno preprosta in zanesljiva. Z UZ pa je predvsem pri redkejših oblikah, npr. kadar se dodatna vranica nahaja znotraj drugega organa, težko z gotovostjo opredeliti, ali gre pri najdbi za nenevarno dodatno vranico ali drugo patološko tvorbo, ki zahteva zdravljenje. V takšnih primerih je potrebna dodatna radiološka diagnostika. V prispevku predstavljamo primer dekleta z intrapankreatično dodatno vranico. Pri dekletu je bila dodat- na vranica odkrita pri kontrolnem UZ trebuha, ki je bil opravljen zaradi predhodno pri- sotnih ledvičnih kamnov. Pri dotedanjih UZ-pregledih trebuha dodatna vranica ni bila opisana, zato je glede diagnoze obstajal dvom. Za postavitev končne diagnoze intrapan- kreatične dodatne vranice smo uporabili MRI. aBSTRaCT KEY WORDS: spleen, intrapancreatic accessory spleen, ultrasonography, Doppler ultrasonography, computed tomography, nuclear magnetic resonance Several abnormalities can occur during the embryonic development of the spleen, inclu- ding the parallel development of an accessory spleen, which is present in every seventh person. As it is asymptomatic, it is often discovered randomly during radiological exa- minations that have been indicated for other reasons. Accurate diagnosis is usually easy and reliable with radiological methods that use intravenous contrast agents such as com- puted tomography and magnetic resonance imaging. However, when using ultrasono- graphy and when the additional spleen is inside another organ, it is difficult to determine with certainty whether the finding is only a benign additional spleen or another patho- logical formation that needs treatment. In such cases, additional radiological diagnostics 1 Luka Pušnik, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; luka.pusnik7@gmail.com 2 Asist. dr. Domen Plut, dr. med., Katedra za radiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 361Med Razgl. 2021; 60 (3): 361–69 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 361 cem in levo ledvico jo povezuje tudi velika peča (lat. omentum majus), ki je podvojitev potrebušnice (6, 8). Najširši vzdolžni del vra- nice pri zdravih odraslih meri 10–12 cm, široka je približno 7 cm, debela pa 3 cm. Njena teža je pri odraslem človeku 150–250g in se s starostjo zmanjšuje, zato lahko pri osebi, stari 80 let, tehta le še tretjino svoje največje teže (9). Vranica je močno prekrva- vljen organ, ki prek vranične arterije prejme okoli 5 % minutnega srčnega volumna. Vranična arterija izvira iz drobovne arteri- je (lat. truncus coeliacus) in oddaja tudi veje za trebušno slinavko. Preden preide v tkivo vranice, se običajno razdeli v štiri veje (2, 10). Vranica je histološko sestavljena iz dveh delov – rdeče pulpe, ki jo gradijo številni bogati venski sinusi, in bele pulpe, ki ima pomembno vlogo v imunskem odzivu organizma (7, 8, 11). Razvoj vranice se začne v petem tednu starosti zarodka, ko se iz splanhničnega mezoderma oblikuje več izboklin mezen- himskega tkiva. Te izbokline sestavljajo celomske epitelijske celice, ki znotraj splah- ničnega mezoderma lobulirajo (6). Sčasoma se lobuli v dorzalnem mezogastriju zdru- žijo, iz njih se razvije vranica, iz dorzalne- ga mezogastrija pa velik del peče. Če se lobuli ne združijo pravilno, to vodi v vzpo- redni razvoj osrednje in dodatne vranice (9). Med razvojem zarodka ostane vranica lobu- lirana, pred rojstvom pa režnji običajno izgi- nejo in vranica dobi gladke robove. Zasuk želodca in dorzalnega mezogastrija v šestem in sedmem tednu razvoja zarodka povzro- či premik vranice iz sredinske ravnine proti njenemu končnemu položaju v levem zgor- njem delu trebušne votline (10). Med plo- dovim razvojem opravlja vranica nalogo 362 Luka Pušnik, Domen Plut Intrapankreatična dodatna vranica – prikaz primera are required. In this article, we present the case of a girl with an intrapancreatic addi- tional spleen, which was detected during a control ultrasound examination of the abdo- men indicated due to previously present kidney stones. Magnetic resonance imaging was utilized to make the final diagnosis of intrapancreatic additional spleen. UvOD Zaradi napredka slikovnih radioloških metod in povečanja njihove dostopnosti v zadnjih desetletjih narašča pojavnost naključnih radioloških najdb, ki jih je treba natančne- je opredeliti (1). Dodatna vranica je pogo- sta razvojna različica, prisotna pri približno vsakem sedmem človeku, in je zato tudi pri radioloških preiskavah trebuha neredka najdba (2). Njena prisotnost običajno ne pov- zroča težav (3). S pomočjo presečnih pre- iskav, kot sta CT in MRI, je postavitev točne diagnoze zaradi uporabe kontrastnega sredstva po navadi preprosta in zanesljiva. Z UZ pa je opredelitev natančne diagnoze težavnejša, predvsem pri redkejših oblikah, npr. kadar se dodatna vranica nahaja zno- traj drugega organa. Če obstaja dvom glede točne diagnoze, jo želimo opredeliti čim bolj neinvazivno. Za to so najuporabnejše dodat- ne radiološke slikovne metode (4, 5). V prispevku predstavljamo normalen razvoj in zgradbo vranice, radiološke meto- de, ki omogočajo postavitev točne diagno- ze dodatne vranice, in klinični primer naključne najdbe intrapankreatične dodat- ne vranice (angl. intrapancreatic accessory spleen, IPAS) pri dekletu, ki smo jo obrav- navali v Univerzitetnem kliničnem centru v Ljubljani. aNaTOMIJa IN EMBRIOLOGIJa vRaNICE Vranica je intraperitonealni organ, ki ga obdaja vezivna ovojnica in se nahaja v levi polovici trebuha, tik pod vlakni trebušne pre- pone (6, 7). Leži na višini devetega, desete- ga in enajstega rebra, dotika pa se zgornje- ga pola leve ledvice, repa trebušne slinavke in levega zavoja debelega črevesa. Z želod- mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 362 krvotvornega organa. Tvorba krvnih celic v vranici poteka do osmega meseca zno- trajmaterničnega razvoja, nato se počasi upočasni in zaustavi (6). Po rojstvu ohra- nijo pomembno vlogo makrofagi rdeče pulpe, ki iz krvi odstranjujejo delce in pomagajo pri razgradnji starih ali poško- dovanih rdečih krvnih celic. Pomembne so tudi celice limfocitne vrste v predelu bele pulpe, ki sodelujejo pri imunskem odgovoru organizma (12). DODaTNa vRaNICa Dodatna vranica je razvojna nepravilnost vranice. Kaže se kot prisotnost enega ali več vozličev tkiva, ki so ločeni od vranice in so posledica nepravilne združitve med njenim razvojem (4, 13). Vikse in sodelavci so v obse- žni metaanalizi ugotovili prisotnost dodat- ne vranice pri 14,5 % populacije; približno enako pogosto je najdena pri moških in žen- skah. Njena najpogostejša lokacija je v bli- žini vraničnega hilusa (67,3 %). Med druge, manj pogoste lokacije dodatne vranice sodijo rep trebušne slinavke, peči, vranična arterija, želodčno-vranični ligament ali prostor med potrebušnico in zadnjo trebu- šno steno (14). Srednji premer dodatne vranice je 15 mm. Najpogosteje je okrogle, redkeje ovalne ali trikotne oblike (15, 16). Prisotnost dodatne vranice je običajno kli- nično nepomembna, razen kadar njen videz posnema patološko povečano bezgavko ali tumor v drugem trebušnem organu, npr. v trebušni slinavki, nadledvični žlezi ali led- vici. Občasno lahko postane tudi simpto- matična zaradi zasuka, spontanega razpoka, krvavitve ali zaradi tvorbe ciste, ki lahko pri- tiska na druge organe ali strukture (15, 17). Simptomatična lahko postane tudi po odstranitvi vranice, saj se prilagoditveno poveča (18). INTRaPaNKREaTIČNa DODaTNa vRaNICa IPAS je druga najpogostejša oblika dodat- ne vranice, ki je skoraj vedno brezsimpto- matska in najdena naključno (7). Zaradi neobičajne lege jo lahko zamenjamo za maligno novotvorbo v trebušni slinavki. Posnema lahko nevroendokrini tumor tre- bušne slinavke, hipervaskularno metasta- zo ali drugo novotvorbo, kar lahko vodi v nepotrebne kirurške posege in za bolni- ka predstavlja dodatno tveganje (7, 16). Histološka zgradba IPAS je podobna kot pri osrednjem delu vranice – sestavljena je iz rdeče in bele pulpe, obdaja pa jo vezivna ovojnica. Arterijsko jo pogosto oskrbuje vranična arterija, kar izkoriščamo pri dia- gnostiki (17). DIaGNOSTIKa INTRaPaNKREaTIČNE DODaTNE vRaNICE Ultrazvočna preiskava UZ je razširjena in zanesljiva radiološka pre- iskovalna metoda za oceno trebušnih orga- nov (17). Zaradi varnosti njene uporabe je najpogostejša izbira za ocenjevanje tre- bušnih organov pri otrocih, zato IPAS pogo- sto sprva odkrijemo ravno s to preiskavo (19). Slabost UZ je, da z njim povsem zane- sljiva dokončna postavitev diagnoze IPAS ni mogoča (20). Poleg tega je preiskava precej odvisna od izkušenosti operaterja. Možnost prikaza trebušne slinavke in z njo morebitne IPAS je zato težavnejša, pred- vsem pri debelejših bolnikih in bolnikih, ki pri UZ-pregledu slabše sodelujejo (21). Pri UZ se intrapankreatična vranica prikaže kot dobro zamejena okrogla homogena tvor- ba višje ali nižje ehogenosti v primerjavi z okolnim tkivom trebušne slinavke (22). V pomoč pri postavitvi diagnoze je lahko doplerski UZ, saj včasih omogoča prikaz dovodne arterije, ki vodi iz vranične arte- rije do dodatne vranice. Občutljivost te metode, ki zaznava žilje dodatne vranice, je skoraj 90 % (21, 23). V zadnjih letih je vse bolj razširjena uporaba intravenskega UZ- kontrastnega sredstva, ki omogoča dokon- čno postavitev točne diagnoze dodatne vranice (22, 24). 363Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 363 Računalniška tomografija CT je ena izmed najpogosteje uporabljenih slikovnih metod za oceno trebušnih orga- nov (15). Pri CT se dodatna intrapankreati- čna vranica prikaže kot okrogla in dobro omejena tvorba, ki se nahaja neposredno v tkivu trebušne slinavke. Tvorba ima zna- čilno homogeno gostoto, ki je nižja (torej nižjih vrednosti Hounsfieldovih enot) od gostote okoliškega tkiva trebušne slinavke. Redko je njena gostota enaka ali višja od gostote tkiva trebušne slinavke (2). Mortelé in sodelavci opisujejo, da ima pri CT tre- tjina dodatnih vranic nižjo gostoto v pri- merjavi z normalno vranico. Predvidevajo, da je vzrok za nižjo gostoto dodatne vra- nice pri slikanju njena majhna velikost in posledično sorazmerno debelejša vezivna ovojnica, ki jo obdaja. V njihovi raziskavi so namreč vse dodatne vranice v premeru merile manj kot 1cm (15). Pri CT se po intra- venski aplikaciji kontrastnega sredstva dodatna vranica obarva podobno kot tkivo normalne vranice. Ker je vranica grajena iz rdeče in bele pulpe, ki imata različno pre- krvavitev, v arterijski fazi opazimo hetero- geno obarvanje, v venski fazi pa je obarvanje homogeno (2, 3, 25). Magnetna resonanca IPAS je pri MRI podobnega videza kot nor- malna vranica. Na T1-poudarjenih sekven- cah je hipointenzivnega signala in na T2- -poudarjenih sekvencah hiperintenzivne- ga signala v primerjavi z okoliškim tkivom trebušne slinavke, v katerem se nahaja (2, 18). Po aplikaciji intravenskega kontrast- nega sredstva je okrepitev signala dodatne vranice podobno kot pri CT – v arterijski fazi je heterogeno, v venski fazi pa homo- geno (2, 25). V diagnostiki se vse pogosteje upora- blja tudi difuzijsko obteženo slikanje (angl. diffusion-weighted imaging, DWI), ki teme- lji na naključnem gibanju molekul in z upo- rabo bipolarnih gradientnih sunkov omo- goča zaznavo premikov (26). Številni avtorji navajajo, da ima DWI pomembno mesto v diagnostiki IPAS (2, 13, 16). V pomoč pri ločevanju različnih tkiv nam je izračun navi- deznega difuzijskega koeficienta (angl. appa- rent diffusion coefficient map, ADC). Dobimo ga z uporabo dveh različno poudarjenih slik oz. različnih b-vrednosti (angl. b-value), ki označujeta vpliv bipolarnega gradienta na zmanjšanje signala (26). Dodatno vranico lahko prikažemo z različnimi poudarki sli- kanja, saj je njen ADC podoben kot ADC obi- čajne vranice in se pomembno razlikuje od vrednosti ADC trebušne slinavke (2). Z upo- rabo visokih b-vrednosti, ki omogočijo bolj- ši kontrast mehkih tkiv, lahko dodatno vra- nico pogosto zanesljivo ločimo od tkiva trebušne slinavke ali nevroendokrinega tumorja (2, 16). PRIKaZ PRIMERa Maja 2018 je bilo 17-letno dekle napoteno na kontrolni UZ-pregled trebušnih orga- nov zaradi predhodno prisotnih kamnov v sečnem mehurju in obeh ledvicah. Kamne v sečnem mehurju so drobili in cisto- skopsko odstranili leta 2017. Pri zadnjem predhodnem kontrolnem UZ-pregledu niso bili več prisotni, prav tako pa ni bilo posebnosti pri UZ trebušnih organov. Pri tokratnem UZ-pregledu smo v repu tre- bušne slinavke prikazali dobro zamejeno okroglo tvorbo, ki je v premeru merila pri- bližno 2,1 cm. Po strukturi je bila tvorba homogena, višje ehogenosti kot paren- him trebušne slinavke in podobne ehoge- nosti kot parenhim vranice. Pri doplerski preiskavi ni bilo znakov izrazitejše prekr- vavitve tvorbe, prav tako pa ni bilo jasno videti dovodne arterije (slika 1). Postavljen je bil sum na IPAS. Tvorbe pri predhodnih UZ-pregledih niso opisovali, zato smo zara- di varnosti in točne opredelitve svetovali MRI (slike 2–4). Slikanje je potrdilo dia- gnozo dodatne vranice, obravnava pa je bila s tem končana, saj je dodatna vranica nor- malna anatomska različica, ki ne potrebuje zdravljenja. 364 Luka Pušnik, Domen Plut Intrapankreatična dodatna vranica – prikaz primera mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 364 365Med Razgl. 2021; 60 (3): Slika 1. UZ-posnetka. Slika A prikazuje intrapankreatično dodatno vranico (bela puščica brez obrobe), ki jo obdaja rep trebušne slinavke (črni puščici). Prikazana je tudi normalna vranica (bela obrobljena puščica). Slika B prikazuje doplerski UZ, s katerim je bilo zaznanih le nekaj posameznih signalov arterijskega krvnega pretoka – ni znakov, da bi šlo za dobro prekrvavljeno tvorbo, kar je skladno z diagnozo dodatne intrapan- kreatične vranice. Dovodne arterije, ki bi jasno vodila od tvorbe do vranične arterije, nismo zaznali. Slika 2. MR-posnetek v koronalni ravnini. Sliki prikazujeta intrapankreatično dodatno vranico (zvezdica), ki jo obdaja tkivo repa trebušne slinavke (bele tanke puščice). Na sliki so označeni še drugi priležni orga- ni: želodec (bela obrobljena puščica), vranica (bela debela puščica) in leva ledvica (črna debela puščica). A – T1-poudarjena sekvenca in B – T2-poudarjena sekvenca. A B A B RaZPRava Pogosta in razširjena uporaba slikovnih diagnostičnih metod z visoko ločljivostjo omogoča odkritje sprememb trebušne sli- navke, ki jih je bilo v preteklosti težje zazna- ti (3). Ena izmed teh najdb je vse pogosteje tudi IPAS. Najdba je običajno naključna, saj so njeni simptomi redki, prisotnost pa kli- nično nepomembna in ne zahteva kirurške odstranitve, zato jo je treba čim bolj nein- vazivno ločiti od klinično pomembnih pato- loških sprememb trebušne slinavke (2, 7). Ob odkritju samostojne tvorbe v repu tre- bušne slinavke je IPAS pomembna dife- rencialno diagnostična možnost (27). V primeru, ki smo ga predstavili, je šlo za dodatno vranico znotraj drugega organa, ki pri dekletu kljub številnim predhodnim mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 365 UZ-pregledom prej ni bila ugotovljena. Novoodkrita tvorba v repu trebušne slinavke je imela značilen videz IPAS: bila je majh- na, okrogla, dobro omejena in homogene strukture, ki je bila podobna tkivu normalne vranice (24). Tvorba pri predhodnih pre- gledih ni bila opisovana, zato jo je bilo nujno natančneje opredeliti in izključiti pojav novotvorbe. Opravljena je bila MRI, s kate- rim smo potrdili diagnozo dodatne vrani- ce znotraj trebušne slinavke. Okoliščine našega primera potrjujejo navedbe iz lite- rature, da je prikaz repa trebušne slinavke in morebitnih sprememb v tem področju z UZ močno odvisen od izvajalca in okoli- ščin pregleda (24). Pri mladostnikih, kot v našem primeru, je pomembno, da IPAS ločimo predvsem od psevdopapilarnega tumorja trebušne slinavke. Za zadnjega je značilno, da je ob diagnosticiranju običaj- 366 Luka Pušnik, Domen Plut Intrapankreatična dodatna vranica – prikaz primera Slika 3. MR-posnetek, T1-poudarjena sekvenca v koronalni ravnini po uporabi kontrastnega sredstva. Slika A prikazuje uporabo kontrasta v arterijski, slika B pa v venski fazi. Sliki prikazujeta enako intenziteto signa- la dodatne intrapankreatične vranice (bela tanka puščica) in normalne vranice (bela debela puščica), kar potrjuje diagnozo. Pri slikanju v arterijski fazi imata intrapankreatična in normalna vranica nekoliko hete- rogeno strukturo, pri slikanju v venski fazi pa je struktura obeh homogena. Slika 4. Difuzijsko obteženo slikanje (DWI). Slika A prikazuje DWI-posnetek, slika B pa izračunane difuzij- ske konstante. Sliki prikazujeta, da ima dodatna vranica v trebušni slinavki podobne lastnosti kot normalna vranica, kar potrjuje diagnozo. A B A B mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 366 no večji in bolj heterogene strukture, pri preiskavah z uporabo kontrastnega sredstva pa je njegovo obarvanje šibkejše in hete- rogeno (27). Pri odraslih je dodatno vrani- co diferencialno diagnostično najpo- membneje razločevati od pankreatičnega nevroendokrinega tumorja (PNET) ali meta- staz. PNET se pogosteje nahaja v glavi tre- bušne slinavke, vendar je lahko redkeje pri- soten tudi v repu (18). Osher in sodelavci navajajo, da je pojavnost PNET veliko manj- ša od pojavnosti IPAS, vendar je zadnja veli- ko redkeje odkrita in opisana (3). Ti tumor- ji so lahko pri UZ-preiskavi zelo podobnega videza kot IPAS, a so pri doplerski preiskavi običajno močno prekrvavljeni (18). Razlo- čevanje dodatne vranice od metastaz je pomembno predvsem, kadar obravnava- mo bolnika z znanim primarnim maligno- mom. Metastaze v trebušni slinavki so redke, najpogosteje pa se pojavijo pri led- vičnoceličnem karcinomu, malignem mela- nomu, karcinomu dojke ali pljuč (28). Kot že predhodno navedeno, so za raz- ločevanje med vrstami tvorb v trebušnih organih najbolj uporabne presečne radio- loške metode z uporabo kontrastnega sred- stva, kot sta CT in MRI, za katere so pri dodatni vranici značilni enaki vzorci obar- vanja kot pri normalni vranici. Pri razloče- vanju med vrstami tvorb si pri MRI lahko pomagamo tudi z DWI, pri čemer imajo tumorji višje vrednosti ADC kot dodatna vranica (16). Nadomestna metoda MRI s kontrastnim sredstvom je lahko tudi UZ s kontrastnim sredstvom, ki prav tako omo- goča spremljanje razporeditve kontrastne- ga sredstva v tvorbi, hkrati pa je stroškovno učinkovitejša in njena izvedba hitrejša. To metodo omejuje predvsem težji prikaz nekaterih delov trebušne slinavke, ki je odvisen od okoliščin pri pregledu in izku- šenosti izvajalca, zato MRI s kontrastnim sredstvom ostaja zlati standard za potrdi- tev diagnoze IPAS (29–31). V našem primeru smo za postavitev končne diagnoze poleg UZ uporabili MRI s kontrastnim sredstvom, ki je v tvorbi potrdil enak vzorec obarvanja kot v normalni vranici. ZaKLJUČEK Predstavili smo primer dekleta, pri katerem je bila naključno odkrita IPAS. Diferencialna diagnoza samostojne novotvorbe v repu tre- bušne slinavke vključuje poleg dodatne vra- nice tudi primarne ali metastatske tumorske spremembe. Predstavili smo radiološke metode, ki omogočajo razločevanje med njimi. Postavitev točne diagnoze je pomemb- na, saj dodatna vranica običajno ne povzroča težav in za bolnika ne predstavlja tveganja. Pri obravnavi je treba pravilno izbrati dia- gnostične metode, da bolnika ne izposta- vljamo nepotrebnim invazivnim diagno- stičnim ali operativnim posegom. 367Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 367 LITERaTURa 1. Vandekerckhove E, Ameloot E, Hoorens A, et al. Intrapancreatic accessory spleen mimicking pancreatic NET: Can unnecessary surgery be avoided? Acta Clin Belg. 2020; 1–4. 2. Ding Q, Ren Z, Wang J, et al. Intrapancreatic accessory spleen: Evaluation with CT and MRI. Exp Ther Med. 2018; 16 (4): 3623–31. 3. Osher E, Scapa E, Klausner J, et al. Pancreatic incidentaloma: Differentiating nonfunctioning pancreatic neu- roendocrine tumors from intrapancreatic accessory spleen. Endocr Pract. 2016; 22 (7): 773–9. 4. Le D, Schierloh U, Nieuwenhuyse JP Van, et al. Magnetic resonance imaging findings of intrapancreatic accessory spleen. J Belgian Soc Radiol. 2016; 100 (1): 1–2. 5. Luchini C, Fassan M, Doglioni C, et al. Inflammatory and tumor-like lesions of the pancreas. Pathologica. 2020; 112 (3): 197–209. 6. Varga I, Babala J, Kachlik D. Anatomic variations of the spleen: Current state of terminology, classification, and embryological background. Surg Radiol Anat. 2018; 40 (1): 21–9. 7. Kyung Mi Jang, MD Seong Hyun Kim, MD Soon Jin Lee, et al. Differentiation of an intrapancreatic accessory spleen from a small (<3-cm) solid pancreatic tumor: Value of diffusion-weighted MR imaging. Radiology. 2013; 266 (1): 159–67. 8. Kobe V, Dekleva A, Kordaš I, et al. Anatomija: skripta za študente medicine, 4. del. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1997. 9. Chadburn A. The spleen: Anatomy and anatomical function. Semin Hematol. 2000; 37 SUPPL. 1: 13–21. 10. Dodds WJ, Taylor AJ, Erickson SJ, et al. Radiologic imaging of splenic anomalies. AJR Am J Roentgenol. 1990; 155 (4): 805–10. 11. Chaudhry SR, Luskin V, Panuganti KK. Anatomy, Abdomen and Pelvis, Spleen. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 [citirano 2020 Dec 8]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK482235/ 12. Cesta MF. Normal structure, function, and histology of the spleen. Toxicol Pathol. 2006; 34 (5): 455–65. 13. Li BQ, Xu XQ, Guo JC. Intrapancreatic accessory spleen: A diagnostic dilemma. HPB (Oxford). 2018; 20 (11): 1004–11. 14. Vikse J, Sanna B, Henry BM, et al. The prevalence and morphometry of an accessory spleen: A meta-analysis and systematic review of 22,487 patients. Int J Surg. 2017; 45: 18–28. 15. Mortelé KJ, Mortelé B, Silverman SG. CT Features of the accessory spleen. AJR Am J Roentgenol. 2004; 183 (6): 1653–7. 16. Zurek Munk-Madsen M, Zakarian K, Sandor Oturai P, et al. Intrapancreatic accessory spleen mimicking malignant tumor: Three case reports. Acta Radiol Open. 2019; 8 (6). 17. Landmann A, Johnson JJ, Webb KM, et al. Accessory spleen presenting as acute abdomen: A case report and operative management. J Pediatr Surg Case Reports. 2016; 12: 9–10. 18. Bhutiani N, Egger ME, Doughtie CA, et al. Intrapancreatic accessory spleen (IPAS): A single-institution experience and review of the literature. Am J Surg. 2017; 213 (4): 816–20. 19. Pilhatsch A, Riccabona M. Role and potential of modern ultrasound in pediatric abdominal imaging. Imaging Med. 2011; 3 (4): 393–410. 20. Ge N, Sun SY. Endoscopic ultrasonography elastography in the diagnosis of intrapancreatic ectopic spleen: A case report. World J Clin Cases. 2020; 8 (9): 1729–34. 21. Kykalos S, Machairas N, Molmenti EP, et al. Intrapancreatic accessory spleen: Two case reports of a rare entity. Cureus. 2020; 12 (6): e8797. 22. Torres US, Matsumoto C, de Macedo Neto AC, et al. common and uncommon benign pancreatic lesions mimicking malignancy: Imaging update and review. Semin Ultrasound CT MRI. 2018; 39 (2): 206–19. 23. Teoh KH, Balraj S, Navarasi SR. Intrapancreatic accessory spleen: An eluding diagnosis. Med J Malaysia. 2017; 72 (1): 68–70. 24. Baugh KA, Villafane N, Farinas C, et al. Pancreatic incidentalomas: A management algorithm for identifying ectopic spleens. J Surg Res. 2019; 236: 144–52. 25. Vancauwenberghe T, Snoeckx A, Vanbeckevoort D, et al. Imaging of the spleen: What the clinician needs to know. Singapore Med J. 2015; 56 (3): 133–44. 26. Serša I. Magnetnoresonančne preiskave. In: Jevtič V, Matela J, Šurlan M, eds. Diagnostična in intervencijska radiologija: Splošni del. Maribor: Založba Pivec; 2014. p. 103–4. 368 Luka Pušnik, Domen Plut Intrapankreatična dodatna vranica – prikaz primera mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 368 27. Chung EM, Travis MD, Conran RM. Pancreatic tumors in children: Radiologic-pathologic correlation. RadioGraphics. 2006; 26 (4): 1211–38. 28. Scatarige JC, Horton KM, Sheth S, et al. Pancreatic parenchymal metastases: Observations on helical CT. AJR Am J Roentgenol. 2001; 176 (3): 695–9. 29. Kim SH, Lee JM, Lee JY, et al. Contrast-enhanced sonography of intrapancreatic accessory spleen in six patients. AJR Am J Roentgenol. 2007; 188 (2): 422–8. 30. Kim SH, Lee JM, Han JK, et al. Intrapancreatic accessory spleen: findings on MR Imaging, CT, US and scintigraphy, and the pathologic analysis. Korean J Radiol. 2008; 9 (2): 162–74. 31. Yang B, Valluru B, Guo YR, et al. Significance of imaging findings in the diagnosis of heterotopic spleen-an intrapancreatic accessory spleen (IPAS): Case report. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (52): e9040. Prispelo 19. 1. 2021 369Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 369 370 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 370 Nejc Krištofelc1, Simon Stopar2 Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda Necrotizing External Otitis IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: maligni otitis eksterna, osteomielitis lobanjske baze, sladkorna bolezen, Pseudomonas aeruginosa, otalgija, granulacije Nekrozantno vnetje je zaplet enostavnega vnetja zunanjega sluhovoda, ki se razširi tudi na okolna mehka tkiva in lahko napreduje vse do osteomielitisa lobanjske baze s priza- detostjo možganskih živcev ter znotrajlobanjskih zapletov. Navadno zbolevajo posamezniki z oslabljenim imunskim odzivom; najpogosteje gre za starejše osebe s sladkorno bolez- nijo. Značilna je vztrajajoča ušesna bolečina, ki se ne izboljšuje kljub dolgotrajnemu lokal- nemu protimikrobnemu zdravljenju in je pogosto nesorazmerna najdbam pri otoskopskem pregledu. Iz vzorca brisa sluhovoda še vedno najpogosteje izoliramo bakterijo Pseudomonas aeruginosa, vedno večkrat pa tudi glivične povzročitelje. Glavna slikovna metoda za opre- delitev razširjenosti vnetnega procesa ostaja CT temporalne kosti, za spremljanje odzi- va na zdravljenje in sledenje bolnikov pa so zanesljivejše scintigrafske preiskave. Za uspešno zdravljenje je potrebno sodelovanje specialista otorinolaringologa, radiologa, infektolo- ga in endokrinologa. Osrednjo vlogo pri zdravljenju imajo sistemski antipsevdomona- sni antibiotiki, kirurško zdravljenje je omejeno predvsem na kiretažo vnetnih granulacij v sluhovodu. V tem članku sledi pregled etiopatogeneze, klinične slike, diagnostike, zdrav- ljenja in prognoze nekrozantnega vnetja zunanjega sluhovoda. aBSTRaCT KEY WORDS: malignant otitis externa, skull base osteomyelitis, diabetes mellitus, Pseudomonas aeruginosa, otalgia, granulation tissue Necrotizing external otitis is an invasive infection of the external auditory canal that spreads to the surrounding soft tissues and can progress to skull base osteomyelitis with cra- nial nerve involvement and intracranial complications. Immunocompromised individuals are generally affected, most often elderly people with diabetes. A typical clinical pre- sentation is non-resolving ear pain that persists despite long term treatment with topi- cal agents and is often out of proportion to findings seen at otoscopy. The most common causative microorganism is Pseudomonas aeruginosa but fungal pathogens are being increa- singly isolated. Computed tomography of the temporal bone is the first-line imaging moda- lity to determine the extent of the disease, whereas scintigraphy is more reliable to evaluate response to treatment and for patient follow-up. Multidisciplinary cooperation among 1 Nejc Krištofelc, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; nejc.kristofelc@gmail.com 2 Simon Stopar, dr. med., Oddelek za kirurgijo, Splošna bolnišnica Izola, Polje 40, 6310 Izola 371Med Razgl. 2021; 60 (3): 371–80 • Pregledni članek mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 371 ETIOPaTOGENEZa Epidemiologija Število bolnikov z NOE se v zadnjih letih povečuje. To lahko pripišemo predvsem staranju populacije in večji incidenci slad- korne bolezni, ki sta tudi najpogostejša dejavnika tveganja za nastanek NOE. Pomemben razlog je tudi večja osveščenost zdravnikov o tem stanju (6). Čeprav NOE lahko prizadene tudi imu- nokompetentne osebe, se najpogosteje poja- vlja pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo. Po nekaterih podatkih ti pred- stavljajo 75–90 % vseh primerov (7). Za sladkorno bolezen je značilna prizadetost malih krvnih žil oz. mikroangiopatija, ki zmanjša pretok krvi skozi tkiva. Moteno je normalno delovanje imunskih celic, priza- deti so mehanizmi kemotakse in fagocito- ze. Normalno kisel pH ušesnega masla, ki sicer deluje baktericidno, je pri diabetikih nevtralen in vsebuje manjšo koncentracijo lizocima. Vsi opisani dejavniki onemogočajo zamejitev okužbe zunanjega sluhovoda, kar vodi v vztrajanje vnetja in širjenje na okol- ne strukture (7, 8). Zbolevajo tudi ljudje z oslabljenim imunskim odzivom zaradi drugih vzrokov, kot so: rakava obolenja, imunoproliferati- vne bolezni, zdravljenje s kemoterapijo, HIV/AIDS, podhranjenost, prirojene imun- ske pomanjkljivosti, splenektomija, imu- nosupresivna terapija po transplantacijah in dolgotrajno zdravljenje s kortikosteroi- di (9). Obsevanje zaradi zdravljenja karci- nomov v področju glave in vratu lahko pov- zroči osteonekrozo temporalne kosti, kar 372 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda ENT, radiology, infectious disease and endocrinology specialists is necessary for successful treatment. Systemic antipseudomonal antibiotics play a central role in the management of necrotising external otitis. Surgery is limited to debridement of granulation tissue in the external auditory canal. The following article reviews the etiopathogenesis, clinical presentation, diagnosis, treatment and prognosis of necrotizing external otitis. UvOD Vnetje zunanjega ušesa je eden najpogo- stejših vzrokov, zaradi katerih ljudje iščejo zdravstveno pomoč. Večina okužb je neza- pletena in so uspešno obravnavane v ambu- lanti osebnega zdravnika. Kljub enostavni anatomski zgradbi pa je zunanji sluhovod v tesnem stiku s pomembnimi okolnimi strukturami, na katere se lokalno vnetje predvsem ob oslabljenih imunskih sposo- bnostih gostitelja lahko tudi razširi. Nekrozantno vnetje zunanjega sluho- voda je redka, vendar potencialno življenje ogrožajoča invazivna okužba kože zunanjega sluhovoda, ki zajame tudi okolna mehka tkiva in kosti lobanjske baze. Navadno pri- zadene imunokompromitirane bolnike, predvsem starejše s sladkorno boleznijo (1). Osteomielitis temporalne kosti je kot prvi že leta 1838 opisal Toulmouche (2, 3). Meltzer in Kelemen sta leta 1959 predstavila kli- nični primer bolnika s slabo urejeno slad- korno boleznijo in z osteomielitisom tem- poralne kosti kot zapletom akutnega vnetja zunanjega sluhovoda (4). Devet let pozne- je je Chandler natančno opisal klinične in histološke značilnosti tega stanja in ga zaradi agresivnega poteka, slabega odziva na zdravljenje in visoke umrljivosti poime- noval maligni otitis eksterna, čeprav ne gre za neoplastično bolezen (5). Z napredkom slikovne diagnostike in razvojem antibio- tikov je danes zdravljenje veliko uspešnej- še kot pred leti, zato je primernejše poime- novanje nekrozantni otitis eksterna (NOE), ki še vedno poudari destruktivno naravo te bolezni (2). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 372 poveča tveganje za zapleten potek vnetja zunanjega sluhovoda (10). Čeprav je vnetje ušes pri otrocih zelo pogosto, se nekrozantno vnetje sluhovoda pri njih pojavlja precej redko. Pri otrocih moramo posumiti predvsem na prisotnost primarne imunske pomanjkljivosti, levke- mije, podhranjenosti, pri starejših otrocih pa tudi na sladkorno bolezen, predvsem tipa 1. Simptomi se pojavijo bolj akutno, v ospredju so: splošna prizadetost, razdra- žljivost, neješčnost, pogosto je prisotna tudi vročina. Otroci imajo slabše razvit mastoid, Santorinijeve fisure (drobne odpr- tine v dnu hrustančnega dela sluhovoda) pa ležijo bolj medialno. Zunanji sluhovod tako poteka bližje izstopišču obraznega živca na lobanjski bazi, zato je ta v primerjavi z odra- slimi prizadet pogosteje in hitreje v pote- ku bolezni. Pogosto je sočasno prizadeto tudi srednje uho (9, 11). Patofiziologija NOE se začne kot enostavno akutno vnetje kože zunanjega sluhovoda, ki se zaradi oslabljenih imunskih zmožnosti gostitelja razširi v globlje ležeča mehka tkiva. Zajame hrustance zunanjega sluhovoda in prek Santorinijevih fisur ter timpanomastoid- nega šiva napreduje v osteomielitis tem- poralne kosti s prizadetostjo možganskih živcev (12). Ta je posledica neposrednega delovanja bakterijskih nevrotoksinov ali kompresije na ravni njihovih izstopišč na lobanjski bazi. Zaradi anatomskega poteka v temporalni kosti in bližine stilomastoid- nega foramna je običajno najprej prizadet VII. možganski živec (obrazni živec, lat. n. facia- lis), in sicer v 24–43 % primerov. Pri napre- dovali bolezni destruktivni proces lahko zajame tudi jugularni foramen, hipoglosni kanal in piramido senčnice; posledično so lahko prizadeti V., VI., IX., X., XI. in XII. možganski živec (8, 13). Vnetje se lahko raz- širi tudi na temporomandibularni sklep, mastoid, žvekalno muskulaturo in obuše- sno slinavko. Znotrajlobanjski zapleti, kot so: tromboza duralnih venskih sinusov in notranje jugularne vene, možganski abs- ces ter meningitis, so redki, a potencial- no smrtni (1). Mikrobiologija Najpogosteje izoliran povzročitelj pri bol- nikih z NOE še vedno ostaja Pseudomonas aeruginosa. Gre za po Gramu negativen, obli- gatorno aeroben bacil, ki uspeva v vlažnem in toplem okolju. Okužba tipično sledi poškodbi kože zunanjega sluhovoda (čišče- nje ušes z vatiranimi paličicami, praskanje zaradi srbenja), kopanju v zunanjih vodah in bazenih ali predhodnemu iatrogenemu spiranju ušesnega masla z vodo (2, 14). Med drugimi bakterijskimi povzročitelji se naj- večkrat omenjajo Staphylococcus aureus (predvsem sevi odporni na meticilin (angl. methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)), Staphylococcus epidermidis, Proteus mirabilis in Klebsiella oxytoca, vendar so ti organizmi najverjetneje komenzali in ne res- nični patogeni. Pri nediabetičnih imuno- kompromitiranih bolnikih velik delež okužb predstavljajo glive, najpogosteje iz rodu Aspergillus, sledijo glive iz rodu Candida, opi- sani so tudi primeri okužbe s Scedosporium apiospermum in z Malassezio sympodialis (14–16). Pri določenem deležu okužb gre zelo verjetno za glivično superinfekcijo po dolgotrajnem predhodnem zdravljenju vne- tja sluhovoda s topičnimi antibiotiki (17). To potrjuje tudi dejstvo, da porast inciden- ce glivičnega NOE sovpada s pogostejšim predpisovanjem fluorokinolonov v klinični praksi (18). KLINIČNa SLIKa Na NOE moramo pomisliti predvsem pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo, pri katerih ušesna bolečina (otalgija) in izcedek (otoreja) vztrajata kljub zdravljenju z lokal- nimi antibiotiki in s protivnetnimi zdravi- li. Ušesna bolečina je stalna in hujša kot pri nezapletenem vnetju; lahko se širi proti čeljustnemu sklepu, pogosto se poslabša 373Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 373 ponoči in bolnika budi iz spanca. Bolniki navajajo tudi slabši sluh na prizadetem ušesu, le redko pa imajo povišano telesno temperaturo (1, 19, 20). Bolnikove težave so veliko hujše, kot bi pričakovali glede na izrazitost otoskopskih najdb pri kliničnem pregledu. Koža zuna- njega sluhovoda je otečena, občutljiva in pre- krita z gnojavim izločkom. Bobnič je obi- čajno intakten. Patognomonična za NOE je prisotnost granulacijskega tkiva oz. polipa na meji med hrustančnim in kostnim delom spodnje stene sluhovoda, kar je odraz raz- širitve vnetja prek Santorinijevih fisur na lateralno lobanjsko bazo (1, 19, 20). V zače- tni fazi bolezni in pri imunokompromitira- nih bolnikih so granulacije lahko odsotne in na dnu sluhovoda vidimo le ulceracijo z razgaljeno kostnino (14). Pri razširjeni okužbi se lahko pojavijo tudi glavobol, bole- čina in disfunkcija temporomandibularne- ga sklepa ter trizmus. Zadnji je posledica raz- širitve bolezni na temporomandibularni sklep in masetrsko mišico ter lahko vodi v zmanjšan vnos hrane in tekočin pri bol- niku. Izmed možganskih živcev je najpo- gosteje prizadet obrazni živec. Pri znotraj- lobanjskih zapletih so prisotni znaki prizadetosti osrednjega živčevja (1, 19, 20). Značilnosti NOE pri bolnikih z aidsom se v dobršni meri razlikujejo od tipične predstavitve bolezni. Ob diagnozi so ti bol- niki mlajši in običajno nimajo pridružene sladkorne bolezni. Več je primerov NOE, pri katerih so izolirali predstavnike gliv, pred- vsem iz rodu Aspergillus. Potek bolezni je težji in ima slabšo prognozo. V zunanjem sluhovodu je granulacijsko tkivo pogosto odstotno, kar si lahko razlagamo z zmanj- šano regenerativno sposobnostjo tkiv pri teh bolnikih (21). DIaGNOSTIKa Diagnozo NOE postavimo na osnovi bol- nikove anamneze, klinične slike, labora- torijskih izvidov krvi ter mikrobioloških, histopatoloških in slikovnih preiskav. V kliničnem statusu je pomembno, da poleg otoskopskega pregleda ocenimo tudi delovanje možganskih živcev. Ob prisotnosti znakov prizadetosti osrednjega živčevja opravimo tudi okvirni nevrološki pregled. V krvi je vrednost levkocitov običajno nor- malna ali rahlo povišana, prav tako ni pri- sotnega pomika v levo. Povišana sta hitrost sedimentacije eritrocitov in C-reaktivna beljakovina (angl. C-reactive protein, CRP). S spremljanjem njunih vrednosti lahko dobro ocenimo uspešnost zdravljenja okuž- be. Določimo tudi vrednost krvnega slad- korja in glikiranega hemoglobina (HbA1c), da ocenimo urejenost sladkorne bolezni (20). Pred začetkom protimikrobnega zdra- vljenja napravimo bris sluhovoda za kulti- vacijo bakterijskih in glivičnih povzročite- ljev ter določitev bakterijske odpornosti na antibiotike. Zaradi pogostega dolgotrajne- ga predhodnega zdravljenja z lokalnimi antibiotiki je rezultat brisa lahko tudi nega- tiven (15, 20). V tem primeru ali pa če se sta- nje po uvedbi empiričnega antipsevdomo- nasnega antibiotika ne izboljša, oz. se po začetnem izboljšanju poslabša, moramo pomisliti na možnost glivične superinfek- cije in ponovno odvzeti kužnine za mikro- biološke preiskave (22). Smiselno je napra- viti tudi biopsijo oz. kiretažo morebitnih sprememb v zunanjem sluhovodu za mikro- biološko in histopatološko preiskavo za določitev prisotnosti patogenov in izklju- čitev malignega obolenja (23). Slikovna preiskava izbora za potrditev diagnoze in prikaz razširjenosti okužbe je CT temporalne kosti. Dobro prikaže erozijo temporalne kosti, ki pa radiološko postane vidna šele ob demineralizaciji vsaj tretjine kostnine. V zgodnji fazi osteomielitisa so tako lahko vidne le mehkotkivne spremembe v zunanjem sluhovodu, subtemporalnem, infratemporalnem in parafaringealnem maš- čevju. MRI ima v primerjavi s CT slabšo občutljivost za prikaz erozije kostnine, veli- ko bolje pa zazna prizadetost mehkih tkiv, predvsem kostnega mozga ter možganskih 374 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 374 ovojnic in posledično znotrajlobanjske zaple- te. S CT in z MRI ne moremo zanesljivo razli- kovati med vnetnimi in malignimi procesi na lobanjski bazi (1, 20, 24). Radiološke spre- membe na obeh preiskavah vztrajajo še dolgo po ozdravitvi okužbe, zato je njuna vloga pri spremljanju odziva na zdravljenje omejena. Al Noury in Lofty sta v pregledni raziskavi 12 bolnikov prikazala, da so bile eno leto po začetku zdravljenja na CT pri vseh bolnikih še vedno vidne kortikalne kostne spremembe lobanjske baze, MRI pa je pri 60 % bolnikov pokazala vztrajajoče spre- membe v infratemporalnih mehkih tkivih, pri 33 % pa v kostnem mozgu (25). Izmed nuklearnih preiskav se najpo- gosteje uporablja scintigrafija z radioizo- topom tehnecija, tehnecij metil difosfonatom (angl. technetium 99m-methyl diphosphonate, Tc-99m MDP) in galija (Ga-67 citrat). Tc-99m MDP se kopiči na mestu povečane aktiv- nosti osteoblastov. Spremembe so vidne že pri blagi osteoblastozi, zato osteomielitis lahko zaznamo v zgodnji fazi, ko CT še ne prikaže erozije. Smiselno ga je torej opra- viti ob visokem kliničnem sumu za NOE in negativnem CT-izvidu. Preiskava pa žal ni specifična samo za osteomielitis, saj je pozitivna tudi pri drugih stanjih z obsežnim pregrajevanjem temporalne kostnine, kot so: poškodbe kosti, kostni tumorji in pred- hodne otološke operacije. Obnavljanje kos- tnine poteka še več mesecev ali celo let po izboljšanju kliničnega stanja, zato scinti- grafija ni primerna za ugotavljanje uspeš- nosti zdravljenja (26, 27). Ga-67 citrat se veže na makrofage in retikuloendotelijske celice ter posledično kopiči na mestih aktiv- nega vnetja v kostnini pa tudi v mehkih tki- vih. Bolj kot za potrditev diagnoze je pre- iskava uporabna za prikaz uspešnosti zdravljenja, saj se v nasprotju s tehnecijem kopičenje galija normalizira kmalu po ozdra- vitvi okužbe (28). Scintigrafija z omenje- nima γ-sevalcema pa je povezana z večjimi stroški in s sevanjem ter ni široko dostop- na (29, 30). Za postavitev diagnoze NOE in sprem- ljanje odziva na zdravljenje se v zadnjem času uporablja tudi scintigrafija z ozna- čenimi levkociti. S tehnecijem (tehnecij heksametilpropilenamin oksim, Tc-99m HMPAO) in z indijem (In-111) označene bele krvne celice bolj specifično prikažejo mesta z vnetnim dogajanjem, njihovo kopi- čenje pa sovpada z jakostjo vnetja (31). Preiskavi imata tudi svoje omejitve, saj sta dragi, časovno zamudni, označeni levkoci- ti se lahko kopičijo tudi v normalnem kost- nem mozgu. Opisani so tudi lažno negati- vni rezultati pri blagem vnetju, kar gre verjetno pripisati predvsem diabetični pato- fiziologiji – mikroangiopatija in okrnje- na migratorna funkcija levkocitov vodita v manjše kopičenje levkocitov na mestu vnetja in posledično lažno negativne rezul- tate kljub še ne povsem pozdravljeni okuž- bi (26, 32, 33). Shavit in sodelavci so v retrogradnem pregledu primerov ugotavljali, da bi bila lahko pozitronska emisijska tomografija z računalniško tomografijo (PET/CT) z radioaktivno označeno glukozo (fluor- deoksiglukoza, 18F-FDG) v primerjavi z dru- gimi nuklearnimi preiskavami zaradi svoje večje občutljivosti in specifičnosti (96 % in 91 %), manjše izpostavljenosti sevanju in boljšega anatomskega prikaza vnetja pri- mernejša in zanesljivejša slikovna metoda za postavitev diagnoze NOE, določitev raz- širjenosti okužbe ter spremljanje odzivno- sti na zdravljenje. 18F-FDG se kopiči v vseh metabolno aktivnih tkivih, tudi rakavih, zato PET/CT specifično ne prikaže samo vnetja. Ob dobrem odzivu na zdravljenje in zmanj- šanju vnetnega procesa zazna upad signa- la brez velikega zamika. Za potrditev res- nične prednosti pa so potrebne dodatne kontrolne raziskave na večjem številu pri- merov (34). DIFERENCIaLNa DIaGNOZa NOE moramo razlikovati od enostavnega vnetja kože zunanjega sluhovoda, kar pa je 375Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 375 v zgodnji fazi bolezni zahtevno. Od prve- ga pregleda pri osebnem zdravniku do postavitve pravilne diagnoze in začetka zdravljenja naj bi v povprečju minilo 70 dni (35). V prid nekrozantni obliki govori- jo Levensonova merila. Ta vključujejo hudo otalgijo, ki se poslabša ponoči, gnojno oto- rejo, neodzivnost na lokalno antimikrobno zdravljenje, prisotnost granulacijskega tkiva v zunanjem sluhovodu, izolacijo P. aerugi- nosa iz ušesnega izločka in prisotnost slad- korne bolezni ali drugega stanja, ki oslabi gostiteljevo imunost (36). Ploščatocelični karcinom (angl. plano- cellular carcinoma, PCC) na koži zunanjega sluhovoda vznikne redko. Kaže se z vztra- jajočo ušesno bolečino in izcedkom iz slu- hovoda. Če se maligni proces razširi na okol- na tkiva, temporalno kost in na lobanjsko bazo, v sluhovodu opazimo tudi granulacije, lahko se pojavi prizadetost spodaj ležečih možganskih živcev. Razlikovanje z NOE samo na osnovi klinične slike je zahtevno. Tudi slikovne preiskave temporalne kosti pri tem niso zanesljive. Na karcinom pomi- slimo ob vztrajanju težav kljub ustrezni antibiotični terapiji, za dokončno potrditev pa je potreben odvzem tkiva za histopato- loško preiskavo (37). V literaturi so sicer opisani posamezni primeri sočasno pri- sotnega PCC in nekrozantnega vnetja slu- hovoda (38). Mukopurulenten izcedek iz sluhovoda je lahko tudi posledica poslabšanja kroni- čnega supurativnega vnetja srednjega ušesa. Zaradi kroničnega draženja je v votlini srednjega ušesa in zunanjem sluhovodu lahko prisoten polip ali granulacijsko tkivo, koža sluhovoda pa otečena in pordela. V na- sprotju z NOE otoreje ne spremlja boleči- na, v bobniču pa je vidna perforacija, ki se ne celi (39). Redko stanje, ki lahko posnema NOE, je holesteatom zunanjega sluhovoda. Raste počasi, vendar invazivno in povzroča ero- zijo sluhovodne stene. Širi se proti votlini srednjega ušesa, mastoidu, polkrožnim kanalom notranjega ušesa, kanalu obraz- nega živca, temporomandibularnemu sklepu in proti lobanjski bazi. Nakopičen epitelijski debris in sekvestri nekrotične kostnine postanejo mesto okužbe, ki se kaže z blago do zmerno ušesno bolečino in izcedkom, redko s poslabšanjem sluha. Za razlikovanje holesteatoma od NOE in PCC je treba napraviti biopsijo (40). Zelo redko lahko paragangliom sred- njega ušesa (lat. glomus tympanicum) pred- re bobnič in v sluhovodu daje videz vnetnega polipa (41). Preostala stanja, ki zaradi prizadetosti temporalne kosti in lobanjske baze v klinični sliki lahko posnemajo NOE, so: tumorji nos- nega dela žrela, meningealni karcinom, multipli mielom, Wegenerjeva granulo- matoza, sarkoidoza in Pagetova bolezen (42). ZDRavLJENJE Zdravljenje bolnikov z NOE vključuje lokal- no in sistemsko protimikrobno zdravljenje, v določenih primerih tudi kirurško obrav- navo. Pomembna sta nadzor krvne gluko- ze in ureditev protidiabetične terapije pri sladkornih bolnikih oz. ustrezna obravna- va drugih stanj, ki oslabijo bolnikov imun- ski sistem (8). V bolnišnico je treba sprejeti bolnike za zdravljenje s parenteralno anti- biotično terapijo in za kiretažo granulacij v zunanjem sluhovodu (20). Lokalno zdravljenje vključuje redno čiš- čenje in po potrebi kiretažo granulacij zunanjega sluhovoda ter uporabo topičnih antibiotikov (8). Temelj zdravljenja NOE predstavlja dolgotrajno sistemsko protimikrobno zdra- vljenje. Empirični antibiotiki prve izbire so fluorokinoloni, predvsem ciprofloksacin. Zadnji je učinkovit proti P. aeruginosa, dobro prehaja v kostnino, v primerjavi z drugimi antipsevdomonasnimi antibiotiki ima malo stranskih učinkov; z njim je mogoče intra- vensko in tudi nadaljevalno peroralno zdra- vljenje. Alternativno lahko uvedemo tudi betalaktamske antibiotike z antipsevdo- 376 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 376 monasnim delovanjem, kot so: ceftazidim, cefepim, piperacilin/tazobaktam, imipe- nem in meropenem v mogoči kombinaciji z gentamicinom. Pred uvedbo začetnega antibiotika je treba napraviti bris zunanje- ga sluhovoda za mikrobiološke preiskave, pozneje pa antibiotik ustrezno prilagoditi glede na izvid kulture brisa in morebitne biopsije oz. kiretaže granulacij sluhovoda (20). Ena glavnih dilem pri obravnavi NOE ostaja trajanje protimikrobnega zdravljenja. Do ponovitve okužbe naj bi prišlo v 9–27 % primerov, najpogostejši razlog pa je ravno prehitra ukinitev antibiotikov (31). Pripo- ročeno trajanje protimikrobnega zdravlje- na je 6–8 tednov. Uspešnost zdravljenja po tem obdobju ocenimo klinično in z razli- čnimi slikovnimi preiskavami, predvsem nuklearnimi, in po potrebi antibiotično zdravljenje podaljšamo. Potrebno je dolgo- trajno ambulantno spremljanje bolnikov, predvsem v prvem letu, z namenom ugo- tovitve ponovitve bolezni (20, 43). V zadnjih letih je v tuji literaturi opisan porast odpornosti bakterij na ciprofloksa- cin (16). To je posledica pogoste uporabe fluorokinolonov za zdravljenje okužb zgor- njih dihal, uporabe lokalnih preparatov za zdravljenje enostavnega akutnega vnetja zunanjega sluhovoda ter nezadostnega antibiotičnega zdravljenja NOE (20). Zaradi tega vse več avtorjev za empirično anti- biotično terapijo NOE priporoča zdravljenje s ciprofloksacinom v kombinaciji s cefalo- sporini tretje generacije oz. z aminogliko- zidi, kar naj bi bilo povezano z boljšim izi- dom zdravljenja v primerjavi z monoterapijo (22, 35, 45, 46). Raziskava o odpornosti P. aeruginosa na različne antibiotike v Slo- veniji iz leta 2014 je sicer pokazala, da je bila omenjena bakterija občutljiva na ciprof- loksacin v 80–84 % (44). Za zdravljenje glivičnega NOE je bilo dolgo časa indicirano dolgotrajno vsaj 12- -tedensko zdravljenje z amfotericinom B, ki pa lahko zaradi svoje nefrotoksičnosti poslabša ledvično funkcijo, ki je pri slad- kornih bolnikih že tako ali tako pogosto oslabljena. V zadnjem času se zato za zdra- vljenje invazivne aspergiloze vse pogoste- je uporabljata liposomalni amfotericin B in vorikonazol, ki imata manj stranskih učin- kov (47, 48). Za zdravljenje osteomielitisa lobanjske baze, ki ga povzročajo glive iz rodu Candida, se priporoča zdravljenje s flu- konazolom ali kaspofunginom (49). Izolacija glivičnih povzročiteljev je lahko posledica superinfekcije ob predhodni bakterijski okužbi, zato je poleg uvedbe sistemskega antimikotika še vedno potrebno nadaljnjo zdravljenje z antipsevdomonasnimi anti- biotiki (50). Pred razpoložljivostjo sistemskih antip- sevdomonasnih antibiotikov so bili otoki- rurški posegi in posegi na lobanjski bazi gla- vni način zdravljenja NOE, kar je bilo povezano s slabim izidom zdravljenja in z visoko smrtnostjo (51). Kirurško zdra- vljenje je tako danes omejeno predvsem na kiretažo granulacij, s katero zmanjšamo vnetno žarišče v zunanjem sluhovodu in dosežemo boljše prehajanje topičnih anti- mikrobnih zdravil v okolna tkiva (1). Nekateri avtorji v izbranih primerih in indikacijah pri- poročajo odstranitev nekrotičnih kostnih sekvestrov, drenažo morebitnih abscesov, mastoidektomijo in petrosektomijo (1, 51). Vloga hiperbarične oksigenacije v zdra- vljenju NOE ostaja nejasna. Zdravljenje s hiperbarično komoro izboljša tkivno hipoksijo, poveča oksidativno uničevanje patogenov na mestu vnetja ter spodbuja angiogenezo in osteoneogenezo, vendar zahteva večtedenske vsakodnevne terapije in je povezano s stranskimi učinki, kot so: kisikova toksičnost, barotravma in perfora- cija bobniča (20). Cochraneova analiza ni našla nobenih randomiziranih kontrolnih raziskav, ki bi primerjale učinkovitost hiper- barične oksigenacije s sistemskim protimi- krobnim in kirurškim zdravljenjem ter tako prikazale učinkovitost tega načina zdra- vljenja (52). Nekateri avtorji jo kljub temu priporočajo kot dopolnilno zdravljenje 377Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 377 napredovalega osteomielitisa lobanjske baze, ki se slabo odziva na sistemske antibioti- ke (20). PROGNOZa Umrljivost zaradi NOE je bila še pred nekaj desetletji nekoliko večja kot 50%. Z boljšim poznavanjem stanja, s hitrejšo postavitvi- jo diagnoze, z razvojem novih antipsevdo- monasnih antibiotikov in manj invazivnim kirurškim zdravljenjem se je smrtnost zmanj- šala na okoli 15 % in je predvsem posledica znotrajlobanjskih zapletov ter pridruženih bolezenskih stanj starejše populacije, ki naj- pogosteje zboleva za NOE (14, 16). Prizadetost možganskih živcev je dolgo časa veljala za slab prognostični dejavnik. Mani, Soudry in sodelavci pa so v svojih raziskavah ugotavljali ravno nasprotno – prizadetost obraznega živca je pokazatelj napredovale okužbe, ni pa povezana s slab- šim preživetjem. V primerjavi z drugimi možganskimi živci je povrnitev funkcije obraznega živca slabša in zato slab poka- zatelj uspešnosti zdravljenja (13, 53). ZaKLJUČEK Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda kljub uporabi antipsevdomonasnih anti- biotikov ostaja resna invazivna okužba. Nanjo moramo pomisliti predvsem pri sladkornih bolnikih ali drugače imuno- kompromitiranih posameznikih, pri katerih ušesna bolečina in znaki vnetja zunanjega sluhovoda vztrajajo kljub ustrezni lokalni antibiotični terapiji. Potrebna sta čimprej- šnja postavitev diagnoze in začetek s sistem- skim protimikrobnim zdravljenjem, saj lahko neprepoznana okužba vodi v osteo- mielitis lobanjske baze s prizadetostjo mož- ganskih živcev in pogosto smrtnimi zno- trajlobanjskimi zapleti. 378 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 378 LITERaTURa 1. Sreepada GS, Kwartler JA. Skull base osteomyelitis secondary to malignant otitis externa. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2003; 11 (5): 316–23. 2. Kumar SP, Singh U. Malignant otitis externa-A review. J Infect Dis Ther. 2015; 3: 204. 3. Vourexakis Z, Kos MI, Guyot JP. Atypical presentations of malignant otitis externa. J Laryngol Otol. 2010; 124 (11): 1205–8. 4. Meltzer PE, Kelemen G. Pyocyaneous osteomyelitis of the temporal bone, mandible and zygoma. Laryngoscope. 1959; 69 (10): 1300–16. 5. Chandler JR. Malignant external otitis. Laryngoscope. 1968; 78 (8): 1257–94. 6. Chawdhary G, Pankhania M, Douglas S, et al. Current management of necrotising otitis externa in the UK: survey of 221 UK otolaryngologists. Acta Otolaryngol. 2017; 137 (8): 818–22. 7. Cohen AS, Brener A, Roth Y. Diabetes in the practice of otolaryngology. Diabetes Metab Syndr. 2019; 13 (2): 1141–50. 8. Handzel O, Halperin D. Necrotizing (malignant) external otitis. Am Fam Physician. 2003; 68 (2): 309–12. 9. Hollis S, Evans K. Management of malignant (necrotising) otitis externa. Journal Laryngol Otol. 2011; 125 (12): 1212–7. 10. Eguchi T, Basugi A, Kanai I, et al. Malignant external otitis following radiotherapy for oral cancer: A case report. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (21): 21–3. 11. Rubin J, Yu VL, Stool SE. Malignant external otitis in children. Journal Pediatr. 1988; 113 (6): 965–70. 12. Chen JC, Yeh CF, Shiao AS, et al. Temporal bone osteomyelitis: The relationship with malignant otitis externa, the diagnostic dilemma, and changing trends. ScientificWorldJournal. 2014; 2014: 591714. 13. Mani N, Sudhoff H, Rajagopal S, et al. Cranial nerve involvement in malignant external otitis: Implications for clinical outcome. Laryngoscope. 2007; 117 (5): 907–10. 14. Long DA, Koyfman A, Long B. An emergency medicine-focused review of malignant otitis externa. Am J Emerg Med. 2020; 38 (8): 1671–8. 15. Grandis JR, Branstetter 4th BF, Yu VL. The changing face of malignant (necrotising) external otitis: Clinical, radiological, and anatomic correlations. Lancet Infect Dis. 2004; 4 (1): 34–9. 16. McLaren O. Malignant otitis externa: A review of investigations and management. Int J Curr Res. 2016; 8 (6): 32765–70. 17. Chaudhary HA, Ibrahim WH, Yousaf Z, et al. Fungal malignant otitis externa involves a cascade of complica- tions culminating in pseudoaneurysm of internal maxillary artery: A case report. Am J Case Rep. 2019; 20: 562–6. 18. Martin TJ, Kerschner JE, Flanary VA. Fungal causes of otitis externa and tympanostomy tube otorrhea. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2005; 69 (11): 1503–8. 19. Kristiansen P. The diagnosis and management of malignant (necrotizing) otitis externa. J Am Acad Nurse Pract. 1999; 11 (7): 297–300. 20. Carfrae MJ, Kesser BW. Malignant otitis externa. Otolaryngol Clin North Am. 2008; 41 (3): 537–49. 21. Ress BD, Luntz M, Telischi FF, et al. Necrotizing external otitis in patients with AIDS. Laryngoscope. 1997; 107 (4): 456–60. 22. Hasibi M, Ashtiani MK, Motassadi ZM, et al. A treatment protocol for management of bacterial and fungal malignant external otitis: A large cohort in Tehran, Iran. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2017; 126 (7): 561–7. 23. Khan MA, Quadri SAQ, Kazmi AS, et al. A comprehensive review of skull base osteomyelitis: Diagnostic and therapeutic challenges among various presentations. Asian J Neurosurg. 2018; 13 (4): 959–70. 24. Adams A, Offiah C. Central skull base osteomyelitis as a complication of necrotizing otitis externa: Imaging findings, complications, and challenges of diagnosis. Clin Radiol. 2012; 67 (10): 7–16. 25. Al-Noury K, Lotfy A. Computed tomography and magnetic resonance imaging findings before and after treatment of patients with malignant external otitis. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011; 268 (12): 1727–34. 26. Van Kroonenburgh AMJL, van der Meer WL, Bothof RJP, et al. Advanced imaging techniques in skull base osteomyelitis due to malignant otitis externa. Curr Radiol Rep. 2018; 6 (1): 1–14. 27. Okpala NCE, Siraj QH, Nilssen E, et al. Radiological and radionuclide investigation of malignant otitis externa. J Laryngol Otol. 2005; 119 (1): 71–5. 28. Mehrotra P, Elbadawey MR, Zammit-Maempel I. Spectrum of radiological appearances of necrotising external otitis: A pictorial review. Journal Laryngol Otol. 2011; 125 (11): 1109–15. 379Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 379 29. Sturm JJ, Stern Shavit S, Lalwani AK. What is the best test for diagnosis and monitoring treatment response in malignant otitis externa? Laryngoscope. 2020; 130 (11): 2516–7. 30. Moss WJ, Finegersh A, Narayanan A, et al. Meta-analysis does not support routine traditional nuclear medicine studies for malignant otitis. Laryngoscope. 2020; 130 (7): 1812–6. 31. Rozenblum-Beddok L, Verillaud B, Paycha F, et al. 99mTc-HMPAO-leukocyte scintigraphy for diagnosis and therapy monitoring of skull base osteomyelitis. Laryngoscope Investig Otolaryngol. 2018; 3 (3): 218–24. 32. Redleaf MI, Angeli SI, McCabe BF. Indium 111-labeled white blood cells scintigraphy as an unreliable indicator of malignant external otitis resolution. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1994; 103 (6): 444–8. 33. Weber PC, Seabold JE, Graham SM, et al. Evaluation of temporal and facial osteomyelitis by simultaneous in-WBC/Tc-99m-MDP bone SPECT scintigraphy and computed tomography scan. Otolaryngol Head Neck Surg. 1995; 113 (1): 36–41. 34. Stern Shavit S, Bernstine H, Sopov V, et al. FDG-PET/CT for diagnosis and follow-up of necrotizing (malignant) external otitis. Laryngoscope. 2019; 129 (4): 961–6. 35. Mahdyoun P, Pulcini C, Gahide I, et al. Necrotizing otitis externa: A systematic review. Otol Neurotol. 2013; 34 (4): 620–9. 36. Bruschini L, Berrettini S, Christina C, et al. Extensive skull base osteomyelitis secondary to malignant otitis externa. J Int Adv Otol. 2019; 15 (3): 463–5. 37. Seema M, Arun PS, Junaid NM, et al. Temporal bone carcinoma mimicking as malignant otitis externa. Glob J Otolaryngol. 2017; 9 (5): 555773. 38. Chin RY, Nguyen TBV. Synchronous malignant otitis externa and squamous cell carcinoma of the external auditory canal. Case Rep Otolaryngol. 2013; 2013: 837169. 39. Wallis S, Atkinson H, Coatesworth AP. Chronic otitis media. Postgrad Med. 2015; 127 (4): 391–5. 40. Sayles M, Kamel HA, Fahmy FF. Operative management of external auditory canal cholesteatoma: Case series and literature review. J Laryngol Otol. 2013; 127 (9): 859–66. 41. Marzo SJ, Leonetti JP. Invasive fungal and bacterial infections of the temporal bone. Laryngoscope. 2003; 113 (9): 1503–7. 42. Linstrom CJ, Lucente FE. Diseases of the external ear. In: Hirsch BE, Jackler JK, eds. Bailey’s head and neck surgery: Otolaryngology. 5th ed. Vol. 2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2014. p. 2340–2343. 43. Courson AM, Vikram HR, Barrs DM. What are the criteria for terminating treatment for necrotizing (malignant) otitis externa? Laryngoscope. 2014; 124 (2): 361–2. 44. Fojkar M. Odpornost bakterije Pseudomonas aeruginosa proti izbranim antibiotikom [diplomsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2014. 45. Pulcini C, Mahdyoun P, Cua E, et al. Antibiotic therapy in necrotising external otitis: Case series of 32 patients and review of the literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012; 31 (12): 3287–94. 46. Chen YA, Chan KC, Chen CK, et al. Differential diagnosis and treatments of necrotizing otitis externa: A report of 19 cases. Auris Nasus Larynx. 2011; 38 (6): 666–70. 47. Pichon M, Joly V, Argy N, et al. Aspergillus flavus malignant external otitis in a diabetic patient: Case report and literature review. Infection. 2020; 48 (2): 193–203. 48. Mion M, Bovo R, Marchese-Ragona R, et al. Outcome predictors of treatment effectiveness for fungal malignant external otitis: A systematic review. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2015; 35 (5): 307–13. 49. Fernández-Ruiz M, Ruiz-Ruigómez M, Montojo J. Candida albicans skull base osteomyelitis due to malignant otitis externa: The role of echinocandin therapy associated with surgical debridement. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2020; 38 (2): 89–91. 50. Bowles PF, Perkins V, Schechter E. Fungal malignant otitis externa. BMJ Case Reports. 2017; 2017: bcr2016218420. 51. Peled C, Parra A, El-Saied S, et al. Surgery for necrotizing otitis externa—indications and surgical findings. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020; 277 (5): 1327–34. 52. Phillips JS, Jones SEM. Hyperbaric oxygen as an adjuvant treatment for malignant otitis externa. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013 (5): CD004617. 53. Soudry E, Joshua BZ, Sulkes J, et al. Characteristics and prognosis of malignant external otitis with facial paralysis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 133 (10): 1002–4. Prispelo 9. 3. 2021 380 Nejc Krištofelc, Simon Stopar Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 380 Anamarija Hribar1 Boleča želja po družini V ambulanto prihaja 30-letna bolnica zaradi bolečin v spodnjem predelu trebuha. Gospa nava- ja dalj časa trajajoče bolečine v spodnjem delu trebuha, ki se širijo v hrbet. Že več let ima boleče menstruacije (dismenoreja), občasno pa se bolečina pojavi tudi med spolnimi odnosi (disparevnija) in ob defekaciji. Zadnjo menstruacijo je imela pred desetimi dnevi. Zadnje tri leta ne uporablja kontracepcije, saj si želi zanositi. Pred dvema letoma je bila noseča, vendar je spontano splavila v šestem tednu nosečnosti. Ginekološko so tipni povečani jajčniki. vprašanja 1. Kakšna je vaša delovna diagnoza? 2. Kateri anamnestični podatki in najdbe ob kliničnem pregledu so skladni z vašo delovno diagnozo? 3. Katere so možne diferencialne diagnoze? 4. Kako bi postavili diagnozo bolezni? 5. Kakšna je etiopatogeneza bolezni? 6. Kakšne so možnosti zdravljenja? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 1 Anamarija Hribar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; anamarija.hribar@medrazgl.si 381Med Razgl. 2021; 60 (3): 381–83 • Diagnostični izziv mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 381 Odgovori 1. Endometrioza. Endometrioza je bolezen, za katero je značilno pojavljanje endometrijskega tkiva izven maternice. Takšno tkivo se odziva na hormonske spremembe, zaradi česar prihaja do krvavitev, ki vodijo v vnetni odziv. Ponavljajoče draženje z vnetjem in celje- njem sčasoma vodi v fibrozo in zarastline med sosednjimi organi, kar lahko povzro- ča bolečine in vodi v neplodnost. Tkivo se najpogosteje pojavlja v potrebušnični (peritonealni) votlini, včasih pa tudi v abdominalnih brazgotinah in plevralni votlini. Glede na mesto pojavljanja jo razdelimo v tri oblike. Pri peritonealni endometriozi so žarišča povrhnja in se pojavljajo na peritoneju. Ovarijska endometrioza se pojavlja na jajčnikih v obliki endometriomov, ki so zaradi mase tipni ob ginekološkem pregledu in vidni na transvaginalnem UZ. Tretja oblika je globoka infiltrativna endometrioza, ki vrašča več kot 5 mm globoko v peritonej in zaradi tega povzroča kronično boleči- no. Endometrioza je pogosta bolezen, ki se pojavlja pri 10–15 % žensk v rodnem obdob- ju in pri 20–40 % neplodnih ženk (1). 2. Tipični simptomi, ki se pojavljajo pri endometriozi in so prisotni pri opisani bolnici, so bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečine ob menstruaciji, spolnih odnosih in defe- kaciji, v kombinaciji s predhodno naštetimi simptomi pa tudi neplodnost. Ob klini- čnem pregledu so bili tipni povečani jajčniki. Endometrioza se lahko kaže na različne načine, vendar je v 78,7 % prisotna dismenoreja in v 64,4 % bolečina v spodnjem delu trebuha. Drugi simptomi so redkejši – disparevnija se pojavlja pri 39,4 %, prebavne motnje pri 38,5 %, prebavne bolečine pri 30,8 %, neplodnost pri 30 %, spremembe na jajčnikih pa pri 29,4 % bolnic (2). 3. Glede na simptome, ki se pojavljajo pri določeni bolnici, so pomembne različne dife- rencialne diagnoze. Kadar ima bolnica dismenorejo, je ta lahko primarna (ta je zelo pogosta in se pojavlja pri 50 % žensk v rodnem obdobju) ali sekundarna (ta je lahko poleg endometrioze posledica miomov, adenomioze, Ashermanovega sindroma in pel- vične vnetne bolezni – slednja se lahko kaže tudi kot bolečina v spodnjem delu tre- buha). Takšno simptomatiko imajo tudi zarastline, endometritis, neoplazme, spolna zloraba in druge. Disparevnija je lahko posledica nezadostne navlažitve, infekcije ali mišično-skeletnih bolezni. Anovulacija, nepravilnosti lutealne faze, bolezni in vnetja jajcevodov pa lahko pripeljejo do neplodnosti. Izključiti je treba tudi nekatere bolezni gastrointestinalnega trakta, kot so kronična vnetna črevesna bolezen, zaprtje in bole- zni urinarnega trakta (1). 4. Na endometriozo moramo posumiti pri ženskah (najpogosteje v rodnem obdobju), ki imajo enega ali več izmed simptomov ali znakov: • kronična bolečina v spodnjem delu trebuha, • dismenoreja, ki vpliva na dnevne aktivnosti in kakovost življenja, • bolečina med ali po spolnem odnosu, • gastrointestinalni simptomi, • simptomi urinarnega trakta (posebej prisotnost krvi v urinu ali boleče uriniranje), • neplodnost ob prisotnosti vsaj enega od zgoraj naštetih simptomov. Končno diagnozo je treba potrditi s pomočjo slikovnih preiskav. Kadar gre za prisotnost endometroioze na jajčnikih, nam lahko diagnozo poda že transvaginalni UZ, ki ga lahko 382 Anamarija Hribar Diagnostični izziv mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 382 383Med Razgl. 2021; 60 (3): dopolni MRI, kadar gre za lezije, večje od 5 cm. Kadar kljub nepovednemu UZ in MRI ostaja sum na endometriozo, se lahko diagnostično izvede laparoskopija, ki je hkrati tudi metoda zdravljenja (1, 3). 5. Natančen mehanizem nastanka endometrioze ni poznan. Najširše sprejeta teorija pojas- njuje nastanek z retrogradnim tokom menstrualne tekočine. Med krvavitvijo naj bi celi- ce in menstrualni izločki potovali preko jajcevodov v peritonealno votlino in sprožili nastanek kroničnega vnetja, hkrati pa naj bi se živeče celice začele deliti. Vendar pa je teorija nepopolna, saj je retrogradni tok menstrualne tekočine pogost pojav in ne vodi vedno v endometriozo, zaradi česar na razvoj verjetno pomembno vplivajo tudi genetski in imunološki dejavniki. Druga teorija pojasnjuje nastanek endometrijskih celic z diferenciacijo peritonealnih celic nazaj v njihovo primitivno obliko in nato s pono- vno diferenciacijo v endometrijske celice. Obstaja tudi teorija, ki pojasnjuje, da pride do žilnega in limfatičnega metastaziranja celic (4). 6. Glavna cilja zdravljenja sta zmanjšanje bolečin in izboljšanje plodnosti. Kadar je pogla- vitni cilj zmanjšanje bolečin, je najpogosteje zdravljenje z zdravili. Uporabljajo se neste- roidni antirevmatiki (angl. non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) in hormonska terapija, v prvi vrsti kombinirani oralni kontraceptivi ali progestogeni, kadar upora- ba kombiniranih oralnih kontraceptivov ni možna. Hormonska terapija se predpiše za obdobje šestih mesecev in je ob izboljšanju simptomatike tudi diagnostična. Kadar simp- tomi vztrajajo, lahko terapijo nadomesti danazol ali agonisti gonadoliberina (angl. gona- dotropins releasing hormone, GnRH), vendar se po prenehanju zdravljenja simptomi pogosto hitro povrnejo. Kadar je namen zdravljenja izboljšanje plodnosti, se endometriozo najpogosteje zdravi kirurško, kjer se poleg povrnitve plodnosti pomembno zmanjša- jo bolečine in tudi možnost za ponovitev bolezni. Zdravljenje je laparoskopsko, pri čemer se spremembe odstrani z izrezom ali elektrokoagulacijo. V hujših primerih, kadar žen- ska ne načrtuje več družine in ima močno izraženo simptomatiko, pa je možna tudi histerektomija in obojestranska salpingo-ooforektomija (1, 3, 4). LITERaTURa 1. Mounsey A, Wilgus A, Slawson DC. Diagnosis and management of Endometriosis. American Family Physician [Internet]. 2006 [citirano 2021 Jul 10]; 74 (4): 594–600 Dosegljivo na: https://www.aafp.org/afp/ 2006/0815/p594.html 2. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, et al. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertil steril [Internet]. 2008 [citirano 2021 Jul 10]. Dosegljivo na:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC2939902/ 3. Endometriosis overview [Internet].National Institute for Health and Care Excellence, 2021 [citirano 2021 Jul 10]. Dosegljivo na: https://pathways.nice.org.uk/pathways/endometriosis 4. Tsamantioti E, Mahdy H. Endometriosis. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 [citirano 2021 Jul 10]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK567777/ mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 383 384 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 384 385Med Razgl. 2021; 60 (3): Popravek članka Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena V drugi letošnji številki Medicinskih razgledov smo objavili članek Leban R, Fabjan A, Andoljšek M. Raztrganine ekstenzornega mehanizma kolena. Med Razgl. 2021; 60 (2): 171–186. V pri- spevku sta bili napačno objavljeni slika 1 in slika 2, zato objavljamo ustrezni različici. Avtorjem in bralcem se za napako iskreno opravičujemo. a a b b Slika 1. Metodi določanja višine pogačice na stran- skem posnetku kolena v 30° fleksiji (55−57). Insall- -Salvatijev indeks (levo) primerja dolžino patelar- ne vezi (a) in dolžino pogačice (b). Normalna vred- nost razmerja a/b je 0,8–1,2. Slabost te metode je spremenljivost v oddaljenosti tuberkla golenice od ravni sklepa ter v velikosti spodnjega, nesklepne- ga dela pogačice pri različnih ljudeh. Blackburne- Peelov indeks (desno) primerja razdaljo od sklepne površine golenice do sklepnega dela pogačice (a) z dolžino sklepnega dela pogačice (b). Normalna vrednost razmerja a/b je 0,54–1,06 oz. 0,80–0,95. a d b e c f g h Slika 2. Kirurške tehnike zdra- vljenja raztrganine kvadricep- sove kite (15, 26, 31, 36, 52, 57, 60). a – tunelni kostni šivi skozi pogačico, šivanje po Bunnellu, b – kortikalni gumb, šivanje po Krackowu, c – šivna sidra, šiva- nje po Mason-Allenu, d – oja- čitev z umetno vezjo iz polie- strskih vlaken, e – ojačitev z zvitkom polipropilenske mre- žice, napeljanim skozi kito in vezivo nad pogačico, f – ojači- tev z Bunnellovimi izvlečnimi jeklenimi šivi, g – tehnika oja- čitve kite po Scuderiju (reženj delne debeline iz proksimal- nega konca kite obrnemo preko raztrganine in prišijemo), h – tehnika podaljšave kite po Codivilli (reženj cele debeline iz proksimalnega konca kite razdelimo v dva sloja, povrhnji sloj obrnemo preko raztrgani- ne in prišijemo, globokega pa uporabimo pri plastiki V-Y). mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 385 386 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 386 387Med Razgl. 2021; 60 (3): Di plo man ti medi ci ne Žlak Tim 17. 11. 2020 Friš Eva Lina 2. 3. 2021 Seljak Urška 2. 3. 2021 Šink Mark 14. 4. 2021 Istenič Lea 4. 5. 2021 Lipužič Andrej 5. 5. 2021 Škorc Petra 5. 5. 2021 Plavc Laura 10. 5. 2021 Sluga Ana 20. 5. 2021 Besal Rok 1. 6. 2021 Žagar Nika 1. 6. 2021 Bitenc Marie 2. 6. 2021 Dugar Franja 9. 6. 2021 Pugelj Tjaša 15. 6. 2021 Drobnič Marjeta 16. 6. 2021 Janežič Lea Dora 16. 6. 2021 Jutraž Nika 16. 6. 2021 Tavčar Nada 16. 6. 2021 Bitenc Mojca 18. 6. 2021 Kurinčič Nina 21. 6. 2021 Erdani Danijel 22. 6. 2021 Arkar Ula 23. 6. 2021 Auprih Maša 23. 6. 2021 Berlot Maruša 23. 6. 2021 Čolaković Asja 23. 6. 2021 Kavčič Veronika 23. 6. 2021 Melanič Artur 23. 6. 2021 Puntar Špela 23. 6. 2021 Vraničar Kaja 23. 6. 2021 Žlindra Gašper 23. 6. 2021 Kavčič Sara 24. 6. 2021 Škrget Emanuel Enej 24. 6. 2021 Leskovar Jernej 28. 6. 2021 Skok Žiga 28. 6. 2021 Adamlje Tanja 29. 6. 2021 Ahačič Ema 29. 6. 2021 Marčec Lina Tarja 29. 6. 2021 Meško Jaš 29. 6. 2021 Krepek Mihela 30. 6. 2021 Strajnar Kaja 30. 6. 2021 Babnik Timotej 1. 7. 2021 Demšar Erika 1. 7. 2021 Gortnar Ajda 1. 7. 2021 Kekec Laura 1. 7. 2021 Kostelac Romina 1. 7. 2021 Kramar Jera 1. 7. 2021 Medvešek Eva 1. 7. 2021 Vrevc Eva 1. 7. 2021 Vrevc Neža 1. 7. 2021 Lavrenčič Rok 5. 7. 2021 Tršan Jure 6. 7. 2021 Bratuš Tina 7. 7. 2021 Jerman Nika 7. 7. 2021 Alič Urban 9. 7. 2021 Žbogar Stanislav 9. 7. 2021 Josipović Luka 12. 7. 2021 Ugovšek Sabina 12. 7. 2021 Kunstelj Peter 22. 7. 2021 Mukenauer Rebeka 28. 7. 2021 Gobec Katja 30. 7. 2021 Diplomanti dentalne medicine Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti v Ljubljani od 7. maja 2021 do 4. avgusta 2021 Žle Filip 5. 2. 2021 Grebenc Petra 28. 4. 2021 Kastelic Lara 28. 4. 2021 Potočnik Sandra 14. 5. 2021 Matić David 21. 5. 2021 Mršek Ajda 25. 5. 2021 Kamerički Anja 21. 6. 2021 Dedić Edi 24. 6. 2021 Fojkar Maruša 24. 6. 2021 Flisar Iris 19. 7. 2021 Ilev Zlatko 19. 7. 2021 Predovnik Miha 19. 7. 2021 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 387 388 Diplomanti Medicinske fakultete Univerze v Mariboru Cugmaš Maša 7. 7. 2021 Hafner Eva 7. 7. 2021 Koščak Jan 7. 7. 2021 Lamanovska Biljana 7. 7. 2021 Meško Doroteja 7. 7. 2021 Delopst Vid 8. 7. 2021 Forjan Alen 8. 7. 2021 Marhold Teja 8. 7. 2021 Pernat Miha 8. 7. 2021 Pokeržnik Janja 8. 7. 2021 Tumpej Tina 9. 7. 2021 Varda Luka 9. 7. 2021 Piatkov Nikola 12. 7. 2021 Dolšek Lucija 13. 7. 2021 Dovečar Maruša 16. 7. 2021 Gjuras Estera 16. 7. 2021 Podlesnik Peršak Ivan 19. 7. 2021 Gomboc Laura 21. 7. 2021 Bartol Mirjam 22. 7. 2021 Jerele Erika 22. 7. 2021 Bogovič Jan 23. 7. 2021 Ilar Jasmina 23. 7. 2021 Mikša Nastja 27. 7. 2021 Jarc Primož 2. 8. 2021 Ferčec Barbara 7. 5. 2021 Spasojević Aleksandra 18. 5. 2021 But Jana 25. 5. 2021 Sečkar Lea 1. 6. 2021 Novak Kamila Marta 2. 6. 2021 Poredoš Eva 2. 6. 2021 Martinčič Maruša 2. 6. 2021 Medved Špela 10. 6. 2021 Ulbl Janina 15. 6. 2021 Unger Sabina 15. 6. 2021 Kralj Amanda 17. 6. 2021 Lukan Manja 17. 6. 2021 Vlahovič Aljoša 17. 6. 2021 Makoter Karla 21. 6. 2021 Strmšek Sanja 22. 6. 2021 Turk Maja 22. 6. 2021 Šumiga Žan 23. 6. 2021 Zdovc Miha 23. 6. 2021 Capl Simona 30. 6. 2021 Razboršek Luka 1. 7. 2021 Rožanc Kristina 1. 7. 2021 Prusnik Katarina 2. 7. 2021 Vinter Blaž 2. 7. 2021 Pavlič Marcel 6. 7. 2021 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 388 389Med Razgl. 2021; 60 (3): Navodila avtorjem Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 389 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 390 Navodila avtorjem prispevkov mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 390 ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 391Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 391 trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 392 Navodila avtorjem prispevkov mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 392 Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 393Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 393 se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 394 Navodila avtorjem prispevkov mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 394 Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- 395Med Razgl. 2021; 60 (3): ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods Guidelines for authors mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 395 the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 396 Guidelines for authors mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 396 stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 397Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 397 in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 398 Guidelines for authors mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 398 of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 399Med Razgl. 2021; 60 (3): mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 399 and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 400 Guidelines for authors mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 400 401 mr21_3_Mr10_2.qxd 20.9.2021 8:06 Page 401 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija pOR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA uREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI uREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša uRED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner pRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Gaja Markovič pODpORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.500 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COpYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia pOR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič pRODuCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTp SYNCOMP d. o. o. pRINTING pRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Gaja Markovič SuppORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,500 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COpYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr21_3-naslov_naslov.qxd 20.9.2021 8:18 Page 2 LETNIK 60 šTEvILKA 3 SEpTEMbER 2021 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 60 š TEv ILK A 3 S Ep TEM b ER 20 21 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 285 Frequency of Rubber Dam Use Among Slovenian Dentists – Tomi Samec 293 Structural Brain Network Analysis and Clinical Use – Alja Kavčič, Katarina Šurlan Popović, Aneta Soltirovska Šalomon 303 A Modern Approach to the Management of Patients with Early Uterine Cancer – Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo 311 Chylous Ascites – A Case Report – Brina Šket, Željka Večerić-Haler 319 Intraventricular Hemorrhage and Periventricular Leukomalacia in Preterm Infants – Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek 335 Health Effects of a Vegan Diet and a Critical Analysis of Research – Ana Benkovič, Maja Casar, Nada Rotovnik Kozjek 345 Surgical Approach to the Management of Brachial Plexus Injuries in Adults – Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj 361 Intrapancreatic Accessory Spleen – A Case Report – Luka Pušnik, Domen Plut 371 Necrotizing External Otitis – Nejc Krištofelc, Simon Stopar 381 Diagnostic Challenge 385 Correction Notice 387 List of Graduated Students 395 Guidelines for Authors 285 Pogostost uporabe gumijaste opne med slovenskimi zobozdravniki – Tomi Samec 293 Analiza strukturnih možganskih omrežij in uporabnost pri kliničnem delu – Alja Kavčič, Katarina Šurlan Popović, Aneta Soltirovska Šalomon 303 Sodobni pristop k obravnavi bolnic z zgodnjim rakom materničnega telesa – Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo 311 Hilozni ascites – klinični primer – Brina Šket, Željka Večerić-Haler 319 Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna levkomalacija zaradi nedonošenosti – Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek 335 Učinki veganskega načina prehranjevanja na zdravje s kritično analizo raziskave – Ana Benkovič, Maja Casar, Nada Rotovnik Kozjek 345 Kirurški pristop k zdravljenju poškodb brahialnega pleteža pri odraslih – Klemen Lovšin, Oskar Pavel Grilc, Andrej Lapoša, Klemen Rogelj 361 Intrapankreatična dodatna vranica – prikaz primera – Luka Pušnik, Domen Plut 371 Nekrozantno vnetje zunanjega sluhovoda – Nejc Krištofelc, Simon Stopar 381 Diagnostični izziv 385 Popravek 387 Seznam diplomantov 389 Navodila avtorjem 395 Guidelines for Authors mr21_3-naslov_naslov.qxd 20.9.2021 8:18 Page 1