Tina Pavlin1, Eva Drmota2, Nina Kovačević3, Sebastjan Merlo4 Paraaortna in pelvična limfadenektomija pri začetnem epitelijskem raku jajčnikov Para-aortic and Pelvic Lymphadenectomy in Early-stage Epithelial Ovarian Cancer IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: epitelijski rak jajčnikov, paraaortna limfadenektomija, pelvična limfadenektomija, pooperativna kemoterapija, zamejitven poseg Epitelijski rak jajčnikov je najpogostejši ginekološko-onkološki vzrok smrti pri ženskah. Zaradi neznačilne simptomatike je v 75 % odkrit v napredovali stopnji bolezni. Slikovna diagnostika ne zagotavlja ustrezne zanesljivosti za oceno obsega bolezni. Kot varna dia- gnostična metoda se je izkazala diagnostična laparoskopija. Zdravljenje začetnega sta- dija raka jajčnikov je kirurško in zajema histerektomijo z obojestransko adneksektomijo, omentektomijo, biopsijo potrebušnice (peritoneja) ter pelvično in paraaortno limfade- nektomijo. Pelvična in paraaortna limfadenektomija sodita med zamejitvene posege z višjo stopnjo obolevnosti zaradi večjega deleža pooperativnih zapletov. Pri določenih histoloških tipih, stopnjah diferenciacije, prisotnosti ascitesa in obojestranskih adneksalnih tumor- jev obstaja večja verjetnost zasevkov v bezgavkah. Izvedba sistematične limfadenekto- mije glede na podatke iz literature zmanjša možnost ponovitve bolezni in izboljša preživetje. Dopolnilno sistemsko zdravljenje pri najugodnejšem zamejitvenem posegu ne pripomore k boljšemu preživetju, smiselno pa je pri bolnicah, ki imajo višjo stopnjo diferenciacije ali nimajo opravljene zamejitvene operacije bezgavk. V članku podrobneje preučimo smi- selnost pelvične in paraaortne limfadenektomije ter kirurške tehnike, dejavnike tveganja za zasevke v bezgavkah, operativne zaplete ob posegu in preživetje pri bolnicah z limfa- denektomijo pri začetnem raku jajčnikov. aBSTRaCT KEY WORDS: epithelial ovarian cancer, pelvic lymphadenectomy, paraaortic lymphadenectomy, post-operative chemotherapy, cytoreductive procedure Epithelial ovarian carcinoma is the main gynaecological-oncological cause of death for women. Due to unspecific symptoms, 75% of cases are discovered in the advanced stage 1 Tina Pavlin, dr. med., Sektor za internistično onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; tinapavlin.6@gmail.com 2 Eva Drmota, dr. med., Bolnišnica za ženske bolezni in porodništvo Postojna, Prečna ulica 4, 6230 Postojna 3 Doc. dr. Nina Kovačević, dr. med., Oddelek za ginekološko onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 4 Doc. dr. Sebastjan Merlo, dr. med., Oddelek za ginekološko onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 71Med Razgl. 2022; 61 (1): 71–9 • Pregledni članek mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 71 Diagnostika raka jajčnikov obsega gine- kološki pregled z vaginalnim UZ, določitev tumorskih biooznačevalcev rakavega anti- gena 125 (angl. cancer antigen 125, CA125), človeške nadmodkovne beljakovine 4 (angl. human epididymis protein 4, HE4), indeks ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), histopatološko diagnostiko tumorja, UZ trebuha, RTG prsnega koša in občasno CT (3, 5). Pri mlajših bolnicah je smiselno dodatno določanje α-fetoproteina (AFP), inhibina in β-horiogonadotropina (angl. β-human chorionic gonadotropin, β-HCG) za izključitev germinalnih in stro- malnih tumorjev (6). Kljub kombinirani diagnostiki z določanjem CA125, uporabo vaginalnega UZ in dvoročnim pregledom se le pri 30–45% bolezen odkrije v zgodnji stopnji (7). Začetni rak jajčnikov je omejen na rodila in malo medenico. Klasifikacija FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics), prikazana v tabeli 1, pri- števa v to skupino stadije I–IIA (8). Rak jajčnikov se širi predvsem limfo- geno. Pojavnost zasevkov v bezgavkah je pri zgodnjem epitelijskem raku jajčnikov 14,3%, pri tem je 7,1% zasevkov samo v paraaortnih bezgavkah, 2,9 % le v pelvičnih bezgavkah, 72 Tina Pavlin, Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Paraaortna in pelvična limfadenektomija… of the disease. Imaging techniques have not been proven reliable enough to assess the extent of the disease. On the other hand, diagnostic laparoscopy presents as a safe dia- gnostic method. The treatment of early-stage ovarian cancer is surgical and includes a hyste- rectomy with bilateral adnexectomy, an omentectomy, a biopsy of the peritoneum with a pelvic and paraaortic lymphadenectomy. Pelvic and paraaortic lymphadenectomy are cytoreductive procedures with higher morbidity due to a higher number of postopera- tive complications. Specific histological types, grade, presence of ascites and bilateral adnexal tumours have a higher probability of metastasis in the lymph nodes. Based on literature, systematic lymphadenectomy reduces the possibility of disease recurrence and improves overall survival. Additional systemic therapy with optimal cytoreductive ope- ration does not contribute to a better overall survival, nevertheless, it is a good treat- ment option for patients with a higher disease grade or patients who did not receive a cytoreductive operation of the lymph nodes. In the article, we review the usefulness of a pelvic and paraaortic lymphadenectomy and different surgical techniques, the risk factors for lymph node metastasis, operative complications, and the survival of patients receiving pelvic and paraaortic lymphadenectomy. UvOD Rak jajčnikov je peti najpogostejši rak in četrti najpogostejši vzrok smrti pri žen- skah (1). V Sloveniji je invazivni rak jaj- čnikov na osmem mestu po pogostosti med ženskami, leta 2017 je za rakom jaj- čnikov zbolelo 157 žensk (15,1/100.000 žensk), umrlo pa 136 (13,4/100 000 žensk). V zadnjih letih se incidenca raka jajčnikov zmanjšuje, narašča pa incidenca mejno malignih rakov jajčnikov (2, 3). Do 90 % rakov jajčnikov je epitelijskega izvora (1). Zaradi neznačilnega poteka bolezni so v 75 % odkriti v napredovalem stadiju, pri čemer je petletno preživetje le 39 %. Pri začetnem stadiju bolezni je petletno pre- živetje 92 %. Leta 2017 je bilo v Sloveniji odkritih 21 % (33/157) rakov jajčnikov v začetnem stadiju, 78,3 % (123/157) v raz- sejanem stadiju, v enem primeru pa stadij ni bil znan (2). Genetsko nagnjenost k raz- voju epitelijskega raka jajčnikov ima 15 % žensk. Pri tem sta bila gen dovzetnosti za raka dojk 1 (angl. breast cancer gene 1, BRCA1) in gen dovzetnosti za raka dojk 2 (angl. breast cancer gene 2, BRCA2) prepo- znana kot gena, ki vplivata na nastanek 65−75 % dednih rakov jajčnikov (4). mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 72 4,3 % pa v obeh regijah (5, 8). Vloga limfa- denektomije pri obravnavi raka jajčnikov je v oceni razširjenosti bolezni in določitvi sta- dija FIGO, na podlagi katerega sledi prila- goditev nadaljnjega zdravljenja (10). Zamejitvena operacija pri raku jajčnikov vključuje eksplorativno laparotomijo z izpir- kom peritonealne votline, obojestransko sal- pingo-ooforektomijo, histerektomijo, bio- psije peritoneja, omentektomijo ter pelvično in paraaortno limfadenektomijo (do ledvi- čnih ven) (5, 8). Do nedavnega je bila uve- 73Med Razgl. 2022; 61 (1): ljavljena kirurška tehnika laparotomija, številne retrospektivne raziskave in meta- analize pa so pokazale, da je laparoskopi- ja varna tehnika s podobnimi kirurškimi izidi (5). Pooperativno sledi dopolnilna kemo- terapija na osnovi platine in taksanov, ki je indicirana pri začetnih stadijih z visokim tveganjem. Le pri bolnicah z nizkim tvega- njem (stadij IA in IB, stopnja diferenciacije 1) z negativnim izvidom po opravljeni zame- jitveni operaciji se svetuje zgolj sledenje (5). Tabela 1. Stadiji glede na klasifikacijo FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics) pri epitelijskem raku jajčnikov, primarnem peritonealnem raku in raku jajcevodov (9). IC – intersticijsko vnetje mehurja (angl. interstitial cystitis). Stadij Opis I Omejena rast tumorja na jajčnika. IA Tumor, omejen na en jajčnik (ovojnica neprizadeta) ali jajcevod, tumorja ni na površini jajčnika ali jajcevoda, brez malignih celic v ascitesu ali peritonealnem izpirku. IB Tumor, omejen na oba jajčnika (ovojnica neprizadeta) ali jajcevoda, tumorja ni na površini jajčnika ali jajcevoda, brez malignih celic v ascitesu ali peritonealnem izpirku. IC Tumor, omejen na en ali oba jajčnika ali jajcevoda, ter: • kontaminacija ob kirurškem posegu (IC1), • predrtje ovojnice pred operacijo ali tumor na površini jajčnika ali jajcevoda (IC2) ali • maligne celice v ascitesu ali peritonealnem izpirku (IC3). II Omejena rast tumorja na enem ali obeh jajčnikih ali jajcevodih s širjenjem v medenico ali primarni peritonealni rak. IIA Širjenje in/ali zasevki v/na maternici in/ali jajcevodih in/ali jajčnikih. IIB Širjenje na ostala intraperitonealna tkiva medenice. III Tumor, omejen na en ali oba jajčnika ali jajcevoda, ali primarni peritonealni rak, s citološko ali histološko potrjenimi peritonealnimi zasevki zunaj medenice in/ali zasevki v retroperitonealnih bezgavkah. IIIA Samo pozitivne retroperitonealne bezgavke (citološko ali histološko potrjene): • zasevki, velikosti do 10 mm v največjem premeru (IIIA1-i), • zasevki, večji od 10 mm v največjem premeru (IIIA1-ii) ali • mikroskopski peritonealni zasevki zunaj medenice, s pozitivnimi retroperitonealnimi bezgavkami ali brez (IIIA2). IIIB Makroskopski peritonealni zasevki zunaj medenice, velikosti do 2 cm, z zasevki v retroperitonealnih bezgavkah ali brez. IIIC Makroskopski peritonealni zasevki zunaj medenice, velikosti več kot 2 cm, z zasevki v retroperitonealnih bezgavkah (vključuje širitev tumorja na ovojnico jeter in vranice brez zajetosti parenhima) ali brez. IV Oddaljeni zasevki (izključeni peritonealni zasevki). IVA Poprsnični izliv s pozitivno citologijo. IVB Parenhimski zasevki in zasevki v organih izven trebušne votline (vključuje dimeljske bezgavke in bezgavke zunaj trebušne votline). mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 73 SLIKOvNa DIaGNOSTIKa Pri postavitvi diagnoze in opredelitvi obse- ga bolezni uporabimo slikovno diagnostiko. UZ omogoča opredelitev tumorske mase, saj lahko s pomočjo določenih morfoloških značilnosti ločimo med benignimi in mali- gnimi okvarami. Vendar pa UZ ne more oce- niti stadija bolezni, saj je občutljivost doplerskega UZ pri določanju peritonealnih zasevkov zgolj 69 % v primerjavi s 95 % na MR in 92 % na CT (11). CT je standardna metoda pri oceni razširjenosti raka jajčni- kov. Pomanjkljivost te metode je slabša občutljivost pri zasevkih, manjših od 1 cm, medtem ko je občutljivost pri zasevkih, več- jih od 1 cm, 85−93 % (12). LIMFaDENEKTOMIJa Jajčnik ima kot organ zapleteno limfno dre- nažo. Limfa se drenira v dimeljske, zunanje in notranje iliakalne ter obturatorne bezgav- ke. Drenira se tudi preko infundibulopelvične vezi v paraaortne bezgavke (13). Sistemati- čna limfadenektomija tako vključuje odstra- nitev paraaortnih bezgavk vse do višine leve in desne ledvične vene (14). Pojavnost zasevkov v bezgavkah se pri zgodnjem epi- telijskem raku jajčnikov v literaturi precej razlikuje, in sicer je ocenjena na 14,3% (raz- pon 6,1–29,6 %). Pri tem je 7,1 % zasevkov v paraaortnih bezgavkah, 2,9 % v pelvičnih, 4,3 % pa v obeh regijah bezgavk (15, 16). Prizadetost pelvičnih in paraaortnih bezgavk pomembno vpliva na preživetje žensk z začetnim rakom jajčnikov. Siste- matična limfadenektomija predstavlja del zamejitvene operacije in ima prognostično ter tudi morebitno terapevtsko vlogo. Prav zaradi tega sta pelvična in paraaortna limfa- denektomija že od leta 1988 vključeni v klasifikacijo FIGO (17). Cilj limfadenektomije je odstraniti sum- ljive in klinično nesumljive, vendar more- bitno mikroskopsko pozitivne bezgavke. Na podlagi histopatološke ocene odstra- njenih bezgavk se sprejme odločitev o nadaljnjem zdravljenju. Po navadi se pel- vična in paraaortna limfadenektomija izva- jata z laparotomijo, vendar se zadnje čase uveljavljata tudi laparoskopska in robotska kirurška tehnika (18). V letih 2018 in 2019 je bilo na Onko- loškem inštitutu v Ljubljani operiranih 14 žensk z epitelijskim rakom jajčnikov, pri katerih je bila bolezen omejena na malo medenico. Pri vseh ženskah je bila kot del zamejitvene operacije opravljena sistema- tična limfadenektomija do višine ledvi- čnih ven. Pri vseh kirurških posegih je bil uporabljen odprt kirurški pristop preko mediane laparotomije. Povprečno je bilo skupaj odstranjenih 32 bezgavk (razpon 12–67), od tega pelvično povprečno 11 bezgavk (razpon 3–22), paraaortno 21 bezgavk (razpon 5–45). Pelvično in para- aortno so bile bezgavke pozitivne pri 28,5% žensk (4/14 žensk), samo paraaortno pa pri 14 % (2/14 žensk). Raziskave so pokazale, da v primeru nepopolne zamejitvene operacije, in sicer pri izvedbi zgolj histerektomije z obojestransko salpingo-ooforektomijo, najdemo zasevke v bezgavkah v 16−42 % primerov (19). DEJavNIKI TvEGaNJa Za ZaSEvKE v BEZGavKaH Izsledki dosedanjih raziskav na področju limfadenektomije pri zgodnjem raku jaj- čnikov se precej razlikujejo. Pogostost zasevkov je bila ocenjena na 14,3 % za bol- nice s stadijem I ali II. Histološki tip, stop- nja diferenciacije, obojestranska adneksalna bolezen, menopavzni status, povišana pred- operativna vrednost CA125, prisotnost ascitesa in prizadetost bezgavk na slikov- nih preiskavah so predstavljali večjo ver- jetnost za zasevke v bezgavkah (17, 20). Najpogosteje so se zasevki nahajali v para- aortnih bezgavkah (21). šTEvILO ODSTRaNJENIH BEZGavK IN PREŽIvETJE Pri začetnem epitelijskem raku jajčnikov se svetuje popolna pelvična in paraaortna 74 Tina Pavlin, Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Paraaortna in pelvična limfadenektomija… mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 74 limfadenektomija. Število bolnic, pri kate- rih je bila opravljena odstranitev bezgavk, se razlikuje od raziskave do raziskave, prav tako število odstranjenih bezgavk in vpliv na preživetje. Povprečno število bezgavk, ki se nahajajo v pelvičnem in paraaortnem področju, je 77 (49−129) (22). Nekatere raziskave so ugotovile, da se z višjim šte- vilom odstranjenih bezgavk preživetje izboljša, pri tem pa najboljše število odstra- njenih bezgavk še ni znano (23). Le Cheng in sodelavci so ugotovili nasprotno, in sicer, da število odstranjenih bezgavk ni imelo vpliva na dolžino preživetja (24). Yamazaki je ugotovil, da je limfogeno širjenje bolezni prisotno pri 6 % bolnic, pri katerih so opravili pelvično in paraaortno limfadenektomijo. V skupini bolnic, pri katerih niso izvedli limfadenektomije oz. so jim odstranili zgolj pelvične bezgavke, je bilo limfogeno širjenje bolezni prisotno pri 25 % bolnic (25). V zadnjih letih delež opravljenih limfadenektomij kot del zame- jitvenega posega narašča, in sicer s 34,5 na 75 % (24, 26, 27). V raziskavi, ki so jo opravili Wei in sode- lavci, je bilo povprečno odstranjenih 19 do 41 pelvičnih bezgavk in 14 do 21 para- aortnih bezgavk (28). Pri bolnicah z zače- tnim stadijem raka jajčnikov, brez zasevkov v pelvičnih bezgavkah, so bili zasevki v paraaortnih bezgavkah prisotni pri 7,3 % bolnic. Pri bolnicah, ki niso imele prizade- tih paraaortnih bezgavk, so bili zasevki v pelvičnih bezgavkah odkriti pri 2,7% (29). Najpogosteje so bile pozitivne obturatorne bezgavke (30). Timmermans in sodelavci so v raziskavi ocenjevali petletno in desetletno celokup- no preživetje bolnic z začetnim stadijem raka jajčnikov in ugotovili, da se je petlet- no preživetje povečalo s 74 % med letoma 1989 in 1993 na 79 % med letoma 2009 in 2014. Desetletno preživetje se je povečalo z 62 % med letoma 1989 in 1993 na 67 % med letoma 2004 in 2008. Vzrok za daljše preživetje so pripisali obsežnejši zamejit- veni operaciji z dodatno odstranitvijo bezgavk ter dopolnilni kemoterapiji. Višje preživetje je možno pripisati tudi napred- ku na področju slikovnih preiskav ter spre- menjeni klasifikaciji v opisanih časovnih obdobjih. Kljub napredku v diagnostično- -terapevtskih postopkih pa je zadnjih 25 let celokupno preživetje za vse stadije raka jaj- čnikov nespremenjeno in znaša 29 % (31). Metaanaliza, ki so jo opravili Chiyoda in sode- lavci, je pokazala, da limfadenektomija izboljša celokupno preživetje, ne izboljša pa preživetja brez ponovitve bolezni (16). PRIMERJava OPERaTIvNEGa ZDRavLJENJa Pri kirurški oskrbi začetnih stadijev epite- lijskega raka jajčnikov uporabljamo laparo- tomijo, ekstraperitonealno in transperito- nealno laparoskopijo ter ekstraperitonealno in transperitonealno robotsko vodeno laparo- skopijo. Pri raku jajčnikov je še vedno naj- bolj uveljavljen pristop mediana laparo- tomija. Opravljenih je bilo mnogo raziskav, ki so preučevale vlogo laparoskopije pri obravnavi raka jajčnikov. Izsledki raziskav so pokazali, da je bil pri laparoskopiji potre- ben daljši operativni čas, krajši čas bolniš- nične oskrbe, manjša medoperativna izgu- ba krvi, manjši nastanek zarastlin, krajše obdobje do pričetka kemoterapije, manjša poraba protibolečinskih zdravil med- operativno in pooperativno ter hitrejša rehabilitacija kot pri laparotomiji (32–36). Prav tako je bilo ugotovljeno, da je bil pri- kaz tumorja zaradi možnosti povečave bolj- ši pri laparoskopiji (37). Delež minimalno invazivnih operacij se je v zadnjih desetih letih povečal s 3,9 % na 13,5 % (38). Delež pooperativnih zapletov je bil večji pri laparo- tomijah, in sicer 35,4 %, pri laparoskopijah 20,3 %, delež medoperativnih zapletov pa se ni razlikoval (35, 38). Kljub vsemu nave- denemu ne gre spregledati prednosti laparo- tomije, pri kateri je manjša verjetnost predrtja tumorja, ni možnosti zasevkov na mestih troakarjev in je boljša možnost 75Med Razgl. 2022; 61 (1): mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 75 ocene zasevkov v peritonealni votlini, saj lahko kirurg pretipa sumljive spremembe (37, 38). Kot slabosti laparoskopije so se izkazale maligna vsaditev tkiva in nastanek zasev- kov na mestu vstavljenih troakarjev ter večja verjetnost razlitja tumorja v trebušni votlini. Večina raziskav ni dokazala zasev- kov pri vstopnih mestih kirurških inštru- mentov pri začetnih rakih jajčnikov, medtem ko se tveganje za zasevke poveča pri napre- dovalih stadijih bolezni (32, 35). Raziskave so pokazale pomembno zmanjšanje verjet- nosti za zasevke na mestih vstavljenih troa- karjev z uporabo endovreč ter previdnim ravnanjem s kirurškim preparatom (39). MEDOPERaTIvNI IN POOPERaTIvNI ZaPLETI  Veliko raziskav je preučevalo medoperativne in pooperativne zaplete pri zamejitvenih operacijah raka jajčnikov, ki so vključevale pelvično in paraaortno limfadenektomijo. Najpogostejši medoperativni zapleti so bile poškodbe velikih žil, živcev, sečil in pre- bavil (10, 33). Omara in sodelavci pri laparo- skopskih operacijah niso navedli večje ver- jetnosti za medoperativne zaplete. Pri laparotomiji pa je v njegovi raziskavi 20 % bolnic potrebovalo transfuzijo koncentri- ranih eritrocitov. Gad in sodelavci so ugo- tovili, da je do medoperativnega predrtja ali razlitja tumorja jajčnikov prišlo v 20 % pri- merov pri laparoskopiji in v 13,3 % prime- rov pri laparotomiji (37). Delež pooperativnih zapletov se je med raziskavami precej razlikoval (28, 32, 40). Različni avtorji navajajo pojav okužb in dehiscenc pooperativne rane, zaporo čre- vesja, limfedem, globoko vensko trombozo in pljučno embolijo v pooperativnem obdob- ju (33). Po laparoskopski operaciji raka jaj- čnikov je 20 % bolnic navajalo limfedem stopnje I. Laparotomijski pristop je bil, po pregledu izsledkov raziskav, povezan s pri- sotnostjo limfedema spodnjih okončin v 7−40 %, povprečen čas do pojava limf- edema pa je bil 15 mesecev. Limfedem je bil odvisen od števila odstranjenih bezgavk (več kot 28) (41–43). Na njegov pojav so vpliva- li tudi vrsta sistemske terapije, višji stadij bolezni in pooperativna radioterapija (42, 43). OPERaCIJa Z NaMENOM OHRaNITvE PLODNOSTI IN LIMFaDENEKTOMIJa Približno 10% žensk zboli za rakom jajčni- kov pred dopolnjenim 40. letom. Nekatere bolnice želijo ohraniti plodnost kljub potrjeni bolezni in predvidenemu onkološkemu zdrav- ljenju (44). Pri bolnicah, ki še želijo zanositi in so v začetnem stadiju raka jajčnikov, se lahko odstrani le bolezensko spremenjen jajčnik, medtem ko se maternica in nasprotno- stranski jajčnik ohranita. Ker je določitev stadija raka jajčnikov bistvenega pomena, se istočasno odvzame izpirek iz male medeni- ce ter opravi omentektomija, pelvična in paraaortna limfadenektomija ter biopsija peritoneja. Po zaključenem reproduktivnem obdobju se svetuje salpingo-ooforektomija in histerektomija. Takšen način zdravljenja ni standarden in pri njem obstaja večja verjet- nost ponovitve bolezni (5, 45). 28% žensk, ki je imelo zdravljenje prila- gojeno ohranitvi plodnosti, je imelo ponovitev bolezni v nasprotnostranskem jajčniku zno- traj 22 mesecev po postavitvi diagnoze (44). BIOPSIJa vaROvaLNE BEZGavKE Limfadenektomija je kirurški poseg s šte- vilnimi zapleti, zato je bilo v zadnjih letih narejenih veliko raziskav o učinkovitosti biopsije varovalne bezgavke z namenom kirurške zamejitve raka jajčnikov (14). Sistematična limfadenektomija ima v pri- merjavi z biopsijo varovalne bezgavke 13% višji delež diagnoze bezgavk z zasevki (19). Biopsija varovalne bezgavke kljub temu predstavlja uveljavljen način zdravljenja pri raku dojk in raku zunanjega spolovila (46). Nyberg in sodelavci so ugotovili, da je v 60% varovalna bezgavka pozitivna v paraaortnih bezgavkah (14, 47). 76 Tina Pavlin, Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Paraaortna in pelvična limfadenektomija… mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 76 POOPERaTIvNa DOPOLNILNa KEMOTERaPIJa Kleppe in sodelavci so v svoji raziskavi opa- zovali vpliv limfadenektomije in kemotera- pije na preživetje bolnic z zgodnjim epite- lijskim rakom jajčnikov. Limfadenektomijo je imelo opravljeno 49,6% vključenih bolnic. Pri njih je bilo opaziti boljše preživetje kot pri bolnicah brez limfadenektomije (89 in 82 %). Pri bolnicah s stadijem I-IIA, ki so imele odstranjenih deset ali več bezgavk, ni bilo razlike v preživetju med tistimi, ki so prejele dopolnilno kemoterapijo, in tistimi, ki je niso. Prav tako je bilo to razvidno tudi v skupini bolnic z visokim tveganjem (sta- dij IC in IIA in/ali stopnja 3 in/ali histološko potrjen svetlocelični tip raka jajčnikov) (26). Timmermans in sodelavci so v svoji raziskavi opazili povišan delež opravljenih limfadenektomij pri bolnicah z zgodnjim stadijem, ki je v letih 2009−2014 narasel na 62 % (v letih 1989–1993 je bil 4 %). Prav tako je bil povišan delež bolnic z napredo- valim stadijem, ki so prejele kirurško zdrav- ljenje in dopolnilno kemoterapijo (67, prej 55%). Petletno preživetje se je izboljšalo pri obeh skupinah, tako pri zgodnjih stadijih (79 proti 74%) kot tudi pri napredovalih stadijih (24 proti 16 %). Prav tako je bilo petletno preživetje izboljšano, če združimo obe sku- pini (34 proti 31 %). Desetletno preživetje je bilo rahlo izboljšano pri skupini z zgod- njim stadijem (67 proti 62 %) in skupini z napredovalim stadijem (13 proti 10%), a je ostalo popolnoma nespremenjeno, če zdru- žimo vse bolnice (24 %). Tako so zaključili, da se kljub bolj intenzivnemu zdravljenju ter zamejitvenim posegom dolgotrajno preži- vetje pri bolnicah z zgodnjim epitelijskim rakom jajčnikov v zadnjih 25 letih ni izbolj- šalo (31). Chatterjee in sodelavci so opazili, da kemoterapija ne izboljša preživetja pri bol- nicah, ki so v skupini z nizkim tveganjem (stadij IA-IB, stopnja 1). Kljub pomanjkanju doprinosa k izboljšanju preživetja v teh sku- pinah bolnic uporaba kemoterapije ostaja pogosta. Nasprotno pa je dokazano, da je uporaba kemoterapije povezana z boljšim preživetjem pri bolnicah v skupini z viso- kim tveganjem (stadij IA in IB, stopnja 3 ali katera koli stopnja pri stadiju IC) (48). PONOvITEv BOLEZNI Hirose je preučeval ponovitev bolezni pri bolnicah z epitelijskim rakom jajčnikov, stadij IA in IB, ki so imele v sklopu zame- jitvene operacije sistematično limfadenek- tomijo. Izmed bolnic jih je 68 % prejelo vsaj en cikel dopolnilne kemoterapije, 32 % pa zaradi stadija, histologije, starosti, po- operativnih zapletov ali želja bolnic kemo- terapije ni prejelo. Pri 11,6% žensk je prišlo do ponovitve bolezni, pri čemer je bil pov- prečen čas do ponovitve 18 mesecev. Pri 70 % bolnic se je bolezen ponovila v tre- bušni votlini, pri 26 % je bil razsoj hemato- gen, najpogosteje v jetra (20 %). Limfogeni razsoj je imelo 13 % bolnic, najpogosteje v paraaortnih bezgavkah (10%). Med vsemi bolnicami, ki so imele sistematično limfa- denektomijo, je imelo ponovitev bolezni v bezgavkah zgolj 0,9 % (49). ZaKLJUČEK Pelvična in paraaortna limfadenektomija predstavljata pomemben del zamejitvene operacije pri začetnih stadijih epitelijske- ga raka jajčnikov, na kar kaže tudi večje šte- vilo opravljenih limfadenektomij v zadnjih letih. Pogostost zasevkov se ocenjuje na 7,1 % v paraaortnih bezgavkah in 2,9 % v pelvičnih bezgavkah. Prav zaradi velike- ga pomena limfadenektomije je zlati stan- dard zdravljenja začetnega stadija raka jajčnikov postala zamejitvena operacija preko odprtega pristopa. Sistemsko zdrav- ljenje z dopolnilno kemoterapijo se svetuje pri bolnicah z višjo histološko stopnjo bole- zni in pri tistih bolnicah, kjer sistematična limfadenektomija ni bila opravljena. Bolnice, ki imajo opravljeno limfadenek- tomijo, imajo daljše celokupno preživetje in manjšo možnost ponovitve bolezni. 77Med Razgl. 2022; 61 (1): mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 77 LITERaTURa 1. Rak v Sloveniji 2017. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2020. 2. SLORA: Slovenija in rak [internet]. Ljubljana: Epidemiologija in register raka; c2020 [citirano 2021 Sep 7]. Dosegljivo na: www.slora.si 3. Arko D, Borštnar S, Bratuš D, et al., eds. Onkologija: Učbenik za študente medicine [internet]. Onkološki Inštitut Ljubljana. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; c2018 [citirano 2021 Oct 18]. Dosegljivo na: https://www.onko-i.si/ fileadmin/onko/datoteke/Strokovna_knjiznica/ostale_publikacije/Onkologija_ucbenik_za_studente_med- icine_2018.pdf 4. Lheureux S, Gourley C, Vergote I, et al. Epithelial ovarian cancer. Lancet. 2019; 393 (10177): 1240–53. 5. Santaballa A, Barretina P, Casado A, et al. SEOM Clinical Guideline in ovarian cancer (2016). Clin Transl Oncol. 2016; 18 (12): 1206–12. 6. Škof E, Cerar O, Mulej K, et al., eds [internet]. Rak jajčnikov: Kaj morate vedeti o bolezni. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; c2017 [citirano 2021 Oct 18]. Dosegljivo na: https://www.dlib.si/details/URN:NBN:SI: DOC-BZ1CAD2Q/?euapi=1&query=%27keywords%3drak+jaj%c4%8dnikov%27&sortDir=ASC&sort= date&pageSize=25&fyear=2017 7. Takač I, Geršak K. Ginekologija in perinatologija. 1. izd. Maribor: Medicinska fakulteta; 2016. 8. Trimbos JB. Surgical treatment of early-stage ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017; 41: 60–70. 9. Barbič M, Bebar S, Cerar O, et al. Smernice za obravnavo bolnic z rakom jajčnikov, jajcevodov in s primarnim peritonealnim seroznim rakom. Ljubljana: Združenje za ginekološko onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patologijo SZD: Onkološki inštitut; 2015. 10. Omara MS, Refaie AN, Mahmoud AS, et al. Short term outcome of para-aortic lymphadenectomy in cases of ovarian cancer. Zagazig Univ Med J. 2020; 26 (2): 262–70. 11. Javadi S, Ganeshan DM, Qayyum A, Iyer RB, Bhosale P. Ovarian cancer, the revised FIGO staging system, and the role of imaging. Am J Roentgenol. 2016; 206 (6): 1351–60. 12. Sureka B, Meena V, Garg P, et al. Computed tomography imaging of ovarian peritoneal carcinomatosis: A pic- torial review. Pol J Radiol. 2018; 83: e500–9. 13. Mikami M, ed. Surgery for gynecologic cancer. Singapore: Springer Singapore; 2019. 14. Bakkum-Gamez JN. Lymphadenectomy in the management of gynecologic cancer. Clin Obstet Gynecol. 2019; 62 (4): 749–55. 15. Benedetti Panici P, Giannini A, Fischetti M, et al. Lymphadenectomy in ovarian cancer: Is it still justified? Curr Oncol Rep. 2020; 22 (3): 22. 16. Chiyoda T, Sakurai M, Satoh T, et al. Lymphadenectomy for primary ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. J Gynecol Oncol. 2020; 31 (5): e67. 17. Zhou J, Sun JY, Wu SG, et al. Risk factors for lymph node metastasis in ovarian cancer: Implications for systematic lymphadenectomy. Int J Surg. 2016; 29: 123–7. 18. Pujade-Lauraine E, Ray-Coquard I, Lécuru F, eds. Ovarian Cancers. Cham: Springer International Publishing; 2017. 19. Lago V, Minig L, Fotopoulou C. Incidence of lymph node metastases in apparent early-stage low-grade epithe- lial ovarian cancer: A comprehensive review. Int J Gynecol Cancer. 2016; 26 (8): 1407–14. 20. Tato-Varela S, Kuhn W. Impact of retroperitoneal lymph node dissection in ovarian cancer – time for para- digm shift? Horm Mol Biol Clin Investig; 2019; 41 (3): 20190020. 21. Bogani G, Tagliabue E, Ditto A, et al. Assessing the risk of pelvic and para-aortic nodal involvement in apparent early-stage ovarian cancer: A predictors- and nomogram-based analyses. Gynecol Oncol. 2017; 147 (1): 61–5. 22. Takei Y, Takahashi S, Machida S, et al. Impact of the number of removed lymph nodes on recurrence-free survival in stage I ovarian clear cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018; 23 (5): 930–5. 23. Ercelep O, Ozcelik M, Gumus M. Association of lymphadenectomy and survival in epithelial ovarian cancer. Curr Probl Cancer. 2019; 43 (2): 151–9. 24. Cheng A, Lang J. Survival analysis of lymph node resection in ovarian cancer: A population-based study. Front Oncol. 2020; 10: 355. 25. Yamazaki H, Todo Y, Shimada C, et al. Therapeutic significance of full lymphadenectomy in early-stage ovarian clear cell carcinoma. J Gynecol Oncol. 2018; 29 (2): e19. 78 Tina Pavlin, Eva Drmota, Nina Kovačević, Sebastjan Merlo Paraaortna in pelvična limfadenektomija… mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 78 26. Kleppe M, van der Aa MA, Van Gorp T, et al. The impact of lymph node dissection and adjuvant chemothera- py on survival: A nationwide cohort study of patients with clinical early-stage ovarian cancer. Eur J Cancer. 2016; 66: 83–90. 27. Hengeveld EM, Zusterzeel PLM, Lajer H, et al. The value of surgical staging in patients with apparent early stage epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 2019; 154 (2): 308–13. 28. Wei W, Li N, Sun Y, et al. Clinical outcome and prognostic factors of patients with early-stage epithelial ovarian cancer. Oncotarget. 2017; 8 (14): 23862–70. 29. Heitz F, Harter P, Ataseven B, et al. Stage- and histologic subtype-dependent frequency of lymph node metas- tases in patients with epithelial ovarian cancer undergoing systematic pelvic and paraaortic lymphadenectomy. Ann Surg Oncol. 2018; 25 (7): 2053–9. 30. Wafa M, Braicu EI, Muallem MZ, et al. Incidence and pattern of spread of lymph node metastasis in patients with low-grade serous ovarian cancer. Anticancer Res. 2019; 39 (10): 5617–21. 31. Timmermans M, Sonke GS, Van de Vijver KK, et al. No improvement in long-term survival for epithelial ovarian cancer patients: A population-based study between 1989 and 2014 in the Netherlands. Eur J Cancer. 2018; 88: 31–7. 32. Lee CL, Kusunoki S, Huang CY, et al. Surgical and survival outcomes of laparoscopic staging surgery for patients with stage I ovarian cancer. Taiwan J Obstet Gynecol. 2018; 57 (1): 7–12. 33. Kerbage Y, Kakkos A, Kridelka F, et al. Lomboaortic lymphadenectomy in gynecological oncology: Laparotomy, laparoscopy or robot-assisted laparoscopy? Ann Surg Oncol. 2020; 27 (10): 3891–7. 34. Kusunoki S, Huang KG, Magno A, et al. Laparoscopic technique of para-aortic lymph node dissection: A com- parison of the different approaches to trans- versus extraperitoneal para-aortic lymphadenectomy. Gynecol Minim Invasive Ther. 2017; 6 (2): 51–7. 35. Baiomy TA, Khalil OH, Abdallah WM, et al. Ovarian cancer surgical staging, laparoscopy versus laparotomy: A comparative study. J Gynecol Surg. 2020; 36 (4): 179–83. 36. Bogani G, Borghi C, Leone Roberti Maggiore U, et al. Minimally invasive surgical staging in early-stage ovarian carcinoma: A systematic review and meta-analysis. J Minim Invasive Gynecol. 2017; 24 (4): 552–62. 37. Gad Z. Laparoscopy versus laparotomy for the staging of early stage ovarian cancer: Surgical outcomes. J Cancer Sci Clin Ther. 2019; 3 (3): 70–7. 38. Matsuo K, Chang EJ, Matsuzaki S, et al. Minimally invasive surgery for early-stage ovarian cancer: Association between hospital surgical volume and short-term perioperative outcomes. Gynecol Oncol. 2020; 158 (1): 59–65. 39. Gallotta V, Petrillo M, Conte C, et al. Laparoscopic versus laparotomic surgical staging for early-stage ovarian cancer: A case-control study. J Minim Invasive Gynecol. 2016; 23 (5): 769–74. 40. Lin Q, Liu W, Xu S, et al. The value of systematic lymphadenectomy during debulking surgery in the treatment of ovarian cancer: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Ovarian Res. 2020; 13 (1): 56. 41. Biglia N, Zanfagnin V, Daniele A, et al. Lower body lymphedema in patients with gynecologic cancer. Anticancer Res. 2017; 37 (8): 4005–15. 42. Ki EY, Park JS, Lee KH, et al. Incidence and risk factors of lower extremity lymphedema after gynecologic surgery in ovarian cancer: Int J Gynecol Cancer. 2016; 26 (7): 1327–32. 43. Kunitake T, Kakuma T, Ushijima K. Risk factors for lower limb lymphedema in gynecologic cancer patients after initial treatment. Int J Clin Oncol. 2020; 25 (5): 963–71. 44. Bellia A, Vitale SG, Laganà AS, et al. Feasibility and surgical outcomes of conventional and robot-assisted laparoscopy for early-stage ovarian cancer: A retrospective, multicenter analysis. Arch Gynecol Obstet. 2016; 294 (3): 615–22. 45. Watanabe T, Soeda S, Nishiyama H, et al. Clinical and reproductive outcomes of fertility-sparing surgery in stage I epithelial ovarian cancer. Mol Clin Oncol. 2020; 12 (1): 44–50. 46. Lago V, Bello P, Montero B, et al. Clinical application of the sentinel lymph node technique in early ovarian cancer: A pilot study. Int J Gynecol Cancer. 2019; 29 (2): 377–81. 47. Nyberg RH, Korkola P, Mäenpää JU. Sentinel node and ovarian tumors: A series of 20 patients. Int J Gynecol Cancer. 2017; 27 (4): 684–9. 48. Chatterjee S, Chen L, Tergas AI, et al. Utilization and Outcomes of Chemotherapy in Women With Intermediate-Risk, Early-Stage Ovarian Cancer: Obstet Gynecol. 2016; 127 (6): 992–1002. 49. Hirose S, Tanabe H, Nagayoshi Y, et al. Retrospective analysis of sites of recurrence in stage I epithelial ovarian cancer. J Gynecol Oncol. 2018; 29 (3): e37. Prispelo 18. 10. 2021 79Med Razgl. 2022; 61 (1): mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 79