KATEDRA ZA ONKOLOGIJO DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE -2022- OBRAVNAVA NEŽELENIH UČINKOV SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE -2022- Obravnava neželenih učinkov sistemskega zdravljenja Strokovni odbor: doc. dr. Erika Matos, dr.med. doc. dr. Cvetka Grašič-Kuhar, dr.med. izr. pro. dr. Boštjan Šeruga, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. Organizacijski odbor: doc. dr. Erika Matos, dr.med. doc. dr. Cvetka Grašič-Kuhar, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Urednik zbornika: Marko Boc, dr.med. doc. dr. Erika Matos, dr.med. doc. dr. Tanja Mesti, dr.med. Recenzija: doc. dr. Cvetka Grašič-Kuhar, dr.med. doc. dr. Martina Reberšek, dr.med. Organizator: Izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistično onkologijo Sekcija za internistično onkologijo Katedra za onkologijo Katedra za onkologijo Kraj in leto izida: Ljubljana, 2023 Zborniki šol in ostale publikacije s strokovnih dogodkov so dosegljivi na spletnih straneh OI: www.onko-i.si/publikacije-strokovnih-dogodkov-oi Kataložni zapis o publikaciji (CIP) so pripravili v Narodni in univerzitetni knjižnici v Ljubljani COBISS.SI-ID 136361219 ISBN 978-961-7029-57-4 (PDF) PROGRAM SREČANJA Četrtek, 17.11.2022 13.00 – 13.05 Prijava udeležencev 13.05 – 13.25 Satelitno predavanje (SwixxPharma) Moderator: doc. dr. Erika Matos, dr.med. 13.30 – 14.30 Neželjeni učinki sistemskega zdravljenja raka doc. dr. Cvetka Grašič-Kuhar, dr.med., doc. dr. Erik Škof, dr.med., Nina Privšek. dr.med., Klara Grad, dr.med. • Akutni/subakutni/pozni • “Adverse” in “Side Effects” • Poročanje neželjenih učinkov zdravljenja v vsakodnevni klinični praksi in v kl. raziskavah (CTC AE) • Bolnikova ocean neželenih učinkov zdravljenja (PROs) • Zbiranje in poročanje neželenih učinkov zdravljenja 14.30 – 15.15 Metabolna urgentna stanja prof. dr. Barbara Jezeršek-Novaković, dr.med., dr. Tanja Južnič, dr.med., Tina Zupančič, dr.med., Anja Žižek, dr.med., Matej Panjan, dr.med. • Sindrom tumorske lize • Hiperkalcemija 15.15 – 15.30 Odmor Moderator: doc. dr. Cvetka Grašič-Kuhar, dr.med. 15.30 – 16.15 Kardiovaskularna toksičnost mag. Mojca Unk, dr.med., Marko Boc, dr.med., Alja Drobnič, dr.med., Rozala Arko, dr.med., Ana Sophie Terglav, dr.med. • Klasične kemoterapije/citostatikov • Tarčnih zdravil • Imunoterapije 16.15 – 17.00 Pljučna toksičnost Domen Ribnikar, dr.med., Dimitar Stefanovski, dr.med., Daša Bosilj, dr.med. • Klasične kemoterapije/citostatikov • Tarčnih zdravil • Imunoterapije 17.00 – 17.45 Toksičnost sistemskega zdravljenja v vsakodnevni praksi v primerjavi s poročili kliničnih raziskav (“Efficacy-effectiveness gap”) izr. prof. dr. Boštjan Šeruga, dr.med. 17.45 – 18.15 Vpliv toksičnosti zdravljenja na izračun ESMO-MCBS doc. dr. Erika Matos, dr.med., Kaja Cankar, dr.med., Lina Tarja Marčec, dr.med. 18.15 – 18.35 Satelitno predavanje (Astra Zeneca) 18.35 – 18.40 Zaključek prvega dne Petek, 18.11.2022 09.00 – 09.20 Satelitno predavanje (Amgen) Moderator: doc. dr. Erika Matos, dr.med. 09.20 – 10.00 Obravnava hematotoksičnosti sistemskega zdravljenja raka Tanja Ovčariček, dr.med., Neža Režun, dr.med., Tina Pavlin, dr.med. • Anemija • Nevtropenija • Trombocitopenija 10.00 – 10.30 Obravnava GIT zapletov sistemskega zdravljenja raka prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med., Lucija Bogdan, dr.med., Katja Leskovšek, dr.med., Ana Erman, dr.med. • Slabost • Bruhanje • Zaprtje 10.30 – 11.15 Nevrološki zapleti sistemskega zdravljenja raka doc. dr. Breda Škrbinc, dr.med., Aljoša Andlovic, dr.med., mag. Tanja Roš-Opaškar, dr.med., Dijana Babić, dr.med., Karla Berlec, dr.med., Katja Dejanović, dr.med., Nadja Novak-Bošnjak, dr.med. • Periferna nevropatija • Drugi nevrološki zapleti 11.15 – 11.30 Odmor 11.30 – 12.15 Endokrinološki zapleti sistemskega zdravljenja raka dr. Simona Borštnar, dr.med., Luka Dobovišek, dr.med. • Vpliv na ščitnico • Vpliv na nadledvično žlezo • Vpliv na hipofizo • Vpliv na spolne žleze 12.15 – 13.00 Kožna toksičnost sistemskega zdravljenja raka doc. dr. Tanja Mesti, dr.med., Mićo Božić, dr.med., Blaž Tomič, dr.med. • Alopecija • Sindrom roka noga in drugi zapleti sistemskega zdravljenja s klasično kemoterapijo in s tarčnimi zdravili • Kožna toksičnost imunoterapije 13.00 – 13.30 Predekspozicijska profilaksa proti bolezni COVID-19 pri onkoloških bolnikih prof. dr. Janez Tomažič, dr.med. 13.30 – 14.15 Odmor 14.15 – 15.00 Obravnava utrudljivosti kot posledice raka in zdravljenja raka doc. dr. Martina Reberšek, dr.med., dr. Maja Ebert-Moltara, dr.med., Ela Markočič, dr.med., Mirjana Amon, dr.med. 15.00 – 15.20 Satelitno predavanje (Takeda) 15.20 – 15.30 Zaključek Dnevov internistične onkologije 2022 AVTORJI: (po abecednem vrstnem redu) Alja Drobnič, dr.med., specializantka internistične onkologije Aljoša Andlovic, dr.med., specialist nevrologije Ana Erman, dr.med., specializantka internistične onkologije Ana Sophie Terglav, dr.med., specializantka internistične onkologije prof. dr. Barbara Jezeršek-Novaković, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Blaž Tomič, dr.med., specializant internistične onkologije dr. Breda Škrbinc, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije izr. prof. dr. Boštjan Šeruga, dr.med., specialist internistične onkologije doc. dr. Cvetka Grašič-Kuhar, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Daša Bosilj, dr.med., specializantka internistične onkologije Dimitar Stefanovski, dr.med., specializant internistične onkologije Domen Ribnikar, dr.med., specialist internistične onkologije Ela Markočič-Rojc, dr.med., specializantka internistične onkologije Ema Grašič, študentka medicine doc. dr Erik Škof, dr.med., specialist interne medicine in internistične onkologije doc. dr. Erika Matos, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Kaja Cankar, dr.med., specializantka internistične onkologije Karla Berlec, dr.med., specializantka internistične onkologije Katja Dejanović, dr.med., specializantka internistične onkologije Katja Leskovšek, dr.med., specializantka internistične onkologije Klara Grad, dr.med., specializantka internistične onkologije Lina Tarja Marčec, dr.med., zdravnica sekundarijka Lucija Bogdan, dr.med., specializantka internistične onkologije dr, Maja Ebert-Moltara, dr.med., specialistka internistične onkologije Marjetka Sraka, študentka medicine Marko Boc, dr.med., specialist internistične onkologije doc. dr. Martina Reberšek, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije Matej Panjan, dr.med., specializant internistične onkologije izr. prof. dr. Matjaž Kukar, univ. dipl. inž. računalništva in informatike Mirjana Amon, dr.med., specializantka internistične onkologije dr, Mićo Božić, dr.med., specilaizant internistične onkologije mag. Mojca Unk, dr.med., specialistka internistične onkologije Nadja Novak-Bošnjak, dr.med., specializantka nevrologije Neža Režun, dr.med., specializantka internistične onkologije Nina Privšek, dr.med., specializantka internistične onkologije Rozala Arko, dr.med., specializantka internistične onkologije dr. Simona Borštnar, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije dr. Tanja Južnič, dr.med., specialistka interne medicine in internistične onkologije doc. dr. Tanja Mesti, dr.med., specialistka internistične onkologije Tanja Ovčariček, dr.med., specialistka internistične onkologije mag. Tanja Roš-Opaškar, dr.med., specialistka nevrologije Timotej Kovač, univ. dipl. inž. računalništva in informatike Tina Pavlin, dr.med., specializantka internistične onkologije Tina Zupančič, dr.med., specializantka internistične onkologije KAZALO Grašič Kuhar C.: Bolnikova ocean neželenih učinkov zdravljenja 9 Privšek N., Zupančič T., Grašič E., Sraka M., Grad K., Kovač T., Kukar M., Grašič Kuhar C.: Poročanje o neželenih učinkih med zdravljenjem s kemoterapijo: analiza raziskave Onkoved 12 Škof E.: Neželeni učinki sistemskega zdravljenja raka 18 Panjan M., Jezeršek Novaković B.: Sindrom tumorskega razpada 21 Zupančič T., Južnič Šetina T.: Hiperkalcemija 27 Drobnič A., Boc M., Unk M.: Kardiotoksičnost povzročena s kemoterapijo 30 Arko R., Boc M., Unk M.: Kardiotoksičnost povzročena z zaviralci imunskih nadzornih točk 36 Terglav A.S., Boc M., Unk M.: Kardiotoksičnost pri tarčnem zdravljenju 40 Bosilj D., Stefanovski D., Ribnikar D.: Pljučna toksičnost pri sistemskem zdravljenju raka 44 Šeruga B.: Vrzel v učinkovitosti in toksičnosti v kontroliranih in vsakodnevnih okoliščinah 47 Cankar K., Marčec L.T., Matos E.: Vpliv toksičnosti zdravljenja na izračun ESMO-MCBS 50 Režun N., Ovčariček T.: Anemija pri bolnikih z rakom 54 Pavlin T., Ovčariček T.: Febrilna nevtropenija 58 Erman A., Ocvirk J.: Obravnava gastrointestinalnih zapletov sistemskega zdravljenja raka: driska 62 Bogdan L., Ocvirk J.: Obravnava gastrointestinalnih zapletov sistemskega zdravljenja raka: slabost in bruhanje 65 Leskovšek K., Ocvirk J.: Obravnava gastrointestinalnih zapletov sistemskega zdravljenja raka: zaprtje 70 Dejanović K., Andlovic A., Škrbinc B.: S kemoterapijo povzročena periferna polinevropatija (CIPN) 74 Babić D., Berlec K., Andlovic A., Škrbinc B.: S kemoterapijo in tarčnimi zdravili povzročeni zapleti centralnega živčevja 77 Novak Bošnjak N., Andlovic A., Roš Opaškar T.: Nevrološki zapleti zdravljenja z zaviralci imunskih nadzornih točk 83 Dobovišek L., Borštnar S.: Endokrinološki zapleti sistemskega zdravljenja raka 87 Tomič B., Mesti T.: Kožna toksičnost sistemskega zdravljenja raka 93 Božić M., Mesti T.: Kožna toksičnosti sistemskega zdravljenja raka – prikaz dveh kliničnih primerov 98 Markočič Rojc E., Ebert Moltara M.: Obravnava utrudljivosti kot posledice raka in zdravljenja raka 102 Amon M., Reberšek M.: Obravnava utrudljivosti kot posledice raka in zdravljenja raka – klinični primer 106 Bolnikova ocena neželenih učinkov zdravljenja Patient reported outcomes of treatment side effects doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Bolnikova ocena izida (angl. patient reported outcome - PRO) pomeni katerokoli oceno bolnikovega zdravja, ki pride neposredno od bolnika brez vmesnega posrednika. PRO v zadnjem desetletju pridobiva na pomenu. Poleg ‘’zdravljenja usmerjenega na tumor’’ se vedno bolj uveljavlja princip ‘’zdravljenja usmerjenega na bolnika’’. Zaradi tega so se izoblikovali različni instrumenti, s katerimi zajemamo bolnikovo poročanje zdravja in neželenih učinkov zdravljenja. Najbolj uveljavljeni so validirani vprašalniki, ki jih bolnik izpolnjuje v papirni ali elektronski obliki. Drugi načini, ki se uveljavljajo, pa so poročanje PRO (izbranih simptomov) preko tablice ali pametnih telefonov. Študije kažejo, da ustrezna obravnava PRO, poročanih sprotno med zdravljenjem, prispeva k izboljšanju kakovosti življenja bolnikov, bolnikom daje občutek varnosti, zmanjša število obiskov urgenc in število hospitalizacij, pri metastatskem raku lahko celo podaljša preživetje. Ključne besede: bolnikova ocena izida, kakovost življenja, simptomi, vprašalniki o kakovosti življenja Abstract Patient reported outcome (PRO) means any assessment of the patient's health that comes directly from the patient without an intermediary. PRO has been gaining in importance in the last decade. In addition to "tumor-oriented treatment", the principle of "patient-oriented treatment" is gaining ground. For this reason, various instruments have been developed to capture the patient's reporting of health and adverse effects of treatment. The most established are validated questionnaires, which the patient fills out in paper or electronic form. Other methods that are gaining ground are reporting PROs (selected symptoms) via tablets or smartphones. Studies show that proper treatment of PROs reported during treatment contributes to improving patients' quality of life, gives patients a sense of security, reduces the number of emergency room visits and hospitalizations, and can even prolong survival in metastatic cancer. Keywords: patient assessment of outcome, quality of life, symptoms, quality of life questionnaires 1. Uvod Pri zdravljenju raka je doslej veljal princip ‘’na tumor usmerjenega zdravljenja’’. Cilj je bil ozdravitev tumorja ali podaljšanje preživetja s tumorjem. V zadnjem času se uveljavlja nov princip, t.i. ‘’na bolnika usmerjeno zdravljenje’’. Pri tem se upošteva bolnikov vidik dojemanja bolezni in zdravljenja. 2. Bolnikova ocena izida Bolnikova ocena izida (angl. patient reported outcome - PRO) pomeni katerokoli oceno bolnikovega zdravja, ki pride neposredno od bolnika, torej brez interpretacije njegovega odgovora s strani zdravnika ali posrednika. PRO je bolnikov vidik o koristih in škodi zdravljenja, torej kakovosti življenja, in predstavlja najpomembnejši izid zanj in za njegovo družino. 3. Kazalci bolnikove ocene izida Za prikaz bolnikovih ocen izida imamo na voljo različne kazalce (angl. patient reported outcome measures: PROMs), npr. validirane vprašalnike, s katerimi lahko primerjamo bolnikovo kakovost življenja pred, med in po zdravljenju in med različnimi režimi zdravljenja. Ti vprašalniki se redno uporabljajo v kliničnih raziskavah, ponekod pa tudi v rutinski obravnavi bolnikov. Evropska organizacija za raziskovanje 9 in zdravljenje raka (European Organisation for Research and Treatment of Cancer: EORTC) je razvila naslednje vrste validiranih vprašalnikov: jedrni vprašalnik C30 (sestavljen iz 30 vprašanj na 4-stopenjski lestvici), ki je primeren za vse bolnike z rakom in modularne vprašalnike (ki se lahko uporabijo kot dodatno orodje pri določeni vrsti raka (npr. vprašalnik BR23 pri raku dojk ali HN35 pri raku glave in vratu). Modularni vprašalniki se ne smejo uporabljati samostojno, ampak vedno v kombinaciji z vprašalnikom C30. Poleg tega so na voljo (in v razvoju) še samostojni vprašalniki (o komunikaciji, zadovoljstvu z zdravljenjem…), ki se lahko uporabljajo samostojno brez uporabe C30. EORTC vprašalnik C30 obravnava 5 funkcijskih skal (fizično, psihično, čustveno in kognitivno funkcioniranje ter funkcioniranje v vlogi), 8 simptomov (splošna utrujenost, slabost/bruhanje, bolečina, težko dihanje, nespečnost, izguba apetita, zaprtost, driska), finančne težave ter globalno kakovost življenja. Na ameriškem področju uporabljajo vprašalnike FACT (Functional Assesment of Cancer Therapy), ki so prav tako splošni za vse rake (FACT- G; G: angl. general (splošen)) in modularni (npr. FACT-B; B. angl. breast (za rak dojk)). 4. Klinično pomembna sprememba kakovosti življenja Kot klinično pomembna razlika v kakovosti življenja pri EORTC vprašalnikih se šteje le tista srednja sprememba v funkcijskih skalah, globalni kakovosti ali simptomih, ki doseže vsaj 10 točk. 5. Vloga spremljanja kakovosti življenja pri bolnikih v rutinski obravnavi Basch s sodelavci je ugotovil, da tedensko spremljanje simptomov in poročanje zdravstvenemu timu preko tablice prispeva k izboljšani kakovosti življenja po 6 mesecih, zmanjšanju obiskov na urgencah, zmanjšanju števila hospitalizacij ter podaljšanju celokupnega preživetja glede na skupino, ki ima običajno oskrbo. 6. Prednosti in dileme pri implementaciji PRO v rutinsko klinično prakso Bolniki in zdravniki so pri uveljavljanju in spremljanja PRO v rutinski praksi pogosto na različnih bregovih. Medtem ko bolniki načeloma želijo sodelovati pri sporočanju simptomov, saj se ob tem počutijo bolj varne, se sprejemanje pri zdravnikih uveljavlja počasneje. To je po eni strani razumljivo, saj to za zdravnike predstavlja dodatno obremenitev in tudi odgovornost, vendar pa z ustreznimi grafičnimi poročili, implementaciji PRO podatkov v dokumentacijo bolnikov in preko vpliva na zmanjšanje urgentnih zapletov in izboljšanje kakovosti življenja lahko ta argument sčasoma prevlada. 7. Zaključki Bolnikova ocena izida bolezni je pomembna, saj odraža bolnikovo občutenje bolezni med zdravljenjem. Ker prispeva k boljši kvaliteti življenja bolnikov, manj obiskom urgenc, manj hospitalizacij in celo k izboljšanju preživetja pri nekaterih vrstah metastskega raka, je potrebno graditi na izboljšanju infrastrukture in kadrov, ki bodo ustrezno obravnavala in se odzivala na sporočila bolnikov. Potrebno pa bo še precej naporov, da bo to postalo del rutinske prakse. Literatura • Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims | FDA; dostopano 19. 11. 2022 • Questionnaires - EORTC - Quality of Life : EORTC – Quality of Life; dostopano 19. 11. 2022 • FACT-G (facit.org); dostopano 19. 11. 2022 • Basch E, Deal AM, Kris MG, Scher HI, Hudis CA, Sabbatini P et al. Symptom Monitoring With Patient- Reported Outcomes During Routine Cancer Treatment: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2016;34(6):557-65. 10 • Kiderlen TR, Schnack A, de Wit M. Essential barriers and considerations for the implementation of electronic patient-reported outcome (ePRO) measures in oncological practice: contextualizing the results of a feasibility study with existing literature. Z Gesundh Wiss. 2022; 8:1-18. 11 Poročanje o neželenih učinkih med zdravljenjem s kemoterapijo: analiza raziskave Onkoved Reporting of side effects during chemotherapy treatment: analysis of Onkoved study Nina Privšek, dr.med.1,6, Tina Zupančič, dr.med.2,4, Ema Grašič4, Marjetka Sraka4, Klara Grad, dr.med.2,4, Timotej Kovač, univ. dipl. inž. rač. in inf.4,5, izr. prof. dr. Matjaž Kukar, univ. dipl. inž. rač. in inf.4,5, doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr.med.2,4 1Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za onkologijo, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 2Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, 1000 Ljubljana 3Splošna bolnišnica dr. Franca Derganca Nova Gorica, Ulčica padlih borcev 15A, 5290 Šempeter pri gorici 4Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 5Fakulteta za računalništvo in informatiko, Univerza v Ljubljani, Večna pot 113, 1000 Ljubljana 6Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor Izvleček Zdravljenje s kemoterapijo je povezano s številnimi stranskimi učinki, ki so večinoma blagi in prehodne narave. Objektiviziramo jih glede na 5. izdajo skupnih terminoloških kriterijev za neželene učinke (angl. Common terminology criteria for adverse events; CTCAE). V zadnjih letih so v klinično uporabo vstopile tudi lestvice za bolnikovo poročanje neželenih učinkov (npr. PRO-CTCAE; angl. Patient reported outcome- Common terminology criteria for adverse events). Raziskave, ki so do sedaj primerjale zdravnikova in bolnikova poročila o stranskih učinkih, so ugotovile, da zdravniki poročajo statistično značilno manj simptomov in nižje graduse kot bolniki. Nadalje je bilo ugotovljeno tudi, da tesnejši nadzor nad stranskimi učinki privede do hitrejše razrešitve težjih oblik le-teh. V pričujočem prispevku predstavljamo rezultate raziskave, ki smo jo izvedli na Onkološkem inštitutu Ljubljana za oceno stopnje pojavnosti ter razlik v beleženju stranskih učinkov s strani zdravnikov in bolnikov. V sklopu raziskave smo ocenjevali tudi kakovost življenja med zdravljenjem s kemoterapijo in doprinos uporabe mobilne aplikacije k učinkovitejšem obvladovanju stranskih učinkov v vsakdanji klinični praksi. Ključne besede: stranski učinki, bolnikova poročila stranskih učinkov (PRO), kemoterapevtsko zdravljenje, kakovost življenja, mobilna aplikacija Abstract Chemotherapy treatment is associated with many side effects, most of which are mild and transient in nature. We objectify them according to the 5th edition of the common terminology criteria for adverse events (CTCAE). In recent years, scales for patient reporting of adverse events have also entered clinical use (e.g. PRO-CTCAE; Patient reported outcome - Common terminology criteria for adverse events). Research to date comparing physician and patient reports of side effects has found that physicians report statistically significantly fewer symptoms and lower grades than patients. Furthermore, it was also established that closer control over side effects leads to faster resolution of more severe forms of them. In this paper, we present the results of the research we conducted at the Ljubljana Oncology Institute to assess the incidence rate and differences in the recording of side effects by doctors and patients. As part of the research, we also evaluated the quality of life during chemotherapy treatment and the contribution of using a mobile application to more effective management of side effects in everyday clinical practice. Keywords: side effects, patient reports of side effects (PROs), chemotherapy treatment, quality of life, mobile application 1. Uvod Zdravljenje s kemoterapijo neobhodno povzroča stranske učinke. Večino jih znamo predviditi in ustrezno omiliti. Njihovo intenziteto objektiviziramo glede na aktualno 5. izdajo skupnih terminoloških kriterijev za neželene učinke (angl. Common terminology criteria for adverse events; CTCAE v.5). V zadnjih letih, ko je medicina v ospredje postavila bolnika, je bila dodatno razvita še verzija za bolnikovo poročanje o jakosti stranskih učinkov (angl. Patient reported outcome- Common terminology criteria for adverse events; PRO- CTCAE). V pričujočem prispevku bomo predstavili rezultate študije, ki smo jo opravili na Onkološkem inštitutu Ljubljana z namenom opredelitve pojavnosti in jakosti simptomov tekom zdravljenja s KT ter 12 ocene razlik o njihovem poročanju med bolnicami in zdravniki. Dodatno smo v raziskavi poskušali oceniti tudi doprinos uporabe mobilne aplikacije pri obvladovanju simptomov ter s tem zmanjšanju uporabe zdravstvenih storitev. 2. Metode Na Onkološkem inštitutu Ljubljana smo od januarja 2021 do avgusta 2022 izvedli prospektivno raziskavo, v katero smo vključili 61 bolnikov in bolnic, zdravljenih s kemoterapijo (KT) zaradi solidnega raka, ki so imeli pametni telefon z Android platformo. Po predhodni razlagi smo jim na telefon naložili brezplačno mobilno aplikacijo Onkoved, preko katere so dnevno beležili pojavnost in jakost simptomov ob zdravljenju s KT. Aplikacija je ponujala možnost izbire med 81 različnimi simptomi v bazi PRO-CTCAE, ter glede na zabeleženo stopnjo izraženosti simptoma nudila ustrezna navodila za ukrepanje. Tedensko so bolniki in bolnice poročali še eventuelno potrebo po dodatni zdravstveni storitvi (posvet z zdravnikom preko telefona, e-pošte, obisk zdravnika, hospitalizacija). V času raziskave so tudi trikrat izpolnjevali vprašalnike za oceno kakovosti življenja (EORTC QLQ C30, EORTC QLQ BR23, termometer stiske, GAD-2 in PHQ-2) in sicer pred pričetkom zdravljenja s KT, po treh mesecih zdravljenja in po 6 mesecih zdravljenja. Pri isti skupini bolnikov smo nato iz zdravstvene dokumentacije izpisali zdravnikovo poročilo o vrsti in jakosti simptomov ter njegovo oceno primerjali z bolnikovo. Deskriptivno analizo smo opravili v Excel in SPSS programu, pri primerjavi poročanih simptomov med zdravnikom in bolnikom pa smo uporabili Studentov t test. Vrednost p < 0,05 smo šteli kot statistično pomembno. 3. Rezultati Od vključenih 61 bolnikov in bolnic jih 12 ni poslalo izpolnjenih že začetnih vprašalnikov in niso beležili simptomov ob zdravljenju, zaradi česar smo jih iz analize izključili. Naknadno smo iz analize izključili še enega bolnika z rakom glave in vratu zaradi sočasnega zdravljenja s kemoradioterapijo in dve bolnici z rakom dojk zaradi velikega bremena metastatske bolezni. V končno analizo smo tako vključili 46 bolnic, ki so vse prejemale KT zaradi zgodnjega raka dojk. Mediana starost bolnic je bila 54 (razpon 35–69) let. Zajeti so bili vsi trije podtipi raka - luminalni A/B (61%), HER2-pozitiven (28%) in trojno negativen (11%). Večina bolnic je prejela v sosledju antracikline in taksane (65%) ali samo taksane (24%). 61% bolnic je prejemalo adjuvantno KT, 39% neoadjuvantno KT. Bolnice so celokupno poročale o 75 različnih simptomih. Povprečno je vsaka bolnica tekom zdravljenja občutila 24 različnih simptomov, ki so bili večinoma blagi (67%), v 30% pa zmerni oz. v 3% hudi. Zdravniki smo v času ambulantne obravnave zabeležili 49 različnih simptomov, povprečno 8 simptomov pri vsaki bolnici. Le- te smo v višjem deležu opredelili kot blage (80%), v 17% kot zmerne in v 3% kot hude (slika 1). Tako število kot jakost simptomov v poročilih bolnic in zdravnikov sta se statistično značilno razlikovala (p<0,001). Slika 1: Primerjava poročila o številu in jakosti simptomov med bolnicami (vir: Onkoved aplikacija) in zdravnikom (vir: zdravstvena dokumentacija: WebDoctor-WD) 13 Nabor desetih najpogosteje poročanih simptomov se med bolnicami in zdravniki razlikuje (tabela 1). Oboji smo kot najpogostejši simptom opredelili utrujenost, poročila se skladajo tudi pri izpadanju las in razjedah ustne sluznice, glede drugih stranskih učinkov pa se naše ocene razlikujejo (slika 2). Bolnice Zdravniki Najpogostejši simptomi delež (%) Najpogostejši simptomi delež (%) utrujenost 87 utrujenost 63 nespečnost 85 bolečine v mišicah 46 suha usta 76 slabost / siljenje na bruhanje 43 razjede ustne sluznice 70 razjede ustne sluznice 41 mialgije 70 izpadanje las 41 artralgije 67 periferna polinevropatija 39 glavobol 67 Driska 32 sprememba okusa 67 Zaprtje 30 alopecija 67 nespečnost 28 driska 65 bolečine v sklepih 28 Tabela 1: Predstavitev desetih najpogosteje poročanih simptomov s strani bolnic in zdravnikov Slika 2: Prikaz desetih najpogostejših stranskih učinkov med zdravljenjem s kemoterapijo: za vsak simptom je prikazana ocena bolnice (Onkoved) in ocena zdravnika (WebDoctor-WD) 14 Bolnice so simptome beležile v povprečju 115 dni (razpon 18- 205 dni). Glede na poročila so bile 42% časa zdravljenja brez neželenih učinkov. Najdlje so poročale utrujenost (22% časa zdravljenja), suha usta (17% časa zdravljenja), spremembo okusa in vonja (12% časa zdravljenja) ter nespečnost (10% časa zdravljenja) (slika 3). 50 40 30 20 10 0 -10 Slika 3: Prikaz trajanja stranskih učinkov kemoterapevtskega zdravljenja (delež časa zdravljenja) Med celotnim trajanjem zdravljenja s KT so bolnice poročale tudi uporabo dodatnih storitev. Prikazujemo podatke za prvih 10 tednov zdravljenja (slika 4). Najpogosteje so obiskale osebnega zdravnika, nekoliko redkeje so za nasvet kontaktirale nas preko telefona ali elektronske pošte, v 10 primerih pa je bila potrebna hospitalizacija. Slika 4: Prikaz koriščenja dodatnih medicinskih storitev med kemoterapevtskih zdravljenjem Analiza kakovosti življenja je pokazala, da zdravljenje s KT po 3. mesecih statistično značilno in klinično pomembno zniža fizično funkcioniranje (iz 89 na 77 točk) in socialno funkcioniranje (iz 78 na 68 točk), kognitivno funkcioniranje pa je statistično značilno že znižano, vendar klinično še nepomembno, ker razlika ne dosega 10 točk (iz 87 na 79 točk; p=0,03). Emocionalno funkcioniranje, funkcioniranje v vlogi in globalna kvaliteta življenja so bili v prvih treh mesecih sistemske terapije ohranjeni (slika 5). Podatki za kakovost življenja po 6. mesecih so še nepopolni, ker so bolnice še na zdravljenju, zato jih ne komentiramo. Slika 5: Prikaz spremembe v funkcioniranju bolnic med kemoterapijo Analiza simptomov med KT pokaže, da se po treh mesecih zdravljenja klinično in statistično pomembno poveča utrujenost (iz 24 na 40 točk; p = 0,03), zniža samopodoba telesa (iz 84 na 73 točk; p= 0,001), stranski učinki sistemskega zdravljenja narastejo (iz 15 točk pred KT na 34 točk po 3. mesecih; p= 0,02), znižajo 15 pa se tudi simptomi s strani dojk (iz 22 na 12 točk, p=0,01) in simptomi roke (iz 19 na 12 točk; p=0,03), slednji klinično neznačilno (slika 6). S presejalnimi vprašalniki med celotnim zdravljenjem nismo zaznali povečane anksiozne (GAD-2) in depresivne (PHQ-2) motnje (slika 7). Slika 6: Prikaz spreminjanja simptomov tekom zdravljenja Slika 7: Prikaz presejalnih vprašalnikov za oceno anksioznosti in depresije 4. Razprava Naša raziskava kaže, da bolnice poročajo statistično značilno več simptomov in višje graduse simptoma, kot jih zabeleži zdravnik, kar se sklada z ugotovitvami, ki jih je v svoji raziskavi poročal Fromme s sodelavci. Dodatno ugotavljamo tudi razliko v naboru desetih najpogosteje poročanih simptomov, saj bolnice večkrat poročajo o simptomih, ki nižajo kvaliteto njihovega življenja, dodatnega ukrepanja pa ne potrebujejo, medtem ko zdravniki bolje prepoznavajo simptome, ki narekujejo prilagoditev odmerka sistemskega zdravljenja ali optimizacijo podporne terapije. V nedavno objavljeni italijanski študiji je Antonuzzo s sodelavci ugotavljal, da so imeli bolniki na zdravljenju s kemoterapijo kar 85% časa trajanja zdravljenja pridružen vsaj en simptom. Najdlje so občutili utrujenost (75% časa trajanja zdravljenja), sledijo bolečina (48% časa trajanja), driska (30% časa trajanja) in mukozitis (25% časa trajanja). Nasprotno so bile bolnice v naši raziskavi kar 42% časa trajanja zdravljenja brez sopojavov kemoterapevtskega zdravljenja. Vzrok za tako občutno razliko v rezultatih gre verjetno iskati v metodologiji pridobivanja podatkov in razlikah v naboru vključenih bolnikov. Bolnice so v naši študiji potrebovale relativno malo število dodatnih zdravstvenih storitev, zaradi česar sklepamo, da so jim bili nasveti, ki so jih prejele preko mobilne aplikacije, v dobro pomoč pri premagovanju neželenih učinkov zdravljenja. Zahvala Za nesebično pomoč in opravljeno delo pri vključevanju bolnic in bolnikov v raziskavo se zahvaljujemo kolegom internistom onkologom, specializantom internistične onkologije in raziskovalnim sestram. Literatura • CTCAE v5 https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5 x7.pdf 16 • PRO-CTCAE https://healthcaredelivery.cancer.gov/pro-ctcae/item-library.pdf • Antonuzzo A, Ripamonti CI, Roila F, Sbrana A, Galli L et al. Effectiveness of a phone-based nurse monitoring assessment and intervention for chemotherapy-related toxicity: A randomized multicenter trial. Front Oncol. 2022 Sep 15;12:925366. doi: 10.3389/fonc.2022.925366. PMID: 36185306; PMCID: PMC9520968 • Fromme EK, Eilers KM, Mori M, Hsieh YC, Beer TM. How accurate is clinician reporting of chemotherapy adverse effects? A comparison with patient-reported symptoms from the Quality-of-Life Questionnaire C30. J Clin Oncol. 2004 Sep 1;22(17):3485-90. doi: 10.1200/JCO.2004.03.025. PMID: 15337796 17 Neželeni učinki sistemskega zdravljenja raka Drug-related adverse reactions of cancer therapy doc. dr. Erik Škof, dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Pri beleženju neželenih učinkov sistemskega zdravljenja uporabljamo mednarodne kriterije “Common Terminology Criteria for Adverse Events”, ki jih je ustanovil Ameriški Nacionalni inštitut za zdravljenje raka. V prispevku prikazujemo definicije izrazov, ki jih uporabljamo pri opisovanju in vrednotenju neželenih učinkov zdravljenja. Po Zakonu o zdravilih in Pravilniku o farmakovigilanci zdravil za uporabo v humani medicini je poročanje o domnevnih neželenih učinkih za zdravstvene delavce obvezno. Prikazujemo osnovna navodila in informacije za prijavo neželenih učinkov zdravljenja. Ključne besede: sistemsko zdravljenje, neželeni učinki, neželeni dogodki Abstract When recording adverse effects of systemic treatment, we use the international criteria "Common Terminology Criteria for Adverse Events", established by the American National Cancer Institute. In this paper, we present the definitions of the terms used in the description and evaluation of adverse effects of treatment. According to the Medicinal Products Act and the Rulebook on Pharmacovigilance of Medicinal Products for Human Use, the reporting of suspected adverse effects is mandatory for healthcare workers. We show basic instructions and information for reporting side effects of treatment. Keywords: systemic treatment, adverse effects, adverse events 1. Uvod Sistemsko zdravljenje raka ima, poleg želenih učinkov, tudi neželene učinke (NUZ – angl. ADR-adverse drug reactions). Za beleženje NUZ uporabljamo poenoteno mednarodno klasifikacijo – kriterije CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), ki jih je ustanovil Ameriški Nacionalni inštitut za zdravljenje raka z namenom standardizacije izrazov, kar omogoča optimalno izmenjavo informacij o varnosti sistemskega zdravljenja raka in ustreznega zdravljenja NUZ. Vključuje številne znake, simptome in nenormalne rezultate testov. Kriteriji CTCAE se sproti posodabljajo - prilagajajo se spremembam v sistemskem zdravljenju raka. Trenutno je v veljavi 5. verzija CTCAE (CTCAE ver.5.0) – od novembra 2017. Skupna uporaba terminologije omogoča ustvarjanje zbirke podatkov v znanstvene namene. Mednarodna klasifikacija CTCAE razvršča NUZ glede na mesto nastanka (organ oz. organski sistem) in jakost. Sprva, ko smo v sistemskem zdravljenju raka uporabljali večinoma citostatike, so bili NUZ v grobem razdeljeni na hematološke in ne-hematološke. Ne-hematološki NUZ so bili nato razdeljeni glede na organe oz. organske sisteme. Z uporabo novih načinov sistemskega zdravljenja raka (tarčna zdravila, biološka zdravila, zaviralci imunskih nadzornih točk) so se ne-hematološki NUZ dodatno razdelili na številne skupine in podskupine. Glede na jakost delimo NUZ na pet stopenj: 1. Stopnja (blaga) - asimptomatski ali blagi simptomi ali znaki 2. Stopnja (zmerna) – minimalni ali zmerni simptomi ali znaki 3. Stopnja (resna oz. huda) - zdravstveno pomembni simptomi ali znaki, vendar ne življenjsko ogrožajoči v tistem trenutku a. indicirana je hospitalizacija ali podaljšana hospitalizacija; 4. Stopnja (zelo resna oz. zelo huda) - življenjsko ogrožajoče stanje z možnimi posledicami a. indicirana urgentna intervencija (hospitalizacija). 5. Stopnja (smrt) - v povezavi z neželenim učinkom zdravila. 18 2. Definicije izrazov, ki jih uporabljamo pri opisovanju in vrednotenju NUZ NUZ ( angl. ADR-adverse drug reaction) je vsak neželen in škodljiv odziv na zdravilo, ki ga je bolnik prejel v pravilnem odmerku za preprečevanje, diagnostiko ali zdravljenje bolezni oziroma spremembo fiziološke funkcije. V to skupino ne spadajo škodljivi učinki, ki so posledica napak pri predpisovanju ali jemanju zdravila. Med NUZ tudi ne uvrščamo namernih in nenamernih zastrupitev. Resen NUZ ( angl. serious adverse drug reaction) je vsak NUZ, katerega posledica je smrt, neposredna življenjska ogroženost, invalidnost, sprejem v bolnišnico, podaljšanje zdravljenja v bolnišnici ali prirojena napaka. Gre za stopnjo NUZ 3 ali več po kriterijih CTCAE. Stranski učinek zdravila ( angl. side effect) je NUZ, za katerega ni nujno, da je zdravju škodljiv. Toksični učinek ( angl. toxic effect) pomeni zdravju škodljiv učinek, ki je običajno posledica previsokih koncentracij zdravila v krvi. Nepričakovani NUZ ( angl. unexpected ADR) so tisti, katerih narava, resnost ali posledice niso v skladu s trenutno znanimi podatki o zdravilu, ki so zavedeni v povzetku glavnih značilnosti zdravila, ki je del dovoljenja za promet z zdravilom. Neželeni dogodki ( angl. adverse events - AEs) so neželeni pojavi, ki nastanejo v času uporabe zdravil, vendar nimajo nujno vzročne povezave z zdravilom. Informacije o neželenih dogodkih se zbirajo v kliničnih raziskavah, ko med samim dogodkom in uporabo zdravila še ni jasne vzročne povezave. Resni neželeni dogodki ( angl. serious adverse events -SAEs) so neželeni dogodki stopnje 3 ali več po CTCAE, ki nastanejo v času uporabe zdravil, vendar nimajo nujno vzročne povezave z zdravilom. Pri beleženju le-teh se v sklopu kliničnih raziskav uporablja izraz SUSAR ( ang. suspected unexpected serious adverse reaction), ki se redno poročajo regulatornim zdravstvenim organom. Neželeni dogodki posebnega pomena ( angl. adverse events of special interest – AESI) so neželeni pojavi, ki so posebno zanimivi za sponzorja ali vodje klinične raziskave. Praviloma gre za redke, vendar potencialno resne neželene učinke, ki se jih povezuje z zdravilom glede na mehanizem delovanja zdravila (npr. pnevmonitis pri zaviralcih PD-1 ali MDS pri zaviralcih PARP). 3. Poročanje o domnevnih NUZ Po Zakonu o zdravilih in Pravilniku o farmakovigilanci zdravil za uporabo v humani medicini je poročanje o domnevnih NUZ za zdravstvene delavce obvezno. Izraz domnevni NUZ se uporablja za poročanje, in pomeni, da je za poročanje dovolj le sum, da je neželeni učinek povezan z zdravilom. Zdravstveni delavec najkasneje v 15. dneh od ugotovitve domnevnega NUZ o tem poroča nacionalnemu centru za farmakovigilanco. O domnevnem neželenem učinku zdravila lahko poroča tudi bolnik (skrbnik, negovalec) sam, vendar se priporoča, da se o domnevnem neželenem učinku in o zdravstvenem reševanju morebitnih težav zaradi neželenih učinkov zdravil najprej pogovori s svojim zdravnikom, farmacevtom ali drugim zdravstvenim delavcem. Na Onkološkem Inštitutu Ljubljana imamo na voljo poenostavljen obrazec za prijavo NUZ na naši intranetni strani, ki je usklajen z navodili JAZMP. V zadnjih letih se vedno bolj uveljavlja sistem poročanja NUZ s strani bolnikov samih. Namreč številne raziskave so pokazale, da obstajajo razlike med beleženjem in vrednotenjem NUZ s strani zdravstvenih delavcev (zdravniki, medicinske sestre) in bolniki. Največ razlik je prisotnih pri beleženju subjektivnih NUZ (npr. bolečine, utrujenost, itd.). V ta namen imamo na voljo več orodij, ki bodo predstavljena v besedilu, ki sledi. 19 Literatura • National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). 2018. https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_. • Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, sector za farmakovigilanco. (https://www.jazmp.si/humana-zdravila/farmakovigilanca/porocanje-o-nezelenih-ucinkih-zdravil/). • Onkološki inštitut Ljubljana. Obrazec za prijavo neželenega učinka zdravljenja. www.nuz.si 20 Sindrom tumorskega razpada Tumor lysis syndrome prof. dr. Barbara Jezeršek Novaković dr. med.1,2, Matej Panjan, dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Sindrom tumorskega razpada predstavlja eno od pogostejših nujnih stanj v onkologiji. Nastane zaradi obsežnega razpada tumorskih celic in posledičnega sproščanja večjih količin kalija, fosfata in nukleinskih kislin v sistemski krvni obtok. Razgradnja nukleinskih kislin v urate (soli sečne kisline) vodi v hiperurikemijo, povečano izločanje uratov pa lahko povzroči precipitacijo uratov v ledvičnih tubulih in vazokonstrikcijo v ledvicah, moteno avtoregulacijo ledvičnega obtoka, zmanjšanje pretoka skozi ledvici, vnetje in posledično akutno ledvično okvaro. Hiperfosfatemija z odlaganjem kalcijevega fosfata v ledvičnih tubulih dodatno prispeva k akutni ledvični okvari. Ključne besede: sindrom tumorskega razpada, hiperurikemija, hiperfosfatemija, hipokalcemija, hiperkalemija, preprečevanje, zdravljenje Abstract Tumor lysis syndrome is one of the more frequent emergencies in oncology. It is caused by the extensive disintegration of tumor cells and the consequent release of large amounts of potassium, phosphate and nucleic acids into the systemic circulation. Degradation of nucleic acids into urates (uric acid salts) leads to hyperuricemia, and increased excretion of urates can cause precipitation of urates in the renal tubules and vasoconstriction in the kidneys, disturbed autoregulation of the renal circulation, reduction of flow through the kidneys, inflammation and, as a result, acute renal failure. Hyperphosphatemia with deposition of calcium phosphate in the renal tubules further contributes to acute kidney injury. Keywords: tumor lysis syndrome, hyperuricemia, hyperphosphatemia, hypocalcemia, hyperkalemia, prevention, treatment 1. Uvod Sindrom tumorskega razpada predstavlja eno od pogostejših nujnih stanj v onkologiji. Nastane zaradi obsežnega razpada tumorskih celic in posledičnega sproščanja večjih količin kalija, fosfata in nukleinskih kislin v sistemski krvni obtok. Razgradnja nukleinskih kislin v urate (soli sečne kisline) vodi v hiperurikemijo, povečano izločanje uratov pa lahko povzroči precipitacijo uratov v ledvičnih tubulih in vazokonstrikcijo v ledvicah, moteno avtoregulacijo ledvičnega obtoka, zmanjšanje pretoka skozi ledvici, vnetje in posledično akutno ledvično okvaro. Hiperfosfatemija z odlaganjem kalcijevega fosfata v ledvičnih tubulih dodatno prispeva k akutni ledvični okvari. 2. Dejavniki tveganja za sindrom tumorskega razpada Sindrom tumorskega razpada se najpogosteje pojavi pri bolnikih z zelo agresivnimi limfomi (zlasti Burkittovem limfomu) in akutno limfoblastno levkemijo ob začetku citostatskega zdravljenja. Nastane pa lahko tudi zaradi spontanega razpada tumorskih celic in/ali pri drugih vrstah tumorjev z visoko proliferacijsko aktivnostjo, velikim tumorskim bremenom ali visoko občutljivostjo na citostatsko ali tarčno zdravljenje. Dejavniki tveganja za razvoj sindroma tumorskega razpada so tudi: hiperurikemija (urat > 446 µmol/L) ali hiperfosfatemija (fosfat >1.44 µmol/L) pred zdravljenjem, prej obstoječa okvara ledvic ali izpostavljenost nefrotoksičnim učinkovinam, oligurija in/ali kisel urin, dehidracija, volumska deplecija ali nezadostna hidracija med zdravljenjem. 21 3. Klinična slika sindroma tumorskega razpada Simptomi in znaki povezani s sindromom tumorskega razpada so večinoma odraz metabolnih sprememb – hiperkalemije, hiperfosfatemije in hipokalcemije. Vključujejo slabost, bruhanje, drisko, inapetenco, brezvoljnost (letargijo), hematurijo, srčne aritmije in srčno popuščanje, epileptične napade, mišične krče, tetanijo, sinkopo in nenadno smrt. Odlaganje urata in kalcijevega fosfata v ledvičnih tubulih običajno ne povzroča akutne simptomatike s strani sečil, lahko pa se pojavi ledvena bolečina ob nastanku ledvičnih kamnov ali kamnov v ureterju. V urinu najdemo kristale sečne kisline ali amorfne urate, pH urina je nizek (kisel urin). Urinski izvid je lahko tudi povsem normalen zaradi pomanjkljivega izločanja urina ob obstrukciji nefronov. 4. Opredelitev sindroma tumorskega razpada Za opredelitev sindroma tumorskega razpada uporabljamo Cairo-Bishopovo definicijo – laboratorijsko sindrom tumorskega razpada definirata dve ali več metabolnih sprememb, ki se pojavijo znotraj 3 dni pred ali 7 dni po pričetku kemoterapije: hiperurikemija, hiperkalemija, hiperfosfatemija in hipokalcemija (Tabela 1). Klinično pa je sindrom tumorskega razpada definiran z laboratorijskimi parametri sindroma tumorskega razpada in enega ali večih od naslednjih zapletov: povišana koncentracija serumskega kreatinina (≥1.5 x zgornja meja normale, ZMN), srčna aritmija/nenadna smrt ali epileptični napad. Tabela 1: Sindrom tumorskega razpada je definiran z laboratorijskimi parametri. Dve ali več laboratorijskih sprememb znotraj 3 dni pred ali 7 dni po citotoksičnem zdravljenju. Hiperurikemija je posledica razpada purinskih nukleotidov v hipoksantin in ksantin, ki ju nato ksantinska oksidaza pretvori v urate (soli sečne kisline). Sečna kislina je slabo topna v vodi, še zlasti v kislem okolju distalnih tubulov. Prekomerno nastajanje in izločane uratov pri sindromu tumorskega razpada vodi do nastanka kristalov in odlaganja le-teh v tubulih, ter posledično do nastanka akutne urične nefropatije. Z razvojem učinkovitih zdravil za zniževanje serumskih uratov (alopurinol in še posebej razburikaza) pa hiperurikemija običajno ne predstavlja več glavnega metabolnega zapleta sindroma tumorskega razpada. Hiperfosfatemija je posledica hitrega razpada tumorskih celic, ki vsebujejo do štirikrat več fosfatov kot normalne celice. Hiperfosfatemija povzroča sekundarno hipokalcemijo, ki se kaže z epileptičnimi napadi in tetanijo. Ko produkt koncentracije kalcija in koncentracije fosfata preseže 60 mg2/dL2 se poveča tveganje za precipitacijo kalcijevega fosfata v tubulih in posledično akutno ledvično okvaro. Precipitacija v srcu pa povzroča srčne aritmije. Indikacija za dializno zdravljenje je pri produktu koncentracije kalcija in koncentracije fosfata ≥70 mg2/dL2. Ob ustrezni uporabi zdravil za zniževanje serumskih uratov je glavni 22 vzrok za ledvično okvaro odlaganje kalcijevega fosfata (nefrokalcinoza) v tubulih in ne več odlaganje uratov. Ksantinurija je posledica zavore razgradnje hipoksantina in ksantina, ki jo povzroči alopurinol in s tem povečane serumske koncentracije obeh. Ksantin je slabše topen od uratov in alkalizacija urina le malo poveča topnost ksantina v urinu. Bolniki, ki prejemajo alopurinol, imajo tako povečano tveganje za precipitacijo ksantina v tubulih in posledično ksantinsko nefropatijo ali nastanek ksantinskih kamnov. Za razliko od alopurinola razburikaza (rekombinantna uratna oksidaza) ne povečuje serumske koncentracije ksantina in ima zato prednost pri bolnikih z visokim tveganjem za razvoj sindroma tumorskega razpada. Razburikaza omogoča razgradnjo uratov v bolj vodotopni alantoin. Pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza- 6 fosfat dehidrogenaze (G6PD) pa vodikov peroksid, ki je razpadni produkt uratov, lahko povzroči methemoglobinemijo in v hujših primerih hemolitično anemijo. Pri teh bolnikih je razburikaza kontraindicirana. Zaradi možnih resnih zapletov sindroma tumorskega razpada so pri bolnikih z visokim ali intermediarnim tveganjem za njegov razvoj potrebni preventivni ukrepi, v primeru že razvitega sindroma tumorske topitve pa takojšnje zdravljenje. 5. Preprečevanje sindroma tumorskega razpada Priporočila za preprečevanje nastanka sindroma tumorskega razpada temeljijo na oceni tveganja (Tabela 2). Vključujejo intenzivno hidracijo bolnika (± alkalizacijo urina) ter uporabo zdravil za zniževanje koncentracije serumskih uratov. Pri bolnikih z visokim in intermediarnim tveganjem za razvoj sindroma tumorskega razpada je potrebna intenzivna hidracija z 2 do 3 (lahko tudi do 5) L/m2 dnevno z namenom zagotavljanja urne diureze najmanj 80 do 100 mL/m2 (priporočilo stopnje 1A). Intenzivna hidracija izboljša perfuzijo ledvic in glomerulno filtracijo, zadostna diureza pa zmanjšuje verjetnost precipitacije uratov ali fosfatov v tubulih. Zaradi možnosti preobremenitve s tekočinami pa je potrebno stalno spremljanje vitalnih znakov in urnih diurez. V kolikor bolnik nima akutne obstruktivne uropatije in/ali hipovolemije lahko uporabljamo diuretike Henleyeve zanke za doseganje urnih diurez, če je to potrebno. 23 Tabela 2: Tveganje za sindrom tumorskega razpada in priporočila za preprečevanje Izbira hidracijske tekočine je odvisna od kliničnih okoliščin. Na začetku je priporočena kombinacija 5% glukoze z 0.45% raztopino NaCl, saj pri bolnikih, ki prejemajo steroide, le-ti lahko povzročajo zadrževanje natrija in hipertenzijo. V primeru hiponatremije ali hipovolemije je priporočena 0.9% raztopina NaCl. Zaradi tveganja hiperkalemije in možne precipitacije kalcija s fosfatom ob hiperfosfatemiji je odsvetovano nadomeščanje kalija in kalcija vsaj ob začetni hidraciji. 24 Vloga alkalizacije urina bodisi z acetazolamidom in/ali natrijevim bikarbonatom ni več povsem jasna. V preteklosti so veljala priporočila za vzdrževanje pH urina med 7 in 7.5 za izboljšanje topnosti uratov in preprečevanje precipitacije uratov v tubulih. Sedanja priporočila stopnje 1B odsvetujejo uporabo natrijevega bikarbonata v odsotnosti metabolne acidoze, saj ni trdnih dokazov za njegovo korist (edina raziskava je pokazala enako učinkovitost hidracije z 0.9% raztopino NaCl za preprečevanje precipitacije uratov), lahko pa povzroči zaplete zlasti pri hkratni hiperfosfatemiji, saj pospeši precipitacijo kalcijevega fosfata v ledvicah, srcu in drugih organih. Predvsem ni jasnih priporočil pri bolnikih, ki prejemajo alopurinol, vendar naj bi natrijevega bikarbonata ne prejemali tisti bolniki, ki imajo visoke serumske koncentracije fosfata. V kolikor se pri teh bolnikih odločimo za začetno alkalizacijo urina, je to smiselno samo ob visokih izhodiščnih vrednostih urata, ob razvoju hiperfosfatemije pa jo je potrebno ukiniti. Bolniki, ki prejemajo razburikazo, ne potrebujejo alkalizacije urina. Zdravili za zniževanje koncentracije serumskih uratov sta alopurinol in razburikaza. Alopurinol je analog hipoksantina, ki kompetitivno zavira ksantinsko oksidazo in s tem zavre pretvorbo ksantina in hipoksantina v urat. Ne vpliva na že obstoječ urat. Maksimalen odmerek je 800 mg dnevno (4x2 tableti). Lahko povzroči ksantinurijo in nastanek ksantinskih kamnov, povečuje koncentracijo drugih purinov (potrebna redukcija odmerka azatioprina in merkaptopurina), interagira s številnimi zdravili (ciklofosfamid, bendamustin, HD metotreksat, ampicilin, amoksicilin, diuretiki Henleyeve zanke in tiazidni diuretiki), lahko povzroči številne hipersenzitivnostne reakcije (tudi vaskulitis in Steven Johnsonov sindrom). Razburikaza je rekombinantna uratna oksidaza, ki katalizira oksidacijo uratov v bolj vodotopen alantoin. Za razliko od alopurinola, ki preprečuje nastanek urata, razburikaza učinkovito znižuje izhodiščno povišano koncentracijo urata z razgradnjo urata. Kontraindicirana je pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza-6 fosfat dehidrogenaze (G6PD) zaradi tveganja hude hemolitične anemije. Odmerjanje je 0.2 mg/kg ob izhodiščnem uratu ≥ 476 µmol/L in 0.15 mg/kg ob izhodiščnem uratu < 476 µmol/L enkrat dnevno do največ 5 do 7 dni. Nekatere raziskave priporočajo enkratno odmerjanje 0.2 mg/kg (zaokroženo na vsebnost v viali) pri visokem tveganju in 0.15 mg/kg (zaokroženo na vsebnost v viali) pri intermediarnem tveganju in nato skrbno spremljanje serumske koncentracije urata in po potrebi ponovitev aplikacije. Razburikaza lahko povzroči hemolizo (pomanjkanje glukoza-6 fosfat dehidrogenaze), hemoglobinurijo, methemoglobinemijo in hude hipersenzitivnostne reakcije (anafilaksija). Pri živalih ima teratogeno delovanje. Dodatno zdravilo je febuksostat – selektivni zaviralec ksantinske oksidaze, ki je pri sindromu tumorskega razpada indiciran pri bolnikih s hiperurikemijo, ki ne prenašajo alopurinola in imajo zadržke za uporabo razburikaze. Sicer je njegova edina indikacija zdravljenje kronične hiperurikemije pri putiki. Tudi febuksostat povišuje koncentraciji azatioprina in merkaptopurina. Pri bolnikih z visokim tveganjem za sindrom tumorskega razpada, zlasti tistih z oslabljeno ledvično ali srčno funkcijo, je priporočena razburikaza v enkratnem odmerku 0.2 mg/kg (zaokroženo na vsebnost v viali), ki jo po potrebi ponovimo in po normalizaciji urikemije preidemo na alopurinol. Pri bolnikih z intermediarnim tveganjem, ki izhodiščno nimajo povišanje koncentracije urata, je smiselno pričeti z alopurinolom (alternativno pa pride v poštev tudi enkraten odmerek razburikaze 0.15 mg/kg). Pri bolnikih z nizkim tveganjem je smiselna hidracija in spremljanje brez začetne uporabe zdravil za zniževanje koncentracije urata. Bolniki z visokim tveganjem za sindrom tumorskega razpada potrebujejo stalno spremljanje vitalnih funkcij (srčni monitoring), nadzor tekočinske bilance in urnih diurez, pogoste kontrole serumskih elektrolitov, kreatinina, sečnine in uratov – prvič 4 do 6 ur po začetku zdravljenja, nato v 6 do 8 urnih razmikih. Podobno velja za bolnike z intermediarnim tveganjem, le da so kontrole laboratorijskih parametrov priporočene v 6 do 12 urnih razmikih. 6. Zdravljenje sindroma tumorskega razpada Obravnava razvitega sindroma tumorskega razpada vključuje stalno spremljanje vitalnih funkcij (srčni monitoring), nadzor tekočinske bilance in urnih diurez, kontrole serumskih elektrolitov, kreatinina in uratov v 4 do 6 urnih razmikih in hkratno obravnavo elektrolitnih disbalansov in/ali akutne ledvične okvare, uporabo zdravil za zniževanje koncentracije serumskih uratov, obilno intravensko hidracijo, uporabo diuretikov Henleyeve zanke, ter pravočasno uporabo nadomestnega dializnega zdravljenja. V kolikor 25 bolnik izhodiščno ni prejel razburikaze, je ob povišanem uratu ≥ 476 µ mol/L indicirana razburikaza v enkratnem odmerku 0.2 mg/kg. Alternativno prihaja v poštev febuksostat pri bolnikih, ki ne prenašajo alopurinola in imajo zadržke za uporabo razburikaze. Indikacije za dializno zdravljenje so huda oligurija ali anurija, preobremenitev s tekočino, vztrajajoča hiperkalemija, sekundarna simptomatska hipokalcemija kot posledica hiperfosfatemije, produkt koncentracije kalcija in koncentracije fosfata ≥70 mg2/dL2. Pravilna obravnava elektrolitnih disbalansov je ključna pri zdravljenju razvitega sindroma tumorskega razpada. Postopamo v skladu s standardnimi priporočili za obravnavo hiperkalemije, hiperfosfatemije in hipokalcemije. Najnevarnejša je hiperkalemija, saj lahko povzroči nenadno smrt zaradi srčne aritmije. Bolnikom s sindromom tumorskega razpada in akutno ledvično okvaro omejimo vnos kalija in fosfata, spremljamo nivo serumskega kalija v 4 do 6 urnih razmikih, izvajamo kontinuiran srčni monitoring in predpišemo natrijev polistiren sulfonat. Glukozo z inzulinom ali beta agoniste lahko uporabljamo za prehodno zniževanje kalija, kalcijev glukonat lahko uporabimo za zmanjšanje tveganja srčnih aritmij. V primeru vztrajanja hiperkalemije je indicirano nadomestno dializno zdravljenje. Simptomatsko hipokalcemijo zdravimo z nadomeščanjem najnižjih možnih odmerkov kalcija, ki še ublažijo simptome. Pri večini simptomatskih hipokalcemičnih bolnikov s hiperfosfatemijo (še zlasti, če je produkt koncentracije kalcija in koncentracije fosfata > 60 mg2/dL2) ne smemo nadomeščati kalcija, dokler ne korigiramo hiperfosfatemije, saj bi s tem sprožili precipitacijo kalcijevega fosfata v ledvicah, srcu in drugih organih. Priporočena je uporaba oralnih fosfatnih vezalcev, ki ne vsebujejo kalcija. Bolnikom s hudo simptomatiko hipokalcemije (tetanija, srčna aritmija) pa moramo nadomeščati kalcij ne glede na nivo fosfata. Asimptomatska hipokalcemija ne potrebuje ukrepanja. Ob uporabi zdravil za zniževanje koncentracije serumskega urata ostaja glavni problem pri sindromu tumorskega razpada hiperfosfatemija, saj povzroča akutno ledvično okvaro. Potrebni so ukrepi za zniževanje serumskega fosfata – intenzivna hidracija in uporaba fosfatnih vezalcev, ki morajo potekati hkrati z ukrepi za zniževanje koncentracije urata. Literatura • Howard SC, Trifilio S, Gregory TK, et al. Tumor lysis syndrome in the era of novel and targeted agents in patients with hematologic malignancies: a systematic review. Ann Hematol 2016; 95:563-73. • Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008; 26:2767-78. • Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies and classification. Br J Haematol 2004; 127:3-11. • Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 2010; 149:578-86. • Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome. N Engl J Med 2011; 364:1844-54. 26 Hiperkalcemija Hypercalcemia Tina Zupančič, dr.med.1,3, dr. Tanja Južnič Šetina, dr.med.2,3 1Splošna bolnišnica dr. Franca Derganca Nova Gorica, Ulica padlih borcev 13A, 5290 Šempeter pri Gorici 2Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Hiperkalcemija je relativno pogosta elektrolitna motnja pri bolnikih z maligno boleznijo, običajno je prisotna pri napredovalem stadiju in nosi slabšo prognozo. Hiperkalcemija je lahko blaga, srednja ali huda, bolniki so ob tem lahko povsem asimptomatski ali pa imajo močno izražene simptome (bolečine v trebuhu – renalna/biliarna kolika, pankreatitis, bruhanje, zaprtje, bolečine v kosteh, motnje osebnosti in zavesti) ter so tudi ogroženi za nenadni srčni zastoj. Hiperkalcemija pri maligni bolezni nastane zaradi t.i. humoralnega mehanizma, ki katerem maligne celice izločajo parathormonu podoben protein, kostnih zasevkov, pospešenega nastajanja aktivne oblike vitamina D (kalcitriol) ali ektopičnega nastajanja parathormona. Pri zdravljenju hudo simptomatske hiperkalcemije lahko uporabimo kalcitonin, ključni pa so obilna parenteralna hidracija, forsirana diureza s furosemidom, antiresorptivna zdravila (v urgentnih situacijah zolendronska kislina, glede na vzrok kasneje lahko denosumab) ter seveda specifično onkološko zdravljenje. Ključne besede: hiperkalcemija, simptomi, mehanizem, zdravljenje Abstract Hypercalcemia is a relatively common electrolyte disorder in patients with malignant disease, it is usually present at an advanced stage and carries a worse prognosis. Hypercalcemia can be mild, moderate or severe, patients can be completely asymptomatic or have severe symptoms (abdominal pain - renal/biliary colic, pancreatitis, vomiting, constipation, bone pain, personality and consciousness disorders) and are also at risk for sudden cardiac arrest. Hypercalcemia in a malignant disease is caused by the so-called humoral mechanism in which malignant cells secrete parathormone-like protein, bone grafts, accelerated production of the active form of vitamin D (calcitriol) or ectopic production of parathormone. In the treatment of severely symptomatic hypercalcemia, calcitonin can be used, but the keys are abundant parenteral hydration, forced diuresis with furosemide, antiresorptive drugs (in emergency situations, zolendronic acid, depending on the cause later, denosumab) and, of course, specific oncological treatment. Key words: hypercalcemia, symptoms, mechanism, treatment 1. Uvod Hiperkalcemija je opredeljena kot serumska koncentracija celokupnega kalcija več kot 2,6 mmol/L. V splošni populaciji je zelo redka (1%), med onkološkimi bolniki pa je pogostejša (10-20%) ter povezana z napredovalo obliko maligne bolezni in slabšo prognozo. V splošnem je 90% hiperkalcemije posledica primarnega hiperparatiroidizma (adenom obščitnice) ter še neodkrite ali na novo napredovale maligne bolezni. Ostali vzroki – intoksikacija z vitaminom D ali kalcijevim karbonatom, daljša nepokretnost (predvsem pri mlajših), hipertiroza (tirotoksikoza) ter granulomatozne bolezni, so bistveno redkejši.Kalcij je izjemno pomemben elektrolit, ki sodeluje v številnih procesih (živčni-mišični prenos, pomemben gradnik kostnine in zobovine, kofaktor v koagulacijski kaskadi, delitev in diferenciacija celic, …). Njegova koncentracija je izjemno natančno in ozko regulirana (2,1-2,6 mmol/L). Najpomembnejši hormoni v njegovi regulaciji so parathormon, kalcitonin in aktivna oblika vitamina D - kalcitriol (1,25 dihidroksiholekalciferol), ki delujejo na tarčne organe – kosti, tanko črevo in ledvica. 27 2. Klinična slika in mehanizem nastanka hiperkalcemije Najpogostejši raki, ki jih hiperkalcemija spremlja so pljučni rak, rak dojke, rak ledvic, ploščatocelični rak glave in vratu in diseminirani plazmocitom. Glede na izraženost simptomov jo razdelimo na blago, srednjo in hudo obliko. Simptomi hiperkalcemije so bolečine v kosteh, poliurija, bolečine v trebuhu (biliarni/renalni kamni, pankreatitis, ulkus želodca, konstipacija), zmanjšani mišični refleksi (bolniki so upočasnjeni, utrujeni), spremenjeno duševno stanje (depresija, agitiranost, somnolenca ali celo komatozno stanje) ter pomembne motnje ritma – ventrikularna tahikardija/fibrilacija. Hiperkalcemija je lahko kronična in v teh primerih relativno asimptomatska, ali pa je akutna in bolniki so zelo ogroženi ter prizadeti zaradi motenj zavesti ali srčnega ritma. Pri bolnikih z maligno boleznijo razlikujemo štiri različne mehanizme, ki pa se med seboj pogosto prepletajo: - t.i. humoralni mehanizem - izločanje parathormonu podobnega proteina (najpogostejši mehanizem), - pospešena razgradnja kostnine zaradi metastaz v kosteh (plazmocitom, karcinom dojke), - povečana produkcija aktivne oblike vitamina D (Hodgkinovi in ne-Hodgkinovi limfomi) - in ektopično izločanje PTH pri nekaterih tumorjih (karcinom obščitnične žleze). Ob tem je pomembno, da pri bolniku z maligno boleznijo izločimo tudi ostale možne vzroke povišanega serumskega kalcija, predvsem primerni hiperparatiroidizem v sklopu adenoma obščitnice, ki je sicer najpogostejši vzrok hiperkalcemije pri populaciji brez rakave bolezni. 3. Zdravljenje Zdravljenje hiperkalcemije v sklopu maligne bolezni je sočasno usmerjeno v obvladovanje simptomov ter v zdravljenje maligne bolezni. V primeru hude oziroma življenjsko ogrožajoče klinične slike je potrebna obilna parenteralna hidracija z namenom povečanja intravaskularnega volumna (bolniki so pogosto dehidrirani zaradi bruhanja in zmanjšanega vnosa tekočin ob bolečinah v trebuhu) in povečanja izločanja kalcija iz telesa. Nadalje so ključna antiresorptivna zdravila (predvsem zolendronska kislina) s katerimi zmanjšamo sproščanje kalcija iz kostnine (učinek se običajno pokaže šele po 24 urah). Uporabljamo lahko tudi parenteralni diuretik furosemid, ki poveča izločanje kalcija z inhibicijo reabsorbcije v Henleyevi zanki. Uporaba furosemida je sicer vprašljiva in lahko nevarna, predvsem zaradi elektrolitnih motenj, ki nastanejo ob njegovi uporabi - hipokaliemija, hipomagnezemija. Furosemid se lahko uporabi le, ko je bolnik že primerno hidriran ter ob skrbnem spremljanju ledvične in srčne funkcije. V zelo hudih primerih najprej uporabimo sintetični kalcitonin, katerega učinek se pozna že po prvi minuti, vendar učinek po 24 urah izzveni. Zelo pomembno je, da že na začetku iz redne terapije začasno ukinemo zdravila, ki lahko povzročajo hiperkalcemijo – tiazidni diuretiki, litij, kalcijev karbonat in vitamin D. Nadaljnje zdravljenje je prilagojeno mehanizmu nastanka: v primeru humoralne hiperkalcemije je dovolj specifično onkološko zdravljenje, v primeru kostnih zasevkov je pomembno tudi preprečevanje zapletov (nadaljna hiperkalcemija, patološki zlom, bolečina) z rednimi aplikacijami antiresorptivnih zdravil (denosumab, zolendronska kislina). Pri zdravljenju limfomov se pogosto srečujemo s hiperkalcemijo ob pričetku zdravljenja. Obravnava je odvisna od simptomov ter mehanizma. Bolniki, ki nimajo dokazane infiltracije kostnine, običajno prejmejo enkratno aplikacijo antiresorptivnega zdravila. Bolniki, ki pa imajo dokazno infiltracijo kostnine prejemajo antiresorptivna zdravila ob vsakem ciklusu ter nato še 2 leti v 6-mesečnih aplikacijah. 4. Prikaz dveh kliničnih primerov Prvi je primer 63-letnega bolnika s histološko verificiranim difuznim velikoceličnim B celičnim limfomom, klinični stadij IV.B.E. Že pred prvim pregledom pri internistu onkologu je bila pri gospodu pred mesecem dni prvim zabeležena hiperkalcemija z vrednostjo 2.82 mmol/L. Ob prvem pregledu pri internistu onkologu je vrednost serumskega kalcija znašala 3.16 mmol/L. Pri gospodu smo temeljito preverili 28 simptome in znake hiperkalcemije, prisotna je bila le občasna bolečina ledveno. Za čim bolj natančno zdravljenje je bil indiciran diagnostični PET/CT, prvi možni termin je bil na voljo čez 3 tedne. Glede na pomemben porast serumskega kalcija v štirih tednih smo se pri gospodu odločili za takojšno aplikacijo zolendronske kisline (aplikacija v dnevni bolnišnici) ter predvideli sprejem na oddelek naslednji dan po opravljenem PET/CT. Preverili smo tudi redno terapijo, odsvetovali uživanje mleka in mlečnih izdelkov ter pripravkov vitamina D. Opravljen PET/CT je pokazal tudi infiltracijo kosti na več mestih. Pred pričetkom specifičnega onkološkega zdravljenja je bila že po eni aplikaciji zolendronske kisline serumska koncentracija kalcija skoraj normalna, po prejeti citoredukciji s kortikosteroidi in kemo-imunoterapiji po shemi R-CHOP pa se je le-ta povsem normalizirala. Bolnik bo glede na infiltrirane kosti ob vsakem ciklusu kemo-imunoterapije prejel tudi zolendronsko kislino, ob tem pa bo potrebno nadomeščati kalcij (ponovna mineralizacija) in dodajati vitamin D. Drugi primer je 49-letna gospa s histološko potrjenim difuznim velikoceličnim B celičnim limfomom, pri kateri je bila hiperkalcemija z vrednostjo 2.92 mmol/L ugotovljena ob prvem pregledu pri internistu onkologu. Ob tem je bila gospa povsem asimptomatska, v redni terapiji ni imela zdravil, ki bi povzročala oziroma poslabševala hiperkalcemijo. Čez teden dni smo uspeli opraviti diagnostični PET/CT, ki je potrdil klinični stadij I.A.X (velik paket bezgavk na vratu enostransko kot edina lokalizacija). Bolnica je prejela prvi ciklus kemo-imunoterapije R-CHOP in zolendronsko kislino, vendar je kljub temu vrednost serumskega kalcija ostala praktično nespremenjena. Ker je bil odgovor na zdravljenje neustrezen ter je šlo za omejen stadij bolezni, kjer hiperkalcemije običajno ne pričakujemo, smo posumili na drug vzrok hiperkalcemije. Določili smo intaktni parathormon, ki je bil povišan. Dodatno smo opravili PET/CT s holinom in potrdili adenom obščitnice. Zaradi postopnega naraščanja serumskega kalcija smo pri bolnici v naslednjih tednih uvedi terapijo s kalcitomimetikom (Mimpara) in jo predstavili kirurgom za odstranitev adenoma obščitnice po zaključenem zdravljenju limfoma. 5. Zaključek Hiperkalcemija je stanje povečane koncentracije kalcija v serumu. Med najpogostejšimi vzroki sta primarni hiperparatiroidizem in napredovala maligna bolezen. Simptomi in zdravljenje hiperkalcemije so odvisni od stopnje, hitrosti nastanka in vzroka nastanka hiperkalcemije. Učinkovito zdravljenje pomeni zmanjšanje serumske koncentracije kalcija z inhibicijo resorpcije kosti, povečanjem izločanja kalcija z urinom in zmanjšanje absorbcije kalcija iz črevesja. Zdravljenje je dolgoročno učinkovito samo ob uspešnem zdravljenju osnovne bolezni. Literatura • Zagzag J, Hu MI, Fisher SB et al. Hypercalcemia and Cancer: Differential Diagnosis and Treatment. CA Can Jour Clin. 2018;377–386. • Mirrakhimov AE. Hypercalcemia of Malignancy: An Update on Pathogenesis and Management. N Am Jour Med Sci. 2015; 483–493. • Goldner W. Cancer-Related Hypercalcemia. Jour Oncology Practice. 2016; 426-432. 29 Kardiotoksičnost, povzročena s kemoterapijo Cariotoxicity Induced by Chemotherapy Alja Drobnič, dr.med.1,2, Marko Boc, dr.med.1,2, mag. Mojca Unk dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Sistemsko onkološko zdravljenje lahko povzroča akutno in pozno srčnožilno toksičnost, ki bistveno vpliva na kvaliteto življenja in celokupno preživetje po zaključenem zdravljenju, zato moramo pred začetkom zdravljenja oceniti tveganje za nastanek srčnožilne toksičnosti, upoštevati preventivne ukrepe in v primeru nastanka srčnožilnih zapletov hitro in ustrezno ukrepati. Najpogosteje s kardiotoksičnostjo povezujemo antracikline, ki povzročajo srčno popuščanje. Tveganje za nastanek je odvisno kumulativne doze antraciklinov, zdravljenje pa sledi splošnim smernicam zdravljenja srčnega popuščanja. Fluoupirimidini največkrat povzročajo povratno kardiotoksičnost preko vazospazma koronarnih arterij, kar vodi v relativno ishemijo miokarda. Ob tem lahko pride do netipične angine pektoris, ki se pojavi v mirovanju ali ishemičnih sprememb v EKG, oboje pa mine po prekinitvi zdravljenja. Redkeje se srečamo s kardiotoksičnostjo tudi pri drugih kemoterapevtikih. Ključne besede: kardiotoksičnost, kemoterapija, antraciklini, 5-fluorouracil, srčno popuščanje, vazospazem koronark Abstract Systemic oncology treatment can cause acute and late cardiovascular toxicity, which significantly affects the quality of life and overall survival after the treatment is completed, so before starting treatment, we must assess the risk of cardiovascular toxicity, take preventive measures and, in the event of cardiovascular complications, act quickly and appropriately. Anthracyclines, which cause heart failure, are most often associated with cardiotoxicity. The risk of occurrence depends on the cumulative dose of anthracyclines, and the treatment follows the general guidelines for the treatment of heart failure. Fluopyrimidines most often cause reversible cardiotoxicity via vasospasm of the coronary arteries, which leads to relative ischemia of the myocardium. In addition, there may be atypical angina pectoris, which occurs at rest or ischemic changes in the ECG, both of which disappear after discontinuation of treatment. Cardiotoxicity is less common with other chemotherapeutic agents. Keywords: cardiotoxicity, chemotherapy, anthracyclines, 5-fluorouracil, heart failure, coronary vasospasm 1. Srčnožilna toksičnost, povezana z zdravljenjem raka V zadnjih desetletjih z razvojem zdravil za sistemsko zdravljenje raka narašča število bolnikov z ozdravljivim rakom in tistih, pri katerih je pričakovana življenjska doba po zaključenem zdravljenju dolga. Vedno več pozornosti se zato posveča neželenim stranskim učinkom onkološkega zdravljenja, ki lahko bistveno vplivajo tako na samo izbiro in uspeh zdravljenja kot tudi na kvaliteto življenja po zaključenem zdravljenju in celokupno preživetje. Evropsko združenje za kardiologijo je v letošnjih smernicah za kardioonkologijo srčnožilne toksičnosti ob onkološkem zdravljenju razdelilo v 10 kategorij: 1. disfunkcija miokarda (srčno popuščanje, miokarditis, itd.), 2. koronarna bolezen (akutni koronarni sindrom, stabilna angina pektoris), 3. aritmije (atrijska fibrilacija, podaljšanje QTc dobe in posledične ventrikularne aritmije, bradiaritmije), 4. arterijska hipertenzija, 5. arterijski in venski trombembolizmi, 6. periferna arterijska bolezen, 7. pljučna hipertenzija, 8. bolezni perikarda (perikarditis, perikardialni izliv), 9. bolezni zaklopk, 10. krvavitve (najbolj pogosto pri gastrointestinalnih in genitourinarnih tumorjih). 30 Tveganje za nastanek srčnožilne toksičnosti je odvisno od izhodiščnega tveganja in onkološke terapije, ki jo bo bolnik prejel. Ocena tveganja za nastanek srčnožilne toksičnosti nam ne pomaga le pri preprečevanju srčnožilnih zapletov, temveč tudi pri izbiri najbolj primernega zdravljenja za posameznega bolnika in s tem manj prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov. Pri bolnikih, ki bodo prejeli terapijo, ki lahko povzroča srčnožilno toksičnost, moramo pred začetkom zdravljenja oceniti izhodiščno tveganje. Če ocenimo, da je pri njih tveganje visoko ali zelo visoko, je smiselno, da jih pred začetkom zdravljenja za natančnejšo oceno tveganja in morebitno prilagoditev kardiološke terapije napotimo še h kardiologu ter jih nato med zdravljenjem natančno spremljamo. Dejavnike tveganja za nastanek srčnožilne toksičnosti lahko razdelimo v 6 večjih skupin: • Demografski dejavniki: starost, družinska anamneza zgodnje srčnožilne bolezni, spol. • Življenjski slog: kajenje, prekomerna telesna teža, pretirano uživanje alkohola, sedeči življenjski slog. • Kardiotoksična terapija: antraciklini, trastuzumab, obsevanje leve strani prsnega koša ali mediastinuma, zaviralci imunskih nadzornih točk, zaviralci proteasoma. • Pridružene bolezni: arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen, hiperholesterolemija, kronična ledvična bolezen, proteinurija. • Izvidi preiskav (elektrokardiogram (EKG), ultrazvok (UZ), srčni biomarkerji): QTc doba (> 480 ms), aritmije, ↓ iztisni delež levega prekata (LVEF) <50%, hipertrofija levega prekata, ↑ troponin, ↑ BNP/NT- proBNP. • Srčnožilne bolezni: srčno popuščanje, kardiomiopatija, miokardni infarkt, perkutana koronarna intervencija (PCI), aortokoronarni obvodi (CABG), stabilna angina pektoris, periferna arterijska bolezen, globoka venska tromboza, pljučna embolija, bolezni zaklopk. 2. Kardiotoksičnost antraciklinov Zdravljenje z antraciklini lahko vodi v srčno popuščanje, ki je nepovratno in se večinoma (v 98 %) razvije v prvem letu po zaključenem zdravljenju. Tveganje za nastanek kardiotoksičnosti antraciklinov je v veliki meri odvisno od kumulativnega odmerka uporabljenega antraciklina; pri kumulativnem odmerku doksorubicina 300 mg/m2 znaša manj kot 2 %, pri kumulativnem odmerku 700 mg/m2 pa 18-48 %. V večini virov je kardiotoksičnost antraciklinov definirana kot znižanje LVEF za vsaj 5 % na manj kot 55 % s pridruženimi simptomi in/ali znaki srčnega popuščanja oziroma kot znižanje LVEF za vsaj 10 % na manj kot 55 % brez simptomov in/ali znakov srčnega popuščanja. Delimo jo lahko v subakutno, ki nastopi v roku 12 mesecev po začetku zdravljenja in pozno, ki nastopi več kot 12 mesecev po začetku zdravljenja. Zelo redko lahko zaznamo tudi akutno kardiotoksičnost antraciklinov, ki se kaže s spremembami v EKG, z nadprekatnimi motnjami ritma in prehodno disfunkcijo levega in/ali desnega prekata. Mehanizmi kardiotoksičnosti antraciklinov so številni in se med seboj prepletajo (slika 1). Antraciklini zavirajo deoksiribonukleinsko kislino (DNK)-topoizomerazo tipa 2 v kardiomiocitih in tako povzročajo poškodbe DNK. Vpletajo se v homeostazo železa in povzročajo kopičenje železa, povzročajo nastanek prostih radikalov in reaktivnih kisikovih spojin (ROS) ter zasedajo kardiolipin, kar vodi v disfunkcijo mitohondrijev. Delujejo tudi neposredno na mitohondrije in povzročajo strukturne poškodbe le-teh. Vse to Slika 1: Mehanizmi kardiotoksičnosti antraciklinov, povzeto po Morelli et. al. 31 vodi v odmiranje kardiomiocitov in nepovratno srčno popuščanje. Poleg tega pa antraciklini delujejo tudi na druge vrste celic v srčni mišici in vplivajo na njihovo zmožnost prilagajanja ter preko nastanka edema, odlaganja kolagena in aktivacije vnetnih in imunskih celic povzročajo remodelacijo srca. Pomembno je, da srčno popuščanje, povzročeno z antraciklini, prepoznamo čim prej ter v redno terapijo uvedemo kardioprotektivna zdravila; napredovalo srčno popuščanje namreč slabo odgovori na zdravljenje. Ob tem ne smemo pozabiti izključiti drugih možnih vzrokov srčnega popuščanja, saj nekatere izmed njih lahko tudi vzročno zdravimo in tako bistveno vplivamo na izid zdravljenja. Temelj zdravljenja srčnega popuščanja predstavlja kombinacija zaviralca renin angiotenzin aldosteronskega sistema (zaviralci acetilholin esteraze (ACEi), zaviralci angiotenzinskih recetorjev (ARB) oz. sartani, antagonisti aldosterona) in zaviralca adrenergičnih receptorjev beta, zadnja leta pa imajo vedno večjo vlogo tudi zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2). Ob akutnem poslabšanju oziroma razvoju simptomov srčnega popuščanja uporabljamo tudi simptomatska zdravila, kot so diuretiki, nitrati in digoksin. Pri napredovalem srčnem popuščanju lahko ob dekompenzaciji uporabimo levosimendan. Po do sedaj opravljenih raziskavah ni trdnih dokazov, ki bi govorili v prid uporabe kardioprotektivnih zdravil v preventivne namene; potencialno lahko o tem razmislimo po posvetu s kardiologom pri bolnikih z (zelo) visokim tveganjem za razvoj srčnožilne toksičnosti (iztisni delež levega prekata < 50 % in ≥ 40 %), pri katerih imamo zelo omejene možnosti izbire alternativne sheme sistemskega zdravljenja. V nekaterih virih navajajo tudi možnost uporabe deksrazoksana v preventivne namene ob načrtovanih visokih dozah antraciklinov, saj naj bi zmanjšal od železa odvisen oksidativen stres in posledično tudi odmiranje kardiomiocitov. Temelj preventive pred nastankom antraciklinske kardiotoksičnosti tako še vedno predstavljajo nefarmakološki ukrepi za preprečevanje razvoja srčnožilnih bolezni ter omejitev kumulativne doze antraciklinov. Evropsko združenje kardiologov v letošnjih kardioonkoloških smernicah pri vseh pacientih pred uvedbo zdravljenja z antraciklini priporoča izhodiščno oceno tveganja za nastanek kardiotoksičnosti ter EKG in UZ srca z oceno LVEF, pri tistih z visokim tveganjem pa tudi določitev vrednosti troponina in (NT-pro- BNP). Pri tistih z nizkim in zmernim tveganjem priporočajo kontrolni UZ srca eno leto po zaključenem zdravljenju, pri tistih z visokim tveganjem pa priporočajo pogostejše ultrazvočne in laboratorijske kontrole. 3. Kardiotoksičnost fluoropirimidinov Fluoropirimidini predstavljajo drugi najpogostejši vzrok za kardiotoksičnost, povzročeno s kemoterapijo. Za razliko od antraciklinske kardiotoksičnosti, je le-ta pri fluoropirimidinih večinoma povratna. V literaturi se pojavljajo različni podatki o incidenci, ki se giblje med 1,2 % in 18 % ob zdravljenju s 5-fluorouracilom. Kardiotoksičnost pri fluoropirimidinih se najpogosteje pojavi med prvim ciklusom ter se ob poskusu reindukcije v veliki večini primerov (do 90 %) ponovi. Simptomi se večinoma pojavijo v času do 72 ur po začetku infuzije, srednji čas pojava simptomov pa je 12 ur. Klinični simptomi in znaki kardiotoksičnosti, povzročene s fluoropirimidini, so različni; pogosta je netipična angina pektoris, ki se pojavi v mirovanju in izzveni po prekinitvi infuzije 5-fluorouracila. Beležimo lahko spremembe v EKG zaradi ishemije miokarda (spremembe ST spojnice), ob čemer so lahko bolniki tudi povsem asimptomatski. Poleg že naštetih so možni srčnožilni zapleti pri zdravljenju s fluoropirimidini še poslabšanje urejenosti arterijske hipertenzije, akutni miokardni infarkt, srčno popuščanje, kardiogeni šok in drugi. Fluoropirimidini lahko povzročajo povratno in nepovratno poškodbo miokarda preko delovanja na različne celice srčne mišice (slika 2). Z aktivacijo protein kinaze C sprožijo vazokonstrikcijo gladkomišičnih celic žilne stene ter zmanjšujejo transportno kapaciteto kisika, kar oboje vodi v relativno ishemijo miokarda in povratno disfunkcijo srca. Redkeje pa lahko fluoropirimidini preko nastanka reaktivnih kisikovih spojin v endotelijskih celicah in kardiomiocitih povzročajo odmiranje kardiomiocitov in posledično srčno popuščanje, ki je nepovratno. 32 Slika 2: Mehanizmi kardiotoksičnosti fluoropirimidinov, povzeto po Morelli et. al Kardiotoksičnost, povezana s fluoropirimidini, tipično nastane akutno med infuzijo 5-fluoropirimidina, zato moramo takoj ukrepati. Po ustavitvi infuzije simptomi in znaki praviloma hitro izzvenijo, po potrebi lahko uporabimo tudi zaviralec kalcijevih kanalčkov, nitrate ali drugo simptomatsko terapijo. Po razrešitvi simptomov se priporoča sledenje algoritmu na sliki 3, v kolikor to dopušča dostopnost preiskav. Pomembno je, da se zavedamo, da ob poskusu reindukcije zelo pogosto pride do ponovitve kardiotoksičnosti, zato mora biti v tem primeru bolnik pod strogim nadzorom. Manj možnosti za ponovitev težav je v primeru, da smo pri bolniku ugotovili klinično pomembno bolezen koronarnih arterij in tarčne lezije revaskularizirali, vendar moramo tudi v tem primeru premisliti ali tveganja odtehtajo koristi. Če je le možno, je najbolje, da se izognemo nadaljnji uporabi fluoropirimidinov z izbiro alternativne sheme sistemskega zdravljenja ali z drugo vrsto zdravljenja, ko so kirurško zdravljenje, obsevanje, itd. Študije do sedaj niso dale trdnih dokazov, da je preventiva z nitrati ali zaviralci kalcijevih kanalčkov smiselna, prav tako kardiotoksičnosti ne preprečujejo zmanjšani odmerki fluoropirimidinov in antidoti. Pred začetkom zdravljenja je potrebno narediti izhodiščno oceno tveganja za srčnožilne zaplete ter bolnike z znanimi srčnožilnimi boleznimi napotiti na UZ srca. Slika 3: Ukrepanje ob kardiotoksičnosti ob infuziji 5-fluoropirimidina (5-FU), povzeto po Sara et. al 33 4. Kardiotoksičnost drugih kemoterapevtikov Ko govorimo o kardiotoksičnosti kemoterapevtikov, je večinoma govora o antraciklinih in fluoropirimidinih, saj je kardiotoksičnost pri teh dveh skupinah najpogostejša, vendar se moramo zavedati, da lahko tudi drugi citostatiki povzročajo različne vrste toksičnosti. Alkilirajoči citostatik ciklofosfamid lahko povzroča hemoragični miokarditis ali perikardialni izliv z življenje ogrožajočo tamponado. Njegovi metaboliti povzročajo poškodbo endotelija z edemom, krvavitvijo in trombozo, posledična poškodba miokarda pa lahko sproži tahiaritmije ali vodi v srčno popuščanje. Paklitaksel lahko povzroča različne aritmije, ki jih večinoma beležimo med prvim ali drugim ciklom terapije s paklitakselom. Pri skoraj 30 % bolnikov so beležili asimptomatske bradikardije, polega tega pa so ob terapiji s paklitakselom opisali tudi atrioventrikularni blok, nadprekatne tahikardije, vključno z atrijsko fibrilacijo in undulacijo ter ventrikularno tahikardijo in fibrilacijo. Bradikardijo lahko povzroča tudi talidomid. Pozorni moramo biti na podaljšanje QTc dobe, saj lahko vodi v ventrikularno aritmijo in »torsade de pointes«, še posebej, če je temu pridružen še kakšen drug dejavnik tveganja, kot je npr. elektrolitsko neravnovesje ali zdravljenje z zdravili, ki povzročajo podaljšanje QTc dobe. Večje tveganje za podaljšanje QTc dobe za enako ali več kot 10 ms je med drugim pri aklarubicinu, arzenovem trioksidu in oksaliplatinu. 5. Zaključek Napredek v zdravljenju raka v zadnjih desetletjih se odraža v naraščanju števila bolnikov z ozdravljivim rakom, ki imajo dolgo pričakovano življenjsko dobo po zaključenem zdravljenju, in bolnikov z razsejano boleznijo, kjer rak postaja kronična bolezen. Zato je potrebno pri obravnavi onkoloških bolnikov pozornost posvečati tudi morebitni pozni toksičnosti in toksičnosti, ki pomembno vpliva na kvaliteto življenja. Dejavniki tveganja za nastanek kardiotoksičnosti, povzročene s kemoterapijo, so podobni siceršnjim dejavnikom tveganja za srčnožilne bolezni, dodaten dejavnik tveganja pri onkoloških bolnikih pa predstavlja predhodna kardiotoksična terapija. Antraciklini lahko vodijo v nepovratno srčno popuščanje, ki je posledica odmiranja miocitov in se večinoma razvije v prvem letu po zaključenem zdravljenju. Zdravljenje sledi splošnim smernicam zdravljenja srčnega popuščanja, tveganje za nastanek kardiotoksičnosti pa je odvisno od kumulativnega odmerka antraciklina. Fluoropirimidini lahko preko vazospazma koronark vodijo v povratno kardiotoksičnost, ki se kaže z netipično angino pektoris ali ishemičnimi spremembami v EKG, ki minejo po ustavitvi aplikacije. V večini primerov pride ob reindukciji zdravljenja s fluoropirimidini do ponovne kardiotoksičnosti, zato se jim v nadaljnjem zdravljenju praviloma izogibamo. Poleg teh dveh skupin citostatikov lahko kardiotoksičnost povzročajo tudi drugi citostatiki, kot so ciklofosfamid, paklitaksel, talidomid, oksaliplatin in drugi. Literatura • Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS): Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2022; 43 (41) : 4229–4361. • Boltežar L, Poglajen G. Srčno popuščanje in onkološko zdravljenje. Zdrav Vestn. 2020; 89 (7-8): 432- 45. • Morelli MB, Bongiobanni C, Da Pra S, et al. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: Molecular Mechanisms and Strategies for Cardioprotection. Front Cardiovasc Med. 2022; 9:847012. • Sara JD, Kaur J, Khodadadi R, et al. 5-fluorouracil and cardiotoxicity: a review. Ther Adv Med Oncol. 2018; 10: 1–18 • Curigliano G, Lenihan D, Fradley M, et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Annals of Oncology. 2020; 31(2): 171-190. 34 • Keramida K, Charalampopoulos G, Filippiadis D, et al. Cardiovascular complications of metastatic colorectal cancer treatment. Journal of Gastrointestinal Oncology. 2019; 10(4):797-806. • Herrmann J. Adverse cardiac effects of cancer therapies: cardiotoxicity and arrhythmia. Nature Reviews Cardiology. 2020; 17(18): 474-502. 35 Kardiotoksičnost povzročena z zaviralci imunskih nadzornih točk (ZINT) Cardiac toxicity of immune checkpoint inhibitors (ICIs) Rozala Arko, dr. med.1,2, Marko Boc dr.med.1,2, mag. Mojca Unk, dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Pričujoči prispevek predstavi mehanizem nastanka z zaviralci imunskih nadzornih točk (ZINT) povzročene kardiotoksičnosti, najpogostejši zaplet miokarditis, diagnostiko in zdravljenje le-tega. Dotakne se predlogov strokovne javnosti za zgodnje prepoznavanje kardiotoksičnosti, povzročene z ZINT. Ključne besede: Kardiotoksičnost, povzročena z zaviralci imunskih nadzornih točk (ZINT); mehanizem nastanka; miokarditis, povzročen z ZINT; diagnostika; zdravljenje; zgodnje prepoznavanje; klinični. Abstract This paper presents the mechanism of cardiotoxicity caused by immune checkpoint inhibitors (ICPs), the most common complication, myocarditis, its diagnosis and treatment. It touches on suggestions from the professional public for early recognition of ZINT-induced cardiotoxicity. Keywords: Immune Checkpoint Inhibitor (IMM)-Induced Cardiotoxicity; mechanism of formation; ZINT- induced myocarditis; diagnostics; treatment; early recognition; clinical. 1. Uvod Z razvojem ZINT so se indikacije za rabo le-teh široko razširile na številne lokalizacije solidnih ter tudi hematoloških rakov. Glede na literaturo je za zdravljenje z ZINT primernih blizu 40 % vseh onkoloških bolnikov. ZINT prejemajo bolniki z razsejano kot tudi z lokalno napredovalo in omejeno obliko rakave bolezni v sklopu dopolnilnega zdravljenja. Še posebej pri slednjih je potrebno skrbno sledenje in ukrepanje ob morebitnih imunsko pogojenih neželenih stranskih učinkih ( ang. immune-related adverse effects - irAEs) ZINT. Kardiotoksičnost ZINT sodi med redke irAEs, ki se pojavlja pri manj kot 1 % bolnikov zdravljenjih z ZINT. V zadnjih letih v literaturi prevladuje mnenje, da je kardiotoksičnost ZINT slabo prepoznana in podcenjena. Glede na zadnje podatke naj bi se pojavljala pri 3,1 % do 9,7 % bolnikov. Podcenjenost pripisujejo relativno težki prepoznavi nespecifičnih simptomov (utrujenost, kratka sapa, otekanje) srčnega popuščanja, saj so to pogosto tudi simptomi razsejane rakave bolezni. Zdravljenje z ZINT pogosto sledi drugim kardiotoksičnim zdravljenjem (citostatiki ter obsevanje v področju srca), ki povišajo tveganje za nadaljnjo srčno okvaro. Tveganje za kardiotoksičnost ZINT povečajo še druga pridružena oz. predhodna srčno-žilna obolenja, druge revmatske bolezni, moški spol, genetska pred-dispozicija, kajenje, debelost, obstruktivna apnea v spanju ter diabetes. Kardiotoksičnost, povzročena z ZINT, se najpogosteje manifestira kot miokarditis, perikarditis, motnje ritma (tahikardije, AF, motnje prevajanja), Takotsubo kardiopatija ter vaskulitisi. 2. Mehanizem nastanka z ZINT povzročene kardiotoksičnosti Natančen mehanizem kardiotoksičnosti še ni dokončno dognan. Histološko gre za obsežno limfocitno infiltracijo miokarda s CD4+ T-celicami, CD8+ T-celicami ter CD68+ makrofagi. Tako tumorske celice kot tudi miociti nosijo podobne antigene, kar po aktivaciji T-celic z ZINT povzroči poškodbo tumorskih celic kot tudi miocitov in mionekrozo. Hipotetično naj bi bila za miokarditis odgovorna tudi avto-protitelesa proti troponinu ter miozinu. Kot tretji dejavnik pa literatura navaja, da se ob razpadu tumorskih celic sproščajo pro-vnetni citokini (TNF-a, IL-6, IL-12), ki pospešujejo vnetne procese v miokardu preko aktivacije citokinske signalne kaskade. 36 Predklinične raziskave na mišjih modelih so pokazale pomembno vlogo nadzornih točk imunskega sistema – receptorjev CTLA-4, PD-1 ter PD-L1, ki so prisotni v miokardu. Vsako vnetje v miokardu je ogrožujoče, saj se miociti niso zmožni regenerirati. PD-1, PD-L1 in CTLA-4 signalne poti so ključne za zavoro pretiranega imunskega odziva v miokardu. Transgenske miške, ki so imele odsotne receptorje PD-1, PD- L1 ter CTLA-4, so bile bolj dovzetne za različne poškodbe miokarda oz. za miokarditise. Slednje kaže na pomembnost genetske predispozicije bolnika za razvoj kardiotoksičnosti ZINT. PD-L1 receptorji so bolj izraženi v miokardu ob kardialnem stresu oziroma ob poškodbi miokarda, kot posledica z citokini- povzročenega zaščitnega mehanizma. Njihova naloga je zavora pretiranega T-celičnega vnetnega procesa v miokardu. ZINT izničijo zaščitni učinek PD-L1 receptorjev, kar vodi v pretirano vnetje – miokarditis. 3. Z ZINT povzročen miokarditis Najpogostejši kardiotoksični irAE ob zdravljenju z ZINT je miokarditis, ki se pojavlja v 0,27% do 1,15%. Miokarditis je smrten v približno 50%, kljub zdravljenju z visokimi odmerki kortikosteroidov. Srednji čas do nastanka miokarditsa je 34 dni od prve aplikacije ZINT. Kombinirano zdravljenje s kombinacijo ZINT (anti CTLA-4- ipilimumab z anti- PD1- nivolumabom) je velik dejavnik tveganja za razvoj miokarditisa. V retrospektivnih študijah je kombinacija nivolumaba z ipilimumabom povečala tveganje za miokarditis za približno petkrat v primerjavi s samo nivolumabom. Kombinirano zdravljenje z ZINT poveča tveganje za miokarditis visoke stopnje (3 ali 4). Večina bolnikov z ZINT povzročenim miokarditisom je brez anamneze predhodnih srčno-žilnih bolezni. Bolniki z miokarditisom imajo lahko širok spekter simptomov, ki so lahko blagi ali življenje ogrožajoči. Simptomi so običajno nespecifični kot so dispneja, ortopneja, palpitacije, utrujenost ter bolečine v prsnem košu. V približno polovici primerov pride do večjega kardiovaskularnega zapleta kot je srčno-žilna odpoved, kardiogeni šok z zastojem srca ter popoln AV-blok. Pri asimptomatskih bolnikih lahko zabeležimo abnormalne, nespecifične spremembe v elektrokardiogramu (EKG) ter povišane ravni troponina, proBNP ter mioglobina. Pri 25 do 32% bolnikov z miokarditisom so prisotni tudi znaki za miozitis oz. rabdomiolizo, kar nakazuje, da so avto-reaktivne T- celice usmerjene tako proti progastim celicam srčne mišice kot tudi skeletnim mišicam. V 10 do 15% pa se ob miokarditisu pojavijo sočasno simptomi miastenije gravis. Slednje nas opominja, naj bomo ob morebitni diagnozi miastenije gravis oz. miozitisa pozorni tudi na morebitno pridruženi miokarditis. 4. Prepoznavanje z ZINT povzročenega miokarditisa Zlati standard za postavitev diagnoze z ZINT povzročenega miokarditisa je endokardialna biopsija miokarda s katero dokažemo prisotnost vnetnih celic (limfocitov T ter mononuklearnih celic) v miokardu. Gre za invaziven, potencialno nevaren ter težko dostopen postopek, ki se v rutinskem delu redko uporablja. Diagnozo običajno postavimo posredno ob klinični sliki srčnega popuščanja ter ob povišanih encimih srčnega razpada (kardialni troponin (cTn T in I), kreatin kinazna (CK)-miokardialna veriga (CK-MB), celokupna CK in proBNP (natriuretični peptid tipa B)). Najbolj specifičen pri miokarditisu je troponin, tako troponin T kot troponin I, njune visoke vrednosti nam napovedujejo obsežno poškodbo miokarda ter posledično slabo prognozo. ProBNP je pokazatelj srčnega popuščanja, vendar je bolj kot sama vrednost, pomembna dinamika porasta le-tega, saj je ta lahko izhodiščno povečan že na račun oslabljene srčne funkcije že pred uvedbo ZINT. Prva in najlažje dostopna slikovna preiskava je transtorakalni ehokardiogram (TEE), ki je lahko pri miokarditisu brez posebnosti, lahko pa pokaže disfunkcijo LV, regionalne motnje krčljivosti ter znižano iztisno frakcijo (EF). Najbolj specifična neinvazivna slikovna preiskava za opredelitev z ZINT povzročenega miokarditisa je magnetna resonanca (MR) srca z gadolinijem, ki pokaže specifični edem miokarda ter pozno obarvanje z gadolinijem. Inferiorna vendar povedna preiskava je tudi pozitronska emisijska tomografija (PET-CT), ki pokaže povečan prevzem flurodeoksi-glukoze v srčno mišico. 37 5. Zdravljenje imunkso pogojenega miokarditisa Glede na zadnja priporočila ESMO iz leta 2020 in ASCO iz leta 2018, je potrebno ob kakršnem koli sumu na z ZINT povzročen miokarditis, tudi ob nizkem gradusu 1, zdravljenje z ZINT prekiniti ter nemudoma pričeti z metilprednizolom v visokih odmerkih ( sprva 1000 mg/dan, nato 1-2 mg/kg/dan v padajoči shemi) do normalizacije funkcije LV, troponina, izzvenetja prevodnih motenj oz. do izzvenetja simptomov. V primeru hemodinamske nestabilnosti ter refraktornosti na zdravljenje s kortikosteroidi pride v poštev še mikofenolat mofetil, anti-timocitni globulin (ATG), abatacep ter infliksimab (le pri bolnikih brez predhodnega srčnega popuščanja). Pri bolnikih z motnjami prevajanja (tahiaritmije, prevodni bloki) ter pri srčnem popuščanju pride v poštev standardno zdravljenje glede na kardiološke smernice. Bolnik, ki je utrpel kardiotoksičnost zaradi ZINT, potrebuje ustrezen nadzor, če je potrebno v intenzivni oskrbi ter multidisciplinarno obravnavo (onkolog, kardiolog, intenzivist ter kardio-onkolog). Po izboljšanju miokarditisa, povzročenega z ZINT, ne nadaljujemo zdravljenja z ZINT. V kolikor so druge možnosti zdravljenja izčrpane, je potrebna multidisciplinarna obravnava bolnika, potrebno je pretehtati tveganja ter morebitne koristi ponovnega zdravljenja z ZINT. Morebitno ponovno zdravljenje z ZINT mora biti pod strogim nadzorom ter le v monoterapiji z anti-PD-L1. 6. Drugi redki kardiotoksični sopojavi povzročeni z ZINT V 0,3% bolnikov, zdravljenih z ZINT, so poročali o perikarditisu, kar vključuje vnetje perikarda, redko ob tem tudi vnetje miokarda, perikardialni izliv ter tamponado srca. Smrtnost le-tega je znašala od 13 do 21%. Večina bolnikov je perikarditis razvila znotraj 30 dni po prvi aplikaciji ZINT, nekaj pa v nekaj mesecih. Bolniki so navajali predvsem kratko sapo, bolečino v prsih, pri nekaterih je bila prisotna hemodinamska nestabilnost. Perikarditis je bil nekoliko pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z ZINT pri ne- drobnoceličnem raku pljuč, kar so pripisovali predhodnemu obsevanju v tem področju. Motnje v prevajanju (tahikardije, AV-bloki, atrijska fibrilacija) lahko sovpadajo z miokarditisom, oziroma se pojavijo po prebolelem miokarditisu kot posledica fibrozirajočega procesa. Pojavijo se tudi ob elektrolitskih motnjah. Pri obravnavi bolnikov je tako potrebno pozorno spremljanje elektrolitskih motenj ter ustrezno ukrepanje. Zelo redka so poročila o stresni kardiomiopatiji (Tokotsubo kardiomiopatija), točen mehanizem nastanka ni jasen, je pa povezan z veliko, nenadno sprostitvijo kateholaminov. Poročani so tudi opisi miokardnega infarkta po zdravljenju z ZINT, vendar so ti najverjetneje bolj naključni dogodki pri bolnikih z že znanimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni. Zdravljenje z ZINT lahko povzroča vaskulitise, predvsem velikih žil, najpogosteje temporalne arterije, lahko so prizadete tudi druge manjše ter večje žile, vključno z aorto. Incidenca vaskulitisa ni znana, je pogostejša pri moških, starost ne vpliva na pojavnost. Dobro odgovorijo na zdravljenje s kortikosteroidi, zato imajo relativno nizko stopnjo umrljivosti okoli 6,1%. 7. Priporočila za zgodnje prepoznavanje kardiotoksičnosti ob zdravljenju z ZINT Do današnjega dne jasnega soglasja glede obravnave kardiotoksičnosti ob zdravljenju z ZINT še ni. Ameriško združenje za onkologijo (ASCO) priporočila pred uvedbo zdravljenja z ZINT predlagajo izhodiščni EKG ter odvzem serumskega troponina. Priporočila ASCO in ESMO svetujejo, da se ob sumu na kardiotoksičnost, povzročeno z ZINT, opravi EKG ter TEE, odvzame serumski troponin, proBNP, CRP (C-reaktivni protein) ter virusno serologijo. Ob sumu na miokarditis je indicirana še magnetna resonanca (MRI) () srca z gadolinijem. Francoska delovna skupina kardio-onkologov je na podlagi priporočil ASCO in ESMO, pripravila več strategij za zgodnje prepoznavanje kardiotoksičnosti ob zdravljenju z ZINT. Prva strategija priporoča, da bi pri vsakem bolniku pred prvo aplikacijo ZINT posneli EKG ter odvzeli serumski troponin, kar bi nato ponavljali pred vsako naslednjo aplikacijo ZINT. Druga strategija pa predvideva izhodiščni EKG ter serumski troponin pred uvedbo ZINT ter nato le ob kliničnem sumu na morebiten kardiotoksični imunosko pogojeni neželeni sopojav. Ob vsakem odstopanju v EKG ali novem porastu serumskega troponina pa bi bolnika nemudoma napotili na nadaljnjo diagnostiko ter zdravljenje neželenega imunsko pogojenega kardiotoksičnega sopojava. Vsaka ustanova, ki se ukvarja z aplikacijami ZINT, mora imeti enostaven dostop do diagnostike kardiotoksičnosti ZINT ter do hitrega posveta s kardiologi. 38 8. Zaključek Kardiotoksičnost, povzročena z ZINT je relativno redek irAE, ki ga je zaradi nespecifičnosti simptomov relativno težko prepoznanti. Pojavnost je zato verjetno podcenjena. S široko rabo ZINT narašča tudi število bolnikov s kardioksičnimi zapleti, kar kaže na pomembnost zgodnjega prepoznavanja le-teh ter pravilne obravnave in zdravljenja. Najpogostejši ter najbolj usoden kardiotoksični zaplet zdravljenja z ZINT je miokarditis, ki ga v prvi vrsti zdravimo s prekinitvijo ZINT ter visokimi odmerki metilprednizolona. Perikarditis, motnje prevajana, Tokotsubo kardiomiopatija ter vaskulitisi sodijo med redkejše kardiotoksične irAEs. Ob miokarditisu se lahko sočasno pojavljajo tudi drugi pridruženi imunsko pogojeni sopojavi kot so miozitis ter miastenia gravis. V prihodnje bi bilo smiselno uvesti algoritme za zgodnje prepoznavanje morebitne z ZINT povzročene kardiotoksičnosti, zaenkrat pa strokovnega soglasja in jasnih priporočil še ni. Literatura • Shalata W, Abu-salman A, Steckbeck R, Mathew Jacob B, Massalha I, Yakobson A. Cardiac Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review. Cancers (Basel) [Internet]. 2021 Oct 18 [cited 2022 Nov 3];13(20):5218. • Hu JR, Florido R, Lipson EJ, Naidoo J, Ardehali R, Tocchetti CG, et al. Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors. Cardiovasc Res [Internet]. 2019 Apr 15 [cited 2022 Nov 3];115(5):854–68. • Baik AH, Tsai KK, Oh DY, Aras MA. Mechanisms and Clinical Manifestations of Cardiovascular Toxicities Associated with Immune Checkpoint Inhibitors. Clin Sci (Lond) [Internet]. 2021 Mar 3 [cited 2022 Nov 3];135(5):703. • Alexandre J, Cautela J, Ederhy S, Damaj GL, Salem JE, Barlesi F, et al. Cardiovascular toxicity related to cancer treatment: A pragmatic approach to the american and european cardio-oncology guidelines. J Am Heart Assoc [Internet]. 2020 Sep 15 [cited 2022 Nov 4];9(18):18403. 39 Kardiotoksičnost pri tarčnem zdravljenju Cardiotoxicity of targeted therapy Ana Sophie Terglav1,2, dr. med., Marko Boc, dr. med.1,2, asist. mag. Mojca Unk, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Izvleček Različni mehanizmi delovanja tarčnih zdravljenj in vpletanja v številne znotrajcelične signalne poti lahko vodijo v raznolike kardiovaskularne sopojave s pestro klinično sliko. Kardiovaskularni zapleti so v veliki meri reverzibilni. Med najpogostejše sopojave uvrščamo srčno popuščanje in aritmije. Pri zdravljenju s HER2 zaviralci je najpogostejši sopojav asimptomatsko znižanje iztisnega deleža levega prekata, pri zdrav- ljenju z zaviralci angiogeneze hipertenzija. Pri zdravljenju z monotarčnimi tirozin kinaznimi inhibitorji (TKI) so kardiotoksični zapleti heterogeni. Kljub pomanjkanju enotnih smernic za obravnavo kardiotoksič- nosti, si je literatura enotna, da je potrebno bolnike tekom zdravljenja skrbno spremljati, v primeru zapletov zdravljenje prekiniti in bolnike simptomatsko zdraviti. Ključne besede: kardiotoksičnost, tarčna terapija, sopojav, srčno popuščanje, aritmija, tirozinkinazni za- viralci Abstract Different mechanisms of action of targeted treatments and involvement in many intracellular signaling pathways can lead to diverse cardiovascular co-occurrences with a varied clinical picture. Cardiovascular complications are largely reversible. The most common co-occurrences include heart failure and ar- rhythmias. In the treatment with HER2 inhibitors, the most common side effect is an asymptomatic decrease in the ejection fraction of the left ventricle, in the treatment with angiogenesis inhibitors, hypertension. Cardiotoxic complications of treatment with monotargeted tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are heteroge- neous. Despite the lack of uniform guidelines for the treatment of cardiotoxicity, the literature is unanimous that it is necessary to carefully monitor patients during treatment, to interrupt treatment in case of compli- cations, and to treat patients symptomatically. Keywords: cardiotoxicity, target therapy, co-occurrence, heart failure, arrhythmia, tyrosine kinase inhibi- tors 1. Uvod Tarčno zdravljenje je usmerjeno na onkogenega voznika (molekularno tarčo) rakave bolezni. Za razliko od nespecifičnega delovanja klasičnih citostatikov so sopojavi tarčnega zdravljenja bolj specifični. Pozna- vanje kardiotoksičnosti tarčnega zdravljenja se je prepoznala postopoma, šele z širšo uporabo tarčnih zdra- vil. Pojavnost kardiotoksičnosti je nizka [1, 2]. Tarčna zdravila delimo na male molekule (TKI) in mono- klonalna protitelesa. TKI zavirajo proteinske kinaze in s tem zavirajo aktivacijo kaskadne poti tumori- geneze. Monoklonska protitelesa delujejo na interakcijo ligand in ekstracelularni receptor in s tem zavirajo aktivacijo kaskadne poti tumorigeneze. 2. Patofiziologija kardiotoksičnosti Tarčna zdravila vplivajo na delovanje kardiomiocitov brez, da bi povzročili celično smrt, zato je kardio- toksičnost pri zdravljenju v veliki meri reverzibilna (t.i. kardiotoksičnost tipa II) in povezana z manjšo incidenco srčnega popuščanja kot ireverzibilna (t.i. kardiotoksičnost tipa I, pri zdravljenju z nekaterimi citostatiki). Multitarčni TKI so povezani z večjo pojavnostjo kardiotoksičnosti. Do okvare delovanja kardiomiocitov in posledične kardiotoksičnosti pride preko inhibicije znotrajcelične signalizacije z motnjami v signalnih poteh znotraj celice, kar vodi v oksidativni stres, stres endoplazmatskega retikuluma 40 (in nastanek napačno zvitih proteinov) in apoptozo. Delovanje nekaterih TKI se vpleta v signalne poti kardioprotektivnih dejavnikov kardiomiocitov, kar bi lahko razložilo reverzibilnost teh sprememb. Klinična slika kardiotoksičnosti pri tarčnem zdravljenju je zelo raznolika in specifična glede na učinkovino, opisana je arterijska hipertenzija (zaviralci angiogeneze, brigatinib), srčno popuščanje (znižan iztisni delež levega prekata in zastojno srčno popuščanje), pospešena ateroskleroza, ishemična bolezen srca, motnje ritma (podaljšanje QTc dobe, sinusna bradikardija), arterijski in venski trombembolizmih, disekcija aorte in anevrize, krvavitve in trombotična mikroangiopatija. 3. Kardiotoksičnost HER2 zaviralcev Kardiotoksičnost HER2 zaviralcev je povezana z zavoro signalne poti neuregulin-1, rastnega dejavnika, ki ga izloča endokard in uravnava ključne procese v srcu. Kardiotoksičnost ni odvisna od odmerka prejetega zdravila in je v večini primerov reverzibilna. Najpogosteje se pri zdravljenju z monoklonalnim protitelesom trastuzumabom kaže kot asimptomatsko znižanje iztisnega deleža levega prekata, kar se lahko pojavi pri do 10% bolnicah po 1 letu zdravljenja s trastuzumabom. Klinična slika srčnega popuščanja se pojavi pri 1- 4% bolnic, tveganje je močno povečano pri sočasnem zdravljenju z antraciklini in pri razsejani bolezni. 4. Kardiotoksičnost zaviralcev angiogeneze Zaviralci angiogeneze zavirajo receptor vaskularnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGFRI), kar vodi v zavoro nastanka dušikovega oksida in zavoro tvorbe novih žil. To sproži nastanek arterijske hipertenzije, ki je lahko stranski sopojav vseh zdravil iz te skupine [2]. Med VEGFRI je najbolj kardiotoksičen sunitinib, ki kot multitarčna mala molekula in TKI deluje več kot na 30 kinaz. Ta med drugim povzroča tudi izgubo oziroma poškodbo pericitov, kar vodi v okvaro mikrocirkulacije miokarda in bolezen koronark. Poleg arterijske hipertenzije je med pogostimi sopojavi še disfunkcija levega prekata in zastojno srčno popuščanje. Kardiološki zapleti pri zdravljenju s sunitinibom in drugimi VEGFRi so reverzibilni in večinoma izzvenijo po prekinitvi zdravljenja. 5. Kardiotoksičnost monotarčnih tirozin kinaznih inhibitorjev Zaradi različnega spektra delovanja povzročajo monotarčni TKI različne kardiotoksične zaplete. Mehanizmi kardiotoksičnosti so specifični glede na učinkovino. Pri zdravljenju z zaviralci BCR-ABL kinaze (imatinib, ponatinib) je kot najpogostejši sopojav srčno popuščanje, ki je pri zdravljenju z imatinibom opisovan v manj kot 1%. Pri ponatinibu se klinična slika zastojnega srčnega popuščanja razvije pri do 4-5% zdravljenih. Predlagani mehanizmi kardiotoksičnosti pri zaviralcih BCR-ABL so energetska deplecija celic preko okvare delovanja mitohondrijev in stresa endoplazmatskega retikuluma. Med zaviralci receptorja epiderrmalnega rastnega dejavnika (EGFRI) je največje tveganje za pojav kardiotoksičnosti opisano pri osimertinibu, ki lahko povzroča srčno popuščanje, podaljšanje QTc intervala, atrijsko fibrilacijo in perikardialni izliv. Pri zdravljenju z zaviralci anaplastične limfomske kinaze (ALKI) lahko pride do podaljšanja QTc dobe, sinusne bradikardije in arterijske hipertenzije (predvsem pri brigatinibu). Zdravljenje z zaviralci proteina BRAF ( ang. v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) in z mitogenom aktiviranega proteina (MEK) lahko vodi v znižanje iztisnega deleža levega prekata, hipertenzijo in podaljšanje QTc intervala, povečano je tudi tveganje za pljučno embolijo. Podaljšanje QTc intervala je bolj značilno za zdravljenje z BRAF zaviralci, znižanje iztisnega deleža levega prekata pa za zdravljenje z MEK zaviralci. Do kardioloških zapletov najverjetneje pride zaradi vpletanja v signalno pot rat sarkoma (RAS)/hitrorazmnožujoč fibrosarkom (RAF)/z mitogenom aktivirana proteinska kinaza (MEK)/ekstracelično signalno uravnavana kinaza (ERK), ki je pomembna za delovanje kardiomiocitov. 41 6. Preventiva in ukrepanje Kot preventiva pred pojavom kardiotoksičnosti med zdravljenjem je potrebno redno spremljanje bolnikov. Pri zdravljenju s HER2 zaviralci se svetuje kardio-onkološka obravnava s kliničnim pregledom, elektrokardiogramom (EKG), laboratorijskimi preiskavami (vključno z določanjem vrednosti troponina in pro-BNP-ja) ter transtorakalnim ultrazvokom srca (vključno z določitvijo iztisnega deleža levega prekata in globalne vzdolžne sistolične deformacije (GLS), vsake tri mesece. Ob pojavu klinične slike kardiotoksičnosti je potrebno z zdravljenjem prekiniti. Nadaljnja obravnava je odvisna od klinične slike sopojava. Ob izzvenetju sopojava ali nadzorom nad sopojavom je možno nadaljevanje zdravljenja ali po- novna uvedba zdravljenja v zmanjšanem odmerku. Smernice za obravnavo kardiotoksičnih zapletov pri zdravljenju s tarčno terapijo zaenkrat še niso enotne. Pri pojavi hipertenzije se svetuje uvedba zdravljenja z antihipertenzivi, predvsem zaviralcev angiotenzin konvertaze (ACEi), zaviralcev angiotenzina II (AT2i) ali dihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanal- čkov. Pri sumu na srčno popuščanje je ukrepanje odvisno glede na izraženost klinične slike, najprej je potreben kardiološka obravnava z oceno iztisnega deleža levega prekata in eventuelnem določanjem vre- dnosti troponina in pro-BNP. Kardioprotektivno zdravljenje z ACEi in beta blokerji se svetuje tudi asim- ptomatskim bolnikom z znižanjem iztisnega deleža levega prekata. Pri podaljšani QTc dobi, ki lahko vodi v nastanek življenje ogrožajoče aritmije, je potrebno zdravljenje prekiniti in o ponovni uvedbi razmisliti ob izboljšanju stanja. Atrijsko fibrilacijo se obravnava v skladu z veljavnimi smernicami za zdravljenje, potreben je nadzor frekvence ali ritma in pa preventivno antikoagu- lantno zdravljenje. 7. Zaključek Tarčna terapija je primer personaliziranega sistemskega zdravljenja, kjer zaradi bolj usmerjenega delova- nja zdravila predvidevamo bolj specifične. Zaradi kompleksnih mehanizmov delovanja zdravil vsi meha- nizmi kardiotoksičnosti še niso popolnoma pojasnjeni. Kardiotoksičnost pri zdravljenju s tarčno terapijo je v veliki meri reverzibilna in zapleti po ukinitvi zdravljenja izzvenijo, v nekaterih primerih je možna tudi ponovna uvedba zdravljenja. Pri zdravljenju s tarčnimi zdravili je potrebna pozornost pri vodenju bolnika, hitra prepoznava klinične slike kardiotoksičnosti in hitro ukrepanje. Literatura • Liang Z, He Y, Hu X. Cardio-Oncology: Mechanisms, Drug Combinations, and Reverse Cardio-Oncol- ogy. Int J Mol Sci. 2022 Sep 13;23(18):10617. • Jin Y, Xu Z, Yan H, He Q, Yang X, Luo P. A Comprehensive Review of Clinical Cardiotoxicity Inci- dence of FDA-Approved Small-Molecule Kinase Inhibitors. Frontiers in Pharmacology [Internet]. 2020 [citirano 6. 2022 Nov 6];11. Dosegljivo na: https://www.frontiersin.org/arti- cles/10.3389/fphar.2020.00891 • Morelli MB, Bongiovanni C, Da Pra S, Miano C, Sacchi F, Lauriola M, et al. Cardiotoxicity of Anti- cancer Drugs: Molecular Mechanisms and Strategies for Cardioprotection. Frontiers in Cardiovascular Medicine [Internet]. 2022 [citirano 2022 Nov 5];9. Dosegljivo na: https://www.frontiersin.org/arti- cles/10.3389/fcvm.2022.847012 • Curigliano G, Lenihan D, Fradley M, Ganatra S, Barac A, Blaes A, et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Annals of On- cology. 2020 Feb;31(2):171–90. • Chaar M, Kamta J, Ait-Oudhia S. Mechanisms, monitoring, and management of tyrosine kinase inhibitors–associated cardiovascular toxicities. Onco Targets Ther. 2018 Sep 25;11:6227–37. • Arangalage D, Degrauwe N, Michielin O, Monney P, Özdemir BC. Pathophysiology, diagnosis and man- agement of cardiac toxicity induced by immune checkpoint inhibitors and BRAF and MEK inhibitors. Cancer Treatment Reviews. 2021 Nov;100:102282. 42 • Alexandre J, Cautela J, Ederhy S, Damaj GL, Salem J, Barlesi F, et al. Cardiovascular Toxicity Related to Cancer Treatment: A Pragmatic Approach to the American and European Cardio‐Oncology Guide- lines. Journal of the American Heart Association. 2020 Sep 15;9(18):e018403. 43 Pljučna toksičnost pri sistemskem zdravljenju raka Lung toxicity caused by systemic anticancer treatment Daša Bosilj, dr. med.1,4, Dimitar Stefanovski, dr. med.2,3, asist. Domen Ribnikar, dr. med.2,3 1Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za onkologijo, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 2Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 4Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor Izvleček Pljučna toksičnost se lahko pojavlja pri sistemskem zdravljenju s klasičnimi kemoterapevtiki, tarčnimi zdravili in imunoterapijo. Opisanih je več kliničnih sindromov pljučne toksičnosti, najpogosteje govorimo o intersticijskem pneumonitisu. Diagnoza je radiološka in izključitvena. V primeru pljučne toksičnosti je potrebna začasna ali trajna prekinitev zdravljenja, v hujših primerih je indicirano zdravljenje s kortikosteroidi. Ključne besede: pljučna toksičnost, pnevmonitis, sistemsko zdravljenje, kemoterapija, tarčna terapija, imunoterapija Abstract Pulmonary toxicity can occur with systemic treatment with classical chemotherapeutics, targeted drugs and immunotherapy. Several clinical syndromes of lung toxicity have been described, the most common being interstitial pneumonitis. The diagnosis is radiological and exclusionary. In the case of pulmonary toxicity, temporary or permanent discontinuation of treatment is necessary, in severe cases treatment with corticosteroids is indicated. Keywords: pulmonary toxicity, pneumonitis, systemic treatment, chemotherapy, target therapy, immunotherapy 1. Uvod O pljučni toksičnosti pri sistemskem zdravljenju maligne bolezni govorimo pri klasičnih kemoterapevtikih/citostatikih, tarčnem zdravljenju in imunoterapiji. Pri bolniku z novoodkrito pljučno toksičnostjo moramo pomisliti tudi na druge dejavnike tveganja za pljučno toksičnost razen sistemskega zdravljenja: obsevanje, sočasna zdravila (amiodaron, nitrofurantoin), izpostavljenost okoljskim dejavnikom (plesen, alergeni, živali). Približno 10-20% bolnikov na sistemskem zdravljenju ima vsaj radiološke znake pljučne toksičnosti. Najpogosteje jo povezujemo z bleomicinom, karmustinom, busulfanom, mitomicinom, v sklopu tarčnih zdravil pa z mTOR zaviralci, EGFR zaviralci ter novejšo kombinacijo trastuzumaba in citostatika (trastuzumab derukstekanom). Vsi zaviralci imunskih nadzornih točk lahko povzročajo intersticijsko pljučno bolezen oziroma pnevmonitis. 2. Klinični sindromi V sklopu pljučne toksičnosti govorimo o več kliničnih sindromih, najpogosteje o intersticijskem pnevmonitisu. Bronhokonstrikcija je največkrat manifestacija v sklopu akutne infuzijske reakcije, predvsem ob aplikaciji platine, rituksimaba in taksanov. Alveolarne krvavitve se lahko pojavljajo pri ATRA, anti-VEGF zdravilih, taksanih. Za eozinofilno pljučnico so značilni eozinofilci v izpirku bronhoalveolarne lavaže, lahko je prisotna tudi sistemska eozinofilija, pojavlja pa se v sklopu toksičnosti z bleomicinom, gemcitabinom. Hipersenzitivnostni pneumonitis se pojavlja v sklopu preobčutljivostne reakcije po tipu 4, predvsem pri metotreksatu, lahko tudi bleomicinu. 44 Intersticijski pnevmonitis z značilnimi radiološkimi najdbami, se pojavlja pri bleomicinu, taksanih, tirozin kinaznih zaviralcih. Kadar se v obsevalnem polju, po aplikaciji sistemskega zdravljenja, pojavijo znaki pljučne toksičnosti, govorimo o t.i. »recall fenomenu«, ki ga najpogosteje vidimo pri karmustinu, doksorubicinu, etopozidu. Nekardiogeni pljučni edem se lahko pojavi v sklopu pljučne toksičnosti pri gemcitabinu. Sindrom povečane prepustnosti kapilar je vzrok pljučne toksičnosti, predvsem pri docetakselu. Do akutne pljučne poškodbe oz. ARDS lahko pride ob zdravljenju z bleomicinom, carmustinom, cisplatinom. Intersticijska pljučna bolezen oz. pnevmonitis je fokalno ali difuzno vnetje pljučnega parenhima, ki ga lahko povzročajo tako PD – 1 zaviralci (nivolumab, pembrolizumab), kot tudi zaviralci PD – L1 (atezolizumab, durvalumab) in CTLA – 4 zaviralci (ipilimumab). Številne raziskave poročajo o večji incidenci pri zdravljenju s kombinacijo PD – (L)1 in CTLA – 4 zaviralci (okrog 10%). V monoterapiji je najbolj pogost pri zdravljenju s PD – 1 zaviralci (4% incidenca). Ponavadi nastane zaradi pretirane stimulacije imunskega odziva in toksičnost ni odvisna od kumulativne doze. Srednji čas do nastanka pnevmonitisa, kot posledica imunoterapije, je od 9 dni do 19,2 mesecev, lahko pa se pojavi kadarkoli med in tudi več mesecev po končanem zdravljenju. 3. Dejavniki tveganja Dejavniki tveganja za nastanek pljučne toksičnosti so: starost, spol, kajenje, predhodno obstoječa pljučna bolezen, ledvična insuficienca, kumulativna doza zdravila, konkomitantna KT z znano pljučno toksičnostjo, ter konkomitantna ali predhodna RT. 4. Mehanizem nastanka Mehanizmi nastanka pljučne toksičnosti niso povsem jasni in odvisni od vrste zdravila. V primeru imunoterapije gre običajno za pretirano stimulacijo imunskega odziva proti lastnim antigenom. 5. Diagnoza Simptomi in znaki pljučne toksičnosti se večinoma pojavijo v nekaj tednih ali mesecih po začetku sistemskega zdravljenja. V ospredju so respiratorni simptomi z dispnejo, kašljem in hemoptizami, vendar pa je predstavitev lahko tudi bolj subtilna, s hujšanjem, subfebrilnostjo, utrujenostjo. V kliničnem statusu večinoma ne ugotavljamo odstopanj od normale, lahko pa se pojavijo fini inspiratorni piski, ob hujši prizadetosti tudi hipoksemija in tahipnea. Postavitev diagnoze je izključitvena. Pljučno toksičnost večinoma zaznamo na CT preiskavah, ki so opravljenje pri bolnikih z metastatskim rakom z namenom ocenjevanja odgovora na zdravljenje, večinoma z RTG ali CT, za natančnejšo opredelitev lahko opravimo tudi visokoločljivostni CT (HRCT). V sklopu pulmološke diagnostike bolnika nato pošljemo na bronhoskopijo z bronhoalveolarno lavažo, ter biopsijo, ki ju opravimo za izključitev infektivnega vzroka, ter eventuelnega napredovanja bolezni, kot na primer limfangiokarcinomatoze. Diferencialno diagnostično prihaja v poštev pljučnica, pljučni edem, kardiovaskularni dogodki, limfangiokarcinomatoza plevre. 6. Zdravljenje V kolikor posumimo oziroma potrdimo pljučno toksičnost ob sistemskem zdravljenju s klasičnimi kemoterapevtiki ali tarčnimi zdravili, je potrebna takojšnja prekinitev sistemskega zdravljenja. V večini primerov pride ob tem do izzvenetja simptomov ter normalizacije radiološke slike. V kolikor se stanje kljub prekinitvi zdravljenja ne izboljšuje, uvedemo sistemsko zdravljenje s kortikosteroidi. Seveda je na mestu tudi podporna terapija z dodatkom kisika v vdihanem zraku. 45 Pnevmonitisa stopnje 1, povzročenega z imunoterapijo, načeloma ne zdravimo, lahko pa začasno prekinemo zdravljenje in bolnika opazujemo. V primeru pnevmonitisa stopnje 2 pa je potrebna začasna prekinitev zdravljenja z imunoterapijo, ter po potrebi pričetek zdravljenja s kortikosteroidi (prednizolon 1 mg/kg/dan p.o. ali kortikosteroidni ekvivalent). Pri pnevmonitisu stopnje 3 ali 4 pa gre lahko za življenje ogrožujoče stanje in je potrebna hospitalizacija bolnika. Čimprej pričnemo parenteralno zdravljenje s kortikosteroidi (metilprednizolon 1 – 2 mg/kg/dan ali kortikosteroidni ekvivalent). Če ne pride do izboljšanja stanja v 72-ih urah po pričetku zdravljenja s kortikosteroidi, govorimo o pnevmonitisiu, ki je odporen na kortikokosteroidno zdravljenje. V tem primeru je potrebno zdravljenje s tocilizumabom (monoklonsko protitelo proti IL-6) ali infliximabom (monoklonsko protitelo prti TNF-alfa), individualno pa se lahko odločimo tudi za mikofenolat mofetil ali ciklofosfamid. Literatura • Vahid, B. and P. E. Marik. 2008. Pulmonary complications of novel antineoplastic agents for solid tumors. Chest. 133(2):528-535 • Naidoo J, Wang X, Woo KM, et al. Pneumonitis in patients treated with anti-programmed death - 1 / programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol. 2017;35(7):709-717 • Postow, M. A., Sidlow, R., & Hellmann, M. D. Immune - related adverse events associated with immune checkpoint blockade. New England Journal of Medicine.2018;378(2):158-168. • Nishino M, Giobbie-Hurder A, Hatabu H, et al. Incidence of programmed cell death 1 inhibitor - related pneumonitis in patients with advanced cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2016;2(12):1607-1616 • Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580 • Choi, J., & Lee, S. Y. Clinical characteristics and treatment of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors. Immune Netw. 2020; 20(1):e9 • Haanen J, Obeid M, Spain L, Carbonnel F, Wang Y, Robert C, Lyon AR, Wick W, Kostine M, Peters S, Jordan K, Larkin J; ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022; S0923- 7534(22)04187-4 46 Vrzel v učinkovitosti in toksičnosti v kontroliranih in vsakodnevnih okoliščinah Efficacy-effectiveness gap izr. prof. dr. Boštjan Šeruga, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Randomizirane klinične raziskave (RCT) ter sistematični pregledi in metaanalize, ki temeljijo na RCT, so vir dokazov najvišje kakovosti v medicini. RCT je zunanje veljavna (angl. externally valid), če izsledke iz RCT lahko posplošimo na populacijo bolnikov, ki jo zdravimo v realnem svetu oziroma v vsakodnevnih okoliščinah. Raziskave kažejo, da je preživetje bolnikov z rakom, ki prejemajo sodobna protirakava zdravila v vsakodnevni klinični praksi, pogosto krajše kot preživetje bolnikov, ki so ta ista zdravila prejemali v RCT. Poleg tega je bolnikom v realnem življenjem pogosteje potrebno nižati odmerke zdravil, pogosteje utrpijo resne toksične zaplete in pogosteje so zaradi teh zapletov hospitalizirani kot bolniki v RCT. Populacijske raziskave temeljijo na povezovanju registrov raka z različnimi administrativnimi podatkovnimi bazami. So ključ do kakovostnih podatkov iz vsakodnevnega življenja in so lahko podlaga za izboljšanje zdravstvene oskrbe bolnikov v prihodnosti. Ključne besede: vrzel v učinkovitosti, zunanja veljavnost raziskave, populacijska raziskava Abstract Randomized clinical trials (RCTs) and systematic reviews and meta-analyses based on RCTs are the source of the highest quality evidence in medicine. An RCT is externally valid if the results from the RCT can be generalized to the patient population treated in the real world or in everyday circumstances. Research shows that the survival of cancer patients receiving modern anticancer drugs in daily clinical practice is often shorter than the survival of patients receiving these same drugs in RCTs. In addition, real-life patients require dose reductions, suffer serious toxic complications more often, and are hospitalized for these complications more often than patients in RCTs. Population surveys are based on linking cancer registries with various administrative databases. They are the key to quality data from everyday life and can be the basis for improving patient care in the future. Keywords: effectiveness gap, external validity of research, population research 1. Uvod Randomizirane klinične raziskave (RCT) ter sistematični pregledi in metaanalize, ki temeljijo na RCT, so vir dokazov najvišje kakovosti v medicini. RCT je zunanje veljavna (angl. externally valid), če izsledke iz RCT lahko posplošimo na populacijo bolnikov, ki jo zdravimo v realnem svetu oziroma v vsakodnevnih okoliščinah. Raziskave kažejo, da je preživetje bolnikov z rakom, ki prejemajo sodobna protirakava zdravila v vsakodnevni klinični praksi, pogosto krajše kot preživetje bolnikov, ki so ta ista zdravila prejemali v RCT. 2. Z dokazi podprta medicina Randomizirane klinične raziskave (RCT) ter sistematični pregledi in metaanalize, ki temeljijo na RCT, so vir dokazov najvišje kakovosti v medicini. Čeprav je količina podatkov, ki jih dobimo iz drugih tipov kliničnih raziskav (npr. opazovalnih kliničnih raziskav) relativno večja kot količina podatkov iz RCT, so le 47 ti bolj podvrženi različnim oblikam pristranskosti. V samo izvedbo kliničnih raziskav in interpretacijo rezultatov se poleg naključne napake, ki je običajno neizogibna, lahko prikradejo tudi sistematske napake. V RCT se sistematskim napakam lahko v veliki meri izognemo z randomizacijo in slepljenjem. Randomizacija omogoči, da sta primerjani skupini izhodiščno primerljivi glede na znane in neznane zavajajoče spremenljivke ( angl. confounders). Odstranimo tudi tako zavedno kot nezavedno pristranskost pri izbiri vzorca ( angl. selection bias). Primerjani skupini v RCT se tako razlikujeta le v intervenciji, ki jo preskušamo. Ker se izid, ki nas zanima (npr. napredovanje bolezni), običajno zgodi potem, ko so bolniki že bili deležni intervencije, lahko v RCT zanesljivo sklepamo tudi o vzročnosti. Pa vendar, ali dokazi o učinkovitosti in varnosti določenega protirakavega zdravila, ki jih pridobimo iz RCT, zadostujejo za vsakodnevno klinično prakso, kjer ta ista zdravila predpisujemo? 3. Zunanja in notranja veljavnost RCT RCT je notranje veljavna (angl. internally valid), če se pri njenem načrtovanju in njeni izvedbi izognemo napakam oziroma pristranskostim in tako zagotovimo, da je opazovani učinek v RCT dejansko rezultat intervencije, ki smo jo preskušali. RCT je zunanje veljavna (angl. externally valid), če izsledke iz RCT lahko posplošimo na populacijo bolnikov, ki jo zdravimo v realnem svetu oziroma vsakodnevnih okoliščinah. Brez notranje je zunanja veljavnost RCT brezpredmetna. Vključitveni kriteriji za sodelovanje bolnikov v sodobnih RCT, ki jih večinoma sponzorira farmacevtska industrija, se sčasoma postopno zaostrujejo. To pomeni, da je zunanja veljavnost RCT resno ogrožena. Bolniki z rakom, ki jih srečujemo v vsakodnevni klinični praksi, so običajno starejši, imajo več pridruženih bolezni in slabši socialno- ekonomski status kot bolniki, ki sodelujejo v RCT. 4. Vrzel v učinkovitosti in toksičnosti v kontroliranih in vsakodnevnih okoliščinah V kakšni meri se bo učinkovitost in toksičnost določenega protirakavega zdravila pokazala oziroma izrazila v vsakodnevni klinični praksi je odvisno od več dejavnikov. Tako od onkologov kot tudi bolnikov je odvisno v kakšni meri se določeno protirakavo zdravilo predpisuje in uporablja v vsakodnevni klinični praksi. Do razlik v učinkovitosti in toksičnosti lahko tudi pride, ker so tako dizajni kliničnih raziskav v vsakodnevni klinični praksi kot tudi izidi, ki jih merimo v teh raziskavah, drugačni kot v RCT. Nenazadnje, potrebno je tudi upoštevati interakcije med biološkimi učinki zdravil in različnimi kontekstualnimi dejavniki v resničnem življenju. Raziskave kažejo, da je preživetje bolnikov z rakom, ki prejemajo sodobna protirakava zdravila v vsakodnevni klinični praksi, krajše kot preživetje bolnikov, ki so ta ista zdravila prejemali v RCT. Poleg tega je bolnikom v realnem življenjem pogosteje potrebno nižati odmerke zdravil, pogosteje utrpijo resne toksične zaplete in pogosteje so zaradi teh zapletov hospitalizirani kot bolniki v RCT. 5. Kakovost raziskav v realnem svetu Analize kažejo, da je velika večina raziskav, ki preverjajo učinkovitost in varnost protirakavih zdravil v vsakodnevni klinični praksi nizke kakovosti. V glavnem gre za kohortne raziskave brez kontrolne skupine. Raziskovalci v 37% teh raziskav poročajo daljše in v 63% krajše preživetje kot je bilo preživetje bolnikov zdravljenih z istimi zdravili v RCT. Zaskrbljujoče je, da je verjetnost daljšega preživetja v kohortnih raziskavah, ki so nižje kakovosti. V zadnjem času je nekaj protirakavih zdravil bilo odobrenih le na osnovi izsledkov manjših nerandomiziranih kliničnih raziskav faze II. Izide iz teh kliničnih raziskav faze II so 48 primerjali s historičnimi kontrolami iz vsakodnevnega življenja , kar je problematično, saj je v tovrstnih primerjavah veliko tveganje za pristranskost. 6. Populacijske raziskave V onkologiji potrebujemo kakovostne raziskave iz vsakodnevnega življenja, ki bodo podlaga za izboljšanje oskrbe bolnikov v vsakodnevnem življenju in zdravstvenih politik. V populacijskih raziskavah naj bi v središču bili registri raka, ki so povezani z različnimi administrativnimi podatkovnimi bazami. Na primer, ESME ( angl. Epidemiological Strategy and Medical Economics) projekt od leta 2008 vključuje bolnice z metastatskim rakom dojk v 18 francoskih onkoloških centrih. Ta projekt, v katerega je do leta 2017 bilo vključenih že več kot 20,000 bolnic omogoča pomemben vpogled v oskrbo bolnic z metastatskim rakom dojk v vsakodnevnem življenju in v njihov izhod bolezni. Zaradi tveganja za različne oblike pristranskosti je za načrtovanje in izvedbo takih raziskav potrebna posebna previdnost in sodelovanje onkologov, epidemiologov in biostatistikov. Ustanavljanje kliničnih registrov raka v Sloveniji je korak v pravo smer, ki bo dolgoročno vodil v boljšo oskrbo bolnikov z rakom pri nas. Literatura • Nordon C , Karcher H , Groenwold RHH, et al. The "Efficacy-Effectiveness Gap": Historical Background and Current Conceptualization. Value Health 2016; 19: 75-81. • Green AK, Curry M, Trivedi N, et al . Assessment of Outcomes Associated With the Use of Newly Approved Oncology Drugs in Medicare Beneficiaries. JAMA Netw Open 2021; 4: e210030. • Boyle JM, Hegarty G, Frampton C, et al. Real-world outcomes associated with new cancer medicines approved by the Food and Drug Administration and European Medicines Agency: A retrospective cohort study. Eur J Cancer 2021; 155: 136-144. • Booth CM, Karim S, Mackillop WJ . Real-world data: towards achieving the achievable in cancer care. Nat Rev Clin Oncol 2019; 16: 312-325. 49 Vpliv toksičnosti zdravljenja na izračun ESMO-MCBS Impact of drug toxicity on calculation of ESMO-MCBS doc. dr. Matos Erika, dr. med.1,2, Kaja Cankar, dr. med.1,2, Lina Tarja Marčec, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Izvleček ESMO-MCBS (angl. Magnitude of Clinical Benefit Score) je standardiziran, splošni, validiran točkovnik, s katerim ocenimo pričakovano klinično korist novih zdravil za zdravljenje solidnih rakov s statistično pomembnimi pozitivnimi rezultati kliničnih preizkušanj. Medtem ko pri zdravilih za zdravljenje z namenom ozdravitve toksičnost pri oceni sploh ni upoštevana (Obrazec 1), je le-ta vključena v izračun pri zdravilih za zdravljenje razsejane bolezni (Obrazci 2). Vpliv toksičnosti pa razlikuje glede na primarni cilj raziskave. Ključne besede: protirakava zdravila, biostatistika, ESMO-MCBS Abstract ESMO-MCBS (Magnitude of Clinical Benefit Score) is a standardized, general, validated score that is used to assess the expected clinical benefit of new drugs for the treatment of solid cancers with statistically significant positive results of clinical trials. While toxicity is not taken into account at all in the evaluation for curative drugs (Form 1), it is included in the calculation for drugs for the treatment of disseminated disease (Forms 2). The impact of toxicity, however, varies depending on the primary objective of the research. Keywords: anticancer drugs, biostatistics, ESMO-MCBS 1. Uvod ESMO-MCBS (angl. Magnitude of Clinical Benefit Score) je standardiziran, splošni, validiran točkovnik, s katerim ocenimo pričakovano klinično korist novih zdravil s statistično pomembnimi pozitivnimi rezultati kliničnih preizkušanj. Oblikovan je bil leta 2015 (v1.0) z namenom lažjega in bolj objektivnega odločanja pri odobritvi novih zdravil za uporabo v redni klinični praksi, hitrejše dostopnosti učinkovitih zdravil in zmanjšane neenakosti v dostopnosti do novih zdravil med Evropskimi državami. Oblikovan je bil le za zdravila, ki so v uporabi za zdravljenje solidnih rakov. Prva posodobitev točkovnikov je bila opravljena v letu 2017. 2. Praktična uporaba Trenutno je v uporabi 5 različnih obrazcev, ki so v grobem razdeljeni na obrazec za oceno zdravil za zdravljenje z namenom ozdravitve, angl. curative therapies (Obrazec 1) ter na obrazce za oceno zdravil za zdravljenje razsejane bolezni (Obrazci 2a, b, c, 3). Obrazec 2 izberemo glede na primarni cilj kliničnega preizkušanja zdravila, 2a za izračun ocene za zdravila s primarnim ciljem celokupnega preživetja (OS), obrazec 2b za zdravila s primarnim ciljem preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), 2c pa za raziskave s primarnim ciljem, ki ni OS ali PFS (lahko zmanjšana toksičnost, kakovost življenja (QoL), objektivni odgovor (ORR), drugo). Obrazec 3 je namenjen oceni učinka zdravil brez primerjalne skupine, ki so večinoma namenjena zdravljenju redkih rakov in rakov z zelo omejenimi možnostmi učinkovitega zdravljenja. Obrazec 3 je bil dodan ob prvi posodobitvi točkovnika. Obrazci so prosto dostopni na spletni strani ESMO: https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs. 50 Kazalniki, ki so vključeni v oceno so odvisni od vrste obrazca. Na izračun ocene vplivajo OS, PFS oz. preživetje brez bolezni (DFS), razmerje obetov (HR), ORR, QoL, toksičnost. Zaradi razlike v ceni zdravil med državami, le ta v izračun ocene ni vključena. Zdravila za zdravljenje z namenom ozdravitve prejmejo oceno od A-C, zdravila za zdravljenje razsejane bolezni pa od 5-1. Ocena A ali B in ocena 5 ali 4 pomeni, da ima zdravilo pomembno klinično korist in bi morala biti dostopna vsem bolnikom v Evropi (Slika 1). Z namenom ozdravitve Razsejana bolezen Slika 1 Uporaba ESMO-MCBS v onkologiji je široka. Ocena lahko služi kot orodje, ki oblikovalcem javnega zdravstvenega sistema pomaga pri pripravi načrta za smotrno porabo javnih sredstev. Je temelj pri oblikovanju kliničnih smernic, podpora pri kliničnem odločanju in izbiri optimalnega zdravljenja. V pomoč je urednikom, strokovnim ocenjevalcem in komentatorjem pri preučevanju kliničnega pomena izsledkov raziskav iz randomiziranih kliničnih študij, kohortnih študij in metaanaliz s statistično pomembnimi pozitivnimi ugotovitvami, služi pa tudi kot orodje, ki spodbuja k strukturiranemu in objektivnemu pristopu pri interpretaciji podatkov kliničnih raziskav. Vpliv toksičnosti zdravila na izračun ocene se razlikuje glede na izbrani obrazec. Pri zdravilih za zdravljenje z namenom ozdravitve toksičnost pri oceni ni upoštevana (Obrazec 1). Kar pa je po našem mnenju pomanjkljivost točkovnika. Kot primer prikazujemo zdravilo neratinib, ki se uporablja pri adjuvantnem zdravljenju HR+HER2+ raka dojk (ExteNET trial), pri bolnik, ki niso dosegli popolnega patološkega odgovora po neoadjuvantnem zdravljenju in so predhodno že prejeli enoletno dopolnilno zdravljenje s trastuzumabom. Zdravilo ima oceno ESMO-MCBS A, kar pomeni, da ima pomembno klinično korist. Oceno A je prejelo na podlagi >5% izboljšanja preživetja po ≥ 3 letih (9,2 % po 8 letih). Odobreno je bilo s strani FDA (julij 2017) in EMA (julij 2018). Glede na rezultate raziskave gre za zelo toksično zdravilo. Pri 94% bolnikov, zdravljenih z zdravilom, se je pojavila driska, kar v 39 % stopnje 3. 27% bolnikov je zaradi hudih neželenih učinkov z zdravilom prenehalo. V opisanem primeru gre sicer za reverzibilen, obvladljiv neželeni učinek, pri nekaterih zdravilih z enako oceno pa so le ti lahko resni, dolgotrajni in lahko pretehtajo klinično korist. Zato bi bila vključitev toksičnosti v izračun ocene tudi na tem mestu potrebna. Pri zdravilih za zdravljenje razsejane bolezni je pri izračunu toksičnost upoštevana, vendar se, glede na primarni cilj, vpliv toksičnosti razlikuje. Pri primarnem cilju OS (Obrazec 2a) se končna ocena zviša za 1 točko, če ima novo zdravilo v primerjavi s standardnim zdravljenjem manj toksičnosti stopnje 3-4, višja toksičnost pa na končno oceno ne vpliva. Primer je zdravilo pembrolizumab, pri zdravljenju razsejanega ne-drobnoceličnega raka pljuč (KEYNOTE-10). Na podlagi izboljšanja OS za 1,9 meseca (HR 0,71 (0,58- 0,88)), je zdravilo prejelo 4 točke, pri končni oceni pa je ocenjen s 5 (+1 točka zaradi zmanjšane toksičnosti G 3/4 - 13/16% (2mg/10mg) proti 35%). 51 Pri primarnem cilju PFS (Obrazec 2b) se pri končnem izračunu ocena zviša za 1 točko v kolikor je manj toksičnosti stopnje 3-4. V kolikor je prisoten en ali več resnih neželenih učinkov (navedeni v tabeli 1), pa se za končna ocena za eno točko zniža. Kot primer zdravila, ki je prejel nižjo oceno zaradi povečane toksičnosti, prikazujemo sorafenib za zdravljenje razsejanega na terapijo z jodom rezistentnega raka ščitnice (DECISION). Na podlagi dokazanega izboljšanja PFS za 5,0 mesecev (HR 0,59 (0,45-0,76)) je prejel oceno 3, ki pa se zniža za 1 točko zaradi povečane toksičnosti (>2% toksičnih smrti, >2% drugih resnih, ireverzibilnih ali dolgotrajnih toksičnih učinkov – sekundarni malignomi). Zdravilo je bilo odobreno za navedeno indikacijo odobreno s strani FDA (november 2013) in EMA (junij 2014), saj gre za vrsto raka, kjer so možnosti učinkovitega zdravljenja zelo omejene. Podoben je primer erdafitinib, za zdravljenje razsejanega lokalno napredovalega ali razsejanega urotelijskega raka z znano FGFR3 ali FGFR2 genetsko alteracijo. Gre za redko obliko raka (Obrazec 3). Učinkovitost je bila preizkušana brez primerjalne skupine. Toksičnost na končno oceno vpliva in sicer se le ta zniža, v kolikor je več ali enako kot 30% NU stopnje 3 ali več. Na podlagi ORR (40%) je erdafitinib prejel oceno 3, ki se je znižala za eno točko zaradi povečane toksičnosti. Zdravilo je prejelo FDA odobritev leta 2019. Pri primarnem cilju, ki ni OS ali PFS (toksičnost, QoL, ne-inferiornost, drugo) je pri izračunu ocene upoštevano samo opisno zmanjšanje toksičnosti in/ali izboljšanje QoL če je ob tem dosežena statistična ne- inferiornost zdravila ali superiornost v OS/PFS. Seznam zdravil z oceno je prosto dostopen na: https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs- scorecards. Znižaj za 1 točko, če je eden ali več od spodaj navedenih: Toksične smrti >2% Kardiovaskularna ishemija >2% Hospitalizacije zaradi toksičnosti >10% Kronično srčno popuščanje <4% Nevrotoksičnost stopnje 3 <10% Hudi, nereverzibilni, dolgotrajni NU <2% Tabela 1: Seznam neželenih učinkov, ki vplivajo na izračun 3. Zaključek V vsakodnevni klinični praksi nam je ESMO-MCBS lahko v pomoč pri dilemah glede izbire optimalnega zdravljenja posameznega bolnika. Objektiviziranje klinične koristi novega zdravila (upoštevanje tako učinkovitosti zdravila kot njegove toksičnosti in vpliva na kakovost življenja) še vedno ostaja izziv. Poročanje tako toksičnosti kot QoL je v raziskavah kliničnega preizkušanja pogosto slabo in nenatančno, kar lahko »zavede« pri izboru optimalnega načina zdravljenja, »patient reported outcomes« pa so redko upoštevani. Obrazci so si med seboj precej različni, v smislu upoštevanja toksičnosti v končnem izračunu, kar je ena od pomanjkljivosti. Gre pa za razmeroma novo orodje, ob redni uporabi se kažejo njegove pomanjkljivosti, ki se bodo postopoma odpravljale ob naslednjih revizijah. Literatura • Cherny NI, et al. ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2340-2366. doi: 10.1093/annonc/mdx310. PMID: 28945867. 52 • Chan A, et al. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early- stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21(1):80-91.e7. doi: 10.1016/j.clbc.2020.09.014. Epub 2020 Oct 6. PMID: 33183970. • Herbst RS, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non- small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-1550. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01281-7. Epub 2015 Dec 19. PMID: 26712084. • Brose MS, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014 Jul 26;384(9940):319-28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9. Epub 2014 Apr 24. PMID: 24768112; PMCID: PMC4366116. • Loriot Y, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):338-348. doi: 10.1056/NEJMoa1817323. PMID: 31340094. • Del Paggio JC. Toxicity adjustment in the ESMO-MCBS: a gestalt approach? Ann Oncol. 2018 Feb 1;29(2):520-521. doi: 10.1093/annonc/mdx540. PMID: 28950299. • ESMO-MCBS V1.1 evaluation forms, dostopno na: https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs • ESMO-MCBS Scorecards; dostopno na: https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs- scorecards 53 Anemija pri bolnikih z rakom Anemia in Cancer Patients Neža Režun dr.med.1,2, Tanja Ovčariček dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Izvleček Anemija ali slabokrvnost je definirana kot zmanjšana celotna masa eritrocitov v krvnem obtoku, kar kot posledico prinaša zmanjšano sposobnost krvi za prenos kisika. Pri bolnikih z rakom se anemija pojavi pogosto (pri približno 30-90% bolnikov) in je običajno posledica več vzrokov bodisi mielosupresivnega učinka sistemskega zdravljenja ali maligne bolezni same. Anemija pomembno zmanjša kvaliteto življenja bolnikov in je negativen napovedni dejavnik progresa in preživetja bolezni. Opredelimo jo s standardnimi diagnostičnimi postopki in jo zdravimo glede na stopnjo, hitrost in vzrok nastanka na tri načine: s preparati železa, transfuzijami koncentriranih eritrocitov in eritropoetini (EPO). Ključne besede: anemija, železo, eritropoetin, transfuzija Abstract Anemia or anemia is defined as a reduced total mass of erythrocytes in the bloodstream, which results in a reduced ability of the blood to transport oxygen. In cancer patients, anemia occurs frequently (in approximately 30-90% of patients) and is usually due to several causes, either the myelosuppressive effect of systemic therapy or the malignant disease itself. Anemia significantly reduces the quality of life of patients and is a negative predictor of disease progression and survival. It is identified by standard diagnostic procedures and treated according to the degree, speed and cause of its occurrence in three ways: with iron preparations, transfusions of concentrated erythrocytes and erythropoietin (EPO). Keywords: anemia, iron, erythropoietin, transfusion 1. Uvod Anemija je opredeljena kot bolezensko stanje z zmanjšano celotno maso eritrocitov v krvnem obtoku in posledično zmanjšano sposobnostjo organizma za prenos kisika. Stopnjo anemije pri bolniki z rakom na sistemskem zdravljenju klasificiramo po NCI -CTCAE (NCI-Common Toxicity Criteria) kriterijih. (Tabela1) Tabela 1: NCI -CTCAE kriteriji anemije 2. Vzroki anemije pri bolniku z rakom Pri bolnikih z rakom je anemija običajno posledica različnih dejavnikov. Anemija kot posledica mielotoksičnega učinka sistemskega zdravljenja je najpogosteje posledica zdravljenja s citostatsko terapijo, lahko pa tudi zdravljenja s tarčnimi zdravili ali obsevanja, zlasti področja medenice ali večjih predelov hrbtenice. Med citostatskim zdravljenjem se najpogosteje pojavi med petim in šestim krogom kemoterapije. To gre pripisovati življenjski dobi eritrocitov, ki je 120 dni. S časom pa se zaradi kumulativnega mielosupresivnega učinka terapije anemija poglablja. 54 Vzrok anemije je lahko sama maligna bolezen in njene posledice kot so krvavitve iz tumorja/metastaz, slabše delovanje kostnega mozga zaradi metastatske infiltracije, hemoliza, kronično vnetje povezano z maligno boleznijo in drugi. Z rakom povezana anemija, ki je podobna anemiji ob kroničnem vnetju, je posledica funkcionalnega pomanjkanja železa. Nastane kot posledica povišane koncentracije IL-8, ki poveča tvorbo hepcidina, ta pa zmanjšuje absorpcijo železa iz črevesja in zavira sproščanje zalog železa iz makrofagov. Na pojav anemije med sistemskim zdravljenjem vpliva več dejavnikov kot so bolnikova starost, razširjenost bolezni, prisotnost anemije pred pričetkom zdravljenja, režim in vrsta kemoterapevtske sheme ter čas trajanja zdravljenja. Anemija se pogosteje razvije med zdravljenjem hematoloških malignomov, v primerjavi s solidnimi raki pri katerih je anemija najpogosteje prisotna pri bolnikih z gastrointestinalnimi, pljučnimi in ginekološkimi raki. Pogosteje se razvije ob zdravljenju s preparati platine. Mehanizem nastanka je poleg direktnega mielotoksičnega učinka tudi nefrotoksičen učinek kemoterapije na osnovi platine, ki zmanjša produkcijo eritropoetina in preko tega vodi do nastanka anemije. Prav tako pogosto opazimo anemijo pri zdravljenju s citostatiki iz skupine zaviralcev delitvenega vretena (paklitaksel, docetaksel, vinorelbin, vinblastin, eribulin). Anemija je lahko posledica zdravljenja s tarčnimi zdravili (npr. PARP inhibitorji, CDK4/6 inhibitorji, idr), vendar je to v primerjavi s kemoterapijo manj pogosto, anemija pa običajno nižje stopnje. 3. Klinična slika anemije Bolniki s kronično anemijo praviloma nimajo težav oziroma se te pojavijo le pri večji fizični obremenitvi (utrujenost, težko dihanje, palpitacije). Pri akutno nastali anemiji, pa so simptomi običajno bolj izraženi in se pokažejo kot posledica kompenzacije s povečanim minutnim volumnom srca (težko dihanje, palpitacije, stenokadija, ortopnea), lahko se pojavijo tudi nevrološki simptomi (glavobol, vrtoglavica, tinitus), znaki slabe prekrvavitve prebavil (slabost, zaprtje, flatulenca) ali motnje spolnih organov (amenoreja, menoragija, izguba potence). Najpomembnejši klinični znak anemije je bledica. 4. Diagnoza anemije Osnovna preiskava je kompletna krvna slika. Dodatne preiskave vključujejo še natančnejšo opredelitev koncentracije in zalog železa. Pri anemiji ob pomankanju železa v hemogramu najdemo anemijo, ki je hipokromna in mikrocitna, v razmazu je pogosto vidna anizocitoza in poikilocitoza. Število retikulocitov je normalno, koncentracija feritina pa manjša od 100 mcg/l, zasišenost transferina je pod 15%. Govorimo o absolutnem pomanjkanju železa. Pri anemiji kroničnega vnetja je laboratorijska vrednost hemoglobina navadno višja, anemija je normocitna in normokromna, koncentracija železa je nizka, feritin pa je normalen ali celo zvišan. V tem primeru govorimo o funkcijskem primanjkljaju železa. 5. Zdravljenje anemije Z zdravljenjem anemije zmanjšamo njene simptome in s tem izboljšamo kvaliteto življenja bolnikov. Raziskave so potrdile negativno napovedno vrednost anemije pred uvedbo zdravljenja za preživetje, po nekaterih raziskavah pa obstaja povezava med anemijo in slabšo učinkovitostjo sistemskega in radioterapevtskega zdravljenja. Korekcija anemije zmanjša hipoksijo in posledično poveča učinkovitost zdravljenja, kar lahko vodi v izboljšanje preživetja. Glavni trije načini zdravljenja anemije so: preparati železa, transfuzija koncentriranih eritrocitov in rekombinantni eritropoetini. Priporočila za obravnavo in zdravljenje anemije so prikazana v Tabeli 2. 55 5.1. Zdravljenje anemije z nadomeščanjem železa Že samo zdravljenje s preparati železa lahko privede do korekcije anemije, ima pa tudi pomembno mesto kot dodatno zdravljenje pred uvedbo EPO. V obeh primerih je priporočena parenteralna aplikacija železa, saj ta dokazano izboljša kvaliteto življenja, učinkovitost zdravljenja z EPO in zmanjša potrebo po nadomeščanju koncentriranih eritrocitov. Primerjalne študije z uporabo peroralnih preparatov tega niso dokazale. Previdnost pri aplikaciji je potrebna pri bolnikih s sočasno aktivno okužbo. Aplikacija med zdravljenjem s kardiotoksičnimi kemoterapevtiki je odsvetovana. 5.2. Zdravljenje anemije s transfuzijami koncentriranih eritrocitov (KE) Glavna prednost zdravljenje s transfuzijami KE je hitra korekcija anemije. Po priporočilih je transfuzija KE indicirana pri bolnikih s hemoglobinom pod 70 g/l ali pod 80 g/l če bolnik prejema kemoterapijo, pri višjih vrednostih hemoglobina pa je takšno zdravljenje smiselno ob simptomatski anemiji ali pri bolnikih s pomembnimi pridruženimi obolenji. Ima pa takšno zdravljenje tudi tveganja kot so nevarnost za okužbe, transfuzijske reakcije, protrombogeno stanje in prenasičenost z železom. 5.3. Zdravljenje anemije z eritropoetini Eritropoetini so rastni dejavniki za eritrocite, korekcija anemije ob zdravljenju z EPO je bolj postopna. Cilj zdravljenja je dvig ravni Hb, odprava simptomov in zmanjšanje potrebe po transfuzijah KE. Eritropoetini se aplicirajo subkutano. Želene ciljne vrednosti Hb so med 100 in 120, vrednostim nad 120 se izogibamo zaradi večje možnosti zapletov. Priporočen je dvig Hb za maksimalno 2 g/l v 4 tednih. Uporaba EPO je indicirana le pri bolnikih z metastatsko boleznijo, ki so zdravljeni s sistemsko kemoterapijo in imajo vednost hemoglobina nižjo od 80 g/L ali nižjo od 100g/L in ob tem simptome anemije. Pri bolnikih, ki ne prejemajo kemoterapije, uporaba EPO ni indicirana. Slika 1: Aplikacija eritropoetina. Pogosto se pojavlja dilema možne povezave med progresom maligne bolezni in zdravljenjem z EPO, na kar so nakazovali rezultati starejših raziskav. Metaanaliza tega ni potrdila. Kljub temu trenutno uporaba EPO pri bolnikih z omejeno boleznijo in sistemskim zdravljenjem s ciljem ozdravitve ni indicirana. Uporaba EPO po podatkih nekaterih raziskav lahko poveča nevarnost globoke venske tromboze, vendar pa profilaktična uporaba antikoagulantne terapije ni svetovana. Večinoma so večje tveganje za nevarnost globokih venskih tromboz pokazale starejše raziskave, ki so imele višje ciljne vrednosti Hb.Priporočila za zdravljenje anemije z EPO so prikazana v Sliki 1. 56 Slika 2. Odmerjanje eritropoetinov. 6. Zaključek Anemija pri bolnikih z rakom je pogosta. Nastane kot posledica maligne bolezni ali kot neželen učinek sistemske terapije. Za opredelitev anemije je potrebno določiti vrednosti hemoglobina, železa, feritina in transferina. Zdravljenje je vzročno in podporno s preparati železa, EPO in transfuzijami KE, ki jih uporabljamo v skladu s priporočili. Literatura • Busti F, Marchi G, Ugolini S, Castagna A, Girelli D. Anemia and Iron Deficiency in Cancer Patients: Role of Iron Replacement Therapy. Pharmaceuticals 2018 30;11(4):94. • Bryer, Emily & Henry, David. (2018). Chemotherapy-induced anemia: etiology, pathophysiology, and implications for contemporary practice. International Journal of Clinical Transfusion Medicine 2018; 6:21-31. • Xu H, Xu L, Page JH, Cannavale K, Sattayapiwat O, et al. Incidence of anemia in patients diagnosed with solid tumors receiving chemotherapy, 2010-2013. Clin Epidemiol. 2016; 18;8:61-71. • Zeng J, Li N, Yuan GW, Sun YC, Zhang R, et al. [Analysis of PARP inhibitors induced anemia in advanced and relapsed epithelial ovarian cancer]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2021; 25;56(6):401- 407. • Aapro M, Beguin Y, Bockemeyer C, Dicato M, Gascon P, et al. Management of Anaemia and Iron Deficiency in Patients With Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2018;29(4):iv96- iv110. 57 Febrilna nevtropenija Febrile neutropenia Tina Pavlin dr.med.1,2, Tanja Ovčariček dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Izvleček Febrilna nevtropenija je urgentno stanje v onkologiji, saj lahko privede do sepse in septičnega šoka. O febrilni nevtropeniji govorimo kadar pri bolniku z nizkim absolutnim številom nevtrofilnih granulocitov (NG) (pod 0,5 x 109/L) enkrat izmerimo povišano temperaturo nad 38,5 ºC ali dvakrat v razmiku 2 ur nad 38 ºC. Ob pojavu febrilne nevtropenije s pomočjo MASCC (angl. Multinational Association for Supportive Care in Cancer) kriterijev ocenimo stopnjo ogroženosti bolnika, glede na oceno ga zdravimo ambulantno ali hospitalno. Bolnike z nizkim tveganjem zdravimo ambulantno s peroralno dvotirno antibiotično terapijo s ciprofloksacinom in amoksicilinom/klavulansko kislino ali klindamicinom. Bolnike z visokim tveganjem hospitaliziramo in uvedemo parenteralne antibiotike, bodisi antistafilokokni penicilin ceftazidim ali karbapenem ali piperacilin/tazobaktam ali s kombinacijo, najpogosteje cefalosporin tretje generacije in aminoglikozidnim antibiotikom. Rastne dejavnike za granulocite pri bolnikih z že razvito febrilno nevtropenijo uporabljamo le izjemoma pri zelo ogroženih bolnikih. Lahko pa jih uporabimo kot primarno profilakso, ko bolnike zdravimo s kemoterapevtsko shemo pri kateri je tveganje za pojav FN visoko ali imajo druge dejavnike tveganja za pojav FN. Granulocitne rastne dejavnike pa lahko uporabimo kot sekundarno profilakso po že utrpeli FN. Ključne besede: febrilna nevtropenija, granulocitni rastni dejavniki, kemoterapija Abstract Febrile neutropenia is an emergency condition in oncology, as it can lead to sepsis and septic shock. We speak of febrile neutropenia when, in a patient with a low absolute number of neutrophil granulocytes (NG) (below 0.5 x 109/L), an elevated temperature above 38.5 ºC is measured once or above 38 ºC twice with an interval of 2 hours. When febrile neutropenia occurs, we assess the level of risk of the patient using the MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) criteria, and depending on the assessment, he is treated on an outpatient basis or in a hospital. Low-risk patients are treated on an outpatient basis with oral two-line antibiotic therapy with ciprofloxacin and amoxicillin/clavulanic acid or clindamycin. High-risk patients are hospitalized and given parenteral antibiotics, either the antistaphylococcal penicillin ceftazidime or a carbapenem or piperacillin/tazobactam or a combination, most often a third-generation cephalosporin and an aminoglycoside antibiotic. Growth factors for granulocytes in patients with already developed febrile neutropenia are used only exceptionally in very high-risk patients. However, they can be used as primary prophylaxis when patients are treated with a chemotherapy regimen in which the risk of FN occurrence is high or they have other risk factors for FN occurrence. Granulocyte growth factors can be used as secondary prophylaxis after FN already suffered. Keywords: febrile neutropenia, granulocyte growth factors, chemotherapy 1. Uvod Diagnozo febrilne nevtropenije (FN) postavimo kadar pri bolniku enkrat izmerimo oralno temperaturo nad 38,5 ºC ali dvakrat v razmiku 2 ur nad 38 ºC, ob tem ima znižano absolutno število nevtrofilnih granulocitov (NG) pod 0,5 x 109/L ali v kratkem pričakujemo takšno znižanje. Pojavnost FN je 8 na 1000 ljudi, ki prejmejo kemoterapijo. Pri bolnikih s solidnimi raki se FN pojavi pri 5-30 %, napogosteje po prvem krogu KT in traja 6-8 dni. Pri hematoloških rakih je FN bolj pogost zaplet zdravljenja s kemoterapijo, 58 razvije se pri do 80 odstotkov bolnikov in običajno traja dlje. Febrilna nevtropenija vodi do zamika zdravljenja s kemoterapijo, zmanjševanja odmerkov citostatikov in povečanega tveganje za hujši potek okužbe. 2. Obravnava bolnika s FN Za postavitev diagnoze je pomembna natančna anamneza in klinični pregled z namenom iskanja morebitnega izvora okužbe ter ustrezne laboratorijske preiskave. Pri več kot 60 odstotkih bolnikov s FN ne najdemo kliničnih znakov okužbe in pri večini povzročitelja ne uspemo določiti. Kljub temu je ob postavitvi diagnoze FN nujen odvzem vzorcev za mikrobiološke preiskave. Pri vseh bolnikih odvzamemo dva ali več vzorcev krvi za hemokulture (iz centralnega in perifernega žilnega dostopa), večinoma še urin in ostale vzorce za mikrobiološke preiskave glede na klinično sliko. Na podlagi pregleda in izvidov ocenimo stopnjo ogroženosti bolnika po indeksu MASCC (angl. Multinational Association for Supportive Care in Cancer). Bolnike z nizkim tveganjem (indeks MASCC > 21 točk) zdravimo ambulantno s peroralno dvotirno antibiotično terapijo s ciprofloksacinom in amoksicilinom/klavulansko kislino ali klindamicinom, pri tem mora bolnik prvi odmerek antibiotika prejeti v roku ene ure od postavitve diagnoze. Pri indeksu MASCC < 21 točk bolnike hospitaliziramo in uvedemo parenteralne antibiotike, antistafilokokni penicilin ceftazidim ali karbapenem ali piperacilin/tazobaktam ali kombinacijo, najpogosteje cefalosporin tretje generacije in aminoglikozidni antibiotik. Z antibiotično terapijo lahko prekinemo, ko absolutno število NG poraste nad 0,5 x 109/L in je bolnik 48 ur brez povišane temperature, brez znakov okužbe in so hemokulture negativne. Slika 1: Potek obravnave bolnika s febrilno Antibiotično zdravljenje prilagodimo glede na mikrobiološke izvide ali posebne klinične situacije. Profilaktično antibiotično terapijo s fluorokinoloni priporočamo pri nevtropeničnih bolnikih brez vročine (absolutno število nevtrofilnih granulocitov manj od 1,0 x 109/L), če je pričakovano trajanje nevtropenije daljše kot sedem dni. Le-ta se ne priporoča za bolnike s solidnimi raki. Bolnikom s pričakovano daljšo nevtropenijo in vztrajanjem febrilnega stanja (levkemija, limfom) včasih dodamo še protiglivično in protivirusno terapijo. 59 V primeru katetrske sepse je pomemben diferencialni čas do pozitivnih hemokultur, kadar znaša čas do pozitivnih hemokultur iz periferne krvi in hemokultur iz katetra več kot 2 uri, gre za katetrsko sepso. Če je bolnik stabilen, se brez mikrobiološke potrditve katetra ne odstranjuje, priporoča se aplikacija glikopeptidnega antibiotika preko katetra. Pri okužbi s koagulazno negativnim stafilokokom je potrebna odstranitev katetra, če so prisotni klinični znaki okužbe okrog vstopnega mesta katetra,v primeru vztrajajoče bakteriemije, atipične mikobakterijske okužbe in kandidemije. Pri okužbi z bakterijo S. aureus so mnenja glede odstranitve katetra deljena. 3. Uporaba granulocitnih rastnih dejavnikov za preprečevanje in zdravljenje FN Podporna zdravila, s katerimi lahko preprečimo nastanek hude nevtropenije in posledično FN, so granulocitni rastni dejavniki (G-CSF), ki se vežejo na receptor na hematopoetičnih celicah in stimulirajo proliferacijo zarodnih hematopoetičnih celic ter pospešijo transformacijo nezrelih metamielocitov v zrele nevtrofilce. Rastni dejavniki za granulocite se uporabljajo kot primarna profilaksa pri kemoterapevtskih shemah, pri katerih je tveganje za FN več kot 20-odstotno. Pri bolnikih starejših od 65 let in pri bolnikih s pridruženimi boleznimi se poslužujemo primarne profilakse že pri uporabi kemoterapevtskih shem pri katerih je tveganje za FN nižje (10- 20 odstotno). Kot sekundarno profilakso jih uporabimo za preprečevanje FN po utrpeli FN ob predhodnih krogih kemoterapije. Febrilna nevtropenija se namreč ponovi pri 50-60 odstotkih pacientov. Sekundarna profilaksa z G-CSF to tveganje razpolovi. Rastni dejavniki so kratko in dolgodelujoči. Kratkodelujoče filgrastime uporabljamo v obliki vsakodnevne podkožne aplikacije v odmerku 5mcg/kg do skupno 14 dni ali dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže 10.000/mm3. Z aplikacijami pričnemo 24-72 ur po končani kemoterapiji. Dolgodelujoči granulocitni rastni dejavniki se aplicirajo le enkrat po vsakem krogu kemoterapije (pegiliran filgrastim 6mg) , 24-72 ur po kemoterapiji in vsaj 12-14 dni pred naslednjo kemoterapijo. Novejša oblika pegfilgrastima je Neulasta OnPro, gre za samoinjektor, ki se namesti na bolnikovo kožo takoj po zaključeni kemoterapiji, nato se le-ta samodejno sproži čez 27 ur. Rastne dejavnike pri zdravljenju že razvite FN uporabljamo le izjemoma pri zelo prizadetih bolnikih s prolongirano nevtropenijo, saj ni z gotovostjo dokazano, da njihova uporaba pomembno zmanjša umrljivost teh bolnikov. Kratkotrajna kostna bolečina je najpogostejši stranski učinek kratko in dolgodelujočih rastnih dejavnikih in se navadno pojavi po prvi aplikaciji. Prevalenca hude bolečine je nizka med 1,3 - 7,9%., njena pojavnost in trajanje pa se med različnimi vrstami rastnih dejavnikov ne razlikuje. Običajno opazimo levkocitozo in nevtrofilijo, ki pa sta prehodni, kakor tudi blag porast alkalne fosfataze, laktatne dehidrogenaze, uratne kisline, AST in ALT. Redkejši stranski učinki so reakcija na mestu vboda, izpuščaj, kožni vaskulitis, Sweetov sindrom. Številne observacijske študije so pokazale nekoliko večje tveganje za razvoj sekundarnih hematoloških obolenj kot so akutna mieloblastna ali limfoblastna levkemija in mielodisplastični sindrom, uporaba G-CSF pa ni bila povezana s povečano mortaliteto. 4. Zaključek Febrilna nevtropenija je eno izmed pogostejših urgentnih stanj v onkologiji. Pomembna je hitra prepoznava ter pravočasno in ustrezno zdravljenje, da preprečimo razvoj težjih zapletov. Uporaba rastnih dejavnikov za granulocite je pomembno znižala pojavnost FN in omogočila bolj varno in kvalitetno zdravljenje bolnikov z rakom. Literatura • Onkološki Inštitut Ljubljana. Onkologija: Učbenik za študente medicine [Internet]. Onkološki inštitut Ljubljana; 2018 [cited 2022 Jan 8]. Available from: https://www.onko-i.si/ucbenik_onkologija/ 60 • Klastersky J, Naurois J de, Rolston K, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines †. Ann Oncol. 2016 Sep 1;27:v111–8. • Y W, L C, F L, N Z, L X, B F, et al. Efficacy and tolerability of granulocyte colony-stimulating factors in cancer patients after chemotherapy: A systematic review and Bayesian network meta-analysis. Sci Rep [Internet]. 2019 Oct 25 [cited 2022 Nov 6];9(1). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31653961/ • Zimmer AJ, Freifeld AG. Optimal Management of Neutropenic Fever in Patients With Cancer. J Oncol Pract [Internet]. 2019 Jan 10 [cited 2022 Nov 6]; Available from: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.18.00269 • Tian W, Wang Y, Zhou Y, Yao Y, Deng Y. Effects of Prophylactic Administration of Granulocyte Colony-Stimulating Factor on Peripheral Leukocyte and Neutrophil Counts Levels After Chemotherapy in Patients With Early-Stage Breast Cancer: A Retrospective Cohort Study. Front Oncol [Internet]. 2022 [cited 2022 Nov 6];0. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.777602/full • Overview of neutropenic fever syndromes - UpToDate [Internet]. [cited 2022 Nov 6]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-neutropenic-fever-syndromes • Systematic Review and Meta-analysis of Short- versus Long-Acting Granulocyte Colony-Stimulating Factors for Reduction of Chemotherapy-Induced Febrile Neutropenia | Request PDF. ResearchGate [Internet]. [cited 2022 Nov 6]; Available from: https://www.researchgate.net/publication/328148101_Systematic_Review_and_Meta- analysis_of_Short-_versus_Long-Acting_Granulocyte_Colony- Stimulating_Factors_for_Reduction_of_Chemotherapy-Induced_Febrile_Neutropenia • Wang G, Zhang Y, Wang X, Sun Q, Xun Z, Yuan M, et al. Long-acting versus short-acting granulocyte colony-stimulating factors among cancer patients after chemotherapy in China: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore) [Internet]. 2021 Dec 12 [cited 2022 Nov 6];100(51). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8702283/ • New NCCN Guidelines: All Patients at Risk of Neutropenia... : Oncology Times [Internet]. LWW. [cited 2022 Nov 6]. Available from: https://journals.lww.com/oncology- times/Fulltext/2005/05100/New_NCCN_Guidelines__All_Patients_at_Risk_of.24.aspx • 4 Clinical Pearls for Granulocyte Colony Stimulating Factors (G-CSFs) [Internet]. Pharmacy Times. [cited 2022 Nov 6]. Available from: https://www.pharmacytimes.com/view/4-clinical-pearls-for- granulocyte-colony-stimulating-factors-g-csfs • Pl G, S L, D H, N S, R B, Ma K, et al. Patterns of granulocyte colony-stimulating factor prophylaxis in patients with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Support Care Cancer Off J Multinatl Assoc Support Care Cancer [Internet]. 2020 Sep [cited 2022 Nov 6];28(9). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31919669/ • H B, B S, M E, S S, M B, Pk M. Appropriateness of granulocyte colony-stimulating factor use in patients receiving chemotherapy by febrile neutropenia risk level. J Oncol Pharm Pract Off Publ Int Soc Oncol Pharm Pract [Internet]. 2019 Oct [cited 2022 Nov 6];25(7). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30200842/ • P L, I VL, A DM. Side effects of using granulocyte-colony stimulating factors as prophylaxis of febrile neutropenia in cancer patients: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol [Internet]. 2021 Jan [cited 2022 Nov 6];157. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33309891/ • Wijeratne DT, Wright K, Gyawali B. Risk-Stratifying Treatment Strategies for Febrile Neutropenia— Tools, Tools Everywhere, and Not a Single One That Works? JCO Oncol Pract [Internet]. 2021 Apr 29 [cited 2022 Nov 27]; Available from: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/OP.21.00148 61 Obravnava gastrointestinalnih zapletov sistemskega zdravljenja raka: diareja Gastrointestinal complications of systemic cancer treatment: diarrhea Ana Erman, dr. med.1,2, prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med.1,2,3 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3Fakulteta za vede o zdravju, Univerza na Primorskem, Polje 42, 6310 Izola Izvleček Diareja je pogost zaplet specifičnega onkološkega zdravljenja s kemoterapijo, tarčno terapijo ali imunoterapijo. Pojavlja se lahko tudi kot simptom rakave bolezni ali pa je infektivnega vzroka. Pomembna je hitra prepoznava huje potekajoče diareje z ustreznimi diagnostičnimi postopki in čimprejšnje zdravljenje. Predstavljen je primer bolnice z metastatskim melanom in imunsko pogojenim kolitisom. Ključne besede: cancer, diarrhea, diarrhoea systemic treatment, chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy Abstract Diarrhea is a common complication of specific oncological treatment with chemotherapy, targeted therapy or immunotherapy. It can also appear as a symptom of cancer or have an infectious cause. It is important to quickly recognize severe diarrhea with appropriate diagnostic procedures and treat it as soon as possible. The case of a patient with metastatic melanoma and immune-related colitis is presented. Keywords: cancer, diarrhea, diarrhea systemic treatment, chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy 1. Uvod Diareja pomeni odvajanje blata spremenjene konsistence več kot trikrat dnevno. Akutna je najpogosteje infektivne etiologije, kronična pa neinfektivne (kronična vnetna črevesna bolezen, sindrom razdražljivega črevesja, malabsorbcija, kronične okužbe pri imunokompromitiranih. Po mehanizmu nastanka jo delimo na osmotsko, sekretorno, eksudativno in motilitetno. Onkološki pacienti se s simptomom diareje srečujejo na vseh ravneh zdravljenja – pri sistemskem zdravljenju, radioterapiji in po-operativno. 2. Sistemsko zdravljenje kot vzrok diareje Med najpogostejšimi kemoterapevtiki, ki povzročajo diarejo, je 5-fluorouracil. Ta s porušenjem integritete sluznice povzroči vodeno ali krvava diarejo, z okvaro sluznične bariere pa predstavlja večje tveganje za pojav sepse, sploh pri nevtropeničnih bolnikih. Več diareje se pojavi po bolusni infuziji 5-fluorouracila in pri večjih dozah sočasenega Leukovorina. S testiranjem na pomanjkanje encima dihidropirimidn- dehidrogenaze je pojavnost diareje po infuzijah 5-fluorouracila manjša. Visoko tveganje za pojav diareje je prisotno tudi ob jemanju oralnega prekurzorja 5-fluorouracila Kapecitabinu. Irinotekan lahko povzroči akutno diarejo v sklopu holinergičnega sindroma ali zakasnjeno, ki je ne-kumulativna in se redkeje pojavlja po manjši tedenski dozi. Drugi citostatiki, ki znano povečajo tveganje za pojav diareje so taksani, antraciklini in derivati platine. Tarčna zdravila z različnimi, večinoma nepojasnjenimi mehanizmi vplivajo na nastanek diareje. To so multitarčni tirozin-kinazni inhibitorji, anti-EGFR, anti-VEGF, anti-BRAF/MEK, anti-HER2, anti-ALK, anti –mTOR, anti CDK4/6 in anti-PARP. Inhibitorji mTOR povzročajo disrupcijo mikrobioma in malabsorpcijo, anti-EGFR vplivajo na prenos ionov preko kloridnih kanalčkov, anti-VEGFR okvarjajo sluznico mukoze, Bortezomib povzroča disfunkcijo avtonomnega živčevja, Imatinib pa spremembo Cajalovih celic. Imunoterapija povzroča številne imunsko pogojene stranske učinke, med njimi se kolitis z diarejo pojavlja v 25%. Inhibitorji CTLA4 in kombinirana imunoterapija povzročajo več stranskih učinkov. V mehanizem nastanka le teh je vključena aktivacija imunskega odziva s CD8 pomagalkami, aktivacijo TNF in IFNy. 62 3. Drugi vzroki diareje pri onkoloških pacientih Diareja se lahko pojavi kot simptom rakave bolezni. Nevroendokrini tumorji gastrointestinalnega trakta in pljuč sproščajo bioaktivni amin serotonin, kar vodi v karcinoidni sindrom. Različne oblike kolorektalnega raka lahko povzročajo lokalno obstukcijo z »overflow« diarejo. Rak pankreasa lahko vodi v malabsorpcijo žolčnih kislin in steatorejo. V manjši meri lahko diarejo povzročajo limfomi in medularni ščitnični karcinom. Pri onkoloških pacientih je pogosta okužba z bakterijo Clostridium difficile, predvsem pri tistih, ki redno uporabljajo klizme, imajo vstavljeno nazogastrično sondo, po operacijah v abdomnu in tistih, ki prejemajo antibiotično ali citotoksično zdravljenje. Dejavnik tveganja za pojav diareje je tudi enteralno hranjenje preko nazogastrične sonde, gastrostome ali jejunostome. Na to vplivajo predvsem osmolalnost enteralne formule, hitrost dodajanja ter morebitna kontaminacija pripravkov. 4. Diagnostični postopki S kliničnim pregledom ocenjujemo vitalne funkcije, turgor kože, vlažnost sluznic, indeks telesne mase, posebno pozornost posvetimo avskultaciji in palpaciji trebuha. V laboratorijskih izvidih odvzamemo hemogram, diferencialno krvno sliko, elektrolite, dušične retente, vnetne parametre ter v primeru suma na hujši potek bolezni plinsko analizo krvi z laktatom. TSH nam je v pomoč pri sumu na hipertirozo, ACTH pri sumu na insuficienco nadledvičnic. Kalprotektin v blatu je diagnostična metoda za dokaz vnetnega dogajanja v črevesni sluznici. Pri sumu na okužbo odvzamemo ustrezne kužnine, v primeru febrilnega stanja ali nevtropenije je obvezen odvzem hemokultur. Pomagamo si lahko s slikovno diagnostiko: UZ trebuha oceni peristaltiko in edem sluznice, RTG/CT perforacijo, maligno obstukcijo in enterokolitis, z endoskopskimi preiskavami pa si pomagamo predvsem pri diagnozi kronične diareje in za potrditev imunsko-pogojenega kolitisa. 5. Zdravljenje Tekočine in elektroliti • Enteralno: Gradus 1 ali 2; oralne rehidracijske raztopine z elektroliti in glukozo, cilj 2200 - 4000 ml/dan. • Parenteralno: Gradus 3 ali 4 ali klinično huda dehidracija; izotonične raztopine, korigiranje elektrolitov, če sepsa bolus 20 ml/kg; vodenje bilance tekočin in ustrezne urne diureze > 0,5 ml/kg/h. Opioidi • Loperamid: zmanjša količino, frekvenco, urgenco. 4 mg + 2mg/2-4 ure do maksimalno 16 mg/dan (paralitični ileus!). • Opijeva tinktura: 10 – 15 gtt/3 - 4h. Analogi somatostatina (oktreotid) • Perzistentna diareja, zmanjša motiliteto in gastrointestinalno sekrecijo, 100 – 150 mcg/sc.,iv. Steroidi (budezonid) • Diareja povzročena s KT, neodzivna na opiate. Titracija do 3 x 3 mg/dan. Antibiotiki Vezalci žolčnih kislin 6. Zdravljenje imunsko pogojenega kolitisa Gradus 1 • Oralna rehidracija, opiodi. 63 Gradus 2 • Prekinitev zdravljenja z imunoterapijo. • Hidracija, opiodi, budezonid, če endoskopsko ulceracije/krvavitve ali simptomi >3 dni dodaj oralni kortikosteroid. (prednizolon 0.5 - 1 mg/kg/dan). • Brez izboljšanja po 3. – 5. dneh: ukrepi za G3/4. Gradus 3 in 4 • Trajna prekinitev zdravljenja z imunoterapijo. • Metil-prednizolon 1 - 2 mg/kg/dan, najprej i.v. • Brez izboljšanja po 3. – 5. dneh: infliximab 5 mg/kg/2T do izboljšanja. • Empirični ATB ob vročini ali evkocitozi. • Prolongirana imunosupresija: profilaksa s trimetoprim/sulfametoksazol 400 mg/dan. 7. Klinični primer 54-letna bolnica brez pridruženih bolezni z diagnozo metastatski melanom z metastazami v jetrih, pljučih, skeletu, ingvinalnih bezgavkah, BRAF nemutiran tumor. V prvem redu zdravljenja je prejemala pembrolizumab, po petih aplikacijah smo opravili prvi kontrolni CT, ki je pokazal progres bolezni. Pričeli smo z drugim redom sisteskega zdravljenja s kombinirano imunoterapijo z ipilimumabom in nivolumabom. Po tretji aplikaciji se je pri bolnici pojavila huda diareja (odvajanje tekočega blata več kot 10x/dan) s pridruženimi trebušnimi krči, oslabelostjo in glavobolom. V kliničnem statusu smo ugotavljali izgubo telesne teže, zmanjšan turgor kože, izsušene sluznice ter palpatorno difuzno občutljiv trebuh. V laboratorijskih izvidih so bili prisotni hemokoncentracija, porast dušičnih retentov, hipokaliemija, hiponatriemija, vnetni parametri so bili negativni. Odvzete kužnine (urinokultura, blato na patogene bakterije in C. difficile, testiranje na HIV, HBV, HCV in CMV) so bile negativne, kalprotektin v blatu pa pozitiven. Bolnico smo hospitalizirali, spremljali smo vitalne funkcije, bolnico intenzivno hidrirali, nadomeščali smo elektrolite, prejemala je opioide. Ob kliničnem sumu na imunsko pogojen kolitis smo v terapijo uvedli parenteralno maksimalne odmerke kortikosterida - Solu-Medrol 2mg/kg/TT. Klinično je prišlo do izboljašnja že po 24. urah. Opravili smo kolonoskopijo, ki je histološko potrdila kolitis. Zdravljenje z imunoterapijo je bilo trajno prekinjeno. Literatura • Bossi, P et al. “Diarrhoea in adult cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 29,Suppl 4 (2018): iv126- iv142. doi:10.1093/annonc/mdy145 • Lu, Dongxue et al. “Probiotics in preventing and treating chemotherapy-induced diarrhea: a meta- analysis.” Asia Pacific journal of clinical nutrition vol. 28,4 (2019): 701-710. doi:10.6133/apjcn.201912_28(4).0005 • Leucht, Katharina et al. “Management of Immune-Related Adverse Events from Immune-Checkpoint Inhibitors in Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma.” Cancers vol. 14,18 4369. 8 Sep. 2022, doi:10.3390/cancers14184369 • Arai, Toru, and Yoshikazu Inoue. “Two cases of nintedanib-induced diarrhoea treated using a 5- hydroxytryptamine type 3 receptor antagonist.” ERJ open research vol. 8,3 00242-2022. 26 Sep. 2022, doi:10.1183/23120541.00242-2022 64 Obravnava gastrointestinalnih zapletov sistemskega zdravljenja raka: slabost in bruhanje Gastrointestinal complications of systemic cancer treatment: nausea and vomiting Lucija Bogdan, dr. med.1,2, prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med.1,2,3 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3Fakulteta za vede o zdravju, Univerza na Primorskem, Polje 42, 6310 Izola Izvleček Slabost in bruhanje sta pogosta neželena učinka sistemskega zdravljenja raka, ki pomembno vplivata na kvaliteto življenja bolnikov. V mehanizem nastanka so vpleteni različni živčni prenašalci, pomembno vlogo imajo dopamin, serotonin in substanca P. Glede na čas nastanka pozanamo akutno in pozno s sistemskim zdravljenjem povzročeno slabost in bruhanje. Najučinkoviteje ju obravnavamo s profilaktično uporabo antimetikov. Antiemetična profilaksa je indicirana v primeru več kot 10% tveganja za pojav slabosti in bruhanja glede na ESMO/MASCC klasifikacijo. Uporabljamo dopaminske antagoniste, 5-HT3- in NK1- antagoniste. Predstavljen je klinični primer mlajšega bolnika s primarnim tumorjem možganov in hrbtenjače. Zdravljen je bil po shemi, podobni VAB, ki je vključevala vinkristin, temozolomid, etopozid, ciklofosfamid in karboplatin. Z večtirno antiemetično profilakso je bila s kemoterapijo povezana slabost dobro obvladana. Pribolniku se je bruhanje, v komibinaciji z drugimi znaki zvišanega intrakranialnega tlaka, pojavilo pri progresu bolezni. Ključne besede: slabost, bruhanje, neželeni učinki, antiemetiki, primarni možganski tumorji Abstract Nausea and vomiting are common side effects of systemic cancer treatment, which significantly affect the quality of life of patients. Different neurotransmitters are involved in the mechanism of formation, dopamine, serotonin and substance P play an important role. Depending on the time of occurrence, we know acute and late nausea and vomiting caused by systemic treatment. They are most effectively treated with the prophylactic use of antiemetics. Antiemetic prophylaxis is indicated in case of more than 10% risk of nausea and vomiting according to the ESMO/MASCC classification. We use dopamine antagonists, 5- HT3- and NK1-antagonists. A clinical case of a young patient with a primary brain and spinal cord tumor is presented. He was treated with a VAB-like regimen that included vincristine, temozolomide, etoposide, cyclophosphamide, and carboplatin. Chemotherapy-related nausea was well managed with multi-tiered antiemetic prophylaxis. The patient developed vomiting, in combination with other signs of increased intracranial pressure, during the progression of the disease. Keywords: nausea, vomiting, side effects, antiemetics, primary brain tumors 1. Uvod S sistemskim zdravljenjem povzročeno slabost in bruhanje (chemotherapy induced nausea and vomiting – CINV) razdelimo glede na čas nastanka na akutno (znotraj 24 ur po aplikaciji sistemske terapije) in pozno (24-120 ur po aplikaciji sistemske terapije). Poznamo tudi refraktarno slabost, ki se pojavlja navkljub ustrezni antiemetični proflaksi ter anticipatorno slabost, ki se pojavi že pred aplikacijo sistemskega zdravljenja pri bolnikih, ki so ob predhodnih aplikacijah imeli težave s slabostjo in bruhanjem. Citostatiki, ki povzročajo tako akutno, kot tudi pozno slabost so ciklofosfamid, cisplatin, karboplatin, doksorubicin. Na pojav CINV najbolj vpliva emetogeni potencial uporabljenega citostatika, drugi dejavniki tveganja so nižja starost, ženski spol, anksioznost, pridružene bolezni, predobstoječa potovalna slabost, sočasno zdravljenje z radioterapijo. 65 2. Mehanizmi nastanka slabosti in bruhanja pri sistemskem zdravljenju raka Zdravila za zdravljenje raka lahko sprožijo pojav slabosti in bruhanja preko centralne ali periferne poti. Mehanizmi niso povsem natančno pojasnjeni. V signalne poti so vključeni različni živčni prenašalci: dopamin, serotonin, substanca P. Pri periferni poti zdravila za zdravljenje raka aktivirajo receptorje aferentnih vlaken vagusa ob enterokromafinih celicah, ki izločajo serotonin. Signal se nato prenese do centra za bruhanje v možganskem deblu. Periferno pot povezujemo z nastankom akutne slabosti in bruhanja. Pri centralni poti zdravila za zdravljenje raka aktivirajo chemotherapy trigger zone v arei postremi podaljšane hrbtenjače. Pomembno vlogo pri prenossu signala do centra za bruhanje ima v tem primeru substanca P. Centralno pot povezujemo z nastankom pozne slabosti, v nekaterih primerih tudi z akutno slabostjo. 3. Razdelitev antiemetikov Slabost in bruhanje pri sistemskem zdravljenju raka najučinkoviteje obvladujemo s profilaktično uporabo antiemetikov. Antiemetike razvrščamo po mehanizmih delovanja. Zaradi nevarnosti pojava neželenih učinkov zdravil iz iste skupine ne uporabljamo sočasno. 3.1. Zaviralci dopaminskih receptorjev Zaviralci dopaminskih receptorjev so bil prva zdravila, ki so se uveljavila v uporabi pri preprečevanju slabosti in bruhanja pri sistemskem zdravljenju raka. Zdravila iz te skupine so metoklopramid, tietilperazin, haloperidol. 3.2. Zaviralci 5HT3-receptorjev Razdelimo jih na zdravila 1. in 2. generacije. Predstavniki 1. generacije so granisetron, ondansetron, dolasetron. Predstavnik 2. generacije je palonosetron, ki s je v študijah izkazal kot bolj učinkovit od granisetrona. Palonosetron se razlikuje tudi po naboru neželenih učinkov, saj ne povzroča podaljšanja QT- dobe. Ostali neželeni učinki 5HT3-antagonistov so zaprtost, glavobol. 3.3. Zaviralci NK1-receptorjev Mednje uvrščamo netupitant, aprepitant, fosaprepitant. Na tržišču je na voljo tudi kominacija netupitanta in palonosetrona v obliki tablet. 3.4. Druga zdravila Antiemetike v shemah zdravljenja kombiniramo z deksametazonom. Antipsihotik olanzapin ima dokazan antiemetični učinek, lahko ga uporabljamo pri refraktarni slabosti, ko z uporabo standarnih antiemetikov nismo dosegli zadostenga učinka. Manjše študije so pokazale učinkvitost kanabinoidov in gabapentina, slednji v študiji faze 3 ni pokazal dobrobita v primerjavi s placebom. 4. ESMO/MASCC priporočila za obravnavo s sistemskim zdravljenjem povzročene slabosti in bruhanja Mednarodna klasifikacija uvršča zdravila za sistemsko zdravljenje raka v 4 skupine glede na emetogeni potencial. Pri minimalno emetogenih se slabost in bruhanje pojavita pri manj kot 10% bolnikov, pri nizko emetogenih se pojavita pri 10-30% bolnikov, pri zmerno emetogenih pri 30-50%, pri visoko emetogenih pri več kot 90% bolnikov. V klasifikacijo so uvrščena posamezna zdavila in kombinacija antraciklinov in ciklofosfamida, druge kombinacije zdravil v klasifikaciji niso opredeljene. Emetogeni potencial komibacije zdravil opredeljuje njen najbolj emetogeni citostatik. 66 Glede na ESMO/MASCC priporočila je antiemetična profilaksa indicirana pri uporabi zdravil, ki imajo več kot 10% emetogeni potencial. Pri nizko emetogenih shemah profilakstično uporabljamo ali dopaminski antagonist ali 5HT3-antagonist ali deksametazon. Pri zmerno emetogenih uporabljamo deksametazon in palonosetron. Pri visoko emetogenih pa je, glede na priporočila ESMO/MASCC, potrebno dodati tudi NK1- antagonist, potrebno je preprečevati tudi pozno slabost, v ta namen uporabljamo deksametazon in NK1- antagonist. Shemo antraciklini/ciklofosfamid uvrščamo med visoko emetogene, akutno slabost obravnavamo enako kot pri drugih visoko emetogenih shemah, za preprečevanje pozne slabosti pa uporabljamo samo NK1-antagonist. Tabela 1: Emetogeni potencial posameznih zdravil za sistemsko zdravljenje raka 5. Klinični primer 27-letni bolnik je zaradi zdravljenja pilocitnega astrocitoma desnega optičnega živca in desnega optičnega traktusa v otroštvu opravljal redne kontrolne preglede pri onkologu radioterapevtu tudi v odrasli dobi. Junija 2021 je na pregledu navajal glavobol, spremembo govora in poslabšanje motenj vida ob že znani levostranski hemianopsiji. Na MR glave so odkrili zadebelitev dure na več mestih in tumor v pontocerebelarnem kotu desno, na MR hrbtenjače pa ekspanzivno lezijo na področju L1-L2. Biopsija tumorja hrbtenjače pokazala da gre za difuzni leptomeningealni glionevralni tumor WHO gradusa 1. Oktobra 2021 je pričel zdravljenje s kombinacijo vinkristina in karboplatina. V antiemetični profilaksi je prejemal granisetron, deksametazon in aprepitant, aprepitant je prejemal tudi za preprečevanje pozne slabosti. Po 2 ciklih je prišlo do progresa bolezni s klinično sliko zvišanega intrakranialnega tlaka. Pojavil se je hud glavobol, vztrajajoče bruhanje, ki ni bilo posledica kemoterapije, prišlo je do dodatnega poslabšanja vida. Prejel je deksametazon in manitol, izpeljana je bila ventrikuloperitonealna drenaža, uveden je bil acetazolamid. Decembra 2021 smo uvedli sistemsko zdravljenje po shemi, podobni VAB (Tabela 2), ki se jo je v preteklosti uporabljalo pri zdravljenju nekaterih pediatričnih malignomov, še vedno 67 se uporablja pri zdravljenju meduloblastoma v otroštvu. Med zdravljenjem je bolnik prejemal antiemetično profilakso. Tabela 2: Zdravljenje predstavljenega bolnika z modificirano shemo VAB in uporabljena antiemetična profilaksa V sklopu VAB (A) cikla je med jemanjem temozolomida prejemal antiemteično profilakso s kombinacijo netupitanta in palonosetrona. Temozolomid po klasifikaciji ESMO/MASCC uvrščamo med zmerno emetogena zdravila. Zaradi večdnevnega režima jemanja, posledičnega prekrivanja učinkov akutne in zapoznele slabosti, sočasne uporabe drugih citostatikov smo se odločili za močnjšo antiemetično profilakso, ki vključuje 5-HT3 antagonist in NK1-antagonist, tovrstno odločitev podpirajo tudi podatki iz literature. Zdravljenje je razmeroma težko prenašal, prišlo je do pojava pancitopenij, hospitaliziran je bil zaradi febrilne nevtropenije. Z uporabo profilakstičnih antiemetikov so bile težave s slabostjo in bruhanjem dobro obvladane. Septembra 2022 smo zaradi neželenih učinkov zdravljenje začasno prekinili. Bolnikovo nevrološko stanje je ostalo stabilno, glavobol je obvladan z analgetiki, MR glave in hrbtenice sta pokazala stabilno bolezen. Okvara vida je ostala ireverzibilna, bolnik je vključen v rehabilitacijo slepih in slabovidnih oseb. V kratkem ima predvidene ponovne evalvacijske slikovno diagnostične preiskave za oceno stanja. 6. Zaključek Slabost in bruhanje pri sistemskem zdravljenju raka pogosto učinkovito obvladujemo s številnimi antiemetiki, ki so dandanes na voljo. Pri bolniku z rakom, ki bruha ali občuti slabost, je potrebno diferencialno diagnostično pomisliti tudi na možnost pojava nujni hstanj v onkologiji, kot so zvišan intrakranialn itlak, ileus, elektrolitske motnje. Literatura • Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, Aapro M, Gralla RJ, Bruera E, et. al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Annals of Oncology; 27 (5):119–133, 2016. • Navari RM, Aapro M. Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med 2016;374:1356-67. • Gutierrez ML, Crooke ST. Pediatric cancer chemotherapy: an updated review. Cancer Treatment Reviews 1979; 6(3):153-164. 68 • Martin AM, Raabe E, Eberhart C, Cohen KJ. Management of pediatric and adult patients with medulloblastoma. Curr Treat Options Oncol. 2014 Dec;15(4):581-94. • Matsuda M, Yamamoto T, Ishikawa E, Nakai K, Akutsu H, Onuma K, Matsumura A. Profile Analysis of Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting in Patients Treated with Concomitant Temozolomide and Radiotherapy: Results of a Prospective Study. Neurol Med Chir (Tokyo). 2015;55(9):749-55. 69 Obravnava gastrointestinalnih zapletov sistemskega zdravljenja raka: zaprtje Gastrointestinal complications of systemic cancer treatment: constipation asist. Katja Leskovšek, dr. med.1,2, prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med.1,2,3 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3Fakulteta za vede o zdravju, Univerza na Primorskem, Polje 42, 6310 Izola Izvleček Zaprtje se pojavlja pri 60-90% bolnikov z rakom. Incidenca je višja pri bolnikih z napredovalim rakom in starostnikih. Je posledica neposrednega ali posrednega učinka raka ali specifičnega onkološkega zdravljenja. Pojavi se lahko pri bolnikih na aktivnem zdravljenju, v obdobju paliativne oskrbe in po zaključenem zdravljenju. V sklopu sistemskega zdravljenja se najpogosteje pojavi kot zaplet zdravljenja s citostatiki, v sklopu podpornega zdravljenja pa zaradi opioidnih analgetikov, ki zmanjšajo motiliteto črevesja. Mnogokrat je slabo prepoznano in obravnavano, kar vodi v okrnjeno bolnikovo telesno in psihološko stanje ter posledično slabšo kvaliteto življenja. Vzrok zaprtja je pogosto kombinacija dejavnikov, zato je zdravljenje kompleksno. Ključen je individualen pristop k zdravljenju. Za razrešitev zaprtja se najpogosteje uporabljajo kombinacije osmotskih in kontaktnih odvajal, svečk, klizem in prokinetiki. Pomembno vlogo ima tudi nefarmakološko ukrepanje. Ključne besede: zaprtje, citostatiki, opioidni analgetiki, odvajala. Abstract Constipation occurs in 60-90% of cancer patients. The incidence is higher in patients with advanced cancer and the elderly. It is the result of a direct or indirect effect of cancer or specific oncological treatment. It can occur in patients on active treatment, during the period of palliative care and after treatment has been completed. As part of systemic treatment, it most often occurs as a complication of treatment with cytostatics, and as part of supportive treatment, it occurs due to opioid analgesics, which reduce intestinal motility. It is often poorly recognized and treated, which leads to a reduced physical and psychological state of the patient and, consequently, a worse quality of life. The cause of constipation is often a combination of factors, so treatment is complex. An individual approach to treatment is key. Combinations of osmotic and contact laxatives, suppositories, enemas and prokinetics are most often used to relieve constipation. Non-pharmacological measures also play an important role. Keywords: constipation, cytostatics, opioid analgesics, laxatives. 1. Uvod Zaprtje je tretji najpogostejši simptom bolnikov z rakom, za bolečino in hujšanjem. Pomeni iztrebljanje majhne količine trdega blata, ki ga spremlja močno napenjanje, ali odvajanje blata manj kot trikrat tedensko. Predvsem je pomembna sprememba v normalnem odvajanju pri posamezniku. Pogosto ga spremlja splošno slabo počutje z napetostjo, nelagodjem in bolečino v trebuhu, s poslabšanjem apetita, pogosto slabostjo, bruhanjem, lahko tudi presežno drisko. Privede lahko do resnejših zapletov kot sta zapora črevesja in perforacija. Zaprtje pri bolnikih z rakom je velikokrat posledica več vzročnih dejavnikov, organskih, polifarmacije, zmanjšane telesne aktivnosti in zmanjšanega vnosa tekočine in hrane. Najpogostejša vzroka sta sistemsko zdravljenje z določenimi skupinami citostatikov in podporno zdravljenje z opioidnimi analgetiki. Povzročajo ga lahko tudi druga zdravila, ki se pogosto uporabljajo v podpornem zdravljenju raka ter nekatera tarčna ali hormonska terapija. Zdravljenje je kombinacija nefarmakoloških in farmakoloških ukrepov, odvisno od vrste in stopnje zaprtja. Najpogosteje se za razrešitev zaprtja uporablja kombinacija osmotskih in kontaktnih odvajal. 70 2. Sistemsko zdravljenje kot vzrok zaprtja Najpogosteje zaprtje povzročajo citostatiki iz skupine vinka alkaloidov (vinkristin, vinblastin, vinorelbin), taksani (paklitaksel, docetaksel), soli platine (oksaliplatin, cisplatin), temozolomid, lenalidomid, talidomid, bortezomib in liposomalni doksorubicin. Mehanizmi nastanka zaprtja so slabo raziskani in poznani, saj je bilo na tem področju opravljenih malo kliničnih študij. Težavno je namreč razlikovanje zaprtja povzročenega s kemoterapijo od sekundarnega zaprtja, ki je posledica podpornega zdravljenja ali same rakave bolezni. Talidomid, vinka alkaloidi in cisplatin povzročajo zaprtje pri do 80-90 % bolnikov. Zaprtje se pogosto obravnava kot klinično nepomembno dokler ne poslabša kvalitete življenja. Hudo zaprtje bolnikom povzroča napihovanje v trebuhu, ki ga spremljajo epizode bolečine. Kot zaplet prehajanja trdega blata se lahko pojavijo rektalne raztrganine, fisure in hemoroidi. Nezdravljeno zaprtje lahko vodi v hudo obstipacijo ali kronično zaprtje, ki lahko vodita v življenje ogrožajoče zaplete, fekalno impakcijo in obstrukcijo ter nenazadnje tudi perforacijo črevesja. Fekalna impakcija je dejavnik tveganja za pojav urinske inkontinence pri starostnikih. Lahko povzroča zmedenost, poslabšanje bolečine v trebuhu, slabost z bruhanjem in zmanjšano absorpcijo peroralnih zdravil. Zaprtje lahko pomembno vpliva na toleranco in učinkovitost administracije kemoterapije. Obstajajo hipoteze, da je zaprtje povzročeno s kemoterapijo posledica učinka na živčne končiče v črevesju, ki nadzorujejo motorično aktivnost gladkega mišičja. Študije s 5-fluorouracilom, oksaliplatinom in cisplatinom na miškah in podganah so pokazale, da pride med zdravljenjem do izgube nevronov, podaljšanega prehoda črevesne vsebine in zavore kontrakcij črevesja. Izguba črevesnih nevronov po aplikaciji cisplatina in oksaliplatina korelira s povečano ekspresijo nevronalne dušik-oksidne sintetaze in spremembami v glialnih celicah. Zaprtje lahko povzročajo tudi nekatere hormonske terapije (letrozol, anastrozol, tamoksifen,…) in tarčno zdravljenje (bikalutamid, trastuzumab derukstekan, ribociklib,…). 3. Z opiodi povzročeno zaprtje Opioidni analgetiki predstavljajo zlati standard za obvladovanje bolečine pri bolnikih z napredovalim rakom, vendar pa ob tem povzročajo neželene učinke, kot sta zmanjšana funkcija črevesa in zaprtje, ki pomembno vplivajo na njihov terapevtski potencial. Incidenca pri bolnikih z močno napredovalo boleznijo znaša do 90 %. Opioidni receptorji se nahajajo v centralnem in perifernem živčnem sistemu in so vključeni v prenos bolečine. V gastrointestinalnem traktu se mu-opioidni receptorji nahajajo v želodcu, ileumu in proksimalnem kolonu, kjer sodelujejo pri prenosu tekočine in elektrolitov ter motiliteti črevesja. Opioidni analgetiki podaljšajo čas prehoda črevesne vsebine, stimulirajo nepropulzivne kontrakcije in spremenijo gastrointestinalni tonus preko učinkovanja na črevesne nevrone. Te spremembe spremlja aktivacija mukoznih senzoričnih receptorjev, ki sprožijo refleksno zanko, povzročijo povečano reabsorpcijo tekočine in zaprtje. Od zdravil, ki se uporabljajo v podpornem zdravljenju raka, se med pogoste povzročitelje zaprtja uvrščajo tudi nekateri antiemetiki (5-HT3 antagonisti), antiholinergiki, sedativi, anksiolitiki, triciklični antidepresivi, diuretiki in antacidi ter druga zdravila. 4. Zdravljenje zaprtja Zdravljenje je pogosto kombinacija nefarmakoloških in farmakoloških ukrepov. Nefarmakološki ukrepi zajemajo zadosten vnos tekočine (1.5-2 l/dan), prehrano bogato z vlakninami (20-30 g/dan), redno telesno aktivnost ter zagotovitev zasebnosti in udobja med odvajanjem. Potrebno je zdravljenje vzroka oziroma ukinitev nepotrebnih zdravil ali zamenjava le-teh. Farmakološko zdravljenje zajema peroralno in rektalno aplikacijo odvajal. Ločimo več kategorij odvajal glede na mehanizem delovanja. Volumska odvajala se delijo na topna (seme indijskega trpotca, pektin) in netopna (metilceluloza). Z vezavo vode nabreknejo in povečajo volumen črevesne vsebine, kar sproži raztegnitev črevesja in spodbudi peristaltiko. Hkrati črevesno vsebino tudi zmehčajo. Običajno učinek nastopi šele po 48 do 96 urah. 71 Uporabljajo se pri blažjem do zmernem zaprtju, saj lahko povzročijo impakcijo blata, predvsem ob zmanjšanem vnosu tekočine. Mehčalci blata se delijo na lubrikante in emoliense (dioktil-natrijev-sulfosukcinat, tekoči parafin). Zmanjšajo površinsko napetost med maščobo v črevesni vsebini in vodo, kar povzroči prehajanje vode v črevo in zmehčanje blata. Učinek običajno nastopi po 12 do 72 urah. Potreben je zadosten dvig vnosa tekočine. Lahko povzročijo diarejo. Primerna so predvsem za bolnike s hemoroidi in rektalnimi fisurami. Volumska odvajala in mehčalci blata se ne priporočajo za uporabo pri bolnikih z napredovalim rakom in starostnikih ter zaprtju povzročenim z opioidi. Osmotska odvajala se delijo na laktulozo, sorbitol, polietilenglikol in anorganske soli (topni fosfati, natrijev, kalijev in magnezijev sulfat). Povečajo osmotski pritisk v črevesju, kar povzroči prehajanje vode v črevo in zmehčanje blata ter povečanje motilitete črevesja. Običajno učinek nastane po 24 do 72 urah. Ob jemanju je potrebno zaužiti dodatno vsaj 1 liter tekočine dnevno. Običajen odmerek je 15-45 ml sirupa. Aplicirajo se lahko tudi v obliki klizem. Lahko povzročijo napihnjenost, krče v trebuhu, slabost in drisko. Kontaktna odvajala se delijo na derivate fenilmetana (bisakodil, fenilftalen, natrijev pikosulfat) in antrakinonske droge (preparati sene, cascara, dantron). Direktno stimulirajo črevesno živčevje in povečajo kontrakcijo gladkih mišic in peristaltiko. Ob tem se poveča tudi sekrecija elektrolitov in vode v črevo. Učinek običajno nastane po 6 do 12 urah. Začetni odmerek je 1-2 tableti pred spanjem ali 2 dcl odvajalnega čaja čez dan. Aplicirajo se lahko tudi v obliki rektalnih svečk. Povzročajo lahko trebušne krče, slabost, bruhanje in diarejo. Sena lahko povzroči melanozo kolona, bisakodil pa atonični kolon. Prokinetiki, ki se najpogosteje uporabljajo, so metoklopramid, tametil in eritromicin. Med ostala odvajala spadajo selektivni agonisti klorovih kanalčkov (lubiproston, linaklotid). S svojo vezavo v lumen črevesja sprostijo klorove ione, ki zmehčajo blato, povečajo motiliteto in sprožijo velike peristaltične valove. Zdravilo prvega izbora pri zaprtju je kombinacija peroralnih osmotskih in kontaktnih odvajal. Svetuje se redno jemanje kombinacije odvajal v odmerku, ki zagotavlja redno odvajanje mehkega oblikovanega blata vsak dan ali vsak drugi dan. Pri dalj časa trajajočem zaprtju, starostnikih in nepokretnih bolnikih je potrebna kombinacija peroralnih in rektalnih odvajal, svečk in klizem. Svečke in klizme povečajo vsebnost vode v distalnem delu črevesa in pospešijo peristaltiko. Absolutne kontraindikacije za aplikacijo klizme so nevtropenija in trombocitpenija, analne ali rektalne poškodbe, kolitis, nepojasnjena bolečina v trebuhu, toksični megakolon in nedavno obsevanje trebuha. V primeru fekalne impakcije v ampuli rektuma je potrebna ročna razdrobitev blata. Pri zdravljenju zaprtja povzročenega z opioidi se priporoča profilaktično zdravljenje s kontaktnimi odvajali, ki se jih po potrebi kombinira z osmotskimi. Pogosto so potrebni višji odmerki odvajal. Če ni odgovora po maksimalnih odmerkih oziroma po vsaj dveh razredih odvajal, je možno zdravljenje s selektivnimi antagonisti perifernih mu-opioidnih receptorjev (metilnaltrekson, naloksegol). Metilnaltrekson je zelo učinkovit pri razrešitvi zaprtja, ob tem pa ohrani analgetični učinek, saj ne prehaja krvno-možganske bariere. Odmerek znaša 8-12 mg, odvisno od telesne teže, enkrat na 48 ur v obliki podkožne injekcije. Učinek nastopi po okrog 4 urah, po prvem ali drugem odmerku. Uporaba je kontraindicirana pri mehanskem ileusu. Naloksegol se jemlje v peroralni obliki, v odmerku od 12.5 do 25 mg dnevno. Bolniki, ki so ogroženi za nastanek delne ali popolne zapore črevesa in imajo ob običajnih odmerkih odvajal neželene učinke, so kandidati za zdravljenje bolečine s kombinacijo oksikodon/nalokson. Dodan opioidni antagonist nalokson preprečuje zaprtje zaradi opioidov. 5. Zaključek Zaprtje je pogost, pomemben in podcenjen zaplet pri bolnikih z napredovalim rakom. Pogosto je posledica sistemskega zdravljenja ali podporne terapije, največkrat pa kombinacije dejavnikov. Zdravljenje je zato pogosto kompleksno. Vloga zdravnikov je prepoznati bolnike z zaprtjem in tistih s povečanim tveganjem. Pri zdravljenju je potrebno upoštevati prognozo, splošno stanje, dejavnike tveganja, zdravila ter ali je 72 zaprtje že prisotno ali je visoko verjetno. Pomembno je redno sledenje bolnikov za titracijo optimalnih odmerkov odvajal, ki razrešijo zaprtje oziroma olajšajo simptome brez pomembnega bremena in neželenih učinkov. Pri blažjem, kratkotrajnem zaprtju se priporočajo nefarmakološki ukrepi, uporaba mehčalcev blata in volumskih odvajal. Pri hujšem, kroničnem zaprtju je potrebna kombinacija osmotskih in kontaktnih odvajal, rektalnih svečk in klizem. Pri zaprtju povzročenim z opioidi se priporoča profilaksa in začetno višji odmerki odvajal. Antagonisti perifernih mu-opioidnih receptorjev se uporabljajo v drugi liniji pri trdovratnem zaprtju kljub ustreznem zdravljenju z odvajali. Literatura • Ebert Moltara M et. al. Obvladovanje simptomov v paliativni oskrbi bolnika z rakom. 2020: 116-127. https://www.gov.si/assets/ministrstva/MZ/DOKUMENTI/staro/RSK/AD5_2_PRIPOROCILA- OBVLADOVANJE-SIMPTOMOV-V-PALIATIVNI-OSKRBI-BOLNIKA-Z-RAKOM-za-RSK.pdf • Škrbinc B. Driska in zaprtje. ONKOLOGIJA. Izobraževalni dnevi OI, leto XIII/št. 1/junij 2009: 47-50. • P. J. Larkin et. al. Diagnosis, Assessment and Management of Constipation in Advanced Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol (2018) 29 (Suppl 4): iv111–iv125. • NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Palliative Care. Version 1.2022-March 8, 2022. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/palliative.pdf. • McQuade RM, Stojanovska V, Abalo R, Bornstein JC, Nurgali K. Chemotherapy-Induced Constipation and Diarrhea: Pathophysiology, Current and Emerging Treatments. Front Pharmacol. 2016 Nov 3;7:414. doi: 10.3389/fphar.2016.00414. PMID: 27857691; PMCID: PMC5093116. • Wickham RJ. Managing Constipation in Adults With Cancer. J Adv Pract Oncol. 2017 Mar;8(2):149- 161. Epub 2017 Mar 1. PMID: 29900023; PMCID: PMC5995490. • Thomas J, Karver S, Cooney GA, Chamberlain BH, Watt CK, Slatkin NE, Stambler N, Kremer AB, Israel RJ. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N Engl J Med. 2008 May 29;358(22):2332-43. doi: 10.1056/NEJMoa0707377. PMID: 18509120. • Candy B, Jones L, Larkin PJ, Vickerstaff V, Tookman A, Stone P. Laxatives for the management of constipation in people receiving palliative care. Cochrane Database Syst Rev. 2015 May 13;2015(5):CD003448. doi: 10.1002/14651858.CD003448.pub4. PMID: 25967924; PMCID: PMC6956627. • Justin A, Issam H. Recommendations for the Management of Constipation in Cancer Patients. Glob J Pharmaceu Sci. 2018; 6(3): 555686. DOI 10.19080/GJPPS.2018.06.555686. 73 S kemoterapijo povzročena periferna polinevropatija (CIPN) Chemotherapy induced peripheral nevropathy (CIPN) Katja Dejanović, dr.med.1,3, Aljoša Andlovic, dr.med.2,3, dr. Breda Škrbinc, dr.med.1,3 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za nevroonkologijo, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček CIPN je disfunkcija perifernega živčevja kot posledica zdravljenja z enim ali s kombinacijo več citostatikov. Najpogostejši povzročitelji CIPN so taksani, derivati platine in vinka alkaloidi, njihovi vzročni mehanizmi CIPN se razlikujejo in so vezani na njihovo cititoksično aktivnost. CIPN se najpogosteje kaže s simptomatiko senzoričnega sistema, redkejše so motorične motnje in motnje avtonomnega živčnega sistema. Dejavniki tveganja za CIPN so splošni, ki jih dobro poznamo in jih do določene mere lahko tudi zamejimo, genetski dejavniki tveganja pa so aktualno predmet intenzivnih raziskav. Patofiziološki procesi nastanka CIPN so delno poznani, gre za več prekrivajočih se mehanizmov, ki povzročijo okvare na nivoju živčnih končičev, aksonske okvare, motnje senzoričnih ganglijev pa tudi okvaeo hrbtenjače. V patofiziološke mehanizme nastanka CIPN se vpletajo tudi nevro-imunski procesi. Diagnoza CIPN je klinična, v pomoč so lahko specifični vprašalniki za oceno kvalitete življenja, objektivni metoda ocene CIPN je EMG. CIPN ima praviloma reverzibilen potek, v posameznih primerih pa ugotavljamo kronično ireverzibilno stanje. Za zdravljenje CIPN uporabljamo v večji meri nefarmakološke ukrepe, v hujših primerih pa tudi medikamentozno podporo z gabapentinom, pregabalinom ter z amitriptilinom. Ključne besede: s kemoterapijo povzročena polinevropatija - CIPN, senzori-motorična polinevropatija, taksani, derivati platine, vinka alkaloidi, simptomatsko zdravljenje Abstract CIPN is a dysfunction of the peripheral nervous system as a result of treatment with one or a combination of several cytostatic agents. The most common causative agents of CIPN are taxanes, platinum derivatives and vinca alkaloids, their causative mechanisms of CIPN differ and are related to their cytotoxic activity. CIPN is most often manifested by the sensory symptoms, motor disorders and disorders of the autonomic nervous system are rare. The risk factors for CIPN are general, which we know well and can be limited to a certain extent, while genetic risk factors are currently under intensive research. The pathophysiological processes of the formation of CIPN are partially known, they involve several overlapping mechanisms that cause defects at the level of nerve endings, axonal defects, sensory ganglia disorders, as well as spinal cord injury. Neuro-immune processes are also involved. The diagnosis of CIPN is clinical, specific questionnaires for semi-objective quality of life assessment can be helpful, however the objective method of assessing CIPN is EMG. As a rule, CIPN has a reversible course, but in individual cases we find a chronic irreversible condition. For the treatment of CIPN, non-pharmacological measures are mostly used, and in severe cases also medical support with gabapentin, pregabalin and amitriptyline can be beneficial. Keywords: chemotherapy-induced polyneuropathy - CIPN, sensorimotor polyneuropathy, taxanes, platinum derivatives, vinca alkaloids, symptomatic treatment 1. Uvod - simptomi in dejavniki tveganja CIPN CIPN je disfunkcija perifernega živčevja kot posledica zdravljenja z enim ali s kombinacijo več citostatikov. Najpogosteje se kaže s simptomatiko senzoričnega sistema: parestezije, dizestezije, hipoestezije, hiperestezije, alodinija, izguba proprioceptivnih občutkov, v najhujših primerih izguba senzibilitete na sploh – anestezija. Za senzorično simptomatiko je značilna razporeditev po vzorcu rokavic in nogavic s postopnim širjenjem proksimalno, prizadeti pa so lahko tudi možganski živci (najpogosteje ototoksičnost). Redkeje pride do pojava motorične simptomatike, ki se kaže z motnjami hoje (klinično je vtis težav z ravnotežjem), motnjami fine motorike, mišično oslabelostjo, krči, fascikulacijami, v napredovali fazi pride zaradi atrofije drobnih mišic tudi do deformacije stopal. Tudi avtonomna simptomatika je redka, kaže se lahko z drisko, z zaprtjem vse do paralitičnega ileusa, z retenco/inkontinenco urina, z ortostatsko hipotenzija, z motnjami srčnega ritma, lahko tudi z erektilno disfunkcijo. Dejavniki tveganja za razvoj CIPN so splošni, kamor prištevamo visoko starost, kajenje, sladkorno bolezen, ledvično bolezen, hipotirozo, revmatske bolezni, predhodno prisotno nevropatijo (alkoholna, diabetična, nutricijska, nevrotoksični antibiotiki in drugi nevrotoksini). Sodobne raziskave so usmerjene predvsem na genetske dejavniki, nekateri so že tudi dobro poznani. 2. Patofiziologija CIPN Patofiziološki procesi nastanka CIPN so delno poznani, vsekakor gre za več prekrivajočih se mehanizmov, ki lahko povzročijo okvare že na nivoju živčnih končičev, lahko gre za aksonske okvare, za motnje senzoričnih ganglijev, ali za okvaro hrbtenjače. V patofiziološke mehanizme nastanka CIPN se vpletajo tudi nevro-imunski procesi. 3. Mehanizmi delovanja nevrotoksičnih kemoterapevtikov Znani in pogosti povzročitelji CIPN so predvsem, taksani, derivati platine in vinka alkaloidi. 3.1. Taksani Taksani najpogosteje povzročajo senzorično nevropatijo, zelo redko pa motorično ali avtonomno nevropatijo. Pri paklitakselu je incidenca CIPN višja kot kot pri docetakselu ali pri kabazitakselu, simptomatika CIPN je bolj izražena, simptomi se lahko pojavijo že nekaj dni po 1. odmerku paklitaksela in korelirajo z višino odmerka ter s kumulativno dozo. Po prekinitvi zdravljenja s taksani se simptomatika CIPN praviloma izboljša, okrevanje lahko traja tudi do 3 leta, v posamičnih primerih pa je stanje ireverzibilno. Mehanizem kemoterapevtskega delovanja taksanov je inhibicija disociacije mikrotubulov (frozen microtubules), zaradi česar pride do oslabljenega aksonskega transporta, kar vodi v Wallerjevo degeneracijo (degeneracija distalnih živčnih segemntov), spremenjeno aktivnost ionskih kanalčkov ter hiperekscitabilnost perifernih nevronov. Taksani povzročajo tudi poškodbe mitohondrijev in posledično povišano nastajanje ROS in motnje homeostaze Ca, kar vodi v apoptotske spremembe in demielinizacijo perifernih živcev. Aktivacija glia celic in astrocitov dodatno povzorči povišanje nivoja proinflamatornih citokinov in nastanek vnetja. 3.2 Derivati platine Za derivate platine je značilen pričetek in nato poslabševanje simptomov CIPN šele po končanem zdravljenju, lahko celo po nekaj mesecih. Pri cisplatinu je relativno pogosta tudi ototoksičnost, pri karboplatinu pa se CIPN pojavlja le izjemoma. Oksaliplatin edini povzroča tudi akutno tranzitorno nevropatijo, ki se razvije pri 65-98% bolnikov znotraj nekaj ur po aplikaciji, lahko traja 5-7 dni, z višanjem kumulativnega odmerka oksaliplatina pa lahko tudi precej dlje. Akutna tranzitorna nevropatija se najpogosteje kaže v obliki z mrazom sproženih parestezij rok in nog, nadalje kot faringolaringealna disestezija (občutek težkega dihanja ali požiranja), ptoza vek ali hripavosti, pojavljajo se mišične fascikulacije, v najhujših primerih pa se simptomatika stopnjuje vse do tetaničnih krčev. Najpomembnejši vzročni mehanizem akutne tranzitorne nevropatije je prehodna oslabitev aktivacije Na-kanalčkov v dorzalnih senzoričnih ganglijih in hiperekscitabilnost živcev zaradi metabolitov oksalata. Pri pacitnih, ki prejemajo okasliplatin, je najpomembnejše preventivno ravnanje - preprečevanje stika s hladnimi povrpovršinami ter izogibanje mrzlemu zraku. Kemoterapevtsko delovanje derivatov platine temelji na tvorbi vezi s celično DNA. Vežejo se tudi na mDNA, kar povzroča poškodbe mitohondirjev ter vodi v zvišano koncentracijo ROS in v oksidativni stres, v encimske motnje, v okvare structure lipidov in proteinov znotraj nevrona pa tudi v disregulacijo homeostaze Ca. Oksalat je tudi vezalec Ca in tudi kot tak zelo verjetno vpliva na razvoj CIPN. Dodaten patomorfološki mehanizem derivatov platine je še aktivacija glia celic s posledičnim sproščanjem proinflamatornih citokinov. Spojine platine tudi vplivajo na aktivnost Na, K in TRP ionskih kanalčkov, kar vodi v hiperekscitabilnost perifernih nevronov. 3.3. Vinka alkaloidi Vsi vinka alkaloidi povzročajo senzori-motorično nevropatijo, ki je odvisna od kumulativnega odmerka. Simptomi CIPN se običajno pojavijo znotrja 3 mesecev od pričetka zdravljenja. Najprej se pojavijo senzorični simptomi v smislu parestezij, čemur lahko sledi oslabelost distalnih mišičnih skupin. Avtonomni simptomi se pojavijo pri tretjini pacientov. Pogosteje kot pri drugih kemoterapevtikih pride do prizadetosti možganskih živcev. Najbolj nevrotoksičen vinka alkaloid je vinkristin, CIPN, ki jo povzroča, je pogosto boleča in pogosto prizadene tako senzorične kot motorične nevrone. Kemoterapevtski mehanizem delovanja vinka alkaloidov je zavora polimerizacije mikrotubulov, zaradi česar pride do inhibicije aksonskega transporta in končno tudi do morfološke okvare aksonov. Vinka alkaloidi povzročajo spremembe v dolgih aksonih in v dorzalnih ganglijih, kar vodi v Wallerjevo degeneracijo, spremenjeno aktvinost ionskih kanalčkov in hiperekscitabilnost perifernih nevronov. 4. Diagnoza in zdravljenje CIPN Diagnozo CIPN postavimo klinično s podrobnim nevrološkim pregledom. Pri postavitvi diagnoze lahko kot orodja za pomoč pri objektivizaciji sicer subjektivne ocene CIPN uporabljamo tudi različne vprašalnike za oceno kvalitete življenja, izmed katerih je najbolj poznan EORTC QLQ20-CIPN20. Kot objektivno metodo za postavitev diagnoze CIPN sicer uporabljamo EMG. Zdravljenje CIPN je simptomatsko. Od nefarmakoloških metod zdravljenja uporabljamo akupunkturo, krioterapijo, kompresijsko terapijo, s fizično vadbo pa krepimo moči distalnih mišičnih skupin, ter izboljšujemo vzdržljivosti, koordinacijo in ravnotežje. Prvi red farmakološkega zdravljenja je duloksetin. Od drugih zdravil lahko uporabljamo še: gabapentin, pregabalin in triciklični antidepresiv amitriptilin. Pri zdravljenju CIPN je pomembno tudi prepoznavanje in zdravljenje anksioznosti, depresije in motenj spanja, saj le te nevropatsko bolečino lahko poslabšajo. Literatura • Jordan, B., Margulies, A., Cardoso, F., Cavaletti, G., Haugnes, H. S., Jahn, P., ... & Jordan, K. (2020). Systemic anticancer therapy-induced peripheral and central neurotoxicity: ESMO–EONS–EANO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, prevention, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 31(10), 1306-1319. • Zajączkowska, R., Kocot-Kępska, M., Leppert, W., Wrzosek, A., Mika, J., & Wordliczek, J. (2019). Mechanisms of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. International journal of molecular sciences, 20(6), 1451. • Tay, N., Laakso, E. L., Schweitzer, D., Endersby, R., Vetter, I., & Starobova, H. (2022). Chemotherapy- induced peripheral neuropathy in children and adolescent cancer patients. Frontiers in molecular biosciences, 9. • Yang, Y., Zhao, B., Gao, X., Sun, J., Ye, J., Li, J., & Cao, P. (2021). Targeting strategies for oxaliplatin- induced peripheral neuropathy: clinical syndrome, molecular basis, and drug development. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 40(1), 1-25. S kemoterapijo in s tarčnimi zdravili povzročeni zapleti centralnega živčevja Central nervous system complications of systemic chemotherapy and of targeted therapy agents Dijana Babić, dr.med.1,3, Karla Berlec, dr.med.1,3, Aljoša Andlovic, dr.med.2,3, dr. Breda Škrbinc, dr.med.1,3 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za nevroonkologijo, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček V zadnjih desetletjih smo priča intenzivnemu razvoju sistemskega zdravljenja raka. Z zgodnejšo diagnostiko in daljšim ter vse intenzivnejšim zdravljenjem se je razširil tudi obseg nevroloških zapletov sistemskega zdravljenja. Neželeni učinki zdravljenja s kemoterapijo in s tarčnimi zdravili so lahko akutni ali kronični. Neželeni učinki na možgane obsegajo vse od akutne zmedenosti, halucinacij, motenj zavesti, žilno-okluzivnih dogodkov, epileptičnih napadov in cerebelarnih simptomov do kronične levkoencefalopatije in kognitivnega upada. Prizadetost hrbtenjače je pogosto akutna in se kaže kot longitudinalna transverzna mielopatija. Po intratekalni aplikaciji kemoterapevtikov se lahko razvije aseptični meningitis. Mehanizmi nevroloških zapletov, ki prizadenejo centralni živčni sistem, niso povsem pojasnjeni, zato za enkrat nimamo na voljo niti specifičnih metod zdravljenja, niti smernic za zdravljenje teh zapletov. Ključne besede: Aseptični meningitis, transverzna mielopatija, progresivna multifokalna levkoencefalopatija, posteriorna reverzibilna encefalopatija, kognitivni upad Abstract In recent decades, we have witnessed an intensive development of systemic cancer treatment. With earlier diagnosis and longer and more intensive treatment, the range of neurological complications of systemic treatment has also expanded. Side effects of chemotherapy and targeted drug treatment can be acute or chronic. Adverse effects on the brain range from acute confusion, hallucinations, disturbances of consciousness, vaso- occlusive events, seizures and cerebellar symptoms to chronic leukoencephalopathy and cognitive decline. Spinal cord involvement is often acute and manifests as longitudinal transverse myelopathy. Aseptic meningitis may develop after intrathecal administration of chemotherapeutic agents. The mechanisms of neurological complications affecting the central nervous system are not fully understood, so for once we have neither specific treatment methods nor guidelines for the treatment of these complications. Key words: Aseptic meningitis, transverse myelopathy, progressive multifocal leukoencephalopathy, posterior reversible encephalopathy, cognitive decline 1. Uvod V zadnjih dveh desetletjih smo priča intenzivnemu razvoju sistemskega zdravljenja raka, ki vključuje tako tradicionalno citotoksično kemoterapijo in hormonsko terapijo kot tudi novejša monoklonska protitelesa in male tarčne molekule. Pomemben napredek v zdravljenju raka je bil dosežen tudi na področju imunoterapije. Z zgodnejšo diagnostiko in z daljšim ter z agresivnejšim zdravljenjem, pogosto s kombinacijo zdravil, se je razširil obseg nevroloških zapletov. Mehanizmi nevroloških zapletov, ki prizadenejo centralni živčni sistem, še niso pojasnjeni. Neželeni učinki na možgane obsegajo širok nabor zapletov, od akutne zmedenosti, halucinacij, motenj zavesti, žilno-okluzivnih dogodkov, epileptičnih napadov in cerebelarnih simptomov do kronične levkoencefalopatije in kognitivnega upada. Prizadetost hrbtenjače je pogosto akutna, predvsem po intratekalni kemoterapiji, in se kaže kot longitudinalna transverzna mielopatija ali aseptični meningitis. 77 2. Pomembnejši neželeni učinki kemoterapije na centralni živčni sistem 2.1. Encefalopatija je splošen izraz za stanje, ki prizadene zgradbo ali delovanje možganov. Klinična slika encefalopatije vključuje zmedenost, halucinacije, cerebelarne motnje, ekstrapiramidni sindrom, nevropatije možganskih živcev, epileptične napade ter motnje zavesti vse do kome. Pomemben potencialen povzročitelj encefalopatije je citostatik ifosfamid, pojavnost encefalopatije korelira z odmerkom. Po podatkih iz literature se encefalopatija razvije pri 15 – 40 % bolnikov, ki prejemajo visoko-dozno kemoterapijo z ifosfamidom, navadno se pojavi znotraj 24-ih ur od aplikacije in izveni spontano v nekaj dneh, zabaležene pa so tudi ireverzibilne spremembe in smrti. Za lajšanje simptomatike encefalopatije po ifosfamidu uporabljamo metilensko modrilo, benzodiazepine in tiamin. 2.2. Aseptični meningitis je najpogostejši akutni nevrološki zaplet intratekalne aplikacije kemoterapije in lahko prizadane do 60 % bolnikov. Simptomi draženja mening kot so glavobol, vročina, trd vrat in letargija se pojavijo znotraj 4-ih ur po aplikaciji in navadno v 72-ih urah spontano izzvenijo. 2.3. Akutni cerebelarni sindrom je lahko neželen učinek zdravljenja z visokimi odmerki citarabina. Simptomatika se navadno pojavi znotraj 24-ih ur po aplikaciji in se prične s somnolenco in z zmedenostjo, ki jima sledijo cerebelarni znaki kot so ataksija, motnje ravnotežja, dizartrija in nistagmus. Akutni cerebelarni sindrom prizadane do 10 % bolnikov, ki prejmejo odmerek citarabina višji kot 1g/m2 in 25 % bolnikov, ki prejmejo odmerek višji od 3 g/m2. V primeru začetnih znakov akutnega cerebelarnega sindroma je infuzijo citarabina potrebno ustaviti, simtomi navadno spontano izvenijo v dveh tednih. 2.4. Transverzna mielopatija je idiosinkratični akutni zaplet intratekalne aplikacije tako citarabina kot metotreksata. Pojavi se kot akutna bolečina v hrbtu in radikularna bolečina v nogah, lahko se stopnjuje z izgubo občutka pod nivojem okvare hrbtenjače, paraplegijo in disfunkcijo sfinktrov. Incidenca narašča s predhodnim ali sočasnim obsevanjem, z leptomeningealnimi zasevki in s starostjo. Klinično izboljšanje je časovno variabilno. Smernic za zdravljenje ni, se pa v literaturi pojavljajo posamezni primeri ukrepov intravenske aplikacije kortikosteroidov s sočasnim nadomeščanjem folatov in vit. B12. Funkcionalni izhod je v visokem odstotku slab. 2.5. Možganski kapi podoben sindrom se lahko razvije po intravenski aplikaciji visokodoznega metotreksata, navadno po tretji ali četrti aplikaciji, razvije se v nekaj dneh ali v nekaj tednih. Kaže se z alternirajočimi žariščnimi nevrološkimi znaki kot so hemipareza, afazija ali žariščni epileptični napadi. Mentalni status je spremenljiv. 3. S kemoterapijo povzročene kognitivne motnje Kognitivne motnje kot posledica zdravljenja s kemoterapevtiki lahko prizadenejo do 70% bolnikov. Pri večini bolnikov so kognitivne motnje prehodne in izzvenijo v nekaj mesecih po zaključenem zdravljenju, lahko pa se pojavijo tudi več let po zdravljenju s KT. Z daljšim preživetjem bolnikov z rakom se veča tudi število bolnikov s kognitivnimi motnjami. Prizadeta sta predvsem besedni spomin in izvršilne funkcije, v manjši meri tudi delovni in vidno-prostorski spomin, motnje v pozornosti in sposobnosti procesiranja. Smernic za zdravljenje ni, prav tako ni bilo odobreno nobeno specifično zdravilo. Svetuje se spodbujanje uravnotežene prehrane in psihofizične aktivnosti, v posameznih primerih iz literature so bila deloma učinkovita zdravila za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni (antagonisti receptorjev NMDA, zaviralci holin-esteraz). 4. Pomembnejši nevrološki neželeni učinki tarčnih zdravil 4.1. Progresivna multifokalna leukoencefalopatija – PML – je redko demielinizacijsko obolenje možganov s pogosto smrtnim izidom. Razvije se skoraj izključno pri bolnikih z imunsko pomanjkljvostjo in je posledica reaktivacije latentne okužbe s polioma virusom JC. Klinično se kaže s progresivno izgubo koordinacije, 78 oslabelosti okončin, progresivno izgubo govora, motnjami vida in z glavobolom. Za zdravljenje PML ni specifičnega zdravljenja. 4.2. Sindrom posteriorne reverzibilne levkoencefalopatije -PRES -je redka nevrološka motnja, ki se največkrat kaže z epileptičnimi napadi, izgubo vida, glavobolom in spremenjenim mentalnim statusom. Pojavlja se ob povišanem krvnem tlaku, eklampsiji, imunosupresivni terapiji in ledvični odpovedi. Diagnozo potrdimo s prikazom vazogenega edema na slikanju možganov z magnetno resonanco (MR), ki je največkrat reverzibilen. Po odstranitvi vzročnega dejavnika ( ukinitev zdravil, ki so potencialni vzrok - tarčna terapija, kemoterapija) in simptomatskem zdravljenju zapletov (epileptični napadi..) pride pri večini bolnikov v nekaj dneh do popolnega kliničnega izboljšanja. Tabela 1: Nevrološki neželeni učinki kemoterapije 79 Tabela 2: Nevrološki neželeni učinki tarčne terapije 80 5. Zaključek Z razvojem številnih vrst sistemskega zdravljenja raka, ki vse pogosteje vključujejo tudi dolgotrajnejše, intenzivnejše in multimodalne oblike zdravljenja, se je razširil tudi obseg potencialnih nevroloških zapletov. Z daljšanjem življenjske dobe bolnikov se veča število primerov zgodnejših kognitivnih motenj, ki bolnike spremljajo tudi še leta po zaključenem sistemskem zdravljenju. Ker mehanizmi nevroloških zapletov, ki prizadenejo centralni živčni sistem, niso popolnoma jasni, tudi nimamo usmerjenih zdravil in specifičnih smernic zdravljenja teh zapletov. Za čim bolj ugoden izhod zdravljenja je zato pomembna zgodnja prepoznava zapletov, ustrezna prilagoditev sistemskega zdravljenja raka, ter predvsem ustrezno podporno zdravljenje. 81 Literatura • Gilbert Y, Patrick YW, Eudocia QL. Neurological Complications of Systemic Cancer and Antineoplastic Therapy https://doi.org/10.1016/B978-0-12-821976-8.00015-3 • Zukas M.A., Schiff D,Neurological complications of new chemotherapy agents https://doi.org/10.1093/neuonc/nox115 82 Nevrološki zapleti zdravljenja z zaviralci imunskih nadzornih točk Neurological adverse events of immune checkpoint inhibitors Nadja Novak Bošnjak, dr. med.1,2, Aljoša Andlovic, dr. med.1,2, mag. Tanja Roš Opaškar, dr. med.1,2 1 Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za nevroonkologijo, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Pomembnemu ugodnemu učinku zdravljenja z zaviralci imunskih nadzornih točk so relativno pogosto pridruženi neželeni zapleti, med katerimi so nevrološki redki, a lahko življenje ogrožujoči. V prispevku so predstavljeni nevrološki zapleti zdravljenja z zaviralci imunskih nadzornih točk. Podana klinična primera opišeta nevrološka zapleta s klinično sliko prizadetosti perifernega živčevja, in sicer miozitisom in akutno inflamatorno demielinizirajočo polinevropatijo. Ključne besede: zaviralci imunskih nadzornih točk, toksičnost zdravil, imunske bolezni živčnega sistema, akutna inflamatorna demielinizirajoča polinevropatija, miozitis Abstract The significant beneficial effect of treatment with immune checkpoint inhibitors is relatively often accompanied by adverse events, of which neurological events are rare but can be life-threatening. The article presents neurological complications of treatment with immune checkpoint inhibitors. Two given clinical cases describe neurological adverse events with a clinical picture of peripheral nervous system involvement, namely myositis and acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Keywords: immune checkpoint inhibitors, drug toxicity, nervous system immune diseases, acute inflammatory demyelinating polyneuropathy, myositis 1. Uvod Za tumorsko mikrookolje je značilna povečana izraženost molekul, ki utišajo T-celični odziv na antigene iz nekrotičnih tumorskih celic in s tem onemogočijo citotoksično reakcijo proti njim. Pri sistemskem zdravljenju raka lahko z uporabo zaviralcev imunskih nadzornih točk (ZINT) okrepimo odziv imunskega sistema na tumorske celice. Uporabljamo monoklonska protitelesa usmerjena bodisi proti s citotoksičnimi T-limfociti povezanim proteinom 4 (CTLA4), bodisi receptorju programirane celične smrti 1 (PD-1) oziroma njegovemu ligandu (PDL-1). Nenadzorovan imunski odziv, ki je posledica zdravljenja z ZINT lahko poleg želenega uničenja tumorskih celic privede tudi do neželenega učinka v obliki pojava novih ali poslabšanja prej prisotnih subkliničnih avtoimunskih obolenj. Pojav slednjih je relativno pogost. Redko takšno avtoimunsko dogajanje prizadene živčevje, ki je relativno zaščiteno s krvno možgansko pregrado. Incidenca nevroloških zapletov zdravljenja z ZINT je 3,8 do 12 %. Kljub redkemu pojavu nevroloških zapletov je poznavanje in pravočasno prepoznavanje teh bistveno, saj imajo v 25 % smrten izid. 2. Epidemiologija Pogosteje z nevrološkim zapletom zbolijo moški (66 %). Večina bolnikov (85 %), ki utrpijo zaplet, je starejših od 50 let. Srednja starost je 64 let. Višja starost ob nastopu zapleta je povezana s slabšim izhodom. Starost je povezana tudi z vrsto zapleta. Pri starejših je v 88 % prizadeto periferno, pri mlajših od 50 let pa v 72 % osrednje živčevje. Incidenca nevroloških zapletov je najvišja v primeru uporabe kombiniranega zdravljenja z ZINT (12 %), nižja pa v primeru monoterapije, in sicer 6 % v primeru uporabe protiteles proti PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, lambrolizumab, pidilizumab) in 3,8 % proti CTLA4 (ipilimumab, tremelimumab). Mediana pojavljanja nevroloških zapletov je 6 tednov od začetka zdravljenja z ZINT, možni pa so vse do 12 mesecev od začetka zdravljenja in le izjemoma po daljšem času. 83 3. Klinična slika Spekter nevroloških zapletov, ki jih opažamo pri zdravljenju z ZINT je širok. Prizadet je lahko katerikoli del živčevja. Večina zapletov je blage do zmerne stopnje, kar pomeni, da gre za simptome in znake, ki so za pacienta lahko moteči, a ne povzročajo pomembne oviranosti v vsakodnevnem življenju. Slika 1: Prikazan je delež najpogostejših nevroloških zapletov glede na izraženost klinične slike. Med blažjimi zapleti (stopnje 1 in 2) si po pogostosti sledijo glavobol (55 %), motnje okušanja (13 %), motnje občutkov (12 %), omotica (10 %), periferna nevropa Dvakrat več je zapletov, ki prizadanejo periferno živčevje. Takšno razmerje je predvsem značilno za ZINT usmerjene proti PD-1, PDL-1. Prizadetost perifernega živčevja se najpogosteje izrazi z motnjami živčno- mišičnega stika (miastenija gravis), periferno nevropatijo (akutno ali kronično inflamatorno demielinizirajočo polinevropatijo, vaskulitično nevropatijo ali mononevropatijo), miopatijo (miozitisom), redkeje z enterično ali avtonomno nevropatijo. Prizadetost osrednjega živčevja se lahko kaže s poslabšanjem predhodno prisotnega avtoimunskega obolenja (npr. multiple skleroze) ali nastankom novega v obliki demielinizacijskih sindromov (optičnega nevritisa, akutnega diseminiranega encefalomielitisa, transverznega mielitisa, na kortikosteroidno zdravljenje odzivnega sindroma kroničnega limfocitnega vnetja s perivaskularnimi infiltrati v ponsu), vaskulitisa, aseptičnega meningitisa, encefalitisa, sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije, epileptičnih napadov, ishemične možganske kapi ali prehodnih ishemičnih dogodkov, hipofizitisa, cerebelarnega sindroma, nevropatije možganskih živcev in drugih stanj. Med najpogostejšimi nevrološkimi zapleti osrednjega živčevja je glavobol, ki je lahko ali posledica drugega sistemskega obolenja (npr. avtoimunske prizadetosti ščitnice) ali pa je neposredno povezan z nevrološkim zapletom zdravljenja z ZINT (npr. z aseptičnim meningitisom, hipofizitisom). Pojem encefalopatija zajema različna stanja prizadetosti osrednjega živčevja. 4. Zdravljenje Pri zdravljenju se ravnamo po zadnjih ESMO (2022) in ASCO (2018) smernicah. Nevrološki zaplet zdravljenja z ZINT praviloma terja vsaj začasno prekinitev zdravljenja, v primeru hujše klinične slike, ki zahteva hospitalizacijo (zaplet stopnje 3 ali 4) pa trajno prekinitev zdravljenja. V primeru blagega zapleta se izjemoma lahko odločimo za nadaljevanje zdravljenja z ZINT ob hkratni uvedbi peroralne kortikosteroidne terapije. Zaplete blage do zmerne stopnje zdravimo s peroralno kortikosterodino terapijo v odmerku 0,5 – 1 mg/ kg telesne teže, kar lahko v primeru odsotnosti ali nezadostnosti učinka v sedmih dneh od začetka zdravljenja intenziviramo v intravenozno terapijo v enakem ali v visokem odmerku, t.j. 2 mg/kg telesne teže. Intravenozno kortikosteroidno terapijo vzdržujemo pet do sedem dni oz. do začetka kliničnega izboljšanja, nato pa preidemo na peroralno zdravljenje v shemi postopno upadajočih odmerkov Z visokimi odmerki kortikosteroidov zdravimo vse zaplete stopnje 3 in 4. Pri slednjih v primeru možne življenjske ogroženosti dodamo zdravljenje z intravenoznimi imunoglobulini v odmerku 2 g/kg telesne teže v petih deljenih odmerkih (t.j. 5 dni) ali dodatno s petimi do sedmimi plazmaferezami . Glede na klinično sliko dodamo ustrezno simptomatsko zdravljenje (npr. zdravljenje nevropatske bolečine). Smernic glede ponovne uvedbe zdravljenja z ZINT po utrpelem nevrološkem zapletu ni. Odločitev je individualna in praviloma osnovana na podlagi mnenja multidisciplinarnega tima. 84 5. Klinični primer 1 Primer 86-letnega moškega s skvamoznoceličnim karcinomom obraza, pri katerem je bilo ob ugotovljenem progresu bolezni z razsojem v mediastinalne bezgavke in pljuča indicirano zdravljenje z ZINT, je natančneje opisan v prispevku dr. Arko na temo kardiotoksičnosti povzročene z ZINT. Pri gospodu se je nekaj dni po drugi aplikaciji cemiplimaba (t.j. 3-4 tedne po pričetku zdravljenja) ob že prej prisotni blagi parezi obraznih mišic desno po perifernem tipu prizadetosti obraznega živca (na račun stanja po parotidektomiji) subaktno razvila klinična slika z obojestransko ptozo, napredujočo šibkostjo okončin, nestabilno hojo, motnjami požiranja in ortopnejo. V nevrološkem statusu smo ugotavljali ptozo, diplopijo, obojestransko šibkost obraznih mišic po perifernem tipu prizadetosti obraznega živca, dizartrijo, disfagijo ter blago do zmerno simetrično proksimalno mišično šibkost. V laboratorijskih izvidih so izstopale visoke vrednosti kreatin kinaze in mioglobina, kar je govorilo vprid prizadetosti mišič. Elektromiografija je pokazala nizke amplitude potencialov motoričnih enot brez za miastenijo značilnega dekrementa amplitude ob repetitivnem draženju živca ter fibrilacijske potenciale z miotoničnimi izbruhi. Izvid je torej govoril vprid miopatskim spremembam z možnimi pridruženimi znaki motnje živčno-mišičnega stika. Protitelesa proti acetilholinskim receptorjem, ki jih sicer ugotovimo pri do 80 % bolnikov z miastenijo gravis, so bila negativna, prav tako paraneoplastična protitelesa v serumu. Biopsija mišice je pokazala miozitis. Zdravljenje z ZINT je bilo trajno ukinjeno. Uvedeno je bilo intravenozno zdravljenje z metilprednozolonom v odmerku 2 g/kg telesne teže sedem zaporednih dni. Nadaljevali smo s peroralnimi odmerki v postopno upadajoči shemi. 14 dni po uvedbi zdravljenja s steroidi smo opažali pomembno izboljšanje klinične slike, vztrajala je blaga šibkost proksimalnih mišičnih skupin oz. utrujanje ob vzdrževani aktivnosti, znižana moč fleksije v vratu, diskretna ptoza in dizartirja. Kontrolne radiološke preiskave so pokazale dober odziv rakave bolezni na zdravljenje z ZINT. 6. Klinični primer 2 49-letni moški s svetloceličnim karcinomom ledvice, z razsojem bolezni v prsnih vretencih (Th 5, Th 12) in pljučih je po lokalni resekciji karcinoma in paliativnem obsevanju skeletnih zasevkov s skupnim odmerkom 24 Gy pričel s sistemskim zdravljenjem z ZINT. Marca 2021 je bilo uvedeno kombinirano zdravljenje z ipilimumabom in nivolumabom. Dva tedna po drugi aplikaciji ZINT (5 tednov po pričetku zdravljenja) je razvil klinično sliko z napredujočimi bolečinami v spodnjih udih, pekočimi občutki na spodnjih okončinah po vzorcu nogavic, postopnim slabšanjem mišične moči in nestabilno hojo. Prvi nevrološki pregled, opravljen dva tedna po prvi prezentaciji kliničnega poslabšanja, je razkril hudo paraparezo s posledično nepokretnostjo. Prisotna je bila arefleksija s senzibilitetnimi motnjami po vzorcu polinevropatije in hudimi nevropatskimi bolečinami. V laboratorijskiih izvidih ni bilo znakov okužbe, prisotna je bila blaga hiponatremija. Elektofiziološka preiskava je pokazala pomembno podaljšan čas prevajanja tako po senzoričnem kot po motoričnem nitju in odsotne F valove, kar je govorilo v prid hudi senzorimotorični demielinizacijski polinevropatiji. V osnovni analizi likvorja smo ugotavljali proteinorahijo in limfocitno pleocitozo. Zaradi mejno zvišane vrednosti IgM protiteles proti Boreliji Burgdorferi v likvorju smo uvedli sedemdnevno intravenozno zdravljenje s ceftriaksonom. Tri dni po prvi likvorski analizi je kontrolna analiza pokazala negativne vrednosti protiteles proti Boreliji ter negativno intratekalno sintezo imunoglobulinov, na podlagi česar smo sklepali, da je bil prvi mikrobiološki izvid klinčno nepomemben. Razširjene likvorske preiskave na paraneoplastična, antigangliozidna in anti-MAG protitelesa so bile negativne. Z MR glave smo naključno ugotavljali manjši meningeom levo frontalno. Za MR hrbtenice se zaradi odsotnosti kliničnih znakov za okvaro hrbtenjače, kljub znanim kostnim zasevkom v prsni hrbtenici nismo odločili. Tako klinična slika kot izvidi preiskav so govorili vprid hudemu zapletu zdravljenja z ZINT z akutno inflamatorno demielinizacijsko polinevropatijo, znano tudi pod imenom sindrom Guillain-Barre. Zdravljenje z ZINT je bilo trajno ukinjeno. Uvedeno je bilo intravenozno zdravljenje z metilprednozolonom v odmerku 2 g/kg telesne teže pet zaporednih dni. Nadaljevali smo s peroralnimi odmerki v postopno upadajoči shemi. Hude nevropatske bolečine smo obvladovali z visokimi odmerki pregabalina in duloksetinom, prehodno je potreboval dodatek oksikodona. 14 dni po začetku zdravljenja s steroidi smo beležili pomembno izboljšanje mišične moči, in sicer je bil bolnik ponovno zmožen hoje s hoduljo s kolesi. Po dveh mesecih je zmogel samostojno hojo brez pripomočkov. Kontrolne 85 radiološke preiskave štiri mesece po zdravljenju z ZINT so pokazale napredovanje bolezni v mediastinumu, pljučih in ledvicah. Nadaljeval je z zdravljenjem z zaviralcem tirozin kinaze. 7. Zaključek Nevrološki zapleti zdravljenja z ZINT so redki, zato je pri obravnavi pacienta potrebno najprej misliti na druge pogostejše vzroke poslabšanja kliničnega stanja. Na zaplet, ki je etiološko povezan z uporabo ZINT, pomislimo predvsem, kadar ugotavljamo subakutno nastale nevrološke simptome ali znake (zmedenost, glavobol, motnje očesnih gibov, ptozo, disfagijo, mišično šibkosti, nestabilno hojo, motnje občutkov, dispnejo, hipo-/a-refleksijo …) v značilnem obdobju po začetku zdravljenja z ZINT (najpogosteje v štirih do šestih tednih po začetku zdravljenja) in obenem le-teh ne moremo pojasniti s pogostejšimi stanji (epileptično aktivnostjo, metabolnimi, strukturnimi, infekcijskimi ali toksičnimi vzroki). Pri zapletih, ki zahtevajo bolnišnično obravnavo, vključimo nevroonkologa z namenom indiciranja smiselnih diagnostičnih postopkov, uvedbe zdravljenja in spremljanja. V primeru zapletov po zdravljenju z ZINT običajno beležimo tudi dober odziv rakave bolezni na zdravljenje, na podlagi česar domnevamo, da pojav toksičnosti lahko napoveduje boljši izhod rakave bolezni. Literatura • Valencia – Sanchez C, Zekeridou A, et al. Paraneoplastic neurological syndromes and beyond emerging with the introduction of immune checkpoint inhibitor cancer immunotherapy. Front Neurol, 2021, 12:642800. • Cuzzubbo S, Javeri F, Tisser M, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: review of the literature. Eur J Canc, 2017, 73. • Khan E, Shrestha AK, Elkhooly M, et al. CNS and PNS manifestations in immune checkpoint inhibitors: a systematic review. J Neur Sci, 2022, 432(120089). • Marini A, Bernardini GL, Gigli M, et al. Neurologic adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Neurology, 2021: 96(16). • Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Ann Oncol, 2022; 33(12): 1217-38. 86 Endokrinološki zapleti sistemskega zdravljenja raka Endocrinological complications of systemic cancer treatment Luka Dobovišek, dr.med.1,2, dr. Simona Borštnar, dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Med sistemskim onkološkim zdravljenjem se lahko pojavijo endokrinološki zapleti. Različna onkološka zdravila lahko vplivajo na delovanje ščitnice, nadledvičnice, hipofize in gonad. Neželen učinek na ščitnico se lahko kaže kot hipotiroza, hipertiroza ali kot patološke laboratorijske vrednosti ščitničnih testov brez motenj v delovanju ščitnice. Osnovno zdravljenje hipotiroze je nadomeščanje ščitničnih hormonov. Glukokortikoidi in imunoterapija lahko povzročijo motnje v delovanju nadledvične žleze oz. adrenalno insuficienco. Diagnozo potrdimo z ACTH testom, hidrokortizon pa je osnovno zdravljenje. Ob imunoterapiji lahko pride do avtoimunega hipofizitisa in posledičnega hipopituitarizma. Diagnozo postavimo na podlagi nizke ravni hormonov, ki jih proizvaja hipofiza, in potrdimo z magnetno resonančno preiskavo. Terapija hipofizitisa je odvisna od jakosti simptomov, osnovo zdravljenja predstavljajo glukokortikoidi. Vpliv sistemskega zdravljenja na spolne žleze je odvisen od vrste prejetih zdravil, skupnega odmerka citostatikov in starosti. Pri moških prihaja v poštev kriokonzervacija sperme. Metode za ohranjanje plodne sposobnosti pri ženskah vključujejo shranjevanje zarodkov, shranjevanje jajčnih celic in shranjevanje ter presaditev tkiva jajčnika. Ključne besede: sistemsko onkološko zdravljenje, endokrinološki zapleti, hipotiroza, adrenalna insuficienca, hipofizitis, plodnost Abstract Endocrinological complications may occur during systemic oncological treatment. Various oncology drugs can affect the functioning of the thyroid gland, adrenal glands, pituitary gland and gonads. An adverse effect on the thyroid may manifest as hypothyroidism, hyperthyroidism, or as pathological laboratory values of thyroid tests without thyroid dysfunction. The primary treatment for hypothyroidism is thyroid hormone replacement. Glucocorticoids and immunotherapy can cause disorders in the function of the adrenal gland or adrenal insufficiency. The diagnosis is confirmed with an ACTH test, and hydrocortisone is the basic treatment. Immunotherapy can lead to autoimmune hypophysitis and consequent hypopituitarism. The diagnosis is made on the basis of a low level of hormones produced by the pituitary gland and confirmed by a magnetic resonance examination. The therapy of hypophysitis depends on the severity of symptoms, glucocorticoids are the basis of treatment. The effect of systemic treatment on the gonads depends on the type of drugs received, the total dose of cytostatics and age. For men, sperm cryopreservation is considered. Methods to preserve fertility in women include embryo storage, oocyte storage, and ovarian tissue storage and transplantation. Keywords: systemic oncology treatment, endocrinological complications, hypothyroidism, adrenal insufficiency, hypophysitis, fertility 1. Uvod V zadnjih letih se je prognoza številnih rakov izboljšala zaradi novih načinov zdravljenja, vključno z zaviralci tirozin kinaz (TKI) in imunoterapijo. Kljub velikemu kliničnemu pomenu pa ta zdravila prinašajo s seboj tudi neželene učinke, vključno endokrine, ki lahko postanejo resni in smrtno nevarni, če niso pravočasno diagnosticirani in pravilno zdravljeni. Pozorni moramo biti na delovanje ščitnice, nadledvičnice, hipofize in gonad. 87 2. Motnje delovanja ščitnice ob sistemskem zdravljenju Motnje delovanja ščitnice, kot posledica različnih protirakavih zdravil, se lahko kažejo predvsem kot hipotiroza ali kot (navadno prehodna) hipertiroza. Sistemska terapija lahko povzroči tudi nenormalne teste delovanja ščitnice brez motenj v samem delovanju. Zdravila, ki povzročijo ta stanja, so navedena v Tabeli 1. HIPOTIROIDIZEM Zaviranje sinteze in/ali aminoglutetimid, talidomid, selperkatinib sproščanja ščitničnega hormona Zmanjšana absorpcija T4 raloksifen Imunska disregulacija interferon alfa, interlevkin-2, ipilimumab, alemtuzumab, pembrolizumab, nivolumab Destruktivni tiroiditis: TKI (npr. sunitinib, sorafenib); ZIKT ( nivolumab, pembrolizumab in ipilimumab) Povečana dejodinacija T3 TKI (npr. sorafenib) HIPERTIROIDIZEM Imunska disregulacija interferon alfa, interlevkin-2, ipilimumab, alemtuzumab, pembrolizumab Zdravila, ki povzročajo nenormalne teste delovanja ščitnice, brez motenj delovanja ščitnice Nizek serumski TBG androgeni, glukokortikoidi, L-asparaginaza Visoka serumska TBG estrogeni, tamoksifen, raloksifen, 5-fluouracil, mitotan Zmanjšana vezava T4 na TBG furosemid, heparin (prek prostih maščobnih kislin), nekatera nesteroidna protivnetna zdravila Zaviranje izločanja TSH glukokortikoidi, oktreotid Motena pretvorba T4 v T3 glukokortikoidi Tabela 1: Zdravila, ki povzročajo motnje delovanja ščitnice ali nenormalne teste delovanja ščitnice brez motenj delovanja ščitnice. TKI zaviralci tirozin kinaz; ZIKT zaviralci imunskih kontrolnih točk; TBG na tiroksin vezani globulin; TSH ščitnico stimulirajoči hormon; T3 trijodtironin ; T4 tiroksin Prvi korak v diagnostiki nepravilnega delovanja ščitnice je določitev nivoja ščitnico stimulirajočega hormona (TSH), trijodtironina (T3) in tiroksina (T4). Tako lahko ločimo primarni hipotiroidizem (visoka serumska koncentracija TSH in nizka serumska koncentracija T4, subklinični hipotiroidizem (visoka koncentracija TSH in normalna koncentracija prostega T4) in hipotiroidizem, ki ga povzroča bolezen 88 hipotalamusa ali hipofize (nizka serumska koncentracija T4 in serumska koncentracija TSH, ki ni ustrezno povišana). Namen zdravljenja motenj ščitnice je izboljšanje simptomov, normalizacija serumskega izločanja TSH ter zmanjšanje velikosti golše (če je prisotna). Potrebno je tudi izogibanje prekomernemu zdravljenju (iatrogena tirotoksikoza). Zdravljenje izbire za korekcijo hipotiroidizma je sintetični T4 (levotiroksin). T4 je prohormon z zelo malo intrinzične aktivnosti, v perifernih tkivih se dejodinira, da tvori T3, aktivni ščitnični hormon. Ta proces dejodinacije predstavlja približno 80% celotne dnevne proizvodnje T3 pri zdravih osebah. Približno 70 do 80 odstotkov odmerka T4 se absorbira in ker je razpolovna doba T4 v plazmi dolga (sedem dni), zdravljenje enkrat na dan povzroči skoraj konstantne serumske koncentracije T4 in T3, ko je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo. 3. Motnje v delovanju nadledvične žleze ob sistemskem zdravljenju Iatrogeno povzročeno supresijo osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA) so razpoznali kot pomembno klinično težavo in potencialno življenje ogrožajoče stanje od sredine 20. stoletja, ko se pričeli uporabljati glukokortikoide (GK). GK so med najpogosteje predpisanimi protivnetnimi zdravili po vsem svetu (do 3 % populacije). Zavirajo os HPA z inhibicijo hipotalamičnega kortikotropin-sproščujočega hormona in hipofiznega adrenokortikotropnega hormona (ACTH). Nenadna ali neustrezno vodena ukinitev GK lahko povzroči klinično pomembno adrenalno insuficienco (AI). Simptomi se pogosteje pojavijo v nekaj tednih po prekinitvi zdravljenja. Pomanjkanje trofičnih dražljajev ACTH za nadledvično žlezo sčasoma vodi do atrofije nadledvične žleze, kar prispeva k pojavu AI. AI se razvije pri 1 % bolnikov, ki prejemajo terapijo z ZIKT, pogosteje pri tistih, ki so prejemali kombinacijo anti-CTLA4 in anti-PD1/PD-L1 (4 %─8 %). Med različnimi ZIKT so poročali o AI pri zdravljenju z nivolumabom, pembrolizumabom in ipilimumabom, z medianim nastopom 10 tednov po pričetku zdravljenja. Verjetni mehanizmi, na katerih temelji razvoj AI zaradi ZIKT, so imunsko uničenje nadledvičnih žlez, ki je posledica hiperstimulacije imunskega sistema, antiadrenalnih protiteles, atrofija žleze in pomanjkanje ACTH v hipofizi (sekundarna AI). Pogostost iatrogeno povzročene AI se je po podatkih ameriške Uprave za hrano in zdravila (FDA) v zadnjih dvajsetih letih povečala kar za šestnajstkrat. Če so bili bila v začetku tisočletja pri več kot četrtini bolnic vzrok AI GK, pa dvajset let kasneje prvo mesto pripada monoklonskim protitelesom, ki povzročijo kar tretjino AI . Diagnozo AI postavimo z določitvijo nivoja jutranjega kortizola v serumu ter nivoja adenokortikotropnega hormona (ACTH) v plazmi. Plazemski ACTH je pri osebah z adrenalno insuficienco značilno visok (>22 nmol/l), jutranji nivo kortizola v serumu pa je običajno nizek (<83nmol/l), vendar lahko niha. Za potrditev diagnoze se uporablja stimulacijski test, pri katerem opazujemo porast kortizola ob eksogenem dodatku ACTH. Pri zdravih osebah se ob testu koncentracija kortizola v serumu poveča (> 500 nmol/l), pri bolnikih z AI pa ustreznega porasta ni. Zvišan nivo ACTH v plazmi potrjuje diagnozo AI. AI zdravimo z nadomestnim zdravljenjem s hidrokortizonom (10-25 mg dnevno v 2-3 odmerkih poeoralno). Odmerjanje zdravil je potrebno prilagoditi za preprečitev akutne AI ob stresnih stanjih. Odmerek hidrokortizona se določi na osnovi klinične ocene in odziva na zdravljenje, upošteva se bolnikovo počutje in prisotnost znakov prevelikega ali premajhnega nadomeščanja hormonov. 4. Motnje v delovanju hipofize ob sistemskem zdravljenju Do uporabe imunoterapije ni bilo protirakavih zdravil, ki bi povzročila hipopituitarizem. ZIKT so najpogostejša zdravila, ki povzročijo motnje v delovanju hipofize oz. hipofizitis. Vzrok okvare je vnetje hipofize, ki povzroči zmanjšano proizvodnjo hormonov. Mehanizem hipofizitisa ostaja ne povsem 89 pojasnjen, najverjetnejša hipoteza je imunsko uničenje, ki ga posredujejo T-limfociti. Pri ipilimumabu so se simptomi pojavili v medianem času 11 tednov po začetku zdravljenja (pred četrtim odmerkom), kar kaže na možen kumulativni učinek, vendar pa so o pojavu hipofizitisa poročali tudi že 4 tedne po prvi infuziji. Diagnozo postavimo na podlagi nizke ravni hormonov, ki jih proizvaja hipofiza: ACTH, TSH, folikle stimulirajoči hormon, luteinizirajoči hormon, rastni hormon (GH) in prolaktin. V diferencialni diagnozi pridejo v poštev primarna AI (nizek kortizol ali neustrezen stimulacijski test s kortizolom in visokim ACTH) in primarni hipotiroidizem (nizek nivo prostega T4 in visok nivo TSH). Z magnetno resonanco lahko potrdimo diagnozo hipofizitisa. Preiskava pogosto pokaže povečanje in otekanje hipofize. Hipofizitis se zdravi glede na jakost simptomov (Slika 1). Slika 1: Stopnje hipofizitisa in zdravljenje 5. Vpliv sistemskega zdravljenja na plodnost Sistemsko zdravljenje raka lahko vpliva na plodnost. Vpliv je odvisen od vrste prejetih zdravil (citostatska shema), skupnega odmerka citostatikov in starosti. Sistemsko zdravljenje lahko vpliva na produkcijo spermijev pri moških ter razvoj amenoreje pri ženskah (Tabela 2). Tabela 2: Tveganje amenoreje in azoospermije Stopnja tveganja Vrsta terapije Ženske Moški Veliko tveganje: -alkilirajoči citostatiki pri -obsevanje  > 2.5 Gy na moda (>80 % tveganje dokončne transplantaciji kostnega mozga amenoreje pri ženskah in (ciklofosfamid, busulfan, -klorambucil (1.4 g/m2) -ciklofosfamid (19 g/m2) podaljšane azoospermije melfalan) -prokarbazin (4 g/m2) -obsevanje na področje, ki zajame pri moških) -melfalan (140 mg/m2) jajčnike -cisplatin (500 mg/m2) -CMF, CEF, CAF, TAC x -BCNU (1 g/m2) in CCNU 6 ciklusov pri ženskah  ≥ 40 let (500 mg/m2 Srednje tveganje: -BEACOPP -busulfan (600 mg/kg) (40% - 60% tveganje dokončne -CMF, CEF, CAF, TAC x -ifosfamid (42 g/m2) 90 amenoreje pri ženskah; možna 6 ciklov pri ženskah starosti 30– -BCNU (300 mg/m2) podaljšana azoospermija pri 39 let -nitrogen mustard moških) -AC x 4 pri ženskah  ≥ 40 let -actinomicin D -AC ali EC x 4 → taksani Majhno tveganje: -ABVD pri ženskah ≤ 32 let -karboplatin (2 g/m2) (<20% tveganje dokončne -CHOP x 4–6 ciklov -doksorubicin (770 mg/m2) amenoreje pri ženskah; začasna -CVP -tiotepa (400 mg/m2) azoospermija pri moških) -terapija AML -citozin arabinozid(1 g/m2) (antraciklini/citarabin) -vinblastin (50 g/m2) - terapija ALL (več citostatikov) -vinkristin (8 g/m2) -CMF, CEF, CAF, TAC x 6 ciklov pri ženskah ≤ 30 let -AC x 4 cikle pri ženskah  ≤ 40 let Zelo majhno/brez tveganja -ABVD pri ženskah  < 32 let -amsakine -metotreksat -bleomicin -fluorouracil -dakarbazin -vinkristine -daunorubicin -tamoksifen -epirubicin -etoposide -fludarabin -fluorouracil -6-merkaptopurin -metotheksat -mitoksantron -tiogvanin -prednizon -interferon-α Neznano tveganje -monoklonska protitelesa -oksaliplatin (trastuzumab, bevacizumab, -Irinotecan cetuksimab) -monoklonska protitelesa -zaviralci tirozin kinaz (erlotinib, (trastuzumab, bevacizumab, imatinib) cetuximab) -zaviralci tirozin kinaz (erlotinib, imatinib) -taksani CMF ciklofosfamid, methotreksat, fluorouracil, CEF ciklofosfamid, epirubicin, fluorouracil, CAF ciklofosfamid, doksorubicin, fluorouracil, TAC docetaksel, doksorubicin, ciklofosfamid, BEACOPP doksorubicin, belomicin, vinkristin, etoposid, ciklofosfamid, prokrbazine, BCNU karmustine, CCNU lomustin, AC doksorubicin, ciklofosfamid, EC epirubicin, ciklofosfamid, ABVD doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dakarbazin, CHOP ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristine, prednison, CVP cciklofosfamid, vincristin, prednison, AML akutna mieloična levkemija, ALL akutna limfocitna levkemija Kriokonzervacija sperme pred pričetkom zdravljenja je uveljavljen postopek za ohranitev plodne sposobnosti pri moških, predvsem pri bolnikih z rakom mod in limfomi. Bolnika je potrebno seznaniti o možnem vplivu zdravljenja na plodnost in napotiti k reproduktivnemu ginekologu za postopek kriokonzervacije. Odmrznjeno seme se uporabi za oploditev v postopku intrauterine inseminacije (vbrizganje semena neposredno v maternico partnerke ali pa v postopku zunajtelesne oploditve (IVF). Metode za ohranjanje plodne sposobnosti pri ženskah vključujejo shranjevanje zarodkov, shranjevanje jajčnih celic, shranjevanje in presaditev tkiva jajčnika. Za bolnice, ki potrebujejo takojšnjo kemoterapijo, 91 je shranjevanje tkiva jajčnika ter kasnejša presaditev tkiva v medenično votlino (ortotopna presaditev) ali zunaj nje (heterotopna presaditev) edina možnost za ohranitev lastnih gamet. V sklop ohranjanja plodne sposobnosti pri ženskah spadajo načrt zdravljenja in ocena tveganja za nastanek neplodnosti, seznanitev bolnice s tveganjem za izgubo ali zmanjšanje plodne sposobnosti, posvetovanje o možnostih ohranitve plodnosti z reproduktivnimi ginekologi in embriologi. Sledi skupna odločitev bolnika, onkologa, ginekologa in embriologa o najprimernejšem varnem postopku ohranjanja plodnosti glede na: prognozo bolezni, starost, način zdravljenja in željo bolnika. Vloga medikamentozne ovarijske supresije kot zaščite jajčnikov med kemoterapijo pri dopolnilnem zdravljenju raka dojk ni povsem razjasnjena. Lahko se uporabi kot zaščita jajčnikov, vendar nikoli kot nadomestilo ostalim metodam za ohranjanje plodne sposobnosti. 6. Zaključek Endokrine neželene učinke je treba nemudoma diagnosticirati in zdraviti, saj zmanjšajo kakovost življenja, lahko pa so tudi življenje ogrožujoči. Pomembna je edukacija bolnikov, saj zgodnja razpoznava spodbudi zgodnjo diagnozo in zdravljenje. V večini primerov je mogoče endokrine neželene učinke ustrezno obvladati. Literatura • Puliani G, Appetecchia M. Endocrine Toxicities of Antineoplastic Therapy. Cancers (Basel). 2021 Jan 14;13(2):294. • Raschi E, Fusaroli M, Massari F, Mollica V, Repaci A, Ardizzoni A, Poluzzi E, Pagotto U, Di Dalmazi G. The Changing Face of Drug-induced Adrenal Insufficiency in the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jul 14;107(8):e3107-e3114. • Barnabei A, Senes P, Scoppola A, Chiefari A, Iannantuono GM, Appetecchia M, Torino F. Endocrine Toxicities of Antineoplastic Therapy: The Adrenal Topic. Cancers (Basel). 2022 Jan 25;14(3):593. • Hamnvik OP, Larsen PR, Marqusee E. Thyroid dysfunction from antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst. 2011;103(21):1572. S • Boucai L, Salas-Lucia F, Krishnamoorthy GP, Sherman E, Rudin CM, Drilon A, Bianco AC, Fagin JA. Selpercatinib-Induced Hypothyroidism Through Off-Target Inhibition of Type 2 Iodothyronine Deiodinase. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2100496. • Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, Hodi FS, Min L, Krop IE, Tolaney SM. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(2):173. • Fish LH, Schwartz HL, Cavanaugh J, Steffes MW, Bantle JP, Oppenheimer JH. Replacement dose, metabolism, and bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. Role of triiodothyronine in pituitary feedback in humans. N Engl J Med. 1987;316(13):764. • Lambertini M, Del Mastro L, Pescio MC, et al. Cancer and fertility preservation: international recommendations from an expert meeting. BMC Med 2016; 14: 1. 92 Kožna toksičnost sistemskega zdravljenja raka Cancer Treatment–Related Skin Toxicity Blaž Tomič, dr. med.1,2, doc. dr. Tanja Mesti, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Izvleček Koža bolnika je lahko spremenjena zaradi osnovne bolezni ali zaradi neželenih učinkov sistemskega zdravljenja. Skupno neželeni učinki na koži predstavljajo 8,04% vseh neželenih učinkov pri sistemski terapiji raka (18-72 % pri kemoterapiji, 75-90 % pri tarčni terapiji in >30 % pri imunoterapiji). Ob pojavu kožne toksičnosti moramo v klinični praksi presoditi, kdaj lahko s sistemsko terapijo nadaljujemo in kdaj sprememba kliničnega stanja predstavlja smrtno nevaren zaplet. V nadaljevanju so opisane alopecija, sindrom roka-noga, reakcija roka-noga, oniholiza in paronihija, akneiformni izpuščaj, pruritus in kožna toksičnost imunoterapije. Ključne besede: podporna terapija, kožna toksičnost, alopecija, sindrom roka-noga, reakcija roka-noga, oniholiza, paronihija, akneiformni izpuščaj, pruritus, kožna toksičnost imunoterapije. Abstract The patient's skin may be changed due to the underlying disease or due to adverse effects of systemic treatment. In total, side effects on the skin represent 8.04% of all side effects in systemic cancer therapy (18-72% in chemotherapy, 75-90% in targeted therapy and >30% in immunotherapy). When skin toxicity occurs, we must judge in clinical practice when we can continue with systemic therapy and when a change in the clinical condition represents a life-threatening complication. Alopecia, hand-foot syndrome, hand- foot reaction, onycholysis and paronychia, acneiform rash, pruritus, and skin toxicity of immunotherapy are described below. Keywords: supportive therapy, skin toxicity, alopecia, hand-foot syndrome, hand-foot reaction, onycholysis, paronychia, acneiform rash, pruritus, skin toxicity of immunotherapy. 1. Uvod Koža bolnika je lahko spremenjena zaradi osnovne bolezni ali zaradi neželenih učinkov sistemskega zdravljenja. Pri zdravljenju s kemoterapijo se kožna toksičnost lahko pojavi v 18-72 %, pri tarčni terapiji 75-90 %, pri imunoterapiji v več kot 30 %. Skupno neželeni učinki na koži predstavljajo 8,04% vseh neželenih učinkov pri sistemski terapiji, zaradi česar imajo pomemben psihosocialen učinek na bolnika in po nekaterih ocenah vplivajo na prilagoditev zdravljenja v 36-76 %. Ob pojavu kožne toksičnosti moramo v klinični praksi presoditi, kdaj lahko s sistemsko terapijo nadaljujemo in kdaj sprememba kliničnega stanja predstavlja smrtno nevaren zaplet (Slika 1). Slika 1: kožna tokcičnost sistemskega zdravljenja raka. KT-kemoterapija, HT-hormonska terapija, DRESS-Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms 93 2. Alopecija Alopecija je izguba oziroma redčenje las zaradi sistemske terapije, lahko je stadija I (manj kot 50 % izguba las) ali II (več kot 50 % izguba las). Pri kemoterapiji solidnih tumorjev se pojavi pri 24 % pacientov, od tega stopnje 2 v 48%. Vidna je 1 do 3 tedne po kemoterapiji, 65 % pacientov navaja tudi spremembe v barvi in strukturi novih las po končani kemoterapiji. Pri hormonski terapij se alopecija pojavi pri 4,4, % pacientov (od 0 % do 25 %, višja incidenca pri Tamoksifenu in aromataznih inhibitorjih). Večina pacientov beleži neenakomerno alopecijo stopnje 1, pojavnost je večja v postmenopavzalnem obdobju, najizrazitejša je po 6-18 mesecih. Diferencialno diagnostično je potrebno izključiti druge vzroke alopecije (ščitnični hormoni, zaloge vitamina D, železa in cinka). Po presoji lečečega onkologa se priporoča hlajenje skalpa s hladilnim pokrivalom (20-45 minut pred in 20-150 minut po kemoterapiji) ter topičen nanos 5 % Minoksidila po kemoterapiji in hormonski terapiji. Raziskave niso pokazale statistično večjega tveganja za nastanek kožnih metastaz v področju hlajenega predela kože. 3. Sindrom roka-noga Sindrom roka-noga je praviloma simetrična reakcija na rokah in/ali stopalih, bolj pogosto se pojavi na rokah. V večini primerov se pojavijo bolečina, otekanje, eritem in hiperkeratoza (stopnja I in II), redko se pojavijo mehurji, erozije, ulceracije, krvavitve (stopnja III in IV). Pojavi se pri uporabi 5-fluorouracila v 6- 34 %, kapecitabina v 50%-60%, doksorubicina v 22%-29%, liposomanega doksorubicina v 40%-50%, docetaksela v 6%-58% in citarabina v 14%-33%. Bolnik lahko zmanjša tveganje za nastanek sindroma roka-noga z zmanjšanjem bremenitve rok in nog (na primer manj dolgotrajnega dela brez zaščite, omejitev stika s kemičnimi agensi) ter uporabo kreme z 10 % Ureo 3x dnevno. Pred uvedbo zdravljenja z 5-fluorouracilom in kapecitabinom je smiselno določiti mutacije gena za dihidropirimidin dehidrogenazo, v primeru zmanjšane oziroma neaktivne različice encima je potrebno odmerek kemoterapevtika prilagoditi oziroma je zdravljenje kontraindicirano. V primeru pojava sindroma roka-noga stopnje III ali IV je potrebna oskrba sprememb, po presoji lečečega onkologa tudi prilagoditev doze ali intervala odmerjanja. Raziskave so pokazale statistično večje celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni pri bolnikih z bolj izraženim sindromom roka-noga. 4. Reakcija roka-noga Reakcija roka-noga je reakcija, ki je praviloma odvisna od odmerka in je lokalizirana na mesta večje obremenitve. Pojavi se pri uporabi B-Raf serin-treonin kinaznih (BRAF) inhibitorjev, sorafeniba (10%- 62%), kabozantiniba (40%-60%), sunitiniba (10%-50%) in regorafeniba (47%). V 5-20 % so spremembe stopnje III ali IV. Raziskave so pokazale statistično večje celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni pri bolnikih z bolj izraženo reakcijo roka-noga. 5. Oniholiza in paronihija Oniholiza je odstop nohta od nohtne plošče, ki se pogosto pojavi pri uporabi paklitaksela (43.7%) ali docetaksela (34.9%), v blažji obliki tudi pri kapecitabinu, etopozidu, citarabinu, ciklofosfamidu, doksorubicinu ali tarčni terapiji. Pri 16–20 % pacientov zdravljenih z inhibitorji receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR) se pojavijo tudi spremembe kože okoli nohtov, ki se kažejo z bolečino, oteklino, rdečino, razpokami in vraščenim nohtom. Svetuje se preventivna nega nohtov in preprečevanje poškodb, ob terapiji s Taksani tudi uporaba hladilnih rokavic in nogavic po presoji lečečega onkologa. Raziskave niso pokazale statistično večjega celokupnega preživetja pri bolnikih z bolj izraženo oniholizo in paronihijo. 94 6. Akneiformni izpuščaj Akneiformi izpuščaj je reakcija z izbruhom papul in pustul po področju glave, obraza in zgornjega dela trupa. Pri bolnikih, ki so zdravljeni z EGFR inhibitorji (zaviralci tirozin kinaznega receptorja za EGFR, cetuksimab, panitumumab) se pojavi v 75-90 %, od tega 10-20 % stopnje III ali IV, pri do 38 % je prisotna bakterijska infekcija. Pri bolnikih, zdravljenjih z zaviralci mitogen aktivirane protein kinaze (MEK) (na primer Trametinib, Kobimetinib) se pojavi v 74-85 %, od tega 5-10 % stopnje III ali IV. Priporoča se izogibanje pogostemu čiščenju z vročo vodo, izpostavitvi kemičnim agensom ter izpostavljenosti soncu. Za preprečevanje nastanka izpuščaja je indicirana uporaba kreme za sončenje z zaščitnim faktorjem nad 15 ter uporaba vlažilnih krem z ureo 5-10 %, ob pojavu pustul in obsežnega izpuščaja lahko lečeči onkolog predpiše topično zdravljenje s Klindamicinom, sistemsko zdravljenje z Doksiciklinom ter zdravljenje s topičnimi ali sistemskimi kortikosteroidi. Raziskave so pokazale statistično večje celokupno preživetje pri bolnikih z bolj izraženim akneiformnim izpuščajem. 7. Pruritus Srbečica, ki nastane kot posledica aplikacije zdravila in je kronična po 6 tednih. Pogosto se pojavi v kombinacijami z drugimi kožnimi manifestacijami. Pojavi se pri tarčni terapiji in imunoterapiji, najpogostejše pri EGFR inhibitorjih. Pruritus stopnje I je blag in lokalno omejen, pri stopnji II je bolj intenziven, pojavi se na večjem predelu telesa, še vedno občasno izgine. Pruritus stopnje III in IV postane konstanten, omejuje vsakodnevne aktivnosti in spanje. Lokalne aplikacije kreme z mentolom 0,5 % in topičnimi kortikosteroidi pomagajo pri obvladovanju lokalno omejenega pruritusa, za sistemsko zdravljenje v prvi liniji predpišemo antihistaminike (druge generacije, če so težave podnevi in prve generacije, če so težave ponoči ponoči), v drugi liniji antiepileptike, po potrebi tudi triciklične antidepresive, sistemske kortikosteroide in Nevrokinin-1 (NK-1) receptorske antagoniste. 8. Kožna toksičnost imunoterapije Kožna toksičnost imunoterapije predstavlja >50 % stranskih učinkov imunoterapije. Večina kožne toksičnosti imunoterapije je stopnje I (<10 % površine kože) ali II (10-30 % površine kože), reakcije stopnje III (>30 % površine kože) ali IV (smrtno nevaren zaplet) se pojavijo < 5%. Bolj pogosto se srečamo z nespecifičnimi makulopapuloznimi izpuščaji, pruritusom, lihenoidnim dermatitisom, psoriazo, sarkoidozo in granulomatoznimi spremebami, buloznimi spremembami ter vitiligom. Nujno je potrebno prepoznati redke smrtno nevarne zaplete kot so Stevens-Johnson sindrom, DRESS sindrom, vaskulitis majhnih žil, toksično nekrolizo in Sweet sindrom. Pri obvladovanju simptomov stopnje I in II predpišemo topične kortikosteroide in sistemske antihistaminike, pri obvladovanju persistentnih in motečih simptomov pri reakciji stopnje II ter reakciji stopnje III in IV je indicirano zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi in prekinitev imunoterapije. Uporabimo lahko Prednizolon 0,5-1 mg/kg pri reakciji stopnje II ali III ter 1-2 mg/kg pri reakciji stopnje IV, ob ustreznem odgovoru odmerek postopoma znižamo preko 4 tednov. Pri reakcijah stopnje II in III lahko zdravljenje z imunoterapijo nadaljujemo, ko so simptomi obvladani (ne presegajo kriterijev za stopnjo I) ter smo dosegli ustrezno znižanje dnevne doze sistemskih kortikosteroidov (pod 10 mg/dan). Pri reakcijah stopnje IV je nadaljevanje z imunoterapijo kontraindicirano. Vitiligo je stranski učinek imunoterapije, pri katerem se pri bolniku pojavijo področja razbarvanja kože in/ali dlak po telesu. Pojavi se pri 5-25 % pacientov, ki so zdravljeni z imunoterapijo. Raziskave so pokazale statistično daljše celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni pri bolnikih pri katerih se pojavi vitiligo. 9. Zaključek Kožna toksičnost sistemskega zdravljenja raka pomembno vpliva na kvaliteto življenja bolnikov in lahko vodi v prekinitev in prilagoditev zdravljenja 36-76 %. Ob pojavu kožne toksičnosti moramo v klinični praksi presoditi, kdaj in pod kakšnimi pogoji lahko s sistemsko terapijo nadaljujemo in kdaj sprememba 95 kliničnega stanja predstavlja smrtno nevaren zaplet, ki zahteva prekinitev zdravljenja oziroma prilagoditev terapije. Raziskave so pokazale, da nekateri neželeni učinki, ki nastanejo kot posledica kožne toksičnosti sistemske terapije, statistično podaljšajo celokupno preživetje in/ali preživetje brez napredovanja bolezni. Literatura • Lacouture ME, Sibaud V, Gerber PA, van den Hurk C, Fernández-Peñas P, Santini D, Jahn F, Jordan K; ESMO Guidelines Committee. Prevention and management of dermatological toxicities related to anticancer agents: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Feb;32(2):157-170. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.005. Epub 2020 Nov 25. PMID: 33248228. • Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, Jordan K; ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. doi: 10.1093/annonc/mdx225. Erratum in: Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv264-iv266. PMID: 28881921. • Weber JS, Kähler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2691-7. doi: 10.1200/JCO.2012.41.6750. Epub 2012 May 21. PMID: 22614989. • Lacouture ME, Anadkat MJ, Bensadoun RJ, Bryce J, Chan A, Epstein JB, Eaby-Sandy B, Murphy BA; MASCC Skin Toxicity Study Group. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of EGFR inhibitor-associated dermatologic toxicities. Support Care Cancer. 2011 Aug;19(8):1079-95. doi: 10.1007/s00520-011-1197-6. Epub 2011 Jun 1. PMID: 21630130; PMCID: PMC3128700. • Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Vehling-Kaiser U, Stauch M, Hass HG, Dietzfelbinger H, Oruzio D, Klein S, Zellmann K, Decker T, Schulze M, Abenhardt W, Puchtler G, Kappauf H, Mittermüller J, Haberl C, Giessen C, Moosmann N, Heinemann V. Correlation of capecitabine-induced skin toxicity with treatment efficacy in patients with metastatic colorectal cancer: results from the German AIO KRK- 0104 trial. Br J Cancer. 2011 Jul 12;105(2):206-11. doi: 10.1038/bjc.2011.227. PMID: 21750558; PMCID: PMC3142807. • V Saggar, S Wu, MN Dickler, ME Lacouture, Alopecia With Endocrine Therapies in Patients With Cancer, The Oncologist, Volume 18, Issue 10, October 2013, Pages 1126–1134, doi: https://doi.org/10.1634/theoncologist.2013-0193. • Ensslin CJ, Rosen AC, Wu S, Lacouture ME, Pruritus in patients treated with targeted cancer therapies: Systematic review and meta-analysis, Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 69, Issue 5, 2013, Pages 708-720, ISSN 0190-9622, doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2013.06.038. • Thomas R, Williams M, Cauchi M, Berkovitz S, Smith SA. A double-blind, randomised trial of a polyphenolic-rich nail bed balm for chemotherapy-induced onycholysis: the UK polybalm study. Breast Cancer Res Treat. 2018 Aug;171(1):103-110. doi: 10.1007/s10549-018-4788-9. Epub 2018 May 7. PMID: 29736742. • Ocvirk J. Neželeni učinki zdravil za sistemsko zdravljenje raka na koži. Onkologija (Ljubljana) letnik 13. številka 1 (2009) str. 37-40. • Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Vehling-Kaiser U, Stauch M, Hass HG, Dietzfelbinger H, Oruzio D, Klein S, Zellmann K, Decker T, Schulze M, Abenhardt W, Puchtler G, Kappauf H, Mittermüller J, Haberl C, Giessen C, Moosmann N, Heinemann V. Correlation of capecitabine-induced skin toxicity with treatment efficacy in patients with metastatic colorectal cancer: results from the German AIO KRK- 0104 trial. Br J Cancer. 2011 Jul 12;105(2):206-11. doi: 10.1038/bjc.2011.227. PMID: 21750558; PMCID: PMC3142807. • Dousset L, Pacaud A, Barnetche T, Kostine M, Dutriaux C, Pham-Ledard A, Beylot-Barry M, Gérard E, Prey S, Andreu N, Boniface K, Seneschal J. Analysis of tumor response and clinical factors associated with vitiligo in patients receiving anti-programmed cell death-1 therapies for melanoma: A cross- sectional study. JAAD Int. 2021 Oct 19;5:112-120. doi: 10.1016/j.jdin.2021.09.002. PMID: 34712997; PMCID: PMC8529074. • Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, Jones CU, Sur RK, Raben D, Baselga J, Spencer SA, Zhu J, Youssoufian H, Rowinsky EK, Ang KK. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced 96 head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol. 2010 Jan;11(1):21-8. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70311-0. Epub 2009 Nov 10. Erratum in: Lancet Oncol. 2010 Jan;11(1):14. PMID: 19897418. 97 Kožna toksičnosti sistemskega zdravljenja raka – prikaz dveh kliničnih primerov Cutaneous toxicity of systemic anticancer therapies – report of two clinical cases dr. Mićo Božić, dr. med.1,2, doc. dr. Tanja Mesti, dr. med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Izvleček Koža je eden izmed najpogosteje prizadetih organov med oz. zaradi sistemskega zdravljenja raka. V večini primerov je ta prizadetost blaga, možen pa je tudi nastanek življenje ogrožajočih stanj. V prispevku sta prikazana dva klinična primera, ki opisujeta pojav redkih vendar hudih neželenih kožnih učinkov, tj. Stevens-Johnsonovega sindroma in reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom), nastalih pri zdravljenju bolnikov z melanomom z zaviralci imunskih nadzornih točk in zaviralci BRAF in MEK. Ključne besede: melanom, neželeni učinki zdravljenja, kožna toksičnost, zaviralci imunskih nadzornih točk, zaviralci BRAF in MEK, Stevens-Johnsonov sindrom, sindrom DRESS. Abstract The skin is one of the most frequently affected organs among or due to systemic cancer treatment. In most cases, this impairment is mild, but the development of life-threatening conditions is also possible. The article presents two clinical cases that describe the occurrence of rare but severe adverse skin effects, i.e. Stevens-Johnson syndrome and drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome) occurring during treatment of melanoma patients with immune checkpoint inhibitors and BRAF and MEK inhibitors. Keywords: melanoma, treatment side effects, skin toxicity, immune checkpoint inhibitors, BRAF and MEK inhibitors, Stevens-Johnson syndrome, DRESS syndrome. 1. Prikaz prvega kliničnega primera 55-letna ženska s kronično urtikarijo, recidivnim angioedemom, fibromialgijo, arterijsko hipertenzijo in osteoartrozo je imela leta 2015 kirurško odstranjeno kožno spremembo v lasišču za levim uhljem, ki jo je prvič opazila 4 leta pred tem. Patohistološki izvid slednje je odkril kožni melanom, globina invazije po Breslowu je znašala 6 mm, s 25 mitozami na mm2 in satelitskimi mikroinfiltrati v dermisu. Opravljena je bila reekscizija ležišča tumorja in biopsija varovalne bezgavke, ki sta pokazali rezidualne satelitske mikroinfiltrate v dermisu ležišča tumorja in negativne bezgavke. Zamejitveni PET-CT ni pokazal razsoja bolezni. Obravnavana je bila na multidisciplinarnem konziliju, ki je priporočil sledenje, saj je bilo adjuvantno sistemsko zdravljenje z interferonom α kontraindicirano zaradi pridruženih alergijskih bolezni. Po 10ih mesecih je prišlo do razsoja bolezni v okcipitalne bezgavke levo, zaradi česar je bila opravljena modificirana vratna disekcija levo in pooperativno obsevanje. V nadaljnjih dveh letih so se pojavile še tri lokalne ponovitve bolezni, ki so bile zdravljene s kirurško ekscizijo, pooperativnim obsevanjem in kremo z imikvimodom (5 %); sledil je izrazitejši lokoregionalni progres bolezni, zaradi katerega je multidisciplinarni konzilij priporočil pričetek sistemskega zdravljenja. Molekularno genetska preiskava je potrdila mutacijo v genu BRAF (V600E), kar je omogočilo uvedbo sistemskega zdravljenje z zaviralcema BRAF in MEK, tj. dabrafenibom in trametinibom; opravljena je bila tudi elektrokemoterapija sedmih in- transit zasevkov na skalpu in vratu levo. Po 27ih ciklusih tarčnega zdravljenja je prišlo do ponovnega lokalnega progresa bolezni, zaradi česar smo prešli na sistemsko zdravljenje z nivolumabom, zaviralcem imunskih nadzornih točk. Že po 4h ciklusih slednjega zdravljenja se je pojavil nov progres bolezni, nakar smo se odločili za reindukcijo sistemskega zdravljena z zaviralcema BRAF in MEK, tokrat z vemurafenibom in kobimetinibom. 98 Dva tedna po pričetku zdravljenja je pričela opažati oslabelost, omotico, bolečine v mišicah, slabost, bruhanje, diarejo, vročino in mrzlico; čez nekaj dni so se pojavile srbeče kožne spremembe, makulopapulozne eflorescence, ki so se zlivala v večja eritematozna področja; te so bile prisotne predvsem na koži skalpa, obraza in vratu, v manjši meri pa tudi na koži trupa in okončin. Istega dne je bila hospitalizirana, pričela je prejemati empirično antibiotično terapijo s cefuroksimom. Po sprejemu je večkrat ponovno postala febrilna, kožne spremembe so postale intenzivnejše in lividno obarvane, pojavile so se razjede ustne sluznice. Eventualnega povzročitelja okužbe nismo dokazali. Stanje smo po konzultaciji z dermatologom opredelili kot Stevens-Johnsonov sindrom, pričeli smo s sistemskim in lokalnim zdravljenjem z glukokortikoidi; predhodno odvzeta biopsija kože ni pokazala nekroze epidermisa ali tvorbe subepidermalnih vezikul, imunofluorescenčna preiskava je pokazala neznačilne spremembe. Po enem tednu opisanega zdravljenja so spremembe na koži in ustni sluznici pričele izzvenevati, odmerek glukokortikoida smo postopoma nižali do ukinitve, 15. dan zdravljenja je bila odpuščena v domačo oskrbo. Ponovna uporaba vemurafeniba in kobimetiniba je bila kontraindicirana, sistemsko zdravljenja melanoma je bilo tako izčrpano. 2. Stevens-Johnsonov sindrom in Toksična epidermalna nekroliza Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksična epidermalna nekroliza (TEN) označujeta isto bolezen oz. reakcijo, za katero je značilna huda prizadetost kože in sluznic, ki jo v večini primerov sproži uporaba določenih zdravil. Bolezen opredelimo kot SJS, če je prizadetih manj kot 10 % površine kože, kot TEN, če je prizadetih več kot 30 % površine kože, vmesno stopnjo pa poimenujemo prekrivanje SJS/TEN (angl. SJS/TEN overlap). Vsa navedena stanja so redka, njihova skupna letna incidenca je ocenjena na 1 do 2 primera na 1.000.000 prebivalcev. Najpogostejši sprožilci so zdravila, predvsem iz skupine sulfonamidov, alopurinol, antiepileptiki in nesteroidni antirevmatiki (iz podskupine oksikamov), dokazana pa je tudi povezava z zaviralci imunskih nadzornih točk, cetuksimabom in vemurafenibom. Pomemben sprožilec je tudi okužba z Mycoplasma pneumoniae. Mehanizem nastanka bolezni ni povsem poznan, najverjetneje so v slednjo vpleteni citotoksični limfociti T in naravne celice ubijalke ter drugi imunološki procesi. Bolezen se sprva manifestira s prodromalno fazo, ki se kaže z nespecifičnimi težavami kot so oslabelost, anoreksija in vročina, tej pa sledi pojav bolečih kožnih in sluzničnih sprememb. Za kožno prizadetost je značilen nastanek zlivajočih eritematoznih makul in mehurjev ter odstopanje povrhnjice, biopsija prizadete kože v tej fazi pokaže nekrozo epidermisa, subepidermalne bule in različno stopnjo vnetja v povrhnjem epidermisu. Poglavitni zaplet in vzrok umrljivosti je sepsa, okvare nosno-žrelne, ezofagealne in genitalne sluznice z erozijami in mehurji pa lahko vodijo v nastanek sekundarnih striktur. Diagnozo postavimo klinično, za oceno stopnje prizadetosti uporabljamo točkovnik SCORTEN (angl. severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis). SJS/TEN predstavljajo urgentno stanje, ki terja zgodnjo prepoznavo in ustrezno ukrepanje. Nujna je takojšnja ukinitev zdravljenja s sprožilnim zdravilom in dobra podporna terapija, pri zdravljenju se najpogosteje uporabljajo sistemski glukokortikoidi, intravenski imunoglobulini in ciklosporin. 3. Prikaz drugega kliničnega primera 36-letni moški brez pridruženih bolezni in redne terapije je zaznal novonastale spremembe nevusa na koži hrbta, ki jih je spremljala srbečica. Sprememba je bila kirurško odstranjena, patohistološki izvid slednje je odkril kožni melanom z ulceracijo, globina invazije po Breslowu je znašala 5,2 mm, z 12 mitozami na mm2. Opravljena je bila reekscizija ležišča tumorja in biopsija varovalne bezgavke, ki sta pokazali zasevke v edini odstranjeni bezgavki, molekularno genetska preiskava je potrdila mutacijo v genu BRAF (V600E). PET-CT je izključil razsoj bolezni. Obravnavan je bil na multidisciplinarnem konziliju, ki je priporočil adjuvantno sistemsko zdravljenje, pričel je s terapijo z dabrafenibom in trametinibom. Po 6ih ciklusih slednje je prišlo do progresa bolezni v bezgavkah v prsnem košu kot tudi supraklavikularnih in aksilarnih 99 bezgavkah, zaradi česar je prešel na sistemsko zdravljenje I. reda z nivolumabom, ki ga je prejemal 23 mesecev. Sledil je vnovičen progres bolezni z razsojem v skelet in skeletne mišice, ob katerem smo se odločili za reindukcijo sistemskega zdravljenja z zaviralcema BRAF in MEK, in sicer z vemurafenibom in kobimetinibom. Na kontrolnem pregledu po zaključenem 1. ciklusu slednje terapije je poročal o slabšem počutju, omotici, bolečinah v žrelu, disfagiji in kožnem izpuščaju; težave so se pričele 10. dan po uvedbi terapije. V kliničnem statusu so izstopale: hipotenzija, makulopapulozen eksantem, ki je bil prisoten na koži glave, trupa in zgornjih okončin, edem obraza ter enantem žrela. V izvidih laboratorijskih preiskav smo beležili: močno povečane vnetne parametre, akutno ledvično odpoved in pancitopenijo. Zaradi nastajajočega septičnega šoka je bil sprejet v enoto intenzivne terapije, kjer se je ob vazoaktivni podpori in diuretični terapiji pojavila anurija, prehodno je potreboval dializno zdravljenje. Prejel je empirično antibiotično terapijo s piperacilinom/tazobaktamom in azitromicinom kot tudi sistemski glukokortikoidi v visokem odmerku. Kljub normalnim vrednostim števila eozinofilcev in odsotnosti atipičnih limfocitov ter limfadenopatije smo stanje opredelili kot reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom), po točkovniku RegiSCAR je bil prejel 3 točke (DRESS sindrom je možna diagnoza). Biopsija kože je pokazala perivaskularni infiltrat z maloštevilnimi eozinofilci v povrhnjem papilarnem in retikularnem dermisu. Ob zgoraj opisani terapiji je prišlo do kliničnega izboljšanja z regresijo kožnih sprememb, vzpostavitvijo ustreznih diurez in izboljšanja ledvične funkcije. Odmerek glukokortikoida smo postopoma nižali, 21. dan zdravljenja je bil odpuščen v domačo oskrbo. Tekom hospitalizacije smo beležili tudi prehoden blag porast jetrnih transaminaz. Predvideno je nadaljnje spremljanje pri internističnem onkologu in nefrologu ter odločitev glede prihodnjega sistemskega zdravljenja. 4. Reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom) Reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom, angl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptom) je z zdravilom sprožena preobčutljivostna reakcija, ki se kaže s prizadetostjo kože, limfadenopatijo, spremembami v krvni sliki in okvarami notranjih organov. Prvotno je bila povezana predvsem z uporabo antiepileptikov, kot so fenitoin, karbamazepin in fenobarbital, do danes pa so bili prepoznani še številni drugi sprožilci, med najpogostejše spadajo zdravila iz skupine sulfonamidov in nekateri antibiotiki. Klinična slika se tipično razvije po latentni dobi dveh do osmih tednov od pričetka uporabe zdravila. Sprva se pojavijo nespecifični simptomi in znaki, predvsem vročina in srbečica, ki jim sledi nastanek kožnih sprememb. Te se najpogosteje kažejo z morbiliformnim eksantemom, ki nastane na koži obraza, zgornjega dela trupa in zgornjih okončinah, ter se nato razširi na kožo spodnjih okončin; pogosto jih spremlja izrazit edem obraza. Limfadenopatija se pojavi pri približno 75 % primerov, hematološka prizadetost se v hemogramu oz. diferencialni krvni sliki kaže z levkocitozo, eozinofilijo in pojavom atipičnih limfocitov, med visceralnimi organi so najpogosteje prizadeta jetra; fulminantna okvara slednjih je tudi najpogostejši vzrok smrtnosti. Zelo razširjeno orodje za postavitev diagnoze je točkovnik RegiSCAR, ki diagnozo bodisi izključi bodisi jo opredeli kot možno, verjetno ali dokončno. Temelj zdravljenja sindroma DRESS je ukinitev zdravljenja s sprožilnim zdravilom in uporaba sistemskih glukokortikoidov. V času od leta 2018 se je pojavilo več poročil kliničnih primerov oz. serij kliničnih primerov, ki so opisali pojavljanje sindroma DRESS ob zdravljenju z zaviralci BRAF po predhodnem zdravljenju z zaviralci imunskih nadzornih točk. Mehanizem tega pojava ni pojasnjen. V opisanih primerih so zaznali tudi nekaj posebnosti, kot so krajša latentna doba in pogostejše pojavljanje hipotenzije, angioedema, citopenij in orofaringealne prizadetosti, med tem ko sta bili limfadenopatija in eozinofilija redkeje prisotni v primerjavi z značilnim potekom sindroma DRESS. 100 Literatura • Husain Z, Reddy BY, Schwartz RA. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives. J Am Acad Dermatol. 2013 May;68(5):693.e1-14; quiz 706-8. doi: 10.1016/j.jaad.2013.01.033. • Lerch M, Mainetti C, Terziroli Beretta-Piccoli B, Harr T. Current Perspectives on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Feb;54(1):147-176. doi: 10.1007/s12016-017-8654-z. • Rana J, Maloney NJ, Rieger KE, Pugliese SB, Strelo JL, Liu A, Zaba LC, Kwong BY. Drug-induced hypersensitivity syndrome like reaction with angioedema and hypotension associated with BRAF inhibitor use and antecedent immune checkpoint therapy. JAAD Case Rep. 2021 May 13;13:147-151. doi: 10.1016/j.jdcr.2021.04.033. • Quach HT, Johnson DB, LeBoeuf NR, Zwerner JP, Dewan AK. Cutaneous adverse events caused by immune checkpoint inhibitors. J Am Acad Dermatol. 2021 Oct;85(4):956-966. doi: 10.1016/j.jaad.2020.09.054. 101 Obravnava utrudljivosti kot posledice raka in zdravljenja raka Management of cancer-related fatigue Ela Markočič Rojc, dr. med.1,2,3, dr. Maja Ebert Moltara, dr. med.2,3 1Splošna bolnišnica Izola, Polje 40, 6310 Izola 2Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Izvleček Utrudljivost je zelo pogost simptom pri bolnikih z rakom in je pogosto spregledan. Jasen mehanizem nastanka utrudljivosti ni poznan, najverjetneje je ključna vloga citokinov. Pomembno je presejanje. Učinkoviti nefarmakološki ukrepi so fizična aktivnost, izobraževanje pacientov in svojcev ter psihološke intervencije. Poskusimo lahko tudi s kortikosteroidi. Ključno je zdravljenje pridruženih bolezni in stanj, ki pripomorejo k utrudljivosti. Ključne besede: utrudljivost, fizična aktivnost, psihološke intervencije, kortikosteroidi, celostna rehabilitacija Abstract Fatigue is a very common symptom in cancer patients and is often overlooked. A clear mechanism of fatigue is not known, most likely the key role of cytokines. Screening is important. Effective non- pharmacological measures are physical activity, education of patients and relatives, and psychological interventions. We can also try corticosteroids. The key is to treat co-morbidities and conditions that contribute to fatigue. Keywords: fatigue, physical activity, psychological interventions, corticosteroids, comprehensive rehabilitation 1. Uvod Utrudljivost je pri zdravi populaciji občutek, da potrebujemo počitek. Utrudljivost kot posledica raka je neproporcionalna glede na aktivnost. Poleg tega pa se ne izboljša po počitku ali spanju. Gre za pogost simptom pri bolnikih z rakom, prevalenca je višja od 60%, po nekaterih raziskavah je tudi do 90%. Zdravniki je pogosto ne prepoznamo in ne zdravimo. Pojavlja se pred diagnozo, med zdravljenjem in več let po zaključenem zdravljenju. Ločimo fizično, psihično utrudljivost in zmanjšano motivacijo, pogosto pa se prepletajo vse tri komponente. 2. Delitev Utrudljivost delimo na centralno in periferno. Centralna utrudljivost se kaže kot nezmožnost izvajanja fizične ali mentalne naloge, ki potrebuje notranjo motivacijo brez dokazane kognitivne motnje ali šibkosti mišic. Težava se pojavi pri začetku in vzdrževanju aktivnosti. Izvira v centralnih poteh v cerebralnem korteksu. Periferna se manifestira na nevromišičnih zvezah in v mišicah in se kaže kot nezmožnost perifernega nevromišičnega aparata, da izvede nalogo v odgovor na stimulacijo iz CŽS. Vzrok je pomanjkanje ATP in kopičenje metabolitov. 3. Patofiziologija Patofiziologija ni popolnoma razjasnjena. Ugotavljali so povezavo z motnjami v regulaciji serotonina, motnjami v delovanju zveze hipotalamus - hipofiza – nadledvičnici, motnjami v cirkadianem ritmu in spremenjenim metabolizem v mišicah (motnje v metabolizmu ATP). Vsi mehanizmi nastanka so povezani z motnjami v regulaciji citokinov, predvsem IL-1, IL-6, TNF-α. 102 Dejavniki tveganja so demografski, medicinski, vedenjski, psihosocialni in genetski. Pomemben je tudi vpliv pridruženih stanj in bolezni, ki so pogosto prisotne pri bolnikih z rakom. Sem sodijo med drugim tudi anemija, kaheksija, depresija, motnje spanja in endokrinološke motnje. 4. Presejanje in ocena tveganja Začetno presejanje je preprosta ocena utrudljivosti od 0 do 10. V kolikor bolnik oceni utrudljivost za 4 ali več, je potrebna nadaljnja obravnava. Pomembni so podatki o rakavi bolezni, natančnejša ocena utrudljivosti, ocena morebitnih pridruženih elementov in bolezni ali stanj (slika 1). Slika 1: Presejanje in ocena utrudljivosti, povzeto po ESMO smernicah. 5. Zdravljenje Za zdravljenje utrudljivosti so preizkušali več farkamoloških in nefarmakoloških ukrepov. Od nefarmakoloških ukrepov sta se za najbolj učinkoviti izkazali telesna aktivnost in psihološke intervencije. Manj dokazov je za jogo in čuječno meditacijo, akupunktura in bioenergetsko zdravljenje pa sta enako učinkovita kot lažni posegi. Fizična aktivnost naj bi bila zmerna, priporočena je vzdržljivostna vadba in vadba z lažjimi utežmi. Po potrebi se lahko v obravnavo vključi tudi fizioterapevte. Od psiholoških intervencij lahko uporabimo kognitivno vedenjsko terapijo, pomembni pa so tudi ostali ukrepi kot je higiena spanja, omejitev popoldanskih počitkov na manj kot 1 uro dnevno in postavljanje prioritet pri aktivnostih. O farmakološkem zdravljenju je bilo narejenih že veliko raziskav, pri katerih so preučevali psihostimulanse, antidepresive, inhibitorje acetilholina, kortikosteroide in nekatera druga zdravila. V ESMO smernicah so kot učinkovite vključili le kortikosteroide – deksametazon 4 mg na 12 ur ali metiprednizolon 16 mg na dan. Ameriške smernice so ocenile, da so bolj kot kortikosteroidi učinkoviti psihostimulansi. Ključnega pomena je obravnava in zdravljenje pridruženih stanj in bolezni. Po vsakem ukrepu je potrebna ponovna evaluacija utrudljivosti, da ocenimo učinkovitost ukrepa. (Slika 2) 103 Slika 2: Obvladovanje utrudljivosti, povzeto po ESMO smernicah. 6. Predstavitev rezultatov projekta OREH Slovenska raziskovalna skupina je opravila raziskavo, kjer so ugotavljali učinkovitost celostne rehabilitacije na utrudljivost pri bolnicah z rakom dojke. V študijo so vključili 600 bolnic z rakom dojke in jih randomizirali v dve skupini po 300. Kontrolna skupina je bila deležna obravnave kot do sedaj, intervencijska pa je bila deležna celostne rehabilitacije, prilagojene na potrebe. Vključeni so bili osebni zdravniki bolnic, prehranski tim, fizioterapevti, psihologi in psihiatri, kineziologi, ginekologi ter protibolečinska ambulanta. Vse bolnice so ob začetku zdravljenja in 6 mesecev po začetku zdravljenja izpolnile več vprašalnikov (EORTC QLQ C30, EORTC QLQ B23, NCCN vprašalniki). Pred začetkom zdravljenja sta obe skupini poročali o utrudljivosti v 50%, hujšo utrudljivost pa v 9% pri intervencijski skupini in v 10% pri kontrolni skupini. Po 6 mesecih zdravljenja je utrudljivost navajalo 66% bolnic v intervencijski skupini in 70% v kontrolni skupini (p = 0,69). Večja razlika je bila v hujši utrudljivosti, ki jo je navajalo 17% bolnic v intervencijski skupini in 26% bolnic v kontrolni skupini (p = 0,02). Raziskava je pokazala pomen celostne rehabilitacije v obravnavi bolnikov za rakom za zmanjševanje utrudljivosti. 7. Zaključek Utrudljivost je zelo pogost simptom pri bolnikih z rakom. Pogosto ga spregledamo in ne zdravimo. Ključna je prepoznava in ukrepanje. Pomagamo lahko z poučevanjem bolnikov in svojcev o različnih nefarmakoloških ukrepih kot je fizična aktivnost. Bolnike lahko napotimo na psihoonkološko obravnavo. Na voljo so tudi farmakološki ukrepi – kortikosteroidi. Nujna je tudi prepoznava in zdravljenje pridruženih bolezni in stanj, ki pripomorejo k utrudljivosti. Smiselno bi bilo zastaviti program celostne rehabilitacije za zmanjševanje utrudljivosti povezane z rakom in zdravljenjem raka. Literatura • A. Fabi et alt. Cancer-related fatigue: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis and treatment. Annals of Oncology, 1st June 2020, 31(6): 713-723. • J. Bower. Cancer-related fatigue: Mechanisms, risk factors, and treatments. Nat Rev Clin Oncol, October 2014, 11(10): 597–609. • J. Ryan, J. Carroll, E. Ryan, K. Mustian, K. Fiscella, G. Morrowb. Mechanisms of Cancer-Related Fatigue. The Oncologist, 2007, 12(1): 22–34. 104 • A. Berger et alt. Cancer-Related Fatigue, Version 2.2015. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, August 2015, https://www.researchgate.net/publication/281141256_Cancer-Related_Fatigue_Version_22015 • N. Bešić et alt. The association of early integrated rehabilitation and moderate or severe fatigue in 600 patients with breast cancer: A comparison between the intervention group and control group in a prospective study. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 12074-12074. 105 Obravnava utrudljivosti kot posledice raka in zdravljenja raka – klinični primer Treatment of fatigue caused by cancer and treatment of cancer – case report Mirjana Amon, dr.med.1,2, doc. dr. Martina Reberšek, dr.med.1,2 1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Izvleček Utrudljivost je zelo pogosta pri bolnikih z rakom in pomembno vpliva na njihovo kvaliteto življenja. Predstavlja najpogostejši stranski učinek zdravljenja raka. Njena osnovna značilnost je, da ne izzveni po počitku ali spanju. Veliko število bolnikov z rakom (80-90%) navaja težave z občutkom utrujenosti, kar je najbolj izraženo tekom sistemskega zdravljenja. Glede na čas trajanja razlikujemo: akutno utrudljivost, ki traja do štiri tedne in kronično utrudljivost, ki traja več kot štiri tedne do nekaj mesecev ali ves čas zdravljenja. V nadaljevanju je opisan primer bolnice z napredovalim, metastaskim melanomom levega očesa, z metastazami v jetrih, pri kateri je prišlo do razvoja utrujenosti ob hudi insuficienci nadledvične žleze, povzročene z imunoterapijo. Ključne besede: utrudljivost, vzroki, obravnava, terapija. Abstract Fatigue is very common in cancer patients and has a significant impact on their quality of life. It is the most common side effect of cancer treatment. Its main characteristic is that it does not disappear after rest or sleep. A large number of cancer patients (80-90%) report problems with feeling tired, which is most pronounced during systemic treatment. Depending on the duration, we distinguish: acute fatigue lasting up to four weeks and chronic fatigue lasting more than four weeks to several months or the entire duration of treatment. The following describes the case of a patient with advanced, metastatic melanoma of the left eye, with metastases in the liver, who developed fatigue due to severe adrenal insufficiency caused by immunotherapy. Key words: fatigue, causes, treatment, therapy. 1. Uvod Utrudljivost je lahko posledica osnovne bolezni. K njenem nastanku lahko prispeva več različnih vzrokov kot so: zdravljenje raka s sistemsko kemoterapijo, z obsevanjem, imunoterapijo, hormonsko terapijo, kirurško zdravljenje, transplantacija kostnega mozga in drugo. V primeru, če je povzročena s kemoterapijo ponavadi traja prvih nekaj dni po aplikaciji kemoterapije in nato izzveni, lahko pa je prisotna tudi dlje časa. Nekoliko bolj je izrazita pri uporabi vinkristina, vinblastina in cisplatina v sistemskem zdravljenju. Po radioterapiji ima pogosto kumulativni efekt, najpogosteje je prisotna 3-4 tedne po zaključenem obsevanju. Pri hormonski terapiji je najbolj izrazita pri bolnicah z rakom dojke s prekomerno telesno težo, ki so mlajše od 55 let. Utrudljivost je lahko posledica anemije, hormonskega neravnovesja, okužbe, stresa, nespečnosti, depresije in anksioznosti, slabosti, bruhanja in driske s posledično dehidracijo, prav tako bolečine in drugih stanj, ki so komplikacija samega zdravljenja raka (na primer: pnevmonitisi, srčno popuščanje in drugo). Za pravilno obravnavo utrudljivosti je potrebno ugotoviti možen vzrok njenega nastanka. Pomembna je dobra obravnava bolnika, ki vključuje natančno anamnezo, klinični pregled, pav tako dodatno laboratorijsko in slikovno diagnostiko. 106 Zdravljenje vzrokov lahko pomaga pri obvladovanju utrudljivosti in pomembnem izboljšanju kvalitete življenja bolnika z rakom. Specifično zdravljenje utrudljivosti ne obstaja. V kliničnih študijah se je izkazalo, da uporaba kortikosteroidov bistveno izboljša kvaliteto življenja ter zmanjša občutek utrujenosti pri bolnikih z napredovalo ali metastatsko boleznijo. 2. Prikaz primera 39-letna bolnica v dobri psihofizični kondiciji (PS po WHO 0), s stanjem po brahiterapiji z rutenijevo ploščico zaradi melanoma choroideae levega očesa (leta 2018) je bila obravnavana na melanomskem konziliju marca 2020 zaradi potrjenega recidiva oz. razsoja bolezni z novo nastalim zasevkom na meji med 8. in 5. jetrnim segmentom. Patohistološki izvid opravljene citološke punkcije tumorske formacije v jetrih je potrdil, da pri bolnici gre za razsoj malignega melanoma. Konzilij je bil mnenja, da pri bolnici pride v poštev sistemsko zdravljenje z imunoterapijo, predlagal je tudi predstavitev kirurgu za oceno operabilnosti jetrnega zasevka. Aprila 2020 je bolnica začela s sistemskim zdravljenjem z imunoterapijo. Najprej je prejela 1. ciklus imunoterapije z nivolumabom v monoterapiji, nato je nadaljevala s kombinirano imunoterapijo (z nivolumabom in ipilimumabom). MR glave je pokazal suspekten recidiv melanoma v levem zrklu ter levkoaraiozo v možganovini. Bolnica je bila obravnavana pri okulistu, ki ni zaznal znakov rasti v predelu tvorbe levega očesa. Maja 2020 je bila bolnica obravnavana s strani tirologa. V laboratorijskih izidih je izstopala povišana vrednost tiroglobulina, znižane vrednosti TSH ter normalne vrednosti FT3 in FT4, zaradi česar je tirolog predlagal le sledenje. Bolnica je prejela celokupno 4 ciklusa kombinirane imunoterapije, nato je nadaljevala z nivolumabom v monoterapiji. Oktobra 2020, po 3. aplikaciji nivolumaba v monoterapiji je bolnica opravila MR jeter, ki je pokazal stagnacijo bolezni. Ob kontrolnem pregledu pri tirologu je bila postavljena diagnoza Hashimotovega tiroiditisa, vrednosti ščitničnih hormonov so bile znižane, zaradi česar je bila uvedena substitucijska terapija. MR hipofize je pokazal pinealne ciste. CT trebuha ni pokazal posebnosti v nadledvičnicah. Pri bolnici je nenadoma prišlo do poslabšanja stanja, navajala je izrazito utrujenost in upad energije. Tožila je na bolečine v mišicah in sklepih. Imela je zmanjšan apetit, hujšala je. Na obrazu je imela področja hipopigmentacije. Bila je brez znakov okužbe. Vrednosti krvnega pritiska je imela nekoliko nižje. V laboratorijskih izvidih niso beležili elektrolitskih motenj. Opravila je nujno, predčasno kontrolo pri tirologu, ki je ugotovil, da je hipotiroza ustrezno substituirana. Hitri ACTH test je pokazal hudo insuficienco nadledvične žleze, kar je zahtevalo nujno hospitalizacijo. Tekom hospitalizacije v Splošni bolnišnici Celje je bolnica prejemala hidrokortizon i.v.. Opravljeno je bilo testiranje vseh hormonskih osi, ki je potrdilo odstopanja pri določitvi ACTH bazalno ter pri hitrem ACTH testiranju. Izvidi ostalih testiranj so bili brez posebnosti. Novembra 2020 je bila bolnica odpuščena v domačo oskrbo, v redno terapijo je bil uveden hidrokotrizon po shemi in Euthyrox®. Ob kontrolah pri endokrinologu ni bilo posebnosti, bolnica je bila ustrezno substituirana. Nato je bolnica nadaljevala s sistemskim zdravljenjem z nivolumabom v monoterapiji, prejela je celokupno 12 aplikacij (oz. 8 aplikacij v monoterapiji). Marca 2021 pri bolnici beležimo porast vrednosti LDH in tumorskega markerja S-100. MR jeter je pokazal hiperprogres bolezni v jetrih, jetrne metastaze so bile številčnejše in večje. Uvedena je bila sistemska terapija II. reda z dakarbazinom. Po aplikaciji 1. ciklusa je sledila prolongirana nevtropenija. Bolnica je prejela celokupno 5 ciklusov sistemske kemoterapije z dakarbazinom. Potrebovala je podporo z rastnimi dejavniki. 107 Julija 2021 beležimo ponoven porast vrednosti LDH in S-100. MR jeter pokaže progres bolezni. Avgusta 2021 je bolnica pridobila drugo mnenje. Radiolog iz ZC Rogaška Slatina je bil mnenja, da pri bolnici gre za stagnacijo bolezni. Dr. Nela Sršen iz ZC Padova je predlagala TACE jetrnih zasevkov ter nadaljevanje s sistemskim zdravljenjem z dakarbazinom. Glede na to, da se ta poseg ni izvajal v Sloveniji, je bila bolnica obravnavana v ZC Padova. Septembra 2021 je opravila TACE v kombinaciji s kemoterapijo z irinotekanom. Po opravljenem posegu je prišlo do zapleta, razvil se je pankreatitis s klinično sliko akutnega abdomna. Oktobra 2021 je bila opravljena urgentna laparoskopska holecistektomija in izpiranje trebuha zaradi akutnega holecistitisa in biliarnega peritonitisa. Kontrolne CT preiskave so pokazale dober odgovor na zdravljenje. Na CT prsnega koša ni bilo videti posebnosti. Februarja 2022 je sledila predstavitev melanomskem konziliju zaradi povrnitve stroškov posega v tujini. Ob takratni obravnavi je bil prisoten oftalmolog, ki je pri bolnici ob kontrolnem pregledu ugotovil 2mm nad levim očesom 1 cm veliko tumorsko formacijo, citološka verifikacija je potrdila, da gre za metastazo malignega melanoma. Marca 2022 je melanomski konzilij svetoval ekzenteracijo leve orbite, kar je bolnica tudi opravila. Avgusta 2022 je pri bolnici prišlo do poslabšanja splošnega stanja, ponovne utrujenosti, vrtoglavic, imela je težave z neobvladljivo bolečino v trebuhu. Glede na to, da je bilo izčrpano sistemsko zdravljenje, konzilij je bil mnenja, da pri bolnici pride v poštev le paliativno podporno zdravljenje. Zaradi suma na progres bolezni je bila svetovana dodatna diagnostika (CT glave). 3. Zaključek Utrudljivost je zelo pogosta pri bolnikih z rakom. Na njen pojav vpliva več različnih dejavnikov. Nekateri vzroki utrudljivosti lahko ostanejo neprepoznani ali so skriti pod klinično sliko drugih možnih vzrokov za njen nastanek. Pravilen pristop pri obravnavi utrudljivosti in odpravljanje njenih vzrokov lahko izboljša bolnikovo kvaliteto življenja, potek zdravljenja in spopadanje z boleznijo in težavam, ki jih prinaša diagnoza raka. Viri • National Comprehensive Cancer Network (NCCN) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cancer-Related Fatigue.(Version 2) NCCN, Fort Washington, PA2018 • Horneber M. Fischer I. Dimeo F. et al. Cancer-related fatigue: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment. Dtsch Arztebl. 2012; 109: 161-167 • Morrow G.R. Cancer-related fatigue: causes, consequences, and management. Oncologist. 2007; 12: 1- 3 • Bower J.E. Cancer-related fatigue--mechanisms, risk factors, and treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2014; 11: 597-609 108 SIMPOZIJ “DNEVI INTERNISTIČNE ONKOLOGIJE - 2022-: obravnava neželenih učinkov sistemskega zdravljenja” SO PODPRLE NASLEDNJE ZDRUŽBE: BRISTOL MYERS SQUIBB/ JANSSEN SWIXX BIOPHARMA MSD BAYER TEVA ASTRAZENECA SERVIER ASTELLAS EWOPHARMA LILLY AMGEN TAKEDA STADA NOVARTIS MERCK LEK PFIZER ROCHE Tagrisso Prelomnica v zdravljenju Lokalno napredovali ali metastatski NSCLC, Resektabilni NSCLC, katerega EGFR katerega EGFR ima aktivirajoče mutacije ima Del19 ali L858R 38,6 vs 31,8 mesecev 80% zmanjšana verjetnost mediana OS za zdravilo Tagrisso ponovitve bolezni ali smrti v primerjavi z gefitinibom/erlotinibom v raziskavi FLAURA; v primerja vi s placebom v raziskavi ADAURA ROg = 0,80 (95,05% IZ: 0,641, 0,997; p=0,0462)1 ROg = 0,20 (99,12% IZ: 0,14, 0,30; p<0,001)2 OS...celokupno preživetje; EGFR... receptor za epidermalni rastni faktor; NSCLC…nedrobnocelični rak pljuč; m...meseci; ROg...razmerje ogroženosti ZDRAVILO TAGRISSO JE KOT MONOTERAPIJA INDICIRANO ZA: • adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). • prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, katerega EGFR ima aktivirajoče mutacije. • zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M EGFR. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA TAGRISSO 40 mg filmsko obložene tablete / TAGRISSO 80 mg filmsko obložene tablete SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 40 ali 80 mg osimertiniba. INDIKACIJE: Zdravilo Tagrisso je kot monoterapija indicirano za: adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). • prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC – “non-small-cell lung cancer”), katerega receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR – “epidermal growth factor receptor”) ima aktivirajoče mutacije. • zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M EGFR. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje z zdravilom Tagrisso mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravili za zdravljenje raka. Pri a 2022. odločanju o uporabi zdravila Tagrisso je treba določiti stanje mutacije EGFR (v vzorcih tumorja pri adjuvantnem zdravljenju in v vzorcih tumorja ali plazme pri lokalno napredovalem ali metastatskem raku) z uporabo validirane testne metode. Odmerjanje: Priporočeni odmerek je 80 mg osimertiniba enkrat na dan. Bolniki na adju-tobr vantnem zdravljenju morajo zdravilo jemati do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Zdravljenja, daljšega od 3 let, niso preučili. Bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom pljuč morajo zdravilo jemati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Če bolnik izpusti odmerek zdravila Tagrisso, ga mora vzeti, razen če je do naslednjega odmerka že manj kot 12 ur. Zdravilo Tagrisso je mogoče vzeti s hrano ali brez nje, vsak dan ob istem času. Prilagoditve odmerka: Glede na varnost in prenašanje pri posameznem bolniku je lahko potrebna prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka je treba odmerek zmanjšati na 40 mg enkrat na dan. Smernice za zmanjšanje odmerka v primeru neželenih učinkov/toksičnosti so navedene v preglednici v Povzetku glavnih značilnosti zdravila.To zdravilo je namenjeno za peroralno uporabo. Tableto je treba zaužiti celo z vodo in se je ne sme drobiti, lomiti ali avljena ok gristi. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Šentjanževke se ne sme uporabljati skupaj z zdravilom Tagrisso. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO za adjuvantno zdravljenje bolnikov z NSCLC po popolni resekciji tumorja je pomembno določiti prisotnost mutacije EGFR (delecije eksona 19 (Ex19del) ali substitucije eksona 21 (L858R)). V kliničnem laboratoriju je treba opraviti validirano preiskavo tumorske DNK iz vzorca tkiva, pridobljenega z biopsijo ali kirurškim posegom. Pri odločanju o uporabi zdravila Tagrisso za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC je pomembno določiti stanje mutacije T790M EGFR. Opraviti je treba validirano preiskavo tumorske DNK, dobljene iz vzorca tkiva, ali tumorske DNK v obtoku (ctDNA – circulating tumor DNA), dobljene iz vzorca plazme. Določitev prisotne mutacije EGFR (aktivirajoče mutacije EGFR pri prvi liniji zdravljenja ali mutacije T790M po napredovanju bolezni med zdravljenjem ali po zdravljenju z zaviralcem tirozin kinaze receptorja za epidermalni rastni faktor) v vzorcu tkiva ali plazme pomeni, da je bolnik primeren za zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. A če je uporabljena preiskava za ctDNA iz plazme in je izvid negativen, je priporočljivo opraviti še preiskavo tkivnega vzorca, če je le mogoče. Pri preiskavah vzorcev plazme namreč obstaja možnost lažno negativnih rezultatov. Uporabiti se sme le robustne, zanesljive in občutljive preiskave z dokazano uporabnostjo za določanje stanja mutacije EGFR v tumorski DNK (iz vzorca tkiva ali plazme). O intersticijski bolezni pljuč (IBP) ali neželenih učinkih, podobnih IBP, so poročali pri 3,7 % od 1479 bolnikov, ki so v študijah ADAURA, FLAURA in AURA prejemali zdravilo Tagrisso. Pri zdravljenju lokalno napredovalega ali metastatskega raka so poročali o petih smrtnih primerih. Pri adjuvantnem zdravljenju niso poročali o smrtnih primerih. Pojavnost IBP je bila pri bolnikih japonske etnične pripadnosti 10,49 %, pri bolnikih azijske etnične pripadnosti 1,6 % in pri neazijskih bolnikih 2,5 %. Vse bolnike z akutnim nastankom in/ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov (dispneja, kašelj, zvišana telesna temperatura) je treba skrbno pregledati, da bi izključili IBP. V času preiskovanja teh simptomov je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če je diagnosticirana IBP, je treba ukiniti zdravljenje z zdravilom Tagrisso in uvesti ustrezno zdravljenje, kot je potrebno. Ponovna uvedba zdravila Tagrisso pride v poštev le po skrbnem pretehtanju koristi in tveganj pri posameznem bolniku. Stevens-Johnsonov sindrom vnost. Informacija pripr (SJS): V povezavi z zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO so poročali o redkih primerih SJS. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi SJS. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo SJS, je treba zdravljenje z zdravilom TAGRISSO nemudoma prekiniti ali končati. Podaljšanje intervala QTc: Bolnikom, zdravljenim z zdravilom Tagrisso, se pojavi podaljšanje intervala QTc. Takšno podaljšanje lahko poveča tveganje za ventrikularne tahiaritmije (npr. torsade de pointes) ali nenadno smrt. V študijah ADAURA, FLAURA ali AURA niso poročali o motnjah srčnega ritma. Uporabi osimertiniba se je treba pri bolnikih s prirojenim sindromom ovno ja dolgega intervala QT izogniti, če je le mogoče. O rednih kontrolah elektrokardiograma (EKG) in elektrolitov je treba razmisliti pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, elektrolitskimi motnjami in prejemnikih zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc. Prekinite uporabo pri bolnikih, ki se jim interval QTc podaljša ok preko 500 msec na vsaj 2 ločenih posnetkih EKG, in ga ne uporabljajte, dokler ni interval QTc manj kot 481 msec oziroma do njegove vrnitve na izhodiščno vrednost, če je izhodiščni interval QTc 481 msec ali več. Potem začnite zdravilo Tagrisso znova uporabljati v manjšem odmerku. Trajno ukinite zdravljenje z osimertinibom, če se bolniku pojavi podaljšanje intervala QTc v kombinaciji s čimer koli od naslednjega: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znaki/simptomi resne motnje srčnega ritma. Spremembe v krčljivosti srca: V kliničnih preskušanjih se je zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF “left ventricular ejection fraction”) za ≥ 10 odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 3,2 % (40/1233) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, ki so imeli LVEF izmerjen izhodiščno in vsaj še enkrat med obdobjem spremljanja. Pri bolnikih s srčnimi dejavniki tveganja in bolnikih s stanji, ki prizadenejo LVEF, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF izhodiščno in med zdravljenjem. Pri bolnikih, ki se jim med zdravljenjem pojavijo pomembni srčni znaki ali simptomi, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF. V s placebom nadzorovanem preskušanju adjuvantnega zdravljenja (ADAURA) se je zmanjšanje LVEF za ≥ 10 Samo za str odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 1,6 % (5/312) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, in 1,5 % (5/331) bolnikov, zdravljenih s placebom. Keratitis: O keratitisu so poročali pri 0,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tagrisso v študijah ADAURA, FLAURA in AURA. Bolnike z znaki in simptomi, ki nakazujejo keratitis (na primer vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, bolečine v očesu in/ali pordelost očesa), je treba nemudoma napotiti k specialistu oftalmologu. Aplastična anemija: V povezavi z zdravljenjem z osimertinibom so poročali o redkih primerih aplastične anemije, vključno s smrtnimi primeri. Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi aplastične anemije, ki vključujejo, a niso omejeni le na dolgotrajno zvišano telesno temperaturo, podplutbe, krvavitve, bledico, okužbe in utrujenost. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na aplastično anemijo, je treba razmisliti o natančnem nadziranju bolnika ter o prekinitvi ali prenehanju zdravljenja z osimertinibom. Pri bolnikih s potrjeno aplastično anemijo je treba zdravljenje z osimertinibom ukiniti. Starost in telesna masa: Pri bolnikih starih nad 65 let ali bolnikih z telesno maso pod 50 kg je lahko prisotno povečano tveganje za pojav neželenih učinkov 3. ali višje stopnje. Pri teh bolnikih je priporočeno skrbno spremljanje. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI: Močni induktorji CYP3A lahko zmanjšajo izpostavljenost osimertinibu. Osimertinib lahko poveča izpostavljenost substratom BCRP in P-glikoproteina (P-gp). Študije in vitro so pokazale, da poteka presnova I. faze osimertiniba pretežno s CYP3A4 in CYP3A5. Podatki iz klinične farmakokinetične študije so pokazali, da ni verjetno, da bi zaviralci CYP3A4 vplivali na izpostavljenost osimertinibu. Dodatnih katalizacijskih encimov niso odkrili. Podatki klinične farmakokinetične študije o sočasni uporabi z rifampicinom kažejo, da se je sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina) in zdravila Tagrisso priporočljivo izogniti. Izpostavljenost osimertinibu lahko zmanjšajo tudi zmerni induktorji CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil), zato jih je treba uporabljati previdno oziroma se jim je treba izogniti, če je mogoče. Kliničnih podatkov, ki bi omogočali priporočilo za prilagoditev odmerka zdravila Tagrisso, ni na voljo. Sočasna uporaba šentjanževke je kontraindicirana. Glede na podatke klinične farmakokinetične študije je pri sočasni uporabi zdravila Tagrisso in rosuvastatina ter ostalih zdravil, katerih odstranjevanje je odvisno od BCRP in imajo ozek terapevtski indeks, treba bolnike skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu med prejemanjem zdravila Tagrisso. Tveganja za manjšo izpostavljenost hormonskim kontraceptivom ni mogoče izključiti. Bolnike, ki sočasno jemljejo zdravila, katerih odstranjevanje je odvisno od P-gp in imajo ozek terapevtski indeks (npr. digoksin, dabigatran, in aliskiren), je treba skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu v času prejemanja zdravila Tagrisso. NEŽELENI UČINKI: Podatki iz treh randomiziranih študij lll. faze (ADAURA – adjuvantno zdravljenje, FLAURA – prva linija in AURA3 – le druga linija) in iz dveh študij z eno samo skupino (AURAex in AURA2 – druga linija ali več) in eni študiji l. faze (AURA1 – prva linija ali več) povzemajo izpostavljenost zdravilu Tagrisso pri 1479 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč in pozitivno mutacijo EGFR. Večina neželenih učinkov je bila glede na resnost 1. ali 2. stopnje. Najpogostejši neželeni učinki zdravila so bili driska (47 %), izpuščaj (45 %), paronihija (33 %), suha koža (32 %) in stomatitis (24 %). V vseh študijah skupaj je bilo neželenih učinkov 3. stopnje 10 % in 4. stopnje 0,1 %. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Tagrisso 80 mg enkrat na dan, so zaradi neželenih učinkov odmerek zmanjšali 3,4 % bolnikom. Ukinitev uporabe zdravila zaradi neželenih učinkov je bilo 4,8 %. Zelo pogosti neželeni učinki: zmanjšan apetit, driska, stomatitis, izpuščaj, suha koža, paronihija, srbenje ter zmanjšano število levkocitov, limfocitov trombocitov in nevtrofilcev. Pogosti neželeni učniki: epistaksa, intersticijska bolezen pljuč, alopecija, urtikarija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, zvišanje ravni kreatinina v krvi, zvišanje ravni kreatin fosfokinaze v krvi, zmanjšan iztisni delež levega prekata. VRSTA IN VSEBINA OVOJNINE: Al/Al perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. Škatle z 28 x 1 tableto (4 pretisni omoti). NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: samo na recept DATUM REVIZIJE BESEDILA: 19.9.2022 (SI-2465) IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, S-151 85, Sodertalje, Švedska Zdravilo Tagrisso v Sloveniji še ni razvrščeno na listo zdravil za adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tagrisso september 2022 Dodatne informacije so na voljo pri družbi AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, Ljubljana, telefon +386 1 51 35 600. 2.Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. SI-2472 SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST tablete ŽIVETI NAD PRIČAKOVANJI1-5 Življenje je pred vami5-7 Stopnjo celokupnega preživetja pri prvem zdravljenju KLL z zdravilom IMBRUVICA podpira 8 let kliničnih izkušenj.1 KLL = kronična limfocitna levkemija Reference: 1. Barr PM, et al. Up to 8 years follow-up from RESONATE-2: first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv. 2022; doi:10.1182/bloodadvances.2021006434. 2. Buske C, et al. Ibrutinib plus rituximab versus placebo plus rituximab for Waldenström’s macroglobulinemia: final analysis from the randomized phase III iNNOVATE study. J Clin Oncol. 2022;40(1):52–62. 3. Dreyling M, et al. Long-term outcomes with ibrutinib treatment for patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a pooled analysis of 3 clinical trials with nearly 10 years of follow-up. HemaSphere. 2022;6(5):e712. 4. Shanafelt TD, et al. Long-term outcomes for ibrutinib-rituximab and chemoimmunotherapy in CLL: updated results of the E1912 trial. Blood. 2022; doi:10.1182/blood.2021014960. 5. Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(1):23–33. 6. Delgado A, Guddati AK. Clinical endpoints in oncology - a primer. Am J Cancer Res. 2021;11(4):1121-1131. PMID: 33948349; PMCID: PMC8085844. 7. Driscoll JJ, et al. Overall survival: still the gold standard. Why overall survival remains the definitive end point in cancer clinical trials. Cancer J. 2009;15(5):401-5. doi: 10.1097/PPO.0b013e3181bdc2e0. PMID: 19826360. Zdravilo IMBRUVICA je bilo razvito v sodelovanju z družbo Pharmacyclics. Janssen-Cilag International NV je imetnik dovoljenja za promet z zdravilom in Janssen-Cilag International NV je odgovorni urednik tega dokumenta. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA vključno s primeri aspergiloze, kriptokokoze in okužbe s Pneumocystis jiroveci. Pri uporabi ibrutiniba ob predhodni malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Ena filmsko obložena tableta vsebuje manj kot 1 Ime zdravila: IMBRUVICA 140 mg/280 mg/420 mg/560 mg filmsko obložene tablete Kakovostna in ali sočasni uporabi imunosupresivnega zdravljenja so poročali o PML, vključno s smrtnimi primeri. PML je treba mmol natrija (23 mg) kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge količinska sestava: 140/280/420 ali 560 mg ibrutiniba, brezvodni koloidni silicijev dioksid, premrežen natrijev upoštevati v diferencialni diagnozi pri bolnikih z novimi ali s poslabšanjem obstoječih nevroloških, kognitivnih ali oblike interakcij: Sočasna uporaba z zdravili, ki močno/zmerno zavirajo CYP3A4, lahko poveča izpostavljenost karmelozat, laktoza monohidrat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, natrijev lavrilsulfat (E487), povidon; vedenjskih znakov ali simptomov. Če obstaja sum za PML, je treba opraviti diagnostične preiskave in zdravljenje ibrutinibu, zato se je treba uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 izogibati. Če mora bolnik jemati katerega od močnih/ filmska obloga: makrogol, polivinilalkohol, smukec, titanov dioksid (E171), črni železov oksid (E172), rumeni železov prekiniti dokler PML ni izključena. Pri bolnikih, zdravljenih z ibrutinibom so se pojavili primeri hepatotoksičnosti, zmernih zaviralcev CYP3A4, je treba odmerek zdravila Imbruvica prilagoditi (glejte Povzetek glavnih značilnosti oksid (E172 – 140, 420 in 560 mg), rdeči železov oksid (E172 – 280 in 560 mg) Indikacije: Kot samostojno zdravilo: reaktivacije virusa hepatitisa B in primeri hepatitisa E, ki so lahko kronične narave, prišlo je tudi do odpovedi jeter, zdravila), bolnike pa skrbno spremljati. V kombinaciji s šibkimi zaviralci prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Bolnike zdravljenje odraslih bolnikov s ponovitvijo limfoma plaščnih celic (MCL) ali z na zdravljenje neodzivno obliko te vključno s smrtnimi izidi. Pred uvedbo zdravila je treba preveriti delovanje jeter in prisotnost virusa hepatitisa. je treba skrbno spremljati in po potrebi upoštevati smernice za prilagajanje odmerka. Med zdravljenjem se je treba bolezni, zdravljenje odraslih bolnikov z Waldenstromovo makroglobulinemijo (WM - Waldenström’s Poročali so tudi o citopenijah, zato je treba enkrat mesečno določati celotno krvno sliko. Pri bolnikih, ki so jemali to izogibati uživanju grenivk in seviljskih pomaranč, ker vsebujejo zmerne zaviralce CYP3A4. Sočasna uporaba zdravila macroglobulinaemia), ki so predhodno prejeli vsaj eno vrsto zdravljenja oziroma v prvi liniji pri bolnikih, ki niso zdravilo so poročali o primerih ILD. Bolnike je treba spremljati glede pljučnih simptomov ILD. Če se simptomi pojavijo, Imbruvica z induktorji CYP3A4 lahko zmanjša koncentracijo ibrutiniba v plazmi. Razmisliti velja o uporabi drugih primerni za kemoimunoterapijo. Kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z rituksimabom, obinutuzumabom ali je treba zdravljenje prekiniti in ILD ustrezno zdraviti. Če simptomi vztrajajo, je treba oceniti tveganje in korist učinkovin, ki v manjši meri inducirajo CYP3A4. Če je potrebna uporaba močnega ali zmernega induktorja CYP3A4 in venetoklaksom za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno nezdravljeno kronično limfocitno levkemijo (KLL)/z zdravljenja in upoštevati smernice za prilagoditev odmerjanja. Pri bolnikih, ki so jemali ibrutinib, je prišlo do smrti pričakovana korist presega morebitno tveganje, je treba bolnika skrbno spremljati glede znakov pomanjkanja bendamustinom in rituksimabom za zdravljenje odraslih bolnikov s KLL, ki so predhodno prejeli vsaj eno vrsto zaradi aritmije in do resnih srčnih aritmij ter srčnega popuščanja. Pri ostarelih bolnikih z oceno splošne zmogljivosti učinkovitosti. Zdravilo se lahko sočasno uporablja z blagimi induktorji, vendar je treba bolnike skrbno spremljati zdravljenja. V kombinaciji z rituksimabom za zdravljenje odraslih bolnikov z WM. Odmerjanje: Zdravilo je treba po lestvici ECOG ≥2 ali s sočasnimi boleznimi srca obstaja povečano tveganje za dogodke, ki vključujejo nenadne glede znakov pomanjkanja učinkovitosti. Topnost ibrutiniba je odvisna od pH in je pri višjem pH manjša. In vitro jemati peroralno enkrat na dan s kozarcem vode, in sicer vsak dan ob približno istem času. Tablete je treba srčne dogodke s smrtnim izidom. Poročali so o primerih atrijske fibrilacije, atrijske undulacije, ventrikularne ibrutinib zavira P glikoprotein in BCRP, zato je treba substrate P glikoproteina in BCRP, ki imajo ozko peroralno pogoltniti cele z vodo. Tablet se ne sme drobiti ali žvečiti. Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima tahiaritmije in srčnega popuščanja, zlasti pri bolnikih z akutnimi okužbami ali dejavniki tveganja za bolezni srca, kar terapevtsko okno (npr. digoksin, metotreksat) jemati najmanj 6 ur pred oz. najmanj 6 ur po odmerjanju zdravila izkušnje z uporabo onkoloških zdravil. MCL: priporočeni odmerek je 560 mg enkrat na dan. KLL in WM (samostojno vključuje hipertenzijo in sladkorno bolezen, ter pri bolnikih z aritmijo v anamnezi. Pred uvedbo zdravljenja je treba Imbruvica. Ibrutinib lahko zavira tudi BCRP v jetrih in zveča izpostavljenost zdravilom, katerih izločanje skozi jetra je ali v kombinaciji): priporočeni odmerek je 420 mg enkrat na dan. Z zdravljenjem je treba nadaljevati do opraviti ustrezno klinično oceno anamneze srčnih bolezni in oceniti delovanja srca. Med zdravljenjem je treba povezano z BCRP (rosuvastatin). V študijah pri bolnikih s KLL so pri uporabi ibrutiniba (420 mg) v kombinaciji z napredovanja bolezni oz. dokler bolnik zdravilo prenaša. V kombinaciji z venetoklaksom je za zdravljenje KLL treba bolnike skrbno spremljati glede znakov kliničnega slabšanja srčne funkcije ter bolnike ustrezno zdraviti. Pri bolnikih venetoklaksom (400 mg) izmerili večjo izpostavljenost (približno 1,8 krat večjo na osnovi AUC) venetoklaksu v zdravilo v prvih 3 krogih (1 krog je 28 dni) odmerjati samostojno, nato pa 12 krogov odmerjati zdravilo skupaj z pri katerih so kardiovaskularni pomisleki je potrebno razmisliti o nadaljnjih preiskavah (npr. EKG, ultrazvočna primerjavi s podatki za monoterapijo z venetoklaksom. V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri venetoklaksom. Za celotne informacije o odmerjanju venetoklaksa SmPC za venetoklaks. Pri odmerjanju tega preiskava srca). Pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja za srčne dogodke je treba pred uvedbo zdravljenja bolnikih z malignomi celic B, ibrutinib v enkratnem, 560 mg odmerku ni klinično pomembno vplival na zdravila v kombinaciji z zdravilom, ki je usmerjeno proti CD20, je priporočljivo vzeti ibrutinib pred zdravilom, ki je temeljito oceniti razmerje med koristjo in tveganjem ter razmisliti tudi o drugih možnostih zdravljenja. Pri bolnikih, izpostavljenost substratu CYP3A4 midazolamu. V isti študiji, 2 tedensko zdravljenje z ibrutinibom v odmerku 560 mg usmerjeno proti CD20, kadar ju je treba vzeti na isti dan. Podrobna navodila za odmerjanje pri posebnih skupinah pri katerih so se pojavili simptomi in/ali znaki ventrikularne tahiaritmije je treba zdravljenje s tem zdravilom začasno na dan, ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko oralnih kontraceptivov (etiniletradiol in levonorgestrel), bolnikov in za prilagajanje odmerkov v primeru sočasne uporabe z zmernimi in močnimi zaviralci CYP3A4 in ob prekiniti. Pred ponovno uvedbo je treba temeljito oceniti klinično razmerje med koristjo in tveganjem. Pri bolnikih z substrata CYP3A4 midazolama ali substrata CYP2B6 bupropiona. Nosečnost, dojenje in plodnost: Ženske v rodni pojavu hematološke toksičnosti so navedena v Povzetku glavnih značilnosti zdravila. Če bolnik izpusti odmerek, ga obstoječo atrijsko fibrilacijo, ki potrebujejo zdravljenje z antikoagulanti, je treba razmisliti o drugih možnostih dobi morajo med zdravljenjem in še tri mesece po zaključku zdravljenja uporabljati zelo učinkovito metodo lahko vzame čimprej istega dne, naslednjega dne pa spet začne z odmerjanjem po običajnem razporedu. Bolnik naj zdravljenja. Če se atrijska fibrilacija pojavi med zdravljenjem, je treba temeljito oceniti tveganje za trombembolične kontracepcije. Zdravila ne smete uporabljati pri nosečnicah. Med zdravljenjem je treba prenehati z dojenjem. ne jemlje dodatnih tablet, da bi nadomestil pozabljeni odmerek. Zdravilo ni namenjeno za uporabo rpi otrocih in bolezni. Pri bolnikih z velikim tveganjem in kadar druge možnosti zdravljenja niso primerne, je treba razmisliti o Podatkov o vplivu ibrutiniba na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: mladostnikih, starih od 0 do 18 let, ker učinkovitost ni bila dokazana. Kontraindikacije: Preobčutljivost na skrbno nadzorovanem zdravljenju z antikoagulanti. Bolnike je treba med zdravljenjem skrbno spremljati glede ZZdravilo ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so poročali o utrujenosti, učinkovino ali katero koli pomožno snov, sočasna uporaba pripravkov rastlinskega izvora s šentjanževko znakov in simptomov srčnega popuščanja. Pri bolnikih, ki so prejemali ibrutinib, so poročali o primerih omotičnosti in asteniji, kar je treba upoštevati pri presoji bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev. (Hypericum perforatum). Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Poročali so o krvavitvah s trombocitopenijo cerebrovaskularnega insulta, prehodnega ishemičnega napada in ishemične možganske kapi s sočasno atrijsko Neželeni učinki: pljučnica, okužba zgornjih dihal, sinusitis, sepsa, kriptokokna/pnevmocistična okužba, okužba z ali brez nje (vključno z manjšimi hemoragičnimi dogodki (podplutbe, krvavitev iz nosu, petehije) ter večjimi fibrilacijo in/ali hipertenzijo ali brez njiju. Med primeri, ki so bili poročani z zakasnitvijo, je od začetka zdravljenja do aspergilusom, reaktivacija hepatitisa B, nemelanomski kožni raki, okužba sečil, okužba kože, nevtropenija, krvavitvami (gastrointestinalna in intrakranialna krvavitev, hematurija)). Sočasno se ne sme jemati varfarina in pojava ishemičnih žilnih bolezni osrednjega živčevja večinoma minilo nekaj mesecev. Bolnike z večjo maso tumorja trombocitopenija, limfocitoza, anemija, febrilna nevtropenija, levkocitoza, sindrom levkostaze, ILD, dehidracija, drugih antagonistov vitamina K. Izogibati se je treba prehranskim dodatkom (npr. pripravki ribjega olja ali vitamina pred začetkom zdravljenja je treba skrbno spremljati zaradi večjega tveganja za pojav sindroma razpada tumorja. hiperurikemija, sindrom razpada tumorja, omotičnost, glavobol, periferna nevropatija, cerebrovaskularni insult, E). Pri sočasnem zdravljenju z antikoagulanti je potrebna posebna previdnost. Zdravila se ne sme jemati najmanj 3 Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati glede morebitnega pojava nemelanomskega kožnega raka. Bolnikom, prehodni ishemični napad, ishemična možganska kap, zamegljen vid, očesna krvavitev, srčno popuščanje, atrijska do 7 dni (odvisno od vrste kirurškega posega in tveganja za krvavitev) pred kirurškim posegom in po njem. Poročali ki prejemajo ibrutinib, je treba med celotnim potekom zdravljenja redno meriti krvni tlak in jim po potrebi uvesti ali fibrilacija, ventrikularna tahiaritmija, zastoj srca, krvavitev, podplutba,petehije, subduralni hematom, krvavitev iz so o primerih levkostaze. Veliko število cirkulirajočih limfocitov (> 400 000/mikroliter) lahko pomeni povečano prilagoditi odmerjanje antihipertenzivnih zdravil. Poročali so tudi o primerih hemofagocitne limfohistiocitoze, nosu, diareja, bruhanje, stomatitis, navzea, obstipacija, dispepsija, suha usta, odpoved jeter, izpuščaj, angioedem, tveganje; treba je razmisliti o začasni prekinitvi jemanja zdravila, bolnika skrbno spremljati in po potrebi uvesti vključno s smrtnimi primeri. Pri sočasni uporabi z zmernimi/močnimi zaviralci CYP3A4 lahko pride do povečane panikulitis, nevtrofilne dermatoze, urtikarija, eritem, lomljenje nohtov, Stevens-Johnsonov sindrom, artralgija, podporne ukrepe vključno s hidracijo in/ali citoredukcijo. Po prekinitvi zdravljenja z ibrutinibom so poročali o izpostavljenosti ibrutinibu in večjega tveganja za pojav toksičnosti, pri sočasni uporabi z indukdorji CYP3A4 pa do mišičnoskeletne bolečine, zvišana telesna temperatura, periferni edem, zvišanje kreatinina v krvi (vsi NU so opisani primerih rupture vranice. Opažali so okužbe; bolnike je treba spremljati glede morebitnega pojava zvišane telesne zmanjšane izpostavljenosti in tveganja za pomanjkanje učinkovitosti. Zato se je treba sočasni uporabi z močnimi v povzetku glavnih značilnosti zdravila). Način in režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Imetnik DzP: Janssen-Cilag temperature, nenormalnih izvidov preiskav delovanja jeter, nevtropenije in okužbe ter po potrebi uvesti ustrezno zaviralci CYP3A4 in močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 izogibati. O sočasni uporabi lahko razmislite samo, kadar International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija Predstavnik Imetnika DzP v Sloveniji: Johnson & antimikrobno zdravljenje. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za oportunistične okužbe razmislite o standardnih pričakovane koristi nedvoumno presegajo morebitno tveganje. Pri bolnikih, ki morajo jemati zaviralce CYP3A4, je Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana Datum zadnje revizije besedila: 24. avgust 2022 ukrepih za njihovo preprečevanje. Po uporabi ibrutiniba so poročali so o primerih invazivnih glivičnih okužb, treba skrbno spremljati morebitne znake toksičnega delovanja zdravila; pri tistih, ki jemljejo induktorje CYP3A4 pa Povzetek glavnih značilnosti zdravila s podrobnejšimi informacijami o zdravilu je dostopen pri predstavniku imetnika znake pomanjkanja učinkovitosti. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali dovoljenja za promet. Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana, tel: 01 401 18 00, e-mail: info@janssen-slovenia.si CP-341199/020922 SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST ZAUSTAVITE NAPREDOVANJE BOLEZNI IN PODALJŠAJTE PREŽIVETJE Pri bolnikih z mHSPC, zdravljenje samo z ADT ni dovolj. ZDRAVILO ERLEADA® JE SEDAJ ODOBRENO TUDI ZA ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S HORMONSKO OBČUTLJIVIM, METASTATSKIM RAKOM PROSTATE (mHSPC).¹ Zgodnja uporaba zdravila ERLEADA+ADT v primerjavi z ADT pomembno podaljša preživetje bolnikov in zmanjša tveganje za napredovanje bolezni, hkrati pa prihrani druge oblike zdravljenja za kasnejše stadije bolezni.1-3 Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila ERLEADA® ▼▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o induktor encimov in prenašalcev in lahko povzroči povečan obseg odstranjevanja številnih pogosto njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku uporabljanih zdravil. Pri sočasnem odmerjanju tega zdravila s katerim od močnih zaviralcev CYP2C8 ali zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. močnih zaviralcev CYP3A4 začetnega odmerka ni treba prilagajati, premisliti pa velja o zmanjšanju odmerka Ime zdravila: Erleada 60 mg filmsko obložene tablete. Kakovostna in količinska sestava: 60 mg zdravila Erleada na osnovi prenašanja zdravila. Ni pričakovati, da bi induktorji CYP3A4 ali CYP2C8 klinično apalutamida; pomožne snovi: brezvodni koloidni silicijev dioksid, premreženi natrijev karmelozat, hipromeloza pomembno vplivali na farmakokinetiko apalutamida in aktivnih frakcij. Pri sočasni uporabi s substrati CYP2B6 acetat sukcinat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, mikrokristalna celuloza (silicifirana), črni in rumeni je treba spremljati neželene učinke in oceniti izgubo učinka substrata ter za zagotovitev optimalnih plazemskih železov dioksid, makrogol, polivinilalkohol (delno hidroliziran), smukec, titanov dioksid. Indikacije: Zdravljenje koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Sočasna uporaba z zdravili, ki se primarno presnavljajo s odraslih moških z nemetastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (nmCRPC), pri katerih obstaja veliko CYP3A4 (kot so darunavir, felodipin, midazolam in simvastatin), s CYP2C19 (kot sta diazepam in omeprazol) tveganje za razvoj metastatske bolezni. Za zdravljenje odraslih moških s hormonsko občutljivim metastatskim rakom prostate (mHSCP) v kombinaciji z zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov. Odmerjanje in način ali s CYP2C9 (kot sta varfarin in fenitoin), lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti tem zdravilom. Pri uporabe: Priporočeni odmerek je 240 mg (štiri 60 miligramske tablete) v enkratnem peroralnem odmerku na sočasni uporabi s substrati UDP glukuronil transferaze je potrebna previdnost. Pri sočasni uporabi s substrati dan. Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati medicinsko kastracijo z P gp, BCRP ali OATP1B1 je potrebna ocena obsega zmanjšanja učinka ter za zagotovitev optimalnih analogom gonadoliberina. V primeru izpuščenega odmerka je treba zdravilo vzeti čimprej še isti dan, naslednji plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Ni mogoče izključiti možnosti, da apalutamid in dan pa se naj odmerjanje nadaljuje po običajnem razporedu. Dodatnih tablet za nadomestitev pozabljenega njegov N desmetil presnovek zavirata prenašalce OCT2,OAT3 in MATE. Pri preiskovancih z mHSPC, ki so odmerka se ne sme vzeti. Če se pri bolniku pojavijo toksični učinki ≥ 3. stopnje ali nesprejemljivi neželeni prejemali levprorelinijev acetat (analog GnRH), sočasna uporaba apalutamida ni bistveno vplivala na učinki, je treba uporabo zdravila prekiniti začasno in ne dokončno, dokler se simptomi ne izboljšajo na ≤ 1. izpostavljenost leuprolidu v stanju dinamičnega ravnovesja. Skrbna presoja je potrebna tudi pri sočasni stopnjo oziroma na začetno stopnjo, nato pa z zdravljenjem nadaljevati z enakim ali manjšim odmerkom (180 uporabi z zdravili, za katera je ugotovljeno, da podaljšujejo interval QT, oziroma z zdravili, ki lahko izzovejo mg ali 120 mg), če je potrebno. Starejšim bolnikom, bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic ali jeter Torsades de pointes. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ni znano, ali so apalutamid ali njegovi presnovki odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, pri bolnikih s hudo okvaro prisotni v spermi, zato lahko to zdravilo škoduje plodu v razvoju. Bolniki, ki imajo spolne odnose z žensko v jeter pa uporaba ni priporočljiva. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih lahko jemlje s hrano ali brez nje. rodni dobi, morajo med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Erleada uporabljati Apalutamid ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino kondome skupaj s še katero od drugih visoko učinkovitih metod kontracepcije. Zdravilo je kontraindicirano pri ali katero koli pomožno snov, nosečnice in ženske, ki bi lahko zanosile. Posebna opozorila in previdnostni nosečnicah in ženskah , ki bi lahko zanosile in se ne sme uporabljati med dojenjem. Neželeni učinki: ukrepi: Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih z anamnezo konvulzij ali drugimi predispozicijskimi Hipotiroidizem, zmanjšan apetit, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, disgevzija, ishemične dejavniki, med drugim tudi pri bolnikih s poškodbo možganov, nedavno kapjo (v zadnjem letu), pri bolnikih s možganskožilne bolezni, konvulzije, ishemična bolezen srca, podaljšanje intervala QT, vročinski oblivi, primarnimi možganskimi tumorji ali metastazami v možganih. Pri bolnikih, ki so prejemali apalutamid je prišlo hipertenzija, driska, kožni izpuščaj, srbenje, alopecija, SJS/TEN, zlomi, artralgija, mišični krči, utrujenost, do padcev in zlomov, zato je treba pred uvedbo zdravljenja pri bolnikih oceniti tveganje za zlome in padce, zmanjšanje telesne mase, padci. Za popoln seznam neželenih učinkov glejte Povzetek glavnih značilnosti bolnike pa spremljati po ustaljenih smernicah in premisliti o uporabi učinkovin, ki delujejo na kosti. Bolnike je zdravila. Imetnik DzP: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija Predstavnik treba spremljati tudi glede znakov in simptomov ishemične bolezni srca in ishemičnih možganskožilnih bolezni ter optimatizirati obvladovanje dejavnikov tveganja, kot so hipertenzija, diabetes ali dislipidemija, skladno s imetnika DzP v Sloveniji: Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, Ljubljana standardno oskrbo. Sočasni uporabi apalutamida z zdravili, ki so občutljivi substrati več presnovnih encimov ali Režim izdajanja zdravila: Rp/Spec Datum zadnje revizije besedila: 10. februar 2022 prenašalcev, se je načeloma treba izogibati, če je terapevtski učinek teh zdravil za bolnika zelo pomemben in Povzetek glavnih značilnosti zdravila s podrobnejšimi informacijami o zdravilu je dostopen pri predstavniku njihovega odmerjanja ni mogoče enostavno prilagajati na osnovi spremljanja učinkovitosti ali koncentracij v imetnika dovoljenja za promet. plazmi. Sočasni uporabi z varfarinom ali kumarinskimi antikoagulansi se je treba izogibati. Če se predpiše apalutamid, je treba pri bolnikih s klinično pomembnimi boleznimi srca in ožilja spremljati dejavnike tveganja kot so hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija ali druge srčno presnovne bolezni. Zdravljenje z odtegnitvijo Viri: androgenov lahko podaljša interval QT. Bolnike je treba opozoriti na znake in simptome, ki nakazujejo na SJS/ 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila ERLEADA® (apalutamid). TEN. Ob pojavu teh simptomov je treba zdravljenje z zdravilom nemudoma prekiniti, bolniki pa morajo takoj 2. Chi KN, et al. N Engl J Med. 2019;81(1):13–24 poiskati zdravniško pomoč. Zdravila se ne sme ponovno uvesti pri bolnikih, pri katerih se je pojavil SJS/TEN 3. Chi KN, et al. N Engl J Med. 2019;81(1):13–24. Supplementary information. CCP-198062/240322 med jemanjem zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Apalutamid je (apalutamid) tablete Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana, tel: 01 401 18 00, e-mail: info@janssen-slovenia.si KLJUČ ZA VEČ PRILOŽNOSTI PRI ZDRAVLJENJU VAŠIH BOLNIKOV (pembrolizumab, MSD) KEYTRUDA je odobrena za zdravljenje 21 indikacij rakavih obolenj1 Referenca: 1. Keytruda EU SmPC odmerek zmanjšati ali prenehati z uporabo, v skladu z navodili v povzetku glavnih značilnosti zdravila za lenvatinib, in sicer za kombinacijo s pembrolizumabom. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila indicirano za zdravljenje: odraslih in mladostnikov, starih 12 let ali več, z napredovalim KEYTRUDA ni priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom; za adjuvantno zdravljenje odraslih in mladostnikov, zadržati ali ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: starih 12 let ali več, z melanomom v stadiju IIB, IIC ali III, in sicer po popolni kirurški odstranitvi; Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Povzetek posebnih opozoril, metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe tarčno zdravljenje; odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 3 leta ali več, s ponovljenim ali pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več organskih sistemov. V primeru suma celic (ASCT) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije poštev kot možnost zdravljenja; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafilaksijo. odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino; za adjuvantno zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo zdravljenje odraslih z rakom ledvičnih celic s povišanim tveganjem za ponovitev bolezni po pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in nefrektomiji, ali po nefrektomiji in kirurški odstranitvi metastatskih lezij, za zdravljenje odraslih z učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče MSI-H (microsatellite instability-high) ali dMMR (mismatch repair deficient) kolorektalnim rakom v uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti naslednjih terapevtskih okoliščinah: prva linija zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka; tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot zdravljenje neoperabilnega ali metastatskega kolorektalnega raka po predhodnem kombiniranem antiemetično profilakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v zdravljenju, ki je temeljilo na fluoropirimidinu; in za zdravljenje MSI-H ali dMMR tumorjev pri rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku odraslih z: napredovalim ali ponovljenim rakom endometrija, pri katerih je bolezen napredovala pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme med ali po predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali obsevanje; neoperabilnim ali metastatskim rakom 7.631 bolnikih, ki so imeli različne vrste raka, s štirimi odmerki (2 mg/kg telesne mase na 3 tedne, 200 želodca, tankega črevesa ali žolčnika in žolčnih vodov, pri katerih je bolezen napredovala med ali po mg na 3 tedne in 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas vsaj enem predhodnem zdravljenju. Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v opazovanja znašal 8,5 meseca (v razponu od 1 dneva do 39 mesecev), najpogostejši neželeni učinki kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja zdravljenja s pembrolizumabom pa so bili utrujenost (31 %), diareja (22 %) in navzea (20 %). Večina metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja reakcije. Pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov pri uporabi pembrolizumaba samega za metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih adjuvantno zdravljenje (n = 1.480) je znašala 36,1 % za vse stopnje in 8,9 % od 3. do 5. stopnje, pri mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab- metastatski bolezni (n = 5.375) pa 24,2 % za vse stopnje in 6,4 % od 3. do 5. stopnje. Pri adjuvantnem paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri zdravljenju niso zaznali nobenih novih imunsko pogojenih neželenih učinkov. Varnost odraslih; v kombinaciji z aksitinibom ali v kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za prvo linijo pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 3.123 bolnikih z zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih; v kombinaciji s kemoterapijo s različnimi vrstami raka, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 platino in fluoropirimidinom je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega mg/kg telesne mase ali 10 mg/kg telesne mase na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili neoperabilnega ali metastatskega raka požiralnika ali HER-2 negativnega adenokarcinoma najpogostejši neželeni učinki naslednji: anemija (55 %), navzea (54 %), utrujenost (38 %), gastroezofagealnega prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10; v nevtropenija (36 %), zaprtost (35 %), alopecija (35 %), diareja (34 %), bruhanje (28 %) in zmanjšanje kombinaciji s kemoterapijo za neoadjuvantno zdravljenje, in v nadaljevanju kot samostojno apetita (27 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je pri bolnikih z NSCLC pri kombiniranem adjuvantno zdravljenje po kirurškem posegu, je indicirano za zdravljenje odraslih z lokalno zdravljenju s pembrolizumabom znašala 67 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 66 %, pri napredovalim trojno negativnim rakom dojk ali trojno negativnim rakom dojk v zgodnjem stadiju z bolnikih s HNSCC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 85 % in pri zdravljenju s visokim tveganjem za ponovitev bolezni; v kombinaciji s kemoterapijo je indicirano za zdravljenje kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom 84 %, pri bolnikih z rakom požiralnika pri kombiniranem lokalno ponovljenega neoperabilnega ali metastatskega trojno negativnega raka dojk pri odraslih, zdravljenju s pembrolizumabom 86 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 83 %, pri bolnikih s ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10 in predhodno niso prejeli kemoterapije za TNBC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 80 % in pri zdravljenju samo s metastatsko bolezen; v kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za zdravljenje napredovalega ali kemoterapijo 77 % in pri bolnicah z rakom materničnega vratu pri kombiniranem zdravljenju s ponovljenega raka endometrija (EC) pri odraslih z napredovalo boleznijo med ali po predhodnem pembrolizumabom 82 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 75 %. Varnost pembrolizumaba v zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali obsevanje; v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom pri napredovalem RCC in v kombinaciji z lenvatinibom brez njega, je indicirano za zdravljenje persistentnega, ponovljenega ali metastatskega raka pri napredovalem EC so ocenili pri skupno 1.456 bolnikih z napredovalim RCC ali napredovalim EC, materničnega vratu pri odraslih bolnicah, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. ki so v kliničnih študijah prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne skupaj s 5 mg aksitiniba Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1: Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika dvakrat na dan ali z 20 mg lenvatiniba enkrat na dan, kot je bilo ustrezno. V teh populacijah bolnikov za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na podlagi izraženosti PD-L1 tumorja potrditi z validirano so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (58 %), hipertenzija (54 %), hipotiroidizem (46 %), preiskavo. Testiranje MSI/MMR: Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje z utrujenost (41 %), zmanjšan apetit (40 %), navzea (40 %), artralgija (30 %), bruhanje (28 %), zdravilom KEYTRUDA na podlagi MSI-H/dMMR statusa tumorja potrditi z validirano preiskavo. zmanjšanje telesne mase (28 %), disfonija (28 %), bolečine v trebuhu (28 %), proteinurija (27 %), Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA pri odraslih je bodisi 200 mg na 3 tedne ali sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (26 %), izpuščaj (26 %), stomatitis (25 %), zaprtost (25 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek zdravila %), mišično-skeletna bolečina (23 %), glavobol (23 %) in kašelj (21 %). Neželenih učinkov od 3. do 5. KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s cHL, starih 3 leta ali več, ali bolnikih stopnje je bilo pri bolnikih z RCC med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali z melanomom, starih 12 let ali več, je 2 mg/kg telesne mase (do največ 200 mg) na 3 tedne, apliciran lenvatinibom 80 % in med uporabo sunitiniba samega 71 %. Pri bolnicah z EC je bilo neželenih z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti učinkov od 3. do 5. stopnje med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom 89 % in zdravil sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z med uporabo kemoterapije same 73 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za dodatne informacije o varnosti v primeru uporabe napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov (in do maksimalnega trajanja zdravljenja, pembrolizumaba v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za posamezne če je le to določeno za indikacijo). Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma ali RCC je treba zdravilo komponente kombiniranega zdravljenja. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora izdaja zdravila je le na recept, zdravilo se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za zdravljenje trajati do enega leta. Za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje TNBC morajo bolniki promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V. , Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozems neoadjuvantno prejeti zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji s kemoterapijo, in sicer 8 odmerkov po 200 mg na 3 tedne ali 4 odmerke po 400 mg na 6 tednov, ali do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA kot samostojnim zdravljenjem, in sicer 9 odmerkov po 200 mg na Ameriška ulica 2, 1000 Ljubljana, 3 tedne ali 5 odmerkov po 400 mg na 6 tednov ali do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50; toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški Pripravljeno v Sloveniji, 11/2022; SI-KEY-00492 EXP: 11/2024 poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov povezanih z zdravilom KEYTRUDA kot Samo za strokovno javnost. neoadjuvantnim zdravljenjem v kombinaciji s kemoterapijo, ne smejo prejeti zdravila KEYTRUDA H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja kot samostojnega zdravljenja za adjuvantno zdravljenje. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten presledkih šest tednov ali več. V primeru uporabe v kombinaciji z lenvatinibom je treba zdravljenje Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših z enim ali obema zdraviloma prekiniti, kot je primerno. Uporabo lenvatiniba je treba zadržati, strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe. november 2022 va oglasa: | Pripra vnost. Samo za strokovno ja OYAVAS®: NOVO PODOBNO BIOLOŠKO ZDRAVILO Z UČINKOVINO BEVACIZUMAB PODJETJA STADA Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila: Oyavas 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Sestava: En ml koncentrata vsebuje 25 mg bevacizumaba. Terapevtske indikacije: Zdravilo Oyavas je v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa ali danke. Zdravilo Oyavas je v kombinaciji s paklitakselom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z metastatskim rakom dojk. Zdravilo Oyavas je v kombinaciji s kapecitabinom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z metastatskim rakom dojk, pri katerih zdravljenje z drugimi možnostmi kemoterapije, vključno s taksani ali antraciklini, ni primerno. Bolniki, ki so v okviru adjuvantnega zdravljenja v zadnjih 12 mesecih prejeli sheme, ki so vsebovale taksan ali antraciklin, se ne smejo zdraviti z zdravilom Oyavas v kombinaciji s kapecitabinom. Zdravilo Oyavas je kot dodatek kemoterapiji, osnovani na platini, indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z inoperabilnim, napredovalim, metastatskim ali ponavljajočim se nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije. Zdravilo Oyavas je v kombinaciji z erlotinibom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z inoperabilnim, napredovalim, metastatskim ali ponavljajočim se neskvamoznim nedrobnoceličnim rakom pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami. Zdravilo Oyavas je v kombinaciji z interferonom alfa-2a indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z napredovalim in/ali metastatskim rakom ledvičnih celic. Zdravilo Oyavas je v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnic z napredovalim epitelijskim rakom jajčnikov, karcinomom jajcevodov ali primarnim peritonealnim karcinomom. Zdravilo Oyavas je v kombinaciji s karboplatinom in gemcitabinom ali v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnic, pri katerih je prišlo do prve ponovitve epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, občutljivega na platino, ki se še niso zdravile z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali zdravili, ki delujejo na receptor VEGF. Zdravilo Oyavas je v kombinaciji s topotekanom ali pegiliranim liposomalnim doksorubicinom indicirano za zdravljenje odraslih bolnic s ponovitvijo epitelijskega raka jajčnikov, karcinoma jajcevodov ali primarnega peritonealnega karcinoma, rezistentnega na platino, ki so predhodno prejele največ dve shemi kemoterapije, z bevacizumabom ali drugimi zaviralci VEGF ali zdravili, ki delujejo na receptor VEGF, pa se še niso zdravile. Zdravilo Oyavas je v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom ali, alternativno, s paklitakselom in topotekanom pri bolnicah, ki ne morejo dobivati zdravljenja s platino, indicirano za zdravljenje odraslih bolnic z rakom materničnega vratu, ki se je ponovil ali je metastatski. Odmerjanje: Viale ne stresajte. Zdravilo Oyavas je treba dajati pod nadzorom zdravnika z izkušnjami pri uporabi zdravil za zdravljenje novotvorb. Metastatski rak debelega črevesa in danke: Priporočeni odmerek zdravila Oyavas, apliciranega v obliki intravenske infuzije, je 5 mg/kg ali 10 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku vsaka 2 tedna ali 7,5 mg/kg ali 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku vsake 3 tedne. Metastatski rak dojk: Priporočeni odmerek zdravila Oyavas je 10 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku vsaka 2 tedna ali 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku vsake 3 tedne, v obliki intravenske infuzije. Nedrobnocelični rak pljuč Prva linija zdravljenja neskvamoznega nedrobnoceličnega raka pljuč v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine: Zdravilo Oyavas dodajamo h kemoterapiji, osnovani na platini, do 6 ciklov, nato pa zdravilo Oyavas dajemo samostojno do napredovanja bolezni. Priporočeni odmerek zdravila Oyavas je 7,5 mg/kg ali 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne, v obliki intravenske infuzije. Prva linija zdravljenja neskvamoznega nedrobnoceličnega raka pljuč z EGFR-aktivirajočimi mutacijami v kombinaciji z erlotinibom: Pred začetkom zdravljenja s kombinacijo zdravila Oyavas in erlotiniba je treba opraviti testiranje za določanje mutacij EGFR. Priporočeni odmerek zdravila Oyavas, ko ga uporabljamo kot dodatek erlotinibu, je 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne, v obliki intravenske infuzije. Napredovali in/ali metastatski rak ledvičnih celic: Priporočeni odmerek zdravila Oyavas je 10 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 2 tedna v obliki intravenske infuzije. Epitelijski rak jajčnikov, karcinom jajcevodov in primarni peritonealni karcinom Prvo zdravljenje: Zdravilo Oyavas dodajamo karboplatinu in paklitakselu do 6 ciklov, nato pa dajemo zdravilo Oyavas samostojno do napredovanja bolezni ali do največ 15 mesecev oziroma do nesprejemljive toksičnosti, kar od tega nastopi prej. Priporočeni odmerek zdravila Oyavas je 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne v obliki intravenske infuzije. Zdravljenje ponovitve bolezni, občutljive na platino: Zdravilo Oyavas dajemo v kombinaciji bodisi s karboplatinom in gemcitabinom od 6 do največ 10 ciklov ali v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom od 6 do največ 8 ciklov, nato pa nadaljujemo z dajanjem zdravila Oyavas samostojno do napredovanja bolezni. Priporočeni odmerek zdravila Oyavas je 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne v obliki intravenske infuzije. Zdravljenje ponovitve bolezni, ki je rezistentna na platino: Zdravilo Oyavas dajemo v kombinaciji z enim od naslednjih zdravil: topotekanom (s tedenskim odmerjanjem) ali pegiliranim liposomalnim doksorubicinom. Priporočeni odmerek zdravila Oyavas je 10 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 2 tedna v obliki intravenske infuzije. Kadar zdravilo Oyavas dajemo v kombinaciji s topotekanom (danim od 1. do 5. dne, vsake 3 tedne), je priporočeni odmerek zdravila Oyavas 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne v obliki intravenske infuzije. Rak materničnega vratu: Zdravilo Oyavas se uporablja v kombinaciji z eno od naslednjih shem kemoterapije: paklitaksel in cisplatin ali paklitaksel in topotekan. Priporočeni odmerek zdravila Oyavas je 15 mg/kg telesne mase v enkratnem odmerku na 3 tedne v obliki intravenske infuzije. Zdravljenje je priporočljivo nadaljevati do napredovanja osnovne bolezni ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov. Za odmerjanje pri starejših bolnikih, bolnikih z ledvično ali jetrno okvaro ter pediatrični populaciji glejte celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Način uporabe: Intravenska uporaba. Začetni odmerek je treba dajati v obliki intravenske infuzije 90 minut. Če je bolnik prvi odmerek dobro prenesel, lahko naslednjo infuzijo dajemo 60 minut. Če je bolnik tudi 60-minutno infuzijo dobro prenesel, lahko vse naslednje infuzije dajemo 30 minut. Zdravila se ne sme dajati kot hitro infuzijo ali bolus. Zmanjšanje odmerka zaradi neželenih učinkov ni priporočljivo. Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Infuzije zdravila Oyavas se ne sme dajati ali mešati skupaj z raztopinami glukoze. Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6 celotnega povzetka glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov; preobčutljivost na produkte ovarijskih celic kitajskega hrčka ali na druga rekombinantna humana ali humanizirana protitelesa; nosečnost. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Perforacije in fistule prebavil: Bolniki so lahko izpostavljeni večjemu tveganju za nastanek perforacije prebavil in žolčnika, če se zdravijo z bevacizumabom. Vnetni proces znotraj trebušne votline je lahko dejavnik tveganja za perforacijo prebavil pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa ali danke, zato je med zdravljenjem teh bolnikov potrebna previdnost. Zdravljenje opustimo pri bolnikih, pri katerih se je pojavila perforacija prebavil. Fistule med prebavili in nožnico: Bolnice z rakom materničnega vratu, pri katerih je bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je metastatska, in se zdravijo z bevacizumabom, imajo večje tveganje za nastanek fistule med nožnico in fistule med katerim koli delom prebavil in nožnico. Fistule izven prebavil: Bolniki so lahko izpostavljeni večjemu tveganju za nastanek fistule, če se zdravijo z bevacizumabom. Pri bolnikih s traheoezofagealno fistulo ali katero koli fistulo stopnje 4 zdravilo Oyavas dokončno ukinemo. Za nadaljevanje uporabe bevacizumaba pri bolnikih z drugimi fistulami so na voljo le omejeni podatki. V primerih notranjih fistul izven prebavil je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Oyavas. Zapleti pri celjenju ran: Bevacizumab lahko neugodno vpliva na proces celjenja ran. Poročali so o resnih zapletih pri celjenju ran s smrtnim izidom, vključno z zapleti pri anastomozah. Zdravljenja ne smemo začeti, če je od večje operacije minilo manj kot 28 dni ali dokler se kirurška rana popolnoma ne zaceli. Pri bolnikih, pri katerih je med zdravljenjem prišlo do zapleta pri celjenju ran, dajanje začasno prekinemo, dokler se rana popolnoma ne zaceli. Pred načrtovanimi operativnimi posegi zdravljenje prekinemo. Pri bolnikih, ki so prejemali bevacizumab, so redko poročali o nekrotizirajočem fasciitisu, vključno s smrtnimi primeri. Zdravljenje z zdravilom Oyavas je treba pri bolnikih, pri katerih se razvije nekrotizirajoči fasciits, nemudoma prekiniti in takoj začeti z ustreznim zdravljenjem. Hipertenzija: Incidenca hipertenzije je bila večja pri bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom. Podatki o klinični varnosti kažejo, da je incidenca hipertenzije najverjetneje odvisna od odmerka zdravila. Obstoječo hipertenzijo je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Oyavas ustrezno uravnati. Med zdravljenjem je priporočeno spremljanje vrednosti krvnega tlaka. Uporaba diuretikov za uravnavo hipertenzije pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo s cisplatinom, ni priporočljiva. Zdravilo Oyavas dokonč- no opustimo, če klinično pomembne hipertenzije ni mogoče ustrezno uravnati z antihipertenzivnimi zdravili ali če se je pri bolniku pojavila hipertenzivna kriza ali hipertenzivna encefalopatija. Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije: Pri bolnikih, ki so se zdravili z bevacizumabom, so redko poročali o pojavu znakov in simptomov, povezanih s sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije. Če se slednji pri bolniku pojavi, je poleg prekinitve zdravljenja z zdravilom Oyavas priporočljivo zdravljenje specifičnih simptomov, vključno z uravnavo hipertenzije. Proteinurija: Bolnike z anamnezo hipertenzije spremlja večje tveganje za razvoj proteinurije, če jih zdravimo z bevacizumabom. Obstoječi dokazi kažejo, da je lahko proteinurija vseh stopenj povezana z odmerkom. Pred začetkom zdravljenja in med njim je priporočljivo spremljanje proteinurije z urinskimi testnimi lističi. Proteinurijo četrte stopnje (nefrotski sindrom) so opazili pri do 1,4 % bolnikov, zdravljenih z bevacizumabom. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi nefrotski sindrom, je treba zdravljenje dokončno ukiniti. Arterijska trombembolija: V kliničnih preskušanjih je bila incidenca arterijskih trombemboličnih neželenih učinkov, vključno s cerebrovaskularnimi neželenimi učinki, tranzitornimi ishemičnimi atakami in miokardnimi infarkti, večja pri bolnikih, ki so prejemali bevacizumab v kombinaciji s kemoterapijo, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali le kemoterapijo. Bolniki, ki prejemajo bevacizumab skupaj s kemoterapijo in imajo arterijske trombembolične neželene učinke v anamnezi, sladkorno bolezen ali so stari nad 65 let, imajo med zdravljenjem povečano tveganje za razvoj arterijskih trombemboličnih neželenih učinkov. Pri zdravljenju teh bolnikov z zdravilom Oyavas je zato potrebna previdnost. Če se pri bolnikih pojavijo arterijski trombembolični neželeni učinki, moramo zdravljenje opustiti. Venska trombembolija: Med zdravljenjem z bevacizumabom so bolniki lahko podvrženi tveganju za razvoj venskih trombemboličnih neželenih učinkov, vključno s pljučno embolijo. Bolnice z rakom materničnega vratu, pri katerih je bolezen prisotna tudi po zaključenem primarnem zdravljenju, se je ponovila ali je metastatska, in se zdravijo z bevacizumabom v kombinaciji s paklitakselom in cisplatinom, imajo lahko večje tveganje za venske trombembolične dogodke. Zdravilo Oyavas je treba pri bolnikih z življenjsko ogrožajočimi trombemboličnimi neželenimi učinki, vključno s pljučno embolijo (stopnja 4, NCI-CTCAE v.3), ukiniti, bolnike s trombemboličnimi neželenimi učinki stopnje ≤ 3 pa skrbno spremljati. Krvavitev: Bolnike, zdravljene z bevacizumabom, spremlja večje tveganje za krvavitev, še posebej za krvavitev, povezano s tumorjem. Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z bevacizumabom pojavi krvavitev tretje ali četrte stopnje, je treba zdravilo Oyavas dokončno ukiniti. Bolnike je treba spremljati za znake ali simptome krvavitev v osrednjem živčevju in zdravljenje z zdravilom Oyavas v primerih intrakranialne krvavitve prekiniti. Varnostni profil bevacizumaba pred njegovo uvedbo pri bolnikih, ki imajo kongenitalno hemoragično diatezo ali pridobljeno koagulopatijo ali če prejemajo polni odmerek antikoagulantov za zdravljenje trombembolije, ni poznan, ker le-ti niso bili vključeni v klinična preskušanja. Zato je pred začetkom zdravljenja pri teh bolnikih potrebna previdnost. Krvavitev v pljučih/hemoptiza: Pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki se zdravijo z bevacizumabom, lahko obstaja tveganje za resno in v nekaterih primerih smrtno krvavitev v pljučih/hemoptizo. Bolnike, ki so nedavno imeli krvavitev v pljučih/hemoptizo (> 2,5 ml rdeče krvi), z zdravilom Oyavas ne smemo zdraviti. Anevrizme in arterijske disekcije: Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbuja tvorbo anevrizem in/ali arterijskih disekcij. Pred uvedbo zdravila Oyavas je treba to tveganje strogo upoštevati pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot je hipertenzija ali anamneza anevrizme. Kongestivno srčno popuščanje: Med kliničnimi preskušanji so poročali o neželenih učinkih, skladnih s kongestivnim srčnim popuščanjem. Pri zdravljenju z zdravilom Oyavas je pri bolnikih s klinično pomembno kardiovaskularno boleznijo, kot je predhodno obstoječa bolezen koronarnih arterij ali kongestivno srčno popuščanje, potrebna previdnost. Nevtropenija in okužbe: Pri bolnikih, zdravljenih z nekaterimi mielotoksičnimi kemoterapevtskimi shemami in bevacizumabom, so v primerjavi s samo kemoterapijo opazili večji pojav hude nevtropenije, febrilne nevtropenije ali okužbe s hudo nevtropenijo ali brez nje (vključno s smrtnimi primeri). Preobčutljivostne reakcije/reakcije pri infundiranju: Pri bolnikih lahko pride do reakcij pri infundiranju oziroma preobčutljivostnih reakcij. Če pride do reakcije, je treba infundiranje prekiniti ter uvesti ustrezno zdravljenje. Osteonekroza čeljustnic: Pri bolnikih z rakom, ki so se zdravili z bevacizumabom, so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Oyavas je treba razmisliti o pregledu zobovja in primernih preventivnih zobozdravstvenih posegih. Zdravilo Oyavas ni namenjeno intravitrealni uporabi. Očesne bolezni: Po neodobreni intravitrealni uporabi vial bevacizumaba so poročali o posameznih primerih in o skupini resnih neželenih učinkov, povezanih z očmi. Med njimi so bili infekcijski endoftalmitis, očesno vnetje, kot je sterilni endoftalmitis, uveitis in vitritis, odstop mrežnice, pretrganje pigmentnega epitelija mrežnice, zvečan očesni tlak, očesna krvavitev, kot npr. vitrealna ali retinalna krvavitev, in konjunktivalna krvavitev. Nekateri od teh neželenih učinkov so privedli do različnih stopenj izgube vida, vključno s trajno slepoto. Sistemski učinki po intravitrealni uporabi: Po intravitrealnem zdravljenju z zaviralci VEGF se koncentracija VEGF v plazmi zmanjša. Po intravitrealni injekciji zaviralcev VEGF so poročali o sistemskih neželenih učinkih, vključno s krvavitvijo izven predela oči in arte-rijskimi trombemboličnimi neželenimi učinki. Okvara jajčnikov/plodnost: Bevacizumab lahko zmanjša plodnost žensk. Pred začetkom zdravljenja z bevacizumabom se je z ženskami v rodni dobi treba pogovoriti o možnostih, ki so na voljo za ohranitev plodnosti. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni „brez natrija“. Interakcije: Vpliv bevacizumaba na farmakokinetiko drugih zdravil za zdravljenje novotvorb: Klinično pomembnega medsebojnega delovanja bevacizumaba na farmakokinetiko sočasno danega interferona alfa-2a, erlotiniba (in njegovega aktivnega presnovka OSI-420), kemoterapevtika irinotekana (in njegovega aktivnega presnovka SN38), kapecitabina, oksaliplatina in cisplatina niso opazili. O vplivu bevacizumaba na farmakokinetiko gemcitabina ne moremo zagotovo sklepati. Kombinacija bevacizumaba in sunitinibijevega malata: V dveh kliničnih preskušanjih metastatskega karcinoma ledvičnih celic so poročali o mikroangiopatični hemolitični anemiji pri 7 od 19 bolnikov, ki so jih zdravili s kombinacijo bevacizumaba (10 mg/kg na vsaka dva tedna) in sunitinibijevega malata (50 mg na dan). Pri nekaterih bolnikih so opazili tudi hipertenzijo (vključno s hipertenzivno krizo), povečane vrednosti kreatinina in nevrološke simptome. Kombinacija z zdravljenjem na osnovi platine ali taksanov: Opazili so večji pojav hude nevtropenije, febrilne nevtropenije ali okužbe s hudo nevtropenijo ali brez nje (vključno s smrtnimi primeri). Monoklonska protitelesa z delovanjem na EGFR, v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, ki vključujejo bevacizumab: Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Monoklonska protitelesa z delovanjem na EGFR se za zdravljenje metastatskega raka debelega črevesa in danke ne smejo dajati v kombinaciji s kemoterapevstko shemo, ki vključuje bevacizumab. Rezultati randomiziranih študij faze III, PACCE in CAIRO-2, pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke kažejo, da je uporaba monoklonskih protiteles proti EGFR, panitumumaba in cetuksimaba, v kombinaciji s kemoterapijo in bevacizumabom povezana s skrajšanjem preživetja brez napredovanja bolezni in/ali celokupnega preživetja ter s povečano toksičnostjo v primerjavi samo z bevacizumabom in kemoterapijo. Neželeni učinki: Infekcijske in parazitske bolezni: Zelo pogosti: febrilna nevtropenija, levkopenija, nevtropenija, trombocitopenija, Pogosti: sepsa, absces, celulitis, okužba, okužba sečil; Bolezni krvi in limfatičnega sistema: Zelo pogosti: febrilna nevtropenija, levkopenija, nevtropenija, trombocitopenija, Pogosti: anemija, limfopenija; Bolezni imunskega sistema: Pogosti: preobčutljivost, reakcije pri infundiranju; Presnovne in prehranske motnje: Zelo pogosti: anoreksija, hipomagneziemija, hiponatriemija, Pogosti: dehidracija, hiponatriemija; Bolezni živčevja: Zelo pogosti: periferna senzorična nevropatija, disartrija, glavobol, disgevzija, Pogosti: cerebrovascularni zaplet, sinkopa, somnolence, glavobol; Očesne bolezni: Zelo pogosti: bolezni oči, povečano solzenje; Srčne bolezni: Pogosti: kongestivno srčno popuščanje, supraventrikularna tahikardija; Žilne bolezni: Zelo pogosti: hipertenzija, (venska) trombembolija, Pogosti: (arterijska) trombembolija, krvavitev, globoka venska tromboza; Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: Zelo pogosti: dispneja, rinitis, epistaksa, kašelj, Pogosti: krvavitev v pljučih/hemoptiza, pljučna embolija, hipoksija, disfonija; Bolezni prebavil: Zelo pogosti: rektalna krvavitev, stomatitis, konstipacija, diareja, navzea, bruhanje, bolečine v trebuhu, Pogosti: perforacija prebavil, intestinalna perforacija, ileus, intestinalna obstrukcija, rektovaginalne fistule, bolezen prebavil, proktalgija; Bolezni kože in podkožja: Zelo pogosti: zapleti pri celjenju ran, eksfoliativni dermatitis, suha koža, obarvanje kože, Pogosti: sindrom palmarno-plantarne eritrodistezije; Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva: Zelo pogosti: artralgija, mialgija, Pogosti: fistula, mišična oslabelost, bolečine v hrbtu. Bolezni sečil: Zelo pogosti: proteinurija; Motnje reprodukcije in dojk: Zelo pogosti: okvara jajčnikov, Pogosti: bolečine v predelu medenice; Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: Zelo pogosti: astenija, utrujenost, pireksija, bolečina, vnetje sluznic, Pogosti: letargija; Preiskave: Zelo pogosti: zmanjšanje telesne mase. Za neželene učinke, ki so se pojavili redko, zelo redko in z neznano pogostnostjo, glejte celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Način in režim predpisovanja in izdaje zdravila: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 218, 61118 Bad Vilbel, Nemčija Lokalni predstavnik imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: STADA d.o.o., Dunajska cesta 156, 1000 Ljubljana, Slovenija Datum priprave besedila: 20. 9. 2022 Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila! Stada d.o.o., Dunajska cesta 156, 1000 Ljubljana, www.stada.si ONKOLOGIJA brentuksimab vedotin Zdravilo ADCETRIS je v kombinaciji z doksorubicinom, vinblastinom in dakarbazinom (AVD) indicirano za zdravljenje bolnikov s predhodno nezdravljenim CD30-pozitivnim Hodgkinovim limfomom (HL) stadija IV. Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o. Bleiweisova cesta 30, 1000 Ljubljana, Slovenija SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST E-naslov: info-si@takeda.com C-APROM/SI/ADCE/0015 / Datum priprave: April 2022 Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Adcetris  (brentuksimab vedotin) neželenih učinkov, med drugim o StevensJohnsonovem sindromu (SJS) in toksični epidermalni nekrolizi (TEN) in reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistem-  Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, skimi simptomi (DRESS). Poročali so tudi o usodnih izidih za SJS in TEN. Če se pojavi SJS, TEN ali DRESS, je treba uporabo zdravila ADCETRIS prekiniti in da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). uvesti ustrezno zdravljenje. Gastrointestinalni zapleti Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom ADCETRIS, so poročali o gastrointestinalnih zapletih, Farmacevtska oblika: 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje. Terapevtske indikacije: Hodgkinov limfom: Zdravilo ADCETRIS je v vključno z obstrukcijo črevesja, ileusom, enterkolitisom, nevtropeničnim kolitisom, erozijo, ulkusom, perforacijo in krvavitvijo, z nekaj smrtnimi izidi. Hepa-kombinaciji z doksorubicinom, vinblastinom in dakarbazinom (AVD) indicirano za odrasle bolnike s predhodno nezdravljenim CD30pozitivnim Hodgkinovim totoksičnost Pri zdravljenju z zdravilom ADCETRIS so poročali o hepatotoksičnosti v obliki zvišanih vrednostih alaninaminotransferaze (ALT) in aspartata-limfomom (HL) stadija IV. Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s CD30pozitivnim HL s povečanim tveganjem ponovitve ali minotransferaze (AST). Pojavili so se tudi hujši primeri hepatotoksičnosti z nekaj smrtnimi izidi. Predhodno obstoječa jetrna bolezen, soobolenja in sočasno napredovanja bolezni po avtologni presaditvi krvotvornih matičnih celic (PKMC). Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponov-jemanje drugih zdravil lahko povečajo tveganje. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo ADCETRIS, je treba pred začetkom zdravljenja preveriti jetrno funkcijo ljenim ali z refraktarnim CD30pozitivnim Hodgkinovim limfomom (HL): 1. po PKMC ali 2. po vsaj dveh predhodnih zdravljenjih, ko avtologna PKMC ali in jo nato rutinsko spremljati Hiperglikemija Med kliničnimi preskušanji pri bolnikih z zvišanim indeksom telesne mase s sladkorno boleznijo v anamnezi večtirna kemoterapija ne prideta v poštev kot obliki zdravljenja. Sistemski anaplastični velikocelični limfom: Zdravilo ADCETRIS je v kombinaciji s ciklofos-ali brez nje so poročali o hiperglikemiji. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi hiperglikemija, je potrebno skrbno spremljanje glukoze v serumu. Po potrebi je famidom, doksorubicinom in prednizonom (CHP) indicirano za odrasle bolnike s predhodno nezdravljenim sistemskim anaplastičnim velikoceličnim limfomom treba uvesti zdravila proti sladkorni bolezni. Ekstravazacija na mestu infuzije Med intravensko infuzijo je prišlo do ekstravazacije. Zaradi možnosti ekstra- (sALCL - systemic anaplastic large cell lymphoma). Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim ali z refraktarnim sALCL. vazacije se priporoča natančno spremljanje mesta infundiranja zaradi morebitne infiltracije med dajanjem zdravila. Bolniki z okvaro ledvic in jeter Izkušnje Kožni T-celični limfom Zdravilo ADCETRIS je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s CD30pozitivnim kožnim Tceličnim limfomom (CTCL, “cutaneous pri bolnikih z okvaro ledvic in jeter so omejene. Razpoložljivi podatki kažejo, da lahko huda okvara ledvic, okvara jeter in nizke koncentracije albumina v Tcell lymphoma” ) po vsaj enem predhodnem sistemskem zdravljenju. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo ADCETRIS se mora uporabljati pod nad-serumu vplivajo na očistek MMAE. CD30pozitivni CTCL Obseg učinka zdravljenja pri drugih CD30pozitivnih podtipih CTCL, razen pri fungoidnem granulomu zorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Odmerjanje Predhodno nezdravljeni HL Priporočeni odmerek v kombinaciji s kemoterapijo (MF, “mycosis fungoides” ) in primarnem kožnem anaplastičnem velikoceličnem limfomu (pcALCL, “primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma” ), ni (doksorubicin [A], vinblastin [V] in dakarbazin [D] [AVD]) je 1,2 mg/kg v obliki 30minutne intravenske infuzije na 1. in 15. dan vsakega 28dnevnega cikla, 6 jasen zaradi pomanjkanja trdnih dokazov. Vsebnost natrija v pomožnih snoveh To zdravilo vsebuje 13,2 mg natrija na vialo, kar je enako 0,7% največjega ciklov. Pri vseh odraslih bolnikih s predhodno nezdravljenim HL, ki prejemajo kombinirano zdravljenje, je priporočljiva primarna profilaksa s podporo z rastnim dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Sledljivost Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti faktorjem (GCSF), začenši s prvim odmerkom. HL pri povečanem tveganju ponovitve ali napredovanja bolezni Priporočeni odmerek je 1,8 mg/kg v obliki ime in številko serije uporabljenega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Medsebojno delovanje z zdravi-30minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Ponovljen ali refraktarni HL Priporočeni odmerek je 1,8 mg/kg v obliki 30minutne intravenske infuzije vsake li, ki se presnavljajo z encimom CYP3A4 (zaviralci/induktorji CYP3A4) Sočasno dajanje brentuksimaba vedotina s ketokonazolom, močnim zaviralcem CYP3A4 3 tedne. Priporočeni začetni odmerek za ponovno uvedbo zdravljenja pri bolnikih, ki so se predhodno odzvali na zdravljenje z zdravilom ADCETRIS, je 1,8 mg/ in Pgp, je povečalo izpostavljenost antimikrotubulnemu zdravilu MMAE za približno 73%, in ni spremenilo izpostavljenosti brentuksimabu vedotinu v kg v obliki 30minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Predhodno nezdravljen sALCL Priporočeni odmerek v kombinaciji s kemoterapijo (ciklofosfamid plazmi. Zato lahko sočasno dajanje brentuksimaba vedotina z močnimi zaviralci CYP3A4 in Pgp poveča incidenco nevtropenije. Če se razvije nevtropenija, [C], doksorubicin [H] in prednizon [P]; [CHP]) je 1,8 mg/kg v obliki 30minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne, 6 do 8 ciklov. Primarna profilaksa z G-CSF, glejte preglednico 1 in preglednico 2 v SmPC-ju glede priporočenega odmerjanja pri nevtropeniji. Sočasno dajanje brentuksimaba vedotina z rifampicinom, začenši s prvim odmerkom, je priporočena pri vseh odraslih bolnikih s predhodno nezdravljenim sALCL, ki prejemajo kombinirano zdravljenje. Ponovljen ali močnim induktorjem CYP3A4, ni spremenilo izpostavljenosti brentuksimaba vedotina v plazmi. Kljub omejenim podatkom o farmakokinetiki je videti, da je refraktarni sALCL. Priporočeni odmerek je 1,8 mg/kg v obliki 30minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Priporočeni začetni odmerek za ponovno sočasno jemanje rifampicina povzročilo zmanjšanje plazemskih koncentracij presnovkov MMAE, ki jih je bilo mogoče določiti. Sočasno dajanje midazola-uvedbo zdravljenja pri bolnikih, ki so se predhodno odzvali na zdravljenje z zdravilom ADCETRIS, je 1,8 mg/kg v obliki 30minutne intravenske infuzije ma, substrata CYP3A4, z brentuksimabom vedotinom ni spremenilo presnove midazolama, zato se ne pričakuje, da bi brentuksimab vedotin spremenil iz-vsake 3 tedne. CTCL Priporočeni odmerek je 1,8 mg/kg v obliki 30minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Bolniki s CTCL naj prejmejo do 16 ciklov. postavljenost zdravilom, ki jih presnavljajo encimi CYP3A4. Doksorubicin, vinblastin in dakarbazin (AVD) Serumske in plazemske farmakokinetične značil-Splošno Pri bolnikih s telesno maso, večjo od 100 kg, je treba pri izračunu odmerka uporabiti 100 kg. Pred aplikacijo vsakega odmerka zdravila je treba nosti konjugiranega zdravila s protitelesi (ADC - antibody drug conjugate) oz. MMAE po dajanju brentuksimaba vedotina v kombinaciji z AVD so bile preveriti celotno krvno sliko bolnika. Bolnike je treba nadzirati med infundiranjem in po njem. Prilagoditve odmerka: Nevtropenija Če se med zdravljenjem podobne kot pri samostojnem zdravljenju. Sočasno dajanje brentuksimaba vedotina ni vplivalo na plazemsko izpostavljenost AVD. Ciklofosfamid, dokso-razvije nevtropenija, jo je treba uravnati z odložitvijo odmerka. Glejte preglednico 1 in preglednico 2 v SmPC-ju za priporočeno odmerjanje pri samostojnem rubicin in prednizon (CHP) Serumske in plazemske farmakokinetične značilnosti ADC oz. MMAE po dajanju brentuksimab vedotina v kombinaciji s CHP so zdravljenju in kombiniranem zdravljenju. Periferna nevropatija Če se med zdravljenjem pojavi ali poslabša periferna senzorična ali motorična nevropatija, bile podobne kot pri samostojnem zdravljenju. Ni pričakovati, da bi sočasno dajanje brentuksimab vedotina vplivalo na izpostavljenost CHP. Bleomicin Iz-glejte preglednico 3 in preglednico 4 v SmPC-ju za ustrezna priporočila za odmerjanje pri samostojnem zdravljenju oz. kombiniranem zdravljenju. Okvara vedene ni bilo nobene uradne študije o medsebojnem delovanju zdravil z brentuksimabom vedotinom in bleomicinom (B). Pri študiji 1. faze za določanje ledvic in jeter Kombinirano zdravljenje Bolnike z okvaro ledvic je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov. Bolnike z okvaro jeter je treba odmerka in varnosti zdravila (SGN35009) so opazili nesprejemljive toksične učinke na pljuča (vključno z 2 smrtnima primeroma) pri 11 od 25 bolnikov (44%), skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov. Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z blago okvaro jeter, ki prejemajo zdravilo ADCETRIS v kombina-zdravljenih z brentuksimabom vedotinom v kombinaciji z ABVD. Pri brentuksimabu vedotinu v kombinaciji z AVD niso poročali o toksičnih učinkih na pljuča ciji z AVD, je 0,9 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna. Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z blago okvaro jeter, ki prejemajo ali smrtnih primerih. Zato je sočasno dajanje zdravila ADCETRIS in bleomicina kontraindicirano. Neželeni učinki: Varnostni profil zdravila ADCETRIS zdravilo ADCETRIS v kombinaciji s CHP, je 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Uporabi zdravila ADCETRIS v kombinaciji s temelji na razpoložljivih podatkih iz kliničnih preskušanj, programa uporabe zdravila pred pridobitvijo dovoljenja za promet pri bolnikih, ki so izčrpali vse kemoterapijo se je treba izogibati pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter. Samostojno zdravljenje Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih s hudo druge možnosti zdravljenja (NPP, “Named Patient Program” ) in spremljanja zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet. Pogostnost neželenih učinkov, na-okvaro ledvic je 1,2 mg/kg v obliki 30minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Bolnike z okvaro ledvic je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih vedenih v nadaljevanju in v preglednici 5, so določili na osnovi podatkov iz kliničnih študij. Samostojno zdravljenje V združenem naboru podatkov o zdravi-učinkov. Priporočeni začetni odmerek pri bolnikih z okvaro jeter je 1,2 mg/kg v obliki 30minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Bolnike z okvaro jeter lu ADCETRIS, uporabljenem kot monoterapija v študijah HL, sALCL in, so bili najpogostejši neželeni učinki (≥ 10%) okužbe, periferna senzorična nevropa-je treba skrbno nadzirati glede pojava neželenih učinkov. Starostniki Priporočeno odmerjanje za bolnike, stare 65 let in več, je enako kot za odrasle. Pedi-tija, navzea, utrujenost, driska, pireksija, okužba zgornjih dihal, nevtropenija, izpuščaj, kašelj, bruhanje, artralgija, periferna motorična nevropatija, atrična populacija Varnost in učinkovitost zdravila ADCETRIS pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v reakcije, povezane z infundiranjem, pruritus, zaprtost, dispneja, zmanjšanje telesne mase, mialgija in bolečine v trebuhu. Resni neželeni učinki zdravila so poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2 SmPC-ja, toda priporočil za odmerjanje ni mogoče podati. V predkliničnih študijah so opazili upadanje priželjca. Način uporabe se pojavili pri 12% bolnikov. Pogostost edinstvenih resnih neželenih učinkov zdravila je znašala ≤ 1%. Zdravljenje z zdravilom ADCETRIS je bilo zaradi Priporočeni odmerek zdravila ADCETRIS se infundira v 30 minutah. Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6 pojava neželenih dogodkov prekinjeno pri 24% bolnikov. Podatki o varnosti pri bolnikih, pri katerih je bilo ponovno uvedeno zdravljenje z zdravilom ADCETRIS, v SmPC-ju. Kontraindikacije: Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli navedeno pomožno snov. Kombinirana uporaba bleomicina in zdravi-so se ujemali s podatki, zabeleženimi v kombiniranih ključnih študijah 2. faze, razen glede periferne motorične nevropatije, ki je imela višjo incidenco (28% la Adcetris povzroča pljučno toksičnost. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Progresivna multifokalna levkoencefalopatija Pri bolnikih, ki se v primerjavi z 9% v ključnih študijah 2. faze) in je bila predvsem 2. stopnje. Pri teh bolnikih so bile v primerjavi z bolniki, opazovanimi v kombiniranih zdravijo z zdravilom ADCETRIS, se lahko ponovno aktivira John Cunningham virus (JCV), kar povzroči progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML) ključnih študijah 2. faze, pogostejše tudi artralgija, anemija 3. stopnje in bolečine v hrbtu. Varnostni podatki pri bolnikih s ponovitvijo ali z refraktarnim HL, in smrt. Pankreatitis Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom ADCETRIS, so poročali o pojavih akutnega pankreatitisa, vključno s smrtnimi izidi. Bolnike je brez opravljene presaditve avtolognih matičnih celic, ki so se zdravili s priporočenim odmerkom 1,8 mg/kg vsake tri tedne v študiji z enim krakom 4. faze treba skrbno nadzirati glede pojava nove ali poslabšanja že obstoječe bolečine v trebuhu, ki bi lahko kazala na pojav akutnega pankreatitisa. Toksičnost za (n = 60), študijah 1. faze z višanjem odmerkov in kliničnih farmakoloških študijah (n = 15 bolnikov) ter v NPP (n = 26 bolnikov), so skladni z varnostnim pljuča Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom ADCETRIS, so poročali o primerih toksičnih učinkov na pljuča, vključno s pnevmonitisom, intersticijsko pljuč- profilom ključnih kliničnih študij. Kombinirano zdravljenje Za podatke o varnosti kemoterapevtikov (doksorubicin, vinblastin in dakarbazin (AVD) ali ciklo-no boleznijo in sindromom akutne dihalne stiske (ARDS, » acute respiratory distress syndrome«), z nekaj smrtnimi izidi. Resne okužbe in oportunistične fosfamid, doksorubicin in prednizon (CHP)), ki se uporabljajo v kombinaciji z zdravilom ADCETRIS, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravila. Pri okužbe Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ADCETRIS, so poročali o resnih okužbah, kot so pljučnica, stafilokokna bakteriemija, sepsa/septični šok študijah zdravila ADCETRIS pri kombiniranem zdravljenju 662 bolnikov s predhodno nezdravljenim napredovanim HL in 223 bolnikov s predhodno nezdrav- (vključno s smrtnimi izidi) in herpes zoster, okužbi s citomegalovirusom (CMV) (reaktivaciji), ter o oportunističnih okužbah, kot so pljučnica, ki jo povzroča ljenim CD30pozitivnim perifernim T-celičnim limfomom (PTCL) so bili najpogostejši neželeni učinki (≥ 10%) naslednji: infekcije, nevtropenija, periferna Pneumocystis jiroveci, in oralna kandidoza. Bolnike je treba med zdravljenjem skrbno nadzirati glede pojava možnih resnih in oportunističnih okužb. Reak-senzorična nevropatija, navzea, zaprtost, bruhanje, diareja, utrujenost, pireksija, alopecija, anemija, zmanjšana telesna masa, stomatitis, febrilna nevtro-cije, povezane z infundiranjem Poročali so tako o takojšnjih in zakasnelih reakcijah, povezanih z infundiranjem (IRR, »infusion related reactions«), kot o penija, abdominalne bolečine, zmanjšan apetit, nespečnost, bolečine v kosteh, izpuščaji, kašelj, dispneja, artralgija, mialgija, bolečine v hrbtu, periferna anafilaktičnih reakcijah. Bolnike je treba med infundiranjem in po njem skrbno nadzirati. Če se pojavi farmakodična reakcija, je treba dajanje zdravila motorična nevropatija, okužba zgornjih dihal in omotica. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo ADCETRIS v okviru kombiniranega zdravljenja, so se resni ADCETRIS takoj in trajno ukiniti in dati ustrezna zdravila. Sindrom tumorske lize Pri zdravilu ADCETRIS so poročali o sindromu tumorske lize (TLS). Pri neželeni učinki pojavili v 34 % primerov. Resni neželeni učinki, ki so se pojavili ≥3% bolnikov, so vključevali febrilno nevtropenijo (15%), pireksijo (5%) in bolnikih s hitro proliferacijskimi tumorji in veliko tumorsko obremenitvijo obstaja tveganje za sindrom tumorske lize. Te bolnike je treba skrbno nadzirati in nevtropenijo (3%). Zaradi pojava neželenih dogodkov je bilo zdravljenje prekinjeno pri 10% bolnikov. Neželeni dogodki, ki so privedli do prekinitve zdravlje-zdraviti po najboljši medicinski praksi. Periferna nevropatija Zdravilo ADCETRIS lahko povzroči periferno nevropatijo, tako senzorično kot motorično. He-nja pri ≥ 2% bolnikov, so vključevali periferno senzorično nevropatijo in periferno nevropatijo. Posebna navodila za shranjevanje: Vialo shranjujte v matološka toksičnost Pri zdravljenju z zdravilom ADCETRIS se lahko pojavijo anemija 3. ali 4. stopnje, trombocitopenija in podaljšana (≥ 1 teden) nevtro-hladilniku (2 °C-8 °C), zaščiteno pred svetlobo. Po rekonstituciji/redčenju je raztopina dokazano kemično in fizikalno stabilna 24 ur pri temperaturi od penija 3. ali 4. stopnje. Pred vsakim odmerkom je treba preveriti celotno krvno sliko. Če se razvije nevtropenija 3. ali 4. stopnje, glejte poglavje 4.2 v 2 °C-8 °C. Datum priprave informacije: Januar 2022. Način izdajanja zdravila: H. Številka dovoljenja za promet z zdravilom: EU/1/12/794/001. SmPC-ju. Febrilna nevtropenija Pri zdravljenju z zdravilom ADCETRIS so poročali o febrilni nevtropeniji (zvišana telesna temperatura neznanega izvora brez Ime in naslov imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Vallensbaek Strand, Danska. Dodatne informa-klinično ali mikrobiološko dokumentirane okužbe z absolutnim številom nevtrofilcev < 1,0 x 109/l, telesno temperaturo ≥ 38,5 °C; ref. CTCAE v3). Pred cije so na voljo pri: Takeda Pharmaceuticals d.o.o., Bleiweisova cesta 30, Ljubljana, tel: 059 082 480. Za podroben profil posebnih opozoril in aplikacijo vsakega odmerka zdravila je treba preveriti celotno krvno sliko. Bolnike je treba skrbno nadzirati glede pojava zvišane telesne temperature in jo previdnostnih ukrepov, neželenih učinkov zdravila Adcetris in medsebojno delovanje z drugimi zdravili glejte celoten povzetek glavnih zdraviti po najboljši medicinski praksi, če se pojavi febrilna nevtropenija. Pri kombinirani terapiji z AVD ali CHP je bila višja starost dejavnik tveganja za značilnosti zdravila. http://www.ema.europa.eu O katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila morate poročati na Javno agencijo Republike febrilno nevtropenijo. Pri aplikaciji zdravila ADCETRIS v kombinaciji z AVD ali CHP je priporočljiva primarna profilaksa z GCSF, začenši s prvim odmerkom, Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljublja-in sicer pri vseh odraslih bolnikih ne glede na starost. Hudi kožni neželeni učinki Pri zdravljenju z zdravilom ADCETRIS so poročali o primerih hudih kožnih na, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si  O NKOLOGIJA Zdravilo Alunbrig se uporablja kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – non small cell lung cancer), pozitivnim na anaplastično limfomsko kinazo (ALK), ki še niso bili zdravljeni z inhibitorjem ALK. 1 SKRAJŠANI POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA ALUNBRIG Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli brigatinib je substrat CYP3A4/5. Sočasna uporaba večkratnih odmerkov itrakonazola, ki je močan zaviralec CYP3A, je povečala koncentracijo brigatiniba v krvi.Sočasni uporabi močnih zaviralcev domnevnem neželenem učinku zdravila. Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). CYP3A z zdravilom Alunbrig, vključno z nekaterimi protivirusnimi zdravili (npr. indinavirjem, nelfinavirjem, ritonavirjem, sakvinavirjem), makrolidnimi antibiotiki (npr. klaritromicinom, telitromicinom, Ime zdravila: ALUNBRIG 30 mg filmsko obložene tablete; ALUNBRIG 90 mg filmsko obložene tablete; ALUNBRIG 180 mg filmsko obložene tablete troleandomicinom), antimikotiki (npr. ketokonazolom, vorikonazolom), mibefradilom in nefazodonom, se je treba izogibati. Zmerni zaviralci CYP3A (npr. diltiazem in verapamil) lahko povečajo AUC Kakovostna in količinska sestava: ALUNBRIG 30 mg filmsko obložene tablete. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 30 mg brigatiniba. ALUNBRIG 90 mg filmsko obložene tablete. Ena filmsko brigatiniba za približno 40%. Pri kombinaciji z zmernimi zaviralci CYP3A prilagajanje odmerka ni potrebno. Grenivka ali sok grenivke lahko prav tako zviša koncentracije brigatiniba v plazmi in se ji obložena tableta vsebuje 30 mg brigatiniba. ALUNBRIG 180 mg filmsko obložene tablete. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 30 mg brigatiniba.Indikacije: Zdravilo Alunbrig se uporablja kot je treba izogibati. Zaviralci CYP2C8: brigatinib je substrat CYP2C8. Sočasna uporaba večkratnih odmerkov gemfibrozila, ki je močan zaviralec CYP2C8, je zmanjšala koncentracijo brigatiniba v krvi. monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC – non small cell lung cancer), pozitivnim na anaplastično limfomsko kinazo (ALK), ki še niso Pri sočasnem odmerjanju močnih zaviralcev CYP2C8 prilagajanje odmerka ni potrebno.Zaviralci P-gp in BCRP: Pri sočasni uporabi z zaviralci P gp in BCRP prilagajanje odmerka zdravila Alunbrig bili zdravljeni z inhibitorjem ALK. Zdravilo Alunbrig se uporablja kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z napredovalim NSCLC pozitivnim na ALK, ki so bili predhodno zdravljeni z ni potrebno. Učinkovine, ki lahko znižajo koncentracijo brigatiniba v plazmi: Induktorji CYP3:. sočasna uporaba večkratnih odmerkov rifampicina, je zmanjšala koncentracijo brigatiniba v krvi. Treba zdravilom krizotinib. Odmerjanje/način uporabe: Priporočeni začetni odmerek je 90 mg enkrat na dan prvih 7 dni, nato pa 180 mg enkrat na dan. Če se jemanje zdravila Alunbrig prekine za 14 dni se je izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A z zdravilom Alunbrig, vključno z rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, rifabutinom, fenobarbitalom in šentjanževko. Zmerni ali dlje iz drugega razloga kot so neželeni učinki, je treba zdravljenje nadaljevati z odmerkom 90 mg enkrat na dan za obdobje 7 dni, preden se odmerek poveča na predhodno toleriran odmerek. induktorji CYP3A lahko zmanjšajo AUC brigatiniba za približno 50%. Izogibati se je treba sočasni uporabi zmernih induktorjev CYP3A z zdravilom Alunbrig, vključno z, vendar ne omejeno na Če odmerek ni bil zaužit ali se je po zaužitju pojavilo bruhanje, se dodatnega odmerka ne sme zaužiti in je potrebno naslednji odmerek zaužiti ob predhodno načrtovanem času. Prilagoditve efavirenz, modafinil, bosentan, etravirin in nafcilin. Učinkovine, katerim lahko brigatinib spremeni koncentracijo v plazmi: Substrati CYP3A: brigatinib je induktor CYP3A4. Zmanjša lahko koncentracije odmerka: Huda okvara jeter: priporočljiv zmanjšan začetni odmerek 60 mg enkrat na dan v prvih 7 dneh, ter nato 120 mg enkrat na dan. Huda okvara ledvic: priporočljiv zmanjšan začetni odmerek v plazmi pri sočasno uporabljenih zdravilih, ki se v glavnem presnavljajo s CYP3A. Zato je treba pri sočasni uporabi zdravila Alunbrig s substrati CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom (npr. 60 mg enkrat na dan v prvih 7 dneh, ter nato 90 mg enkrat na dan. Starejši: odmerka ni treba prilagajati. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna alfentanilom, fentanilom, kinidinom, ciklosporinom, sirolimusom, takrolimusom) izogibati, ker se lahko zmanjša njihova učinkovitost. Zdravilo Alunbrig lahko inducira tudi druge encime in transporte opozorila in previdnostni ukrepi (pri uporabi brigatiniba): Neželeni učinki na pljuča Pri bolnikih lahko pride do hudih, življenjsko nevarnih in smrtnih neželenih učinkov na pljučih, vključno z (npr. CYP2C, P gp) preko enakih mehanizmov, ki so odgovorni za indukcijo CYP3A (npr. aktivacija pregnanskega X receptorja). Transportni substrati: Sočasna uporaba brigatiniba s substrati P gp značilnostmi, ki so enake kot pri IPB/pnevmonitisu. Večina neželenih učinkov na pljuča je bila opažena v prvih 7 dneh zdravljenja. Neželeni učinki na pljuča stopnje 1-2 so bili odpravljeni s prekinitvijo (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin), BCRP (npr. metotreksat, rosuvastatin, sulfasalazin), organskim kationskim prenašalcem 1 (OCT1), proteini za ekstruzijo več zdravil in toksinov 1 zdravljenja ali spremembo odmerka. Višja starost in kratek interval (manj kot 7 dni) med zadnjim odmerkom krizotiniba in prvim odmerkom zdravila Alunbrig sta bila neodvisno povezana s povečano (Mate1), in 2K (MATE2K) lahko poveča njihovo koncentracijo v plazmi. Bolnike je treba skrbno spremljati, ko je zdravilo Alunbrig sočasno uporabljeno s substrati teh transporterjev z ozkim stopnjo teh neželenih učinkov na pljuča. Nekateri bolniki so zaradi pnevmonitisa zboleli kasneje med zdravljenjem z zdravilom Alunbrig. Bolnike je zlasti v prvem tednu zdravljenja treba skrbno terapevtskim indeksom (npr. digoksin, dabigatran, metotreksat). Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi/Kontracepcija za moške in ženske Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, spremljati zaradi novih ali poslabšanih simptomov dihal (npr. dispneja, kašelj itd.). Bolnike, pri katerih so se pojavili znaki pnevmonitisa s poslabšanimi simptomi bolezni dihal, je treba nemudoma naj ne zanosijo in vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku uporabijo učinkovito nehormonsko kontracepcijo in moškim, naj med zdravljenjem ne zaplodijo otroka. Moškim s partnericami v rodni dobi pregledati. Če sumite na pnevmonitis, je treba odmerjanje zdravila Alunbrig začasno prekiniti, bolnika pa oceniti glede morebitnih drugih vzrokov simptomov (npr. pljučna embolija, napredovanje je treba svetovati, naj uporabijo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in vsaj 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila Alunbrig. Nosečnost: V primeru jemanja zdravila Alunbrig med tumorja, infekcijska pljučnica). Odmerek je treba ustrezno spremeniti. Hipertenzija: treba je redno nadzorovati krvni tlak. Bradikardija: Redno je treba spremljati srčni utrip in krvni tlak. Motnje vida: nosečnostjo, lahko to povzroči okvaro ploda. Če se zdravilo Alunbrig uporablja med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, je treba bolnico seznaniti s potencialno nevarnostjo Bolnikom je treba svetovati, naj poročajo o kakršnih koli simptomih motenj vida. Pri novih ali poslabšanju hudih motenj vida je treba upoštevati oftalmološko oceno in razmisliti o zmanjšanju za plod. Dojenje: Ni znano, ali se zdravilo Alunbrig izloča v materino mleko.Plodnost: Na voljo ni nobenih podatkov o vplivu zdravila Alunbrig na plodnost. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni odmerka. Zvišanje kreatin fosfokinaze (CPK): Bolnikom je treba svetovati, naj poročajo o kakršnih koli nepojasnjenih bolečinah v mišicah, občutljivosti ali šibkosti mišic. Zvišanje encimov trebušne učinki (≥25%), o katerih so poročali pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Alunbrig pri priporočenem režimu odmerjanja, so zvišana AST, hiperglikemija, hiperinsulinemija, anemija, zvišana CPK, slinavke: treba je redno nadzorovati koncentracijo amilaze in lipaze. Hepatotoksičnost: pojavilo se je zvišanja jetrnih encimov (aspartat-aminotransferaza, alanin-aminotransferaza) in bilirubin. Glede navzea, povečana lipaza, zmanjšano število limfocitov, povečana ALT, diareja, povečana amilaza, utrujenost, kašelj, glavobol, povečana alkalna fosfataza, hipofosfatemija, zvišana vrednost APTT, na resnost laboratorijsko odkritih nepravilnosti je treba zdravljenje začasno prekiniti in ustrezno spremeniti odmerek. Medsebojno delovanje zdravil: Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila izpuščaj, bruhanje, dispneja, hipertenzija, zmanjšano število belih krvnih celic, mialgija in periferna nevropatija. Najpogostejši resni neželeni učinki (≥2%), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih Alunbrig z močnimi zaviralci CYP3A. Če se sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Alunbrig zmanjšati s 180 mg na 90 mg ali z 90 mg na 60 mg. z zdravilom Alunbrig pri priporočenem režimu odmerjanja, razen pri učinkih, povezanih z napredovanjem neoplazme, so bili pnevmonitis, pljučnica in dispneja. Za podroben profil neželenih učinkov Po prekinitvi uporabe močnega zaviralca CYP3A je treba zdravljenje z zdravilom Alunbrig nadaljevati z odmerkom, ki ga je bolnik prenašal pred začetkom uporabe močnega zaviralca CYP3A. zdravila Alunbrig in medsebojno delovanje z drugimi zdravili glejte celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. O katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila morate poročati na Javno Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Alunbrig z močnimi in zmernimi induktorji CYP3A. Plodnost: Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem in vsaj 4 mesece po zadnjem agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 odmerku uporabljajo učinkovito nehormonsko kontracepcijo. Moškim s partnericami v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabijo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in vsaj 3 mesece po 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Posebna navodila za shranjevanje: Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. zadnjem odmerku zdravila Alunbrig. Laktoza Zdravilo Alunbrig vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/ Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Takeda Pharma A/S, Delta Park 45, 2665 Val ensbaek Strand, Danska. Datum priprave informacije: Marec 2022. Režim izdaje zdravila: Rp/Spec. galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Učinkovine, ki lahko zvišajo koncentracijo brigatiniba v plazmi: Zaviralci CYP3A Dodatne informacije so na voljo pri: Takeda Pharmaceuticals d.o.o., Bleiweisova cesta 30, Ljubljana, tel: 059 082 480. 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila ALUNBRIG, ht ps:/ www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alunbrig-epar-product-information_sl.pdf , Datum revizije besedila: 25. feb. 2022 Takeda Pharmaceuticals d.o.o. Bleiweisova cesta 30, 1000 Ljubljana SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST www.takeda.com C-APROM/SI/ALUN/0024 / Datum priprave: Marec 2022 Kombinacija dveh zaviralcev kontrolnih točk bolnikom omogoča najpomembnejše: čas SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA YERVOY 5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje (ipilimumab) Pred predpisovanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). SESTAVA ZDRAVILA: 1 ml koncentrata vsebuje 5 mg ipilimumaba. Zdravilo je na voljo v 10-ml viali (50 mg ipilimumaba) ali 40-ml viali (200 mg ipilimumaba). INDIKACIJE: v monoterapiji za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih in mladostnikih, starih ≥ 12 let; v kombinaciji z nivolumabom za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih; za prvo linijo zdravljenja odraslih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic (RCC) s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom; za prvo linijo zdravljenja odraslih z neoperabilnim malignim mezoteliomom plevre (MPM); za zdravljenje odraslih z rakom debelega črevesa in danke (CRC) s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H) po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina, za prvo linijo zdravljenja odraslih z neoperabilnim, napredovalim, ponovljenim ali metastatskim ploščatoceličnim karcinomom požiralnika z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %; v kombinaciji z nivolumabom in 2 cikloma kemoterapije na osnovi platine za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) pri odraslih s tumorji brez senzitizacijske mutacije EGFR ali translokacije ALK. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik specialist z izkušnjami pri zdravljenju raka. Če je potrebno, mora izbira bolnika za zdravljenje z zdravilom Yervoy temeljiti na ekspresiji PD-L1 tumorja, kar je treba potrditi z validiranim testom. Odmerjanje: Yervoy v monoterapiji: Melanom: indukcijsko zdravljenje: 3 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne (4 odmerki) (bolniki morajo glede na prenašanje zdravila prejeti vse 4 odmerke, ne glede na pojav novih lezij ali razrast obstoječih; vrednotenje odziva tumorja je treba izvesti šele po zaključenem indukcijskem zdravljenju). Yervoy + nivolumab: Melanom: Faza kombiniranega zdravljenja (vsake 3 tedne, 4 odmerki): 3 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji z 1 mg/kg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije. Faza zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije) ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije). RCC in CRC s dMMR ali z MSI-H: Faza kombiniranega zdravljenja (vsake 3 tedne, 4 odmerki): 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s 3 mg/kg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije. Faza zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije) ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije (le pri RCC) (prvi odmerek nivolumaba 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije). MPM: 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov v kombinaciji s 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne. Pri bolnikih brez napredovanja bolezni zdravljenje traja do 24 mesecev. Ploščatocelični karcinom požiralnika: 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov v kombinaciji s 3 mg/kg nivolumaba/2 tedna ali 360 mg nivolumaba/3 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije. Zdravljenje je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Yervoy + nivolumab + kemoterapija: NSCLC: 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/ 6 tednov v kombinaciji s 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne in kemoterapijo na osnovi platine/3 tedne. Po dokončanju 2 ciklov kemoterapije se zdravljenje nadaljuje z 1 mg/kg ipilimumaba i.v./6 tednov v kombinaciji s 360 mg nivolumaba/3 tedne. Zdravljenje je priporočljivo, dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Trajanje zdravljenja: Dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik zdravljenje prenaša (in najdaljši čas zdravljenja, če je le-ta pri indikaciji posebej naveden). Poročali so o atipičnih odzivih (npr. prehodno povečanje velikosti tumorja ali pojav manjših novih sprememb na začetku zdravljenja v prvih nekaj mesecih, nato pa je sledilo zmanjšanje tumorja). Pri klinično stabilnih bolnikih z znaki napredovanja bolezni na začetku zdravljenja, je zdravljenje z zdravilom Yervoy v kombinaciji z nivolumabom priporočljivo nadaljevati, dokler se napredovanje bolezni ne potrdi. Pred uvedbo zdravljenja in pred aplikacijo vsakega nadaljnjega odmerka zdravila Yervoy je treba ovrednotiti teste delovanja jeter in ščitnice. Med zdravljenjem z zdravilom Yervoy je treba ovrednotiti kateri koli znak ali simptom imunsko pogojenih neželenih učinkov, vključno z drisko in kolitisom. Trajna ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerkov: V primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda treba zadržati odmerek ali Yervoy trajno ukiniti in uvesti zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov. Pri posameznih bolnikih bo morda potrebno še dodatno imunosupresivno zdravljenje. Povečanje ali zmanjšanje odmerka ni priporočljivo. Na osnovi varnosti in prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti. Glede Smernic za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka in Smernic za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov glejte celoten SmPC. Pri uporabi zdravila Yervoy v kombinaciji z nivolumabom je treba v primeru zadržanja aplikacije enega zdravila, zadržati tudi aplikacijo drugega zdravila. Če se po prekinitvi zdravljenje nadaljuje, je treba zdravljenje nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku. Pediatrična populacija: Zdravila Yervoy v monoterapiji se pri otrocih < 12 let ne sme uporabljati. Varnost in učinkovitost zdravila Yervoy v kombinaciji z nivolumabom pri otrocih < 18 let nista bili dokazani. Priporočil glede odmerjanja ni mogoče podati. Starejši: O razlikah v varnosti in učinkovitosti med bolniki ≥ 65 let in bolniki < 65 let niso poročali. Pri bolnikih ≥ 75 let z RCC, zdravljenih v prvi liniji, je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ni mogoče navesti. Pri tej skupini bolnikov odmerka ni treba posebej prilagajati. Okvara ledvic ali jeter: Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ali z blago okvaro jeter odmerka ni treba posebej prilagajati. Pri bolnikih, ki imajo pred začetkom zdravljenja vrednosti aminotransferaze ≥ 5 x ZNV ali bilirubina > 3 x ZNV, je treba Yervoy uporabljati previdno. Način uporabe: Le za i.v. uporabo. Zdravilo je treba aplicirati v obliki 30-min. i.v. infuzije. Yervoy se lahko daje i.v. brez predhodnega redčenja ali pa se ga predhodno razredči z 0,9-% raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5-% raztopino glukoze za injiciranje do koncentracije med 1 in 4 mg/ml. Zdravila Yervoy se ne sme dajati v obliki hitre i.v. ali bolus injekcije. Pri uporabi zdravila v kombinaciji z nivolumabom ali v kombinaciji z nivolumabom in kemoterapijo je treba najprej aplicirati nivolumab, sledi aplikacija zdravila Yervoy, nato pa še kemoterapija na isti dan (če je primerno). Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Jasno je treba zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Vrednotenje statusa PD-L1: Pomembno je, da se uporabi dobro validirano in robustno metodologijo. Ipilimumab + nivolumab: Pred začetkom zdravljenja preberite tudi SmPC drugih zdravil, ki se jih uporablja v kombinaciji. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je izboljšala ali izzvenela z ustreznim zdravljenjem, vključno z uvedbo kortikosteroidov, in prilagoditvami zdravljenja. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Pri kombiniranem zdravljenju so poročali o neželenih učinkih za srce in pljuča, vključno s pljučno embolijo. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati glede pojava neželenih učinkov za srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo, pred uvedbo zdravljenja in periodično med zdravljenjem. V primeru pojava življenje ogrožajočih ali ponovitve hudih neželenih učinkov za srce in pljuča je treba zdravljenje v kombinaciji ukiniti. Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki ipilimumaba v kombinaciji z nivolumabom lahko pojavijo kadarkoli med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja. Imunsko pogojeni neželeni učinki: Ipilimumab je povezan z vnetnimi neželenimi učinki, ki so posledica povečane ali prekomerne imunske aktivnosti (imunsko pogojeni neželeni učinki). Imunsko pogojeni neželeni učinki, ki so lahko resni ali življenjsko nevarni, lahko prizadenejo prebavila, jetra, kožo, živčevje, endokrine žleze ali druge organske sisteme. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je pojavila med indukcijskim obdobjem zdravljenja, vendar pa so o pojavu poročali tudi več mesecev po uporabi zadnjega odmerka ipilimumaba. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba drisko, pogostejše odvajanje blata, krvavo blato, zvišane vrednosti testov delovanja jeter, kožni izpuščaj in endokrinopatije obravnavati kot vnetne in povezane z uporabo ipilimumaba. Zgodnje odkritje in ustrezno ukrepanje sta nujna za zmanjšanje pojavnosti življenjsko nevarnih zapletov. V primeru hudih imunsko pogojenih neželenih učinkov bo morda potrebno zdravljenje z visokimi odmerki sistemskih kortikosteroidov z ali brez sočasnega dodatnega zdravljenja z imunosupresivi. Glede za ipilimumab specifičnih smernic za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov za zdravljenje v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom glejte celoten SmPC. V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z ipilimumabom ali z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Če se za zdravljenje neželenega učinka, ki se pojavi kot posledica kombiniranega zdravljenja, uporabi imunosupresivno zdravljenje s kortikosteroidi, je treba po izboljšanju uvesti vsaj 1-mesečno postopno zmanjševanje odmerka. Pri hitrem zmanjševanju odmerka se neželeni učinek lahko poslabša ali ponovi. Če se stanje kljub uporabi kortikosteroida poslabša ali ne izboljša, je treba dodatno uvesti še nekortikosteroidno imunosupresivno zdravljenje. Dokler bolnik prejema imunosupresivne odmerke kortikosteroidov ali drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti, se zdravljenje ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom ne sme nadaljevati. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, je treba profilaktično uporabljati antibiotike za preprečevanje oportunističnih okužb. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom trajno ukiniti. Imunsko pogojeni neželeni učinki v prebavilih: Ipilimumab v monoterapiji: Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov v prebavilih. Poročali so o smrtnih primerih zaradi perforacije v prebavilih. Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov v prebavilih, ki bi lahko kazali na pojav imunsko pogojenega kolitisa ali perforacije v prebavilih. Klinična slika lahko vključuje drisko, pogostejše odvajanje blata, bolečine v trebuhu ali hematohezijo s povišano telesno temperaturo ali brez. V kliničnih preskušanjih je bil imunsko pogojeni kolitis povezan z znaki vnetja sluznice z razjedami ali brez ter z infiltracijo z limfociti in nevtrofilci. Pri bolnikih z imunsko pogojenim kolitisom, odpornim na zdravljenje s kortikosteroidi, so se pojavili primeri okužbe/reaktivacije okužbe s citomegalovirusom. Ob pojavu driske ali kolitisa je treba izvesti analizo blata glede okužb, da se izključijo okužba ali drugi vzroki. Bolnike je treba ovrednotiti glede znakov perforacije v prebavilih ali peritonitisa. Imunsko pogojeni kolitis: Ipilimumab + nivolumab: Bolnike je treba nadzirati glede pojava driske in dodatnih simptomov kolitisa (npr. bolečina v trebuhu in sluz/kri v blatu). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni pnevmonitis: Ipilimumab + nivolumab: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov pljučnice (npr. radiografske spremembe, dispneja in hipoksija). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni neželeni učinki na jetra: Ipilimumab v monoterapiji: Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih hepatotoksičnih učinkov. Poročali so o odpovedi jeter, ki je bila usodna. Pred vsako aplikacijo ipilimumaba je treba ovrednotiti vrednosti jetrnih aminotransferaz in bilirubina. Biopsija jeter pri bolnikih z imunsko pogojeno hepatotoksičnostjo je pokazala znake akutnega vnetja (nevtrofilce, limfocite in makrofage). Ipilimumab + nivolumab: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa (npr. zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo: Pri bolnikih z resnimi ali s smrtno nevarnimi kožnimi neželenimi učinki pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe ipilimumaba v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom previdno pretehtati. Ipilimumab v monoterapiji: Uporaba ipilimumaba je bila povezana s pojavom resnih neželenih učinkov na kožo, ki bi lahko bili imunsko pogojeni. Poročali so o redkih primerih TEN (vključno s SJS), v nekaterih primerih s smrtnimi izidom. Poročali so tudi o redkih primerih reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS). DRESS lahko dolgo ostane prikrit in se pojavi šele dva do osem tednov po izpostavljenosti zdravilu. Z ipilimumabom povzročeni izpuščaj in srbenje sta bila v glavnem blaga ali zmerna in sta se odzvala na simptomatsko zdravljenje. Ipilimumab + nivolumab: Poročali so o hudem izpuščaju in o redkih primerih SJS in TEN, nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. Imunsko pogojeni neželeni učinki na živčevje: Ipilimumab v monoterapiji: Uporaba ipilimumaba je povezana s pojavom resnih imunsko pogojenih neželenih učinkov na živčevje. Poročali so o pojavu Guillain-Barréjevega sindroma, ki je bil usoden, ter o pojavu simptomov, podobnih miasteniji gravis. Pri bolnikih je lahko prisotna mišična oslabelost, pojavi pa se lahko tudi senzorična nevropatija. Nepojasnjeno motorično nevropatijo, mišično oslabelost ali senzorično nevropatijo, ki trajajo več kot 4 dni, je treba ovrednotiti in izključiti nevnetne vzroke, kot so napredovanje bolezni, okužbe, metabolni sindrom in sočasno uporabljena zdravila. Znake napredovale motorične nevropatije je treba obravnavati kot imunsko pogojene in ustrezno zdraviti. Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic: Ipilimumab + nivolumab: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa ali okvare delovanja ledvic. Izključiti je treba vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojena endokrinopatija: Ipilimumab v monoterapiji: Ipilimumab lahko povzroči vnetje organov endokrinega sistema, ki se kažejo kot hipofizitis, hipopituitarizem, insuficienca nadledvične žleze, hipotiroidizem, sladkorna bolezen tipa 1 in diabetična ketoacidoza. Bolniki imajo lahko nespecifične simptome, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Najpogostejša klinična slika vključuje glavobol in utrujenost. Simptomi lahko vključujejo tudi motnje v vidnem polju, vedenjske spremembe, motnje elektrolitov in hipotenzijo. Pri bolniku je kot vzrok simptomov treba izključiti adrenalno krizo. Bolnika je treba ovrednotiti glede prisotnosti sepse ali okužb. Če so prisotni znaki insuficience nadledvične žleze, vendar pa bolnik ni v adrenalni krizi, je treba razmisliti o nadaljnjih preiskavah, vključno z laboratorijskimi in slikovnimi. Ipilimumab + nivolumab: Poročali so o hudih endokrinopatijah, vključno s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom, insuficienco nadledvičnih žlez (vključno s sekundarno adrenokortikalno insuficienco), vnetjem hipofize (vključno s hipopituitarizmom), diabetesom in diabetično ketoacidozo. Bolnike je treba nadzirati glede pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij, hiperglikemije in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikih se lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno odvajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba znake in simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene. Infuzijska reakcija: Ipilimumab v monoterapiji ali v kombinaciji z nivolumabom: V primeru pojava hude ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije je treba infundiranje prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki: Ipilimumab v monoterapiji: Poročali so o naslednjih, domnevno imunsko pogojenih neželenih učinkih: uveitisu, eozinofiliji, zvišanju vrednosti lipaze in glomerulonefritisu, ter o iritisu, hemolitični anemiji, zvišanju vrednosti amilaze, odpovedi več organov in pljučnici; o primerih Vogt-Koyanagi-Haradovega sindroma, seroznega odstopa mrežnice in neinfektivnega cistitisa. Pri bolnikih, ki so imeli z ipilimumabom povezana očesna vnetja, so poročali o prehodni izgubi vida. Zdravljenje z ipilimumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja z ipilimumabom in tveganje za morebitno zavrnitev organa. Ipilimumab v monoterapiji ali v kombinaciji z zaviralcem PD1 ali PD-L1: Opazili so hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH). Pri zdravljenju je potrebna previdnost. Ipilimumab + nivolumabom: O naslednjih imunsko pogojenih neželenih učinkih so poročali pri manj kot 1 % bolnikov: pankreatitis, uveitis, demielinizacija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), Guillain-Barréjev sindrom, miastenija gravis, miastenijski sindrom, aseptični meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis in rabdomioliza. Po prihodu zdravila na trg so poročali o primerih Vogt-Koyanagi-Haradovega sindroma, seroznega odstopa mrežnice in neinfektivnega cistitisa. Pri bolnikih, ki so imeli z ipilimumabom povezana očesna vnetja, so poročali o prehodni izgubi vida. V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Poročali so o primerih toksičnosti za mišice (miozitis, miokarditis in rabdomioliza), nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. Bolnike s srčnimi ali srčno pljučnimi simptomi je treba ovrednotiti glede možnega miokarditisa. Za priporočila glede simptomatskega zdravljenja zgoraj navedenih neželenih učinkov in nadaljevanju zdravljenja z ipilimumabom v primeru njihovega pojava glejte celoten SmPC. Za bolezen specifični previdnostni ukrepi: Glejte celoten SmPC glede stanja bolnikov pri posamezni indikaciji, ki so jih iz kliničnih preskušanj izključili ali pri katerih so potrebni za bolezen specifični previdnostni ukrepi. Pri teh skupinah bolnikov je potrebna posebna previdnost. Bolniki z avtoimunsko boleznijo: Ipilimumab lahko povzroči poslabšanje osnovne bolezni ali poveča tveganje za zavrnitev presadka. Pri bolnikih s hudimi aktivnimi avtoimunskimi boleznimi, kjer bi nadaljnja imunska aktivacija lahko ogrozila življenje bolnika, se je uporabi ipilimumaba treba izogibati. Pri drugih bolnikih s predhodno avtoimunsko boleznijo pa je ipilimumab treba uporabljati previdno, po skrbni presoji možnih tveganj in koristi pri vsakem bolniku posebej. Yervoy vsebuje natrij. Sočasna uporaba z vemurafenibom ni priporočljiva. Pri uporabi ipilimumaba po predhodni uporabi vemurafeniba je potrebna previdnost. Nosečnost in dojenje: Zdravila Yervoy ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom Yervoy, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju strojev, dokler se z gotovostjo ne izkaže, da ipilimumab pri njih nima škodljivih vplivov na tovrstne aktivnosti. INTERAKCIJE: Ipilimumab je humano monoklonsko protitelo, ki se ne presnavlja z encimi citokroma P450 (CYP) ali drugimi presnovnimi encimi. Uporabi sistemskih kortikosteroidov v izhodišču, pred začetkom zdravljenja z ipilimumabom, se je treba izogibati. Sistemske kortikosteroide in druga imunosupresivna zdravila pa se lahko uporablja po začetku zdravljenja z ipilimumabom za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Pri uporabi antikoagulantov se poveča tveganje za pojav gastrointestinalne krvavitve. Bolnike, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z antikoagulanti, je treba skrbno nadzirati. NEŽELENI UČINKI: Za celotne informacije o neželenih učinkih, prosimo, glejte celoten SmPC. V nadaljevanju so navedeni Povzetki varnostnega profila (najpogostejši (≥ 10 %) neželeni učinki). Ipilimumab: Uporaba ipilimumaba je bila najpogosteje povezana s pojavom neželenih učinkov zaradi povečane ali prekomerne imunske aktivnosti. Večina teh neželenih učinkov, vključno z resnimi neželenimi učinki, je minila po uvedbi ustreznega zdravljenja ali prekinitvi zdravljenja z ipilimumabom. Poročali o: driski, izpuščaju, srbenju, utrujenosti, slabosti, bruhanju, zmanjšanju apetita in bolečinah v trebuhu. Večinoma so bili blagi do zmerni. Zaradi pojava neželenih učinkov je bilo zdravljenje z ipilimumabom prekinjeno pri 10 % bolnikov. Ipilimumab + nivolumab: Melanom: izpuščaj, utrujenost, driska, srbenje, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem, kolitis, bruhanje, artralgija, bolečina v trebuhu, glavobol in dispneja. RCC in dMMR ali MSI-H CRC: utrujenost, driska, mišično-skeletna bolečina, izpuščaj, srbenje, navzea, kašelj, zvišana telesna temperatura, bolečina v trebuhu, artralgija, zmanjšanje apetita, okužba zgornjih dihal, bruhanje, glavobol, dispneja, hipotiroidizem, zaprtje, edem (vključno s perifernim edemom), omotica, hipertiroidizem, suha koža in hipertenzija. OSCC in MPM: utrujenost, izpuščaj, driska, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, zaprtje, mišično-skeletna bolečina, srbenje, hipotiroidizem in pljučnica. Ipilimumab + nivolumab + kemoterapija: utrujenost, navzea, izpuščaj, driska, srbenje, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem in bruhanje. Pri mladostnikih ≥ 12 let niso poročali o novih neželenih učinkih zdravila. Pri bolnikih ≥ 75 let z MPM so opazili večji delež resnih neželenih učinkov in delež prekinitev zdravljenja kot v populaciji vseh bolnikov, ki so se zdravili z ipilimumabom v kombinaciji z nivolumabom. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM: Bristol Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska. NAČIN IN REŽIM IZDAJE: H. DATUM PRIPRAVE INFORMACIJ: maj 2022. OPDIVO 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje (nivolumab) Pred predpisovanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC). SESTAVA ZDRAVILA: En ml koncentrata vsebuje 10 mg nivolumaba. Zdravilo je na voljo v viali s 4 ml koncentrata (40 mg nivolumaba), 10 ml koncentrata (100 mg nivolumaba) ali 24 ml koncentrata (240 mg nivolumaba). INDIKACIJE: Pri odraslih: v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom za zdravljenje napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma; v monoterapiji za adjuvantno zdravljenje melanoma, ki se je razširil na bezgavke, ali z metastatsko boleznijo po popolni kirurški odstranitvi, za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) po predhodni kemoterapiji, napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC) po predhodnem zdravljenju, ponovljenega ali neodzivnega klasičnega Hodgkinovega limfoma (cHL) po avtologni presaditvi matičnih celic (ASCT) in zdravljenju z brentuksimabom vedotinom, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN) pri bolnikih, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju na osnovi platine, lokalno napredovalega, neoperabilnega ali metastatskega urotelijskega karcinoma po neuspešnem predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo platino, za adjuvantno zdravljenje mišično invazivnega urotelijskega karcinoma (MIUC) z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %, pri katerih obstaja veliko tveganje ponovitve po radikalni resekciji mišično invazivnega urotelijskega karcinoma, neoperabilnega, napredovalega, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma požiralnika (OSCC) po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina in platine, za adjuvantno zdravljenje raka požiralnika (OC) ali ezofagogastričnega stika (GEJC) z ostankom bolezni po predhodni neoadjuvantni kemoradioterapiji; v kombinaciji z ipilimumabom in 2 cikloma kemoterapije na osnovi platine za prvo linijo zdravljenja metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) pri bolnikih s tumorji brez senzitizacijske mutacije EGFR ali translokacije ALK; v kombinaciji z ipilimumabom za prvo linijo zdravljenja neoperabilnega malignega mezotelioma plevre (MPM), za prvo linijo zdravljenja napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC) s srednje ugodnim ali slabim prognostičnim obetom, za zdravljenje raka debelega črevesa in danke (CRC) s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR) ali z visoko stopnjo mikrosatelitne nestabilnosti (MSI-H) po predhodni kombinirani kemoterapiji na osnovi fluoropirimidina, za prvo linijo zdravljenja neoperabilnega, napredovalega, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma požiralnika z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %; v kombinaciji s kabozantinibom za prvo linijo zdravljenja napredovalega karcinoma ledvičnih celic (RCC); v kombinaciji s kombinirano kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine za prvo linijo zdravljenja neoperabilnega, napredovalega, ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega karcinoma požiralnika z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic ≥ 1 %, za prvo linijo zdravljenja HER-2 negativnega, napredovalega ali metastatskega adenokarcinoma želodca, ezofagogastričnega stika (GEJ) ali požiralnika, pri katerih imajo tumorji ekspresijo PD-L1 s kombinirano pozitivno oceno (CPS) ≥ 5. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka. Če je potrebno, mora izbira bolnika za zdravljenje z zdravilom Opdivo temeljiti na ekspresiji PD-L1 tumorja, kar je treba potrditi z validiranim testom. Odmerjanje: Opdivo v monoterapiji: Melanom, RCC in MIUC (adjuvantno zdravljenje): 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije. OC ali GEJC (adjuvantno zdravljenje): 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije ali 480 mg/4 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije prvih 16 tednov in nato 480 mg/4 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije. NSCLC, cHL, SCCHN, uroteljiski karcinom, OSCC: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije. Prosimo, glejte celotni SmPC za informacije glede menjave sheme zdravljenja. Opdivo + ipilimumab: Melanom: Faza kombiniranega zdravljenja (vsake 3 tedne, 4 odmerki): 1 mg/kg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s 3 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije. Faza zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije) ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije). MPM: 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov. Pri bolnikih brez napredovanja bolezni zdravljenje traja do 24 mesecev. RCC in CRC s dMMR ali z MSI-H: Faza kombiniranega zdravljenja (vsake 3 tedne, 4 odmerki): 3 mg/kg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije. Faza zdravljenja z nivolumabom v monoterapiji: 240 mg/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije (prvi odmerek nivolumaba 3 tedne po zadnjem odmerku kombinacije) ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije (le pri RCC) (prvi odmerek nivolumaba 6 tednov po zadnjem odmerku kombinacije). Ploščatocelični karcinom požiralnika: 3 mg/kg nivolumaba/2 tedna ali 360 mg nivolumaba/3 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov. Zdravljenje je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Opdivo + kabozantinib: RCC: 240 mg nivolumaba/2 tedna v obliki 30-min. i.v. infuzije ali 480 mg/4 tedne v obliki 60-min. i.v. infuzije, v kombinaciji s 40 mg kabozantiniba peroralno 1x/dan. Opdivo + ipilimumab + kemoterapija: NSCLC: 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/3 tedne v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije/6 tednov in kemoterapijo na osnovi platine/3 tedne. Po dokončanju 2 ciklov kemoterapije se zdravljenje nadaljuje s 360 mg nivolumaba i.v./3 tedne, v kombinaciji z 1 mg/kg ipilimumaba/6 tednov. Zdravljenje je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Opdivo + kemoterapija: Ploščatocelični karcinom požiralnika: 240 mg nivolumaba/2 tedna ali 480 mg/4 tedne v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine. Zdravljenje z nivolumabom je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Adenokarcinom želodca, GEJ ali požiralnika: 360 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine/3 tedne ali 240 mg nivolumaba v obliki 30-min. i.v. infuzije v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina in platine/2 tedna. Zdravljenje z nivolumabom je priporočljivo dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Trajanje zdravljenja: Dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik zdravljenje prenaša (in najdaljši čas zdravljenja, če je le-ta pri indikaciji posebej naveden). Pri adjuvantnem zdravljenju sme zdravljenje z zdravilom Opdivo trajati največ 12 mesecev. Pri zdravljenju z zdravilom Opdivo v kombinaciji s kabozantinibom mora zdravljenje z zdravilom Opdivo trajati dokler bolezen ne napreduje, se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki ali do 24 mesecev pri bolnikih brez napredovanja bolezni. Zdravljenje s kabozantinibom se mora nadaljevati dokler bolezen ne napreduje ali se ne pojavijo nesprejemljivi toksični učinki. Poročali so o atipičnih odzivih. Pri klinično stabilnih bolnikih z znaki napredovanja bolezni na začetku zdravljenja, je zdravljenje z nivolumabom/nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom priporočljivo nadaljevati, dokler se napredovanje bolezni ne potrdi. Povečanje/zmanjšanje odmerka zdravila Opdivo pri zdravljenju v monoterapiji ali kombinaciji z drugimi zdravili ni priporočljivo. Na osnovi varnosti ali prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti. Glede smernic za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerka in zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov glejte celoten SmPC. Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z drugimi zdravili za odmerjanje drugih zdravil glejte ustrezen SmPC. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Opdivo, morajo prejeti opozorilno kartico za bolnika; seznaniti jih je treba s tveganji, povezanimi z zdravljenjem. Pri uporabi zdravila Opdivo v kombinaciji z ipilimumabom je treba v primeru zadržanja aplikacije enega zdravila zadržati tudi aplikacijo drugega zdravila. Če se po prekinitvi zdravljenje nadaljuje, je treba kombinirano zdravljenje/zdravljenje z zdravilom Opdivo v monoterapiji nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku. Kadar se Opdivo uporablja v kombinaciji s kemoterapijo, za odmerjanje drugih zdravil glejte ustrezen SmPC. Če se zdravljenje s katerim koli zdravilom zadrži, se zdravljenje z drugimi zdravili lahko nadaljuje. Če se po prekinitvi zdravljenja, zdravljenje nadaljuje, je treba zdravljenje nadaljevati na osnovi ocene pri posameznem bolniku. Opdivo v kombinaciji s kabozantinibom pri zdravljenju RCC: Če se Opdivo uporablja v kombinaciji s kabozantinibom, se prilagoditve zdravljenja nanašajo tudi na Opdivo. Za ukrepe v primeru zvišanja vrednosti jetrnih encimov glejte celoten SmPC. Varnost in učinkovitost zdravila Opdivo pri mlajših od 18 let nista bili dokazani. Pri bolnikih ≥ 65 let, bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic in bolnikih z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter je treba Opdivo uporabljati previdno. Način uporabe: Le za i.v. uporabo. Zdravilo je treba aplicirati v obliki 30-min. ali 60-min. i.v. infuzije, preko sterilnega, nepirogenega linijskega filtra, ki minimalno veže proteine, z velikostjo por 0,2−1,2 μm. Zdravilo Opdivo se ne sme aplicirati v obliki hitre i.v. ali bolus injekcije. Celotni odmerek zdravila Opdivo se lahko infundira neposredno v obliki raztopine s koncentracijo 10 mg/ml ali pa se ga predhodno razredči z 0,9-% raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 5-% raztopino glukoze za injiciranje. Pri uporabi zdravila v kombinaciji z ipilimumabom in/ali kemoterapijo je treba najprej aplicirati Opdivo, sledi aplikacija ipilimumaba (če je predvidena), nato pa še kemoterapija na isti dan. Pri infundiranju vsakega zdravila je treba uporabiti drugo infuzijsko vrečko in filter. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Jasno je treba zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Vrednotenje statusa PD-L1: Pomembno, da se uporabi dobro validirano in robustno metodologijo. Imunsko pogojeni neželeni učinki: Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom je bila pojavnost imunsko pogojenih neželenih učinkov večja kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Pri uporabi zdravila Opdivo v kombinaciji s kabozantinibom je bila pogostnost imunsko pogojenih neželenih učinkov podobna kot pri uporabi nivolumaba v monoterapiji. Smernice za ukrepanje v primeru pojava imunsko pogojenih neželenih učinkov veljajo tudi pri uporabi zdravila Opdivo v kombinaciji, razen kadar je posebej navedeno drugače. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov se je izboljšala ali izzvenela z ustreznim zdravljenjem, vključno z uvedbo kortikosteroidov, in prilagoditvami zdravljenja. Možen je tudi sočasen pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki prizadenejo več kot le en organski sistem. Pri kombiniranem zdravljenju so poročali tudi o neželenih učinkih za srce in pljuča, vključno s pljučno embolijo. Bolnike je treba kontinuirano nadzirati glede pojava neželenih učinkov za srce in pljuča, pa tudi glede kliničnih znakov, simptomov in laboratorijskih nepravilnosti, ki kažejo na motnje elektrolitov in dehidracijo, pred uvedbo zdravljenja in periodično med zdravljenjem. Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki nivolumaba ali nivolumaba v kombinaciji z ipilimumabom lahko pojavijo v katerem koli času med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja. Če se kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi, ali pojavi kateri koli resni imunsko pogojeni neželeni učinek, ki ogrozi življenje, je treba zdravljenje z nivolumabom ali nivolumabom v kombinaciji z ipilimumabom trajno ukiniti. Za priporočila glede simptomatskega zdravljenja zgoraj navedenih neželenih učinkov in nadaljevanju/ukinitvi zdravljenja z nivolumabom v primeru njihovega pojava glejte celoten SmPC. Imunsko pogojeni pnevmonitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov pljučnice (npr. radiografske spremembe, dispneja in hipoksija). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni kolitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava driske in dodatnih simptomov kolitisa (npr. bolečina v trebuhu in sluz/kri v blatu). Pri bolnikih z imunsko pogojenim kolitisom, neodzivnim na kortikosteroide, so poročali o okužbi/reaktivaciji okužbe s citomegalovirusom. Izključiti je treba okužbe in druge vzroke driske, zato je treba izvesti ustrezne laboratorijske teste in dodatne preiskave. Imunsko pogojeni hepatitis: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa (npr. zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina). Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic: Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa ali okvare delovanja ledvic. Izključiti je treba vzroke, povezane z boleznijo. Imunsko pogojene endokrinopatije: Poročali so o hudih endokrinopatijah, vključno s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom, insuficienco nadledvičnih žlez (vključno s sekundarno adrenokortikalno insuficienco), vnetjem hipofize (vključno s hipopituitarizmom), diabetesom in diabetično ketoacidozo. Bolnike je treba nadzirati glede pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij, hiperglikemije in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikih se lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno odvajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba znake in simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene. Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo: Poročali so o hudem izpuščaju, ki bi lahko bil imunsko pogojen. Poročali so o redkih primerih SJS in TEN, nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. Pri bolnikih z resnimi ali s smrtno nevarnimi kožnimi neželenimi učinki pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe nivolumaba previdno pretehtati. Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so se v kliničnih preskušanjih zdravili z nivolumabom v monoterapiji ali v kombinaciji z ipilimumabom v različnih odmerkih in zaradi različnih vrst tumorjev: pankreatitis, uveitis, demielinizacija, avtoimunska nevropatija (vključno s parezo obraznega in abducentnega živca), Guillain-Barréjev sindrom, miastenija gravis, miastenijski sindrom, aseptični meningitis, encefalitis, gastritis, sarkoidoza, duodenitis, miozitis, miokarditis in rabdomioliza. V obdobju trženja so poročali o primerih sindroma VogtKoyanagiHarada, hipoparatiroidizma in neinfektivnega cistitisa. V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Poročali o primerih toksičnosti za mišice (miozitis, miokarditis in rabdomioliza), nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom. Bolnike s srčnimi ali srčno-pljučnimi simptomi je treba ovrednotiti glede možnega miokarditisa. V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci PD1, poročali o zavrnitvi presadkov čvrstih organov. Zdravljenje z nivolumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Hemofagocitno limfohistiocitozo so opazili pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji in v kombinaciji z ipilimumabom. Potrebna je previdnost. Infuzijske reakcije: V primeru pojava hude ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije je treba infundiranje prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Za priporočila glede simptomatskega zdravljenja zgoraj navedenih neželenih učinkov in nadaljevanju zdravljenja z nivolumabom v primeru njihovega pojava glejte celoten SmPC. Za bolezen specifični previdnostni ukrepi: Glejte celoten SmPC glede stanja bolnikov pri posamezni indikaciji, ki so jih iz kliničnih preskušanj izključili ali pri katerih so potrebni za bolezen specifični previdnostni ukrepi. Pri teh skupinah bolnikov je potrebna posebna previdnost. Pri bolnikih na dieti z nadzorovanim vnosom natrija je treba upoštevati, da Opdivo vsebuje natrij. Nosečnost in dojenje: Uporaba nivolumaba ni priporočljiva pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. Učinkovito kontracepcijo je treba uporabljati še vsaj 5 mesecev po zadnjem odmerku nivolumaba. Ni znano ali se nivolumab izloča v materino mleko. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z nivolumabom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater. Bolnikom je treba svetovati previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev, dokler se z gotovostjo ne izkaže, da nivolumab pri njih nima škodljivih vplivov na tovrstne aktivnosti. INTERAKCIJE: Ni pričakovati, da bi zaviranje ali indukcija encimov CYP450 zaradi sočasne uporabe drugih zdravil vplivala na farmakokinetiko nivolumaba. Sistemska imunosupresija: Pred uvedbo zdravljenja z nivolumabom se je treba izogniti uporabi sistemskih kortikosteroidov in drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti zaradi njihovega možnega vpliva na farmakodinamično aktivnost. Po uvedbi zdravljenja z nivolumabom pa se sistemske kortikosteroide in druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti lahko uporablja za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. NEŽELENI UČINKI: Za celotne informacije o neželenih učinkih, prosimo, glejte celoten SmPC. V nadaljevanju so navedeni Povzetki varnostnega profila (najpogostejši (≥ 10 %) neželeni učinki). Nivolumab: utrujenost, mišično-skeletna bolečina, driska, kašelj, izpuščaj, navzea, srbenje, zmanjšanje apetita, zaprtje, dispneja, bolečina v trebuhu, okužba zgornjih dihal, artralgija, zvišana telesna temperatura, bruhanje, glavobol in edem. Nivolumab + ipilimumab pri zdravljenju RCC in dMMR ali MSI-H CRC: utrujenost, driska, mišično-skeletna bolečina, izpuščaj, srbenje, navzea, kašelj, zvišana telesna temperatura, bolečina v trebuhu, artralgija, zmanjšanje apetita, okužba zgornjih dihal, bruhanje, glavobol, dispneja, hipotiroidizem, zaprtje, edem (vključno s perifernim edemom), omotica, hipertiroidizem, suha koža in hipertenzija. Nivolumab + ipilimumab pri zdravljenju OSCC in MPM: utrujenost, izpuščaj, driska, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, zaprtje, mišično-skeletna bolečina, srbenje, hipotiroidizem in pljučnica. Nivolumab + ipilimumab pri zdravljenju melanoma: izpuščaj, utrujenost, driska, srbenje, navzea, zvišana telesna temperatura, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem, kolitis, bruhanje, artralgija, bolečina v trebuhu, glavobol in dispneja. Nivolumab + ipilimumab + kemoterapija: utrujenost, navzea, izpuščaj, driska, srbenje, zmanjšanje apetita, hipotiroidizem in bruhanje. Nivolumab + kemoterapija: navzea, periferna nevropatija, utrujenost, driska, zmanjšanje apetita, zaprtje, bruhanje, stomatitis, bolečina v trebuhu, zvišana telesna temperatura, izpuščaj, mišično-skeletna bolečina, kašelj, edem (vključno s perifernim edemom), hipoalbuminemija in glavobol. Nivolumab + kabozantinib: driska, utrujenost, sindrom palmarno plantarne eritrodisestezije, stomatitis, mišično skeletna bolečina, hipertenzija, izpuščaj, hipotiroidizem, zmanjšanje apetita, navzea, bolečina v trebuhu, paragevzija, okužba zgornjih dihal, kašelj, srbenje, artralgija, bruhanje, hripavost, glavobol, dispepsija, omotica, zaprtje, zvišana telesna temperatura, edem, mišični krči, dispneja, proteinurija in hipertiroidizem. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska. NAČIN IN REŽIM IZDAJE: H. DATUM PRIPRAVE INFORMACIJ: maj 2022. SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Plaza 254, Blanchardstown PM-SI-2022-5-2280 Za več informacij se obrnite na lokalnega zastopnika: Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Irska Datum odobritve: 5/2022 Swixx Biopharma d.o.o., Pot k sejmišču 35, 1231 Ljubljana - Črnuče 7356-ELR-2200087 T: +386 1 23 55 100, E: slovenia.info@swixxbiopharma.com Zdravilo Lonsurf je indicirano v monoterapiji za zdravljenje odraslih Zdravilo Lonsurf je indicirano v monoterapiji bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom (KRR), ki so bili predhodno za zdravljenje odraslih bolnikov z že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo metastatskim rakom želodca vključno z kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, adenokarcinomom gastro‑ezofagealnega zdravljenje z zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika prehoda, ki so bili predhodno že zdravljeni (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) in zaviralci receptorjev za z najmanj dvema sistemskima režimoma epidermalni rastni dejavnik (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor).1 zdravljenja za napredovalo bolezen.1 VEČ ČASA za več trenutkov, ki štejejo Podaljša celokupno preživetje v 3. liniji zdravljenja bolnikov z mCRC in mGC2,3 Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lonsurf, december 2020. 2. Mayer R et al. N Engl J Med. 2015;372:1909‑19. 3. Shitara K et al. trifluridin/tipiracil Lancet Oncol. 2018;19:1437‑1448. Družba Servier ima licenco družbe Taiho za zdravilo Lonsurf®. Pri globalnem razvoju zdravila sodelujeta obe družbi Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila: Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete in ga tržita na svojih določenih področjih. in Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmsko obložene tablete SESTAVA*: Lonsurf 15 mg/6,14 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15 mg trifluridina in 6,14 mg tipiracila (v obliki klorida). Lonsurf 20 mg/8,19 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg trifluridina in 8,19 mg tipiracila (v obliki klorida). TERAPEVTSKE INDIKACIJE*: Kolorektalni rak ‡ v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF ‡ Vascular Endothelial Growth Factor) in zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR ‡ Epidermal Growth Factor Receptor). Rak želodca ‡ v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom želodca vključno z adenokarcinomom gastro‑ezofagealnega prehoda, ki so bili predhodno že zdravljeni z najmanj dvema sistemskima režimoma zdravljenja za napredovalo bolezen. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE*: Priporočeni začetni odmerek zdravila Lonsurf pri odraslih je 35 mg/m2/odmerek peroralno dvakrat dnevno na 1. do 5. dan in 8. do 12. dan vsakega 28‑dnevnega cikla zdravljenja, najpozneje 1 uro po zaključku jutranjega in večernega obroka (20 mg/m2/odmerek dvakrat dnevno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro). Odmerek, izračunan glede na telesno površino, ne sme preseči 80 mg/odmerek. Možne prilagoditve odmerka glede na varnost in prenašanje zdravila: dovoljena so zmanjšanja odmerka na najmanjši odmerek 20 mg/m2 dvakrat dnevno (oz. 15 mg/m2 dvakrat dnevno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro). Potem ko je bil odmerek zmanjšan, povečanje ni dovoljeno. KONTRAINDIKACIJE*: Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI*: Supresija kostnega mozga: Pred uvedbo zdravljenja in po potrebi za spremljanje toksičnosti zdravila, najmanj pred vsakim ciklom zdravljenja, je treba pregledati celotno krvno sliko. Zdravljenja ne smete začeti, če je absolutno število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l, če je število trombocitov < 75 x 109/l ali če se je pri bolniku zaradi predhodnih zdravljenj pojavila klinično pomembna nehematološka toksičnost 3. ali 4. stopnje, ki še traja. Bolnike je treba skrbno spremljati zaradi morebitnih okužb, uvesti je treba ustrezne ukrepe, kot je klinično indicirano. Toksičnost za prebavila: Potrebna je uporaba antiemetikov, antidiaroikov ter drugih ukrepov, kot je klinično indicirano. Če je potrebno, prilagodite odmerke. Ledvična okvara: Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih s končno stopnjo ledvične okvare. Bolnike z ledvično okvaro je potrebno med zdravljenjem skrbno spremljati; bolnike z zmerno ali hudo ledvično okvaro je treba zaradi hematološke toksičnosti bolj pogosto spremljati. Jetrna okvara: Uporaba zdravila Lonsurf pri bolnikih z obstoječo zmerno ali hudo jetrno okvaro ni priporočljiva. Proteinurija: Pred začetkom zdravljenja in med njim je priporočljivo spremljanje proteinurije z urinskimi testnimi lističi. Pomožne snovi: Zdravilo vsebuje laktozo. INTERAKCIJE*: Previdnost: Zdravila, ki medsebojno delujejo z nukleozidnimi prenašalci CNT1, ENT1 in ENT2, zaviralci OCT2 ali MATE1, substrati humane timidin‑kinaze (npr. zidovudin), hormonski kontraceptivi. PLODNOST*. NOSEČNOST IN DOJENJE*: Ni priporočljivo. KONTRACEPCIJA*: Ženske in moški morajo uporabljati zelo učinkovite metode kontracepcije med zdravljenjem in do 6 mesecev po zaključku zdravljenja. VPLIV NA SPOSOBNOST VOŽNJE IN UPRAVLJANJA STROJEV*: Med zdravljenjem se lahko pojavijo utrujenost, omotica ali splošno slabo počutje. NEŽELENI UČINKI*: Zelo pogosti: nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, zmanjšan apetit, diareja, navzea, bruhanje, utrujenost. Pogosti: okužba spodnjih dihal, febrilna nevtropenija, limfopenija, hipoalbuminemija, disgevzija, periferna nevropatija, dispneja, bolečina v trebuhu, zaprtje, stomatitis, bolezni ustne votline, hiperbilirubinemija, sindrom palmarne plantarne eritrodisestezije, izpuščaj, alopecija, pruritus, suha koža, proteinurija, pireksija, edem, vnetje sluznice, splošno slabo počutje, zvišanje jetrnih encimov, zvišanje alkalne fosfataze v krvi, zmanjšanje telesne mase. Občasni: septični šok, infekcijski enteritis, pljučnica, okužba žolčevoda, gripa, okužba sečil, gingivitis, herpes zoster, tinea pedis, okužba s kandido, bakterijska okužba, okužba, nevtropenična sepsa, okužba zgornjih dihal, konjunktivitis, bolečina zaradi raka, pancitopenija, granulocitopenija, monocitopenija, eritropenija, levkocitoza, monocitoza, dehidracija, hiperglikemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, hipernatriemija, hiponatriemija, hipokalciemija, protin, anksioznost, nespečnost, nevrotoksičnost, disestezija, hiperestezija, hipoestezija, sinkopa, parestezija, pekoč občutek, letargija, omotica, glavobol, zmanjšana ostrina vida, zamegljen vid, diplopija, katarakta, suho oko, vrtoglavica, neugodje v ušesu, angina pektoris, aritmija, palpitacije, embolija, hipertenzija, hipotenzija, vročinski oblivi, pljučna embolija, plevralni izliv, izcedek iz nosu, disfonija, orofaringealna bolečina, epistaksa, kašelj, hemoragični enterokolitis, krvavitev v prebavilih, akutni pankreatitis, ascites, ileus, subileus, kolitis, gastritis, refluksni gastritis, ezofagitis, moteno praznjenje želodca, abdominalna distenzija, analno vnetje, razjede v ustih, dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolezen, proktalgija, bukalni polip, krvavitev dlesni, glositis, parodontalna bolezen, bolezen zob, siljenje na bruhanje, flatulenca, slab zadah, hepatotoksičnost, razširitev žolčnih vodov, luščenje kože, urtikarija, preobčutljivostne reakcije na svetlobo, eritem, akne, hiperhidroza, žulj, bolezni nohtov, otekanje sklepov, artralgija, bolečina v kosteh, mialgija, mišično‑skeletna bolečina, mišična oslabelost, mišični krči, bolečina v okončinah, ledvična odpoved, neinfektivni cistitis, motnje mikcije, hematurija, levkociturija, motnje menstruacije, poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja, bolečina, občutek spremembe telesne temperature, kseroza, nelagodje, zvišanje kreatinina v krvi, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, povečanje mednarodnega umerjenega razmerja (INR), podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ), zvišanje sečnine v krvi, zvišanje laktatne dehidrogenaze v krvi, znižanje celokupnih proteinov, zvišanje C‑reaktivnega proteina, zmanjšan hematokrit. Post-marketinške izkušnje: intersticijska bolezen pljuč. PREVELIKO ODMERJANJE*: Neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi s prevelikim odmerjanjem, so bili v skladu z uveljavljenim varnostnim profilom. Glavni pričakovani zaplet prevelikega odmerjanja je supresija kostnega mozga. FARMAKODINAMIČNE LASTNOSTI*: Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antimetaboliti, oznaka ATC: L01BC59. Zdravilo Lonsurf sestavljata antineoplastični timidinski nukleozidni analog, trifluridin, in zaviralec timidin‑fosforilaze (TPaze), tipiracilijev klorid. Po privzemu v rakave celice timidin‑kinaza fosforilira trifluridin. Ta se v celicah nato presnovi v substrat deoksiribonukleinske kisline (DNA), ki se vgradi neposredno v DNA ter tako preprečuje celično proliferacijo. TPaza hitro razgradi trifluridin in njegova presnova po peroralni uporabi je hitra zaradi učinka prvega prehoda, zato je v zdravilo vključen zaviralec TPaze, tipiracilijev klorid. PAKIRANJE*: 20 filmsko obloženih tablet. NAČIN PREDPISOVANJA IN IZDAJE ZDRAVILA: Rp/Spec. Imetnik dovoljenja za promet: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francija. Številka dovoljenja za promet z zdravilom: EU/1/16/1096/001 (Lonsurf 15 mg/6,14 mg), EU/1/16/1096/004 (Lonsurf 20 mg/8,19 mg). Datum zadnje revizije besedila: december 2020. *Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila in podrobnejše informacije so na voljo pri: Servier Pharma d.o.o., Podmilščakova ulica 24, 1000 Ljubljana, tel: 01 563 48 11, www.servier.si. LON AD1 C1 2022‑23. Samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije: oktober 2022. Strokovna knjižnica za onkologijo 8 čitalniških mest 5.300 knjig 6.000 e-revij vsak delovni dan od 8. do 15. ure www.onko-i.si/strokovna_knjiznica Document Outline 000_Naslovnica_DIO_2022 001_stran 2_DIO_2022 003_Program_DIO_2022 004_Sodelujoči_DIO_2022 005_Kazalo_DIO_2022 010_Grašič_Bolnikova ocena neželenih učinkov zdravljenja 011_Poročanje o neželenih učinkih med zdravljenjem s kemoterapijo 012_Škof_Neželeni učinki sistemskega zdravljenja 013_Jezeršek 014_Južnič_Hiperkalciemija 015_Boc_Unk_Kardiotoksičnost 016_Unk_Boc_Kardiotoksičnost 017_Unk_Boc_Kardiotoksičnost 018_Ribnikar_Pljučna toksičnost 019_ Šeruga 020_Matos_Vpliv toksičnosti zdravljenja na izračun ESMO_MCBS 021_Ovčariček_Anemija 022_Ovčariček_Febrilna nevtropenija 023_Ocvirk_Diareja 024_Ocvirk_Slabost in bruhanje 025_Ocvirk_Zaprtje 026_Škrbinc_Katja 027_Škrbinc_Dijana&Karla 028_Škrbinc_Bošnjak 030_Borštnar 034_Mesti_Kožna toksičnost 035_BožićMesti_Kožna toksičnost 036_Ebert_Utrudljivost 037_Reberšek_Utrudljivost 050_Sponzorji_DIO_2022